Translated from English to Vietnamese - www.onlinedoctranslator.

com

Xem các cuộc thảo luận, số liệu thống kê và hồ sơ tác giả cho ấn phẩm này tại:https://www.researchgate.net/publication/313545099

Venkata S Rao Somisetty*, D Dhachinamoorthi, SA Rahaman, CH MM Prasada

Rao; Phát triển và xác nhận các phương pháp phân tích mới hơn để ước tính
Deferasirox với số lượng lớn và...

Bài báo· Tháng 1 năm 2013

TRÍCH DẪN ĐỌC

0 606

1 tác giả:

Tiến sĩ Abdul Rahaman Shaik

Đại học Dược Nirmala, Mangalagiri, Ấn Độ

189ẤN PHẨM324TRÍCH DẪN

XEM HỒ SƠ

Một số tác giả của ấn phẩm này cũng đang thực hiện các dự án liên quan sau:

ĐÁNH GIÁ & PHÂN TÍCH TÍNH ĐA DẠNG ALU-ACE I/D Ở BỆNH NHÂN TIỂU ĐƯỜNG LOẠI II GỐC ẤN ĐỘXem Kế hoạch

Phát triển công thức dạng lỏng uống của Piperine và đánh giá khả năng chống sỏi niệu của nóXem Kế hoạch

Tất cả nội dung sau trang này đã được tải lên bởiTiến sĩ Abdul Rahaman Shaikvào ngày 15 tháng 2 năm 2017.

Người dùng đã yêu cầu cải tiến tệp đã tải xuống.

 Tạp chí quốc tế về nghiên cứu ChemTech
CODEN(Mỹ): IJCRGG ISSN : 0974-4290
Tập 5, số 4, trang 1861-1868, Tháng 4-tháng 6 năm 2013

Phát triển và xác nhận các phương pháp phân tích mới hơn
Đối với việc ước tính Deferasirox ở dạng số lượng lớn và ở dạng máy tính bảng
Dạng Bào Chế Bằng Quang Phổ Uv Và RP – HPLC

Venkata S Rao Somisetty1*, D Dhachinamoorthi1,

Sa Rahaman2, CH MM Prasada Rao1

1Trường Cao đẳng Dược QIS, Đường Pondur, Ongole-523 272, AP, Ấn Độ.
2Cao đẳng Dược Nirmala, Atmakuru (v), Mangalagiri (M),
Guntur-522503, AP, Ấn Độ.

*Corres.author: subbuanalysis@gmail.com
Số liên lạc: 9949953638

Trừu tượng:Hai phương pháp quang phổ UV và RP-HPLC đơn giản, nhạy cảm, cụ thể được phát triển để ước
tính Deferasirox ở dạng số lượng lớn và dược phẩm. Phương pháp đầu tiên dựa trên UV – quang phổđịnh lượng
thuốc. Nó bao gồm các phép đo độ hấp thụ ở bước sóng 319nm (λ max của Deferasirox) trong natri hydroxit
0,1M. Đường chuẩn tuyến tính với hệ số tương quan là 0,9997 trên một phạm vi nồng độ từ 5 đến 30μg/ml đối
với thuốc.Phương pháp thứ hai dựa trên HPLC tách dược chất ở chế độ pha đảo sử dụng C18cột (150 mm × 4,6
mm id 5μ) . Pha động cấu thành từ Acetonitril: Nước pH 3.5 được điều chỉnh bằng axit orthophosphoric (70:30
v/v) và tốc độ dòng chảy 1.0ml/phút. Phát hiện đã được thực hiện ở 248nm. Quá trình tách hoàn thành sau 5
phút. Đường cong hiệu chuẩn là tuyến tính với hệ số tương quan là 0,9996 trong khoảng nồng độ từ 1 đến 6μg/
ml đối với thuốc. Độ lệch chuẩn tương đối (RSD) được tìm thấy <2,0% đối với các phương pháp UV – quang phổ
và RP-HPLC. Cả hai phương pháp này đã được áp dụng thành công cho công thức dược phẩm và số lượng lớn.
Các phương pháp hiện tại đã được xác nhận theo hướng dẫn của ICH.

từ khóa:Deferasirox, Quang phổ UV, Sắc ký lỏng hiệu năng cao.

