Trong thử nghiệm ngẫu nhiên, có đối chứng giả dược này liên

quan đến những bệnh nhân bị suy tim có phân suất tống máu bảo
tồn và béo phì, semaglutide mỗi tuần một lần với liều 2,4 mg đã giúp
giảm nhiều hơn các triệu chứng liên quan đến suy tim và các hạn chế về
thể chất (được đo bằng KCCQ-CSS). ) và mức độ giảm cân nhiều hơn
so với giả dược ở tuần thứ 52. Ngoài ra, semaglutide làm tăng khoảng
cách đi bộ 6 phút, mang lại nhiều chiến thắng hơn trong việc đánh giá
điểm cuối tổng hợp theo thứ bậc và giảm mức CRP ở mức độ lớn hơn
so với giả dược. Những cải tiến có ý nghĩa lâm sàng trong KCCQ-CSS
và khoảng cách đi bộ 6 phút phổ biến hơn ở nhóm semaglutide so với
nhóm giả dược. Điều trị bằng semaglutide dẫn đến ít tác dụng phụ
nghiêm trọng hơn so với giả dược và có tần suất ngừng thuốc tương tự
do tác dụng phụ nghiêm trọng.
Bệnh nhân suy tim có phân suất tống máu bảo tồn có gánh nặng
đặc biệt cao về các triệu chứng và hạn chế về thể chất cũng như chất
lượng cuộc sống kém. Do đó, việc giảm triệu chứng và cải thiện chức
năng thể chất được coi là mục tiêu chính trong điều trị việc quản lý tình
trạng này, cũng quan trọng như tránh tử vong và nhập viện. Các cuộc
phỏng vấn chính thức với bệnh nhân chỉ ra rằng những bệnh nhân bị
suy tim coi trọng việc giảm các triệu chứng và cải thiện chức năng thể
chất ít nhất cũng bằng việc họ coi trọng việc tránh tử vong. Phát hiện
này đã được các cơ quan quản lý công nhận; Cơ quan Quản lý Thực
phẩm và Dược phẩm đã tán thành quan điểm rằng phương pháp điều trị
suy tim có khả năng được chấp thuận chỉ dựa trên việc giảm các triệu
chứng và cải thiện chức năng thể chất. Cho đến nay, vẫn còn thiếu các
phương pháp điều trị ảnh hưởng đến những kết quả quan trọng này ở
bệnh nhân bị suy tim với phân suất tống máu bảo tồn, điều này nêu bật
một nhu cầu lớn chưa được đáp ứng
Mặc dù tình trạng này chưa được nhận biết rõ ràng, đặc biệt ở
những bệnh nhân béo phì, dữ liệu dịch tễ học chỉ ra rằng phần lớn bệnh
nhân suy tim có phân suất tống máu bảo tồn đều bị béo phì, và ngày
càng có nhiều bằng chứng cho thấy mô mỡ có thể đóng vai trò then chốt
trong sự phát triển, tiến triển của bệnh và các kết quả bất lợi của suy tim
với phân suất tống máu bảo tồn. Sự hiện diện của mỡ nội tạng có liên
quan đến tình trạng viêm gia tăng, phì đại thất trái, kháng insulin, rối loạn
chức năng tâm trương và tâm thu thất trái, cũng như rối loạn động
mạch, cơ xương và rối loạn chức năng thể chất. Trong số những bệnh
nhân bị suy tim có phân suất tống máu bảo tồn, những người có kiểu
hình béo phì có các đặc điểm lâm sàng và huyết động riêng biệt, bao
gồm huyết tương giãn nở và thể tích máu bị căng thẳng, giảm điện dung
tĩnh mạch, tăng áp lực phổi khi gắng sức, phản ứng huyết động bất lợi
đối với lợi tiểu, dấu hiệu viêm cao hơn và tăng huyết áp rõ rệt hơn, cũng
như các triệu chứng nghiêm trọng hơn và không dung nạp khi tập thể
dục. Béo phì cũng dẫn đến thiếu hụt natriuretic peptide do hậu quả của
việc giảm sản xuất và tăng độ thanh thải, dẫn đến giảm khả năng giãn
mạch và bài niệu natri.27-29
1. Bất chấp mối quan hệ giữa béo phì, mỡ thừa và kết quả tồi tệ
hơn và bất chấp dữ liệu trước đây cho thấy tình trạng sức khỏe và chức
năng tập thể dục được cải thiện nhờ giảm cân qua trung gian điều chỉnh
lối sống ở bệnh nhân suy tim với phân suất tống máu bảo tồn và béo
phì, thử nghiệm tiến cứu về điều trị bằng thuốc cho kiểu hình béo phì
của tình trạng này đã bị thiếu. Mức độ giảm các triệu chứng và hạn chế
về thể chất quan sát được với semaglutide trong thử nghiệm của chúng
tôi là đáng kể, với mức tăng trung bình của KCCQ-CSS gần 8 điểm so
với semaglutide. Về góc nhìn, các chương trình thử nghiệm lâm sàng
toàn cầu trước đây đối với các thuốc như thuốc ức chế SGLT2,
sacubitril–valsartan và spironolactone điều trị suy tim với phân suất tống
máu bảo tồn chỉ cho thấy những thay đổi khiêm tốn về điểm KCCQ
(dao động từ 0,5 đến 2,3 điểm). Hơn nữa, tất cả phân tích của người
phản hồi trong thử nghiệm của chúng tôi, ngay cả những phân tích kiểm
tra những cải thiện rất lớn ( ≥15 điểm) trong KCCQ-CSS, luôn cho thấy
tính ưu việt của semaglutide so với giả dược; những người tham gia
nhận được semaglutide có cơ hội nhận được những lợi ích đó cao hơn
gấp đôi.
