Jurnal Ikm2

TUGAS TERSTRUKTUR KELOMPOK IKM
JURNAL INTERNASIONAL KESEHATAN MASYARAKAT

TOPIK: PENCEGAHAN PENYAKIT MENULAR PADA
KELUARGA
NamaAnggotaKelompok:
Aulia Mutiara Khoirunnisa (I1A015105)

Ersylan Suciati Devi (I1A015039)
Mairina Yulistiani (I1A015097)
Nafiah Nuzul F (I1A015047)
Nana Harminah (I1A015003)
Nurma Kurniawati ` (I1A015057)
Rani Iftika Ningrum (I1A015121)
KEMENTERIAN RISET, TEKNOLOGI DAN PERGURUAN TINGGI

UNIVERSITAS JENDERAL SOEDIRMAN
FAKULTAS ILMU-ILMU KESEHATAN
JURUSAN KESEHATAN MASYARAKAT
PURWOKERTO
2015
The New England
Journal of Medicine
© Copyright, 2000, by the Massachusetts Medical Society
VOLUME 343 NOVEMBER 2, 2000 NUMBER 18
INHALED ZANAMIVIR FOR THE PREVENTION OF INFLUENZA IN FAMILIES
FREDERICK G. HAYDEN, M.D., LARISA V. GUBAREVA, PH.D., ARNOLD S. MONTO, M.D., THOMAS C. KLEIN, M.D.,
MICHAEL J. ELLIOTT, M.D., JANET M. HAMMOND, M.D., PH.D., STEPHEN J. SHARP, M.A., AND MICHAEL J. OSSI, M.D.,
FOR THE ZANAMIVIR FAMILY STUDY GROUP*
ABSTRACT
Background As prophylaxis against influenza in
INFLUENZAVIRUSES are frequently transmit-ted
within households. In some epidemics, up to
families, amantadine and rimantadine have had in- 50 percent of households have one or more
consistent effectiveness, partly because of the trans- members who become infected. The average
mission of drug-resistant variants from treated index secondary attack rates among family members is
patients. We performed a double-blind, placebo-con- 25 percent,1 although family composition, the
trolled study of inhaled zanamivir for the treatment and circulat-ing viral strain, and the presence or
prevention of influenza in families. absence of ex-posure outside the household2
Methods We enrolled families (with two to five influence the likeli-hood of secondary cases.
members and at least one child who was five years of Amantadine and rimantadine selectively inhibit the
age or older) before the 1998–1999 influenza sea-son.
ion-channel function of the M2 protein of influenza A
If an influenza-like illness developed in one mem-ber,
the family was randomly assigned to receive ei-ther viruses.3 These drugs have been used for post-
inhaled zanamivir or placebo. The family member with exposure prophylaxis in households, with reductions in
the index illness was treated with either 10 mg of influenza among family members (household con-
inhaled zanamivir (163 subjects) or placebo (158) tacts) of the index patient ranging from 3 to 100 per-
twice a day for 5 days, and the other family members cent.4-7 No significant protection was found in two
received either 10 mg of zanamivir (414 subjects) or studies that involved concurrent treatment of ill house-
placebo (423) once a day as prophylaxis for 10 days. hold members who had index cases of influenza, 4,6 in
The primary end point was the proportion of families in
part because of the rapid emergence of a drug-
which at least one household contact had symp-
tomatic, laboratory-confirmed influenza. resistant strain of virus in the treated index cases and
Results The proportion of families with at least one its apparent spread to household contacts.4
Inhaled zanamivir, a potent and selective inhibitor of
initially healthy household contact in whom in-fluenza
influenza A and B virus neuraminidases, is effective in
developed was smaller in the zanamivir group than in
treating acute influenza in adults and adolescents. 8-10
the placebo group (4 percent vs. 19 percent, P<0.001); In addition, seasonal prophylaxis with once-daily za-
the difference represented a 79 percent re-duction in namivir is effective in preventing influenza in adults.11
the proportion of families with at least one affected We performed a study to assess the efficacy of
contact. Zanamivir provided protection against both post-exposure prophylaxis with zanamivir in
influenza A and influenza B. A neuramini-dase- household contacts and to assess the possible
inhibition assay and sequencing of the neura-minidase emergence of drug-resistant variants when the
and hemagglutinin genes revealed no za-namivir- drug was used concur-rently to treat household
resistant variants. Among the subjects with index members with index cases of influenza.
cases of laboratory-confirmed influenza, the median
duration of symptoms was 2.5 days shorter in the
zanamivir group than in the placebo group (5.0 vs. 7.5 From the University of Virginia, Charlottesville (F.G.H., L.V.G.); the
University of Michigan, Ann Arbor (A.S.M.); Heartland Research,
days, P=0.01). Zanamivir was well tolerated. Wichita, Kans. (T.C.K.); Glaxo Wellcome, Research Triangle Park,
Conclusions When combined with the treatment of N.C. (M.J.E., J.M.H., M.J.O.); and Glaxo Wellcome Research and
Development, Green-ford, United Kingdom (S.J.S.). Address reprint
index cases, prophylactic treatment of family mem- requests to Dr. Hayden at the University of Virginia, Health Sciences
bers with once-daily inhaled zanamivir is well toler- Center, Box 800473, Char-lottesville, VA 22908.
*Other members of the Zanamivir Family Study Group are listed in
ated and prevents the development of influenza. In this the Appendix.
study there was no evidence of the emergence of
resistant influenza variants. (N Engl J Med 2000;
343:1282-9.)
©2000, Massachusetts Medical Society.
1282 · November 2, 2000
The New England Journal of Medicine

Downloaded from nejm.org on September 17, 2015. For personal use only. No other uses without permission.
Copyright © 2000 Massachusetts Medical Society. All rights reserved.
disabling.
Clinical Monitoring
The study participants recorded the
absence or presence of sev-en symptoms
METHODS
of influenza (headache, sore throat,
Study Design feverishness, my-algia, nasal symptoms,
weakness, and loss of appetite) and the se-
The study was a randomized, verity of cough and overall symptoms on
double-blind, placebo-controlled, diary cards twice daily for 14 days. The
parallel-group trial conducted at 15 severity of the illness and of specific
centers in the United States, Canada, symptoms was graded on a scale from 0
the United Kingdom, and Finland from (absent) to 3 (severe), with higher scores
October 1998 through April 1999. indicating greater severity. Temperature was
also recorded twice daily, with the use of a
Families tympanic thermometer. Patients with index
cases of influenza were assessed in the
Eligible families (those with two to five
home or during a clinic visit on days 1 and 5
members, including at least one adult
and, if symptoms continued, on day 14.
and at least one child who was 5 to 17
Household contacts were screened by
years old) were prospectively recruited
telephone on days 5 and 14 and in person
during the fall of 1998. Family mem-bers
on days 11 and 28. Adverse events and
who met any of the following criteria
concurrent use of other medications were
were not assigned to a study drug: an
documented, and diary cards were
age of less than five years,
inspected to ensure appropriate use of
hypersensitivity to za-namivir, an
medication and to monitor for illness.
immunocompromised state, use of an
anti-influenza agent, pregnancy, or
Virologic Monitoring
breast-feeding. Female participants of
child-bearing potential were required to Respiratory secretions (from
use an acceptable means of con- nasopharyngeal or throat swabs or both,
traception and to have a negative urine nasal washings, or nasal aspirates) were
test for pregnancy. All sub-jects or their collected from the sub-
legal guardians provided written informed
consent. The consent form was
approved by the ethics committee of
each participating center.
Administration of the Study Drugs

Once laboratory-confirmed influenza
activity had been docu-mented in the
community, families in which one
member con-tracted an influenza-like
illness (the index case) began to take the
study drug. Influenza-like illness was
defined by the presence of at least two of
the following signs or symptoms: fever
(tempera-ture, »37.8°C), feverishness,
cough, headache, sore throat, and
myalgia. Families were randomly
assigned in a 1:1 ratio to receive
zanamivir or placebo administered
through an inhaler (Diskhaler, Glaxo
Wellcome, Ware, United Kingdom). All
eligible family mem-bers who were at
least five years old started taking the
study drug within 36 hours after the
onset of symptoms in the member with
the index illness. The intervention phase
of the study lasted from December 1998
through April 1999. During this period,
both influenza A virus, predominantly
A/Sydney/5/97(H3N2), and influenza B
virus circulated.
The family members with index cases
of influenza received in-haled zanamivir
(10 mg) or placebo twice a day for five
days. The other, healthy family members
received the same study drug as the ill
member in their household, either
zanamivir (10 mg) or placebo once daily
for 10 days. Study participants who did
not take at least 8 of the 10 doses of the
study drug were considered not to have
complied with the treatment regimen.
Compliance was determined primarily
from the diary records of the number of
dos-es taken. Medications for the relief of
symptoms (acetaminophen and
dextromethorphan or pholcodine) were
provided, but partic-ipants were asked to
use them only if symptoms were
Hemagglutinin
and Neuraminidase Genes
jects with the index cases on days 1 and 5 Viral RNA was extracted from cell-culture
and from the household contacts within two supernatants with a kit (RNeasy, Qiagen,
to three days after the onset of their illness. Santa Clarita, Calif.). Amplification of the
viral RNA was performed by RT-PCR assay
The most common samples collected were
throat swabs (58 percent of all samples), as previously described,17 and the PCR
followed by combined throat and products were sequenced. (The sequences
nasopharyngeal swabs (15 percent), and have been de-posited in the GenBank data
nasopharyngeal swabs (13 percent). base under accession nos. AF297094,
Influenza infection was identified by AF297095, AF297096, and AF297097.)
viral isolation (performed by Covance Sequence analysis of the hemagglutinin
Central Laboratory Services, gene (the region encoding the HA1 subunit)
Indianapolis, for the North American and the neuraminidase gene was performed
centers and by local laboratories for the to detect nucleotide and ami-no acid
European cen-ters), reverse- substitutions in viruses isolated sequentially
transcriptase polymerase chain reaction from one sub-ject and those isolated from
(RT-PCR)12 (performed by the Public members of the same family. The se-
Health Laboratory Service, London), and quences were compared with those of other
seroconversion studies. Serum was viral isolates obtained in the present study
collected from all house-hold members at and with the sequences of recent strains of
the same time that the member with the in-fluenzavirus (1995 to 1998, obtained from
index case started to take the study drug. the GenBank data base).
Serum samples obtained during the
acute phase of the illness (on day 1) and Study End Point
during the convales-cent phase (on day The primary efficacy end point was the
28) were analyzed for the presence of proportion of families with at least one
hemag-glutination-inhibition antibodies to initially healthy member in whom
B/Harbin/7/94, A/Sydney/ 5/97(H3N2), symptomatic, laboratory-confirmed
and A/Beijing/262/95(H1N1) antigens13 influenza A or B developed. Symptomatic
at the National Institute for Biological influenza was defined by the presence of
Standards and Control (Hertford-shire, at least three consecutive diary-card
United Kingdom). Seroconversion was entries listing at least two of the following
defined as a serum antibody titer on day
signs or symp-toms: fever (temperature,
28 that was at least four times as high as
»37.8°C), feverishness, cough,
the titer on day 1. Viral isolates were
tested for susceptibility to zana-mivir at headache, sore throat, and myalgia.
the University of Virginia by sequence Statistical Analysis
analysis of the neura-minidase and
hemagglutinin genes14 and by a Between-group comparisons were
neuraminidase-inhi-bition assay. performed with an exact test18,19 for
stratified two-by-two tables, with the
Neuraminidase-Inhibition Assay analysis stratified according to the
The neuraminidase-inhibition assay was center. Two-sided statistical tests were
performed according to the method of Potier performed at the 5 percent level of
significance, and corresponding
et al.,15 with modifications. A/turkey/Min-
estimates of odds ratios and 95 percent
nesota/833/80 (H4N2) and its zanamivir-
resistant mutant with an R292K substitution confidence intervals were calculat-ed.
in the neuraminidase were used as The relative risks and 95 percent
susceptible and resistant controls, confidence intervals were es-timated on
respectively.16 The mean value for the
the basis of Mantel–Haenszel stratified
concen-tration of zanamivir that inhibited
analyses, and values for protective
neuraminidase activity by 50 per-cent (the efficacy were expressed as 1 minus the
rela-tive risk. The primary analysis was
IC50 value) was 40 nM for the zanamivir-
performed according to the in-tention-to-
resistant mutant.
treat principle.
Sequence Analysis of the
Volume 343 Number 18 · 1283

