Клетъчна Биология. Учебник За Студенти По Медицина, Дентална Медицина и Биология

КЛЕТЪЧНА
БИОЛОГИЯ
Георги Н. Чалдъкоб
КЛЕТЪЧНА БИОЛОГИЯ
Учебник за с т у д е н т и
по медицина, дентална медицина
и биология
Георги H. Чалдъков
Медицински у н и в е р с и т е т , Варна
Варна, 2014
"йГи 830
ЦТНТРАЛНА МЕДИЦИНСКА!
Б И Б Л И О Т ЕК А
121500007245
КЛЕТЪЧНА БИОЛОГИЯ. Учебник за с т у д е н т и по медицина, дентална медицина и биология

© Георги Никоб Чалдъков
В т о р о преработено, разширено и допълнено издание
© 2014 Медицински у н и в е р с и т е т - Варна
Никаква ч а с т о т т о в а издание не може да бъде възпроизвеждана и разпространявана по какъвто и да

е начин и под каквато и да е форма, електронна или механична, включително фотокопиране, записване,
сканиране и публикуване в И нтернет, без писменото разрешение на и зд а те л с т в о то на Медицински
университет - варна.
ISBN 978-619-7137-37-8
Клетъчна биология
СЪДЪРЖАНИЕ
Благодарности 1
Предисловие_______________________________________________ 3
Съкращения - български език 5
Съкращения - английски език 7
Раздел 1. ВЪВЕДЕНИЕ 9
КЛЕТЪЧНА БИОЛОГИЯ: КАКВО ИЗУЧАВА И ЗАЩО ГОИЗУЧАВА? 11
109 281 : 365 = 299. Българската песен на козата 14
КОИ И КАК ПРОУЧВАТ ЖИВОТА НА КЛЕТКИТЕ 15
О те sweet о т е 15
КЛЕТКАТА И ЕКСТРАЦЕЛУЛАРНИЯТ МАТРИКС СА ОСНОВНА ЕДИНИЦА НА ЖИВОТ НА 17

МНОГОКЛЕТЪЧНИТЕ ОРГАНИЗМИ
Раздел 2. КЛЕТЪЧНА ТЕРМИНОЛОГИЯ (БИОЛИНГВИСТИКА) 20
ВЪВЕДЕНИЕ 20
Термини за клетъчни структури ___________д 21
Термини за матриксни структури 22
Топологични термини 22
Термини за молекули 2^
Функционални термини 25
БИОМОЛЕКУЛИ 26
Примери за дезоксирибонуклеиноба киселина 26
Кратка история на гените ___________________________________________________29
Музиката на ДНК 29
СНИП 30
Гени и меми 30
Примери за рибонуклеинови киселини____________ 31
_____ Примери за протеини _________ ____________________________ 32
Протеините и м ат описателни и м е н а ____________________________________________ 34
______ ИнВерсин__________________ ___________________________________________ 36
REPETITIO EST MATER STUDIORUM _________ 36
Раздел 3. КЛЕТКИ 37
ИМЕНА НА КЛЕТКИТЕ 38
КЛЕТКИТЕ СЕ ИЗСЛЕДВАТ С МИКРОСКОПСКИ МЕТОДИ 40
КЛЕТЪЧНИ ПРОТЕИНИ 41
Съдържание 1
Георги Чалдъков
Macromolecular crowding 42
Протеини - обща класификация 42
Цитокини и клетъчни растежни фактори ________________________ I 45
Урок по евристика: Homage to RLM ____________________ Щ 46
ПРОТЕИНИТЕ ЖИВЕЯТ ВЪВ ФАМИЛИИ 48
Примери за протеинови фамилии 48
СТРУКТУРНИ И РЕГУЛАТОРНИ ПРОТЕИНИ 49
Клетъчните протеини и м а т т р и основни сво йства 49
П ротеините и м а т свързващи м е с т а (binding sites) 50
С труктурн и (морфогенни) протеини 53
Регулаторни (ефекторни) протеини 53
Scaffold proteins (скафолди) 55
КЛЕТЪЧНИ ЛИПИДИ 55
Примери за липиди 56
КЛЕТЪЧНИ ОРГАНЕЛИ - КЛАСИФИКАЦИЯ 58
Въведение 58
Класификация на клетъчните органели 59
АДХЕЗИОЗОМИ: НЕфРАКТАЛНИ ПЛАЗМАЛЕМАЛН0-ЦИТ0СКЕЛЕТНИ ОРГАНЕЛИ 72
Други нефрактални плазмалемално-цитоскелетни ст р у к т у р и 72
КЛЕТЪЧНАТА БИОЛОГИЯ ИМА РАЗЛИЧНИ ОБЛАСТИ НА ПРОУЧАВАНЕ 77
Knockout mice-1 ______________________ 78
Knockout mice-2 79
МСф-БПТ 80
И мената и постиж енията на учители те 80
ИНТЕРЦЕЛУЛАРНАТА СИГНАЛИЗАЦИЯ Е СЪРЦЕВИНАТА НА КЛЕТЪЧНИЯ ЖИВОТ 84
Ендокринна, паракринна, автокринна и юкстакринна сигнализация 84
ЛИГАНДИ И РЕЦЕПТОРИ: РЕЦЕПТОР-МЕДИИРАНА СИГНАЛНА ТРАНСДУКЦИЯ 85
Up-регулация и down-регулация на рецептори 86
______ Плазмалемални рецептори ______________________ 86
Рецептори на удоволстви ето 89
ЛИГАНДИ И РЕЦЕПТОРИ: РЕЦЕПТОР-МЕДИИРАНА ЕНД0ЦИТ03А 89
Мултивезикуларни тела и лизозоми: hub structures на ендоцитоза и секреция 91
Ацидифициране на кухините на мембранооградени органели: вакуоларна Н+-АТфаза 91
Рецептор-медиирана ендоцитоза на LDL 92
Рецептор-медиирана ендоцитоза на вируси 94
ЦЕНТРАЛНИ ПРОТЕИНИ (HUB PROTEINS) 96
БИОМОРфОГЕНЕН ПРИНЦИП I: МЕМБРАННА КОМПАРТМЕНТАЦИЯ 96
ii Съдържание
Клетъчна био:
Биологично значение на мембранната компартментация 99

БИОМОРфОГЕНЕН ПРИНЦИП Н: МЕМБРАННА фРАКТАЛИЗАЦИЯ 101
БИОМОРфОГЕНЕН ПРИНЦИП III: МЕМБРАННО ОТДЕЛЯНЕ И СЛИВАНЕ (ФИЗИЯ И ФУЗИЯ) 103
Вътреклетъчни мембранни потоци 103
МИТОХОНДРИИ 106
МСф-БПТ на митохондрии 106
ЛИЗОЗОМИ 110
Лизозомогенезата е рецептор-медииран процес 110
Всички ендоцитозни пътищи Водят 6 лизозомите 114
Пиноцитоза, потоцитоза, трансцитоза, трогоцитоза 118
Фагоцитоза: автофагия и хетерофагия 120
ЛИПОЗОМИ 124
ЦИТОСКЕЛЕТОН 126
АКТИНОВИ ФИЛАМЕНТИ 127
Молекули, които изграждат актиноВите филаменти 127
Плазмалемално-актиноВи фракталозоми 136
Плазмалемално-актиноВи адхезиозоми 136
ИНТЕРМЕДИЕРНИ ФИЛАМЕНТИ 137
Молекули, които изграждат интермедиерните филаменти 137
Плазмалемално-кератиноВи адхезиозоми _________________________________________ 139
Кератинопатии_______________________________________________________ 139
Ламинопатии_________________________________________________
МИКРОТУБУЛИ
Молекули, които изграждат микротубулите __________________________________ 140
Плазмалемално-микротубулни фракталозоми 141
Цилиогенеза_________________________________________
Цилиарни дискинезии и цилиопатии ______________________________
БИОМОРФОГЕНЕН ПРИНЦИП IV: АСЕМБЛИРАНЕ И ДЕЗАСЕМБЛИРАНЕ 146
СИНТЕЗ И СЕКРЕЦИЯ НА ПРОТЕИНИ 149
С и н те зъ т на Всички клетъчни протеини започва о т свободните полирибозоми 150
Секрецията на протеини се осъществява о т гранулиран ендоплазматичен 151

ретикулум, комплекс на Голджи, микротубули и моторни протеини
ТЬРНОВЪР И ПОЛУЖИВОТ НА ПРОТЕИНИ
ТОПОГЕНЕЗА НА ПРОТЕИНИ 156
Сортиране и насочване на протеини: сигнална хипотеза на Гюнтер Блобел 158
КЛЕТЪЧНИ ФУНКЦИИ 160
Съдържание
Основни клетъчни функции 160
Невротрансмисия и невротрансмитери 166
ДИФЕРЕНЦИАЦИЯ И фЕНОТИПНА МОДУЛАЦИЯ 167
Миоцити и въглехидратен метаболизъм 168
Миоцити и хормони 168
фенотипна модулация 168
КЛЕТЪЧНО ДЕЛЕНЕ И ПРОГРАМИРАНА КЛЕТЪЧНА СМЪРТ 169
Клетъчно делене: м итоза, мейоза, неоза 170
Програмирана клетъчна см ъ р т: апоптоза, автофагия, аноикия, пироптоза 172
Eat me or Do not eat т е 174
KISS ЗА КЛЕТЪЧНАТА БИОЛОГИЯ: РЕМОДЕЛИРАНЕ НА МСф 174
Обратима ковалентна модификация на биомолекули: сърцевина на епигенетичния 175

контрол на клетъчните функции
REPETITIO EST MATER STUDIORUM 178
СЪВРЕМЕННИТЕ ЗНАНИЯ ЗА КЛЕТЪЧНАТА БИОЛОГИЯ СА МНОГО, НО ОЩЕ ПОВЕЧЕ СА 179

НЕЙНИТЕ ТАЙНИ
ВЪПРОСИ-МИКРОГРАФИИ-ОТГОВОРИ: ПОТОК НА АСОЦИАЦИИ 181
Въпроси-микрографии-отговори 182
Основни етапи за обработка на тъкани за рутинно изследване със светлинен 182

микроскоп и с ТЕМ
П лазмоцитите са антитяло-секретираиди клетки 185
Примери за форма и локализация на клетки 189
ЯДРО (NUCLEUS, KARYON) 193
ДНК 195
Синапси: комуникация неврон-неврон и неврон-ефекторна клетка 198
Постсинаптични уплътнения (PSD): мултимолекулни комплекси за рецептори 200

на невротрансмитери
Нероните са bona fide секреторни клетки 200
Невроните са полярни клетки ________ 200
П л ъ тните връзки са плазмалемално-актинови адхезиозоми 202
Трипартидни синапси _______________________________ 203
Примери за фонетично сходни, но биологично различни термини 203
Не олимпиади, а нобелиади са престижни за една нация 207
Протеинов секреторен път: ГЕР-Голджи 208
Топогенеза на секреторни протеини (плазмалемални, лизозомни и експортни) 210
Протеинов секреторен път: микротубули и актинови филаменти 211
Стероиден секреторен път: липозоми-митохондрии-ГлЕР 211
IV Съдържание
Центрозома: майка на всички клетъчни микротубули 214
РАЗДЕЛ 4. ЕКСТРАЦЕЛУЛАРЕН МАТРИКС 220
МАТРИКСНИТЕ МОЛЕКУЛИ СА СЕКРЕТОРНИ ПРОДУКТИ НА КЛЕТКАТА 220
Клетките секретират матриксни макромолекули, о т които в екстрацелуларното 221

пространство се образуват матриксните структури
Гликопротеини, гликозаминогликани и протеогликани 221
СТРУКТУРИ НА ЕЦМ: ФИБРИ, ФИБРИЛИ, ФИЛАМЕНТИ, ПРОТЕОГЛИКАНОВИ МРЕЖИ И 221

БАЗАЛНА ЛАМИНА
Терминология за фибриларни структури 223
ФИБРОБЛАСТИТЕ СА ГЛАВНИТЕ ФИБРОГЕННИ КЛЕТКИ 224
Фибробласти: терминология 225
ОСНОВЕН ФИБРИЛАРЕН ПРОТЕИН НА ЕЦМ Е КОЛАГЕН 225
Характеристика на проколаген тип I и колаген тип I 226
Колагеногенезата има два етапа 227
Болести, дължащи се на нарушена колагеногенеза 230
Инхибирана колагеногенеза 230
Активирана колагеногенеза 230
ЕЛАСТИН0ВИ ФИБРИ И ЛАМЕЛИ 231
Еластин 231
Фибрилин 231
Примери за еластогенни клетки 232
Болести с нарушена еластогенеза 233
ПРОТЕОГЛИКАНОВИТЕ МРЕЖИ СА ИЗГРАДЕНИ ОТ АГРЕКАНИ И ХИАЛУРОНОВА КИСЕЛИНА 234
Локализация на протеогликани 237
Локализация на хиалуронова киселина 237
Секреция на протеогликани 237
Хиалуроновата киселина се синтезира в плазмалемата 237
Свойства на протеогликани и хиалуронова киселина 239
ПЕРИЦЕЛУЛАРНИЯТ МАТРИКС НА ХОНДРОЦИТИ Е ИЗГРАДЕН ОТ АГРЕКАНИ И ХИАЛУРОНОВА 240

КИСЕЛИНА, СВЪРЗАНИ С ПЛАЗМАЛЕМАТА
Други функции на протеогликани и хиалуронова киселина 241
БАЗАЛНАТА ЛАМИНА Е ИЗГРАДЕНА ОТ ЛАМИНИН, НИДОГЕН, КОЛАГЕН ТИП IV, ПЕРЛЕКАН 243
И ФИБУЛИН
Функции на базална и перицелуларна ламина 244
Перицелуларна ламина versus базална ламина 244
Болести с нарушение на базалната ламина 244
БИОМОРфОГЕНЕН ПРИНЦИП V: АСЕМБЛИРАНЕ И ПАКЕТИРАНЕ 244
Колаген mun I-III и колагенни фибрили 246
Съдържание v
Еластин, фибрилин и еластиноби влакна ____________________I 246
ОПОЗНАЙТЕ МОЛЕКУЛИТЕ, ЗА ДА РАЗБИРАТЕ СТРУКТУРИТЕ И ФУНКЦИИТЕ НА КЛЕТКИТЕ 247

И МАТРИКСА __________ ____________________ 1
ТЪРНОВЪРЪТ НА СТРУКТУРИТЕ НА ЕЦМ Е ФУНКЦИЯ НА КЛЕТЪЧНА СЕКРЕЦИЯ И 247

ЕКСТРАЦЕЛУЛАРНО РАЗГРАЖДАНЕ __________________________
Разграждането на матрикса е функция на ензими и т е хн и те инхибитори 248
М атриксните протеази са серинови, цистеинови и металопротеази 248
КАЛПАИН И КАЛПАСТАТИН РЕГУЛИРАТ МАТРИКСНАТА ПР0ТЕ0ЛИЗА. КОЙ Е ТАКАШИ 249

МУРАЧИ?
ЕЦМ СКЛАДИРА РАСТЕЖНИ ФАКТОРИ И МОДУЛИРА АКТИВНОСТТА ИМ 250
Свързване на растежни фактори с матриксни молекули 250
АДХЕЗИЯ КЛЕТКА-КЛЕТКА И КЛЕТКА-МАТРИКС 252
Адхезията клетка-клетка се медиира о т КАМ (кадхерини, интегрини и селектини) 252
Примери за кадхерини________________ ________________________________ Й 253
Адехзията клетка-матрикс се медиира о т интегрини и матриксни адхезивни 253

молекули_______________________________________________________
ИНТЕГРИНИТЕ СА МАТРИКСНИ РЕЦЕПТОРИ, ОСЪЩЕСТВЯВАЩИ АДХЕЗИЯ КЛЕТКА- 255

МАТРИКС
И нтегрините са хетеродимерни плазмалемални гликопротеини 255
Р 1-ИНТЕГРИНИ, МАТРИКСНИ ПРОТЕИНИ, АКТИНОВИ фИЛАМЕНТИ И АКТИН-АСОЦИИРАНИ 257

ПРОТЕИНИ ИЗГРАЖДАТ ФОКАЛНИ АДХЕЗИВНИ КОНТАКТИ
Р4-ИНТЕГРИНИ И ИНТЕРМЕДИЕРНИ фИЛАМЕНТИ ИЗГРАЖДАТ ХЕМИДЕЗМОЗОМИ И 257

ОСЪЩЕСТВЯВАТ АДХЕЗИЯ КЛЕТКА-БАЗАЛНА ЛАМИНА
Болести с нарушение 6 с т р у к т у р а т а на хемидезмозоми 261
МАТРИКСНА БИОЛОГИЯ НА СИНАПСИТЕ 262
ФОКАЛНИТЕ АДХЕЗИВНИ КОНТАКТИ, ЛАМЕЛИПОДИ И фИЛОПОДИ МЕДИИРАТ 264

МИГРАЦИЯТА НА КЛЕТКИ
Клетъчна миграция при физиологични и патологични процеси 265
Други примери за клетъчна миграция 266
ИНТЕГРИНИ, СЕЛЕКТИНИ И ИНТРАЦЕЛУЛАРАНИ АДХЕЗИВНИ МОЛЕКУЛИ МЕДИИРАТ 266

ХОУМИНГ НА ЛЕВКОЦИТИ ПРИ ВЪЗПАЛЕНИЕ _______________
Болести о т дефицит на КАМ (адхезиопатии) ________ 267
ФОКАЛНИТЕ АДХЕЗИВНИ КОНТАКТИ МЕДИИРАТ СИГНАЛИЗАЦИЯТА МАТРИКС-КЛЕТКА 268

(МАТРИЦЕЛУЛАРНИ СИГНАЛОЗОМИ) ______________________________
ИНТЕГРИНИ, МАТРИКСНИ АДХЕЗИВНИ МОЛЕКУЛИ И ХЕМОСТАЗА 268
Х е м о ста за та включва т р и основни п р о ц е с а ________________________ _______j 268
Yin-Yang механизми при кръвосъсирване 269
Хронология и идеогенеза на откриването на endothelium-derived relaxing factor (EDRF) 270

ВЪВЕДЕНИЕ В ТЪКАННАТА БИОЛОГИЯ 270
Преговор на наименования на клетките на епителна тъкан 272
VI Съдържание
Наименования на клетки на съединителна тъкан 272
Наименования на клетки на мускулна тъкан 275
Наименования на клетки на нервна тъкан 275
REPETITIO EST MATER STUDIORUM 276
Раздел 5. МЕТОДИ ЗА ИЗСЛЕДВАНЕ НА КЛЕТЪЧНИ МОЛЕКУЛИ, СТРУКТУРИ И ФУНКЦИИ 279
АЛБЕРТ КЛОД ПОСТАВЯ ОСНОВИТЕ НА СЪВРЕМЕННАТА КЛЕТЪЧНА БИОЛОГИЯ 279
НАЛИЧИЕТО НА МЕМБРАНООГРАДЕНИ ОРГАНЕЛИ И ЦИТОСКЕЛЕТНИ СТРУКТУРИ СА 279

ПРИНЦИПНИ ОТКРИТИЯ НА ЕЛЕКТРОННАТА МИКРОСКОПИЯ
МИКРОСКОПИТЕ СА ОСНОВНИ ИНСТРУМЕНТИ ЗА ИЗСЛЕДВАНЕ НА КЛЕТКИТЕ И ЕЦМ 281
Mukpockoncku техники 281
Технически данни за микроскопите 281
ТЪКАНИТЕ СЕ ОБРАБОТВАТ ПО РАЗЛИЧНИ НАЧИНИ И СЕ НАБЛЮДАВАТ СЪС СВЕТЛИНЕН 282

ИЛИ ЕЛЕКТРОНЕН МИКРОСКОП
Основни микроскопски методи 282
Основни етапи за обработка на тъкани за рутинно изследване със светлинен 282

микроскоп и с ТЕМ:
Имерсионна и инфузионна фиксация 283
СРЕЗИТЕ СЕ ОЦВЕТЯВАТ ИЛИ КОНТРАСТИРАТ, ЗА ДА БЪДАТ НАБЛЮДАВАНИ КЛЕТЪЧНИТЕ 284

И МАТРИКСНИТЕ СТРУКТУРИ
Начин за оцветяване на парафинови срези (светлинна микроскопия) 284
Начин за контрастиране на ултратънки срези (ТЕМ) 284
КЛЕТЪЧНИТЕ И МАТРИКСНИТЕ СТРУКТУРИ СА БАЗОфИЛНИ,АЦИДОфИЛНИ, АРГИРОфИЛНИ 285

(АРГЕНТОФИННИ), ХРОМАфИННИ И МЕТАХРОМАТИЧНИ (СВЕТЛИННА МИКРОСКОПИЯ)
Базофилни и ацидофилни структури 286
Аргирофилни структури 286
Аргентофинни и хромафинни структури 286
Метахроматични структури 287
Имунни клетки (имуноцити) 288
ЕНЗИМОЦИТОХИМИЧНИТЕ И ИМУНОЦИТОХИМИЧНИТЕ МЕТОДИ ИЗЯВЯВАТ ТОПОЛОГИЯТА 289

НА КЛЕТЪЧНИ И МАТРИКСНИ МОЛЕКУЛИ И СТРУКТУРИ
Ензимоцитохимични методи 289
Имуноцитохимични методи 290
А н ти те л а та са моноклонални и поликлонални 290
Получаване на моноклонални антитела 291
Имуноцитохимия: терминология _________________________________________ 291
ФАРМАКОЛОГИЧЕН ПОДХОД ЗА ИЗСЛЕДВАНЕ НА КЛЕТЪЧНИСТРУКТУРИ И ФУНКЦИИ. 292

ХИМИЧЕСКА ДИСЕКЦИЯ НА КЛЕТЪЧНИ ОРГАНЕЛИ
Експериментът на Франц Литц 292
___ Съвременни изследвания върху клетъчно делене 293
Съдържание vii
КЛЕТЪЧНИТЕ КУЛТУРИ СА ВАЖЕН ИЗСЛЕДОВАТЕЛСКИ МЕТОД 293
Начини за култивиране на клетки 294
Предимства и недостатъци на изследванията с клетъчни култури 295
НОКАУТИРАНЕТО НА ГЕНИ Е ВАЖЕН ИЗСЛЕДОВАТЕЛСКИ МЕТОД 295
CODA (заключителни акорди) 296
ПЪТЯТ НА ЗНАНИЕТО: ОТ НАТРУПВАНЕ ПРЕЗ НЕОФОБИЯ ДО EUREKA 297
Речник и азбучен показател - български думи 299
Азбучен показател - английски думи 320
ДЕКАЛОГ НА СТУДЕНТА 322
CURRICULUM VITAE 323
Съдържание
БЛАГОДАРНОСТИ
Платон се учеше о т Сократ, А ри стотел - о т Платон, Александър Македонски - о т Аристотел,

Фридрих Ницше - о т Ф. М. Достоевски, Карл Юнг - о т Зигмунд Фройд, Джордж Паладе - о т Алберт
Клод, Понтер Блобел - о т Джордж Паладе, Луиджи Алое - о т Рита Леви-Монталчини, Марко Фиоре -
о т Луиджи Алое, Христо Ф отев - о т Иван Пейчев, Петя Дубарова - о т Христо Фотев... А в т о р ъ т на
Клетъчна биология - о т родителите, учителите и приятелите си.
Най-искрена благодарност за многократните разговори и съ вм естн ите изследвания в клетъчната

биология, без които нямаше да мога да направя този учебник, изказвам на колегите и приятелите
ми (Brain-and-Heart Friends - BHF): проф. Михаил Давидов (Хамбург, Германия), доц. Петър Генев, д-р
Станислав Янев, проф. Антон Тончев, д-р Данко Георгиев (Питсбърг, Пенсилвания, САЩ), g-р Трифон
Червенков, доц. Ружа Панчева, д-р Стоян Стоев, д-р Балю Балев, д-р Слави Славов, доц. Коста Костов,
д-р Николай Темнялов, доц. Димитър Калев, проф. Джак Стронг (Ню Орлеанс, Луизиана, САЩ), проф. Анна
Кадар (Будапеща, Унгария), проф. Луиджи Алое и д-р Марко Фиоре (Рим, Италия), проф. Такаши Фудживара
(Шигенобу, Ехиме, Япония), проф. Горана Ранчич и проф. Владмила Божанич (Ниш, Сърбия), проф. Неше
Тюнчел (Ескишехир, Турция), проф. Георге Бенга (Клуж-Напока, Румъния), проф. Марсиа Хириарт (Мексико
сити, Мексико), д-р Таня Тенкова-Хойзер, доц. Крикор Дикранян и проф. Джон Хойзер (Сейнт Луис, Мисури,
САЩ), проф. Иержи Белтовски (Люблин, Полша), проф. Николай Лазаров, доц. Милка Габровска, доц. Ваня
Горанова, Маргарита Трошева, проф. Александър Хинев, проф. Надежда Делева, проф. Георги Попов, доц.
Мария Желязкова, д-р Вълчо Йорданов, д-р Йорг Грюнвалд (Берлин, Германия), проф. Юкио Ямори (Киогпо,
Япония), проф. Хироши Я м ам о то (Каназава, Япония), проф. Пепа Атанасова, проф. Ирина Стоянова
(Енсхеде, Холандия), проф. Владимир Яковлевич (Крагуевац, Сърбия), проф. Драган Джурич (Белград,
Сърбия), доц. Йохан Ренес (М аастрихт, Холандия), доц. Илиян Иванов (Ню Йорк, САЩ), д-р Уилям Морено
(Богота, Колумбия), д-р Камен Вълчанов (Кеймбридж, Англия), доц. Уале Сулайман (Ню Орлеанс, Луизиана,
САЩ), д-р Боряна Попиванова (Токио, Япония), д-р Юлия Йосифова-Карол (Атланта, Джорджия, САЩ),
д-р Галя Маринова (Лайпциг, Германия), д-р Веселка Николова, Васил Лаков, Александър Стойчев, д-р
Антония Кишева, доц. Пламен Панайотов, д-р Димитър Костов (Квебек, Канада), д-р Диян Анакиевски,
g-р Николай Евтимов, д-р Марин Железов, инж. Магдалена Радкова и на колегите о т библиотеката и
Medical University ot Varna Press (MUV Press). За предоставените ми микрографии, използвани в учебника,
благодарност изказвам на проф. Ясуо Уехара (Шигенобу, Ехиме, Япония), проф. Такаши Фудживара, проф.
Джон Хойзер, проф. Джефри Лихтман и g-р Тамили Вайсман (Кеймбридж, Масачузетс, САЩ) и други,
посочени при с ъ о т в е т н и т е фигури.
ПРЕДИСЛОВИЕ
Невероятно е, че съвременните методи на обучение още не са съвсем задушили святата

любознателност тъй като това нежно растенийце изисква освен поощрение, пред всичко свобода -
без нея т о неизбежно ще загине. Голяма грешка е да мислим, че удоволствието да се наблюдава
и търси може да се породи о т насилието и чувството за задължение. Струва ми се, дори здравото хищно
животно би загубило лакомията си, ако с помощта на бича го заставят непрекъснато да яде,
даже когато не е гладно и особено ако само не си е избрало храната, която насила му дават.
АЛБЕРТ А Й Н Щ А Й Н . „Нещо като автобиография“, 1949
Учебникът съдържа съвременна информация за молекули, структури и функции (МСФ) на клетки

и екстрацелуларен матрикс (ЕЦМ), изграждащи тъкани и органи на човешкия организъм. С нея искам
да преведа с т у д е н т и т е към знанието за клетъчната биология. За да м о га т смислено да опознават
и разбират патогенезата - клетъчно-молекулните механизми - на болести и тяхн ата превенция и
терапия. Следователно, принципът (лат. principium - първо начало), на който е базиран учебника е:
Молекули-Структури-Функции - Болести-Превенция-Терапия (МСф-БПТ).

Тук ще се концентрираме върху МСФ с кратки рикошети към БПТ, които задълбочено ще изучавате
о т лекциите, упражненията и учебниците по патология, фармакология и клинична медицина.
Даже и да познаваме добре всички МСФ, без знание за принципите, които ги регулират, ние няма
да можем да изградим собствен начин на мислене (frame of mind, concept map) за сложната материя
на клетъчната биология и на биомедицината като цяло. Познавайки първото начало ще можем да
решаваме проблеми по време на университетското си образование и след то ва като лекари и клетъчни
биолози. В съвременната дидактика, то в а се нарича problem-based learning. В китайската - ако дадеш на
човек риба, го храниш за един ден. Ако го научиш да лови риба, му даваш храна за цял ж ивот.
Разбира се, че трябва да познаваме научните факти, но аз вярвам, че т е са необходими преди

всичко, за да ги вградим в хипотези, принципи и знания. (Както молекулите вграждат св о й ств а та си в
структури, които изграждат, и св о й ств а та с т а в а т функции.) Защ ото една о т целите на дидактиката
и научните изследвания е „не толкова да видиш това, което никой досега не е видял, но да мислиш така,
както никой досега не е мислил затова, което всеки вижда“ - Артур Шопенхауер (1788-1860). Затова се
опитах да напиша Клетъчна биология на концептуална, интегрирана и интерактивна основа. Защ ото в
клетките няма катедри и клиники. И “този, който вижда растежа на нещата в цялото им, той ще има
най-правилно разбиране за тях" (Аристотел, 384-322 г. пр. Хр.).*
Надявам се също така да стимулирам с в я т а т а лю бознателност и евристичните потенциали

на студените, които - след непрекъснато самоусъвършенстване - ще м о га т да съ тв о р я т нова
информация и ново знание за МСФ-БПТ.
* Епистемологията е науката за знанието (гр. episteme - знание, logos - наука). О т Платон до Александър Стойчев
- преподавател по философия и медицинска етика в нашия университет, едни о т основните въпроси са „Какво
е знание?“, „Как се придобиват знания?“ и „Каква е разликата между Зная, че... и Зная как. Т Можем да знаем, че
мотоциклетът има две колела, но други - да знаят как се кара мотоциклет. В съвременната университетска
дидактика това се нарича “research-focused teaching". Казано с други думи, най-добре се учи наука, като се прави
наука. Разказано е и в книгата “Дзен и изкуството да се поддържа мотоциклет: изследване на ценностите“ на
Робърт Пърсиг - биохимик по университетско образование, писател и философ по професия. В книгата пише:
„Истинският университет е състояние на духа. Истинският университет е безсмъртната същност на самия
разум... Там се преподава, създават се нови знания и се оценяват идеи.” Също така и в поемата „The Blind Men
and the Elephant“ на американския поет John G. Saxe (1816-1887). Тя завършва така: And so these men of Hindustan/
Disputed loud and long, / Each in his own opinion/ Exceeding stiff and strong,/ Though each was partly in the right/ And all
were in the wrong.
3
В ним авайте т у к добре, любознателни сту д е н т и : да употребявате т и я знания за умна наслада и

полза за себе си и за другите. (Перифраза на „Внимавай т у к добре, любомъдри читателю : да употребиш
ти я знания за умна наслада и полза за себе си и за другите“ - о т „История славяноболгарская, собрана
и нареждана Паисием иеромонахом“.)
Информацията в учебника е представена в т е к с т , фигури и таблици. Ще забележете ч е с т а т а

употреба на термини, изписани на английски, защ ото етим ологията им идва о т то зи език, както
преди години (и сега също) - о т гръцки и латински. Английският език е lingua franca, bridge language на
съвременната биомедицинска наука, каквато е клетъчната биология. Значимите резултати, хипотези
и концепции днес се публикуват на английски в престижни списания и книги - в учебника предлагам
с т а т и и о т тях, както и начини за достъп до съвременни информационни източници за тях. В то в а
няма никакво неуважение към родния ни български език. Както е казал д-р Антон Павлович Чехов: „Няма
национална наука, както няма национална таблица за умножение."
Между т е к с т а , фигурите и таблиците има science-in-fiction (разказана наука), не science fiction

(научна фантастика). Надявам се, че то зи дидактически подход ще улесни възприемането на
информацията, заложена в учебника. Съвременната невронаука и невропедагогика доказват, че човек е
емоционална машина, ко ято мисли* - не само cogito ergo sum (мисля, значи същ ествувам),** а мисля и
чувствам, значи същ ествувам.***
Надявам се, че с т у д е н т и т е по медицина, дентална медицина и биология, както и лекари, дентални

медици и клетъчни биолози, м о га т да намерят в учебника информация, удовлетворяваща любознанието
им. К ато всяко човешко дело то зи учебник може и би трябвало да бъде направен по-добре. Зато ва се
обръщам към ч и т а те л и те с молба за предложения и корекции. На езика на клетъчната биология наш ата
communicating junction**** е: chaldakov@yahoo.com
* Антонио Дамасио. Descartes' Error: Emotion, Reason, and the Human Brain. 1994.
** Рене Декарт. Principia philosophiae. 1644.
*** О ткакто съм научил максимата на Декарт „Мисля, значи същ ествувам“, се учудвам как може да се мисли без
да се чувства. Как може да си „мислещо нещо“ (thinking thing на Джон Лок), без да си чувстващо нещо. Аз искам
сту д е н ти те не само да научат, но и да ч у в с т в а т информацията и знанието. На 25 април 1973 г. в Мадрид в
лекцията си „Моята проза“ Хорхе Луис Борхес пояснява: „Всички знаем или по-скоро чувстваме, което е най-
добрата форма на знанието, че ,Дон Кихот“ не се състои само о т наниз о т думи, написани о т Сервантес.“
Събития, съпроводени с емоции и въображение, се складират в мозъка по-трайно, отколкото събития, лишени
о т емоционален съпровод.
Комуникационните връзки (нексуси) са междуклетъчни контактни образувания за разговори между съседни
клетки, за които пише в учебника.
4
СЪКРАЩЕНИЯ - БЪЛГАРСКИ ЕЗИК
МСФ молекули, структури и функции

БПТ болести, превенция, терапия
БМП биоморфогенен принцип
РМЕ рецептор-медиирана ендоцитоза
РМСТ рецептор-медиирана сигнална транедукция
ОКМ обратима ковалентна модификация
ДНК дезоксирибонуклеинова киселина

РНК рибонуклеинова киселина
АТфаза аденозин трифосфатаза
АТф аденозин трифосфат
АДФ аденозин дифосфат
ГТфаза гуанозин трифосфатаза
гтф гуанозин трифосфат
ГДФ гуанозин дифосфат
гфи гликозил-фосфатидил-инозитол
ППП пре-про-протеин
м-6-ф манозо-6-фосфат
ААП актин-асоциирани протеини

ЛАП ламин-асоциирани протеини (не ламинин-асоциирани протеини)
МАП микротубул-асоциирани протеини
ТАП титин-асоциирани протеини
КАМ клетъчни адхезивни молекули

МАМ матриксни адхезивни молекули
АСА актин-спектрин-актин
АДА актин-дистрофин-актин
КАК кадхерин-актин-катенин
САМ септин-актин-миозин
Аф актинови филаменти
ДФ дистрофинови филаменти
иф интермедиерни филаменти
мф миозинови филаменти
тф титинови филаменти
СФ септинови филаменти
Спф спектринови филаменти
МТ микротубули
м тоц микротубул-организиращ център
ГЕР гранулиран ендоплазматичен ретикулум
5
ГлЕР гладък ендоплазматичен ретикулум

КГ комплекс на Голджи
ЗМ Мембранна компартментация, Мембраннафрактализация, Мембранни потоци

2ф физия, фузия (fission, fusion)
ПКС програмирана клетъчна с м ъ р т

ППС програмирана протеинова с м ъ р т
ЕЦМ екстрацелуларен матрикс

Зф фибри, фибрили, филаменти
ГАГ гликозаминогликани
ММП матриксни металопротеази
ПГМ протеогликанови мрежи
фАК фокален адхезивен к о н та к т, фокална адхезивна киназа
ХК хиалуронова киселина
ММС моноцито-макрофагна систем а

АПК антиген-представящи клетки
АСК антитяло-секретиращ и клетки
ДНЕС дифузна невроендокринна си стем а

БАТ бяла адипозна тъкан
КАТ кафява адипозна тъкан
СМБ сърдечнометаболитни болести

БА болест на Алцхаймер
ХЕ хематоксилин-еозин
ТЕМ трансмисионен електронен микроскоп, трансмисионна електронна микроскопия
СЕМ сканиращ електронен микроскоп, сканиращаелектронна микроскопия
6
СЪКРАЩЕНИЯ - АНГЛИЙСКИ ЕЗИК
ADAM а disintegrin and metalloprotease
GPR.GPCR G-protein-coupled receptor

Тгк tyrosine kinase receptor, tropomyosin kinase receptor (произнася се „трак“)
сАМР 3’-5’-cyclic adenosine monophosphate
cGMP 3’-5’-cyclic guanosine monophosphate
GPI glycosylphosphatidylinositol
Ras rat sarcoma - протеини, свързани c ГТф и ГДФ
Rab Ras in brain
Ran ras-related nuclear protein
RCC receptor clustering center
sir silent information regulator (име на ген, произнася се “сър“)
SIRT sirtuin (протеин, кодиран в гена sir)
MTOC microtubule-organizing center

y-TuRC y-tubulin ring complex
PCD programmed cell death

Fas first apoptosis signal
FasL FasLigand
FasR FasReceptor
TNF-a tumor necrosis factor-alpha
p75NTR p75 neurotrophin receptor
PPD programmed protein death

UPR unfolding protein response
UPS ubiquitin proteasome system
Hsp heat shock protein
ROS reactive oxygen species
NGF nerve growth factor

BDNF brain-derived neurotrophic factor
NT neurotrophin
EGF epidermal growth factor
FGF fibroblast growth factor
PDGF platelet-derived growth factor
VEGF vascular endothelial growth factor
IL interleukin
NPC nuclear pore complex

NUP nucleoporin
snRNP small nuclear ribonucleoproteins (snurp, произнася се “енърп”)
snRNA small nuclear RNA
7
SNP single nucleotide polymorphism (произнася се “снип”)

miRNA micro RNA
AQP aquaporin
AAA ATPases associated with diverse cellular activities
ABC adenosine triphosphate-binding cassette
MDR multidrug resistance
CYP cytochrome P450 enzymes
TIM transporter of the inner (mitochondrial) membrane
TOM transporter of the outer (mitochondrial) membrane
CFTR cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
GLUT glucose transporter
TGN trans-Golgi network

COP coated protein
PSD postsynaptic density
HDL high-density lipoprotein

LDL low-density lipoprotein
ApoE apolipoprotein E
KO knockout (mice)
BMI body mass index (kg/m2)

TOFI thin outside, fat inside
TOTI thin outside, thin inside
FOTI fat outside, thin inside
FOFI fat outside, fat inside
UCP-1 uncoupling protein-1
BALT bronchus-associated lymphoid/ lymphatic tissue

MALT mucosa-associated lymphoid tissue
NCD noncommunicable diseases

QoL quality of life
KISS keep in short and simple
8
РАЗДЕЛ 1. ВЪВЕДЕНИЕ
В Клетъчната биология са разгледани:
• Молекулите, които изграждат с т р у к т у р и т е на клетките и ЕЦМ (накратко - матрикс) 6

многоклетъчни организми на бозайници, към които принадлежи и човекът
• функциите, които изпълняват клетките и м а тр и к съ т - (фиг. 1-1)

• Молекулите, които медиират (опосредстват) клетъчните функции и процеси - (фиг. 1-2)
• Морфогенезата (начин на образуване) на клетъчните и матриксни структури (гр. morphe -
форма, genesis - образуване, раждане) - (фиг. 1-3).
Молекулите, с т р у к т у р и т е и функциите (МСФ) са представени принципно, концептуално, във

формат KISS (keep in short and simple) u (i), (ii), (iii), (iv) - подобно на бръснача на Окам. Според английския
философ Уилям Окам (1288-1347) най-простото обяснение е за предпочитане, останалите се изрязват
като с бръснач, което означва, че „о т множество теории, които обясняват едно и също нещо, трябва
да се предпочете най-простата“.
Мисля, че нова наука първоначално се учи като нов език - след това, наука се учи най-добре, като
се прави наука.* Надявам се, че то зи биолингвистичен подход, който използвам в дидактиката (гр.
didaskein - обучавам), ще улесни смисленото възприемане на написаното в учебника. Биолингвистика
има и в природата на протеини, ДНК и РНК. Протеиновите „думи" са съставени о т 20 аминокиселинни
„букви“, на насочващите секвенции на протеините - о т няколко, точно подредени аминокиселинни
„букви“ или о т едно „аминокиселинно изречение“. С тези понятия се запознаваме в „Топогенеза на
протеини“. Азбуката на ДНК е съставена о т 4 нуклеотидни „букви“ - аденин (А), тимин (Т), гуанин
(Г) и цитозин (Ц), на РНК - о т аденин (А), гуанин (Г), цитозин (Ц) и урацил (У), на кодоните на ДНК и
иРНК - о т 3 нуклеотидни „букви“.
Например, ако кодонът цитозин-аденин-гуанин (cytosine-adenine-guanine - CAG) за аминокиселината
глутамин (glutamine, Q - съкратено изписване) е изписан повече о т 20-30 пъти в даден ген, се получават
тринуклеотидни болести (trinucleotide repeat diseases) - тежки неврологични и мускулни заболявания.
Наричат се още полиглутаминоВи болести (PolyQ diseases), защ ото „буквата“ Q многократко се
повтаря в съ ответния протеин.
Така о т биолингвистиката към същината на клетъчните и матриксни МСФ се надявам да
стимулирам любознанието на с т у д е н т и т е и младите преподаватели, лекари и клетъчни биолози. И
учебникът да стане ч аст о т Alma mater studiorum - Майка, която ни храни със знания. Вярвам, че след
старателно прочитане ще разбирате по-добре - писмено и говоримо, езика на съвременната клетъчна
биология.
* След първичната, една-две годишна адаптация в университетското образование е препоръчително да се

включите активно в научноизследователската работа на някоя катедра Принципът на избор се базира на
интересите ви към дадена наука и на поговорката „като искаш да станеш помощник, избери си майстора“. Това
го знам о т моите учители в науката академик Асен Хаджиолов-младши и професор Делчо Желязков - ръководител
на Катедра по фармакология на тогавашния Висш медицински и н сти ту т, Варна. Като студ е н т т р е ти курс се
записах в кръжока - студентска научноизследователската група на катедрата. Беше септември 1962 г. През
2012 г. написах George 50 Years in Research. An autobiographical sketch. Книгата съдържа 322 страници, о т които
62 - автобиографични есета, другите 260 страници - отпечатъци (PDF - Portable Document Format) на наши научни
статии.
1. Въведение 9
Фигура 1-1. Клетъчната биология изучава молекули-структури-функции (МСФ)

на клетките и ЕЦМ.
Фигура 1-2. Синтезираните молекули са за клетката (1), за ЕЦМ и за взаимодействие с

клетки, разположени близо до клетката, която ги синтезира (2), или далеч от нея (3).
Съответно, биомолекулите са клетъчни (и), матриксни ( а ) и сигнални ( т. о) - хормони,
цитокини, растежни фактори и др.
Фигура 1-3. Схема на молекули с морфогенни (структуро-образуващи) свойства - молекули

асемблират и образуват структури (А, Б)
ю 1. Въведение
Да започваме т о г а в а ...
УЧИТЕЛЯТ каза:
- Да учиш, без да мислиш, е безполезно; да мислиш, без да учиш, е опасно.
КОНфУЦИЙ (551-479 2. пр. Хр.)
СТУДЕНТ - лат. studeo - занимавам се отдадено с нещо; studium - влечение, усърдие, стремеж,
научно занимание, изучаване.
КЛЕТЪЧНАТА БИОЛОГИЯ, наричана преди 40-45 години цитология, е клон на биологичните науки. Тя
започва да се оформя като самостоятелна наука в средата на 50-те години на XX век с въвеждането на
електронния микроскоп за клетъчни изследвания о т учени в Рокфелеровия научен и н с т и т у т в Ню Йорк.
САЩ - Алберт Клод, Кристиан де Дюв, Джордж Паладе и Кейт Портър. Това доведе до концептуално
ново разбиране и нов подход в изследванията и преподаването на клетъчните МСф. Затова в много
страни по света терминологията е отдавна обновена - катедрите в медицинските университети
най-често се наричат: Department of Anatomy and Cell Biology, Department of Anatomy and Neurobiology,
Department of Anatomy and Developmental Biology, Лаборатория no клетъчна биология (основана през 2003
г. в нашия университет). Списанията - Journal of Cell Biology, Nature Reviews Molecular Cell Biology,
Cell Biology International, Current Opinion in Cell Biology, Biomedical Reviews (An International Journal of Cell
Biology of Disease). Д руж ествата - American Society for Cell Biology, International Federation for Cell Biology,
Българско дружество no клетъчна биология (основано през 2006 г.).
I/I най-модерният и обширен учебник (1,392 страници и 1,526 фигури) е озаглавен Molecular Biology of the
Cell, 5th Edition, 2007, написан о т Bruce Alberts, Alexander Johnson, Julian Lewis, Martin Raff, Keith Roberts, Peter
Walter.
Накратко, „цитология“ е анахроничен термин - съвременната наука, изучаваща живота на

клетките, е клетъчна биология*. Нейни основни клонове са молекулна биология и биология на развитието
(ембриология). Основоположници на клетъчната и молекулна биология в България са нашите учители
Асен Хаджиолов-младши, Румен Цанев, Георги Марков и Тодор Николов.
КЛЕТЪ ЧНА Б И О Л О Г И Я : КАКВО И З УЧ А В А И ЗАЩ О ГО ИЗУЧ АВ А?
- М ож ете ли да разберете защо колата ми не може да се движи? - запитала дамата.

- Мадам, аз Въобше не знам как се движи една кола - отговорил АЛБЕРТ СЕНТ-ДЖОРДЖИ
Om: Retrospect and Apology. In: Milhorat AT, editor. Exploratory Concepts in Muscular Dystrophy and Related
Disorders. New York, Excerpta Medica Foundation, 1966; 112-114.
Семантично те р м и н ъ т “клетъчна биология" означава наука за клетъчния ж ивот (гр. bios- живот,
logos - наука, учение) - и изучава МСФ на клетките и ЕЦМ. Знанията за клетъчна биология, биология на
развитието, биохимия, анатомия, физиология, фармакология, патология и други биомедицински науки
предоставят възможности за разбиране на човешкото здраве и болести. Това подготвя с т у д е н ти те
* Надявам се, че българското Министерство на образованието и науката най-после ще узакони изучаването на

клетъчната биология не като цитология, която все още е в хорариума на медицинските университети. Както
сполучливо замени „факултет по стоматология“ с „факултет по дентална медицина“ - така е повече о т 100
години в страните с по-голяма университетска история.
1. Въведение
Фигура 1-4. Студентите, изучаващи медицинска клетъчна биология, трябва да си задават

и да отговарят на следните основни въпроси: КОИ молекули, КАК (по какъв начин), КЪДЕ
(клетка, ЕЦА1, тъкан, орган), КОГА (коя фаза на клетъчния цикъл - интерфаза, митоза),
КОЯ биоструктура образуват и ЗАЩО я образуват? Защото колкото по-добре познавате
молекулите-структурите-функциите (МСФ), толкова по-добре ще разбирате болестите-
превенцията-терапията (БНТ) - мисията на Лекаря.
за бъдещи лекари и клетъчни биолози, които с висок професионализъм и морал да се п о с в е т я т на

главната мисия на лекарската практика и научните изследвания: зд р а вето на чоВека (фиг. 1-4).
Тази мисия има много положителни измерения за човека, о б щ е с т в о то и икономиката на всяка

страна. В с т р а н и т е на Европейския съюз през 2009 г. за лекуване на об ези та с (затлъстяване) и
свързаните с него сърдечносъдови болести са вложени повече о т 192 милиарда евро. По данни на
American Heart Association през 1995 г. за лекуването на сърдечносъдови болести в САЩ са вложени 137.7
милиарда долара, о т които 109 милиарда - за хоспитализация и свързани с нея разходи. Продължава да
същ ествува обаче т ъ ж н а та ирония на съвременната цивилизация: о т 7 милиарда землянци (earthians),
милиард преядени, затлъстели и сравнително добре образовани, на другия полюс - друг милиард
недохранени, гладни, необразовани, умиращи о т малария и други инфекциозни болести. Това се нарича
глобална несправедливост.
NB-1: При инфекциозните болести важ ат п о с т у л а т и т е на великия микробиолог Роберт Кох.

Обобщено, т е гласят: „един патоген-една болест“ („един патоген“ - един вид микроби). Произвежда се
ваксина, прилага се и б о л е с тт а изчезва. Не е та ка обаче при неинфекциозните болести (noncommunicable
diseases - NCD). Е ти о л о ги я та (причини) на NCD е многофакторна, а п а то ге н е з а та (болестотворни
клетъчно-молекулни механизми) - комплексна. Тези болести са най-честите за Homo sapiens
(съвременния човек) (Табл. 1-1).
По данни на С в е то в н а та здравна организация (СЗО) през 2008 г. глобалната с м ъ р т н о с т о т

сърдечносъдови болести е 17.3 милиона годишно, о т канцер - 7 милиона годишно, о т хронична
обструктивна белодробна болест (ХОББ) и други хронични белодробни болести - 4 милиона годишно,
о т захарен диабет - около един милион годишно. През 2008 г. глобално са умрели 57 милиона хора, 36
милиона о т които - о т неинфекциозни болести. О т т я х 80% са в страни с нисък и среден доход на
населението, каквато е и България (Табл. 1-2).
12 1. Въведение
Таблица 1-1. Най-чести неинфекциозни болести на Homo sapiens*
Сърдечносъдови болести*
- атеросклероза и хипертония
Метаболитни болести*
- обезитас
- захарен диабет тип 2
- метаболитен синдром
Рак (канцер)
Белодробни болести
- хронична обструктивна белодробна болест (ХОББ)

- бронхиална астм а
Психични болести
- депресия
Невродегенеративи болести
- болест на Алцхаймер
- болест на Паркинсон
- мултиплена склероза
Периодонтални болести
* Обобщаващ термин за тези болести е сърдечнометаболитни болести. Най-честите им усложнения са

миокарден инфаркт, мозъчен инсулт и гангрена на долните крайници.
Таблица 1-2. Брой на смъртни случаи от мозъчни инсулти 100 000 население
(възраст 40-69 години)*
Страни Мъже Жени Общо
България 249.2 155.8 405.0
Унгария 229.4 130.4 359.8
Румъния 171.5 129.2 300.7
САЩ 45.4 35.1 80.5
Канада 39.1 28.3 67.4
Швейцария 37.8 20.6 58.4
* По данни на СЗО за 1985 г.
Ако глобалният л е т а л и т е т (см ъртност) се увеличава както сега, прогнозите за 2030 г. са още
по-тревожни - с м ъ р т н о с т т а о т кардиоваскуларни болести (сърдечносъдови болести) може да бъде
23.3 милиона годишно (http://www.who.int/healthinfo/bod/en/). Сега около 150 000 души умират дневно в
света.
СЗО определя здравето като „състояние на физическо, душевно и социално благополучие, а не
само липса на болест“ (http://www.who.int/about/definition/en/print.html). Тъй к а то профилактиката

е най-ефективната терапия, лекарят трябва да бъде и учител по здраве. За осъ щ ествяван ето на
тази благотворна дейност, финансовата и организационна подкрепа на държавата е задължителна!
Затова СЗО организира “The 2008-2013 Action Plan for the Global Strategy for the Prevantion and Control of
Noncommunicable Diseases". Ефективната превенция на б о л ести те може да подобри здравето на хората
и кач ество то им на ж ивот (quality of life - QoL). О т финансов аспект т о в а е спестяване на милиарди
пари, които м о га т да бъдат вложени в здравни, образователни и културни програми. Погледнат о т
такъ в аспект, т р у д ъ т на лекарите и учените в биомедицината е най-конвертируемият - вложените
пари се възвръщ ат с най-голям „коефициент на полезно действие“.* О т ваш ите знания и професионална
отдаденост ще зависи тази ужасна тенденция да не се осъщ естви - дали Homo sapiens ще е Homo
sanus (здравият човек) или ще продължава да бъде Homo obesus (за тл ъ сте л и ят човек) и Homo diabesus
(човекът, боледуващ о т диабет и обезитас). Защ ото без съвременни знания за МСФ на клетките,
тъ кан и те и органите е безнадеждно разбирането на патогенезата, превенцията и терапи ята на
б о л ести те - виж те отново диалога на Алберт Сент-Джорджи, изписан по-горе.
109 281 : 365 = 299
Българската песен на ко зата

По даннни на СЗО българите сме на първите м е с т а в с в е та по с м ъ р т н о с т о т мозъчни инсулти,
миокардни инфаркти и рак. По данни на Националния с т а ти с т и ч е с к и и н с т и т у т и Националния
център по обществено здраве и анализи о т тези и други болести през 2012 г. са умрели 109 281
българи - един голям български град! О т т я х 71 644 - о т инсулти и инфаркти, 18 299 - о т рак. През
съ щ ата година обаче са родени значително по-малко деца - 69 121. Така предизвиканият спад е 40
160 о т общо 7 милиона и 284 600 българи към 31 декмеври 2012 г.
К ато разделим 109 281 на 365, се получава 299 - ужас, толкова много хора ум ират всеки ден в
България! Спрямо природните бедствия т о в а означава, че всекидневно се къ са т с т е н и т е на 29-30
язовира (10 бяха ж е р тв и т е о т наводнението в село Бисер), всекидневно с т а в а т 23 наводнения (13
бяха ж е р тв и те в квартал „Аспарухово“ във Варна), всекидневно избухват тонове барут в 20 завода
(15 са ж е р тв и т е в завода в село Горни Лом). Така в България продължава песента на козата (гр.
tragos - коза, aeidein - пея) - трагедия (tragoidia). Н ай-тревож ната м а тем а ти ка , която д е путати ,
правителства и президенти трябва спешно и дългосрочно да решават, за да избегнем дем остроф ата
(демографска катастроф а), в която Дамоклевият меч ще падне предимно над главите на българите
- етноса, който дава и м е то на стр а н а та . За да не настъпи най-ужасното - България без българи!
* През 1964 г. в програмната си реч „The Great Society“ американският президент Линдън Джонсън представя
концепцията за quality of life. Сега QoL е уважавана стратеги я и в медицината - о т ч и т а се субективното
чувство на човека, не само подобряването на клиничните и лабораторни показатели след проведеното лечение.
С политическото темпо, с което се движим, българският президент и през 2064 г. няма да може да произнесе
такава програмна реч. Така е, но нека ние да си вършим качествено нашата работа - както казваше великият наш
учител по анатомия професор Димитър Каданов. По показатели за QoL и по човешки индекс за развитие (human
development index - HDI) ние сме на 55-о м ясто о т 187 страни в света през 2011 г. - в златната среда, даже малко
над нея, докато по „индекс на щ астие“ сме на 147-о м ясто. Означава ли това, че щ а сти е то не е важен компонент
на QoL и HDI7 Очаквам някой о т сту д е н т и т е да напише след години „Щ астието да си българин“. Желателно е
преди това да прочете „Нещастието да си грък“ на Никое Диму. Аз написах „Бургас. Сантиментални истории“,
които м о гат да бъдат обобщени като „Щ астието да си бургазлия“.
КОИ И КАК П Р О УЧ В АТ Ж И ВО ТА НА КЛ ЕТКИТЕ

Клетъчните МСф при здраве и болести се изследват о т учени в клетъчната и молекулна биология,
молекулна генетика, биохимия, физиология, патология, а през последните 15-20 години - и в:
• геномика - изследване на генома (англ. genome) - броят, набор о т гени в дадена клетка, тъкан и
организъм
• митогеномика - изследване на митохондриални гени

• транскриптомика - изследване на транскриптома (transcriptome) - броят на транскриптите
(иРНК) и микроРНК в дадена клетка, тъкан и организъм
• протеомика - изследване на протеома (proteome) - броят на протеините в дадена клетка, тъкан

и организъм
• интерактом ика - изследване на интерактома (interactome) - броят на взаимодействията

(interactions) на молекулите в дадена клетка, тъкан и организъм, например: интерактом на протеини-
ДНК и интерактом на протеини-протеини (protein-protein interaction network - PPIN)
• гликомика - изследване на гликома (glycom e) - броят на гликаните (въглехидрати) в дадена клетка,
тъкан и организъм
• липидомика - изследване на липидома (lipidom e) - броят на липидите в дадена клетка, тъкан и
организъм;
• конектомика - изследване на конектома (connectome) - броят на нервните свързвания (англ.

connections) в даден организъм;
• микробиомика - изследване на микробиома (microbiome) - броят на видовете микроби в даден
организъм;
• нутригеномика - изследване на връзката храна-гени, влиянието на храната (лат. nutritio) върху
генната и епигенна експресия;
• експозомика - изследване на експозома (exposome) - броят и влиянието на външни и вътрешни
фактори, на които е изложен човек (англ. expose - излагам на);
• епигеномика - фосфатомика, метиломика, ацетиломика;
• и други „-омика“ науки, които са важна ч а ст на си стем ната биология (systems biology)
Те предоставят възможности за въвеждането на персоналната медицина - храна, лекарства и
профилактика според гените на всеки човек.
Всички тези науки и методологии и м а т важно значение за развитието на съвременната

биомедицина (биомедицинска наука) - фундаментална наука (basic science), транслационна наука
(translational science) и клинична наука (clinical science), съ о тв етн о изследванията - basic, translational
and clinical research.
Ome sw eet ome

През 1990 г. Националните и н с т и т у т и за здравето на САЩ вложиха три милиарда долара в Проект
за човешкия геном. През 2000 г. Джеймс Уотсън, един о т ръководителите на проекта, каза, че човек има
около 30 000 гена, в които е кодирана информация за синтеза на около 100 000 протеина. След човешкия
геном идват протеом, транскриптом, интерактом, метаболем и други „-ом“ изследвания. Обсъждайки
Проекта за човешкия конектом, Джефри Лихтман в ст а ти я , публикувана в Current Opinion in Neurobiology
2008; 18: 346-353, възкликна „Ome sweet о т е “, като италианската casa dolce casa (къща сладка къща) -
красиво, нали (Фиг. 1-5).
Фигура 1-5. Микрофотография на мозъчна дъга (brainbow), съставена от нервни клетки на

плъх, оцветени с флуоресциращи протеини по метод на генното инженерство. Тази фигура
е от: статия на Джефри Лихтман и Тамили Вайсман от Катедра по молеку лна и клетъчна
биология. Харвардски университет. Кеймбридж. Масачу зетс. САЩ. публикувана в списанието
Nature 2007; 450: 56-62.
Очакваше се, че данните за човешкия геном ще подобрят разбиранията ни за причините и

лекуването на болести. Оказа се обаче, че генетичните болести представляват около 10 процента о т
всички болести на човека. О станалите 90 процента са свързани с излагането (англ. expose, exposure)
на човека на вредните въздействия о т в ъ тр еш н а та и околната среда. През 2005 г. Кристофър Уайлд
публикува концепцията си за exposome ка то компонент на околната среда, взаимодействащ с генома.
Експозомът обхваща влиянието на външ ните фактори и през вътреутробния и неонаталния ж и в о т на
човека, когато се осъщ ествява програмирането на растеж а (developmental programming) и ранното
м етабо л тн о програмиране (early metabolic programming).
DOI - digital object identifier
Влезте в DOI: 10.1158/1055-9965.EPI-05-04 и ще се появи с т а т и я т а на Кристофър Уайлд (Wild СР),

озаглавена Complementing the genome with an “exposome”: the outstanding challenge of environmental exposure
measurement in molecular epidemiology, публикувана в Cancer Epidemiology, Biomarkers and Prevention през
2005 г., т о м 14, страници 1847-1850 (2005;14: 1847-1850).
Прочетете я.
i6 1. Въведение
I КЛЕТКАТА И ЕК С Т Р А Ц ЕЛ У Л А Р Н И Я Т М А ТР И К С СА О С Н О В Н А Е Д И Н И Ц А НА Ж И В О Т НА
1 М Н О ГО К Л ЕТЪ Ч Н И ТЕ О Р Г А Н И З М И
Клетките на многоклетъчните организми са разположени 8 ЕЦМ, ст р у кт у р и т е на който са
j изградени о т молекули, синтезирани о т сам ите клетки. Молекулите, стр у к т у р и т е и функциите на
t клетката и м атр и к съ т се описват с наименования, формирани с корени о т гръцки (гр ), латински
) (лат.), а през последните 40-50 години - о т английски (англ.) и японски език - например, катанин е име
н на протеин, което на японски означава „меч, сабя“, защ ото то й „реже“, разрушава микротубулите -
t клетъчни структури, за които често ще говорим.
Клетките са обвити с мембрана, и м а т ядро и цитоплазма, в която са локализирани мембранооградени,

н неоградени с мембрана и плазмалемално-цитоскелетни органели.Матриксните структури са фибри,
\> фибрили, филаменти, протеогликанови мрежи, базална ламина и хиалуронови агрегати (Фиг. 1-6). Клетки
j и ЕЦМ, които изпълняват определени функции, формират тъкани - епителна, съединителна, мускулна и
н нервна. Те са организирани в органи и системи, изграждащи организма (фиг. 1-7,1-8). Организмите са
{ уницелуларни (едноклетъчни) - протозоа, и мултицелуларни (многоклетъчни) - метазоа.
КЛЕТКА ЕЦМ
плазмалема
органели матриксни структури
мембранооградени (1) 1 фибра
• ендоплазматичен ретикулум 2 фибрила
• комплекс на Голджи 3 филамент
• други базална
неоградени с мембрана ламина
цитоскелетон протеогликанови
• филамент (2) мрежи
• микротубул (3)
плазмалемално-цитоскелетни
• микровили, цилии
• адхезиозоми (дезмозоми. адхерентни
връзки, хемидезмозоми. фокални адхезивни
контакти)
Фигура 1-6. Основни клетъчни органели и матриксни структури. Плазмалемално-

цотоскелетните органели и някои мат 1чно на
фигура\
Ь и гур л та ^
Ь И Б . т и 1t K A
17
Ииа.ЛЛ
Фигура 1-7. Схема, представяща

многоклетъчни организми на бозайници
от клетка-ЕЦМ до организъм.
Фигура 1-8. Съотношението клетка-

матрикс (ЕЦ\1) е разчично в тъканите:
клетките са адхезирани (свързани)
помежду си (А-В) и сматрикса (А-Г).
— - адхезия клетка-кчетка;
• - адхезия клетка-матрикс;
-(базална ламина).
ЦНС - централна нервна система
ПНС - периферна нервна система
Живите организми и м а т определен начин на организация във времето и пространството. Това

) означава последователност на молекулни, клетъчни и матриксни взаимодействия, които се описват
1 като делене, пролиферация, диференциация, апоптоза (програмирана клетъчна смърт), фенотипна
1 модулация, миграция, възпаление, и м у н и те т и други клетъчни функции и процеси. Ж и в о тъ т на даден
) организъм зависи о т способността на клетките му да разпознават, разчитат и отговарят на
) сигналите о т променящата се вътрешна и околна среда.
Спомнете си за експозома. И мисълта на големия испански философ и писател Хосе Ортега-и-

1 Гасет: Уо soy уо у m i circumstancia (аз съм аз и заобикалящата ме среда). Перифразирана в биологичен
5 аспект, т я би звучала така: Клетка и заобикалящият ме м атрикс съм.
В учебника са описани примери за молекулно и структурно свързване на клетка-ЕЦМ - т о има

3 витално значение за функционирането на организма. Когато клетка се отдели о т ЕЦМ, става
„бездомна“ (гр. anoik) и умира - вид програмирана клетъчна см ърт, наричана аноикия (Представете
з си: ако хванете една клетка и я вдигнете нагоре, т я ще увисне, срастн ата със заобикалящите я
п матриксни молекули, захванати за плазмалемални рецептори.)
Следователно, клетката-и-ЕЦМ са основната структурна и функционална единица на живота на

п мултицелуларните организми, а не традиционното „клетката е основната структурна и функционална
з единица на ж ивот“ {the cells are building blocks of life).
Food for thought-1: Циркулиращите в кръвта клетки нямат ЕЦМ и следователно са изключение
3 о т определението „клетката-и-ЕЦМ“. Белите кръвни клетки (левкоцити, лимфоцити, моноцити) обаче
4 често екстравазират (напускат кръвоносните съдове, лат. extra - навън, vas- кръвоносен съд),
е задом яват се (хоуминг, англ. homing) в ЕЦМ на тъкани в различни органи. И с т а в а т , съвместно със
е заобикалящия ги матрикс, „единица на ж ивот“.
РАЗДЕЛ 2. КЛЕТЪЧНА ТЕРМИНОЛОГИЯ (БИОЛИНГВИСТИКА)
В Ъ В ЕД ЕН И Е
П ред ставете си св я т, в ко й то всеки о т нас знае само ч а с т о т азбуката.
Jamey Marlh, Nature 2008; 10:1015-1016
Езикът на клетъчната биология има своя „азбука“, думи, термини. И синтаксис - правила за
подреждане на думите в изречения за ж ивота на клетките. Видяхте, че някои термини при първото
си появяване в т е к с т а са изписани задебелено (bold) - и по-н а та тъ к е така, за да и м а те един кратък
разговорен речник на съвременния клетъчнобиологичен език.
„Клетъчни органели”, ’’клетъчни с т р у к т у р и ” и "клетъчни образувания” се използват еднозначно.

