Virgínia Da Gloria João Avucula

Cardiotónicos, Vasodilatadores e Anti-hipertensivos

(Licenciatura em Ciências Alimentares)

Universidade Rovuma
Lichinga
2023
 Virgínia Da Gloria João Avucula

Cardiotónicos, Vasodilatadores e Anti-hipertensivos

(Licenciatura em Ciências Alimentares)

Trabalhos da Cadeira de Química

Farmacêutica de Carácter Avaliativo a ser
Apresentado ao Departamento de Ciências
Alimentares e Agrarias. Orientado pelo
Docente: MSc, Esaú Carlos Bandali.

Universidade Rovuma
Lichinga
2023
Índice
1. Introdução............................................................................................................................3
1.1. Objectivos.....................................................................................................................3
1.1.1. Geral......................................................................................................................3
1.1.2. Específicos............................................................................................................3
1.2. Metodologia.................................................................................................................3
2. Cardiotónicos, Vasodilatadores e Anti-hipertensivos.........................................................4
2.1. Cardiotónicos...............................................................................................................4
2.1.1. Estrutura................................................................................................................4
2.1.2. Classificação.........................................................................................................4
2.1.3. Relação Estrutura-Actividade...............................................................................4
2.1.4. Princípio Activo....................................................................................................4
2.1.5. Mecanismos de Acção..........................................................................................4
2.1.6. Efeitos adversos....................................................................................................4
2.2. Vasodilatadores............................................................................................................4
2.2.1. Estrutura................................................................................................................4
2.2.2. Classificação.........................................................................................................4
2.2.3. Relação Estrutura-Actividade...............................................................................4
2.2.4. Princípio Activo....................................................................................................4
2.2.5. Mecanismos de Acção..........................................................................................4
2.2.6. Efeitos adversos....................................................................................................4
2.3. Anti-hipertensivos........................................................................................................5
2.3.1. Estrutura................................................................................................................5
2.3.2. Classificação.........................................................................................................5
2.3.3. Relação Estrutura-Actividade...............................................................................5
2.3.4. Princípio Activo....................................................................................................5
2.3.5. Mecanismos de Acção..........................................................................................5
2.3.6. Efeitos adversos....................................................................................................5
3. Conclusão............................................................................................................................6
4. Referencias Bibliográficas...................................................................................................7
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1. Introdução
Antigamente o tratamento das doenças consistia em uso de drogas de origem animal e vegetal,
mas ainda desconhecendo o modo de acção dessas substâncias. Para estabelecer uma relação
entre doença, sintoma e as drogas, alguns estudiosos, como Paracelso (1493 a 1541) pai da
farmacoquímica ou iatroquímica e fundador da medicina moderna, adoptaram a doutrina da
assinatura, onde, os talos da hepática, cuja forma é semelhante à do fígado, seriam úteis no
tratamento de doenças hepáticas; as folhas de erva-cidreira, cordiformes ajudariam nas
moléstias cardíacas; a mucosa do estômago de carneiro eliminaria as perturbações gástricas.
Tal doutrina embora fundada em crenças populares e na superstição, contribuiu, para o
progresso das ciências médicas

Entretanto, o presente trabalho tem como tema Cardiotónicos, Vasodilatadores e Anti-

hipertensivos. Com o objectivo de alavancar o tema, no desenvolvimento do trabalho
analisaremos os seguintes conceitos: estrutura; classificação; relação estrutura-actividade;
princípio activo; mecanismos de acção; efeitos adversos. O trabalho está estruturado de forma
a facilitar a fornecer bases sólidas para uma boa percepção do tema em questão.

1.1. Objectivos
1.1.1. Geral
 Conhecer os Cardiotónicos, Vasodilatadores e Anti-hipertensivos.

1.1.2. Específicos
 Definir o conceito de Cardiotónicos, Vasodilatadores e Anti-hipertensivos;
 Identificar a estrutura dos Cardiotónicos, Vasodilatadores e Anti-hipertensivos;
 Descrever a classificação dos Cardiotónicos, Vasodilatadores e Anti-hipertensivos;
 Explicar a relação estrutura-actividade, o funcionamento do princípio activo e dos
mecanismos de acção dos Cardiotónicos, Vasodilatadores e Anti-hipertensivos;
 Mencionar os efeitos adversos do uso dos Cardiotónicos, Vasodilatadores e Anti-
hipertensivos;

1.2. Metodologia
Para o desenvolvimento do presente trabalho foi utilizada a metodologia de pesquisa
bibliográfica, utilizando a abordagem qualitativa, que é uma técnica de pesquisa que utiliza
como base de dados conteúdos de materiais já publicados em revistas, livros, artigos e teses,
assim como também materiais disponíveis na internet.
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2. Cardiotónicos, Vasodilatadores e Anti-hipertensivos

2.1. Cardiotónicos
Os agentes cardiotónicos compreendem uma classe de fármacos activos no tratamento de
doenças cardiovasculares. Cardiotónicos são fármacos que atuam aumentando a força
contráctil miocárdica (inotropismo positivo), promovendo elevação do volume de sangue
ejectado e consequentemente alterando o aporte de oxigénio e nutrientes que chegam aos
tecidos e órgãos periféricos, sendo a classe terapêutica de escolha no tratamento da
insuficiência cardíaca congestiva (ICC).