Downloaded from nejm.org on September 17, 2015. For personal use only. No other uses without
permission.
families underwent
prospective sur-
veillance for
influenza. The
Wilcoxon’s rank-sum characteristics of
test, stratified
according to the the 337 families
center, was used to randomly assigned
compare the median to receive either
time to the alleviation placebo or
of clinically significant
symptoms of influenza, zanamivir were
with no use of relief similar at base line
medica-tion, in the (Table 1). A to-tal of
zanamivir and placebo 18 participants (2
groups. The
comparison was percent) (8 in the
performed separately placebo group and
for the subjects with 10 in the zanamivir
index cases of influen-
za and the household
group)
contacts in whom discontinued the
influenza developed.20 study medication
The alleviation of early, and 11 (7 in
symptoms was defined the placebo
as the absence of
fever (temperature,
<37.8°C), with
feverishness, cough,
headache, my-algia,
and sore throat
recorded as absent or
minimal, for at least 24
hours.
Assuming that
prophylactic
administration of
zanamivir would have at
least a 70 percent rate
of efficacy, we
calculated that a sample
comprising 35 families
with at least one
household contact in
whom influenza
developed would give
the study 90 percent
pow-er to detect a
difference in efficacy
between the study
groups that was
significant at the 5
percent level.21
Assuming that 20
percent of the families in
the placebo group would
have at least one house-
hold contact with
influenza, the required
overall sample size was
at least 270 families
(135 per group).
All analyses were
prespecified in a plan
that was written before
the treatment
assignments were
revealed.
R
E
S
U
L
T
S
Families
A total of 799
contacts in whom
symptomatic,
laboratory-
group and 4 in the
confirmed influenza
zanamivir group)
developed was 19
withdrew from the
percent in the
study prematurely
placebo group and 4
(Fig. 1). The
percent in the
numbers of fam-
zanamivir group
ilies in which the
(P<0.001) (Table 2).
index case of
Among families in
influenza which the index
developed in a illness was lab-
child younger than oratory-confirmed
five years, who influenza, the
did not re-ceive proportion of fam-
treatment, were ilies in which
small (10 in the influenza developed
placebo group in contacts was 29
and 6 in the percent in the
zanamivir group). placebo group and 8
The rate of percent in the
compliance with the zanamivir group
medication regi-men (P<0.001). Among
was high in both families in which the
groups, with at least index illness was
98 percent of all not influenza, the
participants and 98 proportions were 8
percent of all percent and 1
children 5 to 11 percent,
years old taking 8 to respectively
10 doses of the (P=0.04). The rate
study drug. of protection against
influenza in healthy
Prophylactic Efficacy
household contacts
Among all was 79 percent in
randomized the overall sam-ple,
families, the 72 percent in the
proportion of group of families
families with one or with influ-
more household
TABLE 1.
CHARACTERIST
ICS OF THE
STUDY
PARTICIPANTS.
HOUSEHOLD
CHARACTERISTIC SUBJECTS WITH INDEX ILLNESSES CONTACTS*
PLACEBO ZANAMIVIR PLACEBO ZANAMIVIR
(N=158) (N=163) (N=423) (N=414)
Female sex — no. (%) 99 (63) 86 (53) 225 (53) 236 (57)
Age — yr† 18.9±13.1 20.0±14.5 26.5±16.4 25.9±15.6
White race — no. (%) 138 (87) 148 (91) 372 (88) 377 (91)
Vaccinated — no. (%) 13 (8) 20 (12) 78 (18) 57 (14)
Influenza confirmed — no. (%)‡ 79 (50) 78 (48) 66 (16) 26 (6)
Influenza A 52 (33) 51 (31) 48 (11) 21 (5)
Influenza B 27 (17) 27 (17) 18 (4) 4 (1)
Influenza not confirmed — no. (%) 79 (50) 85 (52) 357 (84) 388 (94)
Smoker — no. (%) 15 (9) 16 (10) 30 (7) 38 (9)
Underlying respiratory conditions — 11 (7) 10 (6) 25 (6) 26 (6)
no. (%)§
*The mean number of

contacts per family was 2.5 in
the placebo group and 2.4 in the
zanamivir group.
†Values are means ±SD.
‡Infection was documented on
the basis of one or more of the
following findings: viral isolation,
the detection of viral RNA by RT-
PCR assay, or an increase in the
serum HA1 antibody titers during
the convalescent phase. The
diagnosis of influenza was based
on the combination of culture,
sero-logic, and RT-PCR findings in
samples obtained on days 1 and 5
from subjects with index cases and
in samples obtained from
household contacts within two to
three days after the onset of an
influenza-like illness (i.e., during
prophylaxis). Overall, influenza
was diagnosed by RT-PCR assay
in 38 house-hold contacts (28 in
the placebo group and 10 in the
zanamivir group; 42 percent of 91
infected) and in 135 subjects with
index illnesses (86 percent of 157
infected). It was not possible to
determine the type of
influenzavirus in one household
contact with confirmed infection.
§Chronic respiratory
conditions included asthma and
obstructive airway disease
requiring regular use of
medication.
1284 · November 2, 2000
Th
e
N
e
w
En
gl
an
d
Jo
ur
na
l
of
M
ed
ici
ne
Downloaded from nejm.org
on September 17, 2015. For
personal use only. No
other uses without
permission.
Copyright
© 2000
Massachu
setts
Medical
Society.
All rights
reserved.
ed with significant reductions in

laboratory-confirmed influenza
enza-positive index cases, and
irrespective of the presence or
87 percent in the group with
absence of symptoms. Infection
influenza-negative index cases
with influenzavirus in contacts
(Table 2). was reduced by approximately 50
Although the study did not have
percent in all ran-domized families
sufficient statis-tical power to
and in the families in which the in-
detect a significant difference in
dex case of influenza was
effica-cy between influenza types,
confirmed (Table 2). In the
zanamivir prophylaxis was
families in which the member with
effective against both influenza A
the index case was not assigned
and influenza B (Table 2).
to receive a study drug because
Illnesses developed within half a
of an age of less than five years,
day after the start of prophylaxis
influenza did not devel-op in any
in three of the seven ill house-hold
of the 21 household contacts. In
contacts (43 percent) in the
13 fam-ilies, a household contact
zanamivir group, suggesting that
became ill with a type of influenza
in these subjects, the infection
that was different from the type in
prob-ably developed before the
the in-dex case (4 families in the
start of prophylaxis. In the placebo
placebo group and 1 in the
group, 7 of 40 illnesses (18
zanamivir group) or a household
percent) devel-oped within half a
contact contracted influenza even
day after the start of the study
though the index case proved not
reg-imen, and 22 (55 percent)
to be influenza (7 families in the
started within 2.5 days; the
remainder developed during the placebo group and 1 in the
first week. With the exclusion of zanamivir group) (P=0.02),
household contacts in whom indicating probable acquisition of
symptoms developed less than the virus outside the household.
one day after the start of pro- Efficacy of Treatment
phylaxis, the proportion of families
with at least one contact who had Among the subjects with index
symptomatic, laboratory- cases of laboratory-confirmed
confirmed influenza was 15 influenza, the median time to the
percent in the placebo group and allevi-ation of symptoms without
2 percent in the zanamivir group the use of medications for relief
(P<0.001), repre-senting an 84 was 2.5 days shorter for the 76
percent rate of protection from subjects who
influ-enza with the use of
zanamivir (Table 2).
The administration of zanamivir
was also associat-
337 Families randomizedK

1158 participants: 321 ICs, 837 Cs
168 Families assigned to placeboK 169 Families assigned to zanamivirK

581 participants: 158 ICs, 423 Cs 577 participants: 163 ICs, 414 Cs
573 Participants completed treatment,K 567 Participants completed treatment,K

8 discontinued treatment early:K 10 discontinued treatment early:K
adverse events, 1 CK adverse events, 2 CsK
withdrawn consent, 1 CK protocol violation, 1 CK
loss to follow-up, 1 IC and 2 CsK other reasons, 1 IC and 6 Cs
protocol violations, 2 CsK
other reasons, 1 C
574 Participants completed the study,K 573 Participants completed the study,K
7 withdrew early:K 4 withdrew early:K
withdrawn consent, 1 CK adverse events, 1 CK
loss to follow-up, 1 IC and 2 CsK loss to follow-up, 1 IC and 1 CK
protocol violation, 1 IC and 2 Cs protocol violation, 1 C
Intention-to-treat analysis:K Intention-to-treat analysis:K

168 families (581 participants: 158 ICs, 423 Cs)K 169 families (577 participants: 163 ICs, 414 Cs)K
Analysis of families with influenza-positive ICs:K Analysis of families with influenza-positive ICs:K
87 families (296 participants: 81 ICs, 215 Cs) 78 families (271 participants: 76 ICs, 195 Cs)
Figure 1. Treatment Assignments and Numbers of Subjects Who Completed Treatment

and Who Completed the Study.
Participants in the study were at least five years old. IC denotes index case, and C
contact.

Downloaded from nejm.org on September 17, 2015. For personal
use only. No other uses without permission.
Copyright © 2000 Massachusetts Medical Society.
All rights reserved.
TABLE 2. RELATIVE RISK OF LABORATORY-CONFIRMED INFLUENZA IN HOUSEHOLD CONTACTS.*
PROTECTIVE
LABORATORY-CONFIRMED INFLUENZA RELATIVE RISK P EFFICACY
IN CONTACT PLACEBO ZANAMIVIR (95% CI) VALUE (95% CI)
no. of families/total no. (%) %
All symptomatic cases