Giới thiệu
Deferasirox thuộc nhóm Thuốc giải độc. Tên hóa học là 4-[3,5-bis(2-hydroxyphenyl)-1H-1,2,4-
axit triazol-1-yl]-benzoic. Deferasirox là thuốc thải sắt đường uống. Công dụng chính của nó là giảm tình trạng quá tải sắt
mãn tính ở những bệnh nhân đang được truyền máu dài hạn cho các tình trạng như beta thalassemia và các bệnh thiếu máu
mãn tính khác. Deferasirox là thuốc thải sắt hoạt tính qua đường uống, chọn lọc đối với sắt (như Fe3+). Nó là phối tử
tridentate liên kết sắt với ái lực cao theo tỷ lệ 2:1 [1]. Nó không phải là chính thức trong bất kỳ dược điển nào. Nó được liệt kê
trong Merckindex 14quần quèấn bản [2] và Martindale tài liệu tham khảo thuốc đầy đủ 35quần quèấn bản [3].
Venkata S Rao Somisettyet al/Int.J.ChemTech Res.2013,5(4) 1862

Khảo sát tài liệu cho thấy ước tính Deferasirox bằng một số kỹ thuật như phương pháp đo deferasirox trong huyết
tương bằng cách sử dụng HPLC kết hợp với phát hiện Ms/Ms và ứng dụng tiềm năng của nó [4], phương pháp huỳnh
quang nhạy cảm với Terbium để xác định deferasirox trong chất lỏng sinh học và công thức viên nén [5], Xác định LC
của deferasirox trong công thức dược phẩm [6], Phương pháp LC chỉ ra độ ổn định cho deferasirox ở dạng bào chế
dược phẩm và thuốc số lượng lớn [7], Sinh khả dụng tương đối của viên nén deferasirox được sử dụng không phân
tán và phân tán trong các loại đồ uống khác nhau [8], Dược động học, sự phân bố, chuyển hóa và bài tiết của
deferasirox và phức hợp sắt của nó ở chuột [9] đã được báo cáo.

Trong nghiên cứu công việc hiện tại này, một nỗ lực đã được thực hiện để phát triển phương pháp RP-HPLC và quang phổ
nhanh chóng và kinh tế để ước tính Deferasirox ở dạng số lượng lớn và công thức dược phẩm với độ nhạy, độ đúng và độ chính xác
cao hơn bằng cách sử dụng C18cột và detector UV.

Nguyên liệu và phương pháp

Deferasirox được mua từ Natco pharma, Hyderabad, Ấn Độ. Tất cả các hóa chất và thuốc nhiếp chính
được sử dụng đều thuộc loại HPLC và loại AR. Viên nén được mua từ thị trường Ấn Độ, chứa Deferasirox
400mg/viên (Asunra 400mg, tập đoàn dược phẩm Novartis, Thụy Sĩ).
Shimadzu - 1700 Double Beam UV - Máy quang phổ khả kiến với cặp tế bào thạch anh phù hợp 10 mm, hệ
thống HPLC Shimadzu (mô-đun cung cấp dung môi LC – 10 ATvp, SPD – 10 Avp UV - Máy dò khả kiến,) sử dụng
Phenomenax Luna C18cột (150 mm × 4,6 mmid 5μ),thiết bị đã được sử dụng để phân tích. Pha động cấu thành từ
Acetonitril : Độ pH của nước được điều chỉnh thành 3,5 bằng axit orthophosphoric (70:30 v/v) và tốc độ dòng chảy là
1,0ml/phút. Phát hiện đã được thực hiện ở 248nm.

UV – phương pháp quang phổ

Giải pháp chuẩn

Dung dịch chuẩn của Deferasirox được chuẩn bị bằng cách hòa tan 25mg thuốc trong 25ml dung dịch
natri hydroxyd 0,1M. Dung dịch này chứa nồng độ 1mg/ml.
Lựa chọn bước sóng
Dung dịch gốc tiêu chuẩn được pha loãng thêm với natri hydroxit 0,1M để có nồng độ 10 µg/ml và
dung dịch này được quét trong khoảng 200 đến 400 nm sử dụng natri hydroxit 0,1M làm mẫu trắng. Từ quang
phổ, λmaxđược tìm thấy là 319 nm và được chọn làm bước sóng phân tích. quang phổ là thể hiện trong hình1.