Както и „ЕЦМ“, „матрикс“ и „матриксни с т р у к т у р и “. В учебника по-често е употребявано:
(i) „процес, медииран о т ...“, о тко л ко то „процес, опосредстван о т ...“,
(ii) „рецептор-медиирана ендоцитоза“, о тко л ко то „ендоцитоза, опосредствана о т рецептори“,
(iii) „асемблиране“, отко л ко то „събиране“,
(v) „дезасемблиране“, о тко л ко то „разделяне“,
(vi) „експресия на...“, о тко л ко то „изява на...“.
Съкращенията на някои молекули са изписвани на английски - например:
(i) високо плътни липопротеини (high density lipoproteins) са изписвани HDL, а не ВПЛ,
(ii) растежен фактор за нерви (nerve growth factor) е изписван NGF, а не РфН.
К ато кажем:
(i) „мембранни протеини“, разбираме „протеини, разположени в клетъчни мембрани“ - в ЕЦМ няма
мембрани;
(ii) „цитоскелетни протеини“, разбираме протеини, които изграждат цитоскелетни с т р у к т у р и -

филаменти и микротубули“. В ЕЦМ няма микротубули;
(iii) „Голджи“, разбираме „комплекс на Голджи“, с ъ о т в е т н о - „транс-Голджи“, разбираме „транс-

цистерни на комплекса на Голджи“ или trans-Golgi network (TGN);
(iv) „транспортьори“ или „транспортни протеини“, разбираме „протеини, които пренасят малки
молекули - аминокиселини, нуклеозиди, холестерол, лекарства, например: ABC транспортьори (АТР-
bidning-cassette transporters), едни о т които, АВС-В1 тр а н сп о р тьо р и те изхвърлят о т кл етки те
пр отиво тум о рните лекарства и та ка предизвикват р е з и с т е н т н о с т към тях, т е п р е с та в а т да
д е й с т в а т на пациента - затова АВС-В1 са multidrug resistance (MDR-1) транспортьори.
(v) „матриксни протеини“, разбираме „протеини, които изграждат ст р у к т у р и на ЕЦМ“, или „ензими,
разположени в ЕЦМ" - протеази (разграждат протеини; синоним - протеинази) - например: ADAM (а
disintegrin and metalloproteases) са фамилия о т матриксни протеази;
20 2. Клетъчна терминология (биолингвистика)

(vi) „клетъчни растежни фактори", разбираме „протеини, които стимулират растежа на клетките",
например: PDGF (platelet-derived growth factor) - растежен фактор, произхождащ о т тром боцити*
Целта на тази биолингбистика е да свиквате с езика на клетъчната биология, използван в научните

с т а т и и и книги, публикувани на английски - и да знаете, че т е са вашите учители в непрекъснатото
медицинско образование (continuing medical education - СМЕ).
NB-2 Непрекъснато медицинско образование мож ете да осъщ ествявате in silico (компютърно)
чрез PubMed/Medline (National Library of Medicine, National Institutes of Health, USA) - един о т най-големите
информационни източници за биомедицина в света. В Google изписвате PubMed и като влезете в
„библиотеката“, пишете 2-3 думи о т област на науката, която ви интересува. Натискате Search и ви
се появяват а б с тр а к ти те (резюмета) на с т а ти и , отнасящи се за търсените думи. Прочитате ги,
избирате си тези, които ви интересуват, натискате Full text free, изписано долу - вдясно на абстракта,
и си запазвате с т а т и я т а във ваш ата лична библиотека. Ако с т а т и я т а не е безплатна, използвайте
изписания електронен адрес на един о т авторите, пишете му и т я /то й ще ви изпрати с т а т и я т а . Ако
няма Full text free и електронен адрес, пишете ми и аз ще ви изпратя с т а т и я т а . Същ ото ще направят и
д-р Станислав Янев (stanislav_yanev@yahoo.com), д-р Данко Георгиев (dankomed@gmail.com), g-р Трифон
Червенков (tuckata@gmail.com) и д-р Марко Фиоре (marco.fiore@inmm.cnr.it), ако им пишете, влизането
в PubMed трябва да бъде ежедневно правено - о т първи курс нататък, lifelong program (LLP). В PubMed
можете да т ъ р с и т е информация и по фамилното име на автор, който ви интересува - пишете
например Davidoff М and Leydig cells или Davidoff MS и ще ви се явят повече о т 50, съ о тветн о повече о т
100 с т а т и и на този знаменит български учен и педагог - Михаил Давидов.
Търсете и ч е т е т е научни с т а ти и , изполвайки следните информационни източници:
• PubMed/Medline • Digital object identifier (DOI) • ResearchGate - http://www.researchgate.net.Ka-

mo Facebook, обаче ResearchGate е научна мрежа за обмен на с т а т и и и разговори между учени и...
любознателни студенти. • Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM) - online каталог за човешките гени
и генетични болести. • http://press.mu-varna.bg - Medical University of Varna Press (MUV Press).
Термини за клетъчни с т р у к ту р и
• плазмалема (гр. plasma - образувание, lemma - обвивка) - мембрана, която обвива клетката.
Съответно, мембрана, която обвива (i) мускулна клетка, се нарича сарколема (гр. sarco - месо, lemma
- обвивка), (ii) нервна клетка (неврон) - невролема. (iii) аксон на нервна клетка - аксолема По-нататък
ще разберете, че аксолема и аксонема са две различни структури:
• нуклеолема (лат. nucleus, гр. кагуоп - ядро) - две мембрани, които обвиват ядрото: само ядрото
и митохондриите са обвити с две мембрани:
• органел (гр. organon - орган, organel - органче). В клетката има мембранооградени и неоградени
с мембрани органели. Ендоплазматичен ретикулум (ЕР, лат. endo - вътре, reticulum - мрежа), комплекс
на Голджи (КГ), ендозоми, лизозоми, порозоми, пероксизоми и други мембранооградени „-зоми“ са
органели, вътреклетъчни тела (гр. soma, транслитерирано в „зома" - тяло). Други мембранооградени
* През октомври 1973 г. присъствах на официалното раждане на PDGF в Хайделберг, Германия. Откривателят
му Russell Ross (1929-1999) - основоположник на васкуларната биология, един о т големите патолози на нашето
време - представи PDGF в своята лекция. След него аз представих наши електронномикроскопски резултати за
ролята на облечени везикули и микротубули в секреторната функция на артериални мускулни клетки. След това
Jack Р. Strong, друг голям патолог, ме покани да работя в неговата катедра в Университета на Луизиана в Ню
Орлеанс. И след това режимът не ме пусна да отида в САЩ. Сега вие, децата на българската демокрация, нямате
такива проблеми - радвайте се на Свободата, учете старателно и опознавайте света, но не забравяйте, че сте
българи.
2. Клетъчна терминология (биолингбистика) 21

образувания, най-често компоненти на ЕР и КГ, са: цистерни (плоски, сакоподобни кухини), везикули
(сфери с диаметър 50-150 пт), Вакуоли (сфери с диаметър 300-800 п т ) и тубули (тръби с диаметър
100-150 п т , за разлика о т микротубули - неоградени с мембрана тръбички с диаметър 25 п т ) (фиг.
2-1). С мембранните нанотубули (цитонеми) ще се запознаем по-нататък;
• цитоскелетон (гр. kytos - клетка, skeleton - скелет) - обобщено наименование на неоградени с

мембрана структури , представени о т филаменти и микротубули;
• нуклеоскелетон (ядрен скелет) - обобщено наименование на неоградени с мембрана стр уктур и ,

представени о т филаменти.
Термини за м атр и ксн и с т р у к т у р и

• екстрацелуларен м а тр и к с (лат. extra - в съставни думи означава извън, навън о т ; cellula -
кухинка, клетка, matrix - основна субстанция, материя), накратко: матрикс;
• фибра, фибрила, ф иламент - Зф (лат. fibra - влакно, fibrilla - малко влакно, filamentum - нишка). В
ЕЦМ има Зф, в кл етката няма фибри, има фибрили и филаменти;
• базална ламина - основна пластина, върху която са разположени (епителни и други) клетки и
разговарят с матрикса, синоним: базална мембрана - то зи терм ин вече е неточен, за щ ото днес
„мембрана“ има същ ествено различно значение о т „мембрана“ преди повече о т 100 години, ко гато за
първи п ъ т е описана базалната мембрана.
Топологични те р м и н и
• перинуклеарно, перицелуларно - съответно, около ядрото и около клетката;
• парануклеарно - близо до ядрото; „пара-“ е малко по-отдалечено о т „пери-“; синоним:
кжстануклеарно;
• супрануклеарно - над ядрото, инфрануклеарно и субнуклеарно - под ядрото, субплазмалемално
- под плазмалемата;
I
Фигура 2-1. Клетката е обвита с плазмалема, имаябро, обито с нуклеолема.

В цитоплазмата са разположени мембранооградени (1), неоградени с мембрана структури (2 -
филамент, 3 - микротубул, 4 - рибозоми). Обърнете внимание, че някои везикули имат обвивка
(5,6) по външната повърхност на мембраната си - наричат се облечени везикули (coated
vesicles). Везикули без обвивка се наричат гладки везикули. Цистерни без закачени рибозоми се
наричат гладки цистерни.

• апикално - върхово, горе; казваме: микровили (власинки) и цилии (реснички) са образувания на

; апикалната ч аст на плазмалемата;
• базално * в основата; затова базална ламина е основна пластина - матриксна структура, с

I която са свързани епителни, мускулни и други клетки (фиг. 2-2, 2-3, 2-4);
• антерограден тран сп о рт - пренасяне на везикули, тубули и вакуоли в посока о т ядрото към

1 плазмалемата;
• ретрограден тр ан сп о р т - пренасяне на везикули, тубули и вакуоли в посока о т плазмалемата

\ към ядрото.
Термини за молекули
• секвенция (лат. sequens - следвам, следващ) - последователност на свързване на нуклеотидни
) бази в ДНК и РНК, на аминокиселини в протеини и на монозахариди в олигозахариди. Синоним: мотив;
^ например: аминокиселинен мотив;
• актин-асоциирани протеини (ААП) - протеини, които се свързват с актин, един о т най-

5 активните клетъчни протеини;
• асемблиране (събиране, в смисъл на изграждане) и дезасемблиране (разделяне, в смисъл на

^ разграждане) на протеини; например, десетки молекули актин (мономери) се асемблират и изграждат
s актинови филаменти - т е , като си свърш ат работата, се разграждат до актинови мономери;
• микротубул-асоциирани протеини (МАП) - протеини, които се свързват с микротубули - т е

и и м ат важна роля за асемблиране-дезасемблиране на микротубулите;
• клетъчни адхезивни молекули (КАМ) - плазмалемални протеини, участващи в адхезията клетка-

>1 клетка (лат. adhaesion - свързване);
• матриксни адхезивни молекули (МАМ) - матриксни протеини, които съвместно с КАМ,
о осъщ ествяват адхезията клетка-матрикс;
• аденозин триф осф атаза (АТфаза) - ензим, който хидролизира аденозин трифосфат (АТф) в
6 аденозин дифосфат (АДФ) и предоставя енергия, необходима за много клетъчни процеси;
• гуанозин триф осф атаза (ГТфаза) - ензим, който хидролизира гуанозин трифосфат (ГТф) в
s гуанозин дифосфат (ГДФ) и предоставя енергия, необходима за много клетъчни процеси;
• рецептор (лат. receptor - приемател, „антена“) - плазмалемални, цитоплазмени и ядрени

п протеини, приемащи сигнали, носени о т молекули;
Фигура 2-2. Схематично представяне на клетка: терминология.
2. Клетъчна терминология (биолингвистика) 23

субплазмалемално
ектоплазма (кортикално)
ендоплазма
парануклеарно
перинуклеарно
кжстануклеарно
Фигура 2-3. Ако искаме да посочим вътреклетъчната локализация на даден органел, казваме
примерно: комплексът на Голджи е локачизиран парануклеарно, а актиновите филаменти -
кортикачно, субплазмачемачно.
Фигура 2-4. Епителна клетка: терминология. Епителните клетки са типичен пример за

полярни образувания. Те имат апикачна, базална и латерални повърхности. Ако искаме да
посочим вътрекчетъчната локализация на даден органел, казваме примерно:
(0 гранулираният едноплазматичен ретикулум е локачизиран инфрануклеарно в протеин-
секретиращите екзокринни епителни клетки; (и) комплексът на Голджи е локачизиран
супранукчеарно в екзокринните епителни кчетки и инфранукчеарно в ендокринните епителни
клетки; и (Ш) цилии (реснички) и микровили има по апикачната повърхност на епителни
кчетки. Важно: епителните кчетки имат две обособени плазмачемачни повърхности:
апикачна и базолатерачна (пунктирана линия). Обърнете внимание, че между двете
плазмачемачни повърхности са разположени плътни междуклетъчни връзки (tight junctions,
zonulae occludentes).

• сигнални молекули - молекули, носещи сигнали; например, хормони, цитокини и растежни

з фактори, които се свързват (лат. Ндаге) с рецептори и клетките о тго в а ря т с ефекти. Затова тези
1 молекули се наричат сигнални лиганди, накратко - лиганди;
• невротрансм итери (невромедиатори) - сигнални молекули, които опосредстват

i невротрансмисията - преминаването на нервни импулси през аксо-дендритни, невро-мускулни и други
) синапси (гр. synapsis - връзка);
• рецептор-медиирана сигнална трансдукция (лат. transductio - пренасяне) - опосредствано о т
1 рецептори пренасяне на сигнали, носени о т хормони, цитокини, растежни фактори и други лиганди;
j синоним: трансмембранна сигнализиция
NB-3 Още в началото искам да насоча вниманието ви на следното витално клетъчно явление:
й клетките разговарят на езика на рецептор-лигандните свързвания и последващото пренасяне на
з сигнали - downstream, вътреклетъчен поток о т молекулни взаимодействия, достигащ ядрото, където
з експресира гени за протеини, осъществяващи клетъчни ефекти - смисъла на клетъчния живот. Една
“ “средно интелигентна“ клетка има един милиард протеинови молекули и 10 000 различни протеини
- около 10% о т човешкия геном кодира рецепторите, които у ч а ст в а т в сигналната трансдукция.
В Забележително е, че клетките м о га т да се справят с такъв огромен прилив на сигнали, който получават.
\1 И в тази молекулна вселена* сигналните молекули намират своите рецептори. Защ ото лиганди и
q рецептори и м ат уникалната способност да се саморазпознават, свързват и взаимодействат. О т
п тази молекулна любов се раждат ефекти, специфични за различните клетки. Лиганди, рецептори, АТф-
б ази и ГТф-ази са най-честите думи в многобройните интерцелуларни (междуклетъчни), интрацелуларни
I) (вътреклетъчни) и клетъчно-матриксни разговори (Фиг. 2-5, 2-6). В клетъчната биология се изучават
\п молекулни лигатури (свързвания), в хиругията - лигатури на кръвоносни съдове, нерви и други
q разкъсвания. По-добър е този лекар, който познава и двата вида лигатури. Накратко, колкото повече
б знаете за клетъчните МСф, толкова по-добре ще разбирате БПТ, толкова по-добри лекари и клетъчни
6 биолози ще стан ете .
р функционални терм ини

• функции и процеси - всяка клетъчна функция (лат. functio - извършване, изпълнение, действие)
ю се осъществява чрез поредица о т процеси - например, протеиновата секреция е функция, медиирана
ю о т следните процеси: транскрипция на ген, транслация на иРНК, пост-транслационна модификация,
ю сортиране, пакетиране, транспортиране и екзоцитоза;
• екзоцитоза - изнасяне на молекули о т клетката: (i) ендокринно - „навътре" в кръвни капиляри на
is ендокринни жлези, (ii) екзокринно - „навън“ в отводящи канали на екзокринни жлези, (iii) паракринно (около
и] клетката) и (iv) автокринно (о т клетка за същ ата клетка). Има и интракринна и апокринна секреция,
>н но за тях няма да говорим;
• ендоцитоза - внасяне на молекули в клетката; синоними; интернализиране, импорт;
• инфлукс - внасяне на йони и малки молекули в клетката, ефлукс - изнасяне на йони и малки
м молекули о т клетката; ------------------------
I* * Един милиард протеинови молекули и още толкова други молекули в клетка с диаметър 10-150 т ц е многократно
do повече, отколкото 100-400 милиарда звезди и 150-160 милиарда планети в Млечния път, галактика с диаметър
Dt 100 хиляди светлинни години. Светлинна година (англ. light year, съкратено: ly) е мярка за дължина, използвана в
об астрономията. Една светлинна година е равна на около 10 трилиона километра, по-точно 9 454 254 955 488 км.
бТ Тази клетъчно-астрономична справка е направена о т внука ми Никифор (11). А вие може да потърсите в PubMed
по ста ти и за macromolecular crowding (макромолекулна навалица, блъсканица).

• рец ептор-м еди иран а е н д о ц и то за - внасяне на протеини, бактерии и вируси в клетката,

опосредствано о т рецептори, например, интернализиране (влизане) на нископлътни липопротеини (low
density lipoprotein - LDL), чревни бактерии (Escherichia coli) u HIV (human immunodeficiency virus).
Б И О М О Л ЕК У Л И
„Биомолекули” и „молекули", „биоструктури” и „ст р ук т ур и ” и „биосинтеза” и „синтеза” се използват
еднозначно в учебника. Молекулното тегло (мол. тегло) се изразява в Далтони - по фамилното име на
John Dalton (1766-1844) и, съ о тв е тн о , се изписва съкратено с л атинските букви "D” или "Da”; 1000 D =
1 kD, 1000 000 D = 1 MD. (Съкращението MD означава u Medical Doctor - най-благотворната професия;
може и Michail Davidoff - най-значимия български учен в клетъчната биология.)
Примери за дезоксирибонуклеинова киселина (Д НК)

• ядрена (яДНК) - двойна спирала съгласно модела на Франклин, Уатсън, Крик и Уилкинс - за Розалинд
Франклин и ДНК разказвам п о-нататъ к в How good and yet how sad it is;
• митохондриална (м тД Н К ) - кръгла, сходна на бактериалната - едно о т д о ка за тел ств а та , че

митохондриите са произлезли о т бактерии, колонизирали еукариотните клетки преди милиони години
- хипотеза за ендосимбионти (фиг. 2-7). м т Д Н К е най-малката хромозома, съдържаща само 37 гена,
кодиращи 13 протеина - другите 16 551 митохондриални протеина са кодирани в яДНК (по данни на
0MIM). м тД Н К се унаследява о т майката, защ ото яйцеклетката има около един милион молекули
мтД Н К , докато сперм атозои дът - около хиляда.
Ядрена ДНК - полимерна молекула, изградена о т две вериги, всяка съставена о т пуринови и
пиримидинови бази (нуклеотиди) - аденин (А), ти м и н (Т), гуанин (Г) и цитозин (Ц); фундаменталната
характеристика на "двойната спирала” е, че винаги А о т едната се свързва с Т о т другата верига и
съ щ о то се отнася за Г и Ц, т.е. има двойки бази (А-Т и Г-Ц), което съкратено се изписва с латинските
букви "Ьр” (англ. base pairs - чифт нуклеотидни бази); 1 kbp = 1000 Ьр, 1 МЬр = 1000 000 Ьр. Човекът
има 100 трилиона клетки, всяка клетка има 3 милиарда Ьр (3000 МЬр) в ДНК с обща дължина 2 метра,
разположена в ядро с диаметър 5-6 ц т - т о в а е осъщ ествено чрез асемблиране и пакетиране на
ДНК и хистони (Н1-4). О т функционален (ергономичен) аспект т о в а означава наличие на по-голямо
количество ДНК, по-ефективна транскрипция (презапис) на ДНК в информационна РНК (иРНК), по-
ефективна биосинтеза на протеини.
Всяка хромозома е изградена о т една молекула ДНК. Хромозом ата има тел ом ери (крайни части,
гр. telos - край, meros - част). Те са съставени о т повтарящи се нуклеотиди ТТА ГГГ (ТТА GGG). Всяка
хромозома има с т о т и ц и гени. Например, хромозома 7 има 1000-1400 гена, съдържащи около 160 МЬр
- 5-6% о т общ ото количество на ДНК в клетките. Хромозомите и м а т късо и дълго рамо, което
с ъ о тв е т н о се отбелязва с лати н ската буква “р” и “q” - към т я х се поставя число, показващо м я с т о т о
(локус) на гена в хромозомата. Например, ге н ъ т за р53 (протеин с мол. тегло 53 kD) е локализиран в
късото рамо, м я с т о 13 на хромозома 17, което ка то цяло се изписва 17р13, а ге н ъ т за дистрофин
(р427) - в къ сото рамо, локус 21.2 на X хромозома (Хр21.2) - т о й е един о т най-дългите изолиран гени,
съставен е о т 2500 kbp (2.5 МЬр).
Ч а с т о т ДНК, о т която се презаписва иРНК, се нарича ген - транскрипцията се осъщ ествява о т

ДНК-зависими РНК полимерази. Всеки „средно интелигентен“ ген е съставен о т около 100 kbp, въпреки
че само 1-2 kbp са необходими да кодират протеин, съставен о т 300-400 аминокиселини, т.е. р30-40.
26 2. Клетъчна терминология (биолингбистика)

ф ункционални структурни
молекули молекули
рецептори и
протомери
лиганди
тттт °
° о ° °о°о
°
взаимодействие асемблиране
▼ ▼
клетъчен клетъчна
ефект структура
Фигура 2-5. Схема, показваща функционални и структурни (морфогенни) молекули. Вляво:

рецептори и лиганди се свързват и взаимодействат, от което се получава клетъчен ефект.
Вдясно: протомери (мономери) на структурни молекули се асемблират и образуват клетъчна
структура.
Y рецептор
А • ■ лиганди
Фигура 2-6. Разпознаването на биомолекули е същина на кзетъчния живот

рецепторите се свързват с точно определени сигнални лиганди (хормони,
цитокини, растежни фактори, невротрансмитери, др.), в резултат на което
клетката отговаря с точно определен ефект. Представен е пример с плазмалемални
рецептори (рецептори, локатзирани в плазмалемата).

Следователно, по-голяма ч а с т о т един ген е некодираща ДНК (junck DNA; англ. junck- боклук) - тези
части се наричат интрони. кодиращите части - екзони
Food for thought-2: Общ ият брой на екзоните (екзом. по подобие на геном) е 180 000 - т о в а е
само 1-2 % о т целия геном. Около 90 % of single nucleotide polymorphism (SNP), който причинява различни
болести, е установен в интроните, т.е. извън протеин-кодиращите участъци на ДНК. Защо Природата
прави такова разхищение на ДНК и дали т о в а наистина е „боклук о т ДНК"? С генна технология за
ембрионални стволови клетки се премахват гени на мишки и се получават нокаутирани мишки -
knockout (КО) mice. Taka може да се придобие ценна информация за функциите на протеин, кодиран
в разрушения ген. Установява се обаче, че нокуатирането на гените на някои протеини не води до
нарушения на никави клетъчни функции - т о в а накара някои учени да з а п и т а т “We should perhaps now
consider the possibility of “junk proteins", in analogy to “junk DNA”, a concept that is widely accepted." (Harold P.
Erickson. Journal of Cell Biology 1993; 120:1079-1081). Om 2003 г. Националният и н с т и т у т за изследване
на човешкия геном в САЩ създаде консорциум (лат. consortium - сдружение), наречен The Encyclopedia
of DNA Elements (ENCODE). Той цели да определи всички функционални домейни на човешкия геном -
ancestral
eucaryotic cell
early
internal
eucaryotic cell
membranes
nucleus
mitochondria
/
bacterium with double
m embrane
Фигура 2-7. Схематично изображение на началото на еволюцията на еукариотни клетки -

образувани са клетъчните мембрани: плазмалема, нуклеолема и ендомембрани - това се
нарича мембранна компартментация, разгледана е в „ Биоморфогенен принцип / “. Вижда
се и инвазията (навлизане) на бактерия, която се превръща в митохондрий - външната
митохондриална мембрана е част от плазмалемата, а вътрешната е бактериалната
мембрана. Как в еволюцията тя се е нагънача многократно и е образувала митохондриалните
кристи (гребенчета) - и защо е използвана такава фрактачна конструкция, ще обсъждаме
в „Мембранна фрактализация. Биоморфогенен принцип I I “. От: Bruce Alberts. Alexander
Johnson. Julian Lewis. Matin RafT. Keith Roberts. Peter Walter. Molecular Biology o f the Cell.
5th Edition. 2008.

то ва е ч аст о т човешкия регулом Установени са нови регулаторни молекули на генната експресия

Главният извод е, че 80% о т човешкия геном е “свързан с поне една биохимична функция.“ И повечето
о т некодиращата ДНК (интрони) участва в регулацията на кодиращите части (екзони) на гените.
К ра тка история на ге н и те
Немският монах, философ, ботаник, учител по физика, астроном и метеоролог Грегор Мендел
(1822-1884) е основател на генетиката. През 1856-1863 г. в градината на манастира в Бърно (в
тогавашна Австро-Унгария) Мендел посажда 29 000 стръ кчета грах (Pisum sativum), на които изследва
унаследяването на различни белези. Той публикува ре зул та ти те си през 1866 г. в ста ти я , озаглавена
„Versuche uber Pflanzenhybriden“ (Експерименти върху растителната хибридизация). В нея Мендел за първи
п ъ т описва доминантни и рецесивни унаследявания, предполагайки, че то ва се дължи на действието на
„invisible factors”, сега наричани гени. Неофобията (страх о т новото) на другите учени обаче игнорира
резултатите и концепцията на Мендел - с т а т и я т а му е цитирана само три пъти през следващите
35-36 години. Въпреки че именно то й създава законите на наследствеността (Mendelian inheritance).
През 1911 г. американският еволюционен биолог Томас Морган (1866-1945), базирайки се на опитите на
Мендел, публикува в списанието Science резултати, получени в неговата Fly Room в Columbia University в
Ню Йорк, пълна с шишенца с винени мушици - Drosophila melanogaster (гр. drosos - роса, phile - приятел,
melas - черен, gaste r- корем). Той е изследвал унаследяването на цвета на очите на „мушиците с черни
кореми“ и установява, че хромозомите са носители на наследствеността - откритие, което през 1933
г. му носи Нобелова награда за физиология или медицина (официалното наименование на наградата). Така
о т граха на Мендел през винените мушици на Морган се поставя началото на нова наука - генетика
През май 1953 г. в списанието Nature е публикувана с т а т и я т а на Джеймс Уотсън и Фрацис Крик за
с т р у к т у р а т а на ДНК - начало на молекулната генетика (Watson JD, Crick FH. Genetical implications of the
structure of deoxyribonucleic acid. Nature 1953; 171: 964-967. DOI: 10.1038/171964b0) - Фигура 2-8.
М узиката на Д НК
Молекулите на ДНК са дълги двойни спирали, разположени в ядрата на клетките. Всяка
хромозома е изградена о т една молекула ДНК, където са локализирани различен брой гени, кодиращи
наследствена информация. Защо тогава всеки се обижда, когато му кажат, че е глупав, а никой не
се обижда, когато му кажат, че очите му са кафяви? ДНК има и в митохондрии - митохондриалната
ДНК е кръгла, прилича на бактериалната и е в значително по-малко количество, отколкото ядрената
ДНК.
През 1990 г. Националните и н с т и т у т и за здравето (National Institutes of Health - NIH) на САЩ
предостави три милиарда долара за проучване на човешкия геном - общия брой на гените на даден
организъм. През 2003 г. ръководителят на проекта Джеймс Уотсън съобщи, че са о ткр ити около 30
000 гена, но само 1-2% о т тя х и м а т работещи кодове. И още, “между двама човека има 0.5% разлика
в профила на ДНК, докато разликите между шимпанзе и човек са само 1.23%. Ние сме генетично по-
близо до ш импанзетата, отколкото е миш ката до плъха.'
Това още повече разгневи анти-дезоксирибонуклеиновия Денис Нобъл - професор по сърдечносъдова

физиология в Оксфорд - и то й публикува книгата си “Музиката на живота. Биология извън генома”.
Наред с другите любознателни истории, описани в книгата, Денис Нобъл сравнява броя на човешките
гени с броя на тр ъ б и те на двата най-големи органа в света - единият е във Филаделфия и има 28
482 тръби, другият - в Атлан тик сити и има 33 114 тръби. Органите в Royal Albert Hall в Лондон и
в Sydney Opera House са с по-малък генетичен заряд - всеки един има 9 999 тръби.

снип
ДНК е цифрова (дигитална) информационна молекула. К а то биоархитектура, ДНК е двойна
спирала, поддържана о т комбинациите на 4 химически „букви”, наречени „бази”- аденин, тимин,
гуанин и цитозин, обозначавани съкратено ка то А, Т, Г, Ц. Те изграждат ‘стъ п а л а та на спиралните
“стълби”, при които А винаги е свързана отсрещ а с Т, докато Г е свързана с Ц. Във всичките
“спирални стълби” в генома на човека има 3 милиарда “стъпала”, научно наричани „чифт нуклеотидни
бази“ (base pairs). Гигабайтови потоци о т информация т е к а т о т ДНК през РНК до протеините на
клетките. Човешкият геном е енциклопедия, съставена о т 600 000 000 думи, представени в 700
то м а, всеки о т т я х по 1 000 страници, общо 700 000 страници. Сега, във врем ето на с и с т е м н а т а
клетъчна биология, изниква въпросът “ге н о м ъ т ли е програмата на ж ивота или епигеномът и
и н т е р а к т о м ъ т ”?
Или single nucleotide polymorphism (SNP, произнася се „снип”)? СНИП означава вариации в
подредбата на една о т 4 -т е букви на ДНК - т е водят до нова подредба на аминокиселинните
секвенции в протеините, кодирания о т тази ДНК. Вследствие на т о в а е възможно п р отеи н ъ т да не
изпълнява функциите си и човек да се разболее о т атеросклероза, хипертония, диабет, рак или други
болести. Напомня ми на “човек е прекрасна дума, написана с много правописни грешки", изречено о т
големия писател Йордан Радичков.
За концепцията „един снип - една болест” генетиците Андрю файър и Крейг Мело получиха
Нобелова награда през 2006 г.
Гени и м ем и
През 1976 г. Ричард Доукинс публикува книгата си The Selfish Gene (Егоистичният ген). Доукинс
завършва зоология в Университета в Оксфорд, учи се о т неодарвинистите Уилям Хамилтън и Джордж
Уилямс - и особено много о т Конрад Лоренц. И се влюбва в поведението на ж и в о тн и те - и н с ти н к ти в н о то
отпечатване (imprinting) на образи о т новоизлюпените сиви гъски на Лоренц. В „Егоистичният
ген“ Доукинс разказва за биологичните гени и за първи п ъ т описва гените на човеш ката културна
трансмисия - нарича ги „меми“ (гр. mimeme - имитирам). М ем ите са думи, идеи, метафори, мелодии,
знания, парадигми. Комплексите о т меми се наричат „мемеплекси“ - в с е м е й ст в о т о , училището,
университета т е се „ о т п е ч а т в а т “ в мозъка и душ ата на човек. Така т я /т о й се идентифицира с
културата и морала на другите, които избира за модели (role models), за да създаде, ако успее, своя
култура и морал. Доукинс вярва, че човек е продукт на биологичната и културната еволюция, в която
„ние сме родени като генетични машини и отгледани ка то машини на м ем ите, но ние имаме силата да
преодолеем наш ата природа - ти рани ята на себичните гени“.
Гените са репликатори на биологична информация, която се унаследява, а м е м и те са репликатори

на културна информация, която се имитира. Гени и меми, геном и мемом, генетика и меметика,
вродено и придобито (англ. nature and nurture).
През 1690 г. английският философ Джон Лок пише, че при раждането м о зъ къ т на човек е tabula rasa
(празна дъска), която се изпълва о т ученето и опита. През април 2007 г. в Харвардския уни верситет
бе чествана 50-годишнината о т началото на когнитивната революция - т я започва в Масачузетския
технологичен и н с т и т у т по време на симпозиума на млади учени, които реш ават да проучват
механизмите на мисленето, п а м е т т а и емоциите. Тогава Ноам Чомски е бил на 27 години, а днес е един
о т водещите учени в света. Според Чомски у д е т е т о са кодирани вродени когнитивни възможности,
които му позволяват лесно да научава езика, който му се говори. Така д е т е т о научава дневно около 15

Фигура 2-Н. Химическа структура чаДНК. От: Madeleine Рпее Ball. PhD. Research Director of
Harvard Personal Genome Project. Cambridge. Massachusetts. USA
;q думи, само една-дбе om тях - о т директно обяснение на думата.
Не е така обаче с научаването на клетъчната биология - нужно е любознание, старателно учене и

;q работа в университетски лаборатории.
П Примери за рибонуклеинови киселини (РНК)

• ядрена и цитоплазмена
• митохондриална
Ядрена и цитоплазмена РНК - полимерни молекули, съставени о т пуринови и пиримидинови бази -
А А - аденин, Г- гуанин, Ц - цитозин и У - урацил, т.е. има бази, но няма двойки бази (РНК е едноверижна
»м молекула), както е при ДНК (двойна спирала), и съкратено се изписват с латинската буква “Ь” (англ.
вб bases - бази); 1 kb = 1000b.
• иРНК - информационна РНК (англ. messenger ■ посредник);
• пре-иРНК - пре-информационна РНК; синоним: първичен транскрипт;
• рРНК - рибозомна РНК;

• mPHK - транспортна РНК;

• малки ядрени РНК (мяРНК) - small nuclear RNA, изписват се snRNA или UsnRNA [U (uracil)-rich small
nuclear RNA], накратко - U1, U2, U4, U5 (в нуклеоплазмата), U3, U8, U13 (в ядърцето). Групирането на
няколко мяРНК формира супрамолекулни комплекси, наричани сплайсеозоми - ще се запознаем с т я х в
„Синтез на протеини“;
• малки ядърцеви РНК (small nucleolar RNA - snoRNA);

• микроРНК (microRNA) - малки (20-24 нуклеотида), некодиращи РНК, които се свъ рзв а т с иРНК за
даден протеин и п о ти ска т транслацията му. Съкратено се изписват: miRNA - според хронологията на
откриването се прибавя число, например: miR-143, miR-375, miR-456; има около 1000 miRNA.
Примери за протеини
През 1838 г. шведският химик Йоне Берцелиус (1779-1848) въвежда термина „протеини“ (гр. protos -
първи, proteios - о т първично значение). Protos о Hlios („Първо е слънцето“) е песен на Микис Теодоракис
- т у к можем да я изпеем ка то „Първи са протеи ните“.
Всред един милиард молекули в една „средно интелигентна“ клетка има около 10 000 различни
протеини - една чаровна нуклеоцентрична клетъчна вселена. В ъ зр астни ят човек има около 100 трилиона
такива вселени - о т т у к н а та тъ к , за к р а т к о с т на изказа, рядко ще пиша „около“, също т а ка - „всички“,
„най-...“, защ ото такива императивни думи не прилягат на езика на съвременната клетъчна биология.
Всеки клетъчен протеин има няколко изоформи (сходни форми). Например, има 40 изоформи на
кинезин, 40 изоформи на миозин и 90 изоформи на нуклеопорин. О т дидактичен аспект обаче най-често
имената на протеините са изписани в единствено число - кинезин в м е с т о кинезини, миозин в м е с т о
миозини, нуклеопорин в м е с т о нуклеопорини.
Към съкращението „р“ (protein) се прибавя число, показващо мол. тегл о в kD, например, р21 означава
протеин с мол. тегло 21 kD - т о в а е кавеолин, с който ще се срещаме ч есто в учебника. Гликопротеин
с мол. тегло 120 kD съкратено се изписва др120. Конексин с мол. тегло 32 kD - Сх32. Средното мол.
тегло на един аминокиселинен (аминоацилен) о с т а т ъ к в полипептидна верига е 122. Така, 1 2 2 - 1 8 (мол.
тегло на вода) = 104 D. Това улеснява приблизителното определяне на мол. тегл о на даден протеин, на
който знаете броя на съ ста в я щ и т е го аминокиселини. Дължината на една аминокиселина е 0.3 - 0.5 п т.
Имуноглобулини - молекули, синтезирани о т бели кръвни клетки (лимфоцити, наричани плазмоцити)

в о тговор на антигенен стимул; синоним: а н т и те л а . Имуноглобулините се означават с латинските
букви lg (immunoglobulin). Наричат се имуноглобулини, защ ото са глобуларни по форма протеини с имунна
функция. Посредством имуноглобулините организмът се освобождава, „избавя се“ о т чужди антигени и
си създава и м у н и т е т към т я х (лат. immunis - освободен, избавен о т нещо). Имуноглобулините са IgG,
IgA, IgM, IgD u IgE, о т които IgG с ъ с т а в я т около 80% о т т я х и около 15% о т всички кръвноплазмени
протеини.
Съкращението С в клетъчната биология означава ком плем ен т (англ. complement - допълвам,

завършвам) - протеази, които а кти ви р а т други протеази - протеолитична каскада, краен ре зу л та т
о т която е образуването на пори в мембраните на бактерии и инфектирани клетки, к а то по то зи начин
ги разрушава. С-протеините са около 30 вида и се означават с цифри и латински букви; например, C1q,
C1r, С1 s, С2, С2а, C2b, СЗ, СЗа, СЗЬ, С4, С5Ь, С6, С7, С8, С9, о т които С5Ь, С6, С7, С8 и С9 са протеази,
образуващи пори в бактериални мембрани. Подобно действие и м а т перфорин и гранзим (о т гранули и
ензим) - цитолитични протеини (разрушаващ клетки), секретиран о т лимфоцити, наричани Т-клетки

(Т cells) и клетки, естествени убийци (natural killer cells - NK cells). П о-нататък пише за смъртоносното
лиганд-рецепторно свързване на FasL (CD95L) с FasR (CD95R); Fas - first apoptosis signal.
Други съкращения за протеини
- CD (cluster of differentiation) - плазмалемални протеини, биомаркери (белези) за клетъчна

диференциация, например CD4, CD8 при лимфоцити, CD68 - макрофаги
- SIRT (surtuin - протеин, кодиран в гена sir - scilent information regulator) - забележете, гените се
изписват с малки букви, italic.
- GLUT (glucose transporter), например GLUT-1, GLUT-4
- G-протеини - протеини, свързани c GTP (guanosine triphosphate) или GDP (guanosine diphosphate).
- TLR (Toll-like rceptors) - плазмалемални рецептори, регулиращи имунитета. Das ist ja Toll (Това e
просто велико) - възкликнала Christinae Niislein-Volhard през 1985 г., когато открива тези рецептори.
През 1995 г. т я е удостоена с Нобелова награда.
- Ras протеини (англ. rat sarcoma - саркома при плъхове)-ra s гените кодират някои о т G-протеините.
Тези протеини съкратено се изписват Ras, а гените - ras.
- Rab протеини (ras in the brain) - me са малки ГТфази (small GTPases)
- Ran протеини (ras-related nuclear protein)
- Bcl-2 (англ. B-cell lymphoma), Erb-B (лат. erytroblastoma) и други, о ткр ити първо при болести и след
то ва в здрави човешки клетки.
Ras, Rab, Ran, Bcl-2, Erb-B и други подобни протеини са кодирани в прото-онкогени (гр. protos -
първоначален, onkos - тум ор, genos - род, ген) - т е кодират синтеза на клетъчни растежни фактори,
рецептори и други регулаторни протеини, участващи в сигналната транедукция, вътреклетъчен
транспорт на везикули, делене, апоптоза и други важни биологични процеси. В резултат на мутации
прото-онкогените с т а в а т онкогени - кодират протеини, които трансформират нормалните в ракови
клетки, т е. онкопротеини - т е включват процесите на канцерогенеза (онкогенеза) - равиват се
различни видове малигнени (злокачествени) тумори, наричани канцер (рак).
Food for thought-З: Защо нормални гени са с бинарен (двоен, yin-yang) потенциал? Например: (i)
кодират растежни фактори и техни рецептори, които медиират жизнено важни клетъчни процеси и
като са променени о т мутации, (Н) с т а в а т онкопротеини, причиняващи ракови болести. С други думи,
едни и същи растежни фактори и рецептори и м а т двоен потенциал - салутогенен (здраветворен) и
патогенен (болестотворен) - здраве и малигненост (злокачественост, рак) са две страни на една
монета. За подобни противоположно действащи механизми във физиологичните процеси се използва
терм и н ъ т yin-yang, въведен в клетъчната биология о т Ърл Съдърланд за описване на вторичните
посредниците на рецептор-медиираната сигнална транедукция. С този знаменит учен ще ви запозная
по-късно в „Лиганди и рецептори“. Yin-yang е философско учение, въведено в Китай (403-221 пр. Х р ),
което обяснява космическите и житейски явления като взаимодействие на две противоположни сили:
yin е тъмнината, с т у д ъ т , пасивността, уапд - светлината, топлината, а кти вн остта .
Nothing a cell does is without significance - каза ми веднъж Денис Уитли, един о т големите клетъчни
биолози на нашето време. Сега ние можем да модифицираме мисълта му като Nothing a molecule does
is without significance. Ho дали то ва е достътъчно? - мислете и предлагайте отговори.

- Какво правиш, Бил? - майката на Бил Гей тс го запитала, к о га т о бил дете.

- Мисля - отговорил Бил.
П р отеи н и те и м а т описателни имена (in nomine veritas - 6 и м е то е истината):

• актин (ар. actin - лъч, сияние: англ. action - действие) - един на най-богато представените и най-
активни клетъчни протеини;
• анкирин (англ. anchor - котва) - „закотвя“ плазмалемата с цитоскелетни филаменти, съставени

о т актин-спектрин-актин (АСА) - подредбата им е masterpiece на субплазмалемалния скелетон на
еритроцитите:
• агорини (гр. agora - събиране, площад) - протеини, които подобно на актина формират
субплазмалемален скелет;
• агрин - протеин, който поддържа агрегирането (натрупване) на други молекули в определени

зони на клетките;
• динеин (гр. dynamis - сила) - ретрограден моторен протеин (АТф-аза), използващ микротубули;
• кинезин (гр. kinos - движение) - антерограден моторен протеин (АТф-аза), използващ микротубули;
• Sunday driver (SYD) - протеин, работещ съ вм естн о с кинезин за тр а н сп о р та на синаптични

везикули в аксони;
• миозин II - моторен протеин (АТф-аза), използващ актинови филаменти;
• динамин - моторен протеин (ГТф-аза);
• лептин (гр. leptos - тънък) - хормон, секретиран о т адипоцити (мастни клетки) - потиска
а п е т и т а и поддържа човека да е „тънък“, да не задебелява;
• ливин (англ. live - живея) - инхибитор на програмирана клетъчна с м ъ р т (апоптоза);
• сърВивин (англ. survive - преживявам) - инхибитор на апоптоза;
• кавеолин - протеин на обвивката на кавеоли (лат. caveola - малка кухина) - най-малките

везикуларни образувания (диаметър 30-100 п т), образувани о т плазмалемата;
• клатрин (гр. klatros - мрежа) - протеин на обвивката на клатрин-облечени везикули (clathrin coated
vesicles);
• конексин (англ. connection - свързване) - плазмалемални протеини, изграждащи канали за

междуклетъчна комуникация, наричани нексуси (commucating junctions, channel junctions);
• нексин - протеин, който свързва микротубулите на цилии (лат. cilia - реснички) на клетки,
покриващи кухините на синуси, трахея, бронхи и яйцепровод;
• ноксин (лат. поха - увреда) - протеин, който се експресира в отго во р на фактори, вредни за
клетките;
• н естин (англ. nest - гнездо) - цитоскелетен протеин, биомаркер (белег) за невронални стволови
клетки, „дремещи“ в свои те „гнезда“ (ако ги събудите, нервните клетки ще се делят - с т о в а мож ете
да помогнете на пациенти с болест на Алцхаймер, болест на Паркинсон и други нервнодегенеративни
болести);
• клото (о т Clotho - най-младата о т т р и т е предачки на С ъ дб ата в гръ цката митология) - ен

зим, контролиращ важни биологични процеси, включително в ъ зр а сто в и те промени - клото е протеин
на м л ад о стта, anti-ageing protein;

• шелтерин, кондезин, кохезин - едни о т протеините, поддържащи ин тегри тета на хромозомите
• убиквитин (англ. ubiquitous - повсеместен) - намира се във всички еукариотни клетки, свързва
се с неоформени протеини (unfolded, missfolded proteins) и протеазите ги разграждат;
• SUMO (small ubiquitin-like modifier) - подобно на убиквитина се свързва с неоформени протеини;
• т и т и н (о т гръцката митология - Titan е дете на Уран и Гея) - цитоскелетен протеин, формира

филаменти в сърцеви и скелетни м иоцити (мускулни клетки); синоним: конектин;
• талин (лат. talus - скочна кост, глезен) - цитоскелетен протеин, свързващ актинови филаменти
с плазмалемата;
• флотилин - протеин на „липидните салове“ (lipid rafts) в плазмалемата;
• тубулин (лат. tubus - тръба, tubulus - тръбичка) - протеин, изграждащ с те н а та на микротубули;
• ирисин (о т Iris, Ирида - богиня на цветната дъга и посланията в гръцката митология)- хормон,
секретиран о т миоцити и адипоцити (мастни клетки);
• голджин (о т Камило Голджи) -о т к р и в а т е л на internal reticular apparatus (1898 г.) (фиг. 2-9), наречен
след години апарат на Голджи (1913 г.) и комплекс на Голджи (1956 г.) - мембраноограден органел, с
който ще се запознаем по-нататък.
Фигура 2-9. Рисунки на Ko.uu.io Голджи, показващи internal reticular apparatus (вътрешен
.мрежест апарат), за който Голджи е съобщил в лекция, изнесена на 19 април 1Н9Н г. в
Университета в Павия. Италия. Тази „вътреклетъчна мрежа“ е наблюдавана сметода на
Голджи. наречен reazione nera (черна реакция) или импрегнация, постигната със соли на
сребро. В началото на 20-ти век internal reticular apparatus е наречен апарат (комплекс) на
Голджи - откритие с висока научна стойност в клетъчната биология и невробиология.

Инверсин
Инверсинът е протеин, който участва в осъщ ествяването на клетъчната миграция и ляво-
дясната локализация на в ъ треш н и те органи на човека; синоним: нефроцистин-2 (nephrocystin-2),
защ ото мутация на гена за инверсин (inv) предизвиква болест - поликистозни бъбреци (polycystic kidney
disease). Инверсинът е съставен о т 1 065 аминокиселини, има молекулно тегло 118 kD и е кодиран
о т локус 31.1 на дългото рамо на хромозома 9 (9q31.1). При мутация на гена за инверсин е възможно
да настъпи и situs inversus viscerum (обратно разположение на в ъ треш н и те органи в гръдната и
коремна кухина): сърцето да е вдясно, черният дроб и жлъчният мехур - вляво, далак и ст о м а х - вдясно.
Също така - намалена подвижност на сперматозоидите, което води до и н ф е р ти л и те т (безплодие).
Което показва, че инверсинът участва в МСф организация на клетъчните цилии (лат. cilia - реснички):
сензоцилии (първични, не-подвижни реснички) и киноцилии (подвижни, мобилни цилии) - плазмалемално-
цитоскелетни органели, разгледани в „Микротубули“. Виж те също: Veland IR, Montjean R, Eley L, et al.
lnversin/nephrocystin-2 is required for fibroblast polarity and directional cell migration. PLoS One 2013; 8: e60193.
DOI: 10.1371/journal.pone.0060193
R E P E T IT IO E S T M A T E R S T U D IO R U M
Д о ту к научихте някои ч есто използвани думи и термини. Сега се о п и та й те да напишете кратки
изречения на клетъчнобиологичен език. Например:
• Мембраната, която обивива клетката, се нарича плазмалема.
• Мембраните, които ограждат клетъчни органели, се наричат едномембрани.
• Две мембрани, външна и вътрешна, които ограждат ядрото, се наричат нуклеолема (кариолема).
Други органели, обвити с двойна мембрана, са митохондрии и автофагозоми.
• Комплексът на Голджи е локализиран парануклеарно/ юкстануклеарно.
• Везикулите са сфери с диаметър 50-150 п т , оградени с мембрана.
• Антерограден тр а н сп о р т на везикули, тубули и вакуоли означава, че т е се придвижват

(прем естват, транслокират) о т центъра към периферията на клетката.
• Ретрограден тр а н сп о р т на везикули, тубули и вакуоли означава, че т е се транслокират о т

периферията към центъра на клетката.
• Транслокацията на везикули, тубули и вакуоли изисква моторни протеини - кинесин, динеин и

миозин.
• Сигналните молекули (хормони, цитокини, химиокини, растежни фактори, невротрансмитери) са

лиганди на рецептори.
• Рецептор-медиираната сигнална транедукция (трансмембранна сигнализация) води до клетъчни

ефекти - т я се опосредства о т свързането на сигнални лиганди с рецептори.
• Рецептор-медиираната ендоцитоза води до интернализиране на нутритивни (хранителни)

молекули в кл етката - т я се опосредства о т свързането на н утр и ти в н и лиганди с рецептори.
• Актин и ААП (тропонин-С, тропонин, тропомодулин) се асемблират и образуват актинови

филаменти (Аф) - т о в а означава, че Аф не са изградени само о т актин.
Виж те NB-1-3 на страница 12, 21 и 25 и Food for thought-1-3 на страница 19, 28 и 33.
Въпреки че клетката-и-ЕЦМ са с т р у к т у р н а т а и функционална единица на мултицелуларните

организми, о т дидактичен аспект т е са разгледани поотделно в следващите два раздела на учебника.

РАЗДЕЛ 3. КЛЕТКИ
Cells are Life. The rest is just detail - така пише на тениската, направена о т Американското
дружество по клетъчна биология, която ми подари Джон Хойзер - един о т големите клетъчни биолози
на нашето време. Ио вие вече знаете, че тази дефиниция не е точна, заш ото ж и в о тъ т е клетките и
заобикаляшият ги матрикс. На тениска може да бъде изписана, но в учебник по клетъчна биология - не.
Според клетъчната теория на М атиас Шлайден (1838 г.), Теодор Шван (1839 г.) и Рудолф Вирхоф
(1858): (i) всички живи същ ества са изградени о т клетки, (ii) клетката е най-малката единица на
живот, (iii) всяка клетка произхожда о т клетка (Omnis cellula е cellula).
“Всички организми са съставени о т една или повече клетки и клетката е основната единица на
организация на всички организми” - пише Теодор Шван в книгата си “Микроскопски изследвания върху
сходствата в с т р у к т у р а т а на животински и растителни клетки”.
Нормално функциониращите клетки се с т р е м я т (i) да поддържат структурен и молекулен баланс,

независимо о т промените, идващи о т външната среда - то ва се нарича хомеостаза (гр. homoios -
подобен, stasis - поддържане), (ii) да разграждат с ензими химическите вещества, поети с храната, да
произвеждат енергия и да синтезират молекули за регулиране на клетъчните функции - то ва се нарича
метаболизъм (гр. metabole - промяна), (iii) да се делят, диференцират, р аб о тят и ако някои клетки не
си „вършат р аб о тата“, да умират - безкомпромисна ергономична рационалност.
Хом еостаза - всяка саморегулираща, самореплицираща и йерархична система, каквато е клетки-ЕЦМ-

тъкани-органи-организъм, има механизми, поддържащи постоянство и порядък на вътреш ната среда
въпреки промените в заобикалящата външна среда. Тя се осигурява о т съгласуваните взаимодействия
между молекула-молекула, клетка-клетка и клетка-матрикс. Крайната цел е постигането на ефективен
метаболизъм и оптимални отговори към външни и вътрешни сигнали. Това означава балансирано
поддържане на клетъчните процеси и функции и на концентрацията на молекули и йони в жизнено
допустими граници - в клетките, матрикса, кръвта и тъканните течности.
Например, след консумация на въглехидрати се повишава концентрацията на глюкоза в кръвта. Това

е сигнал, който се разчита о т клетки на Лангерхансовите острови в панкреаса и т е отделят хормона
инсулин (лат. insula - остров) в кръвната циркулация. Той се свързва с рецепторите си и глюкозата
навлиза в клетките със съдействието на GLUT-4 - така се възстановяват хомеостатичните кръвни
нива на глюкозата. Нарушаването на тези процеси води до болест - захарен диабет (diabetes mellitus).
Основите на концепцията за хомеостаза са поставени о т френския физиолог Клод Бернар (1813-

1878), която то й нарича milieu internal (постоянство на вътреш ната среда). Негова е мисълта:
„Стабилността на вътреш ната среда е условието за свободен и независим живот.' Концепцията
е доразвита о т харвардския професор по физиология Уолтър Кенън в книгата му Wisdom of the Body
(М ъдростта на тял о то), публикувана през 1932 г„ в която въвежда термина хомеостаза. През 60-
т е година на миналия век унгарският, работещ в Канада, ендокринолог Ханс Селие създава теория
за стреса, формулирана като general adaptation syndrome. Сега някои учени предлагат концепция за
хомеодинамика. която не изключва -стаза (устойчивост), но включва динамиката на клетъчните
процеси като водещо явление за поддържането на живота.
3. Клетки 37
И М Е Н А НА К Л ЕТ К И Т Е
Man gave names to all the cells
In the beginning, long time ago.
Bob Dylan, перифраза на “Man gave names to all the animals'
Изследванията 6 Human Genome Project (1990-2003) установиха, че човек има около 30 000 гена,
които кодират синтеза на около 100 000 протеина в около 200 различни видове клетки. К акто знаете,
организмът на възрастен човек има 100 трилиона клетки. Човешкият мозък - 1 0 0 милиарда неврони,
всеки о т т я х прави 10 000 синапси (връзки) с други неврони, което означава 500-1000 трилиона синапси
в човешкия мозък.
Общо правило за образуване на наименованията на кл етки те е използване на н а ста вк а та

“-бласти" или “-ц ити”, която се прибавя към клетъчната характеристика за локализация, функция,
форма и други. Например: еритробласти и ер и тро ц и ти (гр. erythros - червен, blastos - зародиш,
kytos - клетка), хондробласти и хондроцити (гр. chondros - хрушял). Н а ста вк а та “-бласти" означава
млади, недиференцирани за изпълнение на определена функция клетки; “-ц и ти” - зрели, диференцирани,
специализирани за изпълнение на точно определена функция клетки; “-б л а с ти те ” си приличат едни с
други, делят се и се “у ч а т ” да с т а в а т диференцирани; “-ц и т и т е ” извърш ват точно определена работа
и са диференцирани клетки (лат. differo - различавам се), т.е. клетки с различна МСф характеристика.
Други имена, морфология и функция на клетки
• Овоцити (яйцеклетки) (фиг. 3-1) и сперматозоиди - полови (герминативни) клетки.
• Кератиноцити (гр. keratos - рог, рогово вещ ество, лат. cytos - клетка) - полигонални и плоски
по форма клетки, разположени в няколко слоя в епидермиса на кожа и специализирани да си н тези р а т
кератин - цитоскелетен протеин, изграждащи интермедиерни филаменти, които са разгледани в
„Цитоскелетон“.
• Ентероцити (гр. enteron - черво, лат. cytos - клетка) - цилиндрични по форма, разположени в един
слой, покриващ лумена (просвет) на тънко черво.
• Алвеолоцити (лат. alveolus - малка кухина, cytos - клетка); синоним: пневмоцити (гд.рпеитоп
- бял дроб). Те изграждат с т е н а т а на алвеолите (alveoli pulmonis) - крайни разклонения на бронхите.
Алвеолоцити ти п I са плоски по форма, покриващи епителни (лат. - epi - над, thele - обвивка) клетки;
алвеолоцити ти п II са кубоидни по форма, секреторни епителни клетки. Повече информация ще
получите при доц. К о ста Костов, Клиника по белодробни болести, Военномедицинска академия, София -
международен експерт по ХОББ. Тези о т вас, които искат да с т а в а т пулмолози, трябва, освен PubMed,
да ч е т а т и InSpiro - списание за респираторна медицина и вдъхновение.
• Ендотелни клетки (гр. endo - вътре, thela - ципа, обвивка) - плоски по форма, разположени в един
слой, покриващ лумена на кръвоносни и лимфни съдове и кухините на сърцето; накратко, т а м , където
циркулира кръв и лимфа, кл етки те са плоски по форма - ендотелни клетки. Само в малкоразмерните
вени (венули) на лимфни възли, слезка (далак), тонзили (сливици) и други лимфоидни органи, ендотелните
клетки са високи (high endothelial venules - HEV) - с ъ о тв е т н о , протеин, синтезиран о т HEV, се нарича
хевин
• Адипоцити (лат. adipose - мазнина, cytos - клетка) - м а стн и клетки; синоним: липоцити. М астни
клетки (адипоцити) и м а с т о ц и т и (вид имунни клетки) са различни клетъчни видове.
• Уротелни клетки - кубоидно-цилиндрични по форма, разположени в няколко слоя, покриващи
38 3. Клетки
Фигура 3-1. Микрография, получена от наблюдение със свеппинен микроскоп. В средата се

вижда един зрял овоцит (oocyte), заобиколен от множество гранулозни (зърнести) клетки
(granulosa cells) на яйчник (лат. - ovarium). Тази микрография е показана с цел да илюстрира
клетки с различни размери - овоцит с диаметър около 150 рт. гранулозни клетки - с диаметър
10-15 рт. Оцветяването е с багрилата хематокси.шн и еошн. за които ще говорим повече в
..Методи за изследване на МСФ '' (Раздел 5).
кухината на пикочопровод и пикочен мехур; уротел (епител на Хенле) - слоебе о т уротелни клетки,
описани през 1832 г. о т ЯкоВ Хенле (1809-1885), когато е бил студ ент.
NB-4: Клетките са молекулите, които синтезират, стр уктур и те, които изграждат, и функциите,
които извършват, т.е. множество о т МСф, което различава едни клетъчни популации о т други -
клетъчна диференциация. Например:
• Напречнонабраздените (скелетни и сърцеВи) мускулни клетки синтезират специфични молекули

(i) актин и ААП (тропонин-С, тропомиозин и тропомодулин), миозин II, т и т и н и небулин, (ii) дистрофин
и дистрофин-асоциирани протеини (ДАП) - дистрогликан и саркогликан, които изграждат специфични
структури; (i) саркомери и (ii) костамери, изпълняващи специфични функции (контракция и релаксация).
• Нервните клетки (неврони) синтезират различни молекули (небропептиди, допамин, адреналин,
серотонин и други неВротрансмитери), изграждат различни стр ук тур и (синапси) и изпълняват
различни функции (небротрансмисия) о т тези на миоцитите и други клетки.
Вие, като кандидат-студенти, бяхте студентобласти; сега с т е студ ен тоц ити - готоВи,
диференцирани да изучавате клетъчна биология.
Да продължаваме тогава...
3. Клетки 39
СТУДЕНТИТЕ, изучаващи клетъчна биология, трябВа да си задават и да о т го в а р я т на следните

основни въпроси: кои молекули, как, по какъв начин, кои ст р у к т у р и образуват и какви са т е хн и те
функции? Защ ото клетъчната биология е наука за клетъчните и матриксни МСф.
Най-старите биологични съ щ ества - архибактерии (гр. archi - най-стар, bacterion - малко нещо)
- се появяват на Зем ята преди 3-4 милиарда години. Следват бактериите и след т я х сме ние -
мултицелуларните организми. Архибактериите, бактериите и мравките, особено RIFA (червени огнени
мравки в Америка - red imported fire ant), с ъ ста в л яв а т около половината биомаса на зем ята. За човека
се пада само 0.000000026 % о т общ ата биомаса.
Организмът на възрастен човек има около 100 трилиона клетки и около 30 000 гена (според Human
Genome Project), според консорциума ENCODE - 20 687 гена. Изследвания на Human Microbiome Project
(2008-) установиха, че възрастен човек има около 100 трилиона бактерии и 100 пъ ти повече гени о т
човешките, колонизирали кожата, у с т а т а , уш ите, очите и най-много червата (в червата ж ивеят 40
000 различни вида бактерии) - т е се наричат exteriorized organ („привнесен о т в ъ н “ в т я л о т о на човек
орган, който повлиява различни клетъчни, включително мозъчни, процеси). Суперорганизъм - сбор о т
човешки и бактериални гени - какво точно представлява човешкият организъм?
К Л ЕТК ИТЕ СЕ ИЗС Л ЕД ВАТ С М И К РО С К О П С К И М ЕТО Д И