Intention-to-treat analysis†‡ 32/168 (19.0) 7/169 (4.1)§ 0.21 (0.11–0.43) <0.001 79 (57–89)
Influenza-positive index case†¶ 25/87 (28.7) 6/78 (7.7) 0.28 (0.13–0.58) <0.001 72 (42–87)
Influenza A 15/58 (25.9) 3/52 (5.8) 0.23 (0.08–0.64) 0.009 77 (36–92)
Influenza B 10/29 (34.5) 3/26 (11.5) 0.32 (0.10–1.00) 0.099 68 (0–90)
Influenza-negative index case¶¿ 7/83 (8.4) 1/89 (1.1) 0.13 (0.02–0.72) 0.04 87 (28–98)
Onset of symptoms »1 day after
start of prophylaxis
Intention-to-treat analysis 25/168 (14.9) 4/169 (2.4) 0.16 (0.06–0.38) <0.001 84 (62–94)
All cases (symptomatic and
asymptomatic)
Intention-to-treat analysis 47/168 (28.0) 22/169 (13.0) 0.47 (0.30–0.73) 0.001 53 (27–70)
Influenza-positive index case 33/87 (37.9) 15/78 (19.2) 0.52 (0.32–0.85) 0.014 48 (15–68)
*Analyses were performed separately for all randomized families (intention-to-treat analysis), families with
influenza-positive index cases, and families with influenza-negative index cases.
†Symptomatic, laboratory-confirmed influenza developed in a total of 40 of the 423 household contacts (9 percent) in the
placebo group and in 7 of the 414 (2 percent) in the zanamivir group. Among household contacts of subjects with influenza-
positive index cases, 33 of 215 (15 percent) in the placebo group and 6 of 195 (3 percent) in the zanamivir group had
laboratory-confirmed influenza. Asymptomatic or symptomatic influenza developed in 66 household contacts (16 percent) in
the placebo group and in 26 (6 percent) in the zanamivir group overall and in 51 (24 percent) and 18 (9 percent) of contacts
in families with influenza-positive index cases in the placebo and zanamivir groups, respectively. No families in the intention-
to-treat analysis were enrolled twice in the drug-administration phase. In six families in the placebo group, prophylaxis failed
in more than one member; there were two failures in five of the families and four in one family. There were no multiple
prophylactic failures in the families treated with zanamivir.
‡In the intention-to-treat analysis, the proportion of families in which at least 1 household contact had symptomatic
influenza confirmed by culture or serologic tests (but not by RT-PCR assay alone) was 18 percent (30 of 168) in the
placebo group and 4 percent (6 of 169) in the zanamivir group (P<0.001). The approximate relative risk of 0.19
repre-sents a protection rate of 81 percent (95 percent confidence interval, 59 to 91 percent) for zanamivir as
compared with placebo.
§Two other zanamivir recipients had fever (temperature, »37.8°C) and culture-positive influenza that did not meet
the case definition.
¶In five families with influenza-positive index cases (four families in the placebo group and one in the zanamivir
group), household contacts had influenza of a different type from that of the index case.
¿Four families were given the wrong treatment. In the analyses of influenza in household contacts according to
whether the index case was positive or negative for influenza, the number of families in each treatment group was
the number that actually received the treatment, whereas in the intention-to-treat analysis, the number of families in
each group was the number randomly assigned to the group. For this reason, within each treatment group, the
number of families with influenza-positive index cases and the number with influenza-negative index cases do not
add up to the total number in the intention-to-treat analysis.
received zanamivir than for the 81 who minidase-inhibition assay (IC50 value, <11
received pla-cebo (5.0 vs. 7.5 days, nM) (Ta-ble 3). In five subjects with index
P=0.01). Among household contacts infections who re-ceived zanamivir, the
with laboratory-confirmed influenza, the sensitivity of the isolate obtained on day 1
me-dian time to the alleviation of was similar to that of the isolate obtained
symptoms without use of medications on day 5 (the IC50 values differed by a
was 5.5 days for the 7 subjects who factor of no more than three). Similarly, in
received zanamivir and 8.0 days for the five families in the za-namivir group and
40 who re-ceived placebo. The five representative families in the placebo
proportion of subjects with com- group, viral isolates from both the family
plications leading to the use of member with the index case and the ill
antibiotics was low in both the placebo household contact showed no changes in
group (8 percent) and the zanami-vir IC50 values that were indicative of the
group (5 percent). emergence of resistance.
We also performed sequence analysis
Monitoring of Viral Susceptibility of the hemag-glutinin gene (the region
All 64 viral isolates recovered from encoding the HA1 subunit) of viruses
household con-tacts and their respective recovered from ill household contacts (17
family members with index infections were with influenza A and 8 with influenza B)
sensitive to zanamivir in the neura- and their re-
1286 · November 2, 2000

TABLE 3. INHIBITION OF NEURAMINIDASE ACTIVITY BY ZANAMIVIR IN INFLUENZA A AND B ISOLATES

FROM SUBJECTS WITH INDEX CASES AND HOUSEHOLD CONTACTS.*
INHIBITION OF
NEURAMINIDASE
ACTIVITY (IC50)† INFLUENZA A INFLUENZA B
Index Contact Index Contact Index Contact Index Contact

(n=12) (n=18) (n=6) (n=6) (n=8) (n=8) (n=3) (n=3)
Mean ±SD (nM) 2.3±0.7 2.5±0.8 2.6±0.6 2.6±0.7 6.0±1.9 7.2±2.2 7.5±2.3 7.7±1.3
Range (nM) 1.3–3.3 1.6–4.3 1.8–3.5 1.6–3.5 3.8–9.0 4.1–10.5 4.9–9.5 6.5–9.0
*The values are the mean results of one to three replicative assays. Values for index cases are from isolates
obtained on day 1.
†IC50 denotes the concentration of zanamivir that reduced neuraminidase activity by 50 percent.
TABLE 4. ADVERSE EVENTS DURING TREATMENT OR PROPHYLAXIS.
SUBJECTS WITH INDEX

ADVERSE EVENTS CASES HOUSEHOLD CONTACTS
(N=160) (N=161) (N=430) (N=407)
no. (%)
All events 49 (31) 40 (25) 214 (50) 179 (44)

Possible drug-related event 7 (4) 4 (2) 20 (5) 26 (6)
Serious event 0 1 (1)* 0 0
Event leading to discontinuation of study drug 0 0 1 (<1)† 2 (<1)‡
Event leading to withdrawal from study 0 0 0 1 (<1)§
*Pneumonia developed in this subject four days after the start of treatment with zanamivir and
resolved approximately one week later.
†The patient had nausea and vomiting.
‡One patient had gastrointestinal discomfort and pain, and the other had
headaches. §The patient had headaches.
spective family members with

index infections (14 with influenza
A and 6 with influenza B). In the
za-namivir group, sequence Sequence analysis of the
analysis showed no differenc-es in hemagglutinins of four unmatched
amino acid sequences between isolates (one from a subject with an
viral isolates from members of the index infection, obtained on day 5,
same family. Similarly, sequence and three from household contacts)
analy-sis of the neuraminidase revealed one amino acid
gene in viral isolates from patients substitution in the stalk region of
treated with zanamivir did not the HA1 subunit (Gly40Asp) in the
reveal any amino acid substitutions isolate obtained on day 5 from the
within the same family (a to-tal of index patient and one amino acid
5 families and 11 viruses). substitution in the stalk region of
the neuraminidase (Ala67Thr) in
an isolate from a household
contact. Hence, there was no
evidence of the development of
resistance due to the use of
zanamivir. Tolerance
The frequency of adverse events,
most of which were of mild or
moderate intensity, was similar in
the overall zanamivir and placebo
groups, as well as among children
who were 5 to 11 years old.
Possible drug-related adverse
events were reported by 27
subjects in the placebo group and
by 30 in the zanamivir group; 11
subjects with index illnesses (3
percent of all such subjects) and 46
household contacts (5 per-cent of
all the contacts) reported possible
drug-relat-ed events (Table 4).
Among subjects with asthma re-
quiring regular use of medication,
the proportion with an exacerbation
was small (11 percent in the
placebo group and 6 percent in the
zanamivir group).
DISCUSSION
When used for the treatment of
index cases of in-fluenza and for
postexposure prophylaxis in
healthy household contacts, inhaled
zanamivir was associat-

group, indicates
that most of the
protection was
ed with a 79 due pri-marily to
percent rate of chemoprophylax
protection is, not to the
against in- treatment of
fluenza in the subjects with
household index cases.
contacts, and Data on the
there was no limited num-ber
evidence of the of household
emergence of contacts who
resistant viral received
strains. The zanamivir
administration of prophylaxis and
zanamivir in whom
provided symptomatic
protection influenza de-
against both veloped
influenza A and suggested that
influenza B, the continued
regardless of administration of
whether zanamivir
influenza was reduced the
confirmed in the duration of the
subject with the illness.
index illness, The early
and it also occurrence of
provided illnesses in both
protection groups of
against household
laboratory- contacts
documented indicates that
infection postcontact pro-
regardless of phylaxis needs
whether there to be initiated
were symptoms. quickly for
The reduction in optimal pro-
cases of tection. The rate
influenza among of protective
the household efficacy in our
contacts of study compares
subjects with favorably with
influenza- the rates of
negative index protection
cases in the against influenza
zanamivir group, (67 percent),
as compared febrile influenza
with the placebo (84 percent), and
infection with or
without in subjects with
symptoms (31 index illnesses,
per-cent) in a especial-ly
study of inhaled young children,
zanamivir was associated
administered with the rapid
daily for four emer-gence and
weeks in transmission of
11
adults. In both drug-resistant
trials, the rates influenza A virus
of protection and with the
failure of
against
prophylaxis in
laboratory-
house-hold
documented in-
contacts.4 Drug-
fection were
resistant virus
lower than the was recovered
rates of by the fifth day
protection of treatment in
against illness about 30 percent
due to of chil-dren and
influenzavirus. adults who
Hence, received
zanamivir is bet- rimantadine.23,24
ter at preventing The
clinical illness development of
than infection. resistance to
Sub-clinical zanamivir has
infection allows been re-ported in
a humoral one
immune immunocompro
response for mised child.14 In
protection our studies and
against in others,
subsequent however, there
infection. was no evidence
Viruses that of drug
are resistant to resistance after
amantadine and five days of
riman-tadine treatment with
emerge rapidly zanamivir.8-10,25,26
during treatment These findings
with these suggest that the
agents, are risk of drug
transmissible to resistance and
close contacts in transmission in
house-holds and households is
nursing homes, low when
and remain zanamivir is
pathogenic in used, but further
humans.22,23 In a studies of
family-based resistance,
study, treatment including studies
with rimantadine involving high-
risk groups such
as
immunocompro efficacy
mised hosts and observed in
young chil-dren, previous studies
are needed. involving adults,
The benefits adolescents, and
of inhaled children five
zanamivir for years of age or
the treatment of old-er.8-10,27 In
index cases in our study, the
our study period during
confirm the which sub-jects
therapeutic with index
illnesses used
medication for
1288 · the relief of
November 2, symptoms was
2000 significantly
shorter in the
zanamivir group
than in the
placebo group,
indicat-ing that
the use of
supplementary
medications was
not a factor in
the clinical
benefit
observed. Zana-
mivir was well
tolerated by the
participants in
our study,
including the
small number of
subjects with
chronic
respiratory
conditions
requiring regular
use of
medication.
Although not a
substitute for
vaccination,
chemo-
prophylaxis may
be clinically
valuable because
it affords
immediate
protection. response to
Chemoprophyla vaccine or
ctic agents may residents of
be of benefit nursing homes
under certain or other
circumstances: if institutions in
vaccines are not which there are
available, in outbreaks of
conjunction with influenza, are
vaccination late warranted.
in the influenza
season, before Supported by Glaxo
Wellcome, which also
the vaccine has provided the study drug.
in-duced an Drs. Hayden and Monto
are paid consultants for
immune Glaxo Wellcome.
response, or if A
P
there is no
P
immune E
response to N
vaccination. D
I
Zanamivir does X
not impair the In addition to the authors,
humoral immune the following investigators
participated in the Zanamivir
response to Family Study Group: A.D.
Bremner, Glasgow,
inactivated influ- Scotland;
MedQuest
R.
Centers
Bro-ker,
for
enza vaccine.28 Research, Greer, S.C.; D.M.
Fleming, West Midlands,
Our findings United Kingdom; D. Henry,
Salt Lake City; L. Herlocher,
indicate that Uni-versity of Michigan, Ann
Arbor; R. Keeney, WakeMed
prophylax-is Clinical Research Institute,
Raleigh, N.C.; J. Perry,
with zanamivir Endwell, N.Y.; M.
Pichichero, University of
is an effective Rochester Medical Center,
Rochester, N.Y.; O.
option for Ruuskanen, Turku, Fin-land;
R. Stoltz, GFI
prevent-ing the Pharmaceutical Services,
Evansville, Ind.; R. Turner,
transmission of Medical University of South
Carolina, Charleston; C.
influenza within VanHook, Longmont
Medical Research,
households. Longmont, Colo.
Further studies R
of prophylactic E
administration of F
E
in-haled R
zanamivir in E
other high-risk N
C
groups, such as
E
severely S
immunocompro 1. Nicholson KG.
mised patients Managing influenza in
primary care. Oxford,
who are un- England: Blackwell
Science, 1999:24.
likely to have a 2. Longini MI Jr,
Koopman JS, Monto AS,
Fox JP. Estimating 5. Galbraith AW, Oxford
household and JS, Schild GC, Watson GI.
community transmission Protective effect of 1-
parameters for influenza. adamantanamine
Am J Epidemiol hydrochloride on influenza
1982;115:736-51. A2 infections in the family
3. Hayden FG, Aoki FY. environment: a controlled
Amantadine, rimantadine, double-blind study. Lancet
and related agents. In: Yu 1969;2:1026-8.
VL, Merigan TC Jr, 6. Idem. Study of 1-
Barriere SL, eds. adamantanamine
Antimicrobial therapy and hydrochloride used
vac-cines. Baltimore: prophylactically during the
Williams & Wilkins, Hong Kong influenza
1999:1344-65. epidemic in the family
4. Hayden FG, Belshe environment. Bull World
RB, Clover RD, Hay AJ, Health Org 1969;41:677-
Oakes MG, Soo W. Emer- 82.
gence and apparent 7. Bricaire F, Hannoun C,
transmission of Boissel JP. Prévention de la
rimantadine-resistant grippe A: efficacité et
influenza A virus in tolérance du chlorhydrate
families. N Engl J Med de rimantadine. Presse
1989;321:1696-702. Med 1990;19:69-72.