A insuficiência cardíaca congestiva, conforme mostram estatísticas norte-americanas, é

fisiopatologia que atinge aproximadamente três milhões de americanos, com cerca de 250 mil
novos casos por ano, resultante da incapacidade de o coração bombear sangue suficiente para
suprir a demanda metabólica dos locais periféricos do organismo, causando sintomas iniciais
como fadiga, baixa tolerância e dispneia aos pequenos esforços, edema periférico ou
combinação destas manifestações.

O reduzido débito cardíaco é incapaz de acompanhar o ritmo do retorno venoso, resultando no

eventual represamento de sangue no sistema venoso e restrito enchimento da árvore arte rial.
A instalação da insuficiência cardíaca congestiva (ICC) promove o aparecimento de
mecanismos compensatórios envolvendo desde alterações morfológicas, como a hipertrofia
cardíaca, até aumento dos níveis plasmáticos de catecolaminas, acarretando elevação da
frequência cardíaca (cronotropismo) e aumento do tónus por vasoconstrição arterial.

Várias respostas compensatórias secundárias envolvem a participação de mediadores neuro-

humorais, como arginina vasopressina, peptídeo natriurético atrial e as prostaglandinas.
Dentre os mais importantes grupos de fármacos cardiotónicos devemos destacar os glicósidos
digitálicos, os β -agonistas, os inibidores selectivos de fosfodiesterase-IlI (PDE-I11) e mais
recentemente a forscolina, derivado terpênico de origem natural com propriedades
cardiotónicas, que são objecto deste trabalho.

2.1.1. Estrutura e Classificação

A análise da estrutura química dos glicósidos digitálicos sugere que para um tratamento
didáctico da relação entre a estrutura química e a actividade cardiotónica, é melhor dividi-la
em duas regiões distintas:

a) uma parte esteróide, chamada aglicona ou genina;

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b) uma parte glicosídicas ligada à genina pela hidroxila β do carbono-3 (Figura 1).

A aglicona apresenta como característica básica a junção cis entre os anéis A-B e C-D, e uma
junção trans entre os anéis B-C, o que confere ao núcleo esteróide uma forma de U

Figura 1. Regiões componentes da estrutura básica dos glicósidos cardiotónicos.

(Figura 2), diferente da de todos os esteróides endógenos, como os harmónios adrenocorticais

e os sais biliares.

Os glicósidos cardiotónicos se dividem em dois grandes grupos, segundo a natureza do anel

heterocíclico substituinte em C-17, com configuração β :

a) os cardenólidos, que apresentam uma γ -butiroIactona-α , β -ins aturada, constituindo o

principal grupo de digitálicos empregados terapeuticamente;
b) os bufodienólidos, que apresentam uma δ -pirona em C-17 β , constituindo um grupo
reduzido de compostos, oriundos principalmente da Scilla maritima e da espécie
anfíbia Bufus vulgaris (Figura 3).

Figura 3. Componentes heterocíclicos presentes no carbono 17 dos glicósidos cardiotónicos.

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A porção glicosídica dos cardiotónicos digitálicos é constituída por um a quatro resíduos de

hexoses ligadas entre si por ligações β 1 → 4 e à porção esteróide com a hidroxila β -orientada
em C-3. Dentre os resíduos de açúcar mais usualmente encontrados podemos destacar a β -D-
digitoxose (1), a β -D-g1icose (2.), a β -L-ramnose (3) e a β -D-cimarose (4).

Os principais fármacos digitálicos são obtidos por hidrólise química e/ou enzimática de
glicósidos constituintes das espécies dos géneros Digitalis e Strophantus.A digitoxina (5), a
digoxina (6) e a gitoxina (1) são obtidas a partir das folhas de D. lanata e D. purpurea,
enquanto a k-estrofantina (8) e a g-estrofantina (9) são obtidas das sementes de S. kombé e S.
gratus.

2.1.2. Relação Estrutura-Actividade

A preparação de uma série de análogos estruturalmente relacionados permitiu evidenciar que,
de modo geral, a introdução de grupos funcionais oxigenados (e.g., −OH , ¿ O ou −O−¿) ou
insaturações na estrutura básica dos glicósidos cardiotónicos tem de a reduzir a actividade
inotrópica.