О т всички микроскопи, с к о и то се изследват клетките,
евристичен потенциал и м а т само м озъчните микроскопи.
Английският физик Робърт Хук (1635-1703) въвежда наименованието клетка (лат. cellula) през
1665 г. в книгата си “Микрография на миниатюрни тела или някои физиологични наблюдения, направени
с увеличаващи стъкла и приспособления към т я х ”. И сто р и я та на микроскопските изследвания
на клетките започва о т микроскопа на Робърт Хук, увеличавал 30 пъти, през т о зи на Антони Ван
Льовенхук (1632-1723), увеличавал 270 пъти (х), до съвременните електронни микроскопи, увеличаващи
повече о т 500 000 х.
Без микроскопско увеличение човешкото око не може да вижда обекти, по-малки о т 0.1
милиметър (100 м икром етра/цт). На Таблица 3-1 са показани единиците за дължина. Основните
микроскопски техники са светли н ите и електронните микроскопи. Разделителната способност на
светлинен микроскоп е 0.2 ц т (200 п т), на трансмисионен електронен микроскоп (ТЕМ) - около 1.0
п т. Разделителната способност на един нов вид флуоресцентен светлинен микроскоп е много висока
(10-20 п т) - нарича се super-resolved fluorescent microscope. През 2014 г. за т о в а о т к р и т и е Stefan Hell,
Willaim Moerner u Eric Betzig получиха Нобелова награда за химия. Р ути н н и я т (обикновен, най-често
използван) светлинен микроскоп увеличава наблюдаваните обекти до 2000 х, ТЕМ - около 500 000 х.
Образите на изследваните клетъчни и матриксни ст р у к т у р и се докум ентират по фотографски начин
при наблюдение с микроскоп. Тези образи се наричат фотомикрографии, накратко - микрографии.
Със светлинно- и електронномикроскопски методи се получава информация за морфологията на

дадена клетъчна и матриксна с т р у к т у р а - нейната форма, размери, брой, локализация и взаимоотношение
с други структури , т.е. информация за качествени и количествени (морфометрични) характеристики.
С ензимоцитохимичните, имуноцитохимичните, авторадиографичните, лазерни конфокални и други
микроскопски методи се получава информация и за локализацията (топология) на клетъчните и
матриксни молекули (лат. locus, гр. topos - място): колокализация - съ в м естн о разположение на 2-3 или
повече молекули. Микроскопските методи за изследване на МСФ са разгледани в Раздел 5.
40 3. Клетки
Таблица 3-1. Международна система * за единици за дължина
Единици Част о т метъра Изписване

Метър 1 т
Милиметър 103 тт
използвани в
Микрометър 106 [1ГТ1 микроскопските
Нанометър изследвания
109 пт
Пикометър 1 0 12 рт
Ф емтометър 1 0 15 fm
* Systeme International (SI); Ангстрьом (А) е единица мярка за дължина, която не е Включена 6 SI и Вече не се
използва. 1А = 10-10 т , 10 А= 1 пт. Съкращението „А“идва о т името на шведския физик Anders Angstrom
(1814-1874). Тази мярка за дължина е Въведена през 1905 г. - т я Вече рядко се използва 8 клетъчната биология
КЛ ЕТЪ Ч Н И П Р О Т Е И Н И
Въглерод, водород, кислород и а зо т са основни елементи, които изграждат молекулите на клетките
и матрикса. Калций, магнезий, фосфор, натрий, калий, сяра, желязо, йод и други микроелементи също
и м а т важно биологично значение. Пуриновите и пиримидиновите нуклеотиди, аминокиселините и
монозахаридите са прекурсори (предшественици) в синтеза на макромолекули (полимери с голямо мол.
тегло): нуклеинови киселини (ДНК, РИК), протеини, гликопротеини, протеогликани, гликозаминогликани
и хиалуронова киселина. Освен тя х клетките синтезират пептиди, въглехидрати (моно-, олиго- и
полизахариди, гр. monos - един, oligos - няколко, poly - много), липиди, фосфолипиди, стероиди (естрогени,
т е сто сте р о н , витамин D) и други молекули.
Както споменахме, човек има около 30 000 гена (според Human Genome Project), според консорциума
ENCODE - 20 687 гена. В тя х са кодирани около 100 000 протеина - благодарение на множество пост-
транскрипционни и пост-транслационни процеси техният брой става повече о т 500 000 различни
протеина (повече за тези процеси в „Синтез на протеини“).
Протеините често са гликозилирани и се наричат гликопротеини - протеини, ковалентно

(здраво) свързани с олигозахариди. О т около 200 монозахарида, съществуващи в природата, само
седем у ч а ст в а т в олигозахаридните вериги на гликопротеините: глюкоза, галактоза, фукоза, маноза,
сиалова киселина (N-ацетил невраминова киселина), N-ацетил галактозамин и N-ацетил глюкозамин
(последните два монозахарида са ацетилирани и съдържат аминогрупа - т е са аминирани монозахариди).
Олигозахариди - 3-15 монозахарида, полимеризирани в разклонена верига. О т т у к н а та тъ к „протеини“ и
„гликопротеини“ са използвани еднозначно, освен когато е много важно да отбележим гликозилираната
природа на даден протеин.
Гликозилиране и гликиране не са синоними - първото е ензимно прибавяне на въглехидрати,
в т о р о т о - неензимно прибавяне на въглехидрати към протеини. Например, съкращението AGE означава
advanced glycation end-product, a RAGE - receptor of advanced glycation end-product - повече ще ги учите no
биохимия и фармакология, защ ото са много „лоши“ молекули и причиняват болести (вижте с т а т и я т а
на Hiroshi Yamamoto и сътрудници, озаглавена Induction of receptor for advanced glycation end products by
insufficient leptin action triggers pancreatic p-cell failure in type 2 diabetes, публикувана в Genes to Cells 2013;
18:302-314. DOI: 10.1111/gtc.12036).
3 Клетки 41
Macrom olecular crowding

Kakmo се досещате, преди да с т е прочели с т а т и и , о т к р и т и 6 PubMed, накратко ще се запознаем
с макромолекулната блъсканица (навалица) - macromolecular crowding. Един-два милиарда макромолекули
(ДНК, РИК, протеини, гликопротеини, протеогликани и гликозаминогликани), затворени в клетки с
диаметър 10-150 р т , и зп и тв а т недостиг на вътреклетъчна т е ч н о с т, в която да се п о м е с т я т ,
и затова се „блъскат“ едни с други, „тр а в м а ти зи р а т се“, променят конфигурацията си, което се
отразява негативно на витални клетъчни процеси: (i) транскрипция и репликация на ДНК о т блъскането
на ДНК-протеини, (ii) нагъване на протеини - ненагънатите и неправилно н а гъ н а ти те протеини
(unfolded, misfolded proteins) са токсични, „заразни“, неразтворими и заем ат по-голям обем, о тко л ко то
нагъ натите протеини, (iii) ензимна а к ти вн ост, защ ото „блъсканицата“ причинява конформационни
промени в молекулите на ензимите, (iv) тр а н сп а р ен тн о ст (прозрачност) на лещ ата на окото, която
се поддържа о т много високата концентрация (500 mg/ml) на кристалини (a-crystallin, (Vcrystallin,
y-crystallin). Те се увреждат о т „блъсканицата“ и се натруп ват, което води до помътняване на лещ ата
- к а та р а к та , болест о т която зрението прогресивно намалява - повече информация при доц. Добрин
Георгиев в болницата му във Варна.
За голямото биологично значение на фолдинг и о б р а ти м а ковалентна модификация (ОКМ) на

протеини - във „фолдинг и асемблиране на протеини“ и ,J<ISS за клетъчната биология“.
П ротеин и - обща класификация

• Общоклетъчни протеини - ензими и транскрипционни фактори, необходими за синтеза на
нуклеинови киселини и протеини, които и м а т всички клетки. Тези протеини се наричат описателно
“поддържащи къщ ата протеини” (англ. housekeeping proteins).
• Клетъчноспецифични протеини - изпълняват функция, характерна за определен клетъчен вид. Тези

протеини се наричат описателно “луксозни протеини" (англ. luxury proteins). Те са клетъчни биомаркери
(молекулни белези).
Примери за клетъчни биомаркери

• CD молекули (англ. cluster of differentiation; cluster - грозд, група) - гликопротеини, локализирани
в плазмалемата на имунни клетки (имуноцити - лимфоцити, левкоцити, моноцити, макрофаги,
м асто ц и ти , дендритни клетки). Някои CD са рецептори, други - лиганди. Следователно, CD молекулите
и м а т рецептор-медиирана роля в поддържането на имунната защ ита на организма. Те са номерирани
според хронологията на откриването им. Например, CD4 са локализирани в плазмалемата на бели кръвни
клетки, наричани помагащи Т-лимфоцити (англ. help - помагам, помощ; изписват се CD4+ Т-лимфоцити
или CD4+ Т cells). CD4 са рецептори за HIV - вирус на СПИН. CD8 са локализирани в плазмалемата на
цитотоксични лимфоцити (CD8+ killer cells). CD е класификация за плазмалемални биомаркери - когато
са в плазмалемата на имуноцити, се наричат имуномаркери. Накратко, CD са протеинови подписи
(protein signatures) на имунни и други клетки (англ. signature - подпис). Чрез т я х се различават едни о т
други клетъчни групи (популации) и едни и същи клетки в хода на диференциацията им. Класификацията
за CD молекулите е въведена през 1982 г. - през 2009 г. броят им беше 350. За повече информация при
д-р Трифон Червенков, Лаборатория по клинична имунология, У ниверситетска болница „Света Марина“
- Варна.
• Uncoupling protein-1 (UCP-1) е биомаркер за адипоцити в кафявата адипозна тъкан (КАТ). UCP-1
42 3. Клетки
з е локализиран във вътреш ната митохондриална мембрана - то й е „подписът“ на кафявите адипоцити.

\ Нарича се uncoupling protein, защ ото „разделя“, пренасочва потока на протони (Н+) не към хидролизата
i на АТф в окислителното фосфорилиране, а към получаването на топлина - то ва се нарича термогенеза
■ затова синоним на UCP-1 е термогенин, който рядко се използва. Накратко, КАТ е термогенен орган,
J UCP-1 е биомаркер за КАТ UCP-1, UCP-2, UCP-3 са много изследвани през последните 5-10 години,
: защ ото активирането им води до намаляване на телесното тегло - то ва означава начин за лекуване
^ на обезитас и други сърдечнометаболитни болести, за които споменахме в началото.
• НеВропептиди (NPY, VIP, CGRP, kisspeptide, др.) - биомаркери за нервни клетки (синапси) и клетки
^ на дифузната невроендокринна систем а (ДНЕС) - примери за невропептиди са показани на Таблица 3-2.
• Саркомерни и костамерни протеини - протеини на саркомери (актин, ААП, миозин II, ти ти н ,

н небулин) и костамери (дистрофин, дистрогликан, саркогликан, винкулин, др.) - биомаркери за скелетни
j и сърцеви миоцити. Някои о т тя х са най-тежките клетъчни протеини (имат много голямо мол. тегло)
j и затова са наричани гигантски протеини (giant proteins) - класацията им се оглавява о т т и т и н (мол.
1 тегло 3-3.7 MD), обскурин (800 kD), небулин (600-800 kD) и дистрофин (428 kD). Саркомери и костамери
з са структурно-функционални единици за контракция-релаксация на скелетни и сърцеви миоцити.
3 В един миоцит има с т о т и ц и саркомери. Костамерите (лат. costa - ребро, constantia - стабилност,
п постоянство, гр. meros - част) формират субсарколемален скелетон, който стабилизира връзките
з саркомери-сарколема-ЕЦМ - още един пример за „клетка-и-ЕЦМ са единица на биологичен ж ивот“.
3 Саркомери и костамери са разгледани в „Цитоскелетон“ и „Клетъчни функции“. Ако любознанието ви
н напира, вижте James М. Ervasti. Costameres: the Achilles’ heel of Herculean muscle. Journal of Biological
3 Chemistry 2003; 278: 13591-13594. DOI: 10.1074/jbc.R200021200.
T Други примери за протеини

Нуклеопротеини - ДНК или РНК, свързани с протеини.
Нуклеопорини - протеини, изграждащи нуклеарните (ядрени) пори - суперфамилия с 90-100 члена:
з съкратено се изписват NUP (nucleoporin) - според мол. тегло, т е са NUP35, NUP50, NUP98, NUP107,
И NUP205, NUP214 и т.н.
Хемопротеини - металопротеини, съдържащи хем (порфирин, в „пръстена", на който са
q разположени 4 редуцирани железни йони - Fe2“). Примери: хемоглобин и миоглобин (преносители на
i>| кислород и въглероден диоксид), каталаза и пероксидази (пероксизомни ензими), цитохром а, Ь, с и
ip цитохром Р450 (CYP) (митохондриални ензими).
Липопротеини - кръвноплазмени (плазмени) протеини, секретирани о т хепатоцити, напр.
• липопротеини с висока п л ъ тн о ст (high-density lipoproteins - HDL) - „добри преносители на
)Х холестерол, защ ото изнасят холестерола о т атеросклеротичните плаки на артерии, засегнати о т
is атеросклероза. Холестеролът не циркулира самостоятелно в кръвта - транспортира се с липопротеини
з с ниска п л ъ тност (LDL) и с HDL. При нормални физиологични условия LDL и HDL се интернализират чрез
jq рецептор-медиирана ендоцитоза във (i) всички клетки, защ ото холестерол е нужен за строежа на
)8 всички клетъчни мембрани - плазмалема, нуклеолема и ендомембрани, (ii) яйчници, т е с ти си и мозък
I- - прекурсор в синтеза на естрогени (женски полови хормони - естрадиол и прогеетерон) и андрогени
и) (мъжки полови хормони - т е с т о с т е р о н и негови производни), (Ш) надбъбречни жлези - прекурсор в
jo синтеза на кортикостероиди и други стеродни хормони, (iv) черния дроб - за синтеза на жлъчни
иЯ киселини, (v) кожата - за синтеза на витамин D;
3. Клетки 43
Таблица 3-2. Примери за сигнални молекули (лиганди)
HeBponenmugu
Neuropeptide tyrosine (NPY), Substance P (SP), Calcitonin gene-related peptide (CGRP)
Vasoactive intestinal peptide (VIP), Cholecystokinin (CCK)*, Adrenomedullin
Somatostatin, Kisspeptin, Agouti-related protein, Melanocortin 4
a-melanocyte stimulating hormone, Orexin A, B, Ghrelin
Небротрофни фактори
Neurotrophins (NGF, pro-NGF, BDNF, pro-BDNF, NT-3, NT-4/5, NT-6, NT-7)
Glial cell line-derived neurotrophic factor (Neurturin, Artemin, Persephin)
Ciliary neurotrophic factor (Leukemia inhibitory factor, lnterleukin-6, Oncostatin M)
Insulin-like growth factor-1, Vascular endothelial growth factor
Fibroblast growth factor, Leptin
* Гр. chole - жлъчка; cysto - мехур; kinin - дбижа; m.e. „движа, изпразвам жлъчния мехур“. Освен този първоначално
открит гастроинтестинален (стомашно-чревен) ефект, ССК има ефекти и върху невроните; това се нарича
„невробиология на холецистокинина“.
22 п т
Г ------------------------- 1
cho le ste ro l
m o le c u le
Фигура 3-2. Схема на една молекула

LDL - сфера/частица с диаметър 22 пт,
оградена с един слои липиди, съставен от
около 800 фосфолипиди и 500 молекули
p h o s p h o lip id холестерол, придружени от една молекула
m o n o la y e r аполипопротеин Е (АроЕ). В сърцевината
на сферата са складирани около 1500
молекули естерифициран холестерол.
c h o le ste ryl ester Сферите, циркулиращи в кръвта, се
m o le c u le наричат хиломикрони - те имат огромно
мол. тегло - три мегадачтона (3MD). От:
surface p ro tru s io n В nice Alberts, et al. Molecular Biology o f the
o n p ro te in m o le c u le Cell. 5th edition. 2008.
44 3. Клетки
• AunonpomeuHu е ниска п л ъ тн о ст (LDL) - сфери (частици), оградени е един слой фосфолипиди,

холестерол и аполипопротеин Е (АроЕ) (фиг. 3-2). LDL са „лоши“ преносители на холестерол, защ ото
натрупани 8 с т е н а та на артерии, предизвикват атеросклероза - болест, чийто усложнения водят до
сърдечни и мозъчни инфаркти - едни о т най-честите и летални „български“ болести (вижте Табл 1-2).
Цитокини и клетъчни растеж ни ф актори

1. Цитокини* (гр. kytos - клетка, kinos - движение) - сигнални протеини, секретирани о т почти
всички клетки
• интерлевкини - (лат. inter - помежду, leuko - левкоцит; сигнални протеини, секретирани о т
левкоцити); познати са 36 вида интерлевкини (IL-1.... IL-36)
• tumor necrosis factor-alpha (TNF-a); синоним: кахектин - защ ото води до кахексия - отслабване
(гр. kakos - лош, слаб, hexis - състояние)
• химиокини** - цитокини с химиотаксично действие; съкратено се изписват CCL1 (cysteine-cysteine
motif chemokine ligand 1) и така go CCL28
• адипокини*** - сигнални протеини, секретирани ендо- и паракринно о т клетки на адипозната тъкан
(адипоцити, фибробласти, м астоцити, макрофаги): лептин, адипонектин, ирисин, висфатин, апелин,
резистин, кемерин, IL-1, IL-6, IL-10, TNF-a, NGF, BDNF - повече о т 200 различни адипокини (Johan Renes,
Edwin Mariman. Application of proteomics technology in adipocyte biology. Molecular BioSystems 2013; 9:1076-
1091. DOI: 10.1039/c3mb25596d). Някои о т тези протеини се секретират и о т клетки на други тъкани.
• миокини*** - хормони, секретирани о т скелетни миоцити: ирисин, висфатин, IL-6, IL-15, BDNF,
мионектин. И о т кардиомицити на предсърдията: атриален натриуретичен пептид. Тези протеини се
секретират и о т клетки на други тъкани. Например, вижте, че ирисин и висфатин се секретират о т
клетки на адипозната тъкан и о т миоцити
• остеокини*** - хормони, секретирани о т остеоцити (костни клетки): растежен фактор за

фибробласти (fibroblast growth factor 23 - FGF 23) и остеокалцин.
2. Клетъчни растежни фактори

• растежен фактор за нерви (NGF)
• невротрофен фактор, произхождащ о т мозъка (BDNF)
• епидермален растежен фактор (EGF)
• трансформиращ растежен фактор (TGF-a, TGF-^)
• фибробластен растежен фактор (FGF)
• растежен фактор, произхождащ о т тромбоцити (PDGF)
• растежен фактор за васкуларни ендотелни клетки (VEGF)
• растежен фактор за хепатоцити (HGF)
• bone morphogenetic proteins (BMP)
• insulin-like growth factors (IGF)
• granulocyte-macrophage colony-stumilating factor (GM-CSF)
Днес са известни повече о т 50 различни клетъчни растежни фактора.
* Терминът „цитокини“ може да Включва и клетъчни растежни фактори. О т дидактическо съображение ние ще ги
представяме разделно - цитокини и растежни фактори.
* * Химиокини (англ. chemokines - о т chemotactic cytokines) - химически вещества, които медиират химиотаксис
- например, индуцирано о т химически вещества привличане на лимфоцити и м астоцити в зони на възпаление
- тези вещества се наричат хим иоатрактанти. Неправилно е „хемокини“ и „хемотаксис“, защ ото haemo значи
„кръв“.
* * * Адипозната, мускулната и кос тн а та тъкан са „новите“ ендокринни жлези на човека.
3. Клетки 45
NB-5: Nerve growth factor (NGF) e omkpum om знаменития италиански небробиолог Puma Леби-
Монталчини (1909-2012) през 1951 г. Във Вашингтонския у н иверситет 8 Сейнт Луис, Мисури, САЩ. С
нея ще се запознаете по-късно 8 то зи раздел на учебника. О ткриването на NGF постаВи концептуално
нобо начало не само В небробиологията, но 8 клетъчната биология к а то цяло: теория (парадигма) за
клетъчните растежни фактори. Която гласи: Различни клетъчни популации се нуждаят о т специфични
сигнални молекули, които сти м ул и р а т и поддържат с т р у к т у р а т а и функциите им. NGF е п р о то ти п на
клетъчните растежни фактори. За тази еВристика Р и т а ЛеВи-Монталчини бе удостоена с НобелоВа
награда за медицина. The nerve growth factor: 35 years later е заглавието на нейната НобелоВа лекция,
изнесена на 10 декември 1986 г. В Стокхолм и публикувана В Science 1987; 237: 1154-1162.
Урок по еВристика: Homage to RLM

II corpo faccia quello che vuole. lo non sono il corpo: io sono la mente.
(Тялото може да прави, каквото си пожелае. Аз не съм тяло: аз съм душа.)
Р и т а ЛеВи-Монталчини
Име: Rita Levi-Montalcini (RLM)
Родена: 22 април 1909 г. 6 Торино, Италия.
1930-1936: Въпреки желанието на бащ ата дъщ ерите му да не уч ат
В университет, а да бъдат само съпруги и майки, Паола - с е с т р а т а
близначка - ста б а най-изВестната художничка В Италия през XX Век, а
Р и т а забърша медицина през 1936 г. В родния си град.
1936-1938: а с и с т е н т на професор Джузепе ЛеВи - ръководител на

Катедра по хистология, Медицински ф акултет - Торино.
През 1946 г. ЛеВи-Монталчини получава ре зулта ти о т изследванията

си на пилешки ембриони, направени В домаш ната й лаборатория В Торино, която нарича „Робинзон
Крузо“ - публикува ги 8 едно италианско списание. С т а т и я т а е Впечатлила професор Виктор Хамбургер
(емигрант 8 САЩ о т 1932 г.) - ръководител на К атед рата по зоология ВъВ Вашингтонския университет
8 Сейнт Луис, и т о й я кани да работи 8 неговата лаборатория.
На 19 септември 1946 г. ЛеВи-Монталчини, заедно със съ с ту д е н та си Ренато Дулбеко, отплува с

полския кораб Sobieski о т Генуа за Ню Йорк. Дулбеко о тиба В Блумингтън, щ а т а Индиана, при т р е т и я
им с ъ с т у д е н т о т Торино - Салвадор Луриа. ЛеВи-Монталчини о тиба при Виктор Хамбургер 8 Сейнт
Луис. Тя го стуб а на Луриа и т о й я представя на генетика Херман Мюлер, който през октомВри 1946 г. е
получил НобелоВа награда за медицина. Лурия представя Р и т а и на младия си сътрудник Джеймс Уотсън,
който по-късно откриба с т р у к т у р а т а на ДНК, за което през 1962 г. получаба НобелоВа награда.
Така Блумингтън, щ а т Индиана, ст а б а известен В и с то р и я та на биомедицината к а то среща на

„един нобелист с четирима бъдещи нобелисти“. Тримата о т т я х са ученици на Джузепе Леби (1872-
1965) - професор по хистология о т Торино: Р и т а ЛеВи-Монталчини (1909-2012) за NGF, СалВадор Луриа
(1912-1991) и Ренато Дулбеко (1914-2012) за о ткр и ти я 8 генетиката.
„Да предскажеш непредсказуемото“ - пише Р и т а ЛеВи-Монталчини през 1987 г. 8 автобиографичната

си книга In Praise of Imperfection. През 1997 г. т я публикува The Saga of the Nerve Growth Factor. Preliminary
Studies, Discovery, Further Developments. О т к р и т и е т о на NGF е р е зу л та т на научна логика, интуиция и
шанс - комбинация, която се усмихба на гении.
46 3. Клетки
Урокът по ебристика на Ри та Леби-Монталчини е проведен през 1946-1951 г. в лабораториите в

Сейнт Луис и Рио де Жанейро: тум о р на мишки, присаден на пилешки ембриони, води до разрастване
на нерви - и предполагаш, че о т тум ора се отделя химическа субстанция, която стимулира нервния
растеж. За да разбереш дали субстанцията е протеин, ДНК или липид, поканваш в лабораторията
си много добър биохимик - Стенли Коен. Той въздейства на тумора с ензими, които избирателно
разграждат тези молекули. За да разруши ДНК, въздейства на тумора със змийска отрова, в която
има фосфодиестераза, ензим, който руши фосфорните връзки в молекулата на ДНК - тогава обаче се
наблюдава още по-голям растеж на нервите. Тъй като змийската отрова се произвежда о т слюнни
жлези, правиш хомогенат о т слюнни жлези на плъхове и с него въздействаш на нервни клетки - тогава
т е се разрастват още повече (фиг. 3-3).
През 1951 г. Рита Леви-Монталчини „установява непредсказуемото“ - открива протеин,

стимулиращ растежа на нерви, и го нарича „растежен фактор за нерви“ (NGF). След 35 години - през
1986 г. - т я се среща с шведския крал Карл XVI Густав, който й връчва Нобеловата награда за медицина
заедно със Стенли Коен - откривател на епидермален растежен фактор (EGF).
Вярвам, че някои млади български колеги са научили урока по ебристика на Рита Леви-Монталчини.
И някой ден ще се срещ нат с шведския крал.
- NGF + NGF
Фигура 3-3. Микрофотографии, показващи нервни клетки in vitro (лат. ,.в стъкло . нау чно
в клетъчна култура). Вляво (- ЛGT) не е прибавен \ (iJi в разтвора, в който са поставени
клетките, и те не формират израстъци и умират. Вдясно (• ЛGT) са показани нервни ктетки.
които се „радват на добро здраве и образу ват много израстъци, защото към тях е прибавен
растежен фактор за нерви. NGF е растежен, трофичен фактор (гр. troplukos хранителен,
в смисъл на поддържащ растежа и живота) за определени групи от нервни клетки -
симпатиковите неврони в периферната нервна система и холинергичните неврони в мозъка).
Показаната „графика '' стана кюсическа в историята на XGF. Рита Леви-Монталчини
я нарече NGF hallo (ореол на XGF). Днес ореолът е емблема на Института по кпетъчна
биология и невробиология в Рим. Тези микрографии са предоставени от Луиджи.Алое - най-
дългогодишния и най-продуктивен сътрудник на Леви-Монталчини.
3. Клетки 47
П Р О Т Е И Н И Т Е Ж И В Е Я Т ВЪВ Ф А М И Л И И
И м е н а т а на п р о т е и н и те
Веднъж кръстени според клетките, 6 които са о ткр и ти , имената на протеи ните о с т а в а т
непроменени и след установяването им и в други клетки. Например, (i) ендотелин (endothelin) и ренин
(renin) - първоначално е установено, че се секрети рат с ъ о т в е т н о о т ендотелни и бъбречни клетки,
о т къ д е то идват имената им; т е се запазиха и след ка то се установи, че и други клетки секретир ат
ендотелин и ренин, (ii) миозин (myosin) - о т к р и т преди повече о т 60 години в мускулни клетки, о т
където идва им е то му - днес за знае, че има повече о т 40 гена за различни миозини, установени
във всички клетки, но им е то „myosin“ се запази, (ш) дистроф ин (dystrophin) - о т к р и т през 1987 г.
в скелетни миоцити и е наречен така, защ ото мутации на гена му причиняват болест - мускулна
дистрофия; след т о в а се установи, че дистрофин има и в кардиомиоцити, неврони и други клетки, но
т е р м и н ъ т „dystrophin“ се запази, дори се размножи - о т к р и т и бяха; дистрофин-асоциирани протеини
(ДАП): dystroglycan, sarcogycan, dystrobrevin, syncoilin, synemin, sarcospan, (iv) невротроф ен ф актор,
произхождащ о т мозъка (brain-derived neurotrophic factor - BDNF) - о т к р и т през 7 0 -т е години на
миналия век, сега се знае, че BDNF се произвежда и о т клетки извън мозъка, но запази и м е то си.
С ъ щ ото се отнася и за функцията на н о в о о тк р и ти те протеини: (i) както знаете, NGF е о т к р и т

през 1951 г. като молекула, стимулираща растежа, диференциацията и функциите на нервни клетки,
т.е. действа невротрофно; казваме: NGF е невротрофин; о т 1977 г. се знае, че NGF стимулира и
растежа, диференциацията и функциите на м а сто ц и ти , лимфоцити и други имунни клетки, т.е.
действа имунотрофно; казваме: NGF има екстраневронални ефекти, (ii) лептин - о т к р и т през 1994
г. като анорексогенен (потискащ ап ети та ) хормон, днес се знае, че е мултифункционален протеин,
който участва в регулацията и на други клетъчни процеси: и м у н и т е т , възпаление, кръвосъсирване,
репродукция, п ам ет и други, и та ка - в патогенезата не само на затлъ стяване (обезитас), но и на
б о л е с тт а на Алцхаймер, депресия, чернодробна цироза, атеросклероза.
К л е тъ ч н и те протеини и м а т фамилии
Протеини, които и м а т общи еволюционни прародители, съдърж ат хомоложни аминокиселинни
секвенции и формират фамилия о т протеини. С ъ о тв е тн о , гените, които ги кодират, формират
фамилия о т гени. Членовете на дадена протеинова фамилия са специфично разпределени в т ъ ка н и те на
различни органи. Протеини, отдалечени едни о т други на милиони години в клетъчната еволюция, и м а т
също така хомоложни секвенции. Някои о т т я х са с 90-98% аминокиселинна хомоложност в клетки на
Drosophila melanogaster и човек. Такива протеини се наричат консервативни, т.е. преживели милиони
години в клетъчната еволюция. Това о т една страна им отрежда участие във важни клетъчни функции,
а о т друга - дава възмож ност за изолирането им о т едноклетъчни и нисши многоклетъчни организми,
които са по-достъпен материал за научни изследвания.
Примери за протеинови фамилии

• Топлинно-шокови протеини (heat shock proteins - Hsp, HSP) - фамилия c 25-30 члена, например:
убиквитин (рв.5), Hsp10, Hsp-27, Hsp-32 (хем оксигеназа-1), Hsp60, Hsp70, Hsp-90, калретикулин,
калнексин, нуклеоплазмин, о т които убиквитин, Hsp10, Hsp60, Hsp70 са най-активните представители
на та зи протеинова фамилия. Hsp се си н тези р ат в о тго в о р на топлинни, иехемични (липса на
кислород) и други стресове, които увреждат (денатурират) протеи ните - та зи реакция се нарича
response-to-injury. Топлинно-шоковите протеини са придружители на новосинтезираните протеини -
48 3. Клетки
) о т полирибозомите до различни органели, за които са предназначени. О т тази „дружелюбна“ дейност

J идва описателното им име шаперони (френски chaperon - придружител). Например, нуклеоплазминът
1 придружава хистоните и други ядрени протеини о т цитозола до/в ядрото. Hsp са локализирани и в
1 митохондрии и цистерни на ГЕР, където у ч а ст в а т във фолдинга на протеини - така т е придобиват
1 тр е ти ч н а та си, функционално ефективна конфигурация; например, Hsp10 и Hsp60 са фолдази - ензими,
I които правят нагъването на протеини. Това е изключително важен клетъчен процес. Съответно,
^ ненагънати и грешно нагънати (unfolded, misfolded) протеини причиняват невродегенеративни, ракови и
) други болести. Повече за клетъчната биология и патология на Hsp - в „Нагъване на протеини“ и при доц.
1 Петър Генев, Катедра по обща и клинична патология, Университетска болница „Света Марина“ - Варна.
• Растежен ф актор за фибробласти (fibroblast growth factor - FGF) - фамилия о т 23 члена, изписвани
1 FGF-1 (FGF1),... FGF-23. Те са съставени о т 150-250 аминокиселини, и м ат мол. тегло 17-34 kD и 30-60%
< хомоложност на аминокиселинни секвенции.
• Аквапорини (aquaporins, AQP 0-12) - фамилия о т 13 протеина, изграждащи пори, канали за

3 вода, локализирани в плазмалемата на еритроцити, адипоцити, ендотелни и други клетки. Каналите,
>
1 композирани о т AQP7, са за вода и глицерол - затова AQP7 е акВаглицеропорин Наименование на
1 първия о т к р и т протеин, формиращ водни пори, е CHIP28 (channel forming integral membrane protein - мол.
n тегло 28 kD) - о т к р и т е през 1986 г. о т Георге Бенга. След то ва CHIP28 бе преоткрит о т Петер
\ Агре - и прекръстен на аквапорин-1. Така през 2003 г. Петер Агре (о т САЩ) получи Нобелова награда
z за химия, а Георге Бенга стана т р е т и я т румънски учен, чиито евристични резултати са игнорирани
о о т Нобеловия ко м и те т. Първият е Виктор Бабеш през 1901 г. за профилактика на заразни болести с
0 ваксини, в то р и я т е Николае Паулеску през 1923 г. за инсулина*.
3 С Т Р У К Т У Р Н И И Р Е ГУ Л А Т О Р Н И П Р О Т Е И Н И
Термините “структура" и “функция” се о т н а с я т за всички биомолекули и биоструктури - т е имат
п повече дидактичен, отколкото биологичен смисъл. Всички биомолекули и м ат определен химичен състав
и и структура (строеж, конфигурация). Те определят св о й ств а та на молекулите - асемблирането им
\л мултиплицира сво йствата, които т е вграждат в стр уктур и те, които образуват. Начините за
о образуване на органелите се нарича морфогенеза (гр. morphe - форма, genesis - създаване); синоним:
а биогенеза (Табл. 3-3). "Морфогенеза” се използва и в биология на развитието (ембриология) и означава
ф формиране на ембрион (ембриогенеза).
Клетъчните протеини и м а т тр и основни свойства (Фиг. 3-4):
(i) морфогенни (строителни) свойства - образуване на клетъчните и матриксни структури
(ii) регулаторни (ефекторни) свойства - регулиране (контролиране) на клетъчни процеси
(iii) ензимни свойства - катализиране на реакциите ензим-субстрат.
С труктурн и те протеини и м а т морфогенни (формообразуващи) свойства - т е са строители на

\>1 клетъчните и матриксни структури (лат. structure - натрупване едно върху друго, нареждане, събиране).
iT Тази биоархитектура е базирана на п е т основни биоморфогенни принципа (БМП) - т е обясняват как
м молекулите вграждат св о й ств а та си в структури, които изграждат, и св о й ств а та на молекулите
* * Инсулиновата сага има по-дълга история: през 1869 г. Паул Лангерханс, когато е бил студ е н т по медицина в
el Германия, открива, че в панкреаса (задстомашна жлеза) има групи о т клетки, които се различават о т другите
л>\ клетки (тези, секретиращи ензими за разграждане на храната в стомаха) - сега тези клетъчни групи се наричат
бЛ Лангерхансовите острови. Едни о т островни те клетки секретират инсулин. В епидермиса на кожата има едно
qg друго откритие на Лангерханс - Лангерхансови клетки; т е са имунни клетки.
3. Клетки 49
с т а в а т функции на с т р у к т у р и т е (Ф иг. 3 -5 ). - т о в а тр и а р хи ч н о е д и н с тв о е д и д а к т и ч н а т а парадигма
и емблема на учебника (Ф иг. 1 - 1 ) .
Таблица 3-3. Морфогенеза (биогенеза) на клетъчни и матриксни структури —примери
Клетъчни структури
Рибозомогенеза - образуване на рибозоми и полирибозоми
Митохондриогенеза - образуване на митохондрии
Лизозомогенеза - образуване на лизозоми
Пероксизомогенеза - образуване на пероксизоми
Миелиногенеза - образуване на миелинова обвивка на аксони на нервни клетки
Матриксни структури
Фибрилогенеза - образуване на фибрили и фибри
Колагеногенеза - образуване на колагенови фибри
Еластогенеза - образуване на еластинови фибри
Клетки
Хематопоеза - образуване на кръвни клетки (гр. hemato, haima - кръв, poiesis, poiein - правя)
Еритропоеза - образуване на еритроцити
П р о теи н и те и м а т свързващи м е с т а (binding sites)

Молекулите взаим одействат помежду си, ако се свърж ат една с друга. П ротеините и м а т домейни,
съставени о т аминокиселинни секвенции (мотиви) за свързване с други молекули и йони. Тези секвенции
се наричат свързващи м е с т а (binding sites). Чрез свързващ ите си м е с т а протеи ните се разпознават и
взаим одействат един с друг, о т което се получава клетъчен ефект (фиг. 3-6). П ротеините и м а т едно
или няколко свързващи м еста , например, миозин II и миозин V и м а т свързващи м е с т а за актин и АТф
(Фиг. 3-7, 3-8). Само ка то се свърже с актин и АТф, миозинът с т а в а ефект-предизвикващ протеин,
АТф-аза, която има силата и енергията да върши работа - мускулна контракция. Следователно,
актом и озинъ т е ефекторен протеин на мускулната контракция; ка то се о т д е л я т един о т друг -
настъпва релаксация на мускулната клетка*.
Протеини, които и м а т свързващи м е с т а за GTP (guanosine triphosphate) и GDP (guanosine

diphosphate), се наричат G-протеини - установени досега са 133 различни G-протеини. Всеки о т тя х
е хетеротримерен, има a-, (V и у-субединици - т е и м а т същ ествена роля в трансмем бранната
сигнализация, медиирана о т G-protein-coupled receptors (GPR или GPCR) -представени са в „Лиганди и
рецептори: рецептор-медиирана сигнална транедукция“.
Много клетъчни процеси са осезателно (критично) зависими о т концентрацията на калциеви йони

- наричат се Са2+-зависими процеси; например: рецептор-медиирана сигнална транедукция, секреция на
протеини, мускулна контракция-релаксация, невротрансмисия, клетъчно делене - митоза, програмирана
клетъчна с м ъ р т - апоптоза). С ъ о тв е тн о , в кл етки те има много Са2+-свързващ и протеини (по данни
на OMIM - 16 338).
Контракция на м и оци ти те на с т е н а т а на кръвоносни съдове се нарича вазоконстрикция, на бронхите -

бронхоконстрикция. Те причиняват стесняване на просвета (лумен) с ъ о тв е т н о на съдовете и бронхите.
Вследствие на т о в а настъпва хипоксия (недостиг на кислород) в съ о тве тни я орган. Релаксация на м и оци ти те се
нарича с ъ о тв е тн о вазодилатация и бронходилатация. Л ек арствата - вазодилататори и бронходилататори. Те са
едни о т най-често предписаваните лекарства, защ ото п о м а га т на пациенти с хипертония и атеросклероза и на
пациенти с бронхиална астм а и ХОББ.
50 3. Клетки
Фигура 3-4. Схема, представяща структурни (строителни, морфогенни) и

функционални (регулаторни, ефекторни) молекули, базирана на дидактичния принцип
молекули-структури-функции.
СТРУКТУРНИ БИОМОЛЕКУЛИ
протомери структури
О о
О
О асемблиране оооос\\зоооо
и---------1 ц т --------- и
о о 1
5 nm
актин ахтинов филамент (клетка)
асемблиране
колаген тип IV мрежа (базална ламина, ЕЦМ)
1.5 nm асемблиране
-------------------------- 1
3
колаген тип I колагенна фибрила (ЕЦМ)
морфогенеза на биоструктури
Фигура 3-5. Примери на образуване на кчетъчни и матриксни структури, базирано

съответно на биоморфогенен принцип П и I'
3. Клетки 51
▲ •
Y разпознаване
свързване
взаимодействие
ефект
^ отделяне
Фигура 3- 7. Морфология на миозин 1' - моторен
протеин с две глави (heavy chains- 1, 2. light chains -
3, 4) и усукана опашка (coiled coil - 5). Миозиновите
W прекратяване на ефекта глави са моторни домейни. Едната миозинова
глава (1) се свързва с актин тропонин-С, другата
(2) - сАТФ. Опашката (6, 7) е cargo binding domain
и е свързващо място за везикули, тубули, вакуоли,
ендозоми. От: Wikipedia.
Фигура 3-6. Схема на разпознаване-
свързване-взаимодействие на една
с друга молекула - получаване на
клетъчен ефект. Най-чест пример
за това е взамодействието лиганд-
рецептор. показано на Фигура 2-6.
М иозин II
Тропомиозин
Актинов филамент
Миозиноб филамент
Фигура 3-Я. Структура на миозин 11 (горе) и взаимодействие (долу) на актинов с миозинов

филамент. Обърнете внимание, че актиновият филамент е усукана спирача, съставена от
актин, тропонин-С и тропомиозин. Кой протеин не е показан ? - тропомодулин, който “казва
на актиновите филаменти доколко да растат. От: Wikipedia.
52 3. Клетки
Примери за Са24-с8ърз8ащи протеини

• Тропонин-С - протеин на Аф, свързва се с калциеви йони (Са2*), води до взаимодействие на Аф и
Мф, т е д е й ств ат като АТф-аза и о съ щ ествяват контракция (свиване) на мускулни клетки.
• Кадхерин (cadherin - calcium-dependent adhesion, калций-зависима адхезия) - КАМ, трансмембранен
протеин за адхезията клетка-клетка (адхерентни връзки, дезмозоми).
• Калсеквестрин - протеин, секвестиращ (изолиращ), в случая - складиращ Са2* в цистерни на

ГлЕР - една молекула калсеквестрин има свързващи м е ста за 20-50 Са2+.
• Калмодулин (о т калций и модулация) - протеин, който модулира (наглася) множество клетъчни

процеси чрез активиране на Са2+-калмодулин-зависими ензими.
• Калретикулин и калнексин - т е са Hsp, локализирани в цистерните на ГЕР.
• Кристалин (a-crystallin, (Vy-crystallins) - протеини на лещата на очите, има ги и в корнея, ретина

и кардиомиоцити (мускулни клетки на сърцето).
• Центрин - протеин на центрозомите, локализиран в перицентриоларния материал.
• Калпаин - Са2*-зависима, нелизозомна протеаза (описана е в Раздел 4).
С тр у к т у р н и те (морфогенни) протеини се асемблират в супрамолекулни комплекси - клетъчни

мембрани, клетъчни органели и матрикси структури. Асемблирането на едни и същи молекули се нарича
хомотипно, а на различни молекули - хетеротипно. На Табл. 3-4 са дадени примери за морфогенните
протеини - повече за тях в „Биоморфогенен принцип IV - асемблиране-дезасемблиране".
Таблица 3-4. Примери за морфогенни (строителни) протеини
Акти н, тропонин-С, тропомиозин, тропомодулин - асемблират се и образуват актинови филаменти

а-тубулин, |}-тубулин и МАП - образуват микротубули
у-тубулин - образува пръстени (y-tubulin ring complexes - у -Tu RC )*
Септин - образува филаменти, пръстени и мрежи**
Конексини (Сх) - каналчета на нексуси (communicating junctions, channel junctions),
Клатрин и адаптин - обвивка на клатрин-облечени везикули
Кавеолин - обвивка на кавеолин-облечени везикули (кавеоли)
Coatom eres*** - обвивка на СОР-1 и СОР-2 везикули
* y-TuRC са компоненти на центрозом ите, о т които се раждат микротубулите, y-TuRC е МТОЦ.

* * В „съ авторство“ с актинови и миозинови филаменти септи нъ т образува връзките с е п т и н -а к т и н -м и о з и н
(САМ) - т е формират контрактилен пръстен, контракцията на който води до разделяне на клетката в края на
м и т о ти ч н о то делене.
* * * Coatomers и costameres (субсарколемален скелетон) са различни клетъчни стр уктур и .
Регулаторните (ефекторни) протеини не се асемблират 6 супрамолекулни комплекси, т.е. не

образуват клетъчни структури, т е у ч а ст в а т и/или регулират процеси, осъществяването на които
води до клетъчни ефекти (Табл. 3-5).
3. Клетки 53
Таблица 33-5. Примери за регулаторни (ефекторни) протеини
Еф екти
Протеини
ДНК. транскрипционни фактори Генна експресия

Придружаване на протеини до различни органели
Топлино-шокоВи протеини (Hsp)
СВързВане с unfolded и missfolded протеини
УбикВитин-протеази
(убикбитиниране на протеини) и разграждането им 6 протеазоми
СВързВане с тубулин и АТф, антерограден транспорт

Кинезин (АТфаза)
на Везикули, тубули, Вакуоли и хромозоми
СВързВане с тубулин и АТф, ретрограден трансп орт на везикули,

Динеин (АТфаза)
тубули и Вакуоли; мобилност на киноцилии (епителни клетки) и
флагелум (сперматозоиди)
Миозин II (АТфаза) С8ърз8ане с актин и АТф, контракция на миоцити
Миозин V (АТфаза) СВързВане с актин и АТф (главите) и с везикули, тубули, вакуоли

(опашката), вътреклетъчен транспорт везикули, тубули, вакуоли
(вижте фиг. 3-7)
Д руги прим ери за е ф е к то р н и п р о т е и н и

• Рецептори, локализирани в плазмалемата, ядрото, органелите и цитозола.
• Сигнални протеини (лиганди) - хормони (инсулин, глкжагон, вазопресин, окситоцин, ренин, лептин,
адипонектин, др ), растежни фактори, цитокини, невропептиди.
• Протеини на йонни канали, локализирани 8 плазмалемата - № 7 К +-АТфази, Са2+-АТфаза.
• И‘ -АТфази, локализирани в мембрани на клатрин-облечени везикули, ендозоми и лизозоми;

синоним: бакуоларни АТфази (V-ATPases).
• Н*/К*-АТфаза - протонни помпи, локализирани в мембраната на везикули и в плазмалемата на

стомашни клетки - изнасят протони (Н+) в лумена на стомаха, необходими за образуването на солна
киселина (HCI)*.
• AAA (ATPases associated with diverse cellular activities) - ензими, участващ и в репликация на ДНК,
генна експресия, рецептор-медиирана сигнална транедукция, протеолиза, асемблиране-дезасемблиране
на МТ. биогенезата на пероксизоми и други клетъчни процеси.
• Транспортьори - протеини, локализирани в плазмалемата (carrier-mediated transport):
АВС-В1 (MDR-1 - multidrug resistance) - изнасят о т клетките а нтитум ор н и и антибиотични

лекарства и така причиняват устой чи вост към тях;
- FATP (fatty acid transport proteins) - внясат м астни киселини, т е и глю козата (виж те GLUT-4) са
главните енергийни източници на клетките;
54 3 Клетки
I
- GLUT - транспортьори на глюкоза, за които вече имате първоначална информация;
- транспортьори на норадреналин, допамин, серотонин, гл у т а м а т или други невротрансмитери,

локализирани в синаптичните мембрани.
• Транспортьори - протеини, локализирани в митохондриални мембрани:
- комплексът Т0М-Т1М - транспортьори (транслокатори) на протеини о т цитозола в митохондрии;
- транспортьори за АТф о т митохондрии в цитозола и органелите.
Scaffold proteins (скафолди)

Скафолдите (англ. scaffold - скеле, придържане) са примери за регулаторни и морфогенни протеини.
Те у ч а ст в а т в поддържането и функционирането на модули (групи) о т молекули, например: (i) протеин-
киназите mitogen-activated protein kinases (МАРК-1, МАРК-2, МАРК-3, МАРК-4) - каскада (downstream)
о т взаимно активиращи се ензими, медиираща трансмембранната сигнализация, (ii) протеини на
постсинаптичните уплътнения (postsynaptic density), (iii) протеини, участващи в генната експресия,
имунните отговори, м итоти чно делене и други клетъчни процеси (• Good МС, Zalatan JG, Lim WA.
Scaffold proteins: hubs for controlling the flow of cellular information. Science 2011; 332: 680-686. DOI: 10.1126/
science.1198701; • Kaltenbach HM, Stelling J. Modular analysis of biological networks. Advances in Experimental
Medicine and Biology 2012;736:3-17. DOI: 10.1007/978-1 -4419-7210-1 J ) .
Примери за скафолди
• Хомер протеини (Homerl, Нотег2, НотегЗ и техни субфамилии, НотеМа, НотеМЬ...) - у ч а ст в а т

в изграждането на постсинаптичните уплътнения (PSD).
• Агорин (agorin-1, agorin-2, гр. agora - събиране, площад) - формира субплазмалемален скелет,
независим о т актина.
• Анилин (anillin) - ААП, свързва Аф с плазмалемата при формирането на контрактилен пръстен

(contractile ring) на делящата се клетка при цитокинеза - крайна фаза на м итотично делене (митоза).
• Септин (SEPT-1... SEPT-13; лат. septa - стена, преграда) - асемблира се в снопчета, обръчи
(пръстени) и мрежи о т филаменти. Функции: (i) формира обръч о т септинови филаменти около
фагоцитирани бактерии (Shigella dysenteriae) - т е са едни о т главните причинители на дизентерия,
водеща до тежка диария при около 90 милиона хора, 2 милиона о т които, предимно деца, умират годишно
в Африка, (ii) заедно с актин и миозин прави връзките САМ (септин-актин-миозин, за които вече знаете
о т Табл. 3-4); към САМ се прибавят ААП (профилин, кофилин, формин) и се формира контрактилен
пръстен (contractile ring) на делящи се клетки (Фиг. 3-9) - още за септин в „Цитоскелетон“ и „Клетъчно
делене“.
NB-6 Класифицирането на протеините като структурни (морфогенни) и регулаторни (ефекторни)

е точно предимно о т дидактичен аспект. В живота на клетките (i) протеини се асемблират и се
получават супрамолекулни комплекси, които наричаме клетъчни органели, а асемблиращите се молекули
- структурни протеини, (ii) протеини взаимодействат по рецептор-медииран начин и се получават
клетъчни ефекти - наричаме ги регулаторни протеини.
КЛЕТЪЧНИ Л И П И Д И
През 2008 г. Jamey D. Marth о т Катедрата по клетъчна и молекулна медицина на Калифорнийския
университет в Сан Диего публикува с т а ти я , озаглавена „А unified vision of the building blocks of life“ {Nature
Cell Biology 2008; 10: 1015-1016). В нея то й описва, че 68 видове молекули, които у ч а ст в а т в синтеза
3. Клетки 55
Фигура 3-9. Флуоресцентна микрография (beautygraph) на серпин в делящи се Saccharomyces
cerevisiae - гъбички (дрожди за правене на хляб и бира). Зелено - септин,
червено - клетъчна мембрана. Мащабна линия: 10 рт.
на 4 основни макромолекули на клетките: нуклеинови киселини, протеини, гликани и липиди. Тези 68

„изграждащи блокчета на ж ивота“ са: (i) 8 нуклеозида за синтеза на РНК и ДНК, (ii) 20 аминокиселини
за синтеза на протеини, (iii) 32 въглехидрати (глюкоза, галактоза, фукоза, N-ацетилгликозамин, др.) за
синтеза на гликани, (iv) 8 видове липиди. Ако ви е интересна та зи хипотеза, пиш ете на Jamey Marth:
imarlh@ucsd.edu - и да не забравите да го поздравите о т мен.
Липидите са първоначалните строители на всички клетъчни мембрани на еукариотите: плазмалема,
нуклеолема и ендомембрани (вътреклетъчни мембрани), фосфолипиди и холестерол са задължителни
есенциални компоненти на клетъчните мембрани. Затова на въпроса „В кои клетки има холестерол?“,
както ни питаше д-р Асен Хаджиолов-младши - големият наш учител по биохимия - о т г о в о р ъ т е „Във
всички клетки, защ ото всички клетки и м а т мембрани.“ Сега, на въпроса „Къде в клетъчните мембрани
има най-много холестерол?“, о т го в о р ъ т е „В lipd rafts (липидни салове) и кавеоли.“ - за т я х ще говорим
по-късно.
Примери за липиди
фосфолипиди - повече о т 250 различни глицерофосфолипиди са компоненти на клетъчните

мембрани:
фосфатидилхолин, фосфатидилсерин, фосфатидилетаноламин, фосфатидилинозитол

• сфингомиелини
Гликолипиди - моно- и олигозахариди, свързани с липиди:
ззилфосфатидилинозитол igiycosylphosphatidylinositol - GPI) - една о т най-използваните

-котви’ за протеини (GPI-anchored proteins), акостирали 6 плазмалемата - важни компоненти на
56 3 Клетки
сигналната система на клетката
• диацилглицерол (diacylglycerol - DAG) - локализиран 6 плазмалемата, важен компонент на

сигналната система на клетката - акти ватор на протеин киназа-С, ензим с важна роля в сигналната
транедукция
• инозитол 1,4,5-трифосфат (inositol 1,4,5-trisphosphate - IP3) - важен компонент на сигналната

система на клетката - стимулира освобождаването на калциеви йони (Са2+) о т гладкия ендоплазматичен
ретикулум (ГлЕР)
• кардиолипин - мултифункционална молекула, о т к р и т а в сърце (гр. kardia) на животни, о ткъ дето

носи им ето си. Локализиран е предимно във вътреш ната митохондриална мембрана, където работи
съвместно с ензимните комплекси на окислителното фосфорилиране. Дефекти в с т р у к т у р а т а
и/или количеството на кардиолипин у ч а ст в а т в патогенезата на различни болести, например:
антифосфолипиден синдром, причиняван о т антитела срещу кардиолипин - проявява се с ускорено
кръвосъсирване, водещо до образуване на тромби в артерии и вени при усложнения на бременността
(спонтанни аборти и преждевременно раждане). Повече информация при доц. Емилияна Конова, Център
за репродуктивно здраве, Медицински университет - Плевен.
М астни киселини
• Триацилглицероли (триглицериди) - пренасят се в кръвната циркулация чрез very-low-density
lipoprotein (VLDL), складират се в липозомите (липидни капки, lipid droplets) на адипоцити и други клетки
- повишените кръвни нива на триглицериди и м а т атерогенен еф ект (участват в атерогеназата -
образуване на атеросклеротични плаки).
• Ендоканабиноиди - за тя х пише в „Рецептори на удоволствието“.
• Полиненаситени мастни киселини (polyunsaturated fatty acids - PUFA):
- omega-3 PUFA - и м ат антиинф ламаторен (противовъзпалителен) еф ект
- docosahexaenoic acid (DHA) - съставя 40% о т omega-3 PUFA в мозъка и 60% - в ретината.
П етдесет процента о т молекулите, изграждащи невролемата, са DHA - т я има невропротективен
ефект, медииран о т CPR-40 рецептори. Забележете: както DNA, така и DHA са примери за значими
клетъчни молекули.
- omega-6 PUFA - и м ат възпалителен (проинфламаторен) еф ект
- trans-PUFA - „лоши“ мастни киселини - увеличават коронарния риск (риск о т ерозия и руптура на
атеросклеротичните плаки на коронарни артерии на сърцето, причиняващи миокарден инфаркт).
- резолвини, протектини, липоксини - антиинфламаторни медиатори, получават се о т отеда-3

PUFA.
Ейкозаноиди - получават се о т арахидоновата киселина - т я съдържа 20 въглеродни атом а (гр.

ikossi - 20). Те са липидни медиатори на възпалението и модулатори на невротрансмисията.
NB-7: В резултат на различни стресове (нокси, лат. поха - вреда), фосфолипаза-С, локализирана в
плазмалемата, се активира и превръща фосфолипиди в арахидонова киселина. Арахидоновата киселина
е ненаситена мастна киселина о т групата на omega-6 PUFA. О т нея - при въздействието на ензими в
цитоплазмата (cyclooxygenase - COX, lipooxygenase - LOX) - се образуват ейкозаноиди: (i) левкотриени (о т
leukocyte - левкоцит, triene - и м а т 3 конюгирани двойни връзки) - например, leukotriene D4 (LTD4) усилва
контракцията на мускулните клетки на бронхи - затова инхибитори на L0X са едни о т съвременните
лекарства за бронхиална а стм а и други алергични болести, (ii) простаноиди - простагландини (PGD, PGE,
3. Клетки 57
PGF) простаци клини (PGI2) и тромбоксани (ТХА). Ейкозаноидите са сигнални липиди. ко ито медиират
ефектите си чрез G-protein-coupled receptors (GPR) • с т я х ще се запознаем 8 .Лиганди и рецеп тор и.
Следователно една о т функциите на плазмалемата е производство на липидни медиатори - т е и м а т
съществена роля В процесите на тромбогенеза - образуване на кръВен съсирек (тромб) и възпаление
(лат inllammo - възпламенявам). Съответно, аспирин (ацетилсалицилова киселина - 100 мг/днеВно)
действа противотромботично и в по-големи дози - противовъзпалително, защ ото балансирано
инхибира СОХ и LOX. т е. синтеза на тромбогенни и проинфламаторни простаноиди. Ейкозаноиди се
синтезират и о т нервните клетки в мозъка - т е у ч а с т в а т в регулацията на невротрансмисията - т е
са невромодулатори, променят действи ето на невротрансмитерите. Простагландините са о т к р и т и
о т Улф Фон Ойлер през 30-те години на миналия век в секрет о т п р о с т а т н а т а жлеза (glandula prostatae).
През 1970 г. той, заедно с Джулиус Акселрод и Бернард Кац, получават Нобелова награда за медицина
за о ткр итията им в медиирането на нервните импулси чрез химични вещ ества, обобщено наричани
невротрансмитери (неВромедиатори).
КЛЕТЪЧНИ О Р ГА Н Е Л И - К Л А С И Ф И К А Ц И Я
В ъведение
Както знаете, 6 зрелия човешки организъм има около 200 различни видове клетки, разпределени в
четири тъкани: епителна, съединителна, мускулна и нервна (фиг. 1-7,1-8). К л етка та има плазмалема,
ядро, органели и цитоплазма (Фиг. 1-6, 2-1). Ц итоплазмата има две части: ендоплазма - вътреш на
част, и ектоплазма - външна, кортикална ч а ст (лат. cortex - кора), нарича се още cell cortex (фиг.
2-3, 2-4) Цитоплазмата се състои о т органели и цитозол. Ц и тозолъ т (вътреклетъчна т е ч н о с т ) е
съставен сто ти ц и хиляди молекули: (i) ензими, (н) протомерни (мономерни) форми на протеини, които
се асемблират и дезасемблират (актин, тубулин, клатрин, кавеолин - Табл. 3-4), (iii) аминокиселини,
монозахариди и други прекурсорни молекули, (iv) междинни продукти на метаболизма, (v) йони и (vi) около
70% вода. Водата и концентрация на протони (Н+), Са2\ Na+, К+ и други йони и м а т важно значение за
живота на клетките. Водата е разтворител на хидрофилните протеини, образува водородни връзки,
които стабилизират ст р у к т у р а т а на молекулите и и м а т значение за функцията им.
Клетъчните органели са структури (образувания, тела) - т е са (i) образувани о т плазмалемата,

пи локализирани в цитоплазмата, (iii) локализирани в ядрото и (iv) образувани о т плазмалема и
цитоскелетни филаменти или микротубули - плазмалемално-цитоскелетни органели.
По критерия „мембрана“ клетъчните органели са т р и вида

Мембранооградени органели
Гранулиран ендоплазматичен ретикулум (ГЕР), гладък ендоплазматичен ретикулум (ГлЕР) и

комплекс на Голджи (КГ), съставени о т везикулни (сферични), тубулни (тръ бести) и ретикуларни (лат.
reticulum - мрежа) образувания
- Клатрин- и кавеолин-облечени везикули, ендозоми, митохондрии, лизозоми, пероксизоми.

Неоградени с мембрана органели
- Филаменти и микротубули
(тела) ^ Р е1<улни комплекси - полирибозоми, сплайсеозоми, протеазоми, агрезоми и други „-зоми“
Плазмалемално-цитоскелетни органели
- Плазмалемално-актиноби - микровили и стереовили (стереоиилии).
58 3. Клетки
- Плазмалемално-микротубулни - киноцилии и сензоцилии (първични цилии).
Везикули, тубули. вакуоли и цистерни

Да повторим: сферични образувания, оградени с мембрана, са везикули и вакуоли; тръ б ести
образувания, оградени с мембрана - тубули; ретикуларни образувания, оградени с мембрана - цистерни
(лат. cisternae - плоски кухини).
Везикули се образуват чрез пъпкуване, последвано о т откъсване о т плазмалемата или о т

цистерните на ГЕР, ГлЕР и КГ (накратко, Голджи). Според посоката на формирането им.пъпкуванията
са два вида: инВагинация (към кухината на мембранооградено образувание) и еВагинация (навън о т
кухината на мембранооградено образувание).
Тубули се образуват чрез пъпкуване (евагинация) о т вакуоли и цистерни.