Downloaded from nejm.org on September 17, 2015. For personal use only. No other
uses without permission. Copyright © 2000 Massachusetts
Medical Society. All rights reserved.
18. Gart JJ. Point and interval estimation of

the common odds ratio in the combination of
8. Hayden FG, Osterhaus ADME, Treanor 2¬2 tables with fixed marginals. Biometrika
JJ, et al. Efficacy and safety of the 1970;57:471-
neuraminidase inhibitor zanamivir in the 5.
treatment of influenzavirus infections. N 19. Cox DR. A simple example of a
Engl J Med 1997;337:874-80. comparison involving quantal data.
9. The MIST (Management of Influenza in Biometrika 1966;53:215-20.
the Southern Hemisphere Tri-alists) Study 20. Koch GG, Edwards S. Clinical efficacy
Group. Randomised trial of efficacy and trials with categorical data. In: Peace KE,
safety of inhaled za-namivir in treatment of ed. Biopharmaceutical statistics for drug
influenza A and B virus infections. Lancet development. New York: Marcel Dekker,
1998; 352:1877-81. [Errata, Lancet 1988:403-57.
1999;353:504, 1104.] 21. Shuster JJ. Fixing the number of events in
10. Makela MJ, Pauksens K, Rostila T, et large comparative trials with low event rates: a
al. Clinical efficacy and safety of the orally binomial approach. Control Clin Trials
inhaled neuraminidase inhibitor zanamivir in 1993;14:198-208.
the treatment of in-fluenza: a randomized, 22. Hayden FG, Hay AJ. Emergence and
double-blind, placebo-controlled European transmission of influenza A vi-ruses
study. J Infect 2000;40:42-8. resistant to amantadine and rimantadine.
11. Monto AS, Robinson DP, Herlocher Curr Top Microbiol Immu-nol 1992;176:119-
ML, Hinson JM Jr, Elliott MJ, Crisp A. 30.
Zanamivir in the prevention of influenza 23. Hayden FG, Sperber SJ, Belshe RB,
among healthy adults: a randomized Clover RD, Hay AJ, Pyke S. Re-covery of
controlled trial. JAMA 1999;282:31-5. drug-resistant influenza A virus during
12. Ellis JS, Fleming DM, Zambon MC. therapeutic use of riman-tadine. Antimicrob
Multiplex reverse transcription-PCR for Agents Chemother 1991;35:1741-7.
surveillance of influenza A and B viruses in 24. Hall CB, Dolin R, Gala CL, et al.
England and Wales in 1995 and 1996. J Children with influenza A infection:
Clin Microbiol 1997;35:2076-82. treatment with rimantadine. Pediatrics
13. Hirst GK. The quantitative 1987;80:275-82.
determination of influenza virus and anti- 25. Boivin G, Goyette N, Hardy I, Aoki F,
bodies by means of red cell agglutination. J Wagner A, Trottier S. Rapid antiviral effect of
Exp Med 1942;75:49-64. inhaled zanamivir in the treatment of naturally
14. Gubareva LV, Mastrosovich MN, occurring influenza in otherwise healthy adults.
Brenner MK, Bethell RC, Webster RG. J Infect Dis 2000;181:1471-4.
Evidence for zanamivir resistance in an 26. Barnett JM, Cadman A, Gor D, et al.
immunocompromised child in-fected with Zanamivir susceptibility moni-toring and
influenza B virus. J Infect Dis characterization of influenza virus clinical
1998;178:1257-62. isolates obtained dur-ing phase II clinical
15. Potier M, Mameli L, Belisle M, Dallaire efficacy studies. Antimicrob Agents
L, Melancon SB. Fluoromet-ric assay of Chemother 2000; 44:78-87.
neuraminidase with a sodium (4- 27. Hedrick JA, Barzilai A, Behre U, et al.
methylumbelliferyl-a-D-N- Zanamivir for treatment of symptomatic
acetylneuraminate) substrate. Anal Biochem influenza A and B infection in children 5 to
1979;94:287-96. 12 years of age: a randomized controlled
16. Gubareva LV, Robinson MJ, Bethell RC, trial. Pediatr Infect Dis J 2000;19:410-7.
Webster RG. Catalytic and framework 28. Webster A, Boyce M, Edmundson S, Miller
mutations in the neuraminidase active site of I. Coadministration of orally inhaled zanamivir
influenza viruses that are resistant to 4- with inactivated trivalent influenza vaccine
guanidino-Neu5Ac2en. J Virol 1997;71:3385- does not adversely affect the production of
90. antihaemagglutinin antibodies in the serum of
17. Gubareva LV, Bethell R, Hart GJ, Murti healthy volunteers. Clin Pharmacokinet
KG, Penn CR, Webster RG. Characterization 1999;36:Suppl 1:51-8.
of mutants of influenza A virus selected with
the neuraminidase inhibitor 4-guanidino-
Neu5Ac2en. J Virol 1996;70:1818-
27.
IMAGES IN CLINICAL MEDICINE
In January 2001, the Journal will resume consideration of

new submissions for Images in Clinical Medicine.
Instructions for authors and procedures for submissions
can be found on the Journal’s Web site at www.nejm.org.
At the discretion of the editor, images that are accepted
for publication may appear in the print version of the
Journal, the electronic version, or both.

Downloaded from nejm.org on September 17, 2015. For personal use only. No
other uses without permission.
Copyright © 2000 Massachusetts Medical Society. All

rights reserve
ABSTRAK
Latar BelakangProfilaksis bertentangan terhadap influenza

di keluarga, amantadine dan rimantadine telah tidak
konsisten efektif, sebagian karena transmisi varian yang
resistan terhadap obat dari indeks diperlakukan pasien. Kami
melakukan double-blind, terkontrol plasebo studi zanamivir
dihirup untuk pengobatan dan pencegahan influenza dalam
keluarga.
MetodeKami daftar keluarga (dengan 2-5 anggota dan
setidaknya satu anak yang berusia lima tahun atau lebih tua)
sebelum tahun 1998-1999 influenza. Jika penyakit influenza
seperti yang dikembangkan dalam satu anggota,keluarga itu
secara acak menerima baik terhirup zanamivir atau plasebo.
Anggota keluarga dengan penyakit indeks diperlakukan
dengan baik 10 mg inhalasi zanamivir (163 orang) atau
plasebo (158) dua kali sehari selama 5 hari, dan anggota
keluarga lainnya menerima baik 10 mg zanamivir (414
orang) atau plasebo (423) sekali sehari sebagai profilaksis
selama 10 hari. Titik akhir primer adalah proporsi keluarga
di mana setidaknya satu kontak rumah tangga memiliki
gejala,yang dikonfirmasi laboratorium influenza.
Hasil Proporsi keluarga dengan setidaknya satu kontak

rumah tangga awalnya sehat di antaranya influenza
dikembangkan lebih kecil dalam kelompok zanamivir
dibandingkan pada kelompok plasebo (4 persen vs 19
persen, P <0,001); perbedaan diwakili pengurangan 79
persen proporsi keluarga dengan setidaknya satu kontak
yang terkena. Zanamivir memberikan perlindungan terhadap
kedua influenza A dan influenza B. A neuraminidase-
penghambatan assay dan sequencing dari neuraminidase
yang dan gen hemagglutinin mengungkapkan tidak ada
zanamivir-tahan varian. Antara subyek dengan kasus indeks
influenza yang dikonfirmasi laboratorium, yang Durasi rata-
rata gejala adalah 2,5 hari lebih pendek pada kelompok
zanamivir dibandingkan pada kelompok plasebo (5.0vs 7,5
hari, P = 0,01). Zanamivir ditoleransi dengan baik.
Kesimpulan Ketika dikombinasikan dengan pengobatandari

kasus indeks, pengobatan profilaksis anggota keluarga
dengan zanamivir inhalasi sekali sehari ditoleransi dengan
baik dan mencegah perkembangan influenza. Di penelitian
ini tidak ada bukti dari munculnya varian influenza tahan.
(N Engl J Med 2000;343: 1282-9).
INFLUENZAVIRUSES sering ditularkan dalam rumah

tangga. Dalam beberapa epidemi, lebih dari 50 persen rumah
tangga memiliki satu atau lebih anggota yang terinfeksi.
Rata-rata tingkat serangan sekunder antara anggota keluarga
adalah 25 persen, meskipun komposisi keluarga, yang
beredar strain virus, dan ada atau tidak adanya paparan luar
rumah tangga yang mempengaruhi kemungkinan kasus
sekunder. Amantadine dan rimantadine selektif menghambat
Fungsi ion-channel dari protein M2 dari influenza Sebuah
virus. Obat ini telah digunakan untuk pasca pajanan
profilaksis di rumah tangga, dengan pengurangan di
influenza antara anggota keluarga (kontak rumah tangga)
dari pasien indeks mulai 3-100 percent. Tidak ada
perlindungan yang signifikan ditemukan dalam dua Studi
yang melibatkan pengobatan bersamaan rumah tangga sakit
anggota yang memiliki kasus indeks influenza, 4,6 sebagian
karena munculnya cepat drugresistant sebuah strain virus
dalam kasus indeks diobati dan menyebar jelas untuk kontak
rumah tangga.Dihirup zanamivir, inhibitor poten dan selektif
influenza A dan B neuraminidases virus, efektif dalam
mengobati influenza akut pada orang dewasa dan
adolescents.Selain itu, profilaksis musiman dengan
zanamivir sekali sehari adalah efektif dalam mencegah
influenza di adults.Kami melakukan studi untuk menilai
efektivitas pasca pajanan profilaksis dengan zanamivir
dalam rumah tangga kontak dan untuk menilai kemungkinan
munculnya drugresistantvarian ketika obat itu digunakan
secara bersamaan untuk mengobati anggota rumah tangga
dengan kasus indeks influenza.
METODE
Studi Desain
Penelitian ini adalah, double-blind, dikontrol placebo,

percobaan paralel-kelompok secara acak yang dilakukan di
15 pusat di Amerika Serikat, Kanada, Inggris, dan Finlandia
dari Oktober 1998 sampai April 1999.
Penelitian ini menggunakan metode percobaan paralel

kelompok yang dilakukan di 15 pusat di Amerika Serikat,
Kanada, Inggris, dan Finlandia dari Oktober 1998 sampai
April 1999.
Keluarga
Keluarga yang memenuhi syarat (orang-orang dengan 2-5

anggota, termasuk setidaknya satu orang dewasa dan
setidaknya satu anak yang berusia 5-17 tahun) yang
prospektif direkrut selama musim gugur 1998. Keluarga
para anggota yang bertemu salah satu dari kriteria berikut
tidak ditugaskan untuk obat studi: usia kurang dari lima
tahun, hipersensitivitas terhadap zanamivir, negara
immunocompromised, penggunaan agen anti-influenza,
kehamilan, atau menyusui. Peserta perempuan yang
potensial melahirkan anak diminta untuk menggunakan
sarana diterima traception con- dan memiliki tes urine
negatif untuk kehamilan. Semua jects sub atau wali hukum
mereka tersedia izin tertulis. Bentuk persetujuan telah
disetujui oleh komite etika masing-masing pusat
berpartisipasi.
Administrasi Obat Studi
Setelah aktivitas influenza yang dikonfirmasi laboratorium