2. Sự cải thiện khoảng cách đi bộ 6 phút mà chúng tôi quan sát
được trong thử nghiệm cũng có ý nghĩa lâm sàng. Ngay cả khi bệnh
nhân bị suy tim được bù tốt với phân suất tống máu bảo tồn và ở tình
trạng ổn định, họ vẫn bị suy giảm rõ rệt chức năng thể chất được đo
lường một cách khách quan. Suy giảm chức năng thể chất là một yếu
tố dự báo độc lập về chất lượng cuộc sống kém hơn, nhập viện,
mất khả năng độc lập, phải đưa vào viện dưỡng lão , và cái chết.
Cho đến nay, gần như tất cả các thử nghiệm đã thử nghiệm nhiều loại
thuốc điều trị suy tim với phân suất tống máu bảo tồn về kết quả chức
năng gắng sức, chẳng hạn như khoảng cách đi bộ 6 phút hoặc thử
nghiệm gắng sức tim phổi, đều cho kết quả trung tính. Khoảng cách đi
bộ 6 phút trong thử nghiệm semaglutide của chúng tôi là đáng chú ý: nó
lớn hơn khoảng cách được tìm thấy trong HF-ACTION (Suy tim: Thử
nghiệm có kiểm soát kết quả điều tra kết quả của việc luyện tập thể dục),
đã thử nghiệm việc tập luyện ở bệnh nhân suy tim với giảm phân suất
tống máu, và có độ lớn tương tự như quan sát được trong các thử
nghiệm luyện tập thể dục ở bệnh nhân suy tim có phân suất tống máu
bảo tồn. Do đó, nói chung, kết quả của chúng tôi chỉ ra rằng semaglutide
có thể là một phương pháp điều trị có giá trị trong việc kiểm soát suy tim
với phân suất tống máu bảo tồn ở bệnh nhân béo phì .
3. Những phát hiện của chúng tôi về việc giảm đáng kể các triệu
chứng và hạn chế về thể chất cũng như cải thiện chức năng tập thể dục
song song với mức độ giảm cân lớn hơn khi dùng semaglutide so với giả
dược có thể cung cấp cái nhìn sâu sắc về cuộc tranh cãi lâu dài xung
quanh cân nặng (và giảm cân) ở những người bị suy tim. Các báo cáo
quan sát trước đây gợi ý rằng chỉ số BMI cao hơn có thể liên quan đến
tiên lượng tốt hơn ở bệnh nhân suy tim và việc giảm cân có liên quan
đến tiên lượng xấu hơn (được gọi là “nghịch lý béo phì”). Tuy nhiên,
những quan sát này không phân biệt giữa cân nặng không chủ ý sụt cân
(thường được quan sát thấy có liên quan đến tình trạng suy mòn tim,
được cho là dấu hiệu của tiên lượng xấu) và giảm cân có chủ ý do các
can thiệp qua lối sống, dùng thuốc hoặc phẫu thuật. Các nghiên cứu
quan sát nhỏ đánh giá việc giảm cân có chủ ý ở bệnh nhân suy tim và
béo phì đã được đề xuất trước đây mối liên quan với việc giảm mức độ
nghiêm trọng của triệu chứng và cải thiện tình trạng chức năng. Một thử
nghiệm ngẫu nhiên về hạn chế calo ở bệnh nhân suy tim có phân suất
tống máu bảo tồn và béo phì cho thấy giảm triệu chứng và cải thiện
chức năng gắng sức cũng như chất lượng cuộc sống. Dữ liệu từ thử
nghiệm của chúng tôi mở rộng những phát hiện này và chỉ ra rằng giảm
cân bằng semaglutide với liều 2,4 mg là một chiến lược có lợi ở những
bệnh nhân bị suy tim với phân suất tống máu bảo tồn và béo phì. Cho dù
đây cũng là trường hợp của các loại can thiệp giảm cân khác hoặc ở các
nhóm dân số khác (chẳng hạn như những người bị suy tim với phân
suất tống máu giảm và béo phì) sẽ hữu ích để đánh giá trong các thử
nghiệm trong tương lai .