Chuẩn bị đồ thị hiệu chuẩn

Các phần dung dịch chuẩn gốc (0,5 – 3ml) được lấy và pha loãng với natri hydroxit 0,1M để thu
được dãy trong khoảng nồng độ 5-30μg/ml.Độ hấp thụ được đo ở bước sóng 319nm và đường chuẩn
được vẽ bằng cách sử dụng nồng độ độ hấp thụ Vs. Giá trị của hệ số góc và hệ số tương quan lần lượt là
0,03033 và 0,9997. Các đặc điểm quang học của phương pháp được liệt kê trong bảng 1.
Định lượng nguyên liệu
Lấy 1,5 ml dung dịch chuẩn gốc cho vào dãy sáu bình chuẩn 100 ml và thể tích
được định mức bằng natri hydroxyd 0,1M. Độ hấp thụ của các dung dịch này được đo ở bước sóng 319 nm. Lượng
Deferasirox có trong nguyên liệu thô được xác định bằng cách sử dụng các giá trị độ dốc và hệ số chặn từ đồ thị hiệu
chuẩn. Các kết quả được thể hiện trong bảng 2.
Venkata S Rao Somisettyet al/Int.J.ChemTech Res.2013,5(4) 1863

Xét nghiệm công thức viên nén

Sáu viên Deferasirox được cân chính xác và trọng lượng trung bình của công thức viên được xác định. Các
viên thuốc được nghiền nhỏ, cân lượng bột viên nén tương đương với 25 mg Deferasirox và hòa tan trong 25ml dung
dịch natri hydroxyd 0,1M. Nội dung của bình được sonicated trong 15 phút ly tâm trong 15 phút nữa. Chất lỏng nổi
phía trên được lọc qua giấy lọc Whatmann số 41. Các pha loãng tiếp theo được thực hiện bằng cách pha loãng 1,5 ml
thành 100 ml với natri hydroxit 0,1M để thu được dung dịch 15 -g/ml theo lý thuyết. Độ hấp thụ được đo ở bước sóng
319nm sử dụng natri hydroxit 0,1M làm mẫu trắng. Lượng Deferasirox trên mỗi viên được tính toán bằng cách sử
dụng đường chuẩn. Các kết quả được thể hiện trong bảng 3.

phương pháp RP-HPLC

Điều kiện sắc ký được tối ưu hóa

Phương thức hoạt động - chuyên quyền

pha tĩnh - C18cột (150 mm - 4,6 mm id 5-)

Pha động - Acetonitril: Độ pH của nước được điều chỉnh thành 3,5 bằng axit orthophosphoric
Tỷ lệ pha động Phát hiện - 70: 30 % v/v
bước sóng - 248nm
Lưu lượng dòng chảy - 1ml/phút
Nhiệt độ - môi trường xung quanh

tải mẫu - 20 -l
Áp lực vận hành - 80kgf
Phương pháp - Phương pháp hiệu chuẩn chuẩn bên ngoài
Dung dịch Deferasirox được tiêm và ghi lại sắc ký đồ tương ứng. Sắc ký đồ làthể hiện trong
hình 2.

Bảng 1: Đặc tính quang học của Deferasirox bằng phương pháp quang phổ UV – và RP-HPLC
PHƯƠNG PHÁP THÔNG SỐ GIÁ TRỊ*
-tối đa (nm) 319
Định luật giới hạn Beer (-g/ml) 5 – 30
Độ nhạy của Sandell 0,03301
(-g/cm2/0,001 AU)
Độ hấp thụ mol (L mol–1cm–1) 1.1410 × 104
Hệ số tương quan (r) 0,99970
Phương trình hồi quy(y=mx+c) Y = 0,03033x + 0,00865
Độ dốc(m) 0,03033
quang phổ UV
Chặn (c) 0,00865
Chính xác Inter ngày, trong ngày (RSD) <2
Sự chính xác

LOD (-g/ml) 0,40116

LOQ (-g/ml) 1.21565
lỗi tiêu chuẩn 0,00852
-tối đa (nm) 248
Định luật giới hạn Beer (-g/ml) 1–6
Hệ số tương quan (r) 0,99967
Phương trình hồi quy Y = 970997,285x + 18000,285
(y = mx + c)
RP-HPLC Độ dốc (m) 970997.285
Đánh chặn (c) 18000.285
LOD (-g/ml) 0,10737
LOQ (-g/ml) 0,32537
lỗi tiêu chuẩn 58905.592
* Giá trị trung bình của sáu lần quan sát
Venkata S Rao Somisettyet al/Int.J.ChemTech Res.2013,5(4) 1864