telah didokumentasikan dalam masyarakat, keluarga di mana
salah satu anggota berkontraksi penyakit influenza seperti
(kasus indeks) mulai mengambil obat studi. Penyakit
influenza seperti didefinisikan oleh kehadiran setidaknya
dua dari tanda-tanda atau gejala berikut: Demam
(mendatang tempera, »37,8 ° C), cenderung demam, batuk,
sakit kepala, sakit tenggorokan, dan mialgia. Keluarga
secara acak dalam rasio 1: 1 untuk menerima zanamivir atau
plasebo diberikan melalui inhaler (Diskhaler, Glaxo
Wellcome, Ware, Inggris Raya). Semua keluarga yang
memenuhi syarat para anggota yang berusia minimal lima
tahun mulai mengambil obat studi dalam waktu 36 jam
setelah timbulnya gejala dalam anggota dengan penyakit
indeks. Fase intervensi penelitian berlangsung dari
Desember 1998 sampai April 1999. Selama periode ini, baik
virus influenza A, terutama A / Sydney / 5/97 (H3N2), dan
virus influenza B beredar.
Anggota keluarga dengan kasus indeks influenza menerima

zanamivir di- haled (10 mg) atau plasebo dua kali sehari
selama lima hari. Yang lain, anggota keluarga yang sehat
menerima obat studi yang sama seperti anggota yang sakit di
rumah tangga mereka, baik zanamivir (10 mg) atau plasebo
sekali sehari selama 10 hari. Peserta studi yang tidak
mengambil setidaknya 8 dari 10 dosis obat studi dianggap
tidak telah memenuhi rejimen pengobatan. Kepatuhan
terutama ditentukan dari catatan buku harian jumlah es dos-
diambil. Obat untuk menghilangkan gejala (acetaminophen
dan dekstrometorfan atau pholcodine) disediakan, tapi ipants
tertentu- diminta untuk menggunakannya hanya jika gejala
yang melumpuhkan.
Pemantauan klinis
Para peserta studi mencatat ketiadaan atau adanya seven

gejala influenza (sakit kepala, sakit tenggorokan, cenderung
demam, algia my-, gejala hidung, kelemahan, dan
kehilangan nafsu makan) dan kebenaran se- batuk dan gejala
keseluruhan pada kartu diary dua kali sehari selama 14 hari.
Tingkat keparahan penyakit dan gejala spesifik dinilai pada
skala dari 0 (tidak ada) untuk 3 (berat), dengan skor yang
lebih tinggi menunjukkan keparahan yang lebih besar. Suhu
juga dicatat dua kali sehari, dengan penggunaan termometer
timpani. Pasien dengan kasus indeks influenza dinilai di
rumah atau selama kunjungan klinik pada hari 1 dan 5 dan,
jika gejala berlanjut, pada hari 14. kontak rumah tangga
disaring melalui telepon pada hari 5 dan 14 dan secara
pribadi pada hari-hari 11 dan 28 . Efek samping dan
penggunaan bersamaan obat lain didokumentasikan, dan
kartu buku harian diperiksa untuk memastikan penggunaan
yang tepat dari pengobatan dan untuk memantau penyakit.
Pemantauan virologi sekresi pernapasan (dari swab

nasofaring atau tenggorokan atau keduanya, pencucian
hidung, atau aspirasi hidung) dikumpulkan dari subjek
dengan kasus indeks pada hari 1 dan 5 dan dari kontak
rumah tangga dalam waktu dua sampai tiga hari setelah
onset penyakit mereka. Sampel yang paling umum yang
dikumpulkan adalah cairan tenggorokan (58 persen dari
semua sampel), diikuti oleh gabungan tenggorokan dan usap
nasofaring (15 persen), dan penyeka nasofaring (13 persen).
Infeksi influenza diidentifikasi oleh isolasi virus (dilakukan
oleh Covance Central Laboratorium Jasa, Indianapolis,
untuk pusat Amerika Utara dan oleh laboratorium lokal
untuk pusat-pusat Eropa), reverse transcriptase-polymerase
chain reaction (RT-PCR) 12 (dilakukan oleh Dinas
Kesehatan Laboratorium, London), dan studi serokonversi.
Serum dikumpulkan dari semua anggota rumahtangga pada
saat yang sama bahwa anggota dengan kasus indeks mulai
mengambil obat studi. Sampel serum yang diperoleh selama
fase akut penyakit (pada hari 1) dan selama fase persen
convales- (pada hari 28) dianalisis untuk kehadiran hemag-
antibodi glutination-hambatan ke B / Harbin / 7/94, A /
Sydney / 5/97 (H3N2), dan A / Beijing / 262/95 (H1N1)
antigen 13 di Institut Nasional untuk Biologi Standar dan
Pengendalian (Hertford- shire, Inggris Raya). Serokonversi
didefinisikan sebagai titer antibodi serum pada hari 28 itu
setidaknya empat kali lebih tinggi titer pada hari 1. isolat
virus diuji untuk kerentanan terhadap zanamivir di
Universitas Virginia dengan analisis urutan minidase neura-
dan gen hemagglutinin 14 dan oleh uji bition neuraminidase-
inhi-.
Neuraminidase-Penghambatan Assay Uji neuraminidase-

penghambatan dilakukan menurut metode Potier et al., 15
dengan modifikasi. A / kalkun / min nesota / 833/80 (H4N2)
dan zanamivir mutan tahan dengan substitusi R292K di
neuraminidase yang digunakan sebagai kontrol rentan dan
tahan masing-masing. 16 berarti Nilai untuk konsentrasi dari
zanamivir yang menghambat aktivitas neuraminidase 50 per-
persen (IC 50 nilai) adalah 40 nM untuk mutan zanamivir
tahan.
Urutan Analisis hemagglutinin dan neuraminidase Gen Viral

RNA diekstraksi dari supernatan kultur sel dengan kit
(RNeasy, Qiagen, Santa Clarita, California.). Amplifikasi
RNA virus dilakukan oleh RT-PCR assay seperti yang
dijelaskan sebelumnya, 17 dan produk PCR disekuensing.
(Urutan telah de- mengemukakan dalam data base GenBank
di bawah nos aksesi. AF297094, AF297095, AF297096, dan
AF297097.) Analisis sekuen gen hemagglutinin (wilayah
encoding subunit HA1) dan gen neuraminidase dilakukan
untuk mendeteksi nukleotida dan ami- ada substitusi asam di
virus diisolasi secara berurutan dari satu byek sub dan
mereka terisolasi dari anggota keluarga yang sama. Akibat-
se dibandingkan dengan orang-orang dari isolat virus
lainnya yang diperoleh dalam penelitian ini dan dengan
urutan strain terbaru dari fluenzavirus di- (1995 hingga
1998, yang diperoleh dari data base GenBank).
Penelitian End Point Titik akhir kemanjuran primer adalah

proporsi keluarga dengan setidaknya satu anggota awalnya
sehat di antaranya gejala, yang dikonfirmasi laboratorium
influenza A atau B dikembangkan. Influenza gejala
didefinisikan oleh kehadiran setidaknya tiga entri buku
harian-kartu berturut-turut listing setidaknya dua dari tanda-
tanda berikut atau gejala-gejala: demam (suhu, »37,8 ° C),
cenderung demam, batuk, sakit kepala, sakit tenggorokan,
dan mialgia .
Analisis Statistik Antara kelompok perbandingan dilakukan

dengan uji eksak 18,19 untuk bertingkat dua-by-dua tabel,
dengan analisis dikelompokkan berdasarkan pusat. Dua sisi
uji statistik yang dilakukan pada tingkat signifikansi 5
persen, dan perkiraan yang sesuai odds rasio dan interval
kepercayaan 95 persen Calculat- ed. Risiko relatif dan
interval kepercayaan persen 95 yang es- timated atas dasar
Mantel-Haenszel analisis bertingkat, dan nilai-nilai untuk
khasiat pelindung dinyatakan sebagai 1 minus risiko tive
relativitas. Analisis primer dilakukan sesuai dengan prinsip
di- tention-to-treat.
Wilcoxon’s rank-sum test dikelompokkan berdasarkan pusat,

untuk membandingkan waktu rata-rata untuk penyembuhan
dari gejala influenza, dengan tidak menggunakan obat
pereda,
di zanamivir dan kelompok plasebo.
Penyembuhan gejala influenza didefinisikan sebagai tidak

adanya demam (suhu, <37,8 ° C), dengan cenderung
demam, batuk, sakit kepala, mialgia, dan sakit tenggorokan
dicatat sebagai tidak ada atau minimal, setidaknya 24 jam.
Dengan asumsi bahwa pemberian profilaksis zanamivir akan

meningkatkan 70 persen dari keberhasilan (penyembuhan),
dari data jurnal mengatakan sampel yang terdiri 35 keluarga
dengan setidaknya satu kontak rumah tangga di siapa
influenza dikembangkan
Dari data dalam jurnal dengan asumsi bahwa 20 persen

keluarga pada kelompok plasebo akan memiliki setidaknya
satu rumah tangga dengan kontak influenza, ukuran sampel
keseluruhan yang dibutuhkan Setidaknya 270 keluarga (135
per kelompok). Semua analisa ditetapkan sebelum rencana
yang ditulis tugas perawatan terungkap.
HASIL
Sebanyak 799 keluarga menjalani pengawasan influenza.
dari 337 keluarga secara acak menerima plasebo atau
zanamivir. Di antara keluarga di mana penyakit indeks
laboratorium- influenza dikonfirmasi, proporsi keluarga di
mana influenza berkembang di keluarga adalah 29 persen
pada kelompok plasebo dan 8 persen di Kelompok
zanamivir (P <0,001). Di antara keluarga di mana penyakit
indeks tidak influenza, proporsi adalah 8 persen dan 1
persen, masing-masing (P = 0,04).
Tingkat perlindungan terhadap influenza di sehat kontak
rumah tangga adalah 79 persen pada keseluruhan sampel,
72 persen pada kelompok keluarga yang terkena influenza:
* Jumlah rata-rata kontak per keluarga adalah 2,5 pada
kelompok plasebo dan 2,4 di zanamivir yang
kelompok.
Tabel 1 Karakteristik Dari Partisipan
KARAKTERISTIK INDEKS PENYAKIT KONTAK RUMAH

TANGGA
PLACEBO PLACEB
(N=158) (N=423)ZANAMIVIR
ZANAMIVIR(N=163)
(N=414)
Female sex — no. (%) 99 (63)86 (53) 225 (53)236 (57)
Age — yr†. 18.9±1320.0±14.5 26.5±16.425.9±15.6
White race — no. (%) 138 (87) 148 (91) 372 (88) 377 (91)
Vaccinated — no. (%) 13 (8) 20 (12) 78 (18) 57 (14)
Influenza confirmed — no. 79 (50)78 (48) 66 (16)26 (6)

(%)‡
52 (33)51 (31) 48 (11)21 (5)
Influenza A
27 (17)27 (17) 18 (4)4 (1)
Influenza B
Nilai adalah sarana ± SD.