Por outro lado, a presença de uma hidroxila com orientação β em C-14, bem como as junções
cis dos anéis A-B e C-D representam a configuração essencial para a actividade, uma vez que
a comparação da actividade cardiotónica da digitogenina (11) vs seu 5α -isômero (i.e,
uzarigenina (IQ)) mostrou a perda de ca. 50% de potência, pela simples alteração da junção de
anéis A-B de cis para trans.

Qualquer modificação da γ -lactona α , β -insaturada, como a epimerização em C-17 ou a sua

saturação, diminui acentuadamente a actividade dos novos derivados formados. A
importância da γ -lactona em C-17 β foi investigada em derivados da digitoxigenina (11)
substituídos por grupos funcionais α , β -insaturados, estruturalmente relacionados aos
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glicósidos da família dos cardenólidos. Nesta série, o éster (23) e a nitrila (24) apresentaram,
respectivamente, 49% e 66% da actividade inotrópica positiva da digitoxigenina, enquanto o
ácido (25) derivado de (2) foi inactivo em doses correspondentes.

A actividade cardiotónica desta classe de fármacos tem sido relacionada à capacidade da

cadeia lateral polarizar-se na vizinhança do Sítio receptor para uma forma na qual o
heteroátomos possui carga parcial negativa, enquanto o átomo C-20 apresenta carácter
parcialmente positivo (Figura 4).

Figura 4. Interacção proposta da cadeia lateral em C-17 com o receptor “digitólico”.

A relação estrutura-actividade da subunidade osídica dos glicósidos cardiotónicos tem sido

largamente estudada com a síntese de derivados monossacáridicos e dissacarídicos da
digitoxigenina. Dentre as várias informações obtidas através destes estudos pode-se destacar
que:

a) Os glicósidos são mais potentes que as respectivas agliconas, visto que os resíduos de
oses protegem a hidroxila em C-3 de biotransformação;
b) A preparação de derivados das hidroxilas das oses, seja por estenficação, seja por
cetalização, reduz a actividade inotrópica, mostrando que tais grupos contribuem para
a interacção com o biorreceptor;
c) Os 5-desoxi-açúcares são mais activos que os respectivos álcoois, indicando que as
posições 2, 3 e 4 de monossacarídeos e as posições 2 e 3 em dissacarídeos contribuem
efectivamente para interacção específica com o biorreceptor.
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2.1.3. Princípio Activo

A constatação da existência de correlação directa entre os níveis intracelulares de AMPc
([AMPc]i) e de iões Ca++ motivou vários pesquisadores a propor que a modulação da
concentração de [AMPc]i nas células da musculatura lisa cardíaca permitia aumentar a força
contráctil do coração.

De fato, foi experimentalmente observado que a estimulação da adenilato-ciclase em células

miocárdicas, seja por estimulação β -adrenérgica, seja pela acção directa de fármacos
específicos, ou pela inibição da fosfodiesterase, produzia aumento da concentração de
[AMPc]i com efeito inotrópico positivo (Figura 6). Estas observações permitiram que novos
fármacos fossem desenvolvidos, planeados racionalmente através desta estratégia baseada no
mecanismo de acção definido.

A busca de novos agentes cardiotónicos não digitálicos resultou na descoberta de novas

classes de agentes inotrópicos, terapeuticamente promissores, actuando como inibidores
selectivos da fosfodiesterase, como β -agonistas, além de fármacos estruturalmente
relacionados à forscolina (33), sesquiterpeno natural que actua sobre a adenilatociclase.

Figura 6. Locais de acção de agentes inotrópicos alternativos ao tratamento com digitálicos.

2.1.4. Mecanismos de Acção

Várias hipóteses foram propostas para elucidar o mecanismo pelo qual agem os agentes
digitálicos. A teoria mais aceita, actualmente, apoiada por resultados experimentais, propõe
que os glicósidos cardiotónicos se liguem especificamente e com alta afinidade a
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biorreceptores da membrana da célula miocárdica. Estes biorreceptores integram a subunidade

a de uma ATPase Na+/K+, e uma vez ocupados provocam a paralisação da bomba Na+/K+.

Tal inibição causa aumento dos níveis intracelulares de iões Na +, que por sua vez modulam a
actividade de um carregador de membrana envolvido nas trocas de iões Ca ++ por iões Na+,
promovendo considerável elevação dos níveis intracelulares de Ca por influxo ou pela
mobilização de reservatórios sarcoplasmáticos (Figura 5).

O aumento da concentração iónica nas proximidades das miofibrilas na tagoniza a acção da

troponina, possibilitando a formação do complexo actina-miosina induzindo a contracção
miocárdica ATP-dependente.

Figura 5. Representação esquemática do mecanismo de acção dos glicósidos cardiotónicos.