Bảng 2: Định lượng nguyên liệu bằng phương pháp UV

Thuốc Vật mẫu Số lượng tỷ lệ phần trăm Trung bình SD %RSD ĐN
KHÔNG. Đã tìm thấy (mg/tab)* Đã nhận * (%)
1 15.3845 102.56
2 15.0779 100,51
DEF 3 14.9163 99,44 99.19 1.323 1.3338 0,0367
4 14.6106 97,40 0
5 14.6761 97,84
6 14.9113 99,40

* Giá trị trung bình của sáu lần quan sát

Bảng 3: Định lượng chế phẩm - Asunra bằng phương pháp UV

Thuốc Vật mẫu dán nhãn Số lượng tỷ lệ phần trăm Trung bình SD % ĐN
KHÔNG số lượng thành lập Đã nhận * (%) RSD
(mg/viên) (mg/viên)*
1 400 401.7209 100,43
2 400 392.9806 98,25
DEF 3 400 396.4314 99.11 99.07 0,7815 0,7888 0,0217
4 400 396.6860 99,17
5 400 396.4224 99.11
6 400 393.4053 98,35

* Giá trị trung bình của sáu lần quan sát

Hình1: Phổ UV cho Deferasirox

MỘT
b
S
o
r
b
Một
N
c
e

bước sóng
Venkata S Rao Somisettyet al/Int.J.ChemTech Res.2013,5(4) 1865

Hình 2: Sắc ký đồ của Deferasirox

Giải pháp chuẩn

Dung dịch chuẩn gốc của Deferasirox được chuẩn bị bằng cách hòa tan 25 mg thuốc trong 50 ml
metanol (loại HPLC). Pha loãng thêm bằng cách dùng pipet lấy 1 ml dung dịch gốc cho vào 50 ml để thu
được nồng độ 10 µg/ml với pha động (dung dịch chuẩn làm việc). Các phần dung dịch chuẩn làm việc (1 -
6ml) được lấy và pha loãng với pha động để thu được dãy dung dịch trong khoảng nồng độ 1-6
-g/ml. Tất cả các dung dịch được tiêm và ghi lại sắc ký đồ ở bước sóng 248 nm và vẽ đường chuẩn
bằng nồng độ diện tích cực đại Vs. Các giá trị của độ dốc và hệ số tương quan được tìm thấy lần lượt
là 970997,285 và 0,9996.
Xét nghiệm công thức viên nén

Sáu viên Deferasirox được cân chính xác và trọng lượng trung bình của công thức viên được xác định.
Các viên thuốc được nghiền nhỏ, bột viên nén tương đương với 25 mg Deferasirox được chuyển vào bình định
mức 50ml. Hòa tan các hoạt chất và định mức tới 50ml bằng metanol, dung dịch nội dung được sonicated trong
15 phút, ly tâm ở 2000 vòng / phút trong 15 phút và được lọc qua 0,2μ màng lọc. Từ dung dịch trong suốt, các
pha loãng tiếp theo được thực hiện bằng cách pha loãng 1ml thành 50 ml bằng pha động để thu được nồng độ
10 -g/ml. Giải pháp này đã được sử dụng để phân tích thêm. 3 ml dung dịch thử là chuyển vào sáu bình định
mức 10 ml và thêm pha động đến vạch. Thể tích 20μl của mỗi loại dung dịch mẫu được bơm vào bộ bơm mẫu
của HPLC sáu lần trong các điều kiện sắc ký như mô tả. Diện tích cực đại được đo ở bước sóng 248nm. Hàm
lượng dược chất có trong các dung dịch mẫu được xác định bằng đường chuẩn của Deferasirox chuẩn. Các kết
quả được thể hiện trong bảng 4.