Infeksi disebabkan dari temuan sebagai berikut: isolasi
virus, deteksi RNA virus oleh RT-PCR assay, atau
peningkatan titer antibodi serum HA1 selama fase
penyembuhan. Diagnosis influenza didasarkan pada
kombinasi dari budaya, serologi, dan temuan RT-PCR pada
sampel yang diperoleh pada hari 1 dan 5 dari subyek dengan
kasus indeks dan dalam sampel yang diperoleh dari keluarga
dalam rumah tangga dalam waktu dua sampai tiga hari
setelah timbulnya suatu influenzalike penyakit (misalnya,
selama profilaksis). Secara keseluruhan, influenza
didiagnosis oleh RT-PCR di 38 rumah tangga kontak (28
pada kelompok plasebo dan 10 pada kelompok zanamivir;
42 persen dari 91 terinfeksi) dan di 135 subyek dengan
penyakit indeks (86 persen dari 157 terinfeksi). Itu tidak
mungkin untuk menentukan jenis virus Influenza dalam satu
kontak rumah tangga dengan infeksi dikonfirmasi.Kondisi
pernapasan kronis termasuk asma dan penyakit saluran
napas obstruktif membutuhkan regulermenggunakan obat.
Kasus indeks infuenza-positif, dan 87 persen pada

kelompok dengan kasus indeks influenza-negatif (Tabel 2).
Meskipun studi ini tidak memiliki kekuatan vertikal statistik
yang cukup untuk mendeteksi perbedaan yang signifikan
dalam cy effica antara jenis influenza, profilaksis zanamivir
efektif terhadap influenza A dan influenza B (Tabel 2).
Penyakit berkembang dalam setengah hari setelah
dimulainya profilaksis dalam tiga dari tujuh rumah tangga
sakit kontak terus (43 persen) pada kelompok zanamivir,
menunjukkan bahwa dalam mata pelajaran ini, infeksi-
masalah cakap dikembangkan sebelum memulai profilaksis.
Pada kelompok plasebo, 7 dari 40 penyakit (18 persen)
dikembangkan dalam setengah hari setelah dimulainya studi
cara hidup, dan 22 (55 persen) dimulai dalam waktu 2,5
hari; sisa dikembangkan selama minggu pertama. Dengan
pengecualian dari kontak rumah tangga di antaranya gejala
berkembang kurang dari satu hari setelah awal philaxis pro,
proporsi keluarga dengan setidaknya satu kontak yang
memiliki gejala, yang dikonfirmasi laboratorium influenza
adalah 15 persen pada kelompok plasebo dan 2 persen di
kelompok zanamivir (P <0,001), perwakilan- senting tingkat
84 persen perlindungan dari enza influ- dengan penggunaan
zanamivir (Tabel 2). Administrasi zanamivir juga terkait
dengan pengurangan yang signifikan dalam laboratorium
dikonfirmasi influenza terlepas dari ada atau tidak adanya
gejala. Infeksi dengan Influenzavirus di kontak berkurang
sekitar 50 persen di semua keluarga acak dan dalam
keluarga di mana kasus indeks influenza dikonfirmasi (Tabel
2). Dalam keluarga di mana anggota dengan kasus indeks
tidak ditugaskan untuk menerima obat studi karena usia
kurang dari lima tahun, influenza tidak berkembang di salah
satu 21 kontak rumah tangga. Dalam 13 keluarga, kontak
rumah tangga menjadi sakit dengan jenis influenza yang
berbeda dari jenis dalam kasus indeks (4 keluarga pada
kelompok plasebo dan 1 pada kelompok zanamivir) atau
kontak rumah tangga dikontrak influenza meskipun kasus
indeks terbukti tidak menjadi influenza (7 keluarga pada
kelompok plasebo dan 1 pada kelompok zanamivir) (P =
0,02), menunjukkan akuisisi kemungkinan virus di luar
rumah tangga.Khasiat Pengobatan Di antara subyek dengan
kasus indeks laboratorium dikonfirmasi influenza, waktu
rata-rata untuk asi allevi- gejala tanpa menggunakan obat-
obatan untuk bantuan adalah 2,5 hari lebih pendek untuk 76
mata pelajaran yang
337 Keluarga randomizedK 1158

peserta: 321 IC, 837 Cs
168 Keluarga ditugaskan untuk 169 Keluarga ditugaskan untuk

placeboK 581 peserta: 158 IC, 423 zanamivirK 577 peserta: 163 IC, 414
Cs
573 Peserta menyelesaikan pengobatan, 567 Peserta menyelesaikan

K 8 menghentikan pengobatan dini: K pengobatan, K 10 menghentikan
efek samping, 1 CK persetujuan ditarik, pengobatan dini: K efek samping, 2
1 kerugian CK untuk menindaklanjuti, 1
CSK protokol pelanggaran, 1 CK
IC dan 2 CSK pelanggaran protokol, 2
alasan lain, 1 IC dan 6 Cs
CSK alasan lain, 1 C
574 Peserta menyelesaikan
ntention-to-treat analisis: K studi,
168 keluarga
K7 Niat-to-treat
573 Pesertaanalisis: K 169 keluarga
menyelesaikan (577
studi,
mengundurkan
(581 peserta: 158
diriIC,awal:
423 persetujuan
Cs) K AnalisisK peserta: 163 IC, 414 Cs) K Analisis
K 4 mundur awal: K efek samping,
ditarik, 1 dengan
keluarga kerugianinfluenza-positif
CK untuk IC: K 87 keluarga dengan influenza-positif IC: K 78
menindaklanjuti, 1 IC dan 2 CSK protokol
kehilangan 1 CK untuk
keluarga (296 peserta: 81 IC, 215 Cs) keluarga (271 peserta: 76 IC, 195
pelanggaran, 1 IC dan 2 Cs menindaklanjuti, 1 IC dan 1 CK
Cs)
angka 1. Pengobatan Tugas dan Jumlah Subyek yang
TuntasPengobatandan yang menyelesaikan studi. Peserta
dalam penelitian ini berusia setidaknya lima tahun. IC
menunjukkan kasus indeks, dan kontak C.
Zanamivir menerima untuk 81 orang yang menerima

plasebo (5.0 vs 7.5 hari, P = 0,01). Di antara rumah tangga
kontak dengan influenza yang dikonfirmasi laboratorium,
median waktu untuk pengentasan gejala tanpa menggunakan
obat adalah 5,5 hari untuk 7 mata pelajaran yang zanamivir
menerima dan 8,0 hari untuk 40 yang menerima plasebo.
Proporsi subjek dengan komplikasi yang mengarah ke
penggunaan antibiotik adalah rendah di kedua kelompok
plasebo (8 persen) dan zanamivir yang kelompok (5 persen).
Pemantauan Viral Kerentanan Semua 64 isolat virus pulih
dari kontak rumah tangga dan anggota keluarga mereka
masing-masing dengan indeks Infeksi yang sensitif terhadap
zanamivir di uji inhibisi neuraminidase (IC 50 nilai, <11
nM) (Tabel 3). Dalam lima mata pelajaran dengan infeksi
indeks yang diterima zanamivir, sensitivitas isolat yang
diperoleh pada hari 1 adalah mirip dengan isolat yang
diperoleh pada hari ke 5 (IC 50 nilai-nilai berbeda dengan
faktor tidak ada lebih dari tiga). Demikian pula, dalam lima
keluarga di zanamivir yang kelompok dan lima keluarga
perwakilan di kelompok plasebo, virus isolat dari kedua
keluarga anggota dengan kasus indeks dan rumah tangga
sakit kontak tidak menunjukkan perubahan IC 50 nilai-nilai
yang indikasi munculnya resistensi. Kami juga melakukan
analisis urutan hemagglutinin gen (wilayah encoding subunit
HA1) virus pulih dari kontak rumah tangga sakit (17 dengan
influenza A dan 8 dengan influenza B) dan kembali mereka.
Dari analisis hemaglutinin dan asam amino urutan

zanamivir menunjukan tidak ada perbedaan dari infeksi
indeks antara influenza A dan influenza B. Analisis yang
menggunakan hemaglutinin sempat tak tertandingi karena
pada penggunaan dalam 5 hari infeksi indeksnya
berkembang dengan cepat. Oleh karena itu, tidak ada bukti
pengembangan resensi dalam penggunaan zanamivir karena
dari analisis tersebut dapat menunjukan infeksi indeks yang
cukup baik.
Tapi ada juga efek samping, yang sebagian besar adalah

intensitas ringan atau sedang seperti mual, muntah, sakit
kepala, reaksi hipertensif serta alergi pada kulit. Dari
keseluruhan yang terkena efek samping dari sanamivir dan
plasebo adalah anak-anak yang berusia 5-10 tahun. Karena
ada yang memberi laporan dari pengguna kelompok plasebo
sebanyak 27 kasus dan kelompok zanamivir sebanyak 30
kasus.
PEMBAHASAN
Ketika digunakan untuk pengobatan kasus indeks influenza

dan untuk profil aksi pasca pajanan disehat kontak rumah
tangga, dihirup zanamivir dikaitkan dengan tingkat 79
persen perlindungan terhadap influenza dikontak rumah
tangga, dan tidak ada bukti dari munculnya strain virus
resisten. Administrasi zanamivir memberikan perlindungan
terhadap kedua influenza A dan influenza B, terlepas dari
apakah influenza dikonfirmasi disubjek dengan penyakit
indeks, dan juga memberikan perlindungan terhadap infeksi
laboratorium di dokumentasikan terlepas dari apakah ada
gejala. Penurunan kasus influenza di antara kontak rumah
tangga subyek dengan kasus indeks influenza-negatif dalam
kelompok zanamivir, dibandingkan dengan kelompok
kematian, menunjukkan bahwa sebagian besar perlindungan
itu terutama disebabkan kemoprofilaksis, tidak pengobatan
mata pelajaran dengan indeks kasus. Data jumlah terbatas
kontak rumah tangga yang menerima profilaksis zanamivir
dan di antaranya influenza gejala dikembangkan
menyarankan bahwa pemerintahan terus zanamivir
mengurangi durasi penyakit.
Terjadinya awal penyakit pada kedua kelompok kontak
rumah tangga menunjukkan bahwa profilaksis postcontact
perlu dimulai dengan cepat untuk perlindungan optimal.
Tingkat keberhasilan pelindung dalam penelitian kami lebih
baik dibandingkan dengan tingkat perlindungan terhadap
influenza (67 persen), influenza demam (84 persen), dan
infeksi dengan atau tanpa gejala (31 persen) dalam studi
dihirup zanamivir diberikan setiap hari selama empat
minggu pada orang dewasa.11 Dalam uji coba kedua, tingkat
perlindungan terhadap infeksi laboratorium-
didokumentasikan lebih rendah dibandingkan tingkat
perlindungan terhadap penyakit akibat influenza. Oleh
karena itu, zanamivir lebih baik mencegah penyakit klinis
dari infeksi. Infeksi subklinis memungkinkan respon imun
humoral untuk perlindungan terhadap infeksi berikutnya.
Virus yang tahan terhadap amantadine dan rimantadine

muncul dengan cepat selama pengobatan dengan agen ini,
yang menular untuk menutup kontak di rumah tangga dan
rumah jompo, dan patogen tetap dalam beberapa orang.22,23
Dalam studi berbasis keluarga, pengobatan dengan
rimantadine pada subyek dengan indeks penyakit, terutama
anak-anak, dikaitkan dengan munculnya cepat dan transmisi
influenza yang resistan terhadap obat virus A dan dengan
kegagalan profilaksis dalam rumah tangga kontak. 4 resistan
terhadap obat virus itu ditemukan pada hari kelima
perawatan di sekitar 30 persen dari anak-anak dan orang
dewasa yang menerima rimantadine.23,24 Perkembangan
resistensi terhadap zanamivir telah dilaporkan dalam satu
kesepakatan kekebalan anak.14 Dalam penelitian kami dan
orang lain, Namun, tidak ada bukti resistensi obat setelah
lima hari pengobatan dengan zanamivir.8-10,25,26 Temuan ini
menunjukkan bahwa risiko resistensi obat dan transmisi di
rumah tangga adalah rendah ketika zanamivir digunakan,
tetapi penelitian lebih lanjut perlawanan, termasuk penelitian
yang melibatkan kelompok berisiko tinggi seperti host
immunocompromised dan anak-anak, diperlukan.
Manfaat zanamivir dihirup untuk pengobatan kasus indeks

dalam penelitian kami mengkonfirmasi kemanjuran terapi
diamati dalam studi sebelumnya yang melibatkan orang
dewasa, remaja, dan anak-anak usia lima tahun atau lebih. 8-
10,27 Dalam penelitian kami, periode di mana subyek dengan