Вакуоли се образуват чрез пъпкуване (евагинация) о т транс-цистерните на КГ (транс-Голджи) и
чрез фузия (сливане) на везикули (Фиг. 2-1).
Цистерни - главни компоненти на ГЕР, ГлЕР и КГ. Цистерните на ГЕР са покрити с полирибозоми
(полизоми) и кухините им са свързани с перинуклеарното пространство, разположено между
вътреш ната и външна ядрена мембрана, която също е покрита с полирибозоми. Цистерните на ГлЕР
нямат полирибозоми - т е са „гладки мрежи, хвърлени" в ендоплазмата.
Всеки КГ е съставен о т 5-10 (леко огънати) цистерни, разположени паралелно една на друга,
обикновено локализирани парануклеарно. Според разположението им, цистерните са два основни вида:
(i) цис-цистерни (лат. cis - о т тази страна), разположени в съседство с ГЕР, т е са входящи цистерни
за протеиновата секреция, тръгващ а о т ГЕР; (ii) транс-цистерни (лат. trans - на другата страна),
разположени на противоположния полюс на КГ - т е са изходящи цистерни, които заедно с тубули
и везикули, формират транс-Голджи мрежа (trans-Golgi network - TGN) (фиг. 3-10, 3-11, 3-12, 3-13,
Табл. 3-5). Близо до тази мрежа е разположена центрозомата („централно тяло“), съставена о т две
центриоли и перицентриоларен материал, формиращ гама-тубулинов пръстовиден комплекс (yTuRC).
Той се нарича микротубул-организиращ център (МТОЦ), защ ото о т пего се раждат всички МТ. В
„Синтез и секреция на протеини“ обсъждаме как ГЕР-КГ-МТ-моторни протеини р а б о тят координирано
за клетъчната секреция на протеини. Всеки везикул, тубул, вакуола и цистерна има мембрана, която
ги огражда, и кухина (матрикс). Везикули, тубули и вакуоли не се образуват о т клетъчни образувания,
оградени с двойна мембрана (ядро и митохондрии). О т външната ядрена мембрана обаче се образуват
цистерни на ГЕР. В една човешка клетка, например, хепатоцит, има: едно ядро, 1700 митохондрии, 400
пероксизоми, 300 лизозоми, 200 ендозоми, 20 КГ - и 110 000 ц т 2 обща мембранна площ, о т която
около 30% е на вътреш ната митохондриална мембрана. Какъв е биологичният смисъл на тези 30%
площ? - ако сега не мож ете да отговорите, надявам се, че то ва ще стане след прочитането на
„Биоморфогенен принцип II - мембранна фрактализация“.
Класификация на клетъчни органели

Като се има предвид, че “органел" означава органче, тяло, супрамолекулно образувание със
специфична МСФ характеристика, т о всички структури на клетката, без плазмалемата и ядрото, се
наричат обобщено органели. Ядрото не е клетъчен органел, но има органели - ядрени органели. Както
и плазмалемата не е органел, но „ражда“ органели - клатрин-облечени везикули и кавеоли. С други
думи, в учебника са разгледани плазмалемалните (произхождащи о т плазмалемата) и цитоплазмените,
ядрените и плазмалемално-цитосклетните органели.
3. Клетки 59
ВЪТРЕКЛЕТЪЧНИ СТРУКТУРИ
вакуоли
А секреторни вакуоли
ендоцитоза разграждане на Н Д
секреция липиден метаболизъм
складиране и освобождаване на Са
тубул и цистерна на гладък Vсинтеза на стероидни хормони
ендоплазматичен ретикулум 'метаболизиране на ендогенни и екзогенни
химически вещества
цистерна на гранулиран
ендоплазматичен ретикулум Л
• в • • * '•
цистерна на комплекс на
Голджи
ретикулум (мрежа), секреция на протеини

съставен от тубул и
облечени везикули
тубул
}
транспорт на протони (Н‘ ), глюкоза
тубуловезикули и вода през плазмалемата
^ синтеза на АТФ
1 складиране на Са"
митохондрии /•синтеза на стероидни хормони
^синтеза на протеини
апоптоза
Фигура 3-10. Схематично представяне на мембранооградени органели (А, Б). Посочени

са основните функции, които те изпълняват. Като кажем "секреторни вакуоли", разби
рат’ секреторни гранули и лизозоми (А). Секреторните гранули съдържат в кухината си
склаоирани протеини (хормони, ензими, цитокини или матриксни протеини), лизозомите -
ензими, които разграждат протеини, въглехидрати, липиди и други молекули.
А в т о р ъ т се надява, че предложената класификация има както биологичен, т а ка и дидактичен

смисъл (фиг. 3-10, 3-13, 3-14, 3-15, 3-16). Тя се отнася за органелите на интерфазна клетка (период
о т клетъчния цикъл между две митотични деления). В класификацията са посочени наименованията на
органелите, при някои о т тя х има кратки обяснения, за другите МСф характеристики на органелите
пише по-нататък в учебника.
I. П ЛАЗМ АЛЕМ АЛНИ О Р ГА Н Е Л И
Адаптим-2-клатрин-облечени ямки и везикули (adaptin-2-containing clathrin coated pits, adaptin-2-

<c athrin-coated vesicles). Функция: рецептор-медиирана ендоцитоза, receptor clustering center.
КаВеоли (лат caveoia - малка кухина) - везикуларен вид lipid rafts (липидни салове), функция:
рецептор-медиирана ендоцитоза, receptor clustering center.
60 3 Клетки
Фигура 3-11. Схематично представяне на морфогенезата на везикули - чрез инвагиниране

(в.ляво) и чрез евагиниране (вдясно).
1____ 1
0 1 »»т
Фигура 3-11А. Микрографии, получени при наблюдение с трансмисионен електронен

микроскоп. Те показват последователността на формирането на клатрин-облечен везикул -
отляво надясно се вижда как от малко вдлъбната (1), ямката става по-дълбока (2) и увисва
на плазмалемата (3) - след което се отделя от нея и се интернализира в цитоплазмата (4).
Клатриновата обвивка е по цитоплазмената повърхност наямките и везикулите. Увеличение
300 000 х. Мащабната линийка долу вдясно съответства на 100 пт. Тези микрографии са
предоставени от Джон Хойзер
3. Клетки 61
пероксизома
секреторна гранула
лизозома
(§> импорт на
пероксизомни
4 ензими
о
т
(
п 3
от Голджи-цистерна
евагиниране
евагиниране
сливане на везикули, образувани от плазмалемата

ендозома
О О
оо со-со-О ^О ^0^О
Фигура 3-12. Схема, показваща образуване на мембранооградени органели - лизозома и
секреторна гранула (горе вляво), пероксизома (горе вдясно) и ендозома (долу).
3 Порозоми - пори (15-150 п т) за екзоцитоза на хормони и небротрансмитери (Jena BP. Porosome:

the secretory NanoMachine in cells. Methods in Molecular Biology 2013; 931:345-65. DOI: 10.1007/978-1-62703-
056-4 17.
4 Ектозоми - Везикуларни образувания (диаметър 100-900 пт), отделящи се о т плазмалемата.
Функция: ендокринна и паракринна сигнализация, защ ото пренасят биологично-активни молекули (иРНК,
микроРНК, цитокини, протеази); синоним: микропартикули (частици) - „ектозоми“ е по-биологичен
термин.
5 Екзозоми - везикуларни образувания (диаметър 30-200 п т) за ендо- и паракринна сигнализация,

защото пренасят биологично активни молекули (иРНК, микроРНК, имуногробулини). Екзозомите
са продукт на мултивезикуларните тела, които се сливат с плазмалемата и изнасят везикулите
навън о т клетката (Akers JC, Gonda D, Kim R, Carter BS, Chen CC. Biogenesis of extracellular vesicles (EV):
exosomes, microvesicles, retrovirus-like vesicles, and apoptotic bodies. Journal of Neurooncology 2013;113:1-11.
DOl 10 1007's11060-013-1084-8). За PHK екзозоми, виж те ядрен органел 38.
■ Епидидимозоми и простазоми (диаметър 150-200 п т) - видове екзозоми, отделящи се в лумена

(канал) на семепровода о т апикалната повърхност на плазмалемата на епителни клетки с ъ о т в е т н о
на епидидимидиса (семепровод) и п р о с т а т н а та жлеза - у ч а с т в а т в м атураци ята (узряване) на
сгерматозодите. Забележка, ектозоми, екзозоми, епидидимозоми и простазоми се образуват о т
\азмалемата и след това поемат своя самостоятелен пъ т, с т а в а т екстрацелуларни везикули.
Small but mighty (малки, но мощни) - така ги нарекоха Voloshin Т, Fremder Е, Shaked Y в с т а т и я т а
. Microparticles as mediators of tumor progression. Cancer Microenvironment 2014; April 6 (Epub ahead of
- ние дооавяме защ ото основната функция на екстрацелуларните везикули е интерцелуларна
сигнализация, можем обобщено да ги наричаме сигналозоми
62 3 Клетки
0 2 pm
Фигура 3-12А. Електро нно.иикроскоп ски микрографии, показващи кавеоли, образувани от
плазмапемата на фибробласт. Сравнете микрографията горе (А) с тази, посочена отдолу
(В): с рутинна трансмисионна микроскопия (А) не се вижда обвивката на кавеолите,
докато микрографията (В), получена с метода на Хойзер (quick-freeze deep-etch), показва
присъствието на обвивка, съставено от концентрично наредени нишки с дебелина около
10 пт. локализирани по цитоплазмената страна на кавеолите - този изглед на обвивката
е резултат от асемблирането на десетки молекули кавеолин; затова кавеолите се наричат
кавеолин-облечени вези кули, за да ги отличим от клатрин-облечените вези кули. Вгледайте
се пак в микрографията (В) в горния десен ъгъл се вижда обвивка с изглед на пчелна пита
тя е изградена от асемблирането на 100-120 молекули клатрин. Линийката долу вдясно
съответства на 200 пт - кавеолите са с диаметър около 100 пт, докато „пчелната пита“ на
кчатриновия везикул е 2-3 пъти по-голяма. Тези микрографии са предоставени от Джон Хойзер
и са публикувани в негова статия - Rothbcrg KG. Hcuser JE. Donzell WC. Ying Y-S. Glenney JR.
Anderson RGW. Caveolin, a protein component of caveolae membrane coats. Cell 1992; 68; 673-682.
П лазм алем ал ни супрам ол екулн и ко м п л ески (суборганели)

7. Lipid rafts - липидни салове (дължина 10-200 nm), молекулната им композиция е съществено
различна о т тази извън „саловете“ на плазмалемата - т у к наличието на холестерол, гликозил-
фосфатидил-инозитол (GPI) и рецептори (GPI-anchoring proteins) е най-високо. Функция: рецептор-
медиирана ендоцитоза, receptor clustering center (фиг. 3-1 ЗА).
8. Йонни канали - K+/Na+- АТфази, Са2+-АТфази, хлорни канали (cystic fibrosis transmembrane
conductance regulator).
9 Протонни помпи (Н 7К +-АТфази).
10. Водни канали - изградени о т аквапорини или акваглицеропорини.
3. Клетки 63
Надлъжен срез Напречен срез Диаметър/nm

Структура
везикул о о 60-80
ендозома
о оОо 300-500
<§> о(§)о 300-500
лизозома •(§)• 300-500
пероксизома
ф о (|о 300-500
мултивезикуларно тяло (°$>) ©@)© 500-700
тубул
ф о 60-80
гладка цистерна с г -
гранулирана цистерна
^ г т т г * • • • ••• -
Голджи-цистерна
W 7 -
Фигура 3-13. ( хематично представяне на класификация на мембранооградени органели.
II. Ц И ТО П А А ЗМ ЕН И О РГАН ЕЛ И
Мембранооградени органели
Органели на протеиновата секреция (секреторен мембранен поток)
Гранулиран ендоплазматичен ретикулум - синтез и оформяне (нагъване и асемблиране) на
ротеини (полипептидни вериги) - плазмалемални протеини, лизозомни протеини (ензими) и експортни
протеини (хормони, цитокини, растежни фактори, ензими)
Комплекс на Голджи - пост-транслационно модифициране (гликозилиране, фосфорилиране,

Р3 6 Иетилиране на амин°киселини в полипептидните вериги), сортиране и пакетиране на
ротеини 8 секРе т орни вакуоли (секреторни гранули) (фиг. 3-15, 3-16).
Б. Органели на ендоцитозата (ендоцитозен мембранен поток)
Ендозоми (вътрешни тела) - ранни, рециклизиращи и късни вакуоли, образувани о т клатрин-

64 3. Клетки
Lipid Rafts
Outer leaflet
Cytoplasmic leaflet
Фигура 3-1 ЗА. Схематично представяне на lipid raft и кавеола. A Lipid rafts: плазмачемачният
холестерол е показан в жълто, сфинголипидите - в оранжево. И фосфолипидите (phosphati
dylcholine, phosphatidylethanolamme, phosphatidylsenne) са показани в зелено. 11 Кавеола: при
инсерцииране (вграждане, инкорпориране) на кавеолин-1, показан в червено, плазмачемата
формира инвагинация (вдлъбване) с форма на мачка кухина, наричана кавеола. От: Razani В.
Woodman SE. Lisanti MR Caveolac: cell biology to animal physiology. Pharmacological Reviews
2002;54:431-467.
облечени безикули, съблекли обвивката си.
14. Мултивезикуларни тел а - вакуоли с много безикули в кухините им.
15. Лизозоми - заедно с мултивезикуларните тела са кр ъ стоп ъ т на ендоцитозния и секреторен

мембранен поток. Лизозомите са клетъчен recycle bin-1.
16. Хетероф агозоми - разграждат бактерии и други микроби (гр. hetero - различен, друг, phago -
ям, изяждам, soma - тяло) - вакуоли, образувани чрез рецептор-медиирана фагоцитоза, след което се
сливат с лизозоми, където бактериите се лизират (разграждат).
В. Други
17. Митохондрии
18. Пероксизоми
19. Гладък ендопламатичен ретикулум - склад на Са2+ и производител на липиди и стероидни
хормони.
20. Автоф агозоми - разграждат изтощени органели, клетки и апоптотични тела (остатъци о т
апоптоза - вид програмирана клетъчна смърт).
Неоградени с мембрана органели

21. Полирибозоми (полизоми) - рибонуклепротеинови комплекси, съставени о т рРНК и иРНК,
3. Клетки 65
ОГРАДЕНИ С МЕМБРАНА СТРУКТУРИ
ГЛАДКИ
ВЕЗИКУЛИ о ° ° I 60-80 nm /2R <^> 100-120 nm /2R
ОБЛЕЧЕНИ <> <>

* J клатрин- М ЕМ БРАНООГРАДЕНИ
ВЕЗИКУЛИ клатрин- сОР-облечени облечени ОРГАНЕЛИ
облечени (изградени от единични
или група от
м ем б р ан о огр ад ен и
300-500 nm /2R
ВАКУОЛИ структури)
ТУБУЛИ
CZD 60-80 nm
ЦИСТЕРНИ
НЕОГРАДЕНИ С МЕМБРАНА СТРУКТУРИ

---------------------------- Т 7 nm /2R
ФИЛАМЕНТИ ------------------------------10 nm /2R
•актинови _________________ 1 5 n m /2 R
- интермедиерни
- миозинови
МИКРОТУБУЛ
■ - J 25 nm /2R
Ц И ТОСКЕЛЕТОН
рибозома (25 nm)
ПОЛИРИБОЗОМИ * * • « • • • • •
(рибозоми ♦ иРНК) иРНК л < • • • • *
свободни
цистерна
полирибозоми
_J
Фигура 3-14. Схематично представяне на мембранооградени и неоградени с мембрана

органели Третият основен вид органели - плазмалемално-цитоскелетните, са показани на
отделна фигура.
свободно разположени 6 цитоплазмата или захванати по повърхността на ци стер н ите на ГЕР и

външната ядрена мембрана.
22. Цитоскелетон
филаменти
23 Актинови. интермедиерни. миозинови, септинови, спектринови, тити но ви филаменти.
Микротубули
24 Свободно разположени в цитоплазмата, функция: тр а н сп о р т на везикули, тубули и вакуоли с

помощта на моторни протеини - кинезин (атерограден м отор) и динеин (ретрограден м отор).
25 Центрозома - съставена о т две центриоли и перицентриоларен материал (y-TuRC).

Всяка центриола е цилиндрично образувание (400-500 пт). Центриолите са разположени взаимно-
перпендикулярно в центъра на клетката, близо до транс-Голджи. С т е н а т а на всяка центриола е
. градена о т 9 тройки микротубули. Функция. МТ0Ц - „корени“, о т които р а с т а т всички микротубули
(цитоплазмени. на цилии и на делително вретено).
Базални т ел а ( кинет озоми) - центрозоми, преместили се (транслокирани) в апикалната

периферия на клетките, субплазмалемално. функция: МТОЦ - .корени“, о т които р а с т а т микротубулите
на цилии • цилиогенеза.
66 3 Клетки
Фигура 3-15. Схема, представяща секреторен мембранен поток на протеини (секреция

на протеини). Обърнете внимание на локалиОазията на СОР везикулите (1) и клатрин-
облечените везикули (2). ГЕР - гранулиран ендоплазматичен ретикулум; К1' - комплекс
на Голджи. Какво е пропуснато на фигурата ? Не е показан ретроградният път на
СОР везикулите - от Голджи към ГЕР. Виждате, че секреторният поток е векторен,
антерограден - от ГЕР през К1' до плазмалемата. Повече за клетъчните мембранни потоци в
"Биоморфогенен принцип III".
екзоцитоза
базална
ламина
Фигура 3-16. Схема, показваща вътреклетъчната топология (локализация) на комплекса

на Голджи (КГ) и секреторна гранула, дирижирано от мястото на екзоцитозата.
Супрануклеарната локализация на Голджи показва изнасяне на секреторния продукт,
складиран в гранулата, в отводящ канал на жлеза с екзокринна секреция (А). Субнуклеарната
(инфрануклеарна) локализация на Голджи показва изнасяне на секреторния продукт в
кръвоносните съдове, които са разположени в тъканта под базалната ламина - тази клетка
е ендокринна секреторна клетка (Б)
3. Клетки 67
Георги Чаддъков
А ОРГАНЕЛИ. О Б РА ЗУ В А Н И Ч Р Е З И Н В А Г И Н А Ц И Я Н А П Л А З М А Л Е М А Т А
_ кавеоли (кавеолин- потоцитоза

\ J облечени ямки)
f кавеолин
клатрин-облечени ямки ( 1. 2 )
и везикул (3) реиептор-м едиирана
клатрин ендоцитоза
адаптин
Б П Л АЗМ АЛ ЕМ АЛ Н О -Ц И ТО СКЕЛ ЕТН И О РГА Н ЕЛ И
абсорбция (1), движение (2),

миграция на клетка (3,4)
органели, образувани чрез плазмалемална

евагинация, в кухината на които има АФ м МТ J
Фигура 3-16Л. Схема, показваща органели, образувани чрез инвагинация (А)

и евагинация (Б) на пламалемаша - везикули (А) и плазмалемално-цишоскелешни ор, анели (Б).
Вдясно са посочени функциите на тези органели.
Цитоплазмени супрамолекулни комплекси (суборганели)
27 Протеазоми - мегамолекулен комплекс, съставен о т различни (около 50) нелизозомни протеази,

които разграждат неоформени (unfolded, missfolded) протеини. Всяка протеазома е с мол. тегло 2MD
и формира цилиндрично образувание с 15 п т височина и 5 п т вътрешен диаметър. П ротеази те са
разположени в сърцевината на „цилиндрите“. П ротеазом ите са клетъчен recycle bin-2.
28 Агрезоми - когато протеазомите не успеят да разградят неоформените протеини, т е се

агрегират (натрупват) близо до КГ-МТОЦ и формират агрезоми, оградени с интермедиерни филаменти
- агрезомите са клетъчен recycle bin-3.
. 9 Инфламазоми - мултипротеинови комплекси, които разпознават бактериални и други вредни

за организма сигнали, обобщено наричани pathogen-associated molecular patterns, ка то бактериален
ipopolysacchande (LPS) - ендотоксин, който се разпознава о т pattern recognition receptors, к а то NOD
рецепторите (nucleotide-binding oligomerization domain receptors) о акти ви рат превръщането на pro-IL-
8 !L-ip u pro-lL-18 в 11-18, които са проинфламаторни медиатори. Мутации на тези рецептори
г ричимява автоинфламаторни болести фамилна средиземноморска треска, болест на Бехчет,
deficiency of the interieukin-1 receptor antagonist (DIRA). Инфламазомите у ч а с т в а т u в патогенезата на
сърдечносъдови болести и захарен диабет ти п 2. Синоним на инфламазоми е пироптозоми - защ ото
водят до пироптоза (програмирана клетъчна см ъ рт, различна о т апоптозата).
30 Амптозоми мултимерен комплекс, съставен о т apoptotic protease-activating factor-1 (Apaf-1)
6X 3 Клетки
Таблица 3-5А. Образуване на мембранооградени органели
О т плазмалема О т Голджи-цистерна О т ГЕР-цистерна

ЕВагиниране ЕВагиниране/отделяне ЕВагиниране/отделяне
Микробили Клатрин-облечени безикули СОР-2-облечени безикули
Цилии СОР-1-облечени безикули
Филоподи Синаптични безикули
Ламелиподи Секреторни бакуоли (секреторни
гранули)
Нанотубули (цитонеми) Тубули
Инбагиниране/отделяне
Клатрин-облечени безикули
Кабеоли
Хетерофагозоми
Чрез отделяне-сливане (fission-fusion) на
везикули и тубули
Ендозоми, лизозоми, митохондрии,
липозоми
Обяснителни бележки към Таблица 3-5А:

Клатрин-облечени везикули
• Адаптин-1 -съдържащи клатрин-облечени безикули (Голджиеби клатрин-облечени безикули)
- произхождат о т транс-Голджи и стават лизозоми и секреторни бакуоли.
• Адаптин-2-съдържащи клатрин-облечени безикули (плазмалемални клатрин-облечени безикули) - произхождат
о т плазмалемата, интернализират се (Фиг. 3-11А, 3-12А) и стават ранни ендозоми.
СОР-облечени везикули
• СОР-1-облечени безикули - произхождат о т транс-Голджи и отиват към цис-Голджи и ГЕР
• С0Р-2-облечени безикули - произхождат о т ГЕР и отиват към цис-Голджи
Ендозоми - произхождат о т плазмалемални клатрин-облечени безикули
• Ранни ендозоми
• Сортиращи (рециклизиращи) ендозоми
• Късни ендозоми (мултивезикуларни тела)
и капсази (caspases - cysteine-aspartic proteases; CASP1-12 ), който се формира 6 началния стадий на

апоптозата. Първо, о т митохондриите в цитозола наблиза цитохром С, който активира АраМ -
този протеин олигомеризира и формира комплекс с мол. тегло 700-1400 kD, който заедно със CASP9,
формира апоптозомите. Те влючват в действие капсазите и т е осъщ ествяват апоптозата - вид
програмирана клетъчна см ърт.
31. Ретромерни комплекси (retromer complex) - рециклират мембранни рецептори ретроградно

- от ендозоми в КГ (Matthew NJ Seaman. The retromer complex - endosomal protein recycling and beyond.
Journal of Cell Science 2012; 125, 4693^4702. DOI: 10.1242/jcs. 103440).
32. Екзоцистни комплекси (exocyst complex) - тран сп ортират везикули антероградно о т КГ в

плазмалемата (Fendrych М et al. Visualization of the exocyst complex dynamics at the plasma membrane of
Arabidopsis thaliana. Molecular Biology of Cell 2013; 24: 510-520. DOI: 10.1091/mbc.E12-06-0492).
3. Клетки 69
III. Я Д Р ЕН И О РГАН ЕАИ
ДНК Н1 ХИСТОН
33. Нуклеозоми - къс сегм ент ДНК (147 Ьр), у в и т около 8 молекули
хистони (Н2А, Н2В, НЗ. Н4 - всеки х 2) - структурно-функционална единица
на хроматина. Ирадииращи о т всяка нуклеозома къси нишки ДНК (80 Ьр),
заедно с Н1 (вижте схемата), свързват няколко нуклеозоми и формират
фибрили с ширина 10-30 п т - наблюдавани с ТЕМ, т е изглеждат като
броеница, съставена о т хистонови зърна, захванати за нишка о т ДНК.
Това интимно съж ителство между геном (ДНК) и епигеном (хистони)
има важно значение за генната експресия - разгледано е в .X/SS за ЯДРО ОТ 8 ХИСТОНА
клетъчната биология“.
34 Ядрени пори (nuclear pore complexes - NPC) - мегамолекулно образувание (общо мол. тегло
125 MD) Всяка ядрена пора е с диаметър 80-120 п т, дължина 70-80 п т и е изградена о т повече о т
100 различни нуклеопорини. В нуклеолемата на едно ядро има средно 2000 ядрени пори. През тя х се
осъществява ядреноцитоплазмен трансфер на молекули. О т ядрото за цитоплам ата се изнасят иРНК,
рРНК, тРН К и микро-РНК - о т цитоплозмата в ядрото се внасят ядрени рецептори, сигнални молекули,
транскрипционни фактори и ламин, т.е. т р а н с п о р т ъ т е двупосочен - о т ядрото в цитоплазм ата
(експорт) и о т цитоплазмата в ядрото (импорт). Трафикът на молекули през ядрените пори е вероятно
един о т най-бързите на планетата - през всяка пора преминават около 1000 молекули за секунда. За
това как ядрените протеини, синтезирани в цитолзамата, се насочват и влизат през ядрените пори в
ядрото, а не влизат, примерно, в митохондриите, пише в „Топогенеза на протеини“.
35 Нуклеарна ламина (образувание, свързано с в ъ треш ната повърхност на в ъ тр е ш н а та ядрена

мембрана) - субнуклеолемален скелетон, широк 20-30 п т, изграден о т филаменти, съставени о т ламин-
А/С. ламин-В и емерин и други ламин-асоциирани протеини - ЛАП). Както епителните клетки „седят“
на базалната ламина, така и (хетеро)хроматинът „седи“ на нуклеарната ламина. Ламин и ламинин
обаче са два различни протеина: ламин е ядрен протеин - компонент на нуклеарната ламина, ламинин
е матриксен протеин - компонент на базалната ламина. Функции: поддържане на с т а б и л н о с т т а на
нуклеолемата и на ядрото като цяло и участие в генната експресия.
36 Ядърце (лат. nucleolus) - център на рибозомогенезата, „родилен дом“ на иРНК, т Р Н К и рРНК

фибозоми). За ролята на nucleolus organizer region (NOR) и роля на ядърцето в клетъчната биология на
въ зрастта (ageing) т ъ р с е т е с т а т и и в PubMed.
Ядрени супрамолекулни комплекси (суборганели)
37. Сплайсеозоми - комплекс о т малки-РНК, отделящ интроните и свързващ екзоните на гени и

иРНК.
РНК екзозоми — леке о т екзорибонуклеази, локализирани в ядрото и цитоплазмата. Те са едж

ро ьори пе на КлегТ1Ъчно т о качество, примери за „перфектно преодоляване на неперфектното“
"кзозомите разграждат дефектни РНК, протеазом ите - ненагънати и грешно нагънати протеиж
, , ара F Conti Е The RFJA exosome and proteasome: common principles of degradation control
a ufe Rev,ews of Molecu>ar Cell Biology 2013; 14: 654-660. DOI: 10.1038/nrm3657).
70 3 Клетки
IV. П Л А З М А Л Е М А Л Н О -Ц И Т О С К Е Л Е Т Н И О Р Г А Н Е Л И
фРАКТАЛОЗОМИ
Принципно тези органели са фрактални образувания на апикалната повърхност на плазмалемата
- фракталозоми Фракталите (лат. fractus - начупен) са себеподобни структури, т.е. структури със
сходна форма и размери*. Клетъчните фрактали са пръстовидни или с друга форма плазмалемални
евагинации, в сърцевината на които има Аф или МТ. Затова т е са класифицирани в два вида:
плазмалемално-актинови и плазмалемално-микротубулни фракталозоми.
Плазмалемално-актинови фракталозоми
39. Микровили (власинки) - пръстовидни плазмалемални евагинации със сърцевина, изпълнена
със снопчета о т актинови филаменти и ААП. Локализация: апикална повърхност на епителни клетки,
покриващи лумена на тънко черво и бъбречни каналчета. Функция: абсорбция (всмукване).
40. Стереовили („класическите“ стереоцилии) - пръстовидни плазмалемални евагинации,

значително по-високи о т микровилите, със сърцевина, изпълнена със снопчета о т актинови
филаменти и ААП. Локализация: апикална повърхност на (i) външни ресничести клетки в Кортиевия
орган на вътреш ното ухо, (м) епителни клетки на каналчета на т е с т и с (tubuli seminiferi), епидидимис
(epididymis) и семепровод (vas deferens). Функция: (i-a) привеждат вибрациите о т звука в нервни импулси,
механо-химична транедукция, чрез която с л у ш а т е ... лекциите по клетъчна биология, (ii-б) абсорбция на
т е ч н о с т т а , в която се намират сперматозоидите, и така им правят п ъ т да о т и в а т в epididymis и
vas deferens, защ ото още не м о га т самостоятелно да се движат - то в а ста ва във влагалището (ако
д о сти гн ат в него).
41. Ламелиподи (лат. lamina - лист, пластинка; podos - крак) - „листовидни“ клетъчни крачета,
изпълнени с мрежи о т актинови филаменти и ААП. Функция: придвижване и миграция (преместване) на
клетки.
42. филоподи (гр. filum - нишка, podos - крак) - върхови части на ламелиподи, „пръсти на крачетата“.
Варианти на фолоподи: инвадоподи и подозоми. Функция: при движение, миграция и метастазиране
(разсейки на ракови клетки).
43. Мембранни нанотубули (цитонеми - лат. cytos - клетка, п ета - нишка) - пръстовидно-
тръ бести образувания, изпълнени с актинови филаменти и с актинови филаменти и микротубули,
свързващи две съседни клетки. Функция: интерцелуларна сигнализация, RCC.
Плазмалемално-микротубулни фракталозоми
44. Киноцилии (подвижни, мобилни реснички) - пръстовидни плазмалемални евагинации с аксонема,
изпълнена с 9 двойки микротубули в периферията и 2 микротубула в средата (9 + 2 МТ), накратко 9
+ 2. Локализация: апикална повърхност на епителни клетки, покриващи кухините на синуси и лумена на
трахея, бронхи, яйцепровод, и епендимоцити и таници (гр. tanus - удължен, kytos - клетка), покриващи
кухините на четирите мозъчни стом ахчета (ventriculi cerebri) и централния канал (canalis centralis) на
гръбначния мозък, функция: почистване на синуси, трахея, бронхи и мозъчни вентрикули; придвижване
на яйцеклетка към м атк а та .
* През 1975 г. френският м атем атик Беноа Манделброт (1924-2010) въвежда компютърната визуализация
за изследване на фракталите, на тяхната себеподобност (self-similarity). Преди това, през 1904 г. шведският
м атематик Helge von Koch (1870-1924) изследва себеподобността на снежинките, описвана като Koch snowflake
и Koch star. В ортопедията ще учите за фрактура - счупване на к о стта , в патологията, кардиологията и
неврологията - за ерозия и фрактура на атеросклеротичните плаки, водещи до миокарден и мозъчен инфаркт,
и за фрактална физиология на сърцето - повече информация при д-р Веселка Николова и доц. Пламен Панайотов,
Университетска болница „Света Марина“, Варна.
3. Клетки 71
Плазмалемално-микротубулни органели
___ Q , о м т някпатко 9 + 0. Функция: мобилност на
45 флагелум (опашка) на сперматозоид - 9 + L m i . накратко wj
сперматозоидите, нужна за оплождане на овоцити.
46 Сензоцилии (първични, неподвижни, единични иилии) - 9 + 0 МТ. функция: клетъчни антени,
които улавят термични, химични и механични сигнали о т екстрацелуларното пр остранство, receptor
clustering centers.
NB-8 Клетъчни центрове, в които са натрупани рецептори (receptor clustering centers - RCCs) са
следните структури: (i) lipid rafts, (ii) кавеоли (везикулен вариант на lipid rafts), (ш) клатрин-облечени
ямки и везикули, (iv) сензоцилии (първични цилии), (v) мембранни нанотубули, (vi) дендритни гърбици.
Тъй като рецептор-медиираната сигнална трансдукция е изключително важна за клетъчния ж ивот,
знанията за RCCs и м а т съществено значение за опознаването на патогенезата и терапи ята на
различни болести.
А Д Х Е З И О З О М И (Н Еф РАК ТАЛ Н И П Л А З М А Л Е М А Л Н 0 - Ц И Т 0 С К Е Л Е Т Н И О Р Г А Н Е Л И )
В тъканите на многоклетъчните организми съотнош ението клетки-матрикс е различно
представено. В епителната, мускулна и нервна тъкан клетките са една до друга и са свързани
помежду си и с ЕЦМ чрез адхезиозоми (гр. adhaesio - слепване, срастване, soma - тяло) - виж фиг. 1-8 и
Раздел 4. Адхезиозомите са изградени о т (i) клетъчни адхезивни молекули (КАМ - кадхерини, катенин,
оклудин. клаудин, дезмоглеин, дезмоплакин, конексин, интегрини), локализирани в плазмалемата, и (ii)
цитоскелетни филаменти (актинови и кератинови), свързани с КАМ. К о н та к ту в а щ и те плазмалеми не
са нагънати - адхезиозомите са нефрактални плазмалемално-цитоскелетни органели.
Адхезиозоми клетка-клетка
Плазмалемално-кератиноВи органели
47. Дезмозоми (maculae adherentes) (гр. desmos - връзка, soma - тяло)
Плазмалемално-актинови органели
48 Адхерентни Връзки (zonulae adherentes)
49 Плътни Връзки (zonulae occludentes, лат. occludere - затварям; tight junctions - плътни връзки) -
Фигура 3-17.
Адхезиозоми клетка-матрикс
Хемидезмозоми - плазмалемално-кератинови органели

' фокални адхезивни ко н так ти (фАК) - плазмалемално-актинови органели
Други неф рактални плазмалемално-цитоскелетни структури
52. Нексуси (гр. nexus - връзка) - в локални зони на две съседни клетки, където плазмалемите
формират каналчета, всяко с диаметър 2-3 п т, изградено о т два конексона, всеки, съставен о т ш е с т
молекули конексин (Сх43, Сх32) в едната плазмалема и ш е с т Сх в другата. Каналчетата м о г а т да се
аря и затваРя т ПРез тя х преминават нискомолекулни сигнални молекули (cAMP IP3 Са2+) о т
»днат,а в другата клетка Конексините са трансмембранни протеини, пресичащи плазмалемата 4 пъти
а н 1 Г , 0 ,C2 7 meUHU) ~ СЪкРа™ Н0 “ U3nUCBam 4™ Накратк0' 6 Сх = к°нексон, 2 конексона =
Z o o s с п Г е , п Т п Г : №кСУС К0НекС0Ни™ Са сеър3ани С Аф и МТ Синоними: communicating
lunctions, електронни синапси (фиг. 3-17). Първото наименование на нексусите идва о т
72 3 Клетки
Occludin
Claudm
JAM
Occludin
Cadherin
J l Cormewn monomer
to Herr»channel
(TimGap junction channel
■ ■ Endocytoscd channel
<xo Acbn
3*» Microtubules
Фигура 3-17. Схематично представяне на нексуси и плътна връзка (zonula occludens).

Легендата на фигурата е долу вдясно. Конексини се синтезират в ГЕР (ER) - 6 конексина се
асемблират в конексони (формиращи каналчета), включват се в мембраните на ГЕР и чрез
везикули се пренасят в Голджи и оттам - с помощта на АГГ и А Ф - до плазмалемата и се
вграждат в нея като една половина на каначчето - другата половина идва от съседната
клетка. Едно каначче е изградено от два конексона, всеки конексон - от 6 конексина. Новите
конексони се добавят периферно на нексусите, докато централно разположените се
разрушават чрез пръстеновидни връзки (annular junctions) - интерначизирани нексуси. Те
се разграждат в лизозоми и протеазоми. Забележете, че някои от конексоните се връщат в
плазмалемата - рециклират се (посочено с огъната стрелка). Конексоните се свързват с (0
цитоскелетни протеини - а-тубулин, fi-тубулин, актин и ААП (ачфа-актинин, ачфа-спектрин,
дребрин), (и) ензими - протеин кинази (\L4P kinase, РКС), (Ш) кавеолин. Вляво горе: zonula
occludens (20) и молекули, които я изграждат -окчудин, кчаудин, ZO-1 и 20-2 протеини. От:
Hashem A Dbouk. Rana М Mroue. Manvan Е El-Sabbaa Rabih S Talhouk. Connexins: a myriad of
functions extending beyond assembly of gap junction channels. Cell Communication and Signaling
2009. 7:4. DOI: 10.1186/1478-811X-7-4
наблюдения c TEM - цепковидни връзки (дар junctions, англ. gap - цепка, широка 2-3 nm, при ширина 10-15
nm в участъците извън нексуси).
53. Субсарколемален скелет на скелетни и сърдечни миоцити - костамери I, съставени о т

повтарящи се връзки актин-дистрофин-актин (АДА), свързани със саркомери, дистрофин-асоциирани
сарколемални протеини (ДАП) и матриксни адхезивни протеини (МАМ - ламинин, колаген тип IV,
3. Клетки 73
Георги Чалдънов
фибронекнин) функция: стабилност и еластичност на сарколемата, за да запазят ко н стантн а

(неубредена) стр у к т у р а т а й о т напрежението, на което е изложена о т повтарящ ите се цикли на
контракция-релаксация.
54 С у б п л а з м а л е м а л е н с к е л е т о н на е р и т р о ц и т и - к о с т а м е р и II, съставени о т повтарящи се
връзки актин-спектрин-актин (АСА), свързани с плазмалемални протеини. Функция: ста б и л н ост и
пластичност на еритроцитите (размер 6-7 р т ) да преминават неувредени през капиляри (диаметър
4-5 р т ) - реологията (гр. rheo - тече, logos - наука) на ери тро ц и ти те се поддържа о т костам ерите.
Структури, подобни на костамери, има и в други клетки.
55 Контрактилен пръстен (contractile ring) - съставен о т септин-актин миозин (САМ), свързани с
плазмалемата на клетки в крайния етап на м и то тич н о делене - цитокинеза.
56 Постсинаптични уплътнения (postsynaptic density) (Фиг. 3-18).
Food for thought-4
Дендритните гърбици (dendritic spines) са евагиниращи фрактални ст р у к т у р и на дендритните

мембрани в зоните на аксо-дендритните синапси, т.е. т е са постсинаптични зони, в които има
мрежа о т цитоскелетни структури, изградени о т Аф, ААП, МТ, МАП и Сф (септинови филаменти).
Следователно дендритните гърбици са пример за плазмалемално-цитоскелетни фракталозоми. Те
им ат активно участие в синаптичната пластичност и чрез нея - в п а м е т т а , обучението и други
когнитивни процеси (Табл. 3-6). Дендритните гърбици са RCC, които можем да наричаме когнитозоми.
Таблица 3-6. Цитоскелетни протеини в дендритни гърбици
Актин-асоциирани протеи н и
ГТф-ази (Rho-GTPases), Drebrin, Spinophilin

Filamin, Collybistm, Myosin II, Vinculin, Talin, a-actinin, Dystrophin
М икротубул-асоциирани п р отеи н и
MAP1-3. Kmesin, Dynein, Gephyhn...
„Адхезиозоми органел-органел - кон такти между мембрани на вътреклетъчни органели:
(i) плазмалема-едноплазматичен ретикулум
(и) комплекс на Голджи-ендоплазматичен ретикулум
(in) митохондрии-ендоплазматичен ретикулум
(iv) външна и вътрешна митохондриална мембрана
Тези .адхезиозоми- се наричат интерорганелни мембранни к о н та к ти - т е са м е с т а за обмен на

фосфолипиди между мембраните на контактуващ и органели - осъщ ествява се чрез (i) phospholipic
« ange prole,ns. които са в цитозола и взем ат фосфолипиди о т мембраната на един органел и ги
6 ^ аната на 9РУ2 органел, (ii) безикули, които поемат фосфолипиди о т мембрана на
' ' о т делят се и предават .багажа“ на мембраната на друг органел (Levine Т,
,hrou9h а 9lass' darkly С и ггш Opinion * с е " Ш 0 9 У 2 т
видове клетки Например * * * * * * * 0рганели може 9а се Включат и тези, установени само в някои
74 3 клетки
Фигура 3-1 N. Имунофлуоресцентни микрографии, показващи дендритни гърбици (A-D).

Схеми на аксо-дендритни синапси (Е, F): S I' - синаптични везикули, ЕСМ екстрацелуларен
матрикс, PSD постсинаптично уплътнение, SER гладък ендоплазматичен ретикулум.
Морфологична пластичност на дендритните гърбици <F). От: Tolias KF. Duman JG, Urn K.
Control of synapse development and plasticity bv Rho GTPase regulatory proteins. Progress in Neuro-
biology 2011:94:133-148. DOI: 10.1016/j.pneurobio. 2011.04.011
Обяснение към фигура 3-18.
П остсинаптичните уплътнения (postsynaptic density - PSD) са нефрактални плазмалемално-

цитоскелетни структури, широки 25-50 п т, дълги 250-500 пт, композирани о т повече о т 100
протеина: PSD95, neuroligin (вид КАМ), NMDA receptor (N-methyl-D-aspartate receptor), AMPA receptor
(amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid receptor), актин и скафолди (хомер протеини
- НотеМ, Homer2, НотегЗ). Постсинаптичните уплътнения и NMDA и АМРА рецепторите и м ат
важна роля за пластичността/ динамиката на аксо-дендритните синапси в мозъка и съ о тв е тн о -
за молекулните механизми на п а м е тта , обучението и други когнитивни прояви. Затова са обект
на фармакологични изследвания, например, малки молекули, които стим ули рат АМРА рецепторите,
се наричат ампакини - очаква се да и м а т терапевтичен ефект при пациенти с б о л естта на
Алцхаймер, б о л естта на Паркинсон, депресия и шизофрения.
3. Клетки 75
57 С и н а п т и ч н и в е зи к уд и - везикуди. разположени 6 пресинаптичните зони на синапси, складиращи
и отделящи небротрансмитери за провеждане на нервни импулси.
58 Т е л а т а на В ай б е л -П ал ад е - елонгирани по форма секреторни вакуоли, образувани о т комплекса

на Голджи в ендотелни клетки на кръвоносни съдове (васкуларни ендотелни клетки); т е са склад на
фактора на фон Вилебранд - един о т регулаторите на кръвосъсирването.
59 М е л а н о з о м и - вакуоли, скадиращи меланин, в меланоцити (гр. melas - черен, тъ м ен, kytos -

клетка; пигментни клетки) в епидермиса на кожа и в ирис, ресничесто тяло и ретина на окото. Основна
функция - ф ото защ ита. Меланоцитите са „слънчевите чадъри“ на епидермиса и р е ти н а та - при мрачно
време меланозомите са разположени перинуклеарно, при слънчево време меланоцитите формират
израстъци, изпълнени с меланозоми и микротубули, по които се т р а н сп о р ти р а т антероградно с
п ом ощ та на кинезин. „Почернелите“ израстъци „прегръщат“ съседните клетки и предпазват кожата и
око то о т вредните действия на ултравиолетовите лъчи.
60. Б и рб ек ови гр ан ул и - мултиламеларни мембранни образувания с форма на ракета за тенис

(на Григор Димитров). Установени са през 1961 г. о т Бирбек и сътрудници в Лангерхансови клетки в
епидермис на кожа и в лигавицата на у с т н а т а кухина. Тези клетки са имуноцити, наричани дендритни
клетки. През 2000 г. в тя х беше о т к р и т протеин, наречен лангерин. Той е мембранен протеин, който
участва в морфогенезата на бирбековите гранули.
61 М у л т и л а м е л а р н и т е л а - органели, складиращи сърф актанти в алвеолоцити ти п II, които заедно с

алвеолоцити тип I покриват кухините на алвеолите - крайни разклонения на бронхите. С ъ р ф а кта н ти те са
фосфолипопротеини, богати на лецитин и свингомиелин - т е поддържат с т р у к т у р н а т а и функционална
биология на алвеолите. При недостък или липса на сърфактанти, алвеолите колабират, „свиват“
се и до стъ п ъ т на кислород е много затруднен - най-често при недоносени новородени се развива
алвеолопатия, наречена хиалинно-мембранна болест, която е причина за около 30% о т неонаталната
см ъртност.
62 Хроматоидни тела - неоградени с мембрана органели в сперматиди и перм атоцити (незрели

спермотозоиди).
Акрозома - вакуола, пълна с протеолитични ензими (лизозома, образувана о т комплекса на

Голджи), всеки сперматозоид има в главата си по една акрозома - при среща с овоцит, акрозомата
тробива обвивката й - то ва репродуктивно явление се нарича фертилизация (оплождане).
Липозоми (адипозоми) - по-точен термин е липозоми, защ ото тези органели се намират не
само в адипоцити, но и в други клетки, например, клетки на И т о в черен дроб и макрофаги (foam cells)
в различни органи.
Клатрин
1->9^ г Леонардо да Винчи рисува Витрувианския човек, наричан още Канон на пропорциите
- « ъ * с разперени ръце е поставен в кръг (израз на духа) и квадрат (материята) - в бележките
0 0Л0 рисУнката Леонардо да Винчи е написал cosmografia del minor mondo.
Rp 3 ° miCr° rnondo e сьщо maka симетрична и красива (гр. nanos - джудже; един нанометър
60 въглеооат я т ^ ^ г к п ^ Метъра^' Buckmmsterfullerenes (buckyballs) са наносфери, съставени о т
“Г П п З ,Ск6 )[ ™ 9ре9ени 6 “ " в а г о н и - Физиците ги кръстиха на архи те кт
в Монреал Бъки6олсиидиУ,ф ; ^ ? Г Г д Г 1 и„ЯроявНег0 ^ 8“ ™ У 6b8 Фл0ри9а U

другите техни композиции са граф и тът и диамантът
9
БъкГ^Г 8b2Aep°9HUme ат0Ми “
т ъ т . Бъкиболс обаче са по-леки и по-силни о т
76 3 Клетки
с то м а н а та и затова се използват в нанотехнологиите. През 1996 г. т е донесоха Нобелова награда

за химия на Ричард Смоли, Роберт Курл и Харолд Крото.
Това обаче не можаха да направят клатрин-облечените безикули, въпреки че и т е са наносфери,

всяка една покрита с мрежа о т 12 пентагона и 8 хексагона. Клетъчните биолози ги кръстиха
„барбиболи" - метафора на им ето на английската изследователка Барбара Пийрс о т Лаборатория
по молекулна биология на Университета в Кеймбридж, Великобритания.
„До 1973 г. никога не бях чувала за облечени безикули. Започвайки нов проект, аз се стремях да
изолирам тубулин о т мозъци на прасета и да изследвам неговото асемблиране и дезасемблиране.
Въпреки че ходих рано в касапницата, касапинът ми даваше мозъци о т предния ден, съхранявани в
хладилник. В р езултат на то ва не успявах да проучвам тубулиновото асемблиране и дезасемблиране.
Получавах обаче някакъв материал, който наблюдавах с електронен микроскоп. Отчаяно се надявах
да видя микротубули, но виждах сферични обекти, приличащи на срези о т домат. Като биохимик,
опитна да изолирам протеини, установих протеин с молекулно тегло 180 kD. Какъв беше този
протеин?... След то ва изолирах облечени безикули, които Р о т и Портър бяха описали през 1964 г.,
но все още не се знаеха протеините на обвивката. През 1975 г. успях да получа чисти препарати о т
тя х и нарекох протеина клатрин (гр. klatros - мрежа)“ - пише Барбара Пийрс (EMBO Journal 1987; 6:
2507-2512).
По съ щ ото време (1976 г.) Майкъл Браун и Джоузеф Голдщайн публикуваха своите резултати
за то ва как тези молекулни мрежи хващ ат холестерола, плуващ в кръвта, обвит с low density
lipoprotein (LDL) - този улов ста ва чрез рецептор-медиирана ендоцитоза. Генетични промени в
рецептора за LDL или в с т р у к т у р а т а на „мрежите“ улесняват натрупване на липиди в с т е н а т а
на коронарните и мозъчни артерии, формират се атеросклеротични плаки - т я хн о то разязвяване
(erosion) и разкъсване (rupture) причинява сърдечен и мозъчен инфаркт. За рецептор-медиираната
ендоцитоза на LDL Майкъл Браун и Джоузеф Голдщайн о т Университета в Тексас, САЩ, получиха
Нобелова награда за медицина през 1985 г. Барбара Пийрс, като Розалинд франклин (за о т к р и т и я т а й
за ДНК), остана в списъка на Outnobel - пренебрегната о т Нобеловия к о м и т е т в Стокхолм.
А ние с м оите колеги продължихме да изследваме с електронен микроскоп облечените безикули

в артериални гладкомускулни клетки и ролята им в атерогенезата.
Клатриновата обвивка на coated vesicles, след като си свърши работата, се съблича мигновено
под въздействието на clathrin uncoating ATP-ase Като наричам този клетъчен процес „най-бързия
стрийптиз в св е та “, с т у д е н т и т е го запомнят по-лесно, както и описателното „стр и й п та за “ за
clathrin uncoating ATPase. Разликата е, че облечените безикули р а б о тя т и след то ва се събличат,
докато някои жени се събличат, за да р а б о т я т - едното е съвременна клетъчна биология, другото
- архаична професия.
КЛЕТЪЧНАТА Б И О Л О Г И Я И М А Р А З Л И Ч Н И ОБ ЛАС ТИ НА П Р О УЧ А В А Н Е
Клон на клетъчната биология, изучаващ МСФ на нервни и глиални клетки и техния ЕЦМ, се нарича
невробиология; невронауката (neuroscience) има по-широк и по-интердисциплинарен спектър на
изследвания. Васкуларната биология изучава МСФ на клетките и матрикса на кръвоносните съдове
(лат. vas - съд), адипобиологията - МСФ на клетките и матрикса на адипозната тъкан при здраве
и болести, нанобиология (вижте Bhanu Jena, http://www.med.wayne.edu/physiology/facultyprofile/jena) и
систем н а биология (systems biology) - преминаване о т редукционистично (отделно) към холистично
(цялостно) изследване в биомедицинската наука (Фиг. 3-19, 3-20). Също така synthetic biology и modular
cell biology (• Hartwell LH, Hopfield JJ, Leibler S, Murray AW. From molecular to modular cell biology. Nature
3. Клетки 77
Георги Чаллъков
Фигура 3-19. Схематична Фигура 3-20 Компютърна симулация на

илюстрация на системна биология структурата на микротубули в неврони. Вижда
(sy stems biology) като интегриран се „окосмената“ повърхност на стената на
и интердисциплинарен подход, микротубулите ( “haired microtubules). Външният
използващ компютърни fin silico) диаметър на микротубула е 22 пт, вътрешният -1 4
технологии (network-based approach, пт, стената на микротубула - 4 пт, дължината на
bunnformatics, data mining), както u „ косъма “ е 5 пт - всеки от тях е въглеродният (С)
genomics, proteomics, transcriptomics край на молекулата на тубулин. Тези компютърни
и други -omics науки Тази фигура е образи са получени с Wolfram s Mathematica 4.0. От:
предоставена от Мария-Рнта Таскинен. DD Gcorgiev. SN Papaioanou, JF Glazebrook. Neuronic
Хелзинки. Финландия. system inside neuron: molecular biology and biophysics
of neuronal microtubules. Biomedical Reviews 2004; 15:
67-75. DOI: http://dx.doi.org/10.14748/bmr.vl5.103
1999; 402 (Suppl 2): C47-C51. www.nature.com, • Alberghina L, Colangelo AM. The modular systems biology
approach to investigate the control of apoptosis in Alzheimer’s disease neurodegeneration. BM C Neuroscience
2006; 7 (Suppl 1): S2. DOI: 10.1186/1471-2202-7-51-52).
Knockout mice-2
C генна технология за ембрионални стволови клетки премахвате гени на мишки и получавате
knockout (К0) mice Taka се получава загуба на функция (loss-of-function), регулирана о т протеина, кодиран
в разрушения ген. За тези откри ти я Марио Капекки, Мартин Ебане и Оливър С м и ти с през 2007 г.
получиха Нобелова награда за физиология или медицина.
Вижте тези симпатяги (Фиг. 3-21) - т е са родени в The Jackson Laboratory (JAX) в САЩ - най-
големия център в света за развъждане на knockout mice. JAX има 7 000 различни видове нокаутирани
мишки и изпраща годишно около три милиона о т т я х на повече о т 20 000 изследователи в 50-60
страни в света.
Мишките за тл ъ ст я в а т след нокаутиране на ob гена (ob - obese; ген за лептин) - изписва се оЬ/
ob mice Нохаутирането показва, че то зи ген кодира протеин, който дава ч у в с т в о т о за с и т о с т и
err m е има ан°рексогенен ефект. К ато са лишени о т ob гена, миш ките не м о га т да
Jp' е ядат мноао (хиперфагия) и за т л ъ ст я в а т. Затова пр отеи н ъ т е наречен лептин
(гр eptos тънък, тънка) Мишки, на които е нокуатиран ге н ъ т за лептинови рецептори (ObR), също
яват изписва се db/db mice {db - diabetes) Taka ob/ob u db/db миш ките са прекрасен
експериментален модел за проучване на патогенезата на обезитас и диабет ти п 2.
7Х 3 Клетки
Фигура 3-21. Сравнение на ob/ob мишка (вляво) и нормална мишка (англ. Mild type - див вид, в
смисъл на нормален вид). Генът за лептин е нокаутиран, в резултат на което мишката е яла
много и значително е затлъстяча. Тази фотография е предоставена от Джефри Фридман
откривател на лептина - първият установен хормон, секретиран от адипоцити.
Други примери за knockout mice и болести

Apolipoprotein Е (АроЕ) носи холестерола 6 кръвната циркулация и го доставя чрез рецептор-
медиирана ендоцитоза на клетките. Защ ото холестеролът е мултифункционална молекула, АроЕ
генът има важно значение за нормалното функциониране на артериите и мозъка. АроЕ knockout mice е
експериментален модел за атеросклероза, а АроЕА - за б о л естта на Алцхаймер (БА). Мутации на АроЕ
гени следователно водят до атеросклероза и БА. Прочетете с т а т и я т а на Fitz NF, Cronican АА, Saleem
М, Fauq AH, Chapman R, Lefterov I, Koldamova R, озаглавена: ABC-A1 deficiency affects Alzheimer’s disease-like
phenotype in human ApoE4 but not in АроЕЗ-targeted replacement mice, публикувана в Journal of Neuroscience
2012; 32:13125-13136. DOI: 10.1523/JNEUROSCI.1937-12.2012. ABC-A1 е плазмалемален протеин, който
улеснява транспортирането на „добрия холестерол“ (HDL). Изследвайте по-нататък връзката между
холестерол, глюкоза и БА - метаболитна хипотеза за патогенезата на БА (БА като диабет тип 3).
Тази и другите с т а т и и на Илия Лефтеров и съпругата му Радосвета Колдамова (University of

Pittsburgh, Pittsburgh, Pennsylvania, USA) са български принос в биомедицинската наука. Сега към тя х се
присъедини Данко Георгиев - тал ан т, закърмен с любов към МСф.
Knockout mice-2
През ноември 2011 г. медицинското списание Trends in Pharmacological Sciences публикува с т а т и я
за гена на гл уп о стта при мишки - нарича се regulator of G-protein signaling 14 (RGS14) (1); човек също
има този ген. А в тор и те прилагат КО технологията, премахват RGS14 и получават съществено
подобряване на интелектуалните способности на мишките - т е по-добре запомнят предметите и
изходите на лабиринтите, поставени в експерименталните им клетки. Учените предполагат, че RGS14
потиска синаптичната пластичност на невроните в „морските кончета“ (гр. hippocampus) - по едно
във всяко мозъчно полукълбо, отговорни за п а м е т т а и пространствената ориентация (1, 2). Затова
RGS14 е наречен метафорично „генът Хоумър Симпсън“ - на им ето на глуповатия герой в „Семейство
Симпсън“ - американски телевизионен анимационен сериал. Обратна е реакцията о т нокаутирането
(КО) на гена OPHN1, в който е кодиран протеинът олигофренин (oligophrenin-1) - ГТфаза, стимулираща
3. Клетки 79
пластичността на когнитозомите (дендритни гърбици), и КО миш ките развиват олигофрения

.оглупяване) Имената на други КО мишки са по-благозвучни: NIRKO, LIRKO, MIRKO, FIRKO, при което
КО означава knockout, IR - insulin receptor, N - nerve, L - liver, M - muscle, F - fat tissue (м астна тъкан).
И на някои гени - Clotho (познавате ги о т „Биолингвистика“) и Foxo (forkhead box - кутия с разклонена
глава’ ) - подобна, като крила на пеперуда, е формата на свързваш ата ч а с т (binding site) на протеини
(транскрипционни фактори), които се свързват с ДНК. Протеините, кодирани о т тези гени, и м а т
позитивно значение за дълголетието, т е са anti-ageing протеини (1. Vellano CP, Lee SE, Dudek SM, Hepler JR.
RGS14 at the interface of hippocampal signaling and synaptic plasticity. Trends of Pharmacological Sciences (съкращава
се Trends Pharmacol Sci) 2011; 32: 666-674. DOI: 10.1016/j.tips.2011.07.005; 2. Lee SE, Simons SB, Heldt SA, et al.
RGS14 is a natural suppressor of both synaptic plasticity in CA2 neurons and hippocampal-based learning and memory.
Proceedings of National Academy of Sciences of the USA (Proc Natl Acad Sci USA) 2010; 28:107:16994-16998. DOI:
10 1073/pnas 1005362107)
МСф-БПТ
Имената и постиж енията на учители те
Още веднъж: клетъчните и матриксните МСф са разгледани в т я х н о т о триеди нство (триархия),

т е като прояви на едно цяло, разглеждано в три аспекта, всеки о т които има равностойно значение
спрямо другите. С тях искам да преведа с т у д е н т и т е към знанието и концепциите в клетъчната
биология. За да м о га т смислено да разбират клетъчните и молекулни механизми на появата и
развитието на болестите и тяхн ата превенция и лекуване. Следователно, принципът с т а в а МСф-БПТ.
Към него прибавяме имената на учени с евристични приноси в биомедицината. Например, Паул Ерлих
през 18 - 8 г описва Mastzellen (немски - м а с т и т и , угоени клетки) - м а сто ц и ти . Обърнете внимание,
че „мастоцити" и „мастни клетки“, независимо о т сходното си звучене на български, са коренно
различни клетки. М асто ц и ти те не са „угоени“ с мазнини, а със секреторни гранули, складирали 25-30
вида биоактивни молекули (хистамин, хепарин, ензими, растежни фактори, др.). Зато ва преди няколко
години Стив Гали метафорично ги назова master cells - о т англ. mast cells. През 1868 г. Паул Лангерханс,
■ 'ога ю е бил студ е н т по медицина, описва нови клетки в епидермиса на кожа, по-късно наречени клетки
на Лангерханс. През 1850
г Франц Лайдиг описва
клетки в т е с т и с (лат.
testiculus - доказа
тел ство за мъж), след
това наречени клетки на
Лайдиг През последните
20-25 години Михаил
Давидов концептуално
обогати знанията за
невроендокринната при
рода на тези клетки.
ЗатоВа а в тор ъ т
предлага т е да бъдат
наричани клетки на
Лайдиг-ДаВидоВ (Табл
3-7).
Фотография 3-1.Паул Ерлих в кабинета
си в Берлин, около 1909 г.
80 3 Клетки
Таблица 3-7. Имена на учени и техни приноси в биамедицината
Robert Hooke - клетка (лат. cella - килия, англ. cell), Micrographia, 1665 г.
Antonie van Leeuwenhoek - animalcule („малко животно“, лат. animal + умалителен суфикс -culum)
Claude Bernard - концепция за milieu internal (постоянство на вътреш ната среда), въвежда експеримента в
научните изследвания - An Introduction to the Study of Experimental Medicine, 1865 г.
Gregor Mendel - основоположник на съвременната генетика, 1865 г.