Bảng 4: Định lượng chế phẩm - Asunra bằng phương pháp RP – HPLC
Mẫu Dru được dán nhãn Số lượng tỷ lệ phần trăm Trung bình SD % ĐN
g KHÔNG số lượng thành lập Đã nhận * (%) RSD
(mg/viên) (mg/viên)*
DEF 1 400 394.5706 98,64 99,74 0,7661 0,7681 0,0213
2 400 400.1234 100.03
3 400 401.7590 100,44
4 400 400.8110 100.20
5 400 400.9414 100,24
6 400 395.6412 98,91

* Giá trị trung bình của sáu lần quan sát

Venkata S Rao Somisettyet al/Int.J.ChemTech Res.2013,5(4) 1866

Phương pháp xác nhận

tuyến tính

Biểu đồ hấp thụ theo nồng độ được thể hiện trong hình 3 và 4 đối với phương pháp UV và HPLC,
tương ứng. Có thể thấy rằng cốt truyện là tuyến tính trên concenphạm vi điều chỉnh từ 5 đến 30μg/ml đối
vớiUV – Quang phổ và cho HPLC 1 -6μg/ml Deferasirox với hệ số tương quan (r2) lần lượt là 0,9997 và
0,9996.
Độ chính xác

Độ chính xác trong ngày và giữa các ngày được xác định bằng cách lặp lại xét nghiệm ba lần trong cùng một ngày đối với
trong ngày và vào các ngày khác nhau để có độ chính xác giữa các ngày. Độ lệch chuẩn tương đối cho sáu lần lặp lại
dung dịch mẫu nhỏ hơn 2,0%, đáp ứng các tiêu chí chấp nhận được thiết lập cho phương pháp quang phổ. Các kết
quả thu được được trình bày trong bảng 5.

Sự chính xác

Để kiểm tra độ chính xác của phương pháp được đề xuất, các nghiên cứu thu hồi đã được thực hiện ở mức 80,100,120% của
nồng độ thử nghiệm theo hướng dẫn của ICH và giá trị độ lệch chuẩn tương đối thấp cho thấy độ chính xác của phương
pháp Quang phổ và HPLC. Các dữ liệu được trình bày trong bảng 6.

LOD và LOQ (độ nhạy)

LOD và LOQ được xác định riêng biệt dựa trên độ lệch chuẩn của đáp ứng của đường chuẩn.
Độ lệch chuẩn tương đối của các đường hồi quy và độ dốc của đường chuẩn được sử dụng để tính
LOD và LOQ.
Độ ổn định của dung dịch chuẩn và mẫu

Độ ổn định của dung dịch chuẩn và mẫu được đánh giá ở nhiệt độ phòng trong 48 giờ. Độ lệch
chuẩn tương đối được tìm thấy dưới 2,0%. Nó cho thấy dung dịch chuẩn và mẫu ổn định tới 48 giờ ở nhiệt
độ phòng.

Hình 3: Đường chuẩn của Deferasirox trong natri hydroxit 0,1m ở bước sóng 319 nm
Venkata S Rao Somisettyet al/Int.J.ChemTech Res.2013,5(4) 1867

Hình 4: Đường chuẩn của Deferasirox bằng phương pháp RP – HPLC

Bảng 5: Phân tích giữa ngày và trong ngày của công thức – Asunra bằng phương pháp UV

Thuốc tình trạng Vật mẫu dán nhãn Số lượng tỷ lệ phần trăm Trung bình SD % ĐN
KHÔNG số lượng thành lập Đã nhận * (%) RSD
(mg/viên) (mg/viên)*
DEF trong ngày 1 400 397.9455 99,49
2 400 406.0884 101.52 100,29 1.0811 1,0780 0,1201
3 400 399.4248 99,86
DEF liên ngày 1 400 395.4918 98,87
2 400 393.8593 98,45 98,92 0,4968 0,5023 0,0552
3 400 397.7405 99,44
* Giá trị trung bình của sáu lần quan sát

Bảng 6: Phân tích độ thu hồi của công thức – Asunra bằng UV – quang phổ và phương pháp RP-HPLC
Phương pháp Mức độ Thuốc thêm Thuốc thu hồi mg % đã phục hồi ± SD %RSD
Deferasirox mg
UV- 80 11.5667 11.3277 97,94 ± 1,4424 1.4728
quang phổ 100 14.7889 14.9370 101,00 ± 0,6000 0,5941
120 17.2350 17.4626 101,32 ± 0,9877 0,9749
80 2.3698 2.3677 99,91 ± 0,9920 0,9929
RP-HPLC 100 2,9575 2.9488 99,71 ± 0,5024 0,5039
120 3.4889 3.5091 101,58 ± 0,4618 0,4592
* Giá trị trung bình của ba lần quan sát