4. Một số cơ chế chính có thể mang lại lợi ích điều trị cho
semaglutide ở nhóm bệnh nhân này.
Quỹ đạo giảm các triệu chứng, hạn chế về thể chất và cải thiện
chức năng tập thể dục cho thấy rằng giảm cân, cùng với việc giảm mô
mỡ nội tạng, có thể là yếu tố quan trọng đóng góp cho những lợi ích này.
Mức độ CRP, huyết áp tâm thu và mức NT-proBNP giảm ở nhóm
semaglutide cũng cao hơn so với nhóm giả dược, điều này cho thấy
rằng semaglutide có thể có tác dụng chống viêm và huyết động thuận
lợi.
Hiện chưa rõ mức độ mà những lợi ích này của semaglutide là do
giảm cân, các cơ chế trực tiếp khác hoặc sự kết hợp của các yếu tố này.
Mặc dù mối liên quan đã biết giữa chỉ số BMI cao hơn với nồng độ NT-
proBNP thấp hơn và các quan sát trước đây cho thấy rằng nồng độ NT-
proBNP tăng khi giảm cân (ở bệnh nhân tiểu đường tuýp 2 và mức NT-
proBNP bình thường ở thời điểm ban đầu), chúng tôi quan sát thấy một
semaglutide giảm đáng kể nồng độ NT-proBNP so với giả dược. Do đó,
việc giảm nồng độ NT-proBNP bằng semaglutide mặc dù trọng lượng cơ
thể giảm đáng kể, cùng với số lượng các biến cố suy tim được đánh giá
thấp hơn (1 ở nhóm semaglutide so với 12 ở nhóm giả dược), cho thấy
rằng huyết động học có tác dụng giảm sung huyết và thuận lợi về
mặt huyết động, tác dụng của semaglutide có thể là đáng kể. Ý tưởng
này càng được củng cố bởi thực tế là số lượng các tác dụng phụ nghiêm
trọng về tim mạch được báo cáo ở nhóm semaglutide thấp hơn so với
giả dược; Ngoài suy tim, những biến cố này còn bao gồm rung tâm nhĩ
và cuồng động - những biến cố sẽ xảy ra dự kiến sẽ giảm tần số với
những cải thiện về tình trạng huyết động và tình trạng viêm. Nói chung,
những phát hiện này ủng hộ giả thuyết rằng nhiều lợi ích được thấy với
semaglutide không chỉ đơn thuần là giảm cân; đúng hơn, bản thân các
quá trình sinh lý bệnh là nguyên nhân gây suy tim với hội chứng phân
suất tống máu bảo tồn đã được cải thiện đồng thời với việc giảm cân .
Thử nghiệm này có một số hạn chế.
Thứ nhất, số lượng người tham gia không phải là người da trắng
thấp, điều này có thể hạn chế tính khái quát của kết quả của chúng
tôi (vì không bao phủ đc toàn bộ dân số); tuy nhiên, 23,2% số người
tham gia được tuyển chọn ở Hoa Kỳ là người da đen, phù hợp với
những gì đã được báo cáo trên toàn quốc ở những bệnh nhân bị suy tim
có phân suất tống máu bảo tồn.
Thứ hai, thử nghiệm được thiết kế chủ yếu để đánh giá tác động
của semaglutide trên các triệu chứng, hạn chế về thể chất và chức năng
gắng sức và không được cung cấp đầy đủ để đánh giá các sự kiện
lâm sàng như nhập viện vì suy tim và thăm khám cấp cứu.
Thứ ba, thời gian theo dõi được giới hạn trong 1 năm; mặc dù quỹ
đạo tác động lên KCCQ-CSS, khoảng cách đi bộ 6 phút và giảm cân cho
thấy sự cải thiện lâu dài hơn theo thời gian với semaglutide so với giả
dược, độ bền của các tác dụng quan sát được sau 1 năm không thể
xác định được. Tuy nhiên, việc không có tác dụng ổn định ở nhóm
semaglutide vào cuối thử nghiệm cho thấy những cải thiện lâm sàng có
thể kéo dài sau thời gian điều trị được quan sát.
Thứ tư, chúng tôi không thu thập dữ liệu về nồng độ glycated
hemoglobin cụ thể (ngoài việc xác nhận rằng không có bệnh tiểu đường
trong quá trình sàng lọc) tại thời điểm ban đầu hoặc trong quá trình theo
dõi; tuy nhiên, không chắc tác dụng có lợi của semaglutide trong
thử nghiệm này là do sự thay đổi đường huyết.