Rudolf Virchow - Omnis cellula e cellula, „мисли микроскопски“ в клетъчната патология
Louis Pasteur - “баща на микробиологията"
Robert Koch - бактериология, постулати на Кох, Нобелова награда 1905
Camillo Golgi - импрегнационни методи за изследване на нервни клетки, основоположник на съвременната
невробиология, Нобелова награда 1906
Santiago Ramon у Cajal - импрегнационни методи за изследване на нервни клетки, основоположник на

съвременната невробиология, Нобелова награда 1906
Paul Ehrlich - хуморален (с антитела) имунитет, Нобелова награда 1908

Иля Мечников - клетъчно-медииран имунитет, Нобелова награда 1908
Albert Szent-Gyorgyi - химическа структура на витамин С, Нобелова награда 1937, канцерогенеза,
субмолекулна биология
Walter Bradford Cannon - хомеостаза, The Wisdom of the Body 1932, fight-or-flight response при стрес
Hans Selye - теория за стреса u general adaptation syndrome, Stress without Distress 1976
Rosalind Franklin - структура на ДНК*
James Watson, Francis Crick, Maurice Wilkins - структура на ДНК, Нобелова награда 1962*
Earl Sutherland, Jr - second messenger hypothesis (cAMP - 3'-5’-cyclic adenosine monophosphate) за действието на
хормони, Нобелова награда 1971
Albert Claude, Christian de Duve, George Palade - трансмисионен електронен микроскоп, клетъчна секреция на
протеини, Нобелова награда 1974
John Vane, Sune Bergstrom, Bengt Samuelsson - простагландини, Нобелова награда 1982
Robert Furchgott, Louis Ignarro, Ferid Murad - endothelium-derived relaxing factor (EDRF), който е азотен оксид
(nitric oxide - NO), Нобелова награда 1998
Salvador Moncada - простагландини и азотен оксид (NO) - няма Нобелова награда (?)
Michael Brown, Joseph Goldstein - рецептор-медиирана ендоцитоза на LDL, Нобелова награда 1985
Rita Levi-Montalcini - растежен фактор за нерви (nerve growth factor - NGF), Нобелова награда 1986
Luigi Aloe - невроимунология, клинично приложение на NGF за терапия на болести
Stanley Cohen - епидермален растежен фактор (epidermal growth factor - EGF), Нобелова награда 1986
Gunter Blobel - сигнална хипотеза за топогенеза на протеини, Нобелова награда 1999
Eric Kandel - молекулна биология на пам етта, The Molecular Biology of Memory Storage: A Dialogue Between Genes
and Synapses, Нобелова награда 2000
Mario Capecchi, Martin Evans. Oliver Smithies - стволови клетки, knockout mice, Нобелова награда 2007
John Heuser - електронно-микроскопски метод (quick-freeze deep-etch) - разкри молекулната архитектура
(и красота) на клетъчните структури - клатрин-облечени везикули, кавеолин-облечени везикули
(кавеоли), субплазмалемален скелетон
3. Клетки 81
Denys Wheatley - цилиогенеза, канцерогенеза, нанобиология

Yukio Yamori - спонтанно хипертензибни плъхове и превенция на хипертонията
GeoHrey Burnstock - пуринергична невротрансмисия, медиирана о т АТф, АДФ и аденозин; пуринергични
рецептори (пуриноцептори)
Jeffrey Friedman - ob (obese) ген и лептин (хормон, секретиран о т адипоцити)
Jeffrey Lichtman - конектом, brainbow mice
David Van Essen - Human connectome project

Асен ХаджиолоВ-младши - рибозомогенеза: структура и синтез на рибозомална и информационна РНК
Румен Цанев - структура и функция на хроматина: нуклеозоми (ДИК-хистони)
Михаил ДаВидоВ - клетки на Лайдиг и ДНЕС (дифузна невроендокринна система)
След години - някои о т сегашните студенти...
*How good and yet how sad it is

През студентските години във Варна жадно поглъщахме знания за медицината и метафори за живота. В
една о т тях - наивна латиноамериканска поезия - се разказваше за децата, които се веселят около убита о т
бащите им огромна костенурка, която майките приготвят за обед. Като гледал това, Хуан Мигиел Антонио
казал: “Колко хубаво и все пак колко тъжно е това.”
Хубавата тъжна история, която ще разкажа, се случва през ноември 1951 г. в King’s College в Лондон,
където Розалинд Франклин изнася лекция за изследванията си на ст р у к ту р а та на ДИК. Джеймс Уотсън, тогава
25-годишен, също присъства на лекцията. След това той се връща в Кембридж и заедно с Франсис Крик
продължават да правят техния модел на ДИК. По същ ото време и американецът Линус Полинг (нобелист за
химия - 1954, за мир - 1962 г.) изследва стр у к тур а та на ДНК. През май 1952 г. то й иска да отиде в Англия и да
се срещне с Розалинд франклин - властите на САЩ обаче не му дават виза. През януари 1953 г. Полинг изпраща
на сина си, който учи в Кембридж, копие о т ръкописа си за ДНК. Уотсън познава сина, прочита ръкописа, прави
копие и го дава на Франклин за коментар. Тя обаче отказва, считайки тов а за неетично, тъ й като ръкописът
не е адресиран до нея. Уотсън и Крик имат и копие о т кристалографския п ор тр е т на ДНК, направен о т Розалинд
Франклин на 2 май 1952 г. в King’s College. Така т е правят „своя” модел на ДНК - завършват го в събота вечер
на 23 февруари 1953 г. в стая № 103 в Кавендишката лаборатория в Кембридж. След то в а о т и в а т в кръчмата
The Eagle (Орелът) и съобщават на приятелите си, че са открили “с т р у к ту р а та на ж ивота”.
И все пак колко тъжно е тов а ” - евристичните приноси на Розалинд франклин са омаловажени и в книгата
-Двойната спирала на Джеймс Уотсън - арогантност или “научна” амнезия, какво точно е да си голям учен, а
да ме уважаваш постиженията на колегите си? Въпросът се отнася и за престижното научно списание Nature
: април 953 г т а м е публикувана с т а т и я т а на Уотсън и Крик пред тази на Розалинд франклин.
,<а- i3u даР°вна жена. отдадена о т дете на науката, се превърна във „феминистката икона”, „черната
лейди на ДНК” и умря о т рак на яйчниците през 1958 г. само на 38 години, а Уотсън, Крик и Морис Уилкинс
о у jxa нобелова награда през 1962 г. (Според устава на Нобеловия к о м и т е т при Шведската академия на
науките Нобелова награда не се дава постмъртно.)
Морала търся" - отговаря Диоген по улиците на Кеймбридж и Стокхолм.
Х2 3 Клетки
Фотография 3-2. Основателите на съвременната клетъчна биология (1950-). Отляво

надясно: Алберт Клод, Джордж Паладе и Кристиан деДюв.
Фотография 3-3. 10 декември 1986 г., Стокхолм, шведският крал Карл X I7 Густав връчва
Нобеловата награда за медицина на Рита Леви-Монталчини. От: личния архив на автора
3. Клетки 83
И Н Т ЕРЦ ЕЛ УЛ АРН А Т А С И Г Н А Л И З А Ц И Я Е С Ъ Р Ц Е В И Н А Т А Н А К Л Е Т Ъ Ч Н И Я Ж И В О Т
Това заглавие може да бъде изписано и така: .Комуникацията между кл етки те е в сърцевината на
клетъчния живот".
Ендокринна, паракринна, автокринна и юкстакринна сигнализация

Тъканите изграждат органи и по такъв начин в многоклетъчните организми едни клетъчни популации
са отдалечени о т други. Следователно, междуклетъчната, меж дутъканната и междуорганната
комуникация е изключително важен биологичен механизъм за поддържане на хо м е о ста за та на организма.
За да има комуникация клетки-клетки и клетки-ЕЦМ, трябва да има биосигнали - преносители на
информация за осъщ ествяването на определени клетъчни ефекти. Хормони, растежни фактори,
цитокини, химиокини, адипокини, невротрансмитери, азотен оксид и други химически вещ ества са
примери за сигнални молекули (Табл. 3-8). Клетки, които о т го в а р я т с ефекти на взаимодействието
лиганд-рецептор, са ефекторни клетки (мишенни клетки - target cells). На Фигура 3-22 са представени
схематично ендо-, пара- и автокринна клетъчна сигнализация.
Юкстакринна комуникация е тази между две контактуващ и клетки - осъщ ествява се чрез (i)
свързването FasL-FasR (Fas - first apoptotic signal, L - ligand, R - receptor), (ii) EphL-EphR (ефрин лиганд-
ефрин рецептор), (iii) нексуси, (iv) мембранни нанотубули (цетонеми). Юкстакринна е комуникацията и
между клетка и ЕЦМ - осъществява се о т фАК (фокални адхезивни контакти), ламелиподи, филоподи
и подозоми.
NB-9 Ектозоми и екзозоми са продукти на специфична вид екзоцитоза, която не идва о т класическия
секреторен п ъ т на Паладе (ГЕР-КГ). След като се о тд е л я т о т клетките, е к т о з о м и т е и екзозомите
с т а в а т екстрацелуларани везикули, циркулиращи в кръвта и другите телесни те ч н о сти . Тъй като
са носители на биологично активни молекули (иРНК, микроРНК, цитокини, протеази, имуноглобулини),
т е са едни о т участниците в интерцелуларната сигнализация - т е са везикули със сигнална функция,
накратко - сигналозоми Ектозом ите и екзозомите се изследват в клиничните и фармакологични
лаборатории за целите на диагностиката и лекуването на болести.
Таблица 3-Я. Примери за сигнални лиганди
Лиганди за плазм алем ални ре ц е п тори *
Протеини (хормони, цитокини, химиокини, растежни фактори, адипокини)

Ейкозаноиди (простагладини, простациклини, тромбоксани, левкотриени)
Газобе - азотен оксид (N0), сероводород (H2S), въглероден оксид (СО)
аминокиселини (глицин, глутам ат, аспартат, гама-аминомаслена киселини)
Нуклеозиди - АТф, АДф, uridine 5-tnphosphate (UTP), аденозин
невротрансмитери (ацетилхолин, адреналин, норадреналин, допамин, серототин,
NPY. SP, VIP и други невропептиди)
Лиганди за ядрени рецептори *
Стероидни хормони - естрогени. тесто стерон . кортикостероиди, Витамин D3

(калцитриол)
ироидни хормони - трийодотиронин (ТЗ) и тироксин (Т4)
Ретиноиди (ретинол. ретиноева киседина ц други ^ Д)
• Броят на плазмалемалните рецептори за различни Диг а„ди е по6ече

о т 1500, на ядрените рецептори - 70-80.
К4 3 Клетки
Фигура 3-22. Схематично представяне на клетка, показващо приемането на сигнали чрез

плазмалемални рецептори (вдясно) и чрез ядрени рецептори (стрелката, насочена в ядрото).
Горе в квадрата са изписани някои от сигналните протеини (лиганди). Стрелките по
лявата страна на клетката илюстрират видовете кчетъчна екзоцитоза, която медиира
ендокринна (отгоре надолу - стрелка 1, 4, 5), паракринна (стрелка 2) и автокринна (стрелка 3)
сигнализация. От: Chaldakov GN. Fiore М. Human body as a multicrine gland. Adipobiology 2010;
2: 72-75. DOI: http://dx.doi.org/10.l-\748/adipo.v2.263
Л ИГАНД И И Р ЕЦ ЕП ТО Р И : Р ЕЦ ЕП Т О Р -М ЕД И И Р А Н А СИГНАЛНА ТРАНСД УКЦИЯ

Corpora non agunt nisi fixata. (Телата не взаим одействат, ако не се свържат.)
Паул Ерлих
Клетката има около един милиард молекули - 10-15 процента о т тя х у ч а ст в а т 8 рецептор-

медиираната сигнална транедукция (РМСТ). Забелижително е, че клетките м о га т да се справят с
такъв огромен прилив на информация, която получават. Как в тази молекулна вселена сигналните
лиганди намират своите рецептори и се свързват точно с тях?
Една биомолекула има уникалната способност да разпознава друга, да се свързва, взаимодейства и

след то ва да се отдели о т нея. О т тези молекулни взаимодействия се получават определени клетъчни
ефекти - разпознаващите се молекули са сигнални лиганди и рецептори (фиг. 2-6, 3-6).
Вещества, които се свързват с функционални домейни на протеини или други биомолекули,

се наричат обобщено лиганди (лат. ligare - свързвам), но не всички лиганди са сигнални молекули.
Молекули, които се свързват с рецептори, са сигнални лиганди, накратко - лиганди. Така както не
всички протеини, чиито функционални домейни се свързват с лиганди, са рецептори. Например,
кръвноплазмените протеини обикновено са свързани с молекули, които т е носят в циркулацията -
трансферинът, например, е свързан с железни йони (Fe3+), но не е рецептор за тя х - трансферинът
е „носач“ на желязото в кръвта - като се свърже със своите рецептори, желязото по рецептор-
медииран начин навлиза в клетките.
Хормоните (гр. hormo - възбуждам, стимулирам) са лиганди, свързващи рецептори на с ъ о тв е т н и т е

ефекторни клетки - казваме: ,.хормоните лигират рецепторите си“. Свързването лиганд-рецептор е
3. Клетки 85
схооно. но не идентично на тоВа на енизим със с у б с т р а т . Принципът на Емил фишер (1852-1919) за
ключ-ключалка- при ензим-субстрантното сВързбане 8 общи линии се отнася и за разпознаването
реиептор-лиганд. Следствието, обаче, о т то в а свързване е същ ествено различно: ензим ът катализира
химическа реакция, о т която се получава нов химически подукт, докато рецептор-лигандното свързване
осьществаба: (i) РМСТ, о т която сигналите се амплифицират (усилват) многократно, експресират се
различни гени и се получават специфични клетъчни ефекти; (н) рецептор-медиирана ендоцитоза, о т
която се внасят (интернализират) в клетката нутритивни вещ ества (лат. nutrition - храна, хранене),
например: LDL внасят холестерол, трансферин - железни йони, транскобаламин - витамин В12.
Накратко, молекули, носещи сигнали и свързващи се с рецептори, са лиганди, а клетките, които

реагриат с ефекти, са ефекторни клетки. Например, концентрацията на хормони, цитокини и растежни
фактори е сравнително много ниска в екстрацелуларното пр остран ство - в порядъка на фемтомоли до
наномоли 10 '5- 1 0 9 mol/L, а тази на други молекули е значително по-висока - микромоли до милимоли 10'6
_ю mol/L, но рецепторите не се свързват с тях. Рецепторите на ефекторните клетки следователно
имат способността с кои лиганди да се свържат, въпреки че т е са в много ниски концентрации.
Up-регулация и down-регулация на рецептори

Чрез рецепторите си клетките о тго в а р я т на физиологичните концентрации на лигандите,
достигнали до тях. В съ щ ото време т е и м а т механизми за предпазване о т „свръхатаки“ на лиганди,
които са молекули с висок биологичен заряд и м о га т да оказват и вредни действия върху клетките.
Такъв предпазен механизъм се осъществява по следните начини:
• Колкото по-малко лиганди има около клетката, толкова повече рецептори се си н тези р ат и
инсерциират (посаждат) в плазмалемата - upregulation (ир-регулация) на рецептори.
• Колкото повече лиганди има около клетката, толкова по-малко рецептори се си н тези р ат и
инсерциират в плазмалемата - down-regulation (down-регулация) на рецептори. Казваме: инсулиновите
рецептори са down-регулирани, което води до инсулинова р ези стен о ст (въпреки наличието на нормални,
дори увеличени кръвни нива на инсулин) и съ о тв е т н о до захарен диабет ти п 2 (diabetes mellitus - лат.
diabetes - преминаване през - в смисъл „преминаване на много урина“; m ellitus - сладък). Древните лекари
са знаели, че урината на болни о т диабет сладни, поради което наричат б о л е с тт а diabetes mellitus.
Накратко, рецепторите са протеинови антени с висока селективна способност (афинитет) за

сигнали, адресирани до клетките. Рецептори има навсякъде в клетките - в плазмалемата, ядрото,
ендомембраните, цитозола. И в кръвната циркулация - наричат се разтворими рецептори. Принципът
е иганд-рецептор-ефект, при което една ефекторна клетка може да има рецептори за различни
сигнални молекули (Табл. 3-8).
Плазмалемални рецептори
1 1ността на рецептори (брой на единица площ) е най-висока в плазмалемата - по-точно в lipid

ав.оли клатрин-облечени везикули и първични цилии (сензоцилии). Вече знаете, че т е са receptor
clustenng centers (RCC) на клетките.
:ЙЬ R R маАните Рецептори са протеини, които са инсерциирани (лат. insero - посажда
на плазмалемата ^ 03 молекулни ”^иби' (англ- hairpins), захванати във фосфолипидния сл<

разположГа е " o u t! 7 “ М° ЛекуЛи ~ всеки Фосфолипид има (I) хидрофилна глаб
слой Как тогава един протеин хиаР°Фо6ни опашки - в средата на билипидн
9 дрофобната среда на плазлалемата, а не 6 мембраниг
86 3 Клетки
на митохондрии или транс-Голджи цистерни?
Мембранните протеини са също амфифилни молекули - хидрофобните им (липофилни) части са

съставени о т 30-50 аминокиселини; забележете, 9 о т 20-те аминокиселини са липофилни. Тези 30-50
аминокиселини формират топогенни секвенции (гр. topos - м ясто) - нагънати като спирали, т е са
трансмембранни протеини - инсерциирани са в плазмалемата и ендомембраните на принципа „всеки
протеин на м я с т о т о си“. Тази молекулна навигация е разгледана в „Топогенеза на протеини“.
Плазмалемалните рецептори и м а т тр и домейна

(i) Ектодомейн (външен, екстрацелуларен участък) - има свързваща страна (binding site) за
сигнални молекули (първични посредници - first messengers). Матриксни протеази, например, ММП и
ADAM, м о га т да о тдел ят ектодомейна на рецептора и то й да навлезе в кръвната циркулация като
разтворим рецептор. Такова обезглавяване, често наричано shedding (отпадане), води до down-регулация
на рецепторите - лиганди се свързват с разтворимите рецептори, но то ва не предизвиква клетъчни
ефекти.
(ii) Трансмембранен домейн - ч а ст о т молекулата на рецептора, която преминава през билипидния

слой на плазмалемата - при много рецептори то зи участък е нагънат няколко пъти. Ако е нагънат 5
пъти, с т р у к т у р а т а на рецепторите се описва като пентахеликсна (5ТМ), 7 пъти - хептахеликсна
(7ТМ). Като цяло, трансмембранният домейн може да е single-pass и multipass (фиг. 3-23).
(iii) Ендодомейн (вътрешен, цитоплазмен участък) - често е с ензимна активност, тирозин-
протеин киназа или серин/треонин-протеин киназа, действието на които инициира пренасянето на
сигналите в клетката - настъпва рецептор-медиирана сигнална транедукция: молекулна каскада (англ.
downstream) о т вторични посредници (second messengers), които водят до клетъчни ефекти. Тези
рецептори се наричат рецептозими - о т рецептор и ензими (спомнете си за рибозими - сплайсеозомите,
за механозими - механохимичните ензими АТАаза, ГТфаза, т.е. м о то рните протеини кинезин, динеин,
миозин II, динамин). Рецепторите за инсулин и някои растежни фактори са рецептозими - съкратено
се изписват Trk (tyrosine receptor kinase или tropomyosin-related kinase) - произнася се „трак“ (фиг. 3-24).
Има рецептори, чиито ендодомейни медиират програмираната клетъчна с м ъ р т (апоптоза) - такива
участъци се наричат death domains, а сам ите рецептори са членове на death receptor family, например
FasR (first apoptosis signal receptors).
Примери за други плазмалемални рецептори

G-protein-coupled receptor (GPR или GPCR) - рецептори, свързани с G-протеини. Както знаете, G
идва о т guanosine triphosphate (GTP - гуанозин трифосфат). GPRs са хептахеликсни трансмембранни
протеини (7ТМ), накратко GPRs са 7ТМ. Те са суперфамилия, съставена о т около 1000 члена - 350 о т
тях са за ендогенни лиганди (хормони, химиокини, простаноиди, адреналин, норадреналин, серотонин,
допамин, АТф, АДФ, аденозин, мастни киселини, канабиноиди, др.), за 150 рецептора не са известни
лигандите - наричат се рецептори-сираци (orphan receptors). Другите GPRs са за екзогенни сигнали
(одоранти, фотони, сладко, горчиво). Те са локализирани в клетки на рети ната (родопсин, транедуцин),
вътреш ното ухо, носа и езика (густдуцин) и медиират съ о тв е тн о зрението, слуха, обонянието и
вкуса. За изследванията на G-протеините и ролята им в рецептор-медиираната сигнална транедукция
Алфред Гилман и Мартин Родбел получиха Нобелова награда през 1994 г. През 2012 г. Брайън Кобилка и
Робърт Лефковиц получиха Нобелова награда за GPRs. Накратко, GPRs са най-многобройните клетъчни
рецептори и съ о тв е тн о регулират много клетъчни процеси. Днес много лекарства са а нтагон исти
3. Клетки 87
фигура 3-23. Транстембранни молекули на плазмалемата. Някои от тях - протеин,
гликопротеин, протеогликан - преминават един (single pass), а други няколко пъти през
билипидния слои (multipass); пример с плазмалемален рецептор, чиито а-спирали преминават
седем пъти през билипидния слои (хептахеликсен рецепрорен протеин). Такива са (j-protein
coupled receptors.
(a) S tru ctu re of the ep id erm a l (b) A c tiv a tio n o f the E G F re c e p to r

grow th fa cto r (E G F ) re ce p to r
Фигура 3-*4. ( хематично представяне на структурата на рецептор (рецептозим) за

.//( <; \ui ц н рис пи тен фактор (EGF)(& ).( вързването на EG Fс рецептора води до неговат
^ Г Ц аЧиЯ " авпЮ(Р°сФ°Ри ^Роне на тирозиновите остатъци (Туг) от протеин-тирозин
'пптш 'Jim1П<>! ■ 411 Нc,l<>(>(>OMeii,ia на рецепторите (Ь). Лекарства, които инхибират
Brown С Gralla ^ ^^антиканцерогенен (противораков) ефект. (• Lee СК.
free and overall survival ,,m p a tc t inhibitor in non-small cell lung cancer on progression-
Cancer I"* 2013; 105:595-605. DOI: 10.1093/
hrng adenocarcinoma £ C\ B,C/ L/ al Neurotr°phin receptor TrkB promotes
°ma metastasis. Proc \ a t l Acad Sci USA 2014;111:10299-304 DOL 10 1073 /
pnas 1404399111)
XX 3 Клетки
(инхибитори) или агонисти (стим улатори) на GPR Повече за тези рецептори при g-р Николай Темнялов
и доц. Мария Желякова о т Медицински университет, Варна. На Фигура 3-25 е показан GPR.
Рецептори на удоволствието
Човек привиква, пристрастява се към стимули, които му носят удоволствие (гр. hedone).
Мозъчните клетки, изграждащи „система за възнаграждаване“ (англ. brain reward system), приемат
и декодират хедонистичните сигнали - секс, храна, алкохол, тютюнопушене, наркотици, власт.
В биологичната основа на тези прояви са нервни импулси, които се пренасят о т молекули, т е се
свързват с рецептори (съкратено се изписват „D2/DRD2“ и означава „допамин и негов рецептор“).
Тогава секс, храна, алкохол, тютюнопушене, наркотици, власт се превръщат в удоволствие. Най-
съблазнителната и най-императивна изява на емоциите - корените на Руевит, Дионисий и Бакхус в
човека. Което означава, че ще тъ рси м отново и отново среща с тя х - пристрастяваме се. Мутации
на DRD2 гена увреждат с и с т е м а т а за възнаграждаване - за компенсация ядеш все повече и ставаш
Homo obesus (затлъстял човек). Пиеш все повече алкохол и ставаш алкохолик, все повече наркотик
и ставаш наркоман, залагаш все повече пари в хазарта и ставаш комарджия, стои ш дълго време на
власт и ставаш диктатор. Дали то ва е имал предвид Епикур, когато е казвал, че удоволствието е
начин за освобождаване о т страха - ataraxia.
„Тревата“ Cannabis sativa (марихуана) съдържа химически вещества, наричани „канабиноиди“.

Вещества, подобни на канабиноидите и на морфина се синтезират о т клетките на човека - наричат се
съ о тв е тн о ендоканабиноиди и ендорфини. Ендоканабиноидите се образуват о т свободните мастни
киселини. Един о т тя х - анандамид - затова е наречен „амид на щ а с т и е т о “ (санскритски, ananda
- щастие). Рецептори за канабиноиди (СВ1, СВ2) са членове на суперфамилията на GPRs, показани
на фигура 3-25. Тези хедонистични молекули са ч а ст о т еволюционната програма за преодоляване
на вредните сигнали, идващи о т околната среда. Внимавайте т у к добре, любознателни студенти:
Майката Природа прави всичко това, без да нарушава хом еостазата на организма.
ЛИГАНДИ И РЕЦ ЕПТО РИ: РЕЦ ЕП ТО Р-М ЕД И И РА Н А ЕНДОЦИТОЗА

Ще повторим ч аст о т „Обяснението към Таблица 3-5“:
Ендозоми
• Плазмалемални клатрин-облечени везикули
• Ранни ендозоми
• Сортиращи (рециклизиращи) ендозоми
• Късни ендозоми (мултивезикуларни тела)
Тубули и везикули се о тдел ят о т ранните ендозоми и образуват рециклизиращи ендозоми;

синоним: GURL (compartment for uncoupling of receptor and ligand; м о м ч ета та ще го запомнят вероятно
като GIRL). Те се сливат с плазмалемата и посаждат (инсерциират) рецепторите в нея - то ва се
нарича рециклизиране на рецептори, т е. тръгнали о т плазмалемата, рецепторите се връщ ат в
нея за нови цикли на рецептор-медиирана ендоцитоза (РМЕ). Молекули в ранните ендозоми, които
не са за рециклизиране, а за разграждане, се натрупват в мултивезикулани тела (МВТ), складирани
6 многобройните им везикули. Помислете как о т една вакуола, каквото е всяко МВТ, се образуват
много везикули в кухината й? - вижте фигура 3-11 и Piper RC, Katzmann DJ. Biogenesis and function of
multivesicular bodies. Annual Review of Cell and Developmental Biology 2007; 23: 519-547. E-mail: robert-piper@
uiowa.edu.
3. Клетки 89
Neuroiransmitter
G -p ro te in -c o u p Ic d
re c e p to r
--- у ----
G-protein
Фигура 3-25. Схема, представяща рецептор-медиирапа сигнална транедукция чрез G-

protem-coupled receptor (GPR), разположен в плазмалемата трансмембранният домейн е
хептахеликсен (7ТМ), ендодомеинът е свързан с G-протеин, които има а, В и у субединици.
('игналните молекули са първи посредници (first messengers, пример с невротрансмитер) - те
се свързват с binding site на рецептора, активират G-протеина, включват се вторичните
посредници (second messengers cAAIP, cGMP, Са2*, DAG, IP3) u me осъществяват сигналната
транедукция получават се клетъчни ефекти. От: Duman RS, Nestlcr EJ. The second messen
ger hypothesis. In: George J Siegel, editor. Basic Neurochemistry. Molecular, Cellular and Medical
Aspects. 6th edition. Philadelphia: Lippincott-Raven, 1999.
Обяснение към фигура 3-25.

Концепцията за second messengers 8 рецептор-медиираната сигнална транедукция е въведена о т Ърл
Съдърланд (1915-1974) през 1956 г. Той установява, че свързването на адреналин с (Тадренергичните рецептор
(адреноцептори) активира ензима аденилат циклаза и образуваният о т това цикличен аденозин монофосфат
(сАМР) действа като вторичен посредник на адреналина. На въпроса „Кой е Съдърланд?“ студентите по
медицина, дентална медицина и биология не би трябвало да отговарят: „Вероятно е носителят на големия
трофей о т последните конни състезания“, както това са направили минувачи по улиците на Нешвил, Тенеси,
в САЩ Няколко дни след като д-р Съдърланд е удостоен с Нобелова награда през 1971 г. т е са били запитани
о т журналист „Кой е Съдърланд9 Дотогава Нешвил, Тенеси, е известен с конни състезания, Кенет Роджърс
и други кънтри певци.
90 3 Клетки
МултиВезикуларни тел а и лизозоми: hub structures на ендоцитоза и секреция
Терминът hub structures (централни структури) е използван т у к по аналогия на hub proteins

(централни протеини), които са разгледани по-долу.
Клатрин-облечени везикули, натоварени с лизозомни ензими, се пъпкуват о т цистерни на транс-

Голджи, с т а в а т прелизозоми и по рецептор-медииран начин се сливат с МВТ - след то ва МВТ
завършват своя път, сливайки се с лизозомите - о т д а в а т им молекулите, поети с ендоцитозата, за
да бъдат разградени о т лизозомните ензими. Накратко, МВТ-лизозоми са м я с т о т о , където се срещ ат
двата мембранни потока: ендоцитозен, идващ о т плазмалемата, и секреторен, идващ о т транс-
Голджиевата мрежа (TGN). Ендоцитозният поток е ретрограден и се обслужва о т моторния протеин
динеин, секреторният поток е антерограден - о т кинезин (фиг. 3-26). И двата потока „ т е к а т “ по
повърхността на МТ - повече в „Биоморфогенен принцип III - мембранно отделяне-сливане“.
Ацидифициране на кухините на мембранооградени органели: вакуоларна Н + -АТфаза.

Интернализирането на лиганди-рецептори е критично зависимо о т pH в кухината на органелите,
участващи в този процес: pH в ранните ендозоми е 6.2-6.3, в сортиращ ите ендозими (GURL) - 5.5-
6.1, в късните ендозоми (мултивезикуларни тела) - 5.2-5.8, лизомите - 5-5.3. Ацидифицирането се
осъщ ествява о т Вакуоларна Н +-АТфаза (V-.H+-ATPase). То е съществено условие за отделянето на
лиганди о т рецептори - спадането на pH води до конформационни промени в молекулите им и т е се
о тдел ят едни о т други - рецепторите се рециклизират, лигандите се разграждат в лизозомите (Фиг.
3-27). А к т и в н о с т т а на лизозомните ензими също изисква ниско pH - т е са кисели хидролази: протеази,
гликозидази, липази, фосфолипази и други. Накратко, ацидифицирането на кухините на мембранооградени
органели е condition sine qua поп за PME.
Фигура 3-26. Схема, показваща кинезин. микротубул и везикул (вакуола), екчадирал „багаж
(cargo) - протеини за експорт. Кинезинът е молекула с две глави (motor domains) и опашка
(tail). С едната си гчава кинезинът се свързва с микротубула, с другата - сАТФ (не е показано
на схемата). Стрелката сочи посоката на транспорта на везикула - тя е към (+) края на
микротубула, той е насочен към плазмалемата (не е посочена). Затова казваме: кинезинът е
антерограден, (+) моторен протеин -АТФ-аза, използваща микротубули. Кои други двуглави
протеини са моторни и кои цитоскелетни структури използват ? Отговор: миозин II и миозин
I с едната си гчава се свързат с АФ. с другата - с АТФ. и така медиират разчични клетъчни
процеси - контракция на миоцити, клетъчна миграция, нервна трансмисия и абсорбция на
хранителни вещества (чрез микровкчи на ентероцити - клетки, които покриват лумена на
тънко черво).
3. Клетки 91
Р е ц е п т о р - м е д и и р а н а ендоцитоза на LDL
Рецептор-медиираната ендоцитоза на LDL е саморегулиращ се процес. LDL, интернализиран чрез
клатрин-облечените безикули, минава първо през ендозомите, където рецепторите се дисоциират о т
LDL и чрез тубуло-везикули, отделени о т сортиращ ите ендозоми, се рециклизират в плазмалемата
- готови за нови цикли на ендоцитоза. МВТ се сливат с лизозомите, където АроЕ се разгражда до
аминокиселини и холестероловите естери се хидролизират до холестерол. Той навлиза в цитоплазмата
и става стоп-сигнал за вътреклетъчната синтеза на холестерол - инхибира а к т и в н о с т т а на HMG-CoA
редуктаза (3-hydroxy-3-methyl-glutaryl-CoA reductase) - и та ка холестерол не се натрупва в артериите
и вер оя тн о стта човек да се разболее о т атеросклероза е избегната. Обратно, при мутации на гена за
LDL рецептора, пациентите и м а т фамилна хиперлипидемия (повишени кръвни нива на LDL/холестерол)
и развиват атеросклероза в по-ранна възраст, ако не спазват здравословен начин на ж иво т и не пият
лекарства (статини), потискащи а к т и в н о с т т а на HMG-CoA редуктаза. Холестерол, интернализиран
по нерецепторен начин, няма сигнални свойства, т.е. не е може да „каже с т о п “ на HMG-CoA редуктаза и
така холестероловата биосинтеза продължава неконтролирано, холестеролът се натрупва в с т е н а т а
на артериите и включва процесите на атерогенеза - образуване на атеросклеротични плаки.
NB-10 LDL рецепторите (фиг. 3-28) интернализират LDL - п ъ т я т на ендоцитозата започва о т

клатрин-облечени везикули, преминава през ендозоми и завършва в лизозоми. Рецепторите се о тд е л я т
о т LDL в киселата среда на ранните ендозоми. След то в а рецепторите се рециклизират в плазмалемата,
a LDL о т и в а т в лизозомите, където се разгражда и свободният холестерол напуска лизозомите и
отива в цитозола. Един LDL рецептор се рециклизира 100-150 пъти в рамките на 40 часа. След което,
изморен, се разгражда в лизозомите. Дефекти в РМЕ на LDL, причинени о т мутации на гените за LDL
рецепторите и/или за клатрин, водят до хиперлипидемия, натрупване на холестерол в артерии на
сърцето (коронарни артерии) и образуване на атеросклеротични плаки - ако не се диагностицират
навреме и не се приложи лечение, настъпва ранна атеросклероза с теж ки последици - миокарден
инфаркт Е то защо трябва да учите и да знаете МСф на РМЕ на LDL.
A R E C E P T O R -M E D IA T E D P A T H W A Y FO R C H O L E S T E R O L H O M E O S T A S IS
Nobel lecture, 9 December, 1985
By MICHAEL S. BROWN AND JOSEPH L. GOLDSTEIN
Department of Molecular Genetics, University of Texas Health Science Center, Southwestern Medical School,
Dallas, Texas, USA
We began our work in 1972 in an attempt to understand a human genetic disease, familial hypercholesterolemia
or fh in these patients the concentration of cholesterol in blood is elevated many fold above normal and heart
attacks 0CCUl earl7 m We postulated that this dominantly inherited disease results from a failure of end-product
repression of cholesterol synthesis. The possibility fascinated us because genetic defects in feedback regulation
3 ‘ no' Peen 0tiservecl previously in humans or animals, and we hoped that study of this disease might throw
damentai re9ulatory mechanisms. Our approach was to apply the techniques of cell culture to unravel
rhniotitU re9ulator^ de*ect in These studies led to the discovery of a cell surface receptor for a plasma
th , Pr°tem callecl low densitV ôprotein (LDL) and to the elucidation of the mechanism by which
- the оепе е п с о а т Г т Г т Т 11 С0Л" 01 01 cholestero1 sVnthesis' FH was shown to be caused by inherited defects
LDL receptor ,n turn led tn th "* ' T Wh'Ch d'SrUP' П0Гта1 contro1 of cholesterol metabolism. Study of the
receptor ,n tan led to me understanding o. receptor-mediated endocytosis, a general process by which cells
92 3 Клетки
receptor formation of
clathrin-coated vesicles
Фигура 3-27. Схема, показваща как лиганди-рецептори се натрупват в адаптин-клатрин-

облечената ямка в плазмалемата, означена тук като plasma membrane (РМ). Слее) това
ям ката се интернапизира като везикул, който много бързо съблича адаптин-клатриновата
си обвивка чрез clathrin-uncouting ATPase - след това мономерите на адаптин и клатрин
се асемблират, свързват се с плазмалемата и очакват да интернализират нови порции от
лиганди. От: Wikipedia.
1. Ligand Binding Domain

2 9 2 Am ino Acids
2. EGF Precursor Homology

~ 4 0 0 Am ino A cids
Фигура 3-28. Рецептор за low-density

lipoprotein (LDL), съставен от 5
части. Вижда се, че ектодомейнът
има три части, съставени 3. 0 - Linked Sugars
съответно от 292, 400 и 58 5 8 A m in o Acids
аминокиселини. Трансмембранният
домейн има 22, ендодомейнът 50
аминокиселини. Проксиматата
(„горна") част на рецептора (NHj
4. Membrane-Spanning
е LDL-bmding side, дисталната
(„долна") част (СООН) - е adaptm- 2 2 Am ino A cids
clathrin-binding side. Тази схема е 5 Cytoplasmic

фигура 7 от Нобеловата лекция на 5 0 Am ino A cids
Майкъл Браун и Джоузеф Голдщайн C00H
3. Клетки 93
communicate with each other through internalization of regulatory and nutritional molecules. Receptor-mediated
endocytosis differs from previously described biochemical pathways because it depends upon the continuous and
highly controlled movement of membrane embedded proteins from one cell organelle to another in a process termed
A Receptor-Mediated Pathway for Cholesterol Homeostasis.
Receptor-Mediated Endocytosis of LDL: Binding Coupled to Internalization in Coated Pits
Endocytosis was first demonstrated by cinematography of phagocytic cells in the 1930 s, and its universal
occurrence in all cells was established in the 1950’s by the electron microscopic studies of Palade. Endocytosis
was felt to be a nonspecific process that transported bulk fluid and its contents into cells. There was no precedent
for entry of specific receptors into cells by this route.
To determine whether endocytosis was involved in LDL uptake, we began in 1975 a collaboration with Richard
G.w. Anderson, a cell biologist at our medical school in Dallas. Through the use of LDL coupled to electron-
dense ferritin, we found that receptor-bound LDL was internalized by endocytosis. More important, however, these
morphological studies explained the efficiency of internalization: efficiency was contingent upon the clustering of
the LDL receptors in small pockets on the surface called coated pits. Coated pits had been described in detail by
Roth and Porter in 1964 during electron microscopic studies of the uptake of yolk proteins by mosquito oocytes.
These investigators showed that coated pits pinch off from the surface to form coated endocytic vesicles that carry
extracellular fluid and its contents into the cell. The finding that LDL receptors were clustered in coated pits raised
the general possibility that these structures serve as gathering-places for cell surface receptors that are destined for
endocytosis. Вижте Фигура 3-29.
• Goldstein JL, Anderson RGW, Brown MS. Coated pits, coated vesicles, and receptor-mediated endocytosis.
Nature 1979: 279: 679-685.
• Chaldakov GN, Nikolov SD. Ultrastructure of the arterial smooth muscle cell, with special reference to coated
vesicles and microtubules. In: Wolf S, Werthessen NT, editors. The Smooth Muscle of the Artery. New York City,
Plenum Press. Adv Exp Med Biol 1975; 57:14-20. Където пише: „... It is well known that coated vesicles are
cellular transport devices for selective uptake of proteins. Therefore, the smooth muscle coated vesicles may be
involved in the upatake and transport of specific macromolecular substances essential for SMCs function. One
may speculate that both basement membrane and sarcolemma may be genetically endowed with properties for
special uptake and transport of some macromolecules as implicit in Bennett’s theory of pinocytosis and Singer and
Nicolson's fluid mosaic model for membrane structure.“
Рецептор-медиирана ендоцитоза на вируси

Клетките и м ат бариери, с които се предпазват о т интернализирането на вируси - плазмалемата
и мрежата о т цитоскелетни, предимно актинови филаменти в ектоплазм ата (cell cortex). Някои
o6L, iu Вируси (вируси с мембранна обвивка), като HIV (human immunodeficiency virus), hepatitis C virus,
herpes simplex viruses, poliovirus, influenza viruses u Ebola virus, обаче и м а т ст р а т е ги и за преодоляване на
тази бариери.
Начини за навлизане на HIV В кл етк и те
^‘ фу зия на вирусната обвивка с плазмалемата - в PubMed т ъ р с е т е Dimitrov DS and HIV fusion, Про
Dimitrov nc имитров работи в National Institutes ot Health, Frederick, Meryland, USA (Chen W, Feng Y,
. C04 XC^ '°П^ "/ m m and broa<lly cr°ss-reactive, bispecific multivalent HIV-1 inhibitors based on sinr
human CD4 and anbbody domatns. Journal of V.rotogy 2014; 88:1125-1139. DOI: 10.1128/JVI 02566-13).
• Рецептор-медиирана ендоцитоза - чрез клатрин-облечени везикули, кавеолин-облечени везику

94 3 Клетки
COATED
PIT
Transport
Class from ER Binding Clustering
of Synthesis to of in
lutation Golgi LD L Coated Pits
® X
© ^ Л
w у
^ A
© T^ A
Фигура 3-29. Схема, представяща влиянието на мутации на рецептора на LDL върху

синтезата, транспорта, свързването на LDL (binding o f LDL) и натрупването в облечени ямки
(clustering т coated pits). Тази схема е фигура 9 от Нобеловата лекция
на Майкъл Браун и Джоузеф Голдщайн.
(кабеоли) и lipid rafts.
gp120 е гликопротеин, който е 8 обвивката на HIV, и служи за лиганд, свързващ се с рецептор

(CD4), локализиран в плазмалемата на С 0 4 +-Т-лимфоцити Навлезлите с клатрин-облечени везикули
вируси използват същия ендозомален път, като този, например, за LDL. След то ва вирусите включват
своя в клетъчния геном и настъпва катастроф а за инфектираните клетки. Освен то ва вирусите
се реплицират, излизат о т клетката чрез пъпкуване, „обличат“ се с плазмалема, незабравяйки да си
взем ат о т нея др120, за да м о га т да навлизат и в други клетки на организма - така вирусната
инфекция се разпространява в организма на човек.
Вижте две с т а т и и за РМЕ на HIV:
• Chaldakov GN. Inhibition of receptor-mediated cellular entry of viruses including HIV: a perspective on further
researches on chemotherapy in viral diseases including AIDS. M edical Hypotheses 1990; 33: 265-268. Abstract:
Receptor-mediated endocytosis is a well recognized process by which many cells internalize and intracellularly
process important biological molecules including viruses. The present hypothesis, addressing receptor-mediated
3. Клетки 95
cellular entry of viruses including HIV, describes a perspective of further basic studies seen through the current
knowledge about pharmacological control of various steps of receptor-mediated endocytosis of different ligands
and viruses as well. It proposes a list of more than 20 chemicals, targeted at inhibition of viral internalization
and viral release into the cytoplasm, via their action(s) on transglutaminase, calmodulin, protein kinase C, and
mtraendosomal pH. It is cautiously suggested that a proper study of these chemicals may reveal some therapeutic
values of their own in some viral diseases including AIDS.

• Daecke J, Fackler OT, Dittmar MT, Krausslich H-G. Involvement of clathrin-mediated endocytosis in human
immunodeficiency virus type 1 entry. Journal of Virology 2005 ; 79:3 1581-1594. DOI:10.1128/JVI.79.3.1581-
1594.2005
Ц ЕН Т Р АЛ Н И П Р О Т Е И Н И (HUB PRO TEIN S)

Малък брой протеини и м а т сп о со б н остта да взаим одействат с много протеини - т е и м а т
свързващи страни за 10-100 други протеини и формират протеинова мрежа - protein-protein interaction
network (PPIN). Тези протеини се наричат hub proteins (централни протеини). Повечето протеини обаче
взаимодействат с малък брой протеини - т е са non-hub proteins (периферни протеини). Нокаутирането
на гените на hub протеините е летално (смъртоносно), докато нокаутирането на гените на non
hub протеините не е летално - то в а се нарича centrality-lethality rule. К а то говорим за hub proteins,
спомнете си и скафолдите (scaffold proteins).
На Фигура 3-30 е показан р53 като пример за hub protein. р53 е транскрипционен фактор, медииращ
експресия на гени, отговорни за осъщ ествяването на а поп тозата и т а ка потиска разви ти ето на
тумори - р53 е tumor suppressor protein. Затова е наречен “пазач на генома" и “молекулен полицай".
О ткр и т е през 1979 година. И нтер есъ т към р53 се увеличава, след ка то е установено, че при болни о т
колоректален карцином (злокачествен тум о р на дебело и право черво) има мутация на гена р53. Днес се
знае, че то ва се отнася за повече о т 50% о т случаите със злокачествени тум ор и на различни органи.
По данни о т PubMed до 28 октомври 2014 г. има 73 531 публикации за р53.
Б И О М О Р ф О Г Е Н Е Н П Р И Н Ц И П I: М Е М Б Р А Н Н А К О М П А Р Т М Е Н Т А Ц И Я
Мембранно образувание, което обвива клетката, е плазмалема; синоним: клетъчна мембрана (в
с т а т и и т е , публикувани на английски, „плазмалема" се изписва много рядко - най-често се пише “plasma
membrane", “cell surface" или “cell membrane“, въпреки че о т биолингвистичен аспект „плазмалема“ е по
точен термин).
Мембрани, които ограждат органели, се наричат ендомембрани, а тези, които обвиват ядрото
нуклеолема (кариолема). Всички клетъчни мембрани са супрамолекулни стр у кту р и , изградени о т
протеини и гликопротеини, „посадени“ в двоен фосфолипиден (билипиден) слой.
Според въведения през 1972 година течномозаичен модел на Сингер и Никълсън протеини,
лик0 Р°теини и холестерол са разположени неподредено, „хаотично“ в билипидния слой на плазмалемата.
фосфолипидите са амфифилни (амфипатични) молекули (гр. a/77p/7/s—две, с две;р/7///а—приятелство;

фора ,съд с две дръжки ) - и м а т хидрофилна и хидрофобна (липофилна) част. Всеки фосфолипид има
дрофилна глава, разположена в периферията на билипидния слой, и (ii) две хидрофобни опашки - в
Р д а билипидния слой (фиг. 3-25). Фосфолипидите са много мобилни - п р е м е с т в а т се „нагоре-
плазмалрмята Р /ор)'.къ^ 8ъншната (екстрацелуларна) и в ъ треш н ата (цитоплазмена) повърхност на

плазмалемата. под действието на ензими, наречени флипази
Холестерол, гликолипиди (GPI) и протеини, свързани с GPI (GPI-anchored

proteins) са концентрирани
96 3 Клетки
Фигура 3-30. Протеинова мрежа, в която hub protein е р53 (най-големият кръг в средата),
свързан с няколко протеина, представени като по-малки кръгове. Свързването се контролира
от фосфорилирането (р от phosphorylation) на точно определени аминокиселини в състава
на протеините серии на 315-то, 46-то, 20-то и 15-то място в полипептидната верига
(S315, S46, S20, S15) и треонин (Т55, Т18, Т20). Фосфорилирането включва свързването,
дефосфорилирането спира свързването на протеините, т.е. Протеиновата мрежа
(PPIN) работи на принципа включване-изключване (on-off), за който ще говорим в „KISSза
кчетъчната биология". От: Tsai C-J. Ма В. Nussinov R. Protein-protein interaction networks: how
can a hub protein bind so mam different partners? Trends in Biochemical Sciences 2009: 34: 594-600.
6 плазмалемални микродомейни, наречени lipid rafts и кавеоли (фиг. 3-1 ЗА).
Топография на плазмалемални протеини

Според разположението си в плазмалемата плазмалемални протеини са:
(i) Периферни протеини
- ендопротеини - захванати за цитозолната (вътрешна) страна на плазмалемата
- ектопротеини - захванати за матриксната (външна) страна на плазмалемата
- glycosylphosphatidylinositol (GPI)-anchored proteins - вид ектопротеини, локализирани предимно в lipid

rafts на плазмалемата, за които са „закотвени“ ензими (например: ацетилхолиестеразата е ектоензим,
локализиран в постсинаптичната мембрана на нервно-мускулните синапси, т я разгражда около 2500
молекули ацетилхолин за секунда и така осигурява оптимална трансмисия на нервните импулси в
скелетните миоцити, т.е. ефективна мускулна дейност).
(ii) Трансмембранни (ТМ) протеини - single-pass, triple-pass (ЗТМ), pentahelical (5ТМ), heptahelical
(7ТМ) proteins, преминаващи много пъти - multiple pass proteins; някои плазмалемални протеини са 12ТМ,
например: ABC (ATP-binding cassette) транспортьорите (фиг. 3-23).
В хода на клетъчната еволюция има три изяви, при които е използван един и същ биоморфогенен
принцип: ограждане с мембрана на участъци, съставени о т определени молекули: (i) плазмалемата
огражда цитоплазмата, (ii) нуклеолемата - ДНК, хистони и други протеини, (iii) ендомембраните
- мембранооградените органели (ГЕР, ГлЕР, КГ, ендозоми, лизозоми, фагозоми, митохондрии и
пероксизоми). Този биоморфогенен принцип се нарича мембранна ком пар тм ентац ия (англ. compartment
- оградено пространство, отделение) - Фигура 3-31.
3. Клетки 97
Основните клетъчни органели, както изглеждат при наблюдение с ТЕМ, са показани схематично
на Фигура 1-6 3-10, 3-14, 3-32, 3-33 - плазмалема, нуклеолема и ендомембрани са широки 8-10 пт,
диаметърът на везикули е 50-150 п т, тубули - 60-100 п т , вакуоли - 200-500 п т , на Аф - 5-7 п т, Иф -
10 пт, МФ - 15-17 пт, МТ - 25 п т, рибозоми - 20-25 п т.
Отново, разделителната способност на светлинния микроскоп е 0.2 р т (200 пт), на ТЕМ -

около 1 пт. Следователно, при наблюдение със светлинен микроскоп не е правилно използването на
термините „мембрана“, “плазмалема", "везикули", “микротубули”, “филаменти” и “рибозоми", защ ото
М ЕМ БРАН Н А КОМ ПАРТМ ЕНТАЦИЯ

(биоморф огенен принцип I)
концентрацията на молекулите е знчително

по-голяма в компартментирания (ограден)
с мембрана участък (стрелка)
БИОМОЛЕКУЛИ
(предмембранна "ера")
П Ъ РВ О НИВО НА М ЕМ БРАН Н А
КОМ ПАРТМ ЕНТАЦИЯ
преди ПЛАЗМ АЛЕМ А
3-4 милиарда
прокариотни клетки (бактерии)
години
• неоградени с мембрана органели
м-1-2 цт-и • рибозоми
• преотеазоми
ВТОРО Н ИВО НА М ЕМ БРА Н Н А

преди КОМ ПАРТМ ЕНТАЦИЯ
1.5 милиарда
НУКЛЕОЛЕМ А
години
еукариотни клетки (гъбички, животни, растения)
* ядро
ТРЕТО Н И ВО Н А М Е М Б Р А Н Н А
КОМ ПАРТМ ЕНТАЦИЯ
ЕН Д О М ЕМ БРАН И
•мембранооградени органели
•неоградени с мембрана органели
• рибозоми
• преотеазоми
• цитоскелетон
• центрозома
плазмалемално-цитоскелетни органели
Три " м а — •
98 3 Клетки
С тр у к ту р а Н ад л ъ ж е н ср е з Н апречен ср е з Д и а м е т ъ р /nm
актинови
ф иламенти 5-7
интермедиерни
миозинови
микротубули 25
Фигура 3-32. С х е м а ти ч н о п редставяне на о сн о в н и те ц и то ск е л е тн и органели (ф илам енти и

м икротубули) - д р у ги т е са разгледани в "Ц и т о ск е л е т о н
т е са структури с размер nog 200 п т. Плазмалемата, ендомембраните, нуклеолемата, рибозомите

и цитоскелетните органели се наблюдават с ТЕМ - техни молекулни компоненти м о га т да се
визуализират с имуноцитохимични методи.
Плазмалемата е първата супрамолекулна стр у к ту р а , възникнала в хода на кл етъчната еволюция

Хипотезите за възникване на първите клетки са различни. Една о т тях, която изглежда
общоприета, посочва, че молекули, за да взаимодействат едни с други, се разполагат в кухина, обвита
о т мембрана, изградена о т два слоя фосфолипиди. Това означава, че е настъпила първата мембранна
компартментация: плазмалемата обвива кухинни образувания, формира се протоплазмата и в нея, в
сравнително малък обем, молекулите м о га т по-достъпно да се срещат, т.е. да взаимодействат по-
ефективно помежду си. По този начин се поставя начало на клетъчния ж ивот на планетата - образуват
се прокариотни клетки (лат. pro - пред, гр. karyon - ядро). При тя х генетичният материал е разположен
свободно в протоплазмата, т.е. клетките са безядрени. Първите прокариотни клетки са бактерии.
След около два милиарда години възникват еукариотните клетки (гр. еи - истинско, хубаво, karyon
- ядро), т.е. клетки с ядро, мембранооградени и неоградени с мембрана органели. Неточно е обаче по
признака "има или няма ядро" една клетка да бъде определяна за про- или еукариотна. Например, по време
на хемопоезата (образуване на кръвни клетки) еритробластите и мегакариоцитите в костния мозък
са клетки с ядра, а диференцираните о т тя х и циркулиращите в кръвта еритроцити и тромбоцити са
безядрени (ануклеарни) клетки. Това, обаче, не означава, че т е са прокариоти.
Биологично значение на м ем бранната ком пар тм ентац ия

Наличието на ядро е само едно о т различията между еукариоти и прокариоти. Развитието
на стр у кту р н а та организация на цитоплазмата при еукариотните клетки е функция на около
десетократно увеличеното съотношение мембранна повърхност/клетъчен обем. Размерът на
бактериите е обикновено 1-2 р т , докато този на еукариотните клетки е 10-150 р т. Следователно,
цитоплазмените молекули на една еукариотна клетка, без мембранооградени структури в нея,
са разположени в значително голям обем. Това означава, че в е р о я тн о стта да взаимодействат
3. Клетки 99
Георги Чалтьков
А Б в Г Д Е
L--- п
1
О О <с_^ СГ
АФ
— г\
2 <> (§> <Г~ ^
о о АФ
о <§>
оло
OJO
АФ
— 3
4 \Ж
>
Ж (§) АФ
Л
5 о /°о\
®
М
Т
Ф игура 3-33. С х е м а ти ч н о п редставяне на кл е тъ ч н и с т р у к т у р и . А - везикули:
.11 - гладък везикул, А 2 - клатрин-облечен везикул (60-80 п т - м а л ъ к облечен везикул, образуван
о т Го л д ж и -ц и сте р н а ), А З - клатрин-облечен везикул (100-120 п т - голям облечен везикул,
образуван о т п т з м а л е м а ), А 4 - СО Р-облечен везикул, А 5 - с и н а п т и ч н и везикули;
Б - вакуоли: Б1 - ендозома, Б 2 - се к р е т о р н а гранула, Б З - лизозома,
Б4 - пероксизома, Б5 - мултивезикуларно т я л о ; 11 - тубули: В1 - туб ул , В 2 - р е ти к у л у м о т
тубу 7и, В З тубуловезикули; Г - цистерни, Г 1 - гладка ц и сте р н а ; Г 2 - гранулирана ци стер на,
Г З - цистер н и на К Г ; Д - ц и то с к е л е т о н : Д 1 - а к т и н о в ф и л а м е н т (АФ),
Д 2 - интермедиерен ф и л ам ен т, Д З - миозинов ф и л а м е н т, Д4 - м и к р о т у б у л (МГ),
Е - плазмалем апно-цитоскелетни органели; Е 1 - микровила, Е 2 - стериоцилия,
Е З - филопод, Е 4 - ламелипод, Е 5 - цилия.
е *>е* иЬно помежду си е малка. С други думи, цитоплазмените молекули “изпадат” 8 ситуация, подобна
0 Т федмембранната ера Тази ситуация се преодолява с образуването на ендомембрани,
0 ' разпре9елят цитоплазмата чрез мембранооградени органели, които значително увеличават
ювърхност Мембранната компартментация води до ефективно взаимодействие
" етъчните молекули и меж9У тя х и внасяните в кл етки те вещ ества. Това, о т своя страна,
ю.м външни с ~ и °а е<^ектиВен клетъчен метаболизъм и за оптимални клетъчни отговори
1 0() 3 Клетки
NB-11: Мембранната компартментация е едно о т най-големите постижения на клетъчната

еволюция. Затварянето на точно определени молекули в кухини, оградени с мембрана, осигурява
оптимални условия за живота на клетката. Примери: (i) ДНК и хистони са пакетирани като нуклеозоми
- основна структурна и функционална единица на хроматина, който е отделен о т цитоплазмата
чрез нуклеолема; (ii) молекули, които не трябва да се срещ ат, са физически отделени едни о т други;
например, лизозомните ензими са изолирани във вакуоли - лизозоми - и предпазват клетката о т
автолиза (саморазграждане); (iii) протеините, които са за експорт (хормони, цитокини, растежни
фактори, матриксни протеини, невропептиди), са сортирани и пакетирани във вакуоли или везикули
- изнасят се о т клетките, когато организмът има нужда о т тях, например, след консумация на
въглехидратна храна нивото на глюкоза в кръвта се увеличава - то ва е сигнал, който „казва" на
складирания във вакуоли инсулин да се изнесе в кръвта и така да достигне до всички клетки на
организма, за да им „каже“ да внесат глюкозата в т я х - за то зи и други примери, вижте Фигура 3-34.
Мембранната компартментация е пример за общия клетъчен принцип на компартментация - някои
органели, независимо дали са мембранооградени или не, са разположени в един или друг участък на
цитоплазмата, в зависимост о т функциите, които изпълнява дадена клетка (фиг. 3-16). Плазмалемални
протеини също са компартментирани - едни са локализирани в апикалната, други - в базолатералната
ч аст на плазмалемата на епителни клетки (например, ентероцити).
NB-12 Главните функции на плазмалемата са: (i) мембранна компартментация; (ii) рецептор-
медиирана сигнална транедукция (трансмембранна сигнализиция), осъществявана о т свързването
и взаимодействието на лиганди и рецептори; (iii) формиране на RCCs (lipid rafts, кавеоли, клатрин-
облечени ямки, сензоцилии, цитонеми); (iv) рецептор-медиирана ендоцитоза, осъществявана о т
клатрин-облечени везикули, кавеолин-облечени везикули (кавеоли), потозоми и хетерофагозоми; (v)
рецептор-медиирана адхезия, осъществявана о т адхезиозоми клетка-клетка и клетка-матрикс; (vi)
формиране и екзоцитоза на сигналозоми (ектозоми и екзомоми); (vii) синтеза на липидни медиатори
на възпалението и тромбогеназата; (viii) мембранна фрактализация - формиране на плазмалемално-
цитоскелетни фракталозоми.
Б И О М О Р ф О Г Е Н Е Н П Р И Н Ц И П II: М Е М Б Р А Н Н А Ф Р А К Т А Л И З А Ц И Я
Kakmo споменахме при представянето на фракталозомите в „Класификация на клетъчни органели“,
фракталите са структури със сравнително една и съща форма и еднакви или различни размери. Те
са плазмалемално-актинови (микровили) и плазмалемално-микротубулни (цилии) органели. Клетъчните
фрактални структури се формират о т евагинации на плазмалемата - т е са пръстовидни (микровили
и цилии) и други по форма (ламелиподи, филоподи и дендритни гърбици) (Фиг. 3-16А, 3-18, 3-33).
Микровилите (власинки) и киноцилиите (подвижни цилии) увеличат многократно апикалната повърхност
на клетката с цел осъщ ествяването на по-ефективна работа (гр. ergon). Структурно т е са пример за
фракталозоми. функционално - за ергозоми - органели, предоставящи многократно увеличена работна
площ (през 1960-те години, когато са наблюдавани за първи п ъ т с ТЕМ, полирибозомите са наричани
„ергозоми“).
Когато микровилите са на ентероцити, то ва означава многократно по-ефективно разграждане

и абсорбция на хранителни вещ ества в т ъ н к о т о черво; когато са на епителните клетки на бъбречни
каналчета - по-ефективна филтрация на кръвта, съ о тв е тн о продукция на урина.
Когато киноцилиите са на епителни клетки на кухините на синусите, трахеята и бронхите,

то ва означава много по-ефективно почистване на дихателните (респираторни) пътища о т попаднали
3. Клетки 101
Фигура 3-34. Мембранната компартментация осигурява оптимални клетъчни ефекти.
Обърнете внимание на скчаОирането в мембранооградени компартменти на биологично
активни молекули (инсулин -А, лизозомни ензими - Б, невротрансмитери, например,
ацетилхолин - В1 и калциеви йони - ВЗ). Вижте пак (В): синапсът има пресинаптична (1) и
постсинаптична (3) зона, съответно, пре- и постсинаптична мембрана. Постсинаптичната
мембрана всъщност е част от сарколемата (плазмалема намиоцит), в която са разположени
молекулите на рецепторите за ацетилхолин и на ензима ацетилхолинестераза (ектоензим,
ОР1-anchored protein). Какво е пропуснато на фигура К1? - Гладък ендоплазматичен
ретикулум (склаО на ('а2')и митохондрии (източник наАТФ), защото екзоцитозата на
невротрансмитери. скалдирани в синаптичните везикули е Са2*-и енергия-зависим процес.
Кои други фигюменти, изграждащи саркомерите, са пропуснати на В4? - KISS отговорът е
титин и небулин. (Повече в "Клетъчни протеини. Протеинови биомаркери -
саркомерни и костамерни протеини").
102 3 Клетки
е Въздуха бактерии и вредни химически вещ ества - нарича се mucociliary clearance (о т клетки,
секретиращи mucus - слуз, и cilia). Мутации на гените за протеини, изграждащи МТ на киноцилии
(тубулин, динеин, нексин), причиняват нарушения в подвиж ността им - болести, наричани първични
цилиарни дискинезии, например синдром на Картагенер, разгледан 6 “Микротубули”.
NB-13: Други примери за големия ергономичен потенциал на мембранната фрактализация са (i)
митохондриалните кристи, (ii) плазмалемални нагъвания (формиращи „дискове“) на външния сегмент
на фоторецепторните клетки на ретината, (ш) сарколемалните инвагинации в зоната на нервно-
мускулните синапси, (iv) израстъците на подоцити (гр. podos - крак, kytos - клетка) в нефрони на
бъбреците и на перицити в с т е н а т а на васкуларни капиляри. Митохондриални кристи са инвагинации
на вътреш ната митохондриална мембрана - получава се многократно увеличена работна площ в
единица обем, което означава многократно повече ензими за окислителното фосфорилиране и по-
голяма продукция на АТф, респективно на енергия, необходима за оптималното реализиране на много
клетъчни процеси и функции. Когато нагъванията са на плазмалемата на фоторецепторните клетки,
т е разполагат с многократно увеличена площ в единица обем, което означава многократно повече
молекули родопсин (рецептори за фотони), респективно по-добро зрение. Когато инвагинациите са
на сарколемата в зоната на нервно-мускулните синапси, то в а означава 900-1000 пъти повече (i)
рецептори за ацетилхолин и (ii) ацетилхолинестераза в сравнение с ненагънатата сарколема (Фиг.
3-34В). Р е з у л т а т ъ т о т тази сароколемална фрактализация е по-ефективна нервна трансмисия, по-
ефективна контракция-релаксация на скелетните миоцити. И повече победи на Григор Димитров,
повече голове на Димитър Бербатов. Първично е движението, Proton kinun - както е казвал Аристотел
(384-322 пр. Хр ). На равнището на миологията, т о е резултат на взаимодействието на нерви и
мускули - excitation-contraction coupling.
Б И О М О Р ф О Г Е Н Е Н П Р И Н Ц И П III: М Е М Б Р А Н Н О О Т Д Е Л Я Н Е И С Л И В А Н Е (ф И З И Я И ф У З И Я )
Вътреклетъчни мембранни потоци

Panta rhei (всичко тече).
Хераклит (535-475 пр. Хр.)

Д отук разгледахме мембранна компартментизация (биоморфогенен принцип I) и мембранна
фрактализация (биоморфогенен принцип II). Продължаваме н а т а тъ к с вътреклетъчни мембранни
потоци - така достигаме до следната биодидактична триада, накратко изписана ЗМ: Мембранна
компартментация, Мембранна фрактализация, Мембранни потоци.
Затворени в мембранооградени кухини, как молекулите се пренасят о т една кухина в друга.