penyakit indeks yang digunakan obat untuk menghilangkan
gejala secara signifikan lebih pendek pada kelompok
zanamivir dibandingkan kelompok plasebo, menunjukkan
bahwa penggunaan obat tambahan itu bukan faktor dalam
manfaat klinis yang diamati. Zanamivir ditahan dengan baik
oleh peserta dalam penelitian kami, termasuk sejumlah kecil
subyek dengan kondisi pernafasan kronis yang
membutuhkan penggunaan obat biasa.
Meskipun bukan pengganti vaksinasi, kemoprofilaksis

mungkin secara klinis berharga karena memberi
perlindungan dengan cepat. Agen Chemoprophylactic
mungkin bermanfaat dalam kondisi tertentu: jika vaksin
tidak tersedia, dalam hubungannya dengan vaksinasi di akhir
musim influenza, sebelum vaksin telah menyebabkan respon
imun, atau jika tidak ada kekebalan.Menanggapi vaksinasi.
Zanamivir tidak mengganggu respon kekebalan humoral
untuk influenza vaksin tidak aktif.28 Temuan kami
menunjukkan bahwa profilaksis dengan zanamivir adalah
pilihan yang efektif untuk mencegah penularan influenza
dalam rumah tangga. Penelitian lebih lanjut dari pemberian
profilaksis dihirup zanamivir di kelompok berisiko tinggi
lainnya, seperti pasien immunocompromised berat yang
tidak mungkin untuk memiliki respon terhadap vaksin atau
penghuni rumah jompo atau lembaga lain di mana ada
wabah influenza, dijamin.
Virus influenza dapat menyebabkan penyakit dengan

komplikasi yang sangat berat pada manusia, sehingga
mengakibatkan kematian. Penyakit influenza muncul di
musim-musim tertentu di seluruh dunia dan mengakibatkan
korban jiwa maupun materi. Dunia saat ini dihebohkan oleh
munculnya jenis virus influenza baru terutama jenis virus
influenza A H1N1. Virus influenza A H1N1 pada saat
pertama kali muncul dan beredar pada spesies mamalia
adalah sama, tetapi karena kecepatan perkembangan mutasi
masing-masing virus H1N1 unggas, babi, dan manusia
berbeda, maka virus tersebut juga mempunyai antigenisitas
berbeda. Oleh karena itu, bila virus H1N1 babi dapat
menginfeksi manusia, maka virus tersebut akan cepat
menyebar dan mungkin akan memberikan gejala penyakit
yang lebih berat dibandingkan H1N1 manusia musiman
yang biasa menginfeksi manusia, terutama jika diinfeksi
oleh virus infulenza A babi H1N1 triple-reassortant babi-
unggas-manusia. Cara penularan penyakit yang disebabkan
oleh influenza A babi H1N1 triple-reassortant pada manusia
secara pasti belum diketahui, tetapi diperkirakan sama
dengan cara penularan virus influenza H1N1 yang
menginfeksi manusia musiman. Neuraminidase inhibitor
(oseltamivir dan zanamivir) diperkirakan cukup efektif
sebagai obat infeksi virus influenza A babi H1N1 triple-
reassortant, tetapi bukti klinis obat itu untuk virus rH1N1
belum ada. Untuk mencegah infeksi virus flu babi pada
manusia sebaiknya dengan mengimunisasi babi, unggas, dan
manusia. Tetapi, vaksin untuk virus H1N1 triple-reassortant
sampai saat ini belum ada. Tindakan yang penting adalah
melakukan pencegahan pribadi dengan cukup istirahat,
menggunakan masker bila dekat penderita flu, cuci tangan,
dan sebagainya.
Virus influenza A adalah virus yang sangat infeksius
pada berbagai spesies termasuk manusia. Virus tersebut
terdiri atas 16 subtipe hemagglutinin (HA) dan 9 subtipe
neuraminidase (NA) yang semuanya terdapat pada burung
air (waterfowl) dan burung laut (seabirds). Virus tinggal
pada burungburung ini selama berabad-abad dan tidak
virulen, tetapi bila menyerang spesies lain ia menjadi
virulen.1,2 Saat ini, ada beberapa subtipe virus influenza A
yang beredar dan menginfeksi babi. Pada tahun 1930 dan
1990, virus influenza A yang paling banyak beredar serta
menginfeksi babi adalah virus influenza babi klasik H1N1
(cH1N1). Dari tahun ke tahun, gen virus tersebut hanya
sedikit mengalami perubahan, tetapi sesudah tahun 1990
muncullah beberapa galur dan subtipe virus influenza A
triple-rassortant, di antaranya adalah rH1N1, rH3N2, dan
rH1N2. Genom virus itu merupakan kombinasi genom yang
berasal dari virus influenza A burung, babi, dan manusia,
yang sekarang sangat banyak beredar di peternakan babi di
Amerika Utara.3,4 Babi diperkirakan merupakan tempat
mencampur gen virus influenza burung, babi, dan manusia
yang mengakibatkan terjadi mutasi shift (reassortment).
Peristiwa itu memegang peranan penting munculnya virus
influenza baru yang mampu menyebabkan pandemi pada
manusia.3 Laporan akhir-akhir ini tentang penularan luas
virus influenza A rH1N1 babi pada manusia di Meksiko,
Amerika Serikat, dan di negara lain, merupakan tanda
timbulnya masalah kesehatan secara global.Influenza bisa
dicegah dengan Amantadine dan rimantadine.
Influenza dapat diantisipasi penyebaranta di dalam

keluarga dengan amantadine dan rimantadine. Obat ini telah
digunakan untuk pasca pajanan profilaksis di rumah tangga,
dengan pengurangan di influenza antara anggota keluarga
(kontak rumah tangga) dari pasien indeks mulai 3-100
percent. Penelitian ini menggunakan metode percobaan
paralel kelompok yang dilakukan di 15 pusat di Amerika
Serikat, Kanada, Inggris, dan Finlandia dari Oktober 1998
sampai April 1999. Penelitian ini menggunakan sampel
keluarga dengan 2-5 anggota, termasuk setidaknya satu
orang dewasa dan setidaknya satu anak yang berusia 5-17
tahun. Anggota dari kriteria berikut tidak ditugaskan untuk
obat studi: usia kurang dari lima tahun, hipersensitivitas
terhadap zanamivir, anggota kelas obat yang disebut
inhibitor neuraminidase dan aktif terhadap virus influenza
tipe A dan tipe B. Mereka disetujui untuk kedua profilaksis
dan pengobatan influenza. Ketika digunakan untuk
pengobatan, agen ini harus dimulai sesegera mungkin
setelah timbulnya gejala, tetapi tidak lebih dari 2 hari setelah
onset.
Negara immunocompromised, penggunaan agen
anti-influenza, kehamilan, atau menyusui. Semua anggota
atau wali hukum mereka tersedia izin tertulis. Bentuk
persetujuan telah disetujui oleh komite etika masing-masing
pusat berpartisipasi. Setelah aktivitas influenza yang
dikonfirmasi di laboratorium telah didokumentasikan dalam
masyarakat, keluarga di mana salah satu anggota bepeluang
mengidap penyakit influenza seperti (kasus indeks) mulai
mengambil obat studi. Penyakit influenza seperti
didefinisikan oleh kehadiran setidaknya dua dari tanda-tanda
atau gejala berikut: Demam (mendatang tempera, »37,8 °
C), cenderung demam, batuk, sakit kepala, sakit
tenggorokan, dan mialgia. Keluarga secara acak dalam rasio
1: 1 untuk menerima zanamivir atau plasebo diberikan
melalui inhaler (Diskhaler, Glaxo Wellcome, Ware, Inggris
Raya). Semua keluarga yang memenuhi syarat para anggota
yang berusia minimal lima tahun mulai mengambil obat
studi dalam waktu 36 jam setelah timbulnya gejala dalam
anggota dengan penyakit indeks. Fase intervensi penelitian
berlangsung dari Desember 1998 sampai April 1999. Selama
periode ini, baik virus influenza A, terutama A / Sydney /
5/97 (H3N2), dan virus influenza B beredar.
Anggota keluarga dengan kasus indeks influenza
menerima zanamivir di- haled (10 mg) atau plasebo dua kali
sehari selama lima hari. Yang lain, anggota keluarga yang
sehat menerima obat studi yang sama seperti anggota yang
sakit di rumah tangga mereka, baik zanamivir (10 mg) atau
plasebo sekali sehari selama 10 hari. Peserta studi yang tidak
mengambil setidaknya 8 dari 10 dosis obat studi dianggap
tidak memenuhi syarat pengobatan. Para peserta studi
mencatat ketiadaan atau adanya seven gejala influenza
seperti sakit kepala, sakit tenggorokan, cenderung demam,
gejala hidung, kelemahan, dan kehilangan nafsu makan
batuk dan gejala keseluruhan pada dua kali sehari selama 14
hari. Tingkat keparahan penyakit dan gejala spesifik dinilai
pada skala dari 0 (tidak ada) untuk 3 (berat), dengan nilai
yang lebih tinggi menunjukkan keparahan yang lebih besar.
Suhu juga dicatat pada kartu buku harian dua kali sehari,
dengan penggunaan termometer timpani.
Pasien dengan kasus indeks influenza dinilai di
rumah atau selama kunjungan klinik pada hari 1 dan 5 dan,
jika gejala berlanjut, pada hari 14. kontak rumah tangga
disaring melalui telepon pada hari 5 dan 14 dan secara
pribadi pada hari-hari 11 dan 28 . Efek samping dan
penggunaan bersamaan obat lain didokumentasikan, dan
kartu buku harian diperiksa untuk memastikan penggunaan
yang tepat dari pengobatan dan untuk memantau penyakit.
Wilcoxon’s rank-sum test dikelompokkan
berdasarkan pusat, untuk membandingkan waktu rata-rata
untuk penyembuhan dari gejala influenza, dengan tidak
menggunakan obat pereda, di zanamivir dan kelompok
plasebo. Penyembuhan gejala influenza didefinisikan
sebagai tidak adanya demam (suhu, <37,8 ° C), dengan
cenderung demam, batuk, sakit kepala, mialgia, dan sakit
tenggorokan dicatat sebagai tidak ada atau minimal,
setidaknya 24 jam.
Dengan asumsi bahwa pemberian profilaksis zanamivir akan
meningkatkan 70 persen dari keberhasilan (penyembuhan),
dari data jurnal mengatakan sampel yang terdiri 35 keluarga
dengan setidaknya satu kontak rumah tangga di siapa
influenza dikembangkan.
Dari data dalam jurnal dengan asumsi bahwa 20
persen keluarga pada kelompok plasebo akan memiliki
setidaknya satu rumah tangga dengan kontak influenza,
ukuran sampel keseluruhan yang dibutuhkan Setidaknya 270
keluarga (135 per kelompok). Semua analisa ditetapkan
sebelum rencana yang ditulis tugas perawatan terungkap.
Sebanyak 799 keluarga menjalani pengawasan influenza.
dari 337 keluarga secara acak menerima plasebo atau
zanamivir. Di antara keluarga di mana penyakit indeks
laboratorium- influenza dikonfirmasi, proporsi keluarga di
mana influenza berkembang di keluarga adalah 29 persen
pada kelompok plasebo dan 8 persen di Kelompok
zanamivir (P <0,001). Di antara keluarga di mana penyakit
indeks tidak influenza, proporsi adalah 8 persen dan 1
persen, masing-masing (P = 0,04).
Tingkat perlindungan terhadap influenza di sehat
kontak rumah tangga adalah 79 persen pada keseluruhan
sampel, 72 persen pada kelompok keluarga yang terkena
influenza:
* Jumlah rata-rata kontak per keluarga adalah 2,5 pada
kelompok plasebo dan 2,4 di zanamivir yang kelompok.
Infeksi disebabkan dari temuan sebagai berikut:
isolasi virus, deteksi RNA virus oleh RT-PCR assay, atau
peningkatan titer antibodi serum HA1 selama fase
penyembuhan. Diagnosis influenza didasarkan pada
kombinasi dari budaya, serologi, dan temuan RT-PCR pada
sampel yang diperoleh pada hari 1 dan 5 dari subyek dengan
kasus indeks dan dalam sampel yang diperoleh dari keluarga
dalam rumah tangga dalam waktu dua sampai tiga hari
setelah timbulnya suatu influenzalike penyakit (misalnya,
selama profilaksis). Secara keseluruhan, influenza
didiagnosis oleh RT-PCR di 38 rumah tangga kontak (28
pada kelompok plasebo dan 10 pada kelompok zanamivir;
42 persen dari 91 terinfeksi) dan di 135 subyek dengan
penyakit indeks (86 persen dari 157 terinfeksi). Itu tidak
mungkin untuk menentukan jenis virus Influenza dalam satu
kontak rumah tangga dengan infeksi dikonfirmasi. Kondisi
pernapasan kronis termasuk asma dan penyakit saluran
napas obstruktif membutuhkan reguler menggunakan obat.
Walapun kasus influenza 72 persen dinyatakan
positif dan 87 persen dinyatakan negatif tetapi penyakit
berkembang dalam setengah hari setelah dimulainya proses
mencegah atau melindungi yang biasa di sebut profilaksis
dalam tiga dari tujuh rumah tangga yang terkena penyakit
kontak terus . Pada kelompok zanamivir atau inhibitor
neuraminidase yang digunakan dalam pengobatan dan
pencegahan influenza yang disebabkan oleh virus influenza
A dan B, menunjukkan bahwa dalam mata pelajaran ini,
infeksi-masalah cakap dikembangkan sebelum memulai
pencegahan sedangkanpada kelompok plasebo (sebuah
pengobatan yang tidak berdampak atau penanganan palsu
yang bertujuan untuk mengontrol efek dari pengharapan), 7
dari 40 penyakit dikembangkan dalam setengah hari setelah
dimulainya studi cara hidup, dan 22 (55 persen) dimulai
dalam waktu 2,5 hari, sisa dikembangkan selama minggu
pertama. . Pengurangan zanamivir yang signifikan
mengakibatkan ada atau tidaknya gejala serta infeksi virus
infuenza berkuarang 50 persen di semua keluaraga yang di
data secara acak dan dari jumlah keluaraga yang di
konfirmasi. Dalam 13 keluarga, interaksi di dalam keluarga
yang menjadi sakit dengan jenis influenza yang berbeda
dari jenis dalam kasus yang di data (4 keluarga pada
kelompok plasebo dan 1 pada kelompok zanamivir) atau
interaksi keluarga yang terkena influenza, meskipun kasus
dari data tersebut tidakterbukti terkena influenza (7
keluarga pada kelompok plasebo dan 1 pada kelompok
zanamivir).
Dari analisis hemaglutinin dan asam amino urutan