Cuối cùng, mặc dù việc sử dụng các liệu pháp tiêu chuẩn trong thử
nghiệm của chúng tôi nhất quán với các chương trình thử nghiệm toàn
cầu khác liên quan đến bệnh nhân suy tim có phân suất tống máu bảo
tồn, nhưng tỷ lệ người tham gia được điều trị bằng thuốc ức chế
SGLT2 lại thấp, điều này phản ánh cả giai đoạn thử nghiệm. đã được
tiến hành và loại trừ bệnh nhân mắc bệnh tiểu đường. Một thử nghiệm
riêng biệt đang diễn ra đang nghiên cứu sử dụng semaglutide một lần
mỗi tuần với liều 2,4 mg so với giả dược ở bệnh nhân suy tim có phân
suất tống máu bảo tồn, béo phì và tiểu đường tuýp 2 và có tỷ lệ người
tham gia dùng thuốc ức chế SGLT2 lớn hơn nhiều (32 %).
Ở những bệnh nhân suy tim có phân suất tống máu bảo tồn và béo
phì, điều trị bằng semaglutide một lần mỗi tuần với liều 2,4 mg giúp giảm
nhiều hơn các triệu chứng liên quan đến suy tim và hạn chế về thể chất,
cải thiện chức năng gắng sức nhiều hơn và giảm cân nhiều hơn so với
giả dược.
Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire clinical summary score (KCCQ-CSS)
là một chỉ số tổng hợp của điểm số triệu chứng tổng thể và điểm số hạn chế về thể
chất, được sử dụng để đánh giá tình trạng sức khỏe của bệnh nhân bị suy tim1.
Điểm số KCCQ-CSS dao động từ 0 đến 100, với điểm số càng cao thì tình trạng
sức khỏe càng tốt2. Điểm số KCCQ-CSS có tính hợp lệ, đáng tin cậy, nhạy cảm và
có thể diễn giải được trong ngữ cảnh sử dụng như sau: Điểm số KCCQ-CSS được
sử dụng để đo lường các khía cạnh liên quan đến triệu chứng và hạn chế về thể chất
của bệnh nhân bị suy tim trong quá trình phát triển thuốc1. Cần có thêm đánh giá về
tính chất đo lường theo chiều dài (khả năng phát hiện sự thay đổi) và cách diễn giải
ý nghĩa lâm sàng của sự thay đổi điểm số trong bệnh nhân1. Người tài trợ nên thảo
luận với FDA về việc sử dụng KCCQ-23 trong các nghiên cứu xác nhận làm mục
tiêu nghiên cứu chính1.

Chúng tôi đã phân bố ngẫu nhiên 529 bệnh nhân bị suy tim với tỷ lệ phân chia tim
bình thường và chỉ số khối cơ thể (cân nặng tính bằng kilôgam chia cho bình
phương chiều cao tính bằng mét) từ 30 trở lên để nhận semaglutide một lần mỗi
tuần (2,4 mg) hoặc giả dược trong 52 tuần.

Hai mục tiêu chính là thay đổi điểm số tóm tắt lâm sàng của Bảng câu hỏi về bệnh
tim Kansas City (KCCQ-CSS; điểm số từ 0 đến 100, điểm số càng cao thì triệu
chứng và hạn chế về thể chất càng ít) và thay đổi cân nặng.

Các mục tiêu phụ xác nhận bao gồm thay đổi khoảng cách đi bộ trong 6 phút;
một mục tiêu phức hợp theo thứ tự bao gồm tử vong, các sự kiện suy tim và sự
khác biệt về thay đổi điểm số KCCQ-CSS và khoảng cách đi bộ trong 6 phút; và
thay đổi nồng độ protein C-reactive (CRP).
The mean change in the KCCQ-CSS was 16.6 points with semaglutide and 8.7 points with placebo (estimated
difference, 7.8 points; 95% confidence interval [CI], 4.8 to 10.9; P<0.001), and the mean percentage change in
body weight was -13.3% with semaglutide and -2.6% with placebo (estimated difference, -10.7 percentage
points; 95% CI, -11.9 to -9.4; P<0.001). The mean change in the 6-minute walk distance was 21.5 m with
semaglutide and 1.2 m with placebo (estimated difference, 20.3 m; 95% CI, 8.6 to 32.1; P<0.001). In the analysis
of the hierarchical composite end point, semaglutide produced more wins than placebo (win ratio, 1.72; 95% CI,
1.37 to 2.15; P<0.001). The mean percentage change in the CRP level was –43.5% with semaglutide and –7.3%
with placebo (estimated treatment ratio, 0.61; 95% CI, 0.51 to 0.72; P<0.001). Serious adverse events were
reported in 35 participants (13.3%) in the semaglutide group and 71 (26.7%) in the placebo group.