Kết quả và thảo luận

Trong nghiên cứu này, một phương pháp quang phổ UV và HPLC đơn giản, nhanh chóng và đáng tin cậy đã được
phát triển và xác nhận để xác định Deferasirox ở dạng số lượng lớn và công thức dược phẩm. Vì các phương pháp được đề
xuất này có giá trị LOD thấp nhất và phạm vi tuyến tính rộng hơn nên phương pháp này nhạy hơn. Từ các kết quả thu được,
chúng tôi kết luận rằng các phương pháp được đề xuất cho thấy độ nhạy, độ chính xác, độ lặp lại và độ đặc hiệu cao. Hơn
nữa, những phương pháp này đơn giản và đắt tiền và có thể được sử dụng để kiểm soát chất lượng thường xuyên của
Deferasirox ở dạng số lượng lớn và công thức dược phẩm.
 Venkata S Rao Somisettyet al/Int.J.ChemTech Res.2013,5(4) 1868

Sự nhìn nhận
Nhóm tác giả xin chân thành cảm ơn công ty dược phẩm Natco, Hyderabad, Ấn Độ đã cung cấp mẫu quà tặng. Và cũng xin cảm ơn
hiệu trưởng trường Cao đẳng Dược QIS đã cung cấp các phương tiện cần thiết để thực hiện công việc nghiên cứu.

Người giới thiệu

1. http://www.druglib.com/druginfo/exjade/description_pharmacology.
2. Chỉ số Merck, 14quần quèed., Merck and Co., Inc., White house Station (USA) 2006, trang 483.
3. Martindale – The Complete Drug Reference, 35quần quèấn bản, Pharmaceutical Press, London 2005, trang 745.
4. Chauzit, Emmanuelle, Bouchet, Stephane, Micheau, Marguerite, Mahon, Francois Xavier, Moore, Nicholas,
Titier, Karine, Molimard và Mathieu, Phương pháp đo deferasirox trong huyết tương sử dụng HPLC kết
hợp với phát hiện ms/ms và ứng dụng tiềm năng của nó , Giảm sát thuốc điều trị. 32,2010, 476 – 481;

5. Manzoori JL, Jouyban A, Amjadi M, Panahi–Azar V, Tamizi E và Vaez–Gharamaleki J, Terbium -

phương pháp huỳnh quang nhạy cảm để xác định deferasirox trong chất lỏng sinh học và công
thức viên nén, Tạp chí Phát quang Sinh học và Hóa học. 2010;
6. Chakravarthy VK và Gowrisankar D, xác định LC của deferasirox trong công thức dược phẩm,
J. quả địa cầu. Xu hướng. Dược phẩm. Khoa học. 1,2010, 37 - 45.
7. Ravi K, Surendranath K, Radhakrishnanand P, Satish J và Satyanarayana P, Phương pháp LC chỉ thị độ ổn định đối
với deferasirox ở dạng thuốc số lượng lớn và dạng bào chế dược phẩm, Sắc ký đồ. 72,2010, 441
– 446;
8. Sechaud R, Dutreix C, Balez S, Pommier F, Dumortier T, Morisson S và Brun E, Sinh khả dụng tương đối của
viên nén deferasirox được dùng không phân tán và phân tán trong các loại đồ uống khác nhau, J Clin
Pharmacol Ther. 46 (2008) 102 – 108.
9. Bruin GJM., Faller T, Wiegand H, Schweitzer A, Nick H, Schneider J, Boernsen KO và Waldmeier F, Dược
động học, phân phối, chuyển hóa và bài tiết deferasirox và phức hợp sắt của nó ở chuột, Thuốc
Metab Dispos. 36 (2008) 2523 – 2253;
10. Mã Q2A, Văn bản về Xác nhận Quy trình Phân tích. Hướng dẫn ba bên hài hòa của ICH, Geneva, Thụy Sĩ, 27quần
quèTháng 10 năm 1994, trang 1 – 5.

11. Mã Q2B, Xác nhận các thủ tục phân tích; phương pháp luận. Hướng dẫn hài hòa ba bên của ICH, Geneva,
Thụy Sĩ, 6quần quèTháng 11 năm 1996, trang 1 – 8.

*****

Xem số liệu thống kê xuất bản