Например, как синтезираните протеини се пренасят о т цистерни на ГЕР в Голджи цистерни, където
да бъдат гликозилирани и да с т а н а т гликопротеини? О тго в о р ъ т е: молекули на един мембраноограден
компартмент се пренасят в друг чрез везикули (Фиг. 3-35,3-36). В клетките има два основни мембранни
потока - секреторен и ендоцитозен.
Секреторен мембранен поток (евагинация-физия-транспорт-фузия-импорт)

• Евагинация (пъпкуване, англ. budding) и отделяне (физия, англ. fission, откъсване - pinching off) на
везикули о т цистерни на ГЕР
• Транспорт на везикули, носещи „багажа“ (каргозоми), към транс-Голджи цистерни
3. Клетки 103
компартмент II
компартмент
А
везикул
ф изия
budding docking импорт
фигура 3-35. Схема, показваща трансфер на молекули (-) от един в друг компартмент,
ограден с мембрана.
• Акостиране (docking) и сливане (фузия, англ. fusion) на везикулни с цистернални мембрани
• Импорт на „багажа“ (пренасяните протеини) в транс-Голджи цистерни
• Повтаряне на циклите buddingû3ua-mpaHcnopm-docking-$y3ua на везикули (фиг. 3-35, 3-36 и
3-37).
Ендоцитозен мембранен поток (инвагинация-ф изия-транспорт-ф узия-импорт)

• Инвагинация на плазмалемата, образуване на клатрин-облечена ямка, везикулиране на ям ката и
отделяне (физия) - образуване на клатрин-облечени везикули, разположени в цитоплазм ата (фиг. 3-11 А).
• Отпадане на клатриновата обвивка - формиране на ранни ендозоми
• Евагинация (пъпкуване) и откъсване на везикули и тубули (тубуловезикули) о т сортиращи

ендозоми
• Транспорт-1 на тубуловезикули към плазмалемата (антероградно), фузия и инсерцииране на

„багажа“ (рецептори за рециклизиране) в плазмалемата
• Транспорт-2 на тубуловезикули към късни ендозоми (ретроградно), фузия и им порт на „багажа“

(протеини за разграждане) в мултивезикуларни тела
• Повтаряне на циклите инвагинация-физия-транспорт-фузия на тубуловезикули (Фиг. 3-27).
Като цяло, тези морфогенни процеси са базирани на хипотезите, наричани membrane-mediated

budding hypothesis или coat-mediated budding hypothesis (им ат се предвид протеините на везикулните
обвивки - клатрин, C0P-I и C0P-II).
Секреторните и ендоцитозни мембранни потоци са примери за биоморфогенен принцип III (физия и

фузия, накратко 2ф) - то й е динамичен вариант на мембранната компартментация и фрактализация,
т е на биоморфогенен принцип I и II.
Мембранното отделяне-сливане е важен биологичен процес, защ ото с него се осъщ ествява
въ! рек еп ъчния транспорт на молекули о т един в друг мембраноограден органел. Джеймс Ротман,
Ранди Шекман и Томас Сюдхоф получиха Нобелова награда през 2013 г. за о ткр ития, свързани с
регулацията на Вътреклетъчните мембранни потоци.
Морфогенезата на митохондрии, лизозоми и липозоми, като примери за биоморфогенен принцип III,

са разгледани отделно.
104 3 Клетки
Фигура 3-36. Протеини, синтезирани от полирибозомите, се разполагат в цистерна на

гранулиран ендоплазматичен ретикулим (ГЕР - 1, 2) и се свързат с цистерналната мембрана
(3, 4). ГФП - гликозил-фосфатидилинозитол. Секреторният протеин (2) се пренася чрез
везикул в комплекса на Голджи (КГ). Протен 1 не напуска цистерналната кухина - такива
протеини се наричат ретенционни, оставащи на мястото си протеини (англ. retain). Ако те
поемат "грешния” път, този на протеин 2, има начин да бъдат върнати на мястото си в ГЕР,
както е показано на Фигура 3-37.
Фигура 3-37. Двупосочен мембранен поток на СОР-облечени везикули от ендоплазматичния

ретикулум (ER) към цис-Голджи (cis-Golgi network) и обратно. Посочено е, че антерограОният
трафик е микротубул-зависим и е с участието на моторен протеин (кинезин), докато
ретроградният (връщащ) транспорт (retriev al transport) е \П'-независим процес. Обърнете
внимание, че COPI везикулите произхождат от цис-цистерната на Голджи, a C0PI1
везикулите - от цистерната на ER. От: Molecular Biology>o f the Cell. 5th edition. 2008.
3. Клетки 105
NB-14 Двата основни мембранни потока в кл етката са ендоцитоза и протеинова секреция.
За осъществяването им р а б о тя т физогени и фузогени - молекули, опосредстващи с ъ о тв е т н о
отделянето (fission, pinching off) и сливането (fusion) на клетъчни мембрани. Примери за физогени:
. Динамин - моторен протеин (р96) с действие на ГТф-аза, a molecular motor with pinchase action
iMcNiven MA. Cell 1998; 94; 151-154). фамилията на динамина (не го бъркате с динеин, нали) е съставена
о т динамин-1 -2, -3 и динамин-подобни протеини. Молекули на динамин се асемблират в пръстени, т е се
увиват около шийката на клатрин-облечени ямки и на везикуларни и тубуларни мембранни пъпкувания,
о б тя га т се, използвайки енергията, доставена о т хидролизата на ГТф, и о т к ъ с в а т везикули и тубули
о т плазмалемата (фиг. 3-38) и мембраната на ендозоми и други ендомембрани.
Примери за фузогени
• SNARE протеини - акроним о т SNAP (Soluble NSF Attachment Protein) u REceptor; NSF означава
/V-ethylmaleimide sensitive fusion proteins; суперфамилия о т АТфази c повече om 50 члена. Има два вида
SNARE; v-SNARE (v - vesicle), които са в мембраните на транспортираните везикули, и t-SNARE (t
- target), които са в мембраните на приемащия органел (Georgiev DD, Glazebrook JF. Quantal interactive
dualism: from Beck and Eccles tunneling model of exocytosis to molecular biology of SNARE zipping. Biom edical
Reviews 2014;25:15-24. DOI: http://dx.doi.org/10.14748/bmr.v25.1038).
• synaptobrevin
• syntaxin
• synaptotagmin
• Rab фамилия о т малки ГТфази (small GTPases)
Интернализирането на HIV 8 CD4+-T лимфоцити е пример за фузия вирус-клетка - спомнете си

проф. Димитър С. Димитров (“Лиганди и рецептори: рецептор-медиирана ендоцитоза”).
М ИТОХОНДРИИ
Всички клетъчни органели са в една или друга степен мултифункционални съ щ еств а - изпълняват
повече о т една функция. Клетъчните мембрани (особено плазмалемата, виж те NB-12) и митохондриите
са обаче едни о т най-работливите клетъчни структури .
МСф-БПТ на митохондриите
Молекули
Митохондриите синтезират 13 протеина, кодирани в со б ств е н а та им ДНК (мтД Н К) и транслирани

о т собствени полирибозоми (миторибозоми). За редоксно регулиране на експресията на мтДЕ1К т ъ р с е т е
в PubMed с т а т и и за CoRR хипотеза (co-location for redox regulation) - ще научите kak в митохондриите
се е запазила м тД Н К и kak т я не е отишла в ядрото. Другите, около 1000 митохондриални протеина
1 тирани в яднк и синтезирани о т цитозолните (свободни) полирибозоми (не тези, свързани с ГЕР)
насо ^ а т към м ито хондриите и се транслокират през пори, формирани о т протеини (порини),
във външната митохондриална мембрана. Кой осъщ ествява импорта и инсерцията
ните прогпеини? KISS (keep in short and simple) о т го в о р ъ т е: „Транслокацията на
. ^ , 1 P°meuHU °m цитозола 6 митохондриалния матрикс се осъщ ествява чрез ТОМ
Гв t ™ ш Гя ° ™ тЬ,аПе> U Т1М (1ГаП5,0Са,0Г ° ' ,he inner ™ "Ь га п е). Инсерцията на протеини
във вътреш ната митохондриална мембрана - чрез ОХА cnmnip*- о
м J илл complex, във външ ната митохондриална
106 3 Клетки
Фигура 3-38. Схема за образуването на клатрин-облечени везикули (обвивката не е

показана). Ендофилин и холестерол са необходими за инвагинация на плазчалемата. След
това динаминът се увива около шийката на везикула, свързва се с ГТФ (GTP), хидролизира
го и ..примката се затяга“, използвайки енергията от хидролизирането на ГТФ това се
нарича везикулация на плазчалемачна инвагинация (формиране на везикул от плазмалемата).
Свързването на динамин с ГТФ „вика за помощ “ и други физогенни молекули (endophilin,
cholesterol), посочени на схемата. Въпросителната показва, че и вие можете да участвате
в по-нататъшните проучвания на тези биоморфогенни процеси. От: Molecular Biology o f the
Cell. 5th edition. 2008.
мембрана - чрез SAM complex (sorting and assembly machinery).“ Защо митохондриалните протеини не
влизат, примерно, в пероксизомите или в ядрото? KISS: „Те и м а т митохондриален насочващ сигнал
(mitochondrial targeting signal), съставен о т няколко аминокиселини - навигатори на тези протеини.“
Насочващите сигнали са разгледани в „Топогенеза на протеини“.
С тр уктур а
Както показва им ето им (гр. mitos - нишка, chondrion - зърно), формата на митохондриите варира
о т елипсовидна, елонгирана до тубуларна. Митохондриите и м а т външна и вътрешна мембрана,
интермембранно пространство и матрикс. Вътреш ната митохондриална мембрана има множество
инвагинации, формиращи митохондриални кристи (Фиг. 3-39) - за ергономичния потенциал на
фракталната им конструкция говорихме в „Биморфогенен принцип II“.
Функциии
Митохондриите контролират живота и с м ъ р т т а на клетките - т е са пример за бинарната, yin-
yang природа на клетъчния живот. В биологичен смисъл „клетъчна с м ъ р т “ не означава само негативно,
тъжно явление - т я води до отпадане на неефективни клетъчни популации чрез апоптоза (гр. аро - о т,
ptosis - падане) - вид програмирана клетъчна с м ъ р т (ПКС). И така поддържа хомеостазата на много
жизнени процеси. Например, чрез апоптоза се премахват неефективните лимфоцити и се съхранява
потенциалът на имунната систем а на организма. Такова прочистване е особено силно изявено през
ембриогенезата - тогава апоптозата „моделира“ органогенезата. Както е казвал големият италиански
художник Микеланджело: „За да се направи склуптура, е необходимо да се премахне ненужният камък.“
О т другата страна на митохондриалната монета пише: (i) Когато клетките забравят да умират
чрез апоптозата, се развива злокачествен тумор, (ii) Апоптозата на определени популации о т неврони
е един о т патогенетичните механизми на б о л естта на Алцхаймер, б о л естта на Паркинсон и други
невродегенеративни болести.
3. Клетки 107
Фигура 3-39. Т Е М м и к р о гр а ф и я , показващ а

м и то хо н д р и й . От: M o le c u la r B io lo g y o f the
C e ll. 5th edition. 2008.
Food for thought-5: Как ще лекувате пациент, които има едновременно болест на Алцхаймер и рак?
С други думи, пациентът има усилена апоптоза на мозъчни неврони и липса или намалена апоптоза на
ракови клетки. Ако се прилагат лекарства, които п о т и с к а т апоптозата, вероятно можем да помогнем
на мозъка, страдащ о т Алцхаймер - но няма ли да ускорим канцерогенезата и нейните последствия -
м е т а с т а зи т е ?
NB-15: Примери за митохондриални функции

• Енергийна - продукция на АТф в р е зул та т на окислително фосфорилиране на въглехидрати и
мастни киселини, осъществявано о т ензими, локализирани в митохондриалния м атрикс и в ъ треш ната
митохондриална мембрана. О т действието на АТф -синтетаза се образуват 100 молекули АТф за
секунда. Митохондриалните транспортьори изнасят АТф в цитозола и го пр едо ставят на с т о т и ц и т е
АТф-ази и ГТф-ази, разположени „навсякъде“ в клетките - AAA (ATPases associated with diverse cellular
activities), в плазмалемата (1\1а7К+-АТфази, Са2+-АТфаза, ABC-B1/MDR-1, Н+/К+-АТфаза), мембраните
на ендозоми и клатрин-облечени везикули (вакуоларна Н+-АТфаза). Йонните помпи са най-големите
консуматори на енергия - т е използват 40-50% о т цялата клетъчна продукция на АТф.
• Термогенна - UCP-1 е протеин, който „разделя, отклонява“ синтеза на АТф към продукция на
топлина. UCP-1 е локализиран във въ треш ната митохондриална мембрана на адипоцитите в КАТ - за
UCP-1 говорихме в „Протеините живеят във фамилии“.
• Апоптоза (вид ПКС) - интрацелуларни и екстрацелуларни фактори увеличават пермеабилитета

(пропускливост) на митохондриалните мембрани и т е пускат в цитозола ци тохром С (cytochrome С)
и други про-апоптозни молекули, които акти ви рат каскадата на каспази (CASP1-12) - протеази, които
осъщ ествяват „отпадането“. Казваме „апоптозата е вид ПКС“, което означава, че има и други видове
ПКС - разгледани са в „Клетъчно делене и програмирана клетъчна с м ъ р т “.
• Склад на калциеви йони - въпреки че и м а т по-малък капацитет о т ци стерните ГлЕР (калциозоми),

■ иитоходриите у ч аств а т активно във вътреклетъчната хомеостаза на Са2+. Тази митохондриална
функция е важна, защ ото много клетъчни процеси са Са2+-зависими - контракция и релаксация на миоцити,
. ia ранедукция iCa са вторичини посредници на много постоеиептоони Deakuuut. апоптоза и
108 3 Клетки
• Синтез на стероидни хормони - естрогени, прогеетерон, те с то с т е р о н , кортикостероиди,

витамин D3.
• Регулиране на възрастовите промени - сиртуин-3, сиртуин-4, сиртуин-5, хуманин и прохибитин

са митохондриални протеини със саногенни (здраветворни) свойства (противовъзпалително,
антидиабетно, кардиопротективно, невропротективно, anti-obesity, anti-ageing).
• Образуване на свободни радикали (reactive oxygen species - ROS) - у ч а ст в а т в патогенезата на

много болести - ще ги учите в биохимията, фармакологията и патологията.
• Синтез на 13 протеина, кодирани в мтДН К, осъществяван о т собствени полирибозоми -

миторибозоми.
Митохондриогенеза
Митохондриите са едни о т най-пластичните и динамични клетъчни органели. Ф ормата им варира
о т елипсовидна, елонгирана до тубуларна, при което „тубулите“ м о га т да се сливат (fusion) и отделят
(fission). През 1890 г. сходни явления е наблюдавал немският патолог Ричард Алтм ан, който ги нарича
биобласти. през 1894 г. Карл Бенда - митохондрии. Алтман ги характеризира като „елементарни
живи единици, имащи метаболитна и генетична автономия“ - в книгата си Die Elementarorganismen
(Елементарният организъм), след което е критикуван о т тогаваш ните учени (за неофобия в науката
пиша по-нататък). За Ренесанса на концепцията на Алтман, вижте: Brian O'Rourke. From bioblasts to
mitochondria: Ever expanding roles of mitochondria in cell physiology. Frontiers in Physiology 2010; 1: 7. DOI:
10.3389/fphys,2010.00007.
Енергията, използвана о т клетките, се доставя о т хидролизата (дефосфорилиране) на АТф.

Следователно, необходима е постоянна синтеза на АТф, която да задоволява енергийните нужди на
организма. Неогенеза (ново формиране) на митохондрии се случва, когато нуждите на клетките за
енергия не м о га т да бъдат задоволени о т наличните митохондрии. Усилената тренировка на мускулите
и хроничното гладуване, например, са вид метаболитни стресове, които компенсаторно индуцират
митохондриогенезата. Молекулният контрол на то зи процес е комплексен и включва координирана
експресия на ядрени и митохондриални гени.
Митохондриогенезата се осъществява чрез последователни сливания-отделяния на

пресъществуващи митохондрии - т я е един о т примерите за биоморфогенен принцип III. Главните
роли в тази хореография играят mitochondria-shaping proteins Примери за фузогени: динамин-подобни
ГТфази, като (i) mitofusin (Mfn-1, Mfn-2) - интегрални протеини на външната митохондриална мембрана,
(ii) ОРА1 (Optic Atrophy 1) - протеин на вътреш ната митохондриална мембрана, който е мутиран при
пациенти с атрофия на очния нерв, о ткъ д е то идва наименованието му, (iii) митофилин - локализиран
във въ треш нта митохондриална мембрана; функция: ремоделира митохондриалните кристи.
Митохондриални болести
През 1962 г. е описан първият пациент с болест, дължаща се на дефект в окислителното
фосфорилиране. През 1988 г. е описан първият пациент с мутация на м тД Н К - днес са познати
400 мутации на м тД Н К и още повече на яДНК, кодираща митохондриални протеини. И е създадена
концепция за митохондриална медицина Броят на митохондриалните болести е 199 - по данни на
online каталога за човешките гени и генетични болести (0MIM). Ядрената ДНК на родителите се
разпределя равномерно, докато мутациите на м тД Н К на майката се пренасят на децата и водят до
тежки болести (mother’s curse hypothesis - хипотеза за майчиното проклятие).
3. Клетки 109
ЛИ3030М И
За да се образуват лизозоми (ар. lysis - разграждане, soma - тялр), са нужни (i) хидролитични
ензими, |ii) везикули. крито пренасят тези ензими, и (iii) бакуоли, 6 които се разполагат ензимите. Този
процес се нарича лизозомогенеза

Морфологично лизозомите са два вида: вакуоли с диаметър 200-500 п т (0.2-0 5 ц т ) и тубули с
диаметър 60-80 пт и дължина 1-5 р т - кухините им са изпълнени с хидролитични ензими - протеази,
липази, нуклеази, фосфатази и други, повече о т 50 различни ,-ази“, действащ и В кисела среда (pH 4.8-5),
обобщено наричани кисели хидролази (Фиг. 3-40).
Всички клетки, без еритроцитите, и м а т лизозоми. К л етките са предпазени о т лизозомните
ензими чрез: (i) компартментиране (скриване) в мембранооградени органели, каквито са лизозомите;
(м) собствен гликокаликс, локализиран по в ъ треш н ата повърхност на лизозомната мембрана; (iii)
алкалната среда на цитозола (pH 7.2-7.5), в която лизозомните ензими (кисели хидролази) са неактивни.
Киселата среда (pH 4.8-5) в лизозомите се поддържа о т Н+-АТфаза, локализирани в лизозомолемата
(лизозомна мембрана). На въпроса къде има гликокаликс, о т го в о р ъ т е: no/върху външ ната повърхност
на плазмалемата и вътреш ната повърхност на лизозомолемата.
Морфогенеза на вакуоларни (вакуолни) лизозоми

Като всички протеини, лизозомните ензими се (i) си нтезир ат о т свободните полирибозоми, които
осъществява транслацията на uPHK, (ii) полирибозомите с новосинтезираните полипептидни вериги
се закачат за повърхността на цистерните на ГЕР, (iii) полипептидните вериги влизат в кухината
на цистерните, обработват се, с т а в а т зрели протеини, които (iv) чрез везикули преминават в КГ
и (v) о т цистерните на транс-Голджи се пъпкуват и о т к ъ с в а т , т.е. формират се клатрин-облечени
везикули, носещи лизозомните ензими - следва събличане на клатриновата обивика, сливане на няколко
везикула и образуване на вакуоли - първични лизозоми (фиг. 3-41, виж те също 3-12, 3-15, 3-34Б).
Лизозомогенезата е рецептор-медииран процес

Както се вижда на Фигура 3-41 в цистерните на транс-Голджи има т р и различни вида протеини -
плазмалемални, лизозомни и експортни. Как о т то зи протеинов коктейл клатрин-облечените везикули
разбират кои точно са лизозомните ензими, т.е. как се осъщ естява сорти рането на протеини?
Сортирането на протеини ста ва със (i) сигнални аминокиселинни секвенции и (ii) сигнални олигозахаридни
секвенции. Формирането на първични лизозоми се медиира о т сигнални олигозахаридни секвенции.
Първата стъпка за сортиране на лизозомни ензими, разположени в транс-Голджи, е гликозилирането

им - прибавяне на олигозахаридни секвенции, водени о т манозо-6-ф осф ат (м-6-ф). Те са сигнални лиганди,
които се свързват с рецептори за м-6-ф, локализирани в клатрин-облечените зони на цистерналните
мембрани на транс-Голджи. Рецепторите се свързват с м-6-ф, клатрин-облечените зони, натоварени
с лиганд-рецепторните комплекси, се пъпкуват, о тд е л я т се о т цистерните на Голджи, сливат се едни
с рруги и с т а в а т първични лизозоми Наричат се така, защ ото т е са първите, които „са скрили“
лизозомните ензими - т е са още девствени, не са се срещали със с у б с т р а т и т е си. Това става, когато
. слеят с (i) късни ендозоми/МВТ и (ii) фагозоми и започнат да разграждат с ъ о т в е т н о молекулите и
f J 16 KOljI 10 т е са интернализирали. Изтощени клетъчни органели и апоптотични тела са също
с у б стр а т на вторичните лизозоми.
следният въпрос, как м-6-ф-съдържащите лизозомни ензими се о тд е л я т о т

ак6а 1 съ96ата на рецепторите, след ка то се о тд е л я т о т м-6-ф? За отделянето е
нужна кисела среда, т я се осигурява о т действието на вакуолната Н*-АТфаза, за която вече знаете
10 3 Клетки
0 .2 -0 .5 jim
pH~7.2
CYTOSOL
pH~5
A C ID H Y D R O L A S E S
nucleases
proteases
glycosidases
lipases
phosphatases
sulfatases
phospholipases
H + pum p
Фигура. 3-40. Схема на лизозома, лизозомни ензими
(acid hydrolases) в кухината и протонна помпа (1C
pump) в мембраната и. От: Molecular Biology o f the ATP
Cell. 2008.
Фигура 3-41. Синтезът на всички

клетъчни протеини (без 13-те
митохондриални) започва от
свободните полирибозоми. Оттам
тръгват трите главни протеинови
потока: за цитозолни, импортни и
секреторни протеини. Така общият
брой на протеиновите потоци
е седем. Единичните стрелки
сочат сигналните аминокисезинни
секвенции, двойните стрелки -
рецептори за сигналните секвенции.
Те са разгледани в "Топогенеза на
протеини ".
3. Клетки
Фигура 3-42. Морфогенеза на вакуоларни пизозоми. (А) лизозомни ензими, съдържащи манозо-
6-фосфат (м-б-ф), се отделят от транс-Голджи чрез клатрин облечени везикули, сливат
се и образуват вакуола, в която под влияние на Н+-АТФаза (протонна помпа), матриксът
на лизозомите се подкислява. Това води до отделяне на ензимите от м-6-ф рецепторите.
Обърнете внимание на ензима, които съблича клатриновата обвивка (Б ) Облечените везикули,
носещи м-б-ф-съдържащи лизозомни ензими, директно се вливат във вакуола, където действа
протонната помпа, водеща до отделяне на ензимите от м-6-ф рецепторите.
ЛИЗОЗОМИ
вакуоларни тубуларни
Г\
• - е
•
• 2R
•
60-вОппл
© •
•
® ©
•
®®
• дължина
©
А ® 1-5рт
© •
® N
•
•
•
мт
•
f ©
транс-Голджи кинезин
... ' ' акУ° 1аРИи <А) и тубуларни <Б) лизозоми. Морфогенезата на вакуоларните
1 1 ноксиана ш сравнение с тубуларни те. (Б) Сливането на везикули, образуващи тубул
микроту п i-saeucuM процес, използващ моторния протеин кинезин.
112 3 Клетки
Фигура 3-44. Роля на микротубулите в биогенезата на тубуларните лизозоми. Колхицинът

е микротубул-дезасемблиращо вещество (антитубулин). Използването на антитубулини в
научните изследвания е пример за проучване на ролята на микротубулите в различни клетъчни
процеси (Вижте "Фармакологичен подход за изследване на клетъчни структури и функции " в
Раздел 5).
u още веднъж може да прочетете 8 „Лиганди и рецептори: Рецептор-медиирана ендоцитоза“. А сега

вижте Фигура 3-42.
Морфогенеза на тубуларни (тубулни) лизозоми

Тръбестите лизозоми се формират чрез надлъжно (елонгирано) сливане на съблечени клатринови
везикули, т.е. сливане, което води до формиране на тубули, а не на вакуоли. Посоката на сливането се
медиира о т микротубили (МТ) - т е са полярни структури, и м а т плюс (+) и минус (-) край. Везикулите
се сливат по дължината на МТ в посока на (+) края, то ва ста ва със съдействието на кинезин -
антерограден, (+) моторен протеин (фиг. 3-43). Доказателство за ролята на МТ в образуването на
тубуларни лизозоми са експерименти, в които МТ се разграждат с колхицин, нокодазол, винкристин
или други МТ-разграждащи (МТ-дезасемблиращи, антитубулинови) вещества. Тогава сливането на
везикули не се осъществява - инхибирана е морфогенезата на тубулни лизозоми (фиг. 3-44).
NB-16: Лизозомите са вакуолни и тубулни по форма. И при двата вида кухината им е изпълнена с
кисели хидролази - протеази, нуклеази, липази и други „-ази“. Лизозомите са вакуоли и тубули, кухината
на които е изпълнена с „разграждащи“, хидролитични ензими. Вакуоларните лизозоми се образуват о т
сливането на клатрин-облечени везикули, формирани о т транс-Голджи (TGN). Когато се слеят с късни
ендозоми, фагозоми или с изтощени митохондрии и други мембранооградени органели, се превръщат
във вторични лизозоми. За морфогенезата на тубулни лизозоми са нужни МТ, кинезин и везикули. Ролята
на МТ и кинезин в този процес се доказва с третиране (инжектиране) на експериментални животни с (i)
МТ-дезасемблиращи вещ ества (колхицин, нокодазол или винкристин) и (ii) антитела срещу кинезин. Те
блокират образуването на тубулни лизозоми. Лизозомогенезата е рецептор-медииран процес, базиран
на биоморфогенен принцип III (2Ф - физия и фузия на мембрани). Структурно, т я е „огледален образ“
на друг рецептор-медииран процес - формирането на ендозоми о т плазмалемални клатрин-облечени
везикули (фиг. 3-45). В „Биоморфогенен принцип III“ говорихме за ендоцитозен и секреторен мембранен
поток - сега ще добавим, че т е използат едни и същи структури: клатрин-облечени везикули, МТ и
моторни протеини. О т „Биолингвистиката“ знаете за ретрограден и антерограден транспорт на
везикули и тубули. Д вата мембранни потока пренасят везикули и тубули по пътища, изградени о т
МТ, със съдействието на динеин (ретрограден поток) и кинезин (антерограден поток). И се вливат
в лизозомите - т е са централите структури (hub structures), където се срещ ат секреторният и
ендоцитозният мембранен поток.
3. Клетки 113
А Б
ен доц итоза
уцу V 4
„екзо ц и тоза“
__ __ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ — - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - -
Фигура 3-45. Схема, илюстрираща формирането на клатрин-облечен везикул от

плазмалемата (А) и от транс-1олдлеи цистерната (Б).
Мембранното ком партм ентиране на лизозомни ензими има важно биологично значение
Лизозомните ензими, съдържащи м-6-ф или не, са актиВни ензими. ЗатоВа, сВързани с рецепторите
за м-6-ф, т е се поемат, т.е. скриВат се, В клатрин-облечени Везикули. Скриването на хидролитични
ензими 8 лизозоми е изява на мембранната компартментация (биоморфогенен принцип I). Биологичният
смисъл на такаба молекулна криеница е, че клетките и ЕЦМ няма да се саморазрушабат. Ако
лизозомните ензими напуснат клетката, т е м о га т отнобо да се приберат 8 нея - то В а стаВ а чрез
рецептор-медиирана ендоцитоза. Плазмалемата също има рецептори за м-6-ф, които м о га т да Върнат
лизозомните ензими 8 клетката, т.е. отнема им се В ъ зм о ж н о стта да р уш ат ЕЦМ.
Лизозомни болести
При нарушения 8 лизозомогенезата Възникват болести: (i) липса на лизозомен ензим - т о б а Води
до натрупване на неговите с у б стр а ти В о ста тъ ч н и тела (residual bodies), които увреждат клетките
- тези болести се наричат storage diseases; (ii) липса на гликозилиране на протеиновата молекула 8
лизозомните ензими, т.е. липса на м-6-ф-съдържащи сигнални олигозахариди; (iii) липса на рецептори
за м-6-ф - при действащ синтез и гликозилиране на лизозомните ензими. Последствия на (ii) и (iii) са
разрушаване на клетки и матрикс, защ ото ензимите не са изолирани ВъВ Везикули и Вакуоли - тоВ а е
ч аст о т патогенезата на ракови, сърдечнометаболитни и неВродегенератиВни болести.
Рецептор-медиираният начин на образуването на лизозоми е представен на фигура 3-46, 3-47.
За уникалната молекулна композиция на лизозомолемата, б о гата на Въглехидрати и сВързани с

тях 25 вида гликопротеини, обобщено наричани LAMP (lysosome-associated membrane protein), за гените,
наричани CLEAR (coordinated lysosomal expression and regulation), и транскрипционните фактори TFEB
(transcription factors EB), регулиращи лизозомогенезата и синтеза на лизозомни протеини, прочетете
прекрасната с т а т и я на четири чароВни жени о т един уни верситет В Швеция: Hanna Appelqvist, Petra
Waster, Katarina Kagedal, Karin Ollinger. The lysosome: from waste bag to potential therapeutic target. Journal of
Molecular Cell Biology 2013; 5: 214-226. DOI: 10.1093/jmcb/mjt022. И Виж те фигура 3-48.
ВСИЧКИ Е Н Д 0 Ц И Т 0 3 Н И П Ъ Т И Щ А В О Д Я Т В Л И 3 0 3 0 М И Т Е
Това заглавие напомня на латинското Omnes viae Romam ducunt (Всички пътищ а водят до Рш
г - -0 с пр Хр Октавиан А в густ - първият император на Рим ската империя, построява M iliarii
^ латния километРичен камък), „към който Водят всички пътищ а“. През 1955 г. Кристиян
о. нователите на клетъчната биология, откриВа лизозомите (гр. lysis - разрушава
разграждам, soma - тяло), към които водят всички ендоцитозни пътища.
114 3 Клетки
m a n n o s e 6 - p h o s p h a te
(M 6P)
P - O — CH 2
HO
N-lin k e d
o lig o s a c c h a r id e
Фигура 3-46. Схема, показваща гликозилиран

лизозомен ензим (lysosomal hydrolase), съдържащ
манозо-б-фосфат (mannose б-phosphate МбР). От: ly s o s o m a l
Molecular Biology o f the Cell. 2008. h y d ro la s e
Фигура 3-47. Схематично представяне нарецептор-медиирана лизозомогенеза. Дойният от

гранулирания ендоплазматичен ретикулум (ER) лизозомен ензим се гликозилира в цистерните
на Голджи - към ензима се прибавя м-б-ф. След това ензим-м-б-ф се свързва с рецептори
за м-б-ф, локализиран в клатрин-облечен везикул, формиран от цистерна на транс-1 олджи,
транспортира се и се внася в първична лизозома (early lysosome). Вижда се подкисляването
на кухината на лизозомата чрез внасянето на протони (IV) от АТФаза, което води до
отдечянето на м-б-ф от рецептора, последвано от рециклизирането му в мембраната на
транс-Голджи. От: Molecular Biology>o f the Cell. 2008.
3. Клетки 115
C h a n g e s in m e m b r a n e
lip id c o m p o s it io n
ROS
II A n t io x id a n t s
B im \ \^Щ аУ A n t ia p o p t o t ic
C a t h e p s in B B c l- 2 p r o t e in s
tB id — ► B ax
t i L y s o s o m o tro p ic X
- H sp 70
Caspases x d e te rg e n ts X h
. (Л x A-
L A M P -1 / 2
C a lp a in s ' \ ROS xv4
V>J
Partial LMP M assive LMP
l I
Apoptosis I Necrosis
Фигура 3-4fi. Роля на пермеабилитета (пропускливост) на лизозомалната мембрана (LMP

- lysosomal membrane permeabihzation) за клетъчната смърт - апоптоза (частична LMP)
и некроза (масивна LA1P). Субстрати на едни от главните лизозомни ензими - к а т е п с и н и
(cathepsins), участващи в регулирането на апоптозата. LAMP - lysosome-associated membrane
protein: IIsp 70 heat shock protein 70, ROS - reactive oxygen species, Bcl-2 (B-cell lymphoma 2),
Bax протеин от фамилията на Bcl-2, Bim - B-cell lymphoma 2 interacting mediator oj cell death,
Caspases, Calpains. Or: Hanna Appelqvist. Petra Waster. Katarina Kagedal. Karin Ollinger. The
h s o s o m e from waste bag to potential therapeutic target. Journal o f Molecular Cell Biology 2013; 5:
214-226. DOI: 10.1093/jmcb/mjt022.
Сега нашият Miliarium Aureum са лизозомите, 6 които водят всички ендоцитозни пътища. Както
посочих в „Биолингвистиката“, дум ата „всички“, адресирана за клетъчната биология, не би трябвало да
се използва, защ ото често е неточна. Тук я използваме за целите на дидактиката. Ще видите обаче, че
„всички“ има своите изключения и в ендоцитозните пътища, т.е. някои о т т я х не водят в лизозомите.
Клатрин-зависима рецептор-медиирана ендоцитоза

Рецептор-медиирана ендоцитоза (РМЕ), осъществявана о т клатрин-облечени ямки и везикули (Фиг.
3-11 А), е клатрин-зависима РМЕ - за разлика о т кавеолин-зависимата РМЕ, разгледана след това.
Чрез клатрин-зависима РМЕ в клетките се внасят протеини и вируси (например, HIV), опосредствано
о т рецептори, разположени в клатрин-облечени ямки и везикули. Тя е адсорбтивна ендоцитоза -
протеини, които се внасят, първо се „захващат“ за рецепторите, за разлика о т т е ч н а т а ендоцитоза
(fluid phase endocytosis) - вещ ествата, които се интернализират, са нискомолекулни, разтворени във
вода и не се свързват с плазмалемални рецептори.
За клатрин-зависима РМЕ на вируси виж те „Лиганди и рецептори: рецептор-медиирана ендоцитоза“.
Примери за клатрин-зависима РМЕ на протеини

LDL е преносител на холестерол о т кръвта в клетките (припомнете си фиг. 3-27 и „Лиганди и
рецептори, рецептор-медиирана ендоцитоза“).
Трансферин (Тф) е протеин, свързан с железни йони (Fe3+) - т о й е преносител на Fe3+ о т кръвта
ж елетните миоцити и други клетки. Милиарди еритроцити ум ират денонощно, но
°т разграж9ането хемоглобина - не умира. Свободното желязо е токсично, свързаното
116 3 Клетки
е Тф - не. Интернализирането на Тф върби по познатия ви ендоцитозен п ъ т на LDL. Сортиращ ите

ендозоми, формирани о т ендоцитозата на Тф, и м а т кисела среда (pH около 5.5) в кухината си.
Това позволява на Fe3* да се отдели о т Тф и комплексите Тф-рецептори за Тф да се рециклизират
в плазмалемата - около 700 пъти. Така т е са готови да се свържат с нови порции о т Fe3+ и да ги
интернализират в еритробласта.
Изчислете сами: полуживотът (Т1?) на рецепторите за Тф е 60 часа; един т у р клатринови

везикули-ендозоми-плазмалема трае около 10 минути; един еритробласт има средно 1000 рецептора в
плазмалемата си; една молекула Тф пренася два Fe3+. Колко Fe3+ интернализират 1000 рецептора в един
еритробласт/дневно? Моите изчисления показват: 288 000 Fe3+ в еритробласт/дневно.
В мембраната на ендозомите има ензим - редуктаза, която превръща Fe3+ в Fe2+ и то й преминава
в цитозола. Тези Fe2+ са необходими за син теза та на хемоглобин в еритробластите, миоглобин - в
миоцити, ензими и хемопротеини - в хепатоцити и други клетки. Когато тези нужди са задоволени, Fe2+
се свързва с друг протеин - феритин. феритин-Fe2* се натрупва в структури, наричани сидерозоми
(гр. sideros - желязо). Генетично обусловено свръхнатрупване на феритин в тъкани те води до развитие
на първична хемохроматоза - чернодробна цироза и захарен диабет, наричан бронзов диабет, заради
лъскаво-матовата пигментация на кожата.
Транскобаламин е протеин, свързан с витамин В12 (кобаламин) - преносител на витамин В12

о т кръвта в клетките. Този „амин на ж ивота“ е необходим за биосинтезата на различни молекули,
включително - на хемоглобина. Витамин В12 постъпва с храната в стомаха, където се свързва с
гликопротеин, наречен „вътрешен фактор“ (intrinsic factor), синтезиран о т епителни клетки на стомаха
- то ва е необходимо за абсорбцията на витамин В12 в т ъ н к о т о черво. Дефицит на „вътрешен фактор“
(поради автоан тител а срещу него) води до недостатъчна абсорбцията на витамин В12 - развива
се пернициозна анемия. Главните симптоми са атрофичен га с т р и т и ахлорхидрия (липса на солна
киселина). Тези о т вас, които по-старателно ч е т а т учебника, се досещат, че ахлорхидрията може
да се дължи на дефекти в протонните (FT) помпи (H7Na+-AT(J)a3a), локализирани в стомашни клетки,
наричани париетални клетки - ще ги учите в хистология и патология.
КаВеолин-заВисима рецептор-медиирана ендоцитоза

Кавеолин-облечените везикули (кавеоли) (Фиг. 3-12А, 3-1 ЗА) не използват ендоцитозния п ъ т
клатрин-облечени везикули - ендозоми - лизозоми, описан за LDL, трансферин и транскобаламин. Те
внасят в клетките протеини (IgA), вируси (HIV) и бактерии (Escherichia coli - чревни бактерии). Е.
coli има в мембраната си адхезини - лиганди за рецептори (CD43 и CD68), разположени съ о тв етн о в
плазмалемата на м асто цити и макрофаги (гр. makros - голям, phagein - ям) - моноцити (бели кръвни
клетки), мигрирали о т кръвта в тъкани. Свързването адхезин-С043 медиира ендоцитозата на Е. coli в
мастоцити, но не ги разгражда в лизозомите, защ ото ги „подминават“ - то ва е едно о т изключенията
на „всички ендоцитозни пътища водят в лизозомите“.
„Изглежда, че загадките с кавеолин-облечените везикули още дълго време ще провокират
изследователите пещерняци да навлизат по-дълбоко в тези очарователни клетъчни пещери“ - спомнете
си, че caveola означава „малка пещера“ (Mulvey МА. Hultgren SJ. Bacterial spelunkers. Science 2000; 289:
732-733). Ha тези о т вас, които желаят да изнесат лекция на Биомедицински форум (програма за
непрекъснато медицинско образование, организирана о т нашия университет и Българското дружество
по клетъчна биология), предлагам следното заглавие: „Клетъчна спелеология: кавеолин- и клатрин-
облечени везикули“.
3. Клетки 117
П и н о ц и то з а , п о то ц и т о з а , тр а н с ц и т о з а и т р о го ц и т о з а
• Пиноцитоза (зр. pino - пия, cytos - клетка; „клетъчно пиене) - кабеолин-облечени Везикули Внасят
нискомолекулни Вещества (1-2 kD) заедно с т е ч н о с т т а , 8 която са разтворени. За т о в а се нарича fluid
phase endocytosis - за разлика о т клатрин-заВисимата РМЕ, която е адсорбтиВна ендоцитоза (фиг.
3-49).
• П отоцитоза (гр. poto - питие, cytos - клетка; гърците пеят pino епа poto - пия едно питие) -
рецептор-медиирано Внасяне на нискомолекулни Вещества; извършва се о т каЗеоли (кабеолин-облечени
Везикули). П о тоц ито зата е най-краткият ендоцитозен пъ т. Например, фолиебата киселина (ФК,
Витамин В9) е най-проученото „питие“ на п о то ц и то за та . ФК се сбързВа с рецептори, разположени
8 мембраната на каВеола, комплексите фК-рецептори се н а тр у п в а т В мембраната, кабеолата се
затваря, 8 киселата й среда (pH около 5) ФК се о т отделя о т рецепторите и напуска кабеолата -
Влиза 8 клетката. След тоба кабеолата се отВаря, го то б а да поеме ноВи глътки о т п итието , т.е. да
осъществява ноВи цикли на интернализиране на фолиеВа киселина. ФК е необходима за с и н те за та на
ДНК, РНК, аминокиселини, хемоглобин и други биомолекули. Бременните и В ъ зр астни те е необходимо да
поемат храна, богата на ФК - съ о тв етн о , за нормална ембриогенеза и за превенция на атеросклероза
и някои анемии.
Пиноцитоза и потоцитоза са показани схематично на фигура 3-50.
Следователно, каВеолите, осъществяващи п о то ц и то за , са постоянни образувания на

плазмалемата - не се о т к ъ с в а т о т нея. КаВеолите, осъщ ествяващ и пиноцитоза, са Временни
образувания на плазмалемата - т е се о т к ъ с б а т о т нея и с т а В а т кабеолин-облечени Везикули. За да
отграничим дбата Вида каВеоли, използваме следните термини: п о то зо м и - каВеоли за потоцитоза,
пинозоми - каВеоли за пиноцитоза, т е са органели на fluid phase endocytosis. С п о т о зо м и т е клетките
не „пият", т е адсорбират Вещ ествата, които интернализират - п о т о зо м и т е са органели на РМЕ. В
мембрана на една потозома има много рецептори за различни ВещестВа, които се интернализират.
„Потозоми“ и „подозоми“ са наименования на различни клетъчни органели: (i) п о т о зо м и т е са органели
за потоцитоза, (ii) подозомите са плазмалемално-актиноби фракталозоми, подобни на ламелиподи,
филоподи и инбадоподи, споменати В „Класификация на клетъчни органели“ и „Актиноби филаменти“.
Накратко (i) потозоми - органели за потоцитоза, (ii) подозоми - за клетъчна миграция, (iii) пинозоми
- за пиноцитоза, (iv) порозоми - за екзоцитоза (при секреция на протеини), (v) подоцити - бъбречни
клетки, участващи ВъВ филтрацията на кръбта с цел образуване на урина.
А дсорбтивна Течна
ендоцитоза ендоцитоза
I
Фигура 3-49. Лосорбтивна и течна
[fluid phase) ендоцитоза.
MX 3 Клетки
Фигура 3-50. Пиноцитоза и потоцитоза са примери за рецептор-медиирана ендоцитоза

(РМЕ), осъществявана от едни и същи плазиалемални структури - кавео.чи (кавео.чин-об.чечени
везикули). Забележете, че поетите с пиноцитош вещества (•) отиват в лизозомата и
или преминават през клетката и се изнасят извън нея - трансцитоза. Докато веществата,
интернализирани чрез потоцитоза, избягват лизозомата. 11Л - пчазмачема. Ви жте отново
фигура 3-49 и отговорете кои молекули, ангажирани в РМЕ не са отразени на тази фигура?
• Трансцитоза - кабеолин-облечени везикули (кавеоли) поемат макромолекули (например,

имуноглобулини - IgA) о т апикалната повърхност на епителни клетки, о т к ъ с в а т се в цитоплазмата,
подминават лизозомите, пренасят IgA до базалната повърхност и о т т а м изнасят IgA навън о т
клетките - предоставят IgA (антитела) на различни тъкани и органи (Фиг. 3-49). Трансцитозата
следователно е съчетание на ендоцитоза-екзоцитоза - то ва е начин за имунна защ ита на организма.
Фармацевтични фирми използват знанията за трансцитоза с цел пренасянето на високомолекулни
лекарства (антитела срещу ключови ензими в синтеза на патогенни молекули - например, бета-
амилоид при болест на Алцхаймер, LDL при атеросклероза). В близко бъдеще ще зависи и о т знанията
на някои о т вас дали този подход на „Троянския кон“ ще се окаже успешен за терапията на тези и други
болести.
• Трогоцитоза (гр. trogo - гриза, изгризвам, kytos - клетка) - лиганд-рецепторно плазмалемално

свързване на имунни клетки (В-лимфоцити, CD4*, CD8+ Т-лимфоцити с антиген-представящи клетки
- antigen-presenting cells). Тези свързания формират supramolecular adhesion complex (SMAC), който
медиира „изгризване“, преноса на имуноглобулини (IgG) и други молекули о т плазмалемата на едната
в другата клетка - тр о го ц и то за та е вид юкстакринна комуникация, подобна на тази медиирана
чрез мембранните нанотубули (цитонеми); синоним: имунологични синапси, трогозом и (• Joly
Е, Hudrisie D. What is trogocytosis and what is its purpose? Nature Immunology 2003; 4: 815. DOM 0.1038/
ПЮ903-815. • Taylor RP. Gnawing at Metchnikoff’s paradigm. Blood 2013; 122: 2922-2924. DOI: 10.1182/
3. Клетки 119
Георги Чалдъков I
blood-2013-07-514083).
NB-17 Кабеолите u lipid rafts са структурн и и функционални близнаци. Те са плазмалемални
микродомейни, богати на холестерол, кавеолин. рецептори и glycosyl-phosphatidylinositol (GPI-anchoring
proteins). Различават се по форма - саловете са линейни стр уктур и , кабеолите - везикули (фиг. 3-12А,
3_1 ЗА) Техни родственици са клатрин-облечените ямки и везикули (Фиг. 3-11 А, 3-27). Всички т е са
органели, произхождащи о т плазмалемата, и споделят общи функции, например:
• Рецептор-медиирана сигнална транедукция - клетъчни receptor-clustering centers (RCC).

• Рецептор-медиирана ендоцитоза на „малки" молекули - п о то ци то за и трансцитоза.
• Рецептор-медиирана ендоцитоза на протеини (LDL, Тф, транскобаламин, др.).
• Рецептор-медиирана ендоцитоза на вируси (HIV-1, инфлуенца, морбили - дребна шарка),

ентеробактерии и холерен токсин.
• Превръщане на протеина прион о т нормална (РгРс) в патогенна форма (PrPSc) (Sc - scrapie),
причиняваща спонгиформна енцефалопатия (scrapie), ч есто наричана „болест на лудата крава“ (mad
cow disease), при човек - болест на Creutzfeldt-Jakob. РгРс е един о т много протеини, „закотвени“ о т
GPI - познавате GPI-anchoring proteins о т „Биолингвистика“. За повече знания: Agostini F, Dotti CG, Perez-
Canamas A, Ledesma MD, Benetti F, etal. Prion protein accumulation in lipid rafts of mouse aging brain. PLoS One
2013; 8: e74244. D0l:10.1371/journal.pone.0074244.
ф агоц и тоза: автоф аги я и хетероф агия

ф агоцитозата е вид ендоцитоза, “клетъчно ядене” (гр. phago, phagein - ям, поглъщам, kytos -
клетка). През 1882 г. Иля Мечников работи в лаборатория в град Месина, Италия. Той прави „прост“
експеримент: забил в ларвите на морска звезда тр ъ н ч ета о т мандарина, приготвена ка то коледно
дърво за децата му. На другата сутрин забелязва, че около т р ъ н ч е т а т а са натрупани клетки, които
искат да унищожат „нападателите“. След т о в а прави много опити, които възпроизвели първите
му наблюдения. И нарича фагоцитоза тази защ итна реакция, а клетките, които я о съ щ е ств я в а т -
фагоцити Това поставя началото на концепцията за клетъчния и м у н и те т. През 1908 г. Иля Мечников
и Паул Ерлих са удостоени с Нобелова награда с ъ о т в е т н о за клетъчен и хуморален (с антитела/
имуноглобулини) им унитет.
Примери за фогоцитоза
• Рецептор-медиирана фагоцитоза - внасяне в клетките на бактерии и разграждането им в

лизозоми (хетерофагоцитоза - гр. heteros - различен, друг, и phagocytosis - фагоцитоза); синоним:
хетерофагия. фагозоми, слети с лизозоми, се наричат фаголизозоми. Но преди т о в а бактериите
трябва да бъдат приготвени за ядене - тази кулинарна дейност извърш ват опсонините (гр. opsonin
~ подготвям да ядене). Опсонизация на бактерии е процес на свързване на IgG антител а с бактериални
ан лигени Така повърхността на бактериите се обвива с комплексите IgG-антиген. А н т и т е л а т а и м а т
две ^асти - с едната се свързват с антегена, с другата, наречена Fc ч а с т (Fragment, crystallizable), се
свързва с Fc рецептори (FcR), разположени в плазмалемата на имунни клетки - В-лимфоцити, дендритни
1ки с'ран*Л0цити <базофилни, еозинофилни, неутрофилни), м а с т о ц и т и и макрофаги (фиг. 3-51).
втофагоцитоза (гр. autos - сам, само-, и phagocytosis) - разграждането на изтощени клетъчни

CUH0HPUM а В т °Фагия ~ термин, въведен о т Кристиан де Дюв (1917-2013) в неговата лекция
на <2^ 4 февруариТбвЗ1ЬН6Сена на Първия международен симпозиум за лизозоми, състоял се в Лондон
120 3 Клетки
Фигура 3-51. Схема, показваща как

receptor макрофаг разпознава опсонин, разбирай
антитялото, свързано с бактериалния
antibody антиген (долната стрелка) и с Fc
рецептора, разположен в плазмачемата
на макрофага това се нарича
-^ a n tig e n антитяю-медиирана фагоцитоза. От:
GrahamColm.
bacterium
Видове аВтофагия
• МакроаВтофагия - (i) обвиване с мембрана на изтощени клетъчни органели и/или неизползвани
протеини - образуване на автофагозоми, (ii) сливане на автофагозоми с лизозоми - образуване на
автофаголизозоми, където органелите и/или протеините се разграждат о т лизозомните ензими,
фагозомогенезата се медиира о т гени, свързани с автоф агията (autophary-related gene) - Atg-6
(беклин-1/beclin-l; Bcl-2 interacting protein), Atg-4, Atg-5, Atg-12 u Atg-16. За нелизозомално разграждане на
протеини ще говорим в „Програмирана протеинова с м ъ р т “.
Молекулите, които контролират макроавтофагията: PI3 (phosphatidylinositol-3-phosphate), LAMP2

(lysosomal-associated membrane protein-2), Leupeptin - инхибитор на протеази, mTOR (mammalian target of
rapamycin) е серин/треонин киназа. Rapamycin е антибиотик c имунопотискащо действие, използван
при пациенти след трансплантация на органи - изолиран е о т бактерии в почвата на остров Rapa Nui
(Великденски остров) в Тихия океан (Ryter SW, Lee S-J, Choi AMK. Autophagy in cigarette smoke-induced
chronic obstructive pulmonary disease. Expert Review of Respiratory Medicine 2010; 4: 573-584. DOI: 10.1586/
ers.10.61).
• Микроавтофагия - лизозомите директно поглъщат и изяждат органели и/или протеини.

• Hsp-медиирана аВтоф агия - „определеният“ за автоф агия протеин първо се свързва с Hsp70 и
след т о в а ком плексът npomeuH-Hsp70 влиза в лизозомите.
• АВтоф агоптоза (о т автоф агия и апоптоза) - програмирана клетъчна см ъ р т тип-2, различна о т

апоптоза (гр. аро - о т , ptosis - падане) - програмирана клетъчна с м ъ р т ти п - 1.
Примери за автоф агия

(i) Милиарди изтощени еритроцити се изяждат дневно о т фагоцити в слезка, костен мозък и черен
дроб,
(ii) милиони „отпадни тела“ (apoptotic bodies) се фагоцитират дневно о т макрофаги в различни
органи - о т ембрионалния ж ивот до „пристигането“ на д-р Алоис Алцхаймер,
(iii) хиляди изтощени митохондрии се сливат с лизозоми и се разграждат в тях - митоф агия
При инвазия на бактерии в организма, лизозомите се активират - сливат се с фагозомите, пълни

с бактерии, и ги изяждат. Това се нарича хетерофагия - ендоцитоза на бактерии и малки, но вредни
частици, например: катрани и други вредни вещ ества в тю тю невия дим се натрупват в макрофагите
на белия дроб. Тю тюневият дим съдържа около 4 700 химически вещ ества - повече о т 90% о т болните
с хронична обструктибна белодробна болест (ХОББ) и рак на белия дроб са пушачи.
3. Клетки 121
NB-18 Ендоцитозните мембранни потоци (клатрин-забисим и фазоцитозен) се ВлиВат В лизозомите.

Скрити ВъВ Вакуоли, лизозомните ензими са готоби за дейстВие, но безд ействат. Лизозомните ензими
се активират при клатрин-забисимата ендоцитоза, хетерофагоцитоза и абтофагоцитоза. Най-много
лизозоми и м ат клетките, осъществяващи фагоцитоза - гранулоцити (полиморфонуклеари - Видове бели
кръбни клетки) и макрофаги. Моноцити, образувани 8 костния мозък, п о с т ъ п в а т В кръвната циркулация
и когато получат сигнали за увреждане В дадена тъкан, се п р е м е с т в а т (мигрират, екстраВазират,
задомябат се - homing) 8 нея - превръщат се В макрофаги (monocyte-derived macrophages). Други
популации о т макрофаги са постоянно локализирани В някои тъкани: Купфероби клетки 8 черен дроб,
ЛангерхансоВи клетки 8 епидермис на кожа, алвеоларни макрофаги В бял дроб, микроглия 8 мозък,
обединени 8 моноцитно-макрофагна с и с т е м а (Табл. 3-9); синоним: мононуклеарна фагоцитна система.
Например, (i) макрофагните пенести клетки (macrophage foam cells) н а тр у п в а т холестерола, постъпил
В сте н а та на артерии, (ii) алвеоларните макрофаги н а тр уп в а т катр ани те о т т ю тю н е В дим,
постъпили 8 белия дроб. ОсВен фагоцитоза, макрофагите секрети р ат цитокини и растежни фактори с
проинфламаторни и антиинфламаторни ефекти - наричани с ъ о т в е т н о IVI1 макрофаги и M2 макрофаги.
Когато 8 една тъкан съотнош енито М1/М2 е по-голямо, се разбиват хронични Възпалителни болести
(low grade inflammatory diseases): (i) атеросклероза, (ii) обезитас u (iii) ХОББ и емфизема (гр. emphysema
- раздуване и разрушаване на албеолите) - много затруднено дишане (Вижте Табл. 1-1,1-2).
Таблица 3-9. Клетки на моноцитно-макрофагна система.
К летки Органи
Купфероби* черен дроб - синусоиди
Лангерхансови кожа, език, влагалище, шийка на матка - разположени между епителните клетки
Остеокласти кости
Микроглиални мозък (централна нервна система)

Синовиоцити тип А стави - синовиална мембрана, изградена о т два слоя клетки, покриващи ставни те
капсули - синовиоцити тип А и В
Мезангиални бъбрек - гломерули
Тъканни макрофаги бял дроб (алвеоларни стени), лимфни възли, слезка, костен мозък, МАЛТ**, тимус,
плеврална и перитониална кухина
К гпферовите клетки са макрофаги, разположени в сте н а та на синусоидите на черен дроб. Стратегическата

й г т Лио3ииЯ 0меж^ храносмилателния т р а к т и други органи прави Купферовите клетки първите макрофаги,
“ 7 8 съпРикосновение с токсични агенти (бактерии, вируси, мигриращи туморни клетки, др.), идващи
о т червото чрез порталната вена. а ' а
МАЛТ - мукоза-асоциирана лимфоидна тъкан.
122 3 Клетки
Тютюнохолици на протест
Invest In health to improve wealth.
Призив на СЗО
Първото издание на класическата Systema Naturae на Карл Линей е публикувано през 1735 г.
Книгата съдържа 11 страници и има 10 издания. Карл Линей описва човека като „четириног, неговорещ
и ко см ат“, нарича го Homo ferns (див, некултивиран човек) - по-късно то й добавя „животно, което
пуши“.
Сега о т „Човек е животно, което пуши“ през XVIII-XX век, може да стане „Човек е животно,
което спира да пуши“ през XXI век. И по-рядко да боледува о т рак на белия дроб и ХОББ (вижте
в т о р о т о издание на „ХОББ“ под редакцията на доцент Коста Костов, публикувано през 2014 г.). В
списъка на пушаческите болести са и атеросклероза и хипертония.
О т 1 юни 2012 г. в България влезе в сила законът за забрана на тю тю нопуш енето в затворени
обществени м еста. С настъпването на зим ата собствениците на ресторанти и кафенета по-
настоятелно п р о те сти р а т срещу закона. Безотговорно и неприлично е, че им пригласят знаменити
пушачи - слаб режисьор, обичащ България, жестикулиращ социолог и „насрещна“ телевизионна
журналистка, която, защитайваки свободата си на избор, нарече забраната за пушене „фашизъм“.
Престъпно е да мислиш така в страна с население 7 милиона и 284 600, в която през 2012 г. са
умрели 109 281 българи. О т тя х 71 644 - о т инсулти и инфаркти, 18 299 - о т рак, както писах в
„Песента на козата продължава“.
Д-р Юлия Йосифова-Карол (Centers for Disease Control and Prevention, А тланта, Джорджия, САЩ) no
време на следването си кръжочник в Лабораторията по клетъчна биология на нашия университет,
ми писа, че тю тю нопуш енето струва на САЩ около 200 милиарда долара годишно за лечение,
застраховки и други разходи, свързани с „тю тю н ев и те болести“.
Не забраната на пушенето, а повишените кръвни нива на холестерол, сол (натриев хлорид) и

тю тю неви отрови са „фашизъм“ за здравето на българите. Ние се нуждаем о т спешна и дългосрочна
профилактика на сърдечнометаболитните и ракови болести - законът за забрана на пушенето е
ч аст о т тях. По-добре да фалират 1 000 кръчми, отколкото да ум рат повече о т 100 000 българи
годишно.
PS: През 1980 г. Радой Ралин написа „Пушенето е ста ж за и м п о т е н т н о с т “. Тъй като то ва е
научнообоснована мисъл, аз написах „Радой Ралин е прав“ - вестник „Народна култура“ публикува
с т а т и я т а на първа страница. Написах и „Тютюнопушене или полова сила, изберете сами“, публикувана
в списание „Здраве“. Вярвах, че то в а звучи по-убедително, отколкото „Тютюнопушене или здраве,
изберете сами“ - тогава апел на СЗО.
След като „Тютюнопушене или полова сила“ бе публикувано, с т уд е н тк и те започнаха да гледат

подозрително на м ом четата, които пушат. Това мотивира много о т тях и т е спряха пушенето.
Добре е и вие да направите то в а - така ще увеличите половия си стаж, няма да бъдете млади
полови пенсионери. Наскоро бе установено, че спирането на пушенето увеличава синтеза на азотен
оксид (nitric oxide - N0) и адипонектин (хормон, секретиран о т адипозната тъкан) - т е разширяват
кръвоносните съдове на сърцето и пещерните тела на мъжката полова сила, което означава ерекция
- истински Homo erectus (изправеният човек).
3. Клетки 123
Ако и сега още се колебаете и не спрете пушенето, т о ще бъдете големи буриданоби магарета*
и при наличието на толкова хубави жени ще умирате о т полов глад.
ЛИПОЗОМ И
Липозомите са оградени с еднослойна фосфолипидна мембрана за разлика о т плазмалемата,
нуклеолемата и ендомембраните, които и м а т два фосфолипидни слоя. Синоними: адипозоми, липидни
капки (lipid droplets). По-точен термин е липозоми, защ ото тези органели не са локализирани само в
адипоцити, но и в други клетки, например: клетки на И т о (складиращи липиди и витамин А) в черен
дроб, овоцити, себоцити (клетки на мастни жлези в кожа - glandula sebacea) и макрофагни пенести
клетки (foam cells) - компонент на атеросклеротичните плаки.
Доскоро липозомите, наричани липидни капки, бяха определяни ка то инертни образувания и

класифицирани в групата на „клетъчни влючения", заедно с меланозоми в пигментни клетки (меланоцити),
гликогенови гранули в хепатоцити и други „включения“, които всъ щ н о ст са органели, локализирани само
в някои видове клетки. Сега се знае, че липозомите са динамични клетъчни органели с активно участие
в складирането и метаболизма на холестерол и триацилглицерол. Перилипини (Plin1, Plin2, РПпЗ, Plin4,
Plin5), адипофилин и кавеолин-1 са липозомни (не лизозомни) протеини, които у ч а с т в а т в тези процеси.
На фигура 3-52 е показана схема за образуването на липозоми - липозомогенеза.
Липозоми се наричат и сферични образувания, оградени с двоен фосфолипиден слой, получени in vitro
(извън клетките) - т е се използват като носители на лекарства. Друг in vitro терм ин е „микрозоми“
- везикули, отделени о т цистерните на ГлЕР и ГЕР, получени чрез диференциално центрофугиране
на хомогенат о т тъкани (с т р и т и парченца о т орган). Отделените (изолирани) по т о зи начин ядро,
митохондрии, лизозоми и микрозоми м о га т да се изследват биохимично и микроскопски. М е т о д ъ т се
нарича субклетъчно фракциониране, въведен е през 4 0 -те години на миналия век о т А л берт Клод (1898-
1983) - основоположник на електронната микроскопия за клетъчни изследвания. След години ученикът
му Джордж Паладе (1912-2008) написа за него: Seldom has a field in science owing so much to a single man
(Palade GE. Albert Claude and the beginning of biological electron microscopy. Journal of Cell Biology 1971; 50:
5D-19D).
еднакъв размер и качество Нп мя?™ Буридан поста8я едно магаре точно по средата между две купчини сено - с
да яде Този представител на срмрнгтЯп умира о т гла9. защ ото не може да вземе решение о т коя купчина сено
че векове преди него Аристотел в Hpfipmrnwn3 p0Hf me fE 4uidae) по-късно е наречен „буриданово магаре“, въпреки
разстояние между храна и вода но" той не мпже п а 0> 6 описал гла9ен и жаден човек, който е поставен на еднакво
вода. но то й не може да реши да яде или да пие - и така остава гладен и жаден
124 3 Клетки
Фигура 3-52. Схематично представяне на образуването на липозами. Легендата отдолу

показва участниците в липозомогенезата: DG (diglycerides) и TG (triglycerides) се натрупват
между двата фисфолипидни сюя на мембраната на ГлЕР, пъпкуват се, откъсват се от нея,
придвижват се по стените на микротубули с помощта на динеин, сливат се едни с други с
участието на фузогенни молекули (SNARE, SNAP23 и syntaxin-5) и се получава вакуола, пълна
с триглисериди и обвита с един фосфолипиден слои - липозома. От: С. Ehnholm. editor. Cellular
L ip id M e ta b o lis m . Springer-Verlag Berlin Heidelberg. 2009. DOI 10.1007/978-3-642-00300-41.
3. Клетки 125
ЦИТОСКЕЛЕТОН
Въведение
В клетките има четири вида скелетни стр у кту р и (Табл. 3-10).
Клетките изпълняват много функции (ендоцитоза, секреция, невротрансмисия, сигнална

транедукция, миграция, делене), за които са нужни пътищ а и енергия за т р а н сп о р т на органели,
включително — на хромозоми при митоза. Тази биомеханика се осъщ ествява о т (i) цитоскелетни
органели (Аф и МТ - пътищ ата) и (ii) свързаните с т я х моторни протеини (миозин, кинезин и динеин,
които са АТфази - енергията). Следователно, можем обобщено да ги наричаме механозоми
Въпреки че „скелет“ звучи статичн о, ци тоскелетните ст р у к т у р и са едни о т най-динамичните

клетъчни създания. С то ти ц и актинови и тубулинови молекули (мономери) се асемблират и с ъ о тв е т н о
изграждат Аф и МТ (полимери, супрамолекулни комплекси). Те изпълняват функциите си и след то в а
се дезасемблират до мономери, готови за нови цикли асемблиране-дезасемблиране. Това е к р а тка та
МСФ характеристика на цитоскелетона. Повече за асемблиране-дезасемблиране на Аф и МТ nuiue в
„Биоморфогенен принцип IV“.
Според „класическата“ класификация ц и то скел ето н ъ т има три компонента: Аф, МТ и

итермедиерни филаменти (Иф). Миозиновите филаменти (Мф) са разгледани заедно с Аф, защ ото
Аф-Мф са функционални симбионти - р а б о т я т съвместно; отделени едни о т дуруги, т е са слаби
играчи в динамичната игра на цитоскелетона. Преди няколко години septin enters the picture: септинови
филаменти (диаметър 4-5 п т) бяха прибавени към цитоскелетона - т е са изградени о т протеина
септин (лат. septa - преграда) (Mostowy S, Cossart Р. Septins: the fourth component of the cytoskeleton. Nature
Reviews Molecular Cell Biology 2012; 13: 183-194. DOI: 10.1038/nrm3284). Към „че ти ри те“ ние прибавяме
спектринови, титинови и дистрофинови филаменти, с ъ о т в е т н о изградени о т спектрин, т и т и н и
дистрофин.
Таблици 3-10. Скелетни структури на клетките
Клетки в интерфаза
Цитоскелетон (клетъчен, цитоплазмен скелет)
- филаменти - актинови, миозинови, интермедиерни, септинови, дистрофинови, спектринови, ти ти н ов и
- микротубули - свободно разположени в цитоплазмата и организирани в центрозома, базални тела и

цилии
Нуклеоскелетон (ядрен скелет) - нуклеарна ламина (мрежа о т филаменти, свързани с въ треш ната
повърхност на нуклеолемата)
Субплазмалемален скелетон (мембранен скелет) - мрежа о т филаменти, свързани с плазмалемата

Клетки 8 митоза
Митоскелетон (м итотичен скелет)*
- делително вретено - изградено о т микротубули и две центрозоми
- контрактилен пръстен - изграден о т филаменти, съставени о

о тт септин-актин-миозин
се (САМ)
митоза (вид клетъчно делене) - т о га в а се образуват

ледани в „Клетъчно делене“.
126 3 Клетки
NB-19 Клетъчните скелетни структури са: цитоскелетон, нуклеоскелетон, субплазмалемален

скелетон и митоскелетон (тук „м и то -“ идва о т „митоза“, не - о т „митохондрии“, както е в случая с
„миторибозоми“ - митохондриални рибозоми). Като кажете „цитосклетон“, трябва да имате предвид
следните неоградени с мембрана органели:
филаменти
• Актинови филаменти • Миозинови филаменти • Интермедиерни филаменти • Септинови филаменти
• Спектринови филаменти • Титинови филаменти • Дистрофинови филаменти
Микротубули
• Разположени свободно в цитоплазмата
• Микротубулни образувания
- Центрозома (съставена о т две центриоли, затова - диплозома), разположена в „центъра" на

всички клетки
- Базални тела (кинетозоми) - центрозоми, разположени в апикалната „периферия“ на някои клетки,