zanamivir menunjukan tidak ada perbedaan dari infeksi
indeks antara influenza A dan influenza B. Analisis yang
menggunakan hemaglutinin sempat tak tertandingi karena
pada penggunaan dalam 5 hari infeksi indeksnya
berkembang dengan cepat. Oleh karena itu, tidak ada bukti
pengembangan resensi dalam penggunaan zanamivir karena
dari analisis tersebut dapat menunjukan infeksi indeks yang
cukup baik.
Tapi ada juga efek samping, yang sebagian besar
adalah intensitas ringan atau sedang seperti mual, muntah,
sakit kepala, reaksi hipertensif serta alergi pada kulit. Dari
keseluruhan yang terkena efek samping dari sanamivir dan
plasebo adalah anak-anak yang berusia 5-10 tahun. Karena
ada yang memberi laporan dari pengguna kelompok plasebo
sebanyak 27 kasus dan kelompok zanamivir sebanyak 30
kasus.
Zanamivir atau yang biasa dikenal dengan zanavir
adalah obat yang biasa digunakan untuk antivirus dari flu
burung itu sendiri. Namun,bila tidak dengan dosis yang
sesuai maka khasiatnya pun tidak akan sampai pada pasien
itu sendiri. Zanavir juga diberikan terhadap influenza jenis A
dan B. Influenza jenis A dapat menyebabkan kematian
bukan hanya pada manusia tetapi juga pada unggas yang
dimana salah satu virusnya adalah flu babi (H1N1).
Pemberian zanamivir ini diberikan setiap hari selama 4
minggu. Namun ada beberapa pasien yang tidak berhasil
saat diberikan zanavir. Yaitu orang-orang yang saat divaksin
kondisinya sudah berada diakhir influenza sehingga zanavir
yang diberikan tidak berhasil. Profilaksis dan zanavir adalah
pilihan yang tepat untuk mencegah influenza. Terutama
didalam keluarga. Juga baik untuk kelompok yang memiliki
resiko tinggi seperti penghuni rumah jompo atau lembaga
lain dimana ada wabah influenza disekitarnya.
Kesimpulan
menunjukkan bahwa umur penderita berkisar antara 16

bulan sampai 48 tahun dengan nilai tengah umur 10 tahun.
Delapan penderita berumur kurang dari 18 tahun; 7
penderita laki-laki. Beberapa penderita mempunyai
hubungan keluarga. Sebagian besar penderita pernah
terpapar dengan babi, kemungkinan penularan yang
dianggap paling umum dari penderita adalah melalui kontak
yang erat dengan babi.kelompok yang berisiko paling tinggi
adalah:
o Anak berumur di bawah 5 tahun dan yang

mempunyai risiko paling tinggi adalah anak yang
berumur kurang dari 2 tahun
o Orang dewasa yang berumur lebih dari 65 tahun
o Orang yang menderita:
 Penyakit paru kronis (termasuk asma),
penyakit kardiovaskuler (kecuali hipertensi),
penyakit neuro- logis, penyakit ginjal, hepar,
hematologis (termasuk penyakit sel sickle),
neuromuskuler, penyakit metabolik (termasuk
diabetes)
 Penyakit imunosupresif, termasuk yang
disebabkan oleh obat dan HIV.
 Ibu hamil
 Orang yang berumur kurang dari 19 tahun
yang mendapat pengobatan aspirin jangka
panjang
 Orang yang bekerja di rumah perawatan dan
fasilitas perawatan penyakit kronis lain
Saat ini cara penularan virus ifluenza A rH1N1 sedang

dipelajari dan merupakan bagian dari penelitian pandemi
yang sedang terjadi. Data terbatas memperlihatkan bahwa
virus tersebut ditularkan dengan cara yang sama dengan
virus influenza yang lain. Kontak dengan permukaan yang
terkontaminasi dan penularan melalui nukleus droplet yang
sangat kecil (juga disebut penularan dengan cara airborne).
Peran dari cara penularan terakhir masih belum jelas pada
epidemiologi influenza. Karena data penularan virus rH1N1
masih sangat terbatas, adanya infeksi pada mata,
konjungtiva, dan saluran cerna masih belum diketahui.
Solusi
Dengan melakukan pencegahan sebagai tersebut :
 Imunisasi babi
 Imunisasi unggas
 Imunisasi pada manusia
 Kemoprofolaksis Antivirus dengan menggunakan
zanamivir
Pencegahan pribadi :
 Tutup mulut dan hidung bila batuk dan bersin; tisu

yang digunakan dibuang ke bak sampah
 Cuci tangan terutama setelah batuk atau bersin
menggunakan sabun dan air; akan lebih baik bila
menggunakan pencuci tangan yang mengandung
alkohol
 Hindari menyentuh mata, hidung, dan mulut, karena
dapat menyebarkan virus
 Jangan berdekatan dengan orang yang sedang sakit
flu
 Bila menderita flu, anda harus tinggal di rumah
selama 1 minggu setelah gejala mulai muncul atau
sampai 24 jam atau lebih sesudah gejala menghilang
agar tidak me- nularkan penyakit kepada orang lain
 Dalam keadaan pandemi, sebaiknya sekolah ditutup
agar penyebaran tidak terjadi dengan cepat. Hindari
bepergian ke tempat banyak orang berkumpul.
DAFTAR PUSTAKA
www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJM200011023431801
www.mhcs.health.nsw.gov.au/publicationandreasearch/pdf/
publication-pdfs/diseases-and- condition/7205/doh-7205-
ind.pdf
www.itb.ac.id/files/12/20090828/flubabi.pdf

Jurnal Ikm2

Uploaded by

Copyright:

Available Formats

You might also like

Jurnal Ikm2

Uploaded by

Document Information

Original Title

Copyright

Available Formats

Share this document

Share or Embed Document

Sharing Options

Did you find this document useful?

Is this content inappropriate?

Copyright:

Available Formats

Jurnal Ikm2

Uploaded by

Copyright:

Available Formats

TUGAS TERSTRUKTUR KELOMPOK IKM

JURNAL INTERNASIONAL KESEHATAN MASYARAKAT

Aulia Mutiara Khoirunnisa (I1A015105)

KEMENTERIAN RISET, TEKNOLOGI DAN PERGURUAN TINGGI

VOLUME 343 NOVEMBER 2, 2000 NUMBER 18

INHALED ZANAMIVIR FOR THE PREVENTION OF INFLUENZA IN FAMILIES

The New England Journal of Medicine

Administration of the Study Drugs

Volume 343 Number 18 · 1283

The New England Journal of Medicine

*The mean number of

1284 · November 2, 2000

ed with significant reductions in

337 Families randomizedK

168 Families assigned to placeboK 169 Families assigned to zanamivirK

573 Participants completed treatment,K 567 Participants completed treatment,K

Intention-to-treat analysis:K Intention-to-treat analysis:K

Figure 1. Treatment Assignments and Numbers of Subjects Who Completed Treatment

Volume 343 Number 18 · 1285

The New England Journal of Medicine

TABLE 2. RELATIVE RISK OF LABORATORY-CONFIRMED INFLUENZA IN HOUSEHOLD CONTACTS.*

no. of families/total no. (%) %

All symptomatic cases

The New England Journal of Medicine

TABLE 3. INHIBITION OF NEURAMINIDASE ACTIVITY BY ZANAMIVIR IN INFLUENZA A AND B ISOLATES

Index Contact Index Contact Index Contact Index Contact

TABLE 4. ADVERSE EVENTS DURING TREATMENT OR PROPHYLAXIS.

SUBJECTS WITH INDEX

All events 49 (31) 40 (25) 214 (50) 179 (44)

spective family members with

Volume 343 Number 18 · 1287

The New England Journal of Medicine

The New England Journal of Medicine

18. Gart JJ. Point and interval estimation of

IMAGES IN CLINICAL MEDICINE

In January 2001, the Journal will resume consideration of

Volume 343 Number 18 · 128

The New England Journal of Medicine

Copyright © 2000 Massachusetts Medical Society. All

Latar BelakangProfilaksis bertentangan terhadap influenza

Hasil Proporsi keluarga dengan setidaknya satu kontak

Kesimpulan Ketika dikombinasikan dengan pengobatandari

INFLUENZAVIRUSES sering ditularkan dalam rumah

Penelitian ini adalah, double-blind, dikontrol placebo,

Penelitian ini menggunakan metode percobaan paralel

Keluarga yang memenuhi syarat (orang-orang dengan 2-5

Administrasi Obat Studi

Setelah aktivitas influenza yang dikonfirmasi laboratorium

Anggota keluarga dengan kasus indeks influenza menerima

Para peserta studi mencatat ketiadaan atau adanya sev- en

Pemantauan virologi sekresi pernapasan (dari swab

Neuraminidase-Penghambatan Assay Uji neuraminidase-

Urutan Analisis hemagglutinin dan neuraminidase Gen Viral

Penelitian End Point Titik akhir kemanjuran primer adalah

Analisis Statistik Antara kelompok perbandingan dilakukan

Wilcoxon’s rank-sum test dikelompokkan berdasarkan pusat,

Penyembuhan gejala influenza didefinisikan sebagai tidak

Dengan asumsi bahwa pemberian profilaksis zanamivir akan