Os glicósidos cardiotónicos aumentam a força contráctil do miocárdio, promovendo aumento

do débito cardíaco e diminuindo a pressão de enchimento diastólica, causando redução
consequente do tamanho do coração.

Os digitálicos reduzem a hiperactividade simpática instaurada durante a ICC, pelo aumento do

débito cardíaco e por estímulo directo dos biorreceptores aferentes das paredes do coração, do
seio carotídeo, do gânglio nodoso e dos núcleos vagais centrais, acarretando decréscimo da
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velocidade cardíaca (cronotropismonegativo) e da pressão venosa e aumento da velocidade de

perfusão renal, permitindo a redução do edema pelo aumento da diurese.

A estimulação vagal por acção dos digitálicos causa a liberação de acetilcolina, que por sua
vez estimula os receptores muscarínicos espalhados pelos átrios, promovendo redução da
frequência cardíaca por acção directa sobre o nodo sino-atrial, por tornar mais lenta a
condução de impulsos no nodo atrioventricular e por alterar diversas propriedades de
membrana das células miocárdicas. Estas propriedades possibilitam o emprego terapêutico
destes fármacos em quadros específicos de distúrbios arrítmicos como o “flutter” e a
fibrilação atriais.

2.1.5. Efeitos adversos

Os efeitos colaterais dos digitálicos advêm do seu baixo índice terapêutico, pois a
concentração capaz de causar efeitos tóxicos é apenas duas vezes superior à concentração
terapêutica (1-2 x 109 M). A intoxicação digitálica moderada produz sintomas como vómitos,
náuseas, anorexia, bradicardia e contracções ventriculares prematuras, enquanto a intoxicação
aguda causa diarreia, visão borrada, taquicardia e fibrilação ventricular.

A hipocalemia é quadro que se instala durante a terapia com digitálicos, a qual é normalmente
agravada pela co-administração de diuréticos. Ela se deve ao bloqueio da ATPase Na +/K+ com
o consequente aumento dos níveis extracelulares de iões K -, os quais são excretados
anormalmente devido ao aumento da diurese. Em tais casos recomenda-se o emprego
associado de diuréticos poupadores de iões K+, como, por exemplo, o triantereno (32).

Os principais efeitos adversos observados são:

 Arritmias (doses elevadas podem causar arritmias por fibrilação ventricular);
 Distúrbios gastrointestinais, como náuseas, vómitos e diarreia;
 Distúrbios visuais e alucinações;
 Agitação e convulsão.

A digoxina sofre eliminação pelo rim. Seus efeitos geram resultados impactantes sob o
Sistema Único de Saúde, por reduzir gastos, principalmente com hospitalizações por doenças
cardíacas relacionadas.
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2.2. Vasodilatadores
Vasodilatadores são amplamente utilizados no tratamento da Insuficiência Cardíaca e
Hipertensão Arterial. Os vasodilatadores na hipertensão arterial têm que dilatar o leito arterial,
para que haja assim uma diminuição da resistência periférica e, consequentemente, a P.A.; na
insuficiência cardíaca, os vasodilatadores são utilizados para a dilatação do leito arterial e
leito venoso, com isso, diminui a carga que chega ao coração, melhorando a condição do
trabalho cardíaco.

Vasodilatação Arterial: se houver dilatação do leito arterial ocorre uma diminuição da

resistência periférica, que leva a uma diminuição da pressão arterial, fazendo com que a pós-
carga seja diminuída. No entanto, quando há uma queda da pressão arterial os barorreceptores
logo percebem e realizam uma descarga simpática, que nos vasos causaria uma
vasoconstrição, no entanto, como há uso de vasodilatadores essa vasoconstrição não ocorre.

Vasodilatação venosa: pensando na grande circulação, com o uso de vasodilatadores, haverá

uma diminuição do retorno venoso, e com isso, uma diminuição da pré-carga. Também pode
haver uma hipotensão postural. Esta hipotensão necessita de um ajuste rápido por parte do
organismo para não ocorrer, o que é feito pelo sistema simpático e não ocorrerá devidamente
quando houver uso dos vasodilatadores, por isso, a hipotensão postural é um de seus efeitos
adversos.

2.2.1. Estrutura

2.2.2. Classificação

2.2.3. Relação Estrutura-Actividade

2.2.4. Princípio Activo

2.2.5. Mecanismos de Acção

2.2.6. Efeitos adversos

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2.3. Anti-hipertensivos
2.3.1. Estrutura

2.3.2. Classificação

2.3.3. Relação Estrutura-Actividade

2.3.4. Princípio Activo

2.3.5. Mecanismos de Acção

2.3.6. Efeitos adversos

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3. Conclusão
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4. Referencias Bibliográficas