т е са „корените“, о т които р а с т а т цилиите
- Делително вретено
• Плазмалемално-микротубулни органели
- Киноцилии - подвижни (кинетични, мобилни) реснички, в с т р у к т у р а т а им у ч а ств а т 9 двойки МТ

в периферията и 2 МТ в средата, изписват се 9 + 2
- Флагелум на сперматозоиди - кинетична цилия (9 + 2)
- Сензоцилии - неподвижни (първични, единични) реснички, изписват се 9 + 0.
а к ти н о ви Ф и л а м ен ти
Молекули, к о и т о и з гр а ж д а т а к ти н о в и ф и л а м е н ти
А к ти н ъ т е един о т най-старите и най-активни протеини, присъстващ в сравнително най-
високи концентрации в клетките. Доказателство за с т а р о с т т а му е, че човешкият актин и този
на гъбичките, които правят хляба и бирата (Saccharomyces cerevisiae), и м а т 80-95% аминокиселинна
хомоложност. Динамиката на актина се базира на способността му да се самоасемблира и да се свързва
с други протеини, обобщено наричани актин-асоциирани протеини (ААП); т е са толкова много, че за
тях може да се напише отделен учебник. Има три изоформи на актин - а, р и у; а-актин - в мускулни
клетки, Р- и у-актин - в други клетки. Около 200 молекули G-актин (globular - глобуларен актин, „кълбо“
с диаметър 5 пт) се асемблират и формират актинов филамент с диаметър 5-7 п т и дължина около 1
р т (фиг. 3-32). Актин, изграждащ Аф, се нарича F-актин (filamentous - филаментен актин) (Фиг. 3-53).
Актиновите филаменти (Аф) са полярни структури - и м а т растящ (+) край и зараждащ се (-) край.
А к ти н ъ т е един о т м ногото примери за това, че „молекули“, „структури“ и „функции“ (МСФ)са повече

дидактика, отколкото биология. А к ти н ъ т е протенова молекула (р42), която заедно с тропонин-С,
тропомиозин и тропомодулин, изгражда структури (Аф). Актиновите филаменти, свързвайки се с
миозинови филаменти (Мф), д е й ств а т като АТфаза и се „превръщат“ във функция - контракция на
миоцити и контрактилен пръстен при цитокинезата - краен етап на м итотично клетъчно делене.
Накратко: (i) Аф= А + ААП, (ii) Аф +Мф = АТф. Мини-контракция има и в плазмалемално-актиновите
фракталозоми - микровили, стереовили (стереоцилии), ламелиподи, филоподи, инвадоподи, подозоми и
дендритни гърбици (dendritic spines). На Таблица 3-11 са изписани примери за ААП.
3. Клетки 127
F -актин
G -актин
о °
~5 nm
о
~1 м т
о
О О
д езасем б л иране или -2 0 0 п т
°о
единични молекули актинови ф ил ам енти
Фигура 3-53. Асемблиране и дезасемблиране на G-актин и F-актин. Обърнете внимание, че

<)ължината на актиновите филаменти варира от 1 рт (в миоцити, микровили и стереовили)
до 200 пт (в плазмалемално-актинови фракталозоми - ламелиподи, филоподи, подозоми,
инвадоподи, и в плазмалемално-актинови адхезиозоми - адхерентни връзки, фокачни адхезивни
контактни).
Миозинови филаменти (М ф )
Суперфамилията на миозина има повече о т 40 члена, класифицирани ка то миозин I - XVIII. Знаете,
че миозин II и миозин V са (i) протеини с две глави и усукана опашка, (ii) главите са свързващи м е с т а
за актин и АТф (вижте Фиг. 3-7, 3-8), (iii) образуват Мф с диаметър 15-17 п т и дължина около 1 р т ,
наричани описателно „дебели филаменти“, за да ги отличим о т „тъ н к и те филаменти" - Аф. О т тя х
моторни протеини са миозин I, II, V, VI, VII, X - всеки може да образува къси филаменти, съставени о т
3-4 молекули (мономери) - т е също и м а т свързващи м е с т а за актин и АТф. Миозин и актин, отделени
един о т друг, бездействат - свързани ка то актомиозин, т е са АТф-ази - мотори, предоставящи
енергия и вършещи работа - контракция. Миозин I, II и V са моторни протеини, пренасящи везикули,
тубули и вакуоли към (+) края, миозин VI - към (-) края на Аф. Следователно, миозиновите м отори са
Аф-зависими АТфази. Вие знаете кои са МТ-зависимите моторни протеини: кинезин и динеин, първият
е антерограден, (ч-) мотор, в т о р и я т - ретрограден, (-) моторен протеин. И двата м о то ра са АТфази,
докато м оторният протеин динамин е ГТфаза (вижте фиг. 3-38).
Титинови филаменти (Тф)
Титиновите филаменти са изградени о т т и т и н , диаметър около 20 п т . С т и т и н накратко с т е

запознати в „Биолингвистика". Аф, Мф, Тф и небулин, а не само Аф и Мф, изграждат саркомери. Една
скелетна мускулна клетка и един кардиомиоцит и м а т с т о т и ц и саркомери; т е са контрактилният
апарат на тези миоцити (разгледани са в „Клетъчни функции“). F-актин и ААП (тропомиозин, тропонин-С
и тропомодулин), а не само о т актин, изграждат Аф.
П лазм алем ал но-актин ови ф р а к та л о зо м и

Органели, изградени о т множество пръстовидни евагинации (фрактали) на плазмалемата,
са изпълнени с филаменти или микротубули, се наричат обобщено плазмалемално-
° 11 ^ракталозоми Когато снопчета о т Аф изпълват сърцевината на евагинациите,
83 ,шемално актинови фракталозоми: микровили, стереоцилии (стереовили), ламелиподи,
128 3 Клетки
Таб л и ц а 3 - 1 1 . Актин-асоциирани протеини (ЛЛ11)
ААП Функция
Actin-sequestering, capping proteins*

Профилин
актин-секбестрираща - свързаВат се с актина и го
Тимозин-()4 „изолират о т играта“ (инхибират асемблирането)
Actin-severing proteins**
Фрагмин
актин-разрушаващ
Себерин
Гелзолин (бребин)
Actin-bundling proteins***
а-актинин
сВързВат актиноВите филаменти 8 снопчета
Тропомиозин
Миозин II
филамин
Фимбрин
Аддукцин
Небулин
Вилин
Actin-linking proteins****
Винкулин
сВързВат актиноби филаменти с плазмалемата
Талин
Миозин I
Анкирин
Спектрин (фодрин - нееритроцитен спектрин)

Езрин (8илин-2), Радиксин, Меозин
Емерин сВързВат актиноби филаменти с нуклеарната ламина

Несприн-1а*****
Кортактин локализирани 8 ламелиподи и подозоми - клетъчна миграция

Дребрин локализиран 8 дендритните гърбици (постсинаптични
Формин зони) - нербна трансмисия
стимулира асемблирането на актина
*Англ. sequester - изолирам, отделям; cap - шапка. ТоВа са ААП, които „слагат шапка" на единия или другия
край на асемблиращи актиноби мономери и по този начин блокират асемблирането или дезасемблирането на
актина. ** Англ. seêr - разрушавам, режа. *** Англ. bundle - сноп. **** Англ. link - сбързВам, Връзка. *****
Nesprin - nuclear envelope spectrin repeat protein.
3. Клетки 129
филоподи. инвадоподи и подозоми. Тук ще разгледаме и мембранните нанотубули (цитонеми), които
също са пример за плазмалемално-цитоскелетни органели.
Микровили
Обърнете Внимание, че към дидактичния принцип МСФ прибавяме и едно ,Л ‘ - локализация: в кои
клетки се намират с ъ о т в е т н и т е молекули и стр у кту р и и какви функции изпълняват. С та р а й те се да
знаете, разбирате и обяснявате всички прояви на клетъчната биология на базата на МСфЛ.
Микровилите (власинки) са пръстовидни евагинации на апикалната повърхност на плазмалемата

на някои видове клетки. При наблюдение със светлинен микроскоп на напречни срези о т тънко черво,
оцветени с хематоксилин (синьо-виолетово - ядрата) и еозин (червено - цитоплазмата), микровилите
се виждат като езинофилна (червена) ивица, разположена на апикалната повърхност на е н те р о ц и ти
(клетки, покриващи лумена на тънко черво; гр. enterosy, на по-голямо увеличение „ивицата" е с форма, j
сходна на четка - затова микровилите са наричани четковидна граница (brush border). При наблюдение
с ТЕМ се вижда у л тр а ст р ук т ур а та на микровилите: пръстовидни плазмалемални евагинации,
сърцевината на които е изпълнена с Аф.
Главна функция на микровилите на ентероцити е разграждане и абсорбция (всмукване) на химически

вещества, постъпили с храната в т ъ н к о т о черво. Други клетки с микровили са: (i) париеталните (Н+-
секретиращи) клетки в стомаха, (ii) клетки на проксимални каналчета на бъбреци, (iii) повърхността
на хепатоцити към п р о стр а н ств о то на Дисе, (iv) епителни клетки, покриващи лумена на надсеменника
(epididymis) - където „класически“ се наричат стереоцилии, но както ще научите след малко, т е
всъщ ност са микровили.
Сърцевината на всяка евагинация, формираща една микровила, е изпълнена със снопче о т 20-30
Аф, напречно свързани помежду си и с плазмалемата чрез ААП - вилин, фимбрин, миозин-1А и еспин.
(+) краищата на Аф са насочени към върха, (-) краищата - към коренчетата (rootlets) на микровилите,
които са потопени в крайна мрежа (terminal web), изградена о т Аф, напречно свързани с фодрин (не-
еритроцитен спектрин), миозин II, а-актинин и тропомиозин - та зи мрежа е субплазмалемален скелет
на епителната клетка (Фиг. 3-54). Съседни микровили са свързани с кадхерини - вид клетъчни адхезивни
молекули (КАМ).
Още за фракталната природа на микровилите: п овърхността им е сладка, нарича се гликокаликс (гр.

glykys - сладка, kalyx - обвивка), т я е широка 150-200 п т и е съставена о т гликолипиди и гликопротеини,
захванати за интегрални протеини на плазмалемата - гликопротеините са молекули с фрактален
строеж, дължащ се на разкланящите се въглехидратни вериги, свързани с протеини (фиг. 3-55, 3-56). i
Цялата фрактална морфология на червото има четири нива: (i) органно - черво, дълго повече о т 5
метра, е нагънато в коремната кухина, (ii) тъканно - нагъване на лигавицита (мукоза) на т ъ н к о т о
иерво. формиращо чревни гънки (villi intestinales), (iii) клетъчно - микровили, и (iv) субклетъчно -
митохондриални кристи (cristae mitochondriales) и гликокаликс. Р е з у л т а т на та зи фрактална геометрия
о голяма работна площ в единица обем, по-ефективно разграждане и абсорбция на хранителните
Вещества в тъ н ко то черво и повече АТф (енергия) за изпълнението на тези функции - микровилите
а пример за ергозоми (работливи тела). В стом аха - по-голяма мембранна площ, повече Н 7 К +
аза. по-ефективно изпомпване на протони (Н+), повече солна киселина (HCI), по-ниско pH (около 2),
а протеолиза, извършвана о т пепсин (гр. pepsis - разграждане)*, трипсин и химотрипсин,
теория"' ПЬРвиЙт еНЗи“ ' °т1фит през 1836 г °т Шбан, същият, който през 1838 г. създава клетъчната
130 3 Клетки
Фигура 3-5J. Молекулна организация на микровили (microvilli) и крайна мрежа (terminal web)
в ентероцит. От: Gumbiner ВМ. Proteins associated with the cytoplastic surface of adhesion
molecules. Neuron 1993:11:551-564.
koumo разграждат протеините go пептиди и аминокиселини. Припомнете си „Биоморфогенен принцип

II: мембранна фрактализация“.
Гликокаликс и м ат и клетки, които нямат микровили, например: васкуларни ендотелни клетки

(ендотелните клетки на кръвоносни съдове). Той съдържа важни регулаторни протеини: синтетаза
на азотен оксид (nitric oxide sythetase/NOS - N0 е вазодилататор), супероксид дисмутаза (superoxide
dismutase/SOD - антиоксидантен ензим), липопротеин липаза и химиокини, които регулират реологията
на кръвни клетки (еритроцити, лимфоцити, левкоцити, тромбоцити) и антиоксидантна защита,
накратко - поддържат васкуларната хом еостаза
Къде още има гликокаликс? - По вътреш ната повърхност на лизозомалната мембрана.
Стереоцилии (стер еови л и )

Стереоцилиите са пръстовидни евагинации (фрактали) на апикалната повърхност на плазмалемата
на (i) ресничести клетки в органа на Корти (Alfonso Corti, 1822-1876), разположен в кохлеята (гр.
kokhlias - охлюв) на въ треш ното ухо, (ii) клетки на вестибуларния апарат (апарат за равновесието) във
вътреш ното ухо, (iii) епителни клетки на epididymis и семепровода (vas deference) - при (i-ii) функцията
им е сензорна, при (iii) - абсорбция, такава, каквато е на микровилите на ентероцити и други епителни
клетки. В т е ч н о с т т а , секретирана о т епителните клетки на и звитите каналчета на те сти са ,
3. Клетки 131
Георги Чаяхьков
протеин
протеин
I ---- ----- сулфатиран ГАГ
ч
олигозахарид
* ‘f
TcV
J L
гли копротеин п ротеогл и кан
Фигура 3-55. Схема на морфологията на гликопротеин и протеогликан.

ГАГ - гликозаминогликан.
Фигура 3-56. Схема, представяща клетъчни гликани (въглехидрати).
сперматозоидите са неподвижни. Главната функция на стереовилите е абсорбция на т е ч н о с т т а ,

която „избутва“ сперматозоидите в посока към епидидимиса. Сперматозоидите с т а в а т подвижни
в киселата среда на влагаидето Кои си м о т о р и т е , които движ ат сп е р м а то зо и д и те ? - флагелум
(плазмалемално-микротубулно образувание), изградено о т плазмалема, 9+ 2 МТ, динеин и нексин.
Стереоцилиите на ресничести клетки в Кортиевия орган са с различна височина - подредбата

им е сходна с тази на т р ъ б и те на органа, с та зи разлика, че стереоцилиите са може би най-
съвършения орган. Сърцевината на всяка цилия е изпълнена със снопче о т Аф, свързани с миозин-V
и MU03UH-VHa. Всяко актиново снопче продължава в коренчета (rootlets) и крайна мрежа (terminal web)
- структури, характерни за микровилите (фиг. 3-54). Следователно, „стереовили“ е по-точен термин
о т „стереоцилии . И така, „вилите“ (власинки) са плазмалемално-актинови фракталозоми, „цилиите“
(реснички) - плазмалемално-микротубулни фракталозоми.
Р °Рсач е п о т опен в течности, наричани ендолимфа и перилимфа, които вибрират о т

уС ° Т калииеви ,Са 1и калиеви (К ) канали, разположени по върховете на стереовилите,
132 3 Клетки
и включва механо-електрическа транедукция - превръщане на механиката на звука в деполяризация на

базалната ч аст на плазмалемата, която е пресинаптична мембрана на синапси, формирани с аксони на
слуховия нерв. Те експресират рецепторни молекули за невротрансмитери (глутам ат и ацетилхолин).
За слуха роля играе и контракцията на ресничестите клетки - отговорен за нея е престин

(италиански presto - много бързо) - моторен протеин, локализиран в плазмалемата на клетки със
стереоцилии (Фиг. 3-57).
Накратко, микровилите и стереовилите (стереоцилии) са плазмалемално-актинови фракталозоми.

Фракталната им геометрия предоставя многократно по-голяма работна площ, отколкото
ненагънатата, линеарна геометрия на плазмалемата. Микровилите на ентероцитите абсорбират
химически вещ ества о т храната, стереовилите на Кортиевите ресничести клетки „абсорбират“
вибрации о т звуковете и ги превръщат в слух.
Ламелиподи, филоподи, инвадоподи и п о т о з о м и

Ламелиподите (лат. lamina - лист, pod - крак) са плазмалемално-актинови крачета, с които
клетките се придвижват - мигрират о т едно до друго м я сто в дадена тъкан в процес, наричан
химиотаксис - движение в посока на по-високи концентрации на химически веществи - химиоатрактанти
(химиотропини, гр. tropos - преместване).
P r e s t in - b a s e d m o to rs
A q u a p o r in - lik e p ro te in ?
G L U T -5
Synaptoplasm ic cistern
J J O « 9 u 1 0 a c e ty lc r
r e c e p to rs
■ OOC^ o C a * 2- a c tiv a te d
A 'V Ю - c h a n n e ls ($
C a 2+ V
Фигура 3-57. Схематично представяне на стереоцилия (стереовила) на ресничеста клетка на

Кортиев орган. Звуците причиняват вибрации на ендолимфата, в която са потопени цилиите
- това активира калциевите и калиевите каначи и ацетилхолиновите рецептори, разположени
в базолатералната част на плазмалемата (долното каре). Престин, аквапорин и С И Т-5 са
локализирани в латералната част на плазмалемата (горното каре). От. Frolenkov GI. Regula
tion of electromotilitv in the cochlear outer liair cell. Journal o f Physiology 2006; 576 (Pt 1): 43-48.
DOI: 10.1 U 3 /jp h y sio l.2 0 0 6 .114975
3. Клетки 133
Химиотропизъм при растежа на аксони, желаещи да направят синапси с ефекторни клетки, се

нарича невротропизъм (Фиг. 3-58). Великият невробиолог Сантяго Рамон-и-Кахал прави то в а о ткр итие
през 1890 г. - тогава в с т а т и я , публикувана в Anatomischer Anzeiger 5: 609-639, т о й описва своите
микроскопски наблюдения така: ... concentration of protoplasm of conical form, endowed with amoeboid
movements. През 50-те години на миналия век Р и та Леви-Монталчини установява първия невротропен
и невротрофен фактор - растежен фактор за нерви (NGF). Днес се знае, че невротропизмът се
контролира о т х и м и о а тр а к та н ти (ламинин и нетрин -1, -2 — санскритски netr - този, който води) I
и химиорепеланти (семафорини - 8 вида и подвида, например семафорин т и п 3 включва ветаЗа -
ветаЗд). И още, в мембраните на р а стящ и те аксони и дендрити има рецептори и КАМ (интегрини) - с
тях т е „опипват" матрикса, по който „с т ъ п в а т “ (Раздел 4).
филоподите са пръстовидни евагинации (фрактали) на ламелиподи - „пръсти на крач етата“. |

Дължината им достига до 100 р т , ширината - 500 п т . Инвадоподите (крачета на инвазията) са
плазмалемално-актинови образувания, потопени в ЕЦМ, б о га т на протеази - ММП и ADAM. Те като
булдозери разкопават матрикса и правят п ъ т за м етастазиране на раковите клетки. Подозомите са
сравнително по-обемисти плазмалемални евагинации - ширината им е о т 500 п т до 2 р т . Сърцевината
на ламелиподи, филоподи, инвадоподи и потозоми е изпълнена с мрежи, изградени о т Аф и АПП - ||
динамиката на тези органели се контролира о т фактори, асемблиращи и дезасемблиращи актина:
актин-свързани протеини (actin-related proteins - Агр2, АгрЗ), Ras и Rho ГТф-ази, ко ртакти н и други.
NB-20 Ламелиподи, филоподи, инвадоподи и подозоми (колко много клетъчни крачета!) са

плазмалемално-цитоскелетни фракталозоми, с които кл етки те се придвижват в хода на процес,
наричан ремоделиране на тъкани. Тъканите се с ъ с т о я т о т клетки и матрикс. Ремоделирането
(пренареждане) на клетките и матрикса в дадена тъкан е характерно за различни физиологични и
патологични процеси - ангиогенеза (образуване на кръвоносни съдове), атерогенеза (образуване
на атеросклеротични плаки), неврогенеза (формиране на неврони), кортикогенеза (подреждане на
невроните в кората на мозъка), канцерогенеза (образуване на злокачествен тум ор ) и заздравяване на
рани На Фигура 3-59 схематично е показано тъканно ремоделиране на с т е н а т а на бронх и артерия в
патогенезата на бронхиална и артериална оклузия (лат. occlusio - запушване, стесняване), причиняваща
съ о тв етн о ХОББ, бронхиална а с т м а и атеросклероза. ХОББ, бронхиална а с т м а и атеросклероза са
хронични възпалителни (low grade inflammatory) болести.
М ембранни н ан отубули (ц и то н е м и )
Мембранните нанотубули са т р ъ б е ст и плазмалемални образувания, свързващи две съседни

клетки, синоним: цитонеми (лат. cytos - клетка, п е та - нишка). Ширината на една цитонема е 100-
400 пт, дължината - 1-200 р т (фиг. 3-60). Има два вида цитонеми: съдържащи Аф и съдържащи Аф
и МТ Освен тези цитоскелетни елементи в нанотубулите преминават везикули и сигнални молекули
- едната клетка изпраща сигнални молекули, другата клетка има рецепторите за тях. Ц итонемите
са един о т receptor clustering centers (RCC) на клетките. Сигналните протеини, които се пренасят,
морфогени (pattern-generating proteins): bone morphogenic protein (BMP), FGF, EGF и други. Те носят
Cзиционна инФормация за тъ кан и те и органите при ембриогенезата. (Kornberg ТВ. Cytonemes and
- bpe sion of morphogens. Wiley Interdisciplinary Reviews of Developmental Biology 2014 DOI: 10.1002/
1 Накратко, цитонемите са юкстакринни сигнални с т р у кту р и - сигналозоми.
134 3 Клетки
Фигура 3-58. Схематично представяне на растящите „ конуси “ на аксони - axonal growth

cones. Те са пример за плазмалемално-цитоскелетни органели. От ляво на дясно се ви жда
как мрежите от актинови филаменти и снопчета от микротубули се реорганизират в
зависимост от въздействието на химиоатрактанти - положителни (+) и химиорепеланти -
негативни (-) стимули. От. Wikipedia - Text of the GNU Free Documentation License.
Фигура 3-59. Схематично представяне на тъканно ремоделиране. A. idpaea тъкан на бронх и

артерия. Б. Тъканно ремоделиране при ХОББ. бронхиачна астма и атеросклероза. Възпаление
и ремоделиране, водещи до фиброза (Раздеч 4), се осъществява от имунни клетки (лимфоцити,
макрофаги, мастоцити), миофибробласти и гладкомускулни клетки, които паракринно
секретират проинфламаторни (възпалителни) цитокини, растежни фактори и матриксни
протеази. От Чалдъков Г. Гснсв Г. Костов К Бронхиално и васкуларно възпаление: две
локализации-един механизъм. InSpiro 2013:18(2).
3. Клетки 135
Фигура 3-60. Флуоресцентна микрография, показваща мембранни нанотубули (отгоре). Схема

на мембранен нанотубул (отдолу) - хоризонталната стрелка показва посоката на пренасяне
на фибробластен растежен фактор (FGF - зрънцата) от едната в другата клетка.
ламина
Фигура 3-61. Схема, представяща адхезиозоми клетка-клетка и клетка-ЕЦМ. АФ - актинови

филаменти, 11Ф - интермедиерни (кератинови) филаменти. 1 - thight junction, zonula occludens,
2 - zonula adherens. 3 - дезмозома, macula adherens, 4 - хемидезмозома, 5 - фокален адхезивен
контакт.
ПААЗМААЕМААНО-АКТИНОВИ АДХЕЗИОЗОМИ
Адхерентни Връзки (zonulae adherentes)
Адхерентните връзки са плазмалемално-актинови адхезиозоми т и п клетка-клетка - най-

ч е ст° свъРзв ат съседни епителни, съседни ендотелни и съседни мускулни клетки. За плазмалемално-
^ ьн0^и адхезиозоми тип клетка-матрикс, наричани фокални адхезивни к о н та к ти (ФАК), пише в
аз^ел 4 м9хеРе н т н и т е връзки обхващат като обръчи на бъчва латералните (странични) повърхности
зСе^ни клетки ~ о т т Ук и имст о им zonulae adherentes (зони на адхезия). „Обръчите“ обаче са
д за две съседни „бъчви , т е за две контактуващ и клетки. Наричат се zonulae adherentes за разлика
р .J 5 П^тна на здхезия) - дезмозоми и хемидезмозоми, в с т р у к т у р а т а на които не
у ч аств ат Аф. а други цитоскелетни филаменти - интермедиерни филаменти (фиг. 3-61).
136 3 Клетки
Адхерентните връзки са изградени о т КАМ, Аф и ААП (т.е. о т клетъчни адхезивни молекули,

актинови филаменти и актин-асоциирани протеини):
• КАМ
- Катхерини - калций-свързващи трансмембранни гликопротеини, които се адхезират с катхерини
на съседната клетка. Е-катхерините са в мембраните на епителни клетки, N-катхерините - в нервни
клетки, по-точно в пресинаптичната и постсинаптична мембрана.
- Гама-катенин (плакоглобин) и делта-катенин (лат. catana - верига) - свързват се с катхерини.
• КАМ-Аф
- Алфа- и бета-катенините свързват Аф с катхерин и така формират комплекси, съставени о т
кадхерин-актин-катенин (КАК).
• ААП
- анексин II, миозин II, а-актинин, винкулин
Нуклеоскелетон
От скелетните клетъчни стр уктур и в ядрото има филаменти, няма МТ. Елементи на
нуклеоскелетона са Аф и ламинови филаменти (вид Иф) и свързаните с тях емерин, спектрин-2 и
несприн Всички те, захванати за вътреш ната повърхност на вътреш ната ядрена мембрана, изграждат
образувание, наричано нуклеарна ламина (синоним: фиброзна ламина - сравнително неточен термин,
защ ото ядрото - sensu stricto - няма фибри). По МСФ характеристика нуклеарната ламина е принципно
подобна на субплазмалемалния скелетон (Фиг. 3-62), установен в различни клетки, например: (i)
скелетон, съставен о т актин-спектпин-актин (АСА) връзки в еритроцити и (ii) скелетон (костамери),
съставен актин-дистрофин-актин (АДА) връзки в скелетни миоцити и кардиомиоцити. С други думи,
нуклеарната ламина е субнуклеолемален скелетон, който структурно и функционално стабилизира
нуклеолемата на всички еукариотни клетки (Фиг. 3-62А).
ИНТЕРМЕДИЕРНИ ФИЛАМЕНТИ
Молекули, които изграждат интемедиерни филаменти
Интермедиерните филаменти (Иф) са изградени о т кератин, дезмин, виментин или други протеини,
посочени по-долу. Те са с диаметър 10 п т, наричат се „интермедиерни“, защ ото диам етърът им
е по средата между този на Аф (5 п т) и Мф (15 пт). Накратко, според размера на диаметъра им
цитоскелетните филаменти са: тънки (5 п т - Аф), интермедиерни (средноразмерни, 10 п т - Иф) и
дебели (15 п т - Мф).
Кои са другите цитоскелетни ф иламенти? KISS о т го в о р ъ т е: септинови, спектринови, титинови
и дистрофинови филаменти. Септинови филаменти - в контрактилни пръстени на делящи се клетки;
спектринови филаменти - в субплазмалемалния скелетон (АСА връзките на костамери II) на еритроцити;
титинови филаменти - в саркомерите на скелетни и сърцеви миоцити; дистрофинови филаменти - 8
субсарколемален скелетон (АДА връзките на костамери I) на скелетни и сърцеви миоцити.
Според протеините, които ги изграждат, Иф са шест типа:
Тип I / Тип II
- кератин (гр. keratos - рог) - кератин 1-20 (К 1-20), Иф в епителни клетки (кератиноцити в епидермис
на кожа и в лигавицата на у стна кухина, хранопровод и влагалище) се наричат тоноф иламенти Кератин
има и в космите и ноктите.
3 Клетки 137
Фигура 3-62. Тази микрография е получена при наблюдение с ТЕМ на клетки, обработени по
метода на Хойзер (quick freeze, deep eatch). Вижда се мрежата от актинови филаменти,
изграждащи субтазиалемачен скелетон (membrane skeleton). Вляво долу в очертания квадрат
се вижда напречната набразденост на филаментите. Вдясно от квадрата —„пчелната
пита “ принадлежи на клатриновата обвивка на облечен везикул. От: статията на Нобухиро
Моронс. публикувана в Journal o f Cell Biology 2006; 174: 851-862.
\h>u6nn,H, nn„*. хематимн° представяне на ядро - посочени са вътрешна и външна ядрено

(погс сотпЬ-х! 'I'n Lar тет v 'ane’ outer nuclear membrane), нуклеарна ламина (lamina), пори
простп(итнпг0‘п >Л,а U xromosome)' рибозоми (ribosome) и връзки на перинуклеарното
/ / • < ршп шран ендоплазиатичен ретикулум (rough ER). От. Wikipedia
138 3 Клетки
Tun III
- дезмин - 6 мускулни клетки
- виментин - във фибробласти, ендотелни и мускулни клетки
- периферии - в неврони на ПНС
- фиброзен глиален кисел протеин (glial fibrillary acidic protein) в глиални клетки (астроцити) -
глиофиламенти*
Тип IV
- NF-L, NF-M, NF-H (неВрофиламенти с малко, средно и голямо мол. тегло)
- интернексин - неврони на ЦНС
- синемин - компонент на саркомерите в кардиомиоцити и скелетни миоцити
- синкоилин - компонент на саркомерите в кардиомиоцити и скелетни миоцити
Тип V
- ламин - протеин на нуклеарната ламина
Tun VI
- нестин - в нервни клетки, биомаркер за невронални стволови клетки, установен е също и в
други клетки, например, звездовидни клетки (клетки на Ито, липиди-складиращи клетки) в черен дроб и
звездовидни клетки в панкреас (задстомашна жлеза).
Плазмалемално-кератинови адхезиозоми
Плазмалемално-цитоскелетни адхезиозоми с уч асти ето на Иф са плазмалемално-кератинови
адхезиозоми: (i) дезмозоми (maculae adherentes) - адхезиозоми клетка-клетка и (ii) хемидезмозоми
(половин дезмозоми) - адхезиозоми клетка-матрикс (вижте Фиг. 3-61).
Кератинопатии
Мутации на гените за кератин причиняват кожни и чернодробни болести. Кожни болести:

epidremolysis bullosa (butterfly children - защ ото кожата на тези деца е нежна и ранима, като на
пеперудите) и алопеция (обезкосмяване). Чернодробни болести: alcoholic steatohepatitis (ASH), non
alcoholic steatohepatitis (NASH), чернодробна цироза и хепатоцелуларен рак, рискови фактори за който
са алкохолизъм и вирусен хеп а ти т (тип В и тип С). Характерен микроскопски белег на ASH и NASH са
т е л а т а на Малори. Те са описани през 1911 г. о т Frank Mallory (1862-1941) - професор по патология в
Харвардския университет в Бостън, Масачузетс, САЩ. Сега е доказано, че т е са натрупани кератинови
интермедиерни филаменти, изградени о т К -8 и К-18.
* Имуноцитологични микроскопски изследвания, използващи антитела срещу фиброзен кисел глиален протеин, на
срези о т мозъка на А л б е р т Айнщ айн показват, че израстъците на астроцитите (вид глиални клетки в мозъка)
на гения са значително широки, каквото е наблюдавано обаче и в мозъците на болни о т Алцхаймер (Colombo JA, et
al. Cerebral cortex astroglia and the brain of a genius: a propos of A. Einstein's. Brain Research Reviews. 2006; 52: 257-263).
Въпреки че авторите оспорват хипотезата за ролята на глиалните клетки в механизмите на „гениалността“,
някои о т сегашните студенти, интересуващи се о т невробиология на п ам етта и други когнитивни процеси,
м огат да изследват ролята на г л и о т р а н с м и т е р и т е във взаимодействията на астроцити със синапси (Fellin Т,
Pascual 0, Haydon PG. Astrocytes coordinate synaptic network: Balanced excitation and inhibition. Physiology 2006; 21: 2008-
215. DOI: 10.1152/physiol.00161.2005) - това са тр и п а р т и д н и синапси. за които пише по-нататък.
3. Клетки 139
Георги Чалтьков
Ламинопатии
Ламинопатиите са болести, причинени о т мутации на гените за ламин-А/С, ламин-В или ламин-
асоциирани протеини (ЛАП) - ЛАП-1, ЛАП-2, рецептор за ламин-В, емерин и несприн. Ламинопатиите са
о т групата на болести, обобщено наричани ядрените енбелопатии, причинени о т мутации на гени за
протеини на нуклеолемата (англ. nuclear envelope).
Примери за ламинопатии: мускулна дистрофия, кардиомиопатия, фамилна липодистрофия,
липоатрофия с диабет, невропатии, прогерия (гр. pro - преди, преждевремено, geras - напреднала възраст,
стар, progeria - ранно остаряване, много рядко генетично заболяване). Най-изследвана ламинопатия е
мускулна дистрофия, описана о т Alan Emery (1928-) и Fritz Dreifuss (1926-1997), и с ъ о т в е т н о наричана
мускулна дистрофия на Емери-Драйфус. Причинява се о т мутации на гена LMN-A за ламин А/С или
на гена EMD за емерин. Сещ ате се, че „емерин“ е кръстен на Alan Emery - по т о зи начин ч есто се
дават имена на новооткрити протеини, например: паркин и болест на Паркинсон (Parkinson's disease),
гьн ти н гти н и болест на Х ъ нтингтъ н (Huntington's disease), дисторф ин и мускулна дистрофия, голджин
и комплекс на Голджи, ушерин (USH-2) и синдром на Ушер, лангерин (CD207) и клетки на Лангерханс в
епидермиса на кожа и лигавицата на у с т а т а - за Бирбекови гранули в кл етки те на Лангерханс говорихме
в „Класификация на клетъчни органели“.
Ч е с то т а на мускулна дистрофия на Емери-Драйфус: 1 на 100 000 човека. Симптоми: затруднена

подвижност на ста в и те , мускулна слабост и сърдечни сим п том и (брадикардия, аритмия). Емерин е
интегрален протеин на въ треш ната ядрена мембрана. Емерин се свързва с ламин, актин и несприн-1а
- тези молекулни комплекси стабилизират нуклеарната ламина и ка то цяло - нуклеолемата и са м о то
ядро. Накратко, ламин, емерин, актин и несприн са компоненти на ядрения скелет - нуклеоскелетон
(Holaska JM, Wilson KL. Multiple roles for emerin: implications for Emery-Dreifuss muscular dystrophy. Anat Rec
A Discov Mol Cell Evol Biol 2006; 288: 676-680. DOI: 10.1002/ar.a.20334).
Д езм озом опатии
Дезмоплакин, плакоглобин и плакофилин са трансмембранни (4ТМ) протеини, които у ч а с т в а т в

с т р у к т у р а т а на дезмозомите (maculae adherentes). Мутации на тези протеини причиняват аритмогенна
кардиомиопатия на дясната камера (arrytmogenic right ventricular cardiomyopathy). А в т о а н т и т е л а към
други дезмозомални протеини (дезмоглеин, десмоколин) причиняват кожна болест - pemphigus vulgaris.
Тези протеини са разгледани в Раздел IV.
М ИКРОТУБУЛИ
Молекули, к о и т о и з гр а ж д а т м и к р о ту б ул и
Микротубулите са неоградени с мембрана тр ъ б е с т и образувания с общ диаметър 25 п т - вътрешен

диаметър 15 п т, дебелина на с т е н а т а 5 п т. С т е н а т а на МТ е изградена о т 13 протофиламента,
съставени о т а-тубулин (р55) и Д-тубулин (р55), асемблирани надлъжно с у ч а ст и е т о на ГТф, ГДф и
МАП (МАП 1-3 и tau протеин). МТ се свързват с м о то р н и те протеини кинезин и динеин при транспорта
на мембранооградени структури (везикули, тубули, вакуоли) и на хромозоми по време на митоза.
Вътреклетъчна организация на микротубулния цитоскелетон
които се авиж атЯ Р ^ 609”0 8 ц и то п А азм ата ~ пРез интерфазата МТ са вътреклетъчни п ъ т и щ

органели п Г Г сп т ь Г ^ " 6акУ°Ли (Секрет0рни Вак^ . ^зозоми) и други в ъ тр е к л е т
т р а н с п о р т ъ т се медиира о т м о то р н и те протеини кинезин и динеин; през м и то :
140 3 Клетки
хромозомите се движат no МТ на делителното вретено - с уч асти ето на кинезин.
• Микротубулни образувания
- Ц ентрозома („централно тяло“, диплозома) - съставена е о т две центриоли, разположени
взаимноперпендикулярно, локализирани в „центъра“ на клетката, близо до транс-Голджи (Фиг. 3-63).
Всяка центриола е цилиндрично образувание, с т е н а т а му е изградена о т 9 тройки МТ; функция: МТОЦ.
- Базални тел а (кинетозоми) - цилиндрични структури, с т е н а т а им е изградена о т 9 тройки МТ

- т е са „корените“, о т които и зр а ств а т 9 + 2 и 9 + 0 цилии.
- Делително вретено (spindle pole body) - изградено е о т МТ, „поникнали“ о т две центрозоми,
едната - в единия, другата - в другия полюс на вретеното.
• Плазмалемално-микротубулни образувания
- Киноцилии (мобилни цилии) - в сърцевината си и м а т аксонема (гр. axis - ос, пета - нишка),
изградена о т 9 + 2 МТ (фиг. 3-64). Спомнете си „Биолингвистиката“ и вижте разликата между
„аксонема" и „аксолема“ (мембрана, която обвива аксона). Всяка покривна епителна клетка на трахея,
бронхи, синуси, яйцепровод и всяка епендимна клетка (вид глиална клетка) има по 150-200 киноцилии
по апикалната си повърхност. Дистално цилиите завършват с напречно-набраздено „коренче“ (rootlet),
широко 80-100 пт. Следните протеини са локализирани в цилиарното коренче: р утлетин. кинезин,
амилоид прекурсорен протеин и пресинелин - последните два протеина, когато са променени, са
характерни за б о л естта на Алцхаймер. Цилиите осцилират (т р е п т я т ) в посока отвътре-навън и
така почистват трахеята, бронхите и кухините на синусите - както знаете, то ва почистване се
нарича мукоцилиарен клирънс. Цилиите на клетките на яйцепровода (tuba uterina) придвижват овоцита
(яйцеклетка) в посока о т яйчника към м ато ч н ата кухина - дефекти на тези цилии м о га т да са причина
за извънматочна бременност.
П лазм алем ал но-м икр отуб ул ни органели

- флагелум на сперматозоиди - не е фрактална структура, а просто „киноцилия“ (тип 9 + 2).
- Сензоцилии (немобилни, единични цилии) - не са фрактални структури, цилии с аксонема 9 + 0:

синоним: първични цилии.
Фигура 3-63. Схема на центрозома, съставена

от две центриоли (=) и перицентриоларен
матернаi (yTuRC ) ( • ) . Функционален синоним
микротубул-организиращ център (\П'ОЦ).
1 - комплекс на Голджи; 2 - микротубули,
посочена е тяхната полярност; 3 - нуклеарна
ламина; -/ - интермедиерни филаменти;
5 - субплазмалемален мембранен скелетон.
3. Клетки 141
NB-21 МСфЛ характеристика на сензоцилии (първични, немобилни, единични цилии). Молекули:
според съвременни протеомни анализи в една цилия на фоторецепторни клетки на рети ната, заедно
с базалното тяло и цилиарните коренчета (rootlets), има около 2000 (две хиляди) различни протеина,
повечето о т които са плазмалемални рецептори о т суперфамилията на GPCR (вижте Фиг. 3-25) -
рецептори за фотони и за одоранти при олфакторните (обонятелни неврони) и епителни клетки в
носната кухина. С труктури сензоцилиите са плазмалемално-микротубулни (9 + 0) ораганели (фиг.
3-65) функции: клетъчни антени, едни о т receptor clustering centers (RCC), участващ и в много клетъчни
процеси, особено активно в кортикогенезата (формирането на мозъчната кора през ембриогенезата).
Кои са другите пет RCC? Този о т вас, който старателно чете учебника, ще отговори: lipid rafts, кавеоли,
клатрин-облечени везикули, мембранни нанотубули (цитонеми) и имунологични синапси (трогозоми).
Стереоцилите са също така клетъчни сонди - коренчетата им д о с т и г а т до транс-Голджи и влияят
на клетъчна секреция на протеини. Локализации: всяка клетка (без кръвните) има по една сензоцилия
(9+0) Примери: фоторецепторни клетки в р е ти н ата и олфакторни (обонятелни) неврони и епителни
клетки в носната кухина.
./ •
В-tubule
A-tubule
central
tubule
spofce
-inner dyne*i arm

outer dynen arm
-26111
Фмикп<т^уЛи Ш напРеч™ сРез на аксонемата на киноцилия тип 9+

нексин и има по две ‘рамена " У ‘"me (A-tubule) на всяка периферна двойка е свързана с
нексин и динеин. Трансмисионни микп <ПШею[ такс! се оформя комплекс, съставен on
па i(u ти на епитети к четки пп 'К ° ПСKU микРогРаФии на напречни срези на аксонема
«V- . соча»
припациенти с - т complex - fb
аискинезия.Мащабните п
и
нh ,| '
печ.пчь пет regulator, со, Г " Or Wirscbcll М. е, «/ The
ns л Е Й Ж IlDOT Ю З З В Д ^ Г ' 0" ^ ^
142 3 Клетки
Цилиогенеза
Формирането и и н т е г р и т е т ъ т на цилиите се медиира о т двупосочния интрацилиарен тр а н сп о р т
на молекули и везикули о т цитоплазмата към върха на цилиите и обратно. По-често използван
термин е интрафлагеларен тр а н сп о р т (intraflagellar transport - IFT), заидото е описан за първи п ъ т при
едноклетъчни с два флагелума (камшичета) - Chlamydomonas reinhardtii (фиг. 3-65А). За IFT р а б о тя т два
моторни протеина (кинезин и динеин) и повече о т 20 различни протеина, обобщено наричани IFT complex
proteins, представени о т две субфамилии: IFT-A (IFT43, IFT121...) и IFT-B (IFT20, IFT22...) - Фигура 3-65Б.
Цилиарни дискинезии и ц илиопатии

Ще повторим: болести, предизвикани о т дефекти на микровилите на ентероцити, се наричат
билиопатии - проявяват се с нарушено разграждане и всмукване на храната. При мутации на
гените за протеини, участващи в с т р у к т у р а т а на стереовилите, се получава нарушение на слуха
и равновесието. Болести, причинени о т генетични дефекти в протеини (динеин, нексин, тубулин, IFT
proteins) на киноцилиите (9 + 2), се наричат цилиарни дискинезии - по-често използваният термин е
първични цилиарни дискинезии. Например, синдром на Картагенер, описан за първи п ъ т през 1933 г. -
хронични синуити, хронични бронхити, situs inversus viscerum (обратно разположение на вътреш ните
органи, сърце - вдясно, нарича се dextrocardia, черен дроб - вляво) и „мудни“, неподвижни сперматозоиди,
водещи до инфертилитет. Дискинезия на цилиите на (i) епителните клетки, покриващи лумена на
яйцепровода, може да причини извънматочна бременност (extrauterine graviditate), (ii) епендимоцитите
на мозъчните вентрикули - хидроцефалия
Болести, причинявани о т генетични дефекти на сензоцилиите (9+0), се наричат цилиопатии

(Табл. 3-12). Например, синдром на Ушер, описан през 1914 г. о т шотландския офталмолог Чарлз Ушер
Ciliary membrane
Ахопете
Plasma membrane
Pericentrioiar material
Mother centriole
Daughter centriole
Фигура 3-65. Схематична илюстрация на сензоцилия (първична, немобилна, единична,

9+0 цилия) и микротубулния U корен, от които тя расте - една от двете центриоли на
базалното тяло (mother centriole). Вдясно са посочени съставните части на цилията
плазмалема и аксонема. Както и цилиндрите, изградени от микротубули, на двете центриоли
и перицентриолния материал (зрънцата centiolar satellites, yTu-RC). От: Mahjoub MR. The
importance of single primary cilium. Organogenesis 2013; 9: 61-69. DOI: 10.4161/org.25144
3. Клетки 143
Фигура 3-65А. Микрография
на Chlamydomonas reinhardtii,
получена при наблюдение със
сканиращ електронен микроскоп.
Виждат се по два флагелума на
клетка.
• от Рчп<1*
\ '* Нипопипт ктит П
^ ('мор|»ш> dvurui 1Ь
С«11 B o d y
| ••• <— • •
Фигура 3-65Б. Схематично
представяне на цилия и
* * у транспортът е двупосочен:
А хопете кинезин-П и микротубули
обслужват антероградния,
динеин lb и микротубули -
ретроградния транспорт.
От : Wikipedia.
(Charles Usher. 1865-1942) - слепота (retinitis pigmentosa), глухота и нарушено равновесие. Днес се знае,
че едни о т протеините, които поддържат нормалното функциониране на сензоцилиите, се наричат
ушерини USH-1, представен о т миозин-Vlla, хармонии (harmonin) и кадхерин (cadherin); USH-2 - ушерин
(ushenn); USH-3 - кларин (clarin).
Един о т първите очни симптоми при синдрома на Ушер е лошо нощно виждане в недостатъчно
осветени м еста (нощна слепота). В повечето случаи нощ ната слепота се проявява в пубертетна
Възраст и прогресира с въ зрастта. Голяма ч а ст о т хората, страдащ и о т синдрома на Ушер, се
и * .а . глухи Тази болест се наследява по рецесивен пъ т, т.е. човек страда о т т о в а заболяване,
ак0 ' 9бама Т а Р°9ители им ат мутации, предизвикващи синдрома на Ушер, без при т о в а са м и те т е
да имат някакви признаци на заболяването - т е се явяват само носители. При встъпване в брак на
двама носители на тази мутация същ ествува вероятност 1.4, че д е т е т о им ще страда о т синдрома
144 3 Клетки
на Ушер. Ако обаче и двамата родители са болни, д е т е т о им ще има то ва заболяване в 100% о т

случаите. С ъ щ е ств ув ат методи за установяване на м утациите на гените МУ07А и USH2, съ о тв етн о
за протеините миозин-Vlla и ушерин.
Примери за плазмалемално-цитоскелетните органели са представени на Таблица 3-13.
М икротубулите са полярни стр у к ту р и

В клетъчната еволюция появата на ядро и мембранооградени органели съвпада с появата на
цитоскелетните МТ. П ротокариотите ням ат МТ. М икротубулите се раждат о т пръстовидните
комплекси, изградени о т у-тубулин (y-TuRC), локализирани в перицентриоларния материал
(центрозомен матрикс) на ц ен тр о зо м и те (фиг. 3-63). В матрикса на една центрозома има повече
Таблица 3-12. Примери за 9 + 0 цилиопатии *
Цилиопатии
Usher syndrome, Neonatal and fetal death (situs inversus totalis)
Bardet-Biedl syndrome, Polycystic kidney disease, Prostate cancer
Joubert syndrome, Meckel-Gruber syndrome, Lowe syndrome
Alstrom syndrome. Meier-Gorlin syndrome, Birt-Hogg-Dube syndrome
Obesity, Type 2 diabetes mellitus, Alzheimer's disease
Chondrodysplasia, Cholangiocarcinoma, Renal carcinoma
*Om: Wheatley DN. "Rediscovery” of a forgotten organelle, the primary cilium: the root cause of a plethora of disorders.
Biomedical Reviews 2013; 24:1-7. DOI: 10.14748/bmr.v24.16. Вижте също: Chaldakov GN, Dikranian K. SOS for SOC: the
Renaissance of a seemingly ubiquitous organelle. Biomedical Reviews 2013; 24: 9-10. DOI: 10.14748/bmr.v24.17.
Таблица 3-13. Примери за плазмаяемално-цитоскелетни органели
В и соч и н а/ц т Брой/клетка Функция
П л азм ал ем ал н о -ц и то ск ел етн и ф р ак тал озом и
Микровили (Аф, ААП) 2-3 р т 2-3000 абсорбция
Стереовили (Аф, ААП) 60-70 р т 60-100 механохимична транедукция

абсорбция**
Киноцилии (9+2 МТ) 10 р т 200-300 кинетична
Н еф рактални п л азм ал е м ал н о -ц и то ск ел е тн и органели
Сензоцилии (9+0 МТ) 10-50 р т 1 сензорна, RCC***
Флагелум (9+2 МТ) 60-70 р т 1 кинетична
* Механохимична транедукция - външни ресничести клетки на Кортиев орган във вътреш ното ухо.
** Абсорбция - клетки на извити каналчета на те сти с, епидидимис и семепровод.
***RCC - receptor clustering center. Плазмалемално-актинови фракталозоми (ламелиподи, филоподи, инвадоподи,
подозоми), плазмалемално-актинови, плазмалемално-кератинови адхезиозоми и мембранни нанотубули (цитонеми)
не са изписани на таблицата (вижте Фиг. 16Б, 3-61, 3-65Б).
3. Клетки 145
цитоплазмата, свободни МТ
о т 50 y -TuRC. Те са МТОЦ, о т който р а с т а т всички МТ: (i) разположени в
+ 2 и 9 + 0 цилии, (iii) МТ на
(по аналогия на „свободни“ полирибозоми), (ii) изграждащи аксонемите на 9
делителното вретено при митоза.

Микротубулите са полярни структури, и м а т зараждащ се (-) край, потопен в y-TuRC и растящ I
1+) край, отдалечен о т y-TuRC. Те са специфично организирани в различните клетки. В невроните
МТ са по дължината на аксоните и дендритите: (+) краят на аксоналните МТ е този, разположен I
в пресинаптичната зона на аксодендритните синапси. Това означава, че синаптичните везикули се
транспортират антероградно по повърхността на МТ с (+) моторния протеин кинезин - о т КГ, който
е парануклеарно разположен, до пресинаптичната зона. Аксоналният антерограден тр а н сп о р т е бърз и
бавен Бързият аксонален транспорт е със скорост 50-200 т т дневно и пренася синаптични везикули, I
митохондрии и ендозоми. БаВният аксонален тр а н сп о р т е със скор о ст 0.1-3 т т днеВно и пренася
цитоскелетни протеини.
БИОМОРфОГЕНЕН ПРИНЦИП IV: АСЕМБЛИРАНЕ И ДЕЗАСЕМБЛИРАНЕ

Цитоскелетни и други неоградени с мембрана органели са изградени о т протеини, които - по
време на интерфазата на клетъчния цикъл - се асемблират и дезасемблират. Това е съществена
характеристика на биогенезата и функциите им, която ги отличава о т мембранооградените органели. I
Органели, които се асемблират-дезасемблират
• Полирибозоми (полизоми) - асемблиране и дезасемблиране на малката и голямата субединица на

рибозоми.
• Актинови филаменти - асемблиране и дезасемблиране на актин и ААП (тропонин-С, тропомиозин, I

тропомодулин) с участието на малки ГТфази (Ras, Rho) и на АТф-аза (фиг. 3-66).
• Микротубули - а-тубулин и р-тубулин, с у ч а сти е то на МАП, ГТф и ГТф-аза, се асемблират и

образуват МТ - като си „свършат р а б о та та “, МТ се дезасемблират до изграждащите ги мономери -
а-тубулин и р-тубулин.
• Обвивка на СОР-облечени везикули - СОР се асемблират в coatomers, съставени о т десетки СОР.
• Обвивка на кавеоли - асемблиране на десетки молекули кавеолин във филаменти с ширина 10 п т, ^

които се „навиват“ в концентрично подредени кръгове по цитоплазмената повърхност на кавеолите -
филаментите се дезасемблират до партикули (частици) с диаметър 10 п т.
Обвивка на клатрин-облечени везикули - асемблиране и дезасемблиране на клатрин, изграждащ
обвивката им (фиг. 3-67, вижте също фиг. 3-27).
Асемблирането на актина и ААП води до образуване на:

(i) Аф, разположени предимно в ектоплазмата;
( снопове о т Аф и ААП в микровили, стереовили и цитонеми (мембранни нанотубули);
) мрежи о т разкланящи се Аф, с участието на ААП, в ламелиподи, филоподи, инвадоподи и потозоми;
м т о 3 )в ф ^ еН3 ПдРЬСтен <contractlle г т 9) по време на цитокинезата - разделяне на клетка та при
(v) субплазмалемален (кортикален)

цитоскелет, изграден о т повтарящи се връзки АСА в еритроцити
(Фиг. 3-68) и АДА в склетни и сърцеви
миоцити (фиг. 3-69) и други клетки, включително неврони.
146 3 Клетки
Фигура 3-66. Схема, показваща асемблираме на биомолекули - асемблиране-дезасемблиране-

реасеиблиране на акпшн (А - същите процеси се отнасят и за тубулин-микротубули),
полимеризиране на аминокисечини (Б) и на полипептидни вериги /И/
Синоними за асемблиране и дезасемблиране са, съответно, полимеризиране и деполимеризиране,

които „излязоха о т употреба“ през последните 25-30 години. “Полимеризиране” и “деполимеризиране"
се о т н а ся т за синтеза и разграждането на полимерни молекули. Например, полимеризиране на
аминокиселини при транслация на иРНК в протеини, на нуклеотиди при синтеза на ДНК и РНК, на
дизахариди при синтеза на гликозаминогликани (полизахариди). Съответно, разграждането им
се извършва о т протеази (протеинази), нуклеази и гликозидази. “Асемблиране” се използва и за
образуването на олигомерни протеини - тогава казваме: полипептидните вериги се асемблират в
димерни, тримерни, тетрамерни, пентамерни, хексамерни, хептамерни или други олигомерни протеини
(Фиг. 3-66Б, В).
3. Клетки 147
S o c c e r ball
Фигура 3-67. Модел на структурата на клатрин (р!80) и асемблирането на клатрина в

обвивка на клатрин-облечени везикули. а. Клатринов трискелион (гр. skelos - крак ) —съставен
от тежка и лека верига (heavy и light chain). Вижда се, че клатринът има части (домеини),
означени като „коляно“ (knee), „глезен“ (ankle) и „свързван“ (linker), h. Когато клатриновите
..крачета“ се асемблират, се получават три конфигурации - тази, показана като футболна
топка (soccer hall), е съставена от 12 пентагона и 8 хексагона, получени от асемблирането
от 108 молекули „трикрак“ клатрин такава е обвивката на клатрин-облечените везикули.
От Fotin A. Cheng Y. Sliz Р. GngoncffN, Harrison SC. Kirchhausen T. Walz T. Molecular model for
a complete clathrin lattice from electron cry^microscopy. Nature 2004; 432: 573-579. DOI:10.1038/
nature03079
Band
glycophorin glycophorin
спектрин-актнин с \ с ] Т а н ^ (костамер тип II), съставен от актин-

От Gumbincr ВМ Proteins associated with thV пРотеини (glycophorin. Band 3).
associated "Oh the cytoplastic surface of adhesion molecules. Neuron
i 1.551-564.
148 3 Клетки
Фиг. 3-69. Субплазмалемалният цитоскелетон (костамер тип I) е съставен от актин-

дистрофин-актин (АДА) и сарколемални протеини (dystroglycan complex), свързани с
матриксни протеини (collagen type II’ laminin). От: Gumbiner ВМ. Proteins associated with the
cytoplastic surface of adhesion molecules. Neuron 1993:11:551-564. Обърнете внимание, че това
е един от многото примери за интегритета клетка-ЕЦМ и дефиницията, която дадохме в
началото на учебника, че клетка-матрикс е единица на биологичния живот.
Асемблирането на Аф, по-точно на G-актина, протича 6 три основни фази: нуклеиране, елонгиране
(удължаване) и стабилизиране (припомнете си Табл. 3-11, фиг. 3-53, 3-66А). Първо се формира „актиново
ядро“, съставено о т три актинови молекули (мономера), последвано о т удължаване на Аф.
Свързаният с актин протеин (actin-related protein - Arp) е р220, съставен о т 7 субединици, две
о т които - Агр2 и АгрЗ, служат за нуклеиращ център в биогенезата на Аф. Агр2 и АгрЗ формират
разклоняващи се Аф (фиг. 3-70). Те изграждат актиновите мрежи в ламелиподи, филоподи и
инвадоподи, които осъ щ ествяват клетъчната мобилност. Например, за миграцията на фибробласти и
миофибробласти в процеса на заздравяване на кожни рани.
СИНТЕЗ И СЕК РЕЦ И Я НА ПРОТЕИНИ

Функциите на всяка клетка се определят о т нейните протеини, които са резултат о т генна
експресия, сплайсинг на пре-иРНК и посттранслационната им модификация.
Протеините са биополимерни молекули, съставени о т аминокиселини, свързани помежду си

с пептидни връзки. Протеините на всички живи същ ества на планетата са изградени о т точно
подредени секвенции на 20 о т познатите в природата около 300 аминокиселини. В човешкия геном
и транскриптом има 25-30000 гени, 750-800 транскрипционни фактора и повече о т 1000 microRNA,
които р аб о тят за синтеза и регулацията на повече 500 000 различни протеина, разпределени в хиляди
фамилии и суперфамилии.
Протеините са изградени о т една или няколко полипептидни вериги и, съответно, се наричат

мономерни и олигомерни протеини Според броя на полипептидните вериги (субединици), олигомерните
протеини са димерни, тримерни, тетрамерни, пентамерни, хексамерни, хептамерни и т.н. Един
димерен протеин може да е изграден о т еднакви или о т различни полипептидни вериги и, съответно,
се нарича хомодимерен и хетеродимерен протеин
3. Клетки 149
Фигура 3-70 Участие на комплекса Агр2/3 в образуването наразкланящи се актинови
филаменти. Агр2 и АгрЗ се свързват с актинов филамент и стават нуклеираща страна
за асемблирането на нови актинови молекули. Това се нарича side branching model за
формирането на мрежи от актинови филаменти. От: Millard Т, Sharp S, Machesky L. Signal-
line to actin assembly via the WASP-familv proteins and the Arp2/3 complex. Biophysics Journal
2004; 380: 1-17.
Полипептидните Вериги се означават с гръцките букви а,р,у( 6,... или с английските L и Н - о т light
chain - лека верига (верига с по-малко мол. тегло о т друга в даден олигомерен протеин), и о т heavy
chain - тежка верига (тази с по-голямото мол. тегло). Например, хетеродимерен протеин, съставен
о т една а и една 6 субединица, се изписва а, 6, а хетеротетрам ерен протеин, съ ставен о т две а и две
6 -аг, бг или (а, 6)2. Ч есто полипептидните вериги са нагънати ка то а-спирали (a-helices).
Според морфологията си протеините са глобуларни (лат. globus - кълбо) и фибриларни. Глобуларните

протеини са компактно нагънати молекули, фибриларните протеини са изопнати с усукани по
дължината си a-спирали (англ. coiled coils) - например: двойно усукани (миозин V, миозин II - Фиг. 3-7,
3-8) и тройно усукани (колаген тип I - фиг. 4-1, 4-2). Те и м а т части, които са глобуларни, и по такъв
начин се оформят молекули с опашка (удължена част) и глава (глобуларна част).
Ще разгледаме последователно две о т основните клетъчни функции: син тез на протеини и секреция
на протеини.
С и н те зъ т на всички клетъчни протеини започва о т свободните полирибозоми (фиг. 3-41)

С интезът на всички протеини започва о т свободните полирибозоми. Това уводно изречение може
да бъде изписано и така: Транслацията на всяка иРНК започва о т свободните полирибозоми. След малко
ше можете да отговорите на въпроса: защо и двете изречения са недостатъчно точни?
Свободните полирибозоми си н те зи р а т протеини за:

цитозола - рецептори, топлино-шокови протеини (HSP/шаперони), ензими за протеинова
синтеза, гликолиза. гликонеогенеза и други метаболитни процеси
°гра 1 ни с мем^рана °Рганели - цитоскелетни протеини и ензими на протеазоми и апоптозоми

• мембранооградени органели
150 3 Клетки
- ядро - хистони, ламин, нуклеопорини, кариоферини (импортини и екпортини) и други кариофилни

протеини (протеини, които са “приятели” на ядрото)
- пероксизоми - (i) мембранни протеини (пероксини - РЕХ 1-32), участващи в биогенезата на

пероксизомите, (ii) ензими, например: каталаза, разграждаща водородния пероксид (Н ,0 ) и оксидази,
метаболизиращи дълговерижни мастни киселини, които след то в а се предоставят на митохондриите
и се включват в синтеза на АТф. М утациите на пероксини (РЕХ 1-3) водят до нарушения на биогенезата
на пероксизоми (peroxisome biogenesis disorders). Например: синдром на Zellweger - тежки мозъчни
увреждания и загуба на зрение и слух.
- митохондрии (800-900 протеина, кодирани в ядрената ДНК) - протеини на външната мембрана

(порини, ТОМ), вътреш ната мембрана (TIM, UCP-1) и митохондриалния матрикс (ензими, hsp 70).
Синтезата на 13 митохондриални протеини се осъществява о т митохондриална ДНК (мтДНК) и
миторибозоми. м тД Н К съдържа 16 569 Ьр, изграждащи 37 гена: 22 за тРН К, 2 за рРНК, 13 за протеини,
локализирани във вътреш ната митохондриална мембрана. Те са ензими на цикъла на С ен т Джорджи-
Кребс (окислително фосфорилиране, водещо до продукция на АТф/енергия).
Следователно, синтезата на всички - без 13 митохондриални - протеини започва о т свободните
полирибозоми.
Протеините за ядрото, цитоскелетона, пероксизомите и митохондриите се наричат импортни

протеини, защ ото се внасят о т цитозола в кухината и/или мембраните на тези вътреклетъчни
структури.
Секрецията на протеини започва о т свободните полирибозоми и продължава в ГЕР и КГ с

у ч а сти е то на МТ и м оторни протеини (фиг. 3-41).
Протеиновата секреция е една о т основните клетъчни функции. Тя се осъществява о т следните
процеси:
(i) синтез на пре-про-протеини (ППП) о т свободните полирибозоми;
(ii) транслокация на ППП в цистерните на ГЕР - премахване на „пре“ секвенциите, последвано о т

гликозилиране, сулфатиране, нагъване, асемблиране, сортиране и други ко-трансланционни модификации;
(iii) транслокация на про-протеините (ПП) о т ГЕР в КГ - гликозилиране, сортиране, премахване

на „про“ и други пост-транслационни модификации, последвани о т пакетиране на протеините (П) в
секреторни вакуоли;
(iv) антерограден транспорт (по повърхността на МТ със съдействието на кинезин) на секреторни

вакуоли до плазмалемата;
(v) екзоцитоза - най-често чрез порозомите.

Протените, минали по този секреторен п ъ т (секреторен мембранен поток), се наричат секреторни
протеини. Тези о т тях, които се изнасят о т клетката в ЕЦМ, в капилярите на ендокринни жлези и в
отводящ ите канали на екзокринни жлези, се наричат експортни протеини. Накратко, протеиновият
секреторен п ъ т се медиира о т синтеза, ко- и пост-транслационна модификация, сортиране, пакетиране,
транспортиране и екзоцитоза - с уч асти ето на свободни полирибозоми-ГЕР-КГ-секреторни гранули-МТ-
плазмалема. На базата на изследвания с ТЕМ този секреторен п ъ т е описан за първи п ъ т о т Джордж
Паладе - ще го наричаме секреторен п ъ т на Паладе (Фиг. 3-15, 3-16). Някои експортни протеини не
ползват КГ - техният секреторен п ъ т е свободни полирибозоми-ГЕР-плазмалема (Фиг. 3-71). Други
експортни протеини се изнасят като везикули - ектозоми и екзозоми (сигналозоми).
3. Клетки 151
К - кон ститути вн а
Р - регулиран а
ек зо ц и то за на
' протеини
1
оооооооооос днк оооооооооос

А Б
Фигура 3-71 Схема, илюстрираща конститутивна (К) и регулирана (Р) протеинова секреция.
(А. Б> ГЕР - гранулиран ендоплазматичен ретикулум, КГ - комплекс на Голджи.
Полирибозомите на ГЕР си н тези р а т:

• интегрални протеини на плазмалемата (рецептори, адаптин-2, клатрин, кабеолин, анкирин,
акбапорин, протеини на йонни канали, ABC и други транспортьори), нуклеолемата (нуклеопорини) и
ендомембраните - на ГЕР, ендозоми, митохондрии, лизозоми и КГ (Golgin-84, trans-Golgi р230, gigantin,
СОР-1, адаптин-1, клатрин)
• ензими на ГЕР, КГ и лизозоми
• протеини на ЕЦМ - проколаген, проеластин, фибрилин, ламинин, фибронектин, протеогликани,

протеази (проколаген пептидаза, еластаза, лизин оксидаза, ММР, ADAM) и други матриксни протеини.
Регулирана и к о н сти ту ти в н а секреция на протеини
Според това, кой о т двата секреторни п ъ тя използва, протеиновата секреция е регулирана и

конститутивна.
Регулираната (индуцирана) секреция използва полирибозоми-ГЕР-КГ-секреторни вакуоли-МТ-

ки *езин екзоцитоза' пР°теините са „отдавна“ синтезирани и складирани в секреторни вакуоли и чакат
J 1 депортирани - нарича се stimulus-exocytosis coupling Целта на предварителното синтезиране
^ на ротеини е клетката да разполага с достатъчни количества о т тях, които при
Вь ?ар * ^ппз 93т от9елени о т нея НапРимер, повишаването на кръвната захар след консумиране на
в Лангеоханспв т сти ^ул 33 екзоиитоза на инсулин, складиран 8 секреторни вакуоли на бета-клетки
На " анкреаса (Фиг 3' 34А)' Екзоиигпозата на небропепдити, складирани В
ч -.ре u l l Г о
раните клетки са бона
ZZZT 33 РегУЛиРЗНа Секреция - Ме
0 т"* к ~ 9а CU извлечете избода,
(наистина) секреторни клетки (фиг. 3-3
3. Клетки
Постоянно синтезиране и отделяне на протеини о т клетката се нарича ко н сти тути вн а секреция

(англ. constant - постоянен) - Фигура 3-71.
П ротеиновата синтеза и секреция започва с транскрипция и сплайсинг на ДНК, но само

секрецията завършва с екзоцитоза/пороцитоза.
Информацията на ДНК тече в три посоки:
• репликация (англ. replication - копиране) - синтеза на ДНК, извършваща се по време на подготовка

на клетката за делене (S-фаза на клетъчния цикъл)
• транскрипция (лат. transcriptio - презаписване) - синтеза на иРНК, тРН К и рРНК

• епигенетика - промени, ремоделиране на генната експресия в резултат на действието на
фактори на околната среда, фосфорилиране, метилиране и ацетилиране на хистони и метилиране на
ДНК и м ат съществена роля в епигенетиката - разгледани са в „KISS за клетъчната биология“.
Процеси, които се о съ щ ествяват едновременно с транслацията или след нея, се наричат,

съответно, котранслация и посттранслация. Пример за котранслация е прибавянето на олигозахариди
към изграждаща се полипептидна верига при син теза та на гликопротеини. Примери за посттранслация
са прибавянето на метилови, ацетилови, фосфатни и други химически групи към някои аминокиселини
и протеолитичното премахване на пептиди в изградена полипептидна верига. Котранслация и
посттранслация се осъ щ ествяват о т ензими, локализирани в цистерните на ГЕР и КГ и в протеазомите.
Транскрипция, сплайсинг и транслация осигуряват специфичната аминокиселинна секвенция, а

котранслацията и посттранслацията ремоделират (модифицират) с т р у к т у р а т а на даден протеин
(Фиг. 3-72).
Сплайсинг на пре-информационна РНК (пре-иРНК)

Сплайсинг (англ. splice - свързване, снаждане на части) - премахване на интрони (некодиращи
нуклеотидни секвенции) и свързване на екзони (кодиращи нуклеотидни секвенции) на пре-иРНК,
презаписана о т даден ген. Този процес води до образуването на иРНК. Сплайсингът се осъществява
о т сплайсозоми (рибозими - о т РНК и ензим, т.е. РНК с ензимна активност). Те са мултимолекулни
ядрени органели, съставени о т рибонуклеопротеини (small nuclear ribooucleoproteins - snRNP. произнася
се snurp, бълг. - “енърп"), съдържащи пет мяРНК (small nuclear RNA - snRNA. означавани съкратено U1,
1)2, U4-7, U11, U12). snRNP се свързват с други протеини, които образуват пръстен около snRNA (Фиг.
3-73). С и н тезъ т snRNP се извършва в цитозола и о т т а м т е се пренасят в ядрото чрез протеин,
наречен snurportin-1.
Сплайсинг и алтернативен сплайсинг са важни посттранскрипционни процеси, знанията за които

промениха максимата „един ген - един протеин“ в „един ген - няколко протеина“. Според анализите
на консорциума ENCODE кл етките разполагат с 80 000 различни алтернативни сплайсинга и 200
различни посттранслационни модификации - средно 10 модификации на един протеин. Като цяло,
сплайсинг, алтернативен сплайсинг и посттранслационни модификации водят до биосинтезата на
повече о т 500 000 различни протеини.
NB-22: Синтезата на всички клетъчни и матриксни протеини започва о т свободните полирибозоми

с транслация на иРНК, съчетана с контранслация и последвана о т посттранслация. Повечето
протеини, без цитозолните, и м а т сигнални пептиди (насочващи сигнали), които се свързват с
рецептори, разположени в цитозола. Те са навигатори, които водят полипептидните вериги и ги
внасят в мембранооградените органели, плазмалемата и ядрото - цитоплазмените Hsp 70 (шаперони)
ги придружават до т а м и им помагат да преминат през мембранните импортни пори в кухината на
3. Клетки 153
cis G o lg i
n e tw o rk
cis Фигура 3- 72.

c iste rn a Посттранслационно
модифициране и сортиране
m e d ia l на секреторни протеини,
G o lg i идващи от гранулиран
c iste rn a
c o m p le x ендоплазматичен
tra n s ретикулум (ER) в
c iste rn a цистрните на Голджи (cis
Golgi network, cis, medial,
trans cisterna, trans Golgi
tra n s G o lg i network - TGN). Стрелките
n e tw o rk
сочат сортиране на
протеините от TGN в
лизозоми, плазмалема и
в секреторни везикули/
вакуоли - това са
протеини за експорт. От:
p lasm a se cre to ry Molecular Biology o f the
m e m b ra n e v a c u o le Cell. 5th edition' 2008.
Вижте също Фигура 3-41.
pre-mRNA transcript
Exon 1 Intron Exon 2 Intron Exon 3
-------------- Intron
Exon 1 Exon 2 Exon 3
Spliceosome
Фигура 3-73. Схематично

представяне на сплайсинг
на пре-иРНК (pre-mRNA
transcript), водещ до
изхвърляне на интрон (ni
Spliced RNA tron) и свързване на екзони
~— Intron (Ехоп 1-3), осъществявано
Exon 1 Exon 2 Exon 3
от сплайсозома (spliseo-
some). От. Molecular Biol
ogy o f the Cell. 5th edition.
2008.
154 3 Клетки
съответния органел, например, митохондрии. Ако протеините са глобуларни, тогава шапероните ги

„масажират“, изопват ги, за да м о га т да преминат през импортните пори. Тук съществена роля има
съгласуваното действие на транслокаторите, локализирани във външната и вътрешна митохондриална
мембрана - ТОМ (ТОМ 5, 6, 7, 20, 22, 37, 40, 70, 72 - цифрите означават мол тегло) и TIM (TIM 11, 17,
23,44). В кухината на мембранооградения органел има други шаперони, (Hsp10, Hsp60), които д е й ств а т
като фолдази - ензими, които нагъват протеините, а други - протеин-дисулфид изомерази, правят
дисулфидни м остове между полипептидните вериги, т е се асемблират, олигомеризират и придобиват
оптималната си третична конфигурация.
П РО ГРАМ И РА Н А ПРОТЕИНОВА СМ ЪРТ: У Б И КВ И ТИ Н -П Р О ТЕАЗО М Н А СИ СТЕМ А

фолдинг и асемблиране на полипептидните вериги е един о т най-критичните етапи в протеиновата
синтеза. Те са активни, саморегулиращи се, а не спонтанни процеси, в които Hsp70, убиквитин-
протеазоми и агрезоми и м а т изключително важна мисия. Затова в ГЕР има качествен контрол - ако
полипептидните вериги са правилно нагънати-асемблирани, т е получават правото за излизане (right to
exit) о т ГЕР - и т р ъ г в а т към КГ. Ако протеините са ненагънати или неправилно нагънати, ГЕР изпада в
стрес (endoplasmic reticulum stress) и настъпва unfolding protein response (UPR) - отговор на ненагънати
и грешно нагънати протеини (unfolded, missfolded proteins). Тогава ГЕР се „консултира“ с ядрото и т о
„нарежда“ да се ир-регулира експерсията на Hsp10 и Hsp60 (фолдази) и т е да се включат в повторно
нагъване (refolding) на полипептидните вериги. Ако и тези опити не успеят, неоформените протеини
се разграждат в п р о теа зо м и те (тела, изградени о т протеази) (Фиг. 3-74). Когато ка пацитетъ т
на протеазомите се изчерпи, ненагънатите протеини се транспорти рат по МТ и се разполагат
перинуклерно - формират се агрезоми. И н астъ п в а т канцер, невродегенеративни и други болести.
Например, те л а та на Люи (Lewy bodies) са агрезоми, характерни за допаминергичните неврони в мозъка
при бо л естта на Паркинсон. Накратко, в протеиновата секреция има транскрипция и сплайсинг на ген
и иРНК, транслация на иРНК, ко- и посттранслационни модификации, нагъване, асемблиране, сортиране,
насочване, пакетиране, транспортиране и екзоцитоза. Ако нагъването и асемблирането на протеините
е неуспешно, unfolded и missfolded протеините се убиквитинират и разграждат в протеазомите или се
натрупват в агрезоми (Табл. 3-14).
Таблица 3-14. Процеси в клетъчната протеинова секреция
Синтеза Топогенеза Разграждане
Транскрипция Импорт 8 органели и ядро Лизозомно
Сплайсинг Екстрализозомно
Транслация Инсерция в плазмалема, ендо- (В протеазоми)
Котранслация* мембрани и нуклеолема
Посттранслация* Експорт в ЕЦМ, капиляри, отводящи канали (ОК)
- нагъване
- асемблиране
- гликозилиране
- фосфорилиране
- сортиране
- пакетиране
Тези процеси с т а в а т в ГЕР и КГ.
3. Клетки 155
ТЪРНОВЪР И ПОЛУЖИВОТ НА ПРОТЕИНИ

П ротеините се си н те зи р а т, функционират и разграждат. Жизненият цикъл на стр у к т у р н и т е
(морфогенни) протеини Включва: асемблиране, формиране на стр у кту р и , функциониране, дезасемблиране
на с т р у к т у р и т е - и реасемблиране-функциониране-дезасемблиране - т о в а се извършва многократно.
Синтезирани и сортирани по м е с т а т а си, протеините функционират определен период о т време,

след което се разграждат о т протеази и пептидази до аминокиселини - т е служ ат за неосинтеза
на протеини. Такъв оборот на клетъчни и матриксни протеини се нарича търновър (англ. turnover -
оборот).
Търновърът на протеини е характерен за всички клетъчни организми. К оличеството на клетъчните
протеини е в състояние на динамично равновесие, което по-късно е установено и за нуклеинови
киселини, въглехидрати и липиди. Показател за жизнения цикъл на биомолекулите е продълж ителността
им на съществуване, единица мярка за която е полуживот (Т1/2) - времето, за което количеството на
дадена молекула намалява наполовина о т първоначалното. Например, Т1/2 на протеини в чернодробните
клетки варира о т 30 минути до 150 часа, за много ензими - 30-120 минути, за рецептори - 2-25
часа. за матриксни протеини - седмици и години. Клетъчни протеини с кратък полуживот и м а т PEST
секвенции, съставени о т пролин (Р), г л у т а м а т (Е), серии (S) и треонин (Т). Те ги насочват и пренасят
в протеазомите.
Клетъчните протеини се разграждат по два основни начина

• Лизозомен - лизозомни протеази, разграждат дългоживеещи органелни протеини. Убиквитин
(рв.5) активира ензими, наричани лигази (гр. Ндаге - свързвам: спомняте си, че сигналните лиганди
се свързват с рецептори). Лигазите свързват убиквитина с „изтощ ени“ протеини. К огато на
такъв протеин се прибави една молекула убиквитин, пр отеи н ъ т е моноубиквитиниран - белязан е за
разграждане в лизозомите. Например, убиквитинират се ендодомейните на плазмалемални рецептори,
йонни канали и транспортьори, т е се с о р т и р а т в ендозомите и о т т а м о т и в а т в лизозомите.
Лизозомната протеолиза е моноубиквитин-зависим процес.
Протеините на ЕЦМ се разграждат о т матриксни протеази (ММР, ADAM, еластаза, др.). Те
са лизозомни ензими, изнесени о т клетките в матрикса - п р оти в о д е й ств а т им инхибитори на
матриксните протеази.
протеини разграждане
цитозояни -> протеин-убиквитин - > протеазом и
органелни -------------------- ► лизозом ни протеази
матриксни ------------------ ► матриксни протеази .
Екстрализозомен - протеази, разположени 6 кухината на протеазоми, разграждат краткоживеещи

цитозолни протеини, които първо се свързват с няколко молекули убиквитин - полиубиквитинират се
и о т и в а т В протеазомите Екстрализозом ната протеолиза е полиубиквитии-зависим процес
ТОПОГЕНЕЗА НА П РО ТЕИ Н И
Съкратено изписване на аминокиселини
Г1^ т У~ при изписването на аминокиселинните секв.

аминокиселините се изписват
съкратено с една или с три латински букви (Табл. 3-21).
156 3 Клетки
Ф и гу р а 3 -7 4 . Схема, показваща съдбата па неправилно нагънат (misfolded) и правилно нагънат

(correctly folded) протеин в кухината на ендоплазматичен ретикулум (ER) неоформените
протеини излизат в цитозола, където се „маркират “ с у б и к в и т и н убиквитинират се,
влизат в протеазамата и се разграждат до аминокиселини това се нарича програмирана
протеинова смърт. Правилно нагънатият протеин излиза чрез везикул от кухината на
ендоплазматичния ретикулум и отива в комтекса на Голджи.
Таблица 3-21. Съкратено изписване на аминокиселини
глицин (G) - Gly аспарагин (N) - Asn

аланин (А) - Ala глутаминоВа киселина (Е) - Glu (глутамат)
валин (У) - Val глутамин (Q) - Gin
левцин (L) - Leu аргинин (R) - Arg
изолеВцин (I) - Не триптофан (W) - Тгр
серин (S) - Ser лизин (К) - Lys
треонин (Т) - Thr хистидин (Н) - His
метионин (М) - Met фенилаланин (F) - Phe
цистеин (С) - Cys тирозин (Y) - Туг
аспарагинова киселина (D) - Asp (аспартат) пролин (Р) - Pro
3. Клетки 157
mRNA encoding • cyto»o»ic p»oiem

free polyribosome
remains free m cytosol
in cytosol
common pool of nbosomal

subunits in cytosol
Й И
m RNA encoding a protein polyribosome bound to tR

m targeted to ER remains membrane by multiple
membrane-bound nascent polypeptide chains
ER membrane
Ф и гу р а 3 -7 5 . С х ем а , п о к а з в а щ а н а с о ч в а н е т о н а н о в о с и н т е з и р а н и п р о т е и н и . ( и н т е з ъ т
на п р о т еи н и т е за п о ч в а о т с в о б о д н и т е п о л и р и б о зо м и . и - Р Н К < m R \A ) и п о л и р и б о зо м и т е ,
о с ъ щ е с т в я ва щ и т р а н с л а ц и я т а н а ц и т озол н и , я д р е н и , м и т о х о н д р и а л н и и п е р о к с и з м а л н и
п рот еи н и , о с т а в а т в ц и т о зо л а (о т г о р е ). П р о т е и н и т е , п р е д н а з н а ч е н и з а п л а з м а л е м а т а ,
ш зо зо м и т е и е к с п о р т , и м а т с и гн а л н и с е к в е н ц и и (ч е р в е н о ), к о и т о с е р а з п о з н а в а т
от р е ц е п т о р и (signal recognition receptors/particles) в ц и с т е р н а л н а т а м е м б р а н а
на е н д о п л а зм а т и ч н и я р е т и к у л у м (E R ) и с е за к а ч а т з а н ея - ф о р м и р а с е гр а н у л и р а н
е н о о т а з и а т и ч е н рет и к ул ум . Сигнални пептидаш, р а з п о л о ж е н и в ц и с т е р н а л н а т а к ухи н а,
..р е ж а т " с и гн а л н и т е с е к в е н ц и и и п о л и п е п т и д н а т а в е р и г а в л и з а в к у х и н а т а н а ER.
О т M o le c u la r B io lo g y o f th e C e ll. 5th edition. 2008.
Протеините се сортират чрез сигнални nenmugu и цитозолни рецептори.

Да повторим, транслацията на всяка иРНК започва о т свободните полирибозоми. О т т а м
п ъ т я т на протеините се раздвоява - едните се насочват към цитозола, ядрото, митохондриите и
пероксизомите, другите - към плазмалемата, мембраните и кухините на ГЕР, КГ и лизозомите, и към
ЕЦМ (Фиг 3-41). Възниква следователно следният въпрос: как се с о р т и р а т и насочват протеините
към тези м еста в клетката, т.е. как всеки протеин, синтезиран о т свободните полирибозоми, намира
ядрото, своя органел, остава в цитозола или се изнася о т кл етката?
Сортирането и насочването на клетъчни протеини е базирано на принципа “всеки протеин на

т ягг о място Този процес се нарича топогенеза на протеини (гр. topos - м я сто , genesis - образуване,
Гюнтер Блобел е създател на сигналната хипотеза за топоген езата на протеини -
° ' ‘ кое 0 получи н°6елова награда през 1999 г. и с парите о т нея въстанови Frauenkirche
^ и Pauimerkirche в Лайпциг - достоен пример за подражание, съчетаващ евристичен труд и
човешки морал г
158 3 Клетки
COOH
C Y T O SO L
ER L U M E N
hydrophobic hydrophobic
stop transfer start transfer signal
peptide peptide peptidase
binding site binding site
I_____________________________ I
translocator protein
i
mature transm em brane protein
in ER membrane
Фигура 3 -7 6 . С х е м а , п о к а з в а щ а к а к s in g le - p a s s т р а п е м е м б р а н е н п р о т е и н с е и н с е р ц и и р а в
ц и с т е р н а л н а т а м е м б р а н а н а г р а н у л и р а н е н д о п л а з м а т и ч е н р е т и к у л у м (E R ) ц и т о зо л н а
п о в ъ р х н о с т н а ц и с т е р н а т а (c y to s o l), л у м е н н а ц и с т е р н а т а (E R lu m en ). О т л я во н а д я с н о :
п р о т е и н ъ т и м а с и гн а ч н а с е к в е ц и я (s ta r t-tr a n s fe r s e q u e n c e - ч е р ве н о ) и а м и н о к и сел и н н а
сек вен ц и я , ко я т о с п и р а п о -н а т а т ъ ш н о т о п р е м и н а в а н е н а п р о т е и н а (s to p -tr a n s fe r se q u e n c e
- о р а н ж е в о ). В с и н ь о с а н а р и с у в а н и п о р и т е , и з гр а д е н и о т т р а н с л о к а т о р е н п р о т еи н . Е нзим ,
н а р и ч а н с и гн а л н а п е п т и д а з а (ж ъ л т о ), „ р е ж е " , п р е м а х в а с и г н а т а т а с е к в е н ц и я (ч е р в е н о )
и п р о т е и н ъ т , за к а ч е н с ъ с s to p -tr a n s fe r s e q u e n c e (о р а н ж е в о ), с е в г р а ж д а в ц и с т е р н а л н а т а
м е м б р а н а . От: M o le c u la r B io lo g y o f th e C e ll. 5th edition. 2008.
Побечето клетъчни протеини, без цитозолните, и м а т 6 началото (N-края) на полипептидната

си верига 3-25 аминокиселинни (аминоацилни) остатъци . Те се наричат сигнални пептиди; синоними:
насочващи сигнали, сортиращи сигнали, водещи секвенции. Сигналните пептиди се свързват с
рецептори, разположени в цитозола, и по такъв начин се насочват към ядрото, митохондриите и
пероксизомите, всеки о т които разпознава своите протеини и им дава право на влизане в тя х (right to
entry) - фигура 3-75.
След синтезата им о т полирибозомите протеините се со р ти р а т в цитозола, кухините на

мембранооградените органели и в ядрото. Те се наричат разтворими протеини; към тях се о т н а ся т и
протеини, циркулиращи в кръвта, лимфата и други телесни течности. Други протеини се инкорпорират,
инсерциират се (лат. insertio - посаждане) в плазмалемата, ендомембраните и нуклеолемата и се
наричат мембранни протеини или трансмембранни протеини (Фиг. 3-76).
Примери за сигнални пептиди

(i) mpunenmug, съставен о т серин-лизин-левцин, се изписва SKL и се нарича пероксизомна насочваща
секвенция; такива секвенции и м а т пероксизомните ензими;
(ii) тетрапептид, съставен о т лизин-аспартат-глутамат-левцин, се изписва KDEL и се нарича

retention signal (задържащ сигнал), носен о т resident proteins, които са „жители“ на ГЕР и ако се о п и т а т
да емигрират в КГ, са връщани в ГЕР, носени о т СОР-1 -облечени везикули, формирани о т cis-цистерните
на Голджи.
3. Клетки 159
т»зи секвенции (i, ii) се разпознават о т рецептори (пероксини) за SKL и завеж дат пероксизомните
ензими в пероксизоми, докато рецепторите за KDEL връ щ ат ненагънатите резидентни протеини о т
Голджи 8 ГЕР.
(in) трипептид, съставен о т аргинин-глицин-аспартат се изписва RGD и се нарича RGD-адхезивен
м о т и в или RGD-адхезивна секвенция. Такива аминокиселинни м о тиви и м а т м атриксните адхезивни
молекули (МАМ) - фибронектин и ламинин. Това има същ ествено значение за адхезията клетка-матрикс
и клетъчната миграция, разгледани в Раздел 4.

Д р у ги п р и м е р и за с и гн а л н и с е к в е н ц и и : nuclear localization signals (NLS) u nuclear export signal (NES)
Вече знаете, че (i) началото на синтеза на всички клетъчни протеини започва о т свободните
полирибозоми, (ii) митохондриалните, пероксизомните и ядрените протеини имат сигнални
(насочващи) секвенции, които се разпознават о т рецептори, локализирани с ъ о т в е т н о в мембраните
на митохондрии, пероксизоми и ядро, и влизат в тях, (iii) с и н т е з ъ т на секреторните протеини
(плазмалемални, лизозомни и експорни) продължава в ГЕР и КГ. Накратко, всички клетъчни протеини (без
цитозолните и 13-те митохондриални протеини) и м а т сигнални секвенции, чрез които се осъщ ествява
правото им на влизане (right-to-entry) в съ о тветн и я органел, включително ядрото.
Ядрото е най-активно по време на транскрипцията на ДНК - то га в а броят на ядрените пори

(nuclear pore complexes - NPC) е най-голям, повече о т 3000-4000 пори на ядро. К огато се синтезира
ДНК, ядрото се нуждае о т около един милион хистонови молекули (виж те нуклеозоми в „Класификация
на клетъчни органели“), които се внасят о т цитозола в ядрото - то зи им порт се осъщ ествява о т
рецепторни протеини, обобщено наричани кариоферини (гр. кагуоп - ядро, phero - нося; karyopherins
- Kaps). Кариоферините са два вида - импортини и експортини. И м п орти ните (importin-a, importin-f))
разпознават протеините, „белязани“ с NLS, съставени о т няколко аминокиселини - лизин и аргинин, и
ги внасят о т цитозола в ядрото. Една ядрена пора внася около 100 хистонови молекули за минута. I
Експортините разпознават протеините, белязани с NES, и ги изнасят о т ядрото в цитозола. Една
ядрена пора изнася 5-6 асемблирани големи и малки рибозомални субединици за минута. Тези примери са
само малка ч аст о т двупосочния трафик ядро-цитозол на кариофилни протеини - протеините, които
..обичат“ ядрото, т.е. ядрени протеини. Транспортът на протеини през ядрените пори се нуждае о т
енергия, която се предоставя о т ГТф-ази о т групата на small GTPases. Молекули, по-леки о т 25-40 kD, I
преминават чрез дифузия през порите. За да се осъзнае мегамолекулната с т р у к т у р а на ядрените пори
ще посочим някои о т нуклеопорините (NUP), които формират един ядрен поров комплекс: Nup62, Nup58,
Nup54, Nup45; yNsp1 complex: Nsp1, Nup57, Nup49; Nup160, Nup133, Nup107, Nup96, Nup75/85, Nup43,
Nup37, Nup145C, Nup133, Nup120, Nup85, Nup84, Nup205, Nup188, Nup155, Nup93, Nup35/53; Nup192,
Nup188. Nup170, Nup157, Nup59, Nup53. Те са само ч а с т о т всичките протеини, изграждащи ядрен
поров комплекс (NPC), с които първоначално се запознахте в „Протеините ж ивеят във фамилии“ - сега
виждте и: Elizabeth J. Tran, Susan R. Wente. Dynamic nuclear pore complexes: Life on the edge. Cell 2006; 125:
1041-1053. DO110.1016/j.cell.2006.05.027
Схема на ядрен поров комплекс е показана на Фигура 3-77.
клетъ чни Фун кци и

Основни клетъчни функции
3-78 NB-3 -Аиганаи^пр3” 3 CU2H3AHa т р а н с9Укиия (трансмембранна сигнализиция) - виж те фи;

е. 3. Л»ганди и рецептори“ и си припомнете фигури 2-6, 3-23, 3-24, 3-25.
160
3 Клетки
Секреция
(II) Протеинова секреция - синтез, насочване, сортиране, модифициране, складиране, антерограден
транспорт и екзоцитоза, осъществявани о т свободни полирибозоми, сигнални секвенции-рецептори,
ГЕР, КГ, секреторни вакуоли, МТ-кинезин и порозоми. Накратко: синтез-модифициране-нагъване-
сортиране-складиране-транспорт-екзоцитоза.
(III) Стероидна секреция (стероидогенеза) - синтеза и отделяне на естрогенни (женски) и

андрогенни (мъжки) полови хормони, кортикостероиди, минералкортикоиди, алдостерон, калцитриол и
витамин D3, осъществявани о т ГлЕР и митохондрии.
Ендоцитоза
(IV) Рецептор-медиирана ендоцитоза (адсорбтивна ендоцитоза) - внасяне на високомолекулни
вещества, медиирано о т плазмалемални рецептори и клатрин-облечени и кавеолин-облечени везикули
I (кавеоли) - разгледани в „Лиганди и рецептори“.
(V) П отоц и тоза - рецептор-медиирано внасяне на нискомолекулни вещества; извършва се о т

кавеоли (потозоми).
(VI) Пиноцитоза - внасяне на нискомолекулни вещ ества (1-2 kD) чрез кавеоли (пинозоми).
(VII) Рецептор-медиирана ф агоцитоза - внасяне в клетката на бактерии и други микроорганизми

и тяхн о то разграждане в лизозоми (хетерофагоцитоза).
(VIII) АВтоф агоцитоза (гр. autos - сам, само-, и phagocytosis) или автофагия - разграждането на
изтощени клетъчни органели и протеини в лизозоми, също вид програмирана клетъчна см ърт.
(IX) Трогоцитоза (имунологични синапси) - юкстакринна сигнализация между имунни клетки.
(X) Метаболизиране на ендогенни и екзогенни вещ ества; обобщен термин за екзогенни вещ ества
е ксенобиотици (гр. ksenos - чужд, biotikos - отнасящо се до живота); осъществява се о т лекарства-
метаболизиращи ензими (mixed-function oxidase) о т групата на cytochromes Р450 (CYPs), локализирани в
ГлЕР и митохондрии на хепатоцити и други клетки - повече информация: Станислав Янев, И н с т и т у т
по невробиология, Лаборатория по лекарствена токсикология, БАН, София, имате изписан e-mail адреса
му на NB-2.
(XI) Миграция на клетки - лат. migratio - придвижване; хоуминг (homing) в лимфоидни органи (MALT)
и във възпалена тъкан; м ета ста зи р а н е - миграция на злокачествени туморни клетки (Раздел 4).
(XII) Адхезия клетка-клетка (вижте адхезиозоми в “Класификация на клетъчни органели“).
(XIII) Адхезия клетка-м атрикс (вижте „Адхезиозоми“ и Раздел 4).
(XIV) И м у н и т е т - хуморален и клетъчно-медииран (вижте Paul Ehrlich и Ilya Mechnikov в PubMed).
(XV) Възпаление - в една о т първите медицински книги De Medicina на Целзий (1 в. пр. Хр.)
признаците на възпалението са описани така: rubor et tumor с и т calor et dolor (зачервяване и подуване
със затопляне и болка). След то в а Гален и след векове Рудолф Вирхоф добавят functio laesa (нарушена
функция). Възпалението е защ итен физиологичен процес, който - при невъзможност на организма
да го контролира чрез резолвини и други биомолекули (вижте липидни медиатори в „Биолигвистика“)
- се превръща в патогенен механизъм на много болести (атеросклероза, обезитас, диабет тип 2,
метаболитен синдром, невродегенеративни болести, др ).
(XVI) Когниция - памет, мислене, чувстване, обучение, също така пространствена ориентация и
роля на мозъчните „мрежести клетки“ (grid cells) - откритие, за което John O’Keefe (1939-) и Edvard
Moser (1962-), и May-Britt Moser (1963-) получиха на Нобелова награда за медицина за 2014 г. Повече за
3. Клетки 161
N u c le a r p o r e c o m p le x s tr u c tu r e
Фигура 3-77. Структура на ядрен поров комплекс (nuclear pore complex structure). Външна и
вътрешна ядрена мембрана и перинуклеарно пространство са представени в червено. Всяка
пора формира цилиндричен канал, който има цитозолен пръстен (cytosolic ring) и ядрен
пръстен (nuclear ring) с диаметър 9 пт и дължина 15 пт. Той е само част от ядрения поров
комплекс. Виждат се четири филамента по цитозолната и четири филамента по ядрената
страна на пората. Те за захванати съответно за четири нуклеопорини (XL Р) - като
цяло каналът на една ядрена пора е изграден от осем нуклеопорини, т.е. той е октамерна
структура. От: W ikipedia.
когниция Вижте Във „Food for thought-З: Дендритни гърбици“ и при Данко ГеоргиеВ, и м ате изписан e-mail
адреса му 8 NB-2.
Клетъчно делене
(XVII) М итоза - соматични клетки,
(XVIII) Мейоза - герминатибни клетки
(XIX) Неоза - неопластични (ракоби) клетки
Клетъчна с м ъ р т
(XX) Некроза
Програмирана клетъчна с м ъ р т
(XXI) Апоптоза
(XXII) АВтофагия
(XXIII) Аноикия
(XXIV) Пироптоза
■ ■ . Контракция-релаксация на мускулни клетки и миофибробласти: саркомери (Фиг. 3-79) и

костамери (фиг. 3-69).
Титин е най-тежкият клетъчен протеин, мол. тегло около 3.5 MD - съставен е о т 34 35С
иселини с0ляма част о т които формират 244 нагънати участъка. Т и т и н ъ т е голяма молекулнг
разгъва при релаксация и се нагъва при контракция на мускула. Нарича се т и т и н , защ отс
^ин конектин - защ ото прави Връзки с титин-асоциирани протеини (ТАП): миозиг
елетонин. калпаин-3. обскурин. миомезин. Други протеини на саркомера: а-актинин и небулин (ААП
162 3 Клетки
и дезмин, синемин, синкоилин (протеини на Иф). Мутации на гена за т и т и н боди до миопатии (болести
на склетните мускули) и кардиомиопатии (болести на сърдечните мускули).
Изписани, 34 350-те аминокиселини на т и т и н а с ъ с т а в я т най-дългата дума - прочита се за повече

о т 2 часа. Инсулинът със своите 51 аминокиселини и мол. тегло 5.7 kD е молекулно джудже пред
т и т и н а - прочита се за по-малко о т 2 минути.
хормони инсулин матриксни ацетилхолин стероидни хормони

невротрансмитери растежни фактори молекули глутамат тироидни хормони
одоранти цитокини | серотонин витамин А витамин D
глицин
лиганди
плазмалем
метаботропни рецептори матриксен йонотропен цитозолен

рецептор рецептор рецептор
G -протеин-свързан рецептор-ионен
рецептор канал
рецептор-тирозин
киназа(рецептозим)
експресия на гени
т
синтеза на протеини
клетъчни ефекти
Фигури 3-78. Лиганди и рецептори. Схематично представяне на четири плазмалемални

рецептора и един цитозолен рецептор. ТК - протеин тирозин киназа, АФ - актинови
филаменти.
3. Клетки 163
Фигура 3-79. Схема, показваща саркомери в напречпо-набраздена (склетна или сърдечна)

мускулна клетка. Всеки саркомер е съставен от две ,,нагънати“ Z линии, разположени
вертикално в периферията на саркомера. За тях са свързани актинови (тънки и изправени)
филаиенти (АФ) и титинови (нагънати) филаменти -миозиновите (дебели) филаменти
(МФ) са свързани с титинови филаменти (ТФ) - „шипчетагпа“ по повърхността им са
миозиновите глави, насочени към АФ. Като сравните горния саркомер с този под него, се
вижда, че се свиват саркомерите, а не АФ и МФ —те се преплъзват едни на други (sliding
filament mechanism). Тъй като контракцията става като отговор на нервен импулс, процесът
се нарича excitation-contraction coupling Забележете промяната на ТФ при релаксация
(саркамерът отгоре) и при контракция (саркомерът отдолу). Един миоцит има хиляди
сарко мери тяхното синхронно свиване води до контракция. I band, Н band, A band са засега
подробности в пейзажа на саркомерите. От: flyingpear.deviantart.coin
Обяснения към фигура 3-79
S iding filament mechanism е калций (Са2*)-за8исим процес. Това означава, че в близост до саркомерите с
ра. °*ени цистерни на гладък ендоплазматичен ретикулум (ГлЕР) - клетъчен склад (storage) на Са2+. За да с
осъществи контракция, Са ‘ излизат (release) о т цистерните, свързват се с тропонин-С (компонент на Ad
ю Jd реплъзването на Аф и Мф, водещо до контракция - това се нарича excitation-contraction couplini
Обратно, прибирането (reuptake) на Са2+ в ГлЕР води до релаксация. Така циклите release-reuptake на Са:
1ракиия Релаксииия на мускулните клетки. Различни Са2+-свързаващи протеини (калсеквестрш
ази к0н т Р°лиРат трафика на Са2*. И още, за контракцията е нужна енергия - затова в близоа
at® R ^ РЗЗГ оложени митохондрии - доставчиците на енергия, получена о т дефосфорилиранегг
°<*>ормя сле9ната структурна и функционална триада в напречно-набразденит
о с В о е о ^ Г °Мери ГлЕР митохон9Рии (контракция/релаксация-Са2+- АТф/енергия). За ролята на IP3 :
освобож даването т о на С а - о т «етерните на ГлЕР. вижте 'KISS за клетъчната биология".
164 3 Клетки
Миозин I - представител на нетрадиционните (unconventional) миозини - протеин с опашка и
I една глава, локализиран в много видове клетки, не изгражда филаменти, същ ествува в мономерна
| форма, свързва се с актин и действа като АТф-аза - механохимичен ензим, предоставящ енергия за
| осъщ ествяването на различни клетъчни процеси.
Миозин II - „класически“, традиционен (conventional) миозин - протеин с опашка, врат и две глави,
локализиран в мускулни клетки, изгражда дебели (15-17 п т) филаменти - миозинови филаменти (Мф).
Миозиновите глави се свързват с АТф и актин, комплексът актин-миозин ста ва АТфаза, хидролизира
АТф в АДФ и освободената химическа енергия се превръща в механична енергия, използвана за
преплъзването (не за свиването) на Мф и Аф (sliding filament mechanism).
NB-23: Актин и миозин има във всички клетки. Най-много актин, миозин и т и т и н има в
скелетните и сърцевите миоцити - само в тя х филаментите са организирани в саркомери - затова
тези клетки изглеждат напречно набраздени, когато се наблюдават с микроскоп. Саркомерите са
съставени о т Аф, Мф, Тф, ААП, ТАП и дезминови Иф. Отделени един о т друг, миозин и актин не
м о га т да „вършат работа“. Свързани, а к ти н ъ т и миозинът (актомиозин) са ефекторни молекули -
мотори, нужни за осъщ ествяването на много клетъчни функции и процеси. Например: вътреклетъчен
транспорт на везикули, тубули и вакуоли; сигнализация клетка-матрикс при клетъчна миграция (чрез
ФАК, ламелиподи, филоподи и други фракталозоми); невротрансмисия; и „класическата“ контракция-
релаксация на мускулни клетки. Накратко, в скелетните и сърдечните мускулни клетки има саркомери,
съставени о т Аф, Мф, Тф и Иф - в другите клетки има наносаркомери, съставени о т актинови и
миозинови мономери или димери. И в двата случая миозинът е актин-зависим моторен протеин. Кои
са другите клетъчни м оторни протеини? Ако с т е отговорили правилно, обобщението е следното:
(i) актин-зависими моторни протеини (АТфази) са миозин I, V, VI, VII, VIII, X и, разбира се, миозин II
(ii) микротубул-зависими моторни протеини са кинезин и динеин (АТфази) и динамин (ГТфаза).

Вижте също Таблица 3-15 и по-нататък - Таблица 3-27.
Таблица 3-15. Саркомерни и костамерни протеини
Саркомерни протеини Костамерни протеини

Актин, Тропомиозин, Тропонин-С Актин-Дистрофин-Актин (АДА)*
Тропомодулин, Миозин, Титин Дистрогликани, Саркогликани
Небулин а-Дистробревин, Утрофин, а-Синтрофин
Дезмин, Синемин, Синкоилин Талин, Винкулин, а-Актинин
Обскурин Ламинин, Колаген тип IV, Фибронектин
Ц1-Интегрин
* АДА са костамерни протеини на миоцити. Костамерни протеини на еритроцити са актин-спектрин-актин

(АСА), на неврони и други клетки - актин-фодрин-актин (АфА)
Други клетъчни функции

(XXVI) Транспорт на йони през плазмалемата - инфлукс (навлизане) и ефлукс (излизане) (Фиг. 3-80).
Йонните канали са два типа: voltage-gated и ligand-gated. Йонните канали тип voltage-gated се активират
о т промени в електрическия мембранен потенциал. Йонните канали тип ligand-gated се активират о т
свързването на лиганди с йонотропни рецептори (рецептори-канали), локализирани в постсинаптична
мембрана. Те ускоряват преминаването на N a \ К+, Са2+ или СГ. Лигандите са невротрансмитерите
3. Клетки 165
аиетилхолин. гл утам ат, гама-аминомаслена киселина и АТф. Д ругите „-тропни“ рецептори (гр. trope -
насочвам) се наричат м етаботропн и рецептори - т е не са канали, правят сигналната транедукция с
вторични посредници (second messangers), за които говорихме в „К летки те комуникират ендокринно,
паракринно, автокринно и кжетакринно“ (Фиг. 3-78). Не бъркайте м етаб о тр оп н и рецептори с
метаботрофни фактори (метаботрофини) (гр. metabole - промяна, trophe - храна) - адипонектин,
ирисин, NGF. BDNF и други, които поддържат хо м е оста за та на въглехидратния и липиден метаболизъм
(Aloe L, etal. Homo diabesus: involvement of metabotrophic factors. Adipobiology 2012;5:45-49. DOI: http://dx.doi.
org/10.14748/adipo.v5.297).
Cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR) - протеин, изграждащ канали за хлорни
йони, участващи във функциите на п о тн и те жлези и на слузните жлези в белия дроб, стомаха
и червата. CFTR е о т фамилията на ABC тр а сп о р ть о р и те (АВС-С7). Мутации на CFTR гена водят
до кистна фиброза (муковисцидоза) - затруднено дишане и храносмилане, солен вкус на п о т т а ,
белодробни инфекции, барабанни пръсти (Хипократови пръсти) - крайните фаланги на п р ъ ст и т е на
ръцете са заоблени като върховата ч а ст на барабанни палки. Те са описани о т Хипократ (460-377 пр.
Хр.) - бащата на медицината. Въпреки сега изглеждащите наивни теории за болести те, ка то тази за
четирите течности (хуморалната теория, гр. chymos - теч н о ст): кръв, секрет, ж ълта жлъчка и черна
жлъчка, нарушената пропорция между които води до болести, Хипократ о стави гениални послания за
лекарите като primum поп посеге (преди всичко да не вредим) и Хипократовата клетва.
Плазмалемалните йонни канали транслокират около 10 милиона йони на секунда - д о ста повече
отколкото е траф икът на ядрените пори - ако стане traffic jam, н а с т ъ п в а т каналопатии (болести,
най-често генетични, о т увредени йонни канали) (Табл. 3-16).
(XXVII) Ь1евротрансмисия - провеждането на нервни импулси, осъщ ествявано о т синапси чрез

невротрансмитери, складирани в синаптични везикули
Таблица 3-16. Примеризаканалопатии

Каналопатии
Hyperkalemic periodic paralysis (HYPP)
Кистна фиброза (муковисцидоза)
Familial hemiplegic migraine
Malignant hyperthermia*
Myasthenia gravis
Congenital myotonia
-Thomsen’s myotonia
-Becker’s myotonia
Retinitis pigmentosa (някои форми на болестта)
якои от вас иска да с т а В а анестезиолог, трябва добре да проучи тази опасна за живота каналопатия.
Примери за невротрансмитери
Биогенни амини
- адреналин, норадреналин, серотонин, допамин

НеВропептиди (Табл. 3-2)
Аминокиселини
- гл утам ат. аспартат. гама-аминомаслена киселина, глицин

166 3. Клетки
ГазоВе
- азотен оксид (N0), сероводород (H?S), въглероден оксид (СО)
Други
- ацетилхолин, аденозин трифосфат (АТф), аденозин дифосфат (АДф), аденозин
Неврони, които използват ацетилхолин, допамин и норадреналин за невротрансмитери, се

наричат съ о тв е тн о холинергични, допаминергични и адренергични неврони. Забележете, АТф, освен
„класическата“ си енергийна функция, е и невротрансмитер - неврони, които използват АТф, АДФ и
аденозин за трансмитери, се наричат пуринергични неврони (в PubMed т ъ р с е т е с т а т и я на Geoffrey
Burnstock). Съответно, рецепторите за тези трансмитери се наричат пуриноцептори, а за норадреналин
- адреноцептори. Така също „класическата“ роля на ацетилхолин е нервна трансмисия - сега се знае
обаче, че то й потиска възпалението, т.е. ацетихолинът е медиатор на антиинфламаторни ефекти.
Г л у т а м а т или а сп а р та т: колко хубаво и все пак колко лошо е то в а

Глутаминова киселина (глутам ат) и аспарагинова киселина (аспартат) са възбуждащи
аминокиселини на мозъчните синапси. Във физиологични концентрации т е регулират п а м е тт а и
други когнитивни функции на човешкия мозък. Обаче, в по-високи концентрации, като тези в различни
храни и напитки, подсладени с а сп а р та т и гл у та м а т, т е са токсични за нервните клетки, особено
за бременни и деца, както и за възрастни с болест на Алцхаймер, болест на Паркинсон, мозъчен
инсулт, шизофрения, епилепсия. Професор Джон Олни о т Вашингтонския университет в Сейнт Луис,
Мисури, е водещ учен в изследванията на невротоксичните ефекти на гл у т а м а т и аспартат. Те се
осъщ ествяват чрез рецептори, о ткр и ти в неговата лаборатория - наричат се N-methyl-D-aspartate
(NMDA) рецептори. Трима колеги о т варненския Медицински университет - Татяна Тенкова-Хойзер,
Сета Дикранян и Крикор Дикранян - р а б о тя т повече о т 20 години във Вашингтонския университет в
Сейнт Луис, включително в лабораторията на д-р Олни преди години. А Данко Георгиев в продължение
на 6-7 години в Япония изследва ролята на NMDA рецепторите в патогенезата на шизофрения.
Благодарение на кампания, организирана о т Джон Олни, през последните 9-10 години хранителните
компании (McDonald’s и други) в САЩ вече контролират съдържанието на гл у т а м а т и асп артат
в продуктите си. И съвместно с другите мерки за здравословен начин на ж ивот САЩ п о ст и га т
значимо намаляване на броя на сърдечни инфаркти и мозъчни инсулти. А в България все още не е
така.
(XXVIII) Диференциация
(XXIX) ф енотипна модулация
(XXX) За други клетъчни функции, вижте NB-12 (плазмалема), NB-15 (митохондрии), NB-17 (lipid rafts
и кавеоли).
Д И Ф ЕР ЕН Ц И А Ц И Я И ф ЕНО ТИП НА М О Д УЛ АЦ И Я
Както вече говорихме, диференцираните клетки представляват специфичните молекули, които
синтезират, специфичните структури, които изграждат, и специфичните функции, които изпълняват.
С други думи, клетъчната диференциация е генетично програмиран биологичен процес, водещ до
придобиване на МСФ характеристики, които различават едни клетки о т други. Например, скелетните
3. Клетки 167
•/шобласти мислят и д е й ств а т “ само за миогенезата - образуването на миоцити. Те се сливат едни с
други и формират мултинуклеарни миоцити (фибри). Те не м о га т да се св и в а т и о т п уск а т , докато не
се сдобият с необходимото количество актин, М П , миозин II, т и т и н , ТАП, небулин, дезмин, дистрофин
и ДАП. за да изградят саркомери и костамери, и докато не са образувани невромускулните синапси. Това
се контролира о т група протеини, наричани миогенни регулаторни ф актори (myogenic regulatory factors).
С други думи. миоцитите са диференцирани ефекторни клетки, способни да извърш ват контракция-
релаксация. а миобластите са клетки, които се делят, пролиферират, сливат се помежду си. И се
•учат" да с т а в а т миоцити - да м о га т да извърш ват многократни цикли контракция-релаксация.
Освен контракция-релаксация скелетните миоцити изпълняват и м етаболитна и ендокринна
функция.
Миоцити и въглехидратен м етаболизъм

След консумация на въглехидратна храна кръвната концентрация на глюкоза се повишава - т о в а е
сигнал, на който (i) бета-клетките в Лангерхансовите острови на панкреаса о т го в а р я т с екзоцитоза
на инсулин в кръвта, (м) инсулинът се свързва с рецепторите си, разположени в сарколемата на
миоцити, и (iii) GLUT-4, придружен о т флотилин и кавеолин, се транслокира о т цитоплазм ата в
клатрин-облечените ямки на плазмалемата и о т т а м пренасят глю козата в м и о ц и ти те (фиг. 3-34А).
Така облечените ямки чрез GLUT-4 са „ у с т и т е “ на миоцити, с които т е поем ат глюкозата. Нарушение
на тези процеси води до захарен диабет - затова т е са фармакологична мишена (pharmacological targets)
за откриване на нови лекарства за диабет.
Молекули на костамерите (саркогликани и дистрогликани) съшо у ч а с т в а т в метаболизма на

въглехидрати (Groh S, Zong Н, Goddeeris ММ, etal. Sarcoglycan complex. Implications for metabolic defects in
muscular dystrophies. Journal of Biological Chemistry 2009; 284:19178-19182. DO110.1074/jbc.C109.010728).
Миоцити и хормони
Ирисин е нов член на група о т хормони, наричани миокини и адипокини - с т я х първоначално се
запознахте в „Биолингвистиката“. Ирисинът е плазмалемален гликопротеин, който чрез протеолитично
откъсване (shedding) се изнася в кръвната циркулация. Shedding е вид екзоцитоза - отнася се и за други
протеини, например, епидермален растежен фактор (epidermal growth factor - EGF) и трансформиращ
растежен фактор-алфа (transforming growth factor-alpha - TGF-a). Физическата а к ти в н о с т води до
увеличена секреция на ирисин и другите миокини. Ирисинът стимулира превръщането на белите
в кафяви адипоцити - то й е browning hormone (за бяла и кафява адипозна тъкан пише в Раздел 4).
Ирисинът е о т к р и т е през 2012 г. о т Pontus Bostrom, et at, р е з у л т а т и т е са публикувани в Nature 2012;
81:463-468. DOI: 10.1038/nature10777
NB-24. (i) Мускулите са ендокринен орган, (ii) разкриват се клетъчно-молекулни механизми на

здравословните ефекти на физическата а кти вн ост, (iii) активирането на кафявата адипозна тъкан
Ш ) 0ГГ LJPLICLJM открива нови възможности за лечението на диабет и обезитас (диабезитас).
Фенотипна модулация
°и лки 8 огпгов°Р на промени във външната среда изявяват една или друга функция, коят
1 °же на 8 тях Казан0 с 9РУги думи, такива клетки се нагласят, модулират се фенотиг
спрямо променящи се външни фактори (лат. modulatio - нагласа).
А-складиращите С е т к и ° (^ е т Г и ^ н Т И т о ) ” в ‘ ч Г Г ” Т " 9Р° б> Ш иМуЛи' ЛиПи9и' U ВиПШ

) в черния дроб модулират фенотипно в проколаг
168 3 Клетки
секретиращи фиброгенни клетки (описани 6 Раздел 4) - т о в а има съществено значение в патогенезата

на чернодробната цироза - тежка болест, предизвикана обикновено о т прекомерно пиене на алкохол и/
или вирусен хепатит.
КЛЕТКИТЕ ПРО Л И ф ЕРИ РАТ, Д И Ф Е Р Е Н Ц И Р А Т , М О Д УЛ И РАТ, УМ И РА Т

Една о т основните биологични характеристики на клетките е способността им е да се
размножават чрез делене. В зрелия човешки организъм клетките се делят с различна скорост и
клетъчният цикъл може да бъде 7-8 часа до 90-100 дни. Преди 25-30 години се вярваше, че някои
видове клетки - неврони, кардиомиоцити, Сертолиеви и Лайдигови клетки (в т е с т и с ) - не се делят през
постнаталния ж ивот (живот след раждането). Но то в а вече е невалидно - съвременната биология
на стволовите клетки предоставя много данни за постнаталн ото делене на тези клетки - за най-
съвременна информация и постижения в stem cell biology - при проф. Михаил Давидов, И н с т и т у т по
анатомия, Медицински факултет, Университет на Хамбург, Германия, и проф. Антон Тончев, Катедра
по анатомия и хистология, Медицински университет, Варна.
Стволови клетки
В буквалния смисъл на думата „ембрионални стволови клетки“ не съ щ еств ува т в действителност;
т е са изкуствено създаден продукт на изолирани клетки, отглеждани при определени условия на клетъчни
култури. Е сте ств е н и я т аналог на тези клетки са „Клетки на ембриони в началните дни на неговото
развитие)“. В то р и я т тип стволови клетки са „адултните (възрастни) стволови клетки“. Описано
е голямо многообразие о т тези клетки, особено така наречените „мезенхимални стволови клетки“.
Засега се счита, че всеки орган притежава специфични адултни стволови клетки. С изследванията върху
произхода на клетките на Лайдиг-Давидов е установено, че техни те стволови клетки са перицитите и
гладките мускулни клетки на капиляри и артериоли (• Davidoff MS, Middendorff R, Enikolopov G, Rietmacher
D, Holstein A-F. Progenitor cells of the testosterone-producing Leydig cells revealed. Journal of Cell Biology 2004;
167: 935-944. • Davidoff MS, Middendorff R, Muller D, Holstein AF. The Neuroendocrine Leydig Cells and their
Stem Cell Progenitors, the Pericytes. Advances in Anatomy, Embryology and Cell Biology 2009; 205:1-154).
В последните години се натрупаха все повече доказателства за участието на перицити (клетки,

локализирани „пери“, около ендотелните клетки на капиляри) в регенерацията на почти всички органи
в организма. Оказва се, че адултните стволови клетки са разположени в съдови ниши под формата на
спящи, почиващи клетки. При определни условия т е се активират, започват да се делят и допринасят
за попълването на броя на физиологично загиналите клетки или в резултат о т тяхн о то механично или
патологично увреждане. Важна особеност в поведението на стволовите клетки е осъщ ествяването на
транедиференциация (форма на м етаплазия - превръщането на един вид стволова клетка в друг вид).
В хода на диференцирането си към определен клетъчен вид стволовата клетка блокира характерните за
нея гени и отключва гените, типични за органоспецифичната клетка. Процесът на транедиференциация
протича в много кратък интервал (няколко часа) и практически е трудно да бъде регистриран. В
този смисъл, стволови клетки (перицити) о т един орган след трансплантацията си в друг орган се
диференцират в клетки, характерни за приемащия орган. Перицитите м о га т да бъдат също и туморни
стволови клетки, отговорни за развитието на неоплазми (Friedrich R, Holstein AF, Middendorff R, Davidoff
MS. Vascular wall cells contributre to tumorigenesis in cutaneous neurofibromas of patients with neurofibromatosis
type 1. A comparative histological, ultrastructural and immunohistochemical study. Anticancer Research 2012; 32:
2139-2158).
3. Клетки 169
Клетъчният цикъл има интерфаза и м и то з а . И нтерф азата е период между две митози.
Клетъчният цикъл се състои о т четири последователни фази: G l -фаза, S-фаза и 62-фаза (интерфаза) и
М фаза (митоза)' G - англ. дар - промеждутък, цепка; S - лат. synthesis - синтеза; М - mitosis. М-фазата
Води до кариокинеза и се последва о т цитокинеза (Табл. 3-17). Клетъчният цикъл се контролира о т (i)
циклин-зависими кинази, (ii) циклини, (Hi) инхибитори на циклин-зависими кинази.
Таблици 3-17. Фази на клетъчен цикъл
G l-фаза - пре-синтетична фаза.

S-фаза - хромозомите са разделени.
в2-фаза - възстановяване на допуснатите грешки (proof reading) при репликацията на ДНК.
М-фаза - Разделяне на хромозомите и дезасемблиране на ГлЕР, ГЕР и КГ. Дезасемблиране на цитоплазмените
микротубули и асемблирането им в делително вретено (spindle body).
Клетъчно делене
• М итоза - (гр. mitos - нишка; защ ото хромозомите силно се спирализират и придобиват форма
на нишки) - разделяне на ядрото (кариокинеза - гр. karyon - ядро, kinesis - движение) и цитокинеза
(диакинеза) - разделяне на цитоплазмата на две соматични (телесни) клетки (Табл. 3-18).
Таблица 3-18. Фази на митоза
Профаза - в подготовка да се разделят на две настъпва кондензиране на хромозомите/ДНК. Центрозомата

се удвоява (саморепликира), микротубулите се реорганизират - о т свободно разположени в цитоплазмата в
делително вретено.
Метафаза - нуклеолемата и ядрените пори се дезасемблират, формира се кинетохор - структура, която
свързва центромера на хромозомите. Това позволява правилната ориентация и придвижване на хромозомите
по път, очертан о т микротубулите на делителното вретено и с помощта на моторния протеин кинезин.
Анафаза - двете копия на хромозомата се отделят и мигрират към полюсите на делителното вретено,
в двата края на клетката.
Телофаза - декондензиране на хромозомите. Настъпва цитокинеза - клетката „ражда“ две клетки. Тя
се осъществява о т контрактилен пръстен (contractile ring), изграден о т актинови, миозинови и септиноми
филаменти - пръстенът е плазмалемално-цитоскелетно образувание (фиг. 3-81, 3-82).
• Мейоза - делене на герминативни (полови) клетки.

• Неоза - делене на туморни клетки.
Неоза - вид клетъчно делене във физиологични условия и при злокачествени тумори. Настъпва
чРез пьпкуване и отделяне на части о т ядрото, последвано о т асиметрична цитокинеза (за разлика о т
м и то ти ч н ата цитокинеза, която е симетрична - кл етката се дели на две нови клетки). Цитокинезата
1ри неоза 8о^и 9° -Раждането“ на много на брой, малки по размер, м и то ти ч н о активни клетки, наречени
клетки на Раджу (Raju cells - Raju означава „крал“ на един о т 2 2 -та официални езика в Индия).
NB 25 Клетъчното делене води до пролиферация (гр. proles - потомък, лат. fero - донасям, създавам)
а ‘ ^чаване 6роя на Ч е т к и т е . Вещества, които сти м ули ра т м и т о за т а , се наричат м и то ген и (гр.
контъплипа пгтГ 96neS,S о6РазУване, създаване). На генетично ниво клетъчната пролиферация се
Както знаете Jvm ° °Нк°гени ~ гени 33 някои Растежни фактори и те х н и т е „трак“ (Тгк) рецептори,
знаете, мутации на прото-онкогени ги превръща в онкогени - кодираните в т я х растежни
170 3 Клетки
Фигура 3-81. Схема, показваща

делително вретено и актомиозинов
контрактилен пръстен (acto-
myosin contractile ring - стрелка),
формиран по време на цитокинезата
- крайна фаза на митозата
(разделяне на клетка на две дъщерни
кчетки). Обърнете внимание, че
микротубулите на делителното
вретено ирадират от двата полюса
на вретеното (уТиКС/МТОЦ) -
виждат се 4 хромозоми, които
“пътуват ” по повърхността на
микротубулите. От: Miller AL. The
contractile ring. Current Biology 2011;
21: R976-R978. DOI: 10 1016/j
cub.2011.10.044
Фигура 3-82. Схема, показваща

делително вретено, актомиозинов
контрактилен пръстен (contractile
ring) и разделяща бразда (cleav
age furrow), формирани по време на
цитокинезата. От: Miller AL. The
contractile ring. Current Biology•2011;
21: R976-R978. DOI: 10 1016/j
cub.2011.10.044
фактори и трак-рецептори стим ули рат клетъчната пролиферация до степен, че т я става съществена
част на канцерогенезата (онкогенеза) - образуването и развитието на злокачествен тум ор (канцер).
Рецепторът на епидермален растежен фактор (EGF) се изписва с латинските букви HER2 - както
споменахме, антитела срещу HER2, произведени биотехнологично, се наричат herceptin - клиничните
опити са обнадеждаващи при пациенти с рак на гърдата (Табл. 3-19). Е то защо о т студ ен ти трябва
да се влюбите в МСФ - за да разбирате БПТ.
3. Клетки 171
1ап.шиа3-19. Примери за и ротивораковилекарства, които инхибират
. Инхибитори на рецептори за епцдермаден растежен фактор (EGF) - lapatinib. erlotinib. cetuximab, gefitinib -
рак на белия дроб и рак на дебелото черво; herceptin (антитела) - рак на млечна жлеза
. Инхибитори на рецептори за произхождащ о т тромбоцити растежен фактор (PDGF) - imatimb
• Инхибитори на Тгк А рецептори за растежен фактор за нерви (NGF) - рак на простатна и млечна жлеза
• Тази таблица представя и данни о т лекция, изнесена през 2009 а. о т ИВелина Н. Станева - студентка 6
Медицински университет, София.
Програмираната клбтъчна с м ъ р т в описана за пърВи пъгп през 1972 а. и наречена пърбо shrinloge I
necrosis, след тоВа - апоптоза (отпадане). Например, хиляди неброни, които не успябат да се
диференцират, отп ада т програмирано, ум ират чрез апоптоза по Време на Вътреутробния жиВот. |
Както деленето, така и апоптозата заВисят о т специфични сигнални молекули и о т екзогенни фактори
(вируси, лекарства, радиация, др.). Образно казано, ап о пто зата е клетъчно самоубийство, извършвано
с цел поддържане на хом еостазата на дадена клетъчна популация.
• Ако клетките се делят по-бързо, отко л ко то умират, може да се образува доброкачествен или
злокачествен тум ор - тоВа се нарича туморогенеза и, съ о тв е т н о , канцерогенеза.
• Ако клетките се делят по-баВно, о тко л ко то умират, може да н а стъ п я т, примерно,

небродегенератиВни болести - болест на Алцхаймер, болест на Паркинсон, болест на Хъ ти нгтъ н ,
латерална амитрофична склероза и други небродегенератиВни болести.
Образуване на излишък о т клетки по време на ембрионалното разви ти е и регенерацията на

органите на зрели организми
В процеса на ембрионалното развитие на един организъм, за образуването на дадена стр у кту р а
(клетки, тъкани, органи) или при процесите на регенерация (възстановяване) на органите в израсналия
организъм, обикновено се образува впечатляващ излишък о т клетки. Това свръхколичество се
преодолява посредством отпадане на клетките чрез програмирана клетъчна с м ъ р т (апоптоза и
аноикия). Типичен пример за тази закономерност е свръхпродукцията на нервни клетки по време на
ембриогенезата и регенерацията на нервната система. Преживяват и се диференцират само клетките,
които о съ щ еств ят к о н та к т с ефекторните (таргетни) клетки.
NB-26 Клетката има програма за делене, диференциация, фенотипна модулация и см ъ рт.

Диференцираните клетки и м а т плазмалемални и ядрени рецептори, чрез които по рецептор-медииран
начин о тговарят със специфични ефекти на определени сигнални молекули - хормони, невротрансмитери,
цитокини. Клетките се нуждаят и о т растежни фактори, за да се делят. Ако т е са лишени о т
растежни фактори и/или не м о га т подходящо да нагънат протеините си по време на тяхн а та
синтеза т е включват програмираната си с м ъ р т (апоптоза, автофагия, аноикия, пироптоза, др.). Един
0 1 0СИ°8ните проблеми за клетките следователно е изборът между диференциация, пролиферация,
фечог iu Hd модулация и програмирана клетъчна с м ъ р т (фиг. 3-83). Накратко, броят на клетките в
соматична) клетъчна популация е ре зул та т о т делене (митоза, неоза) и с м ъ р т (апоптоза,
тофагия, аноикия, пироптоза, некроза, ентоза, п а р та н а то за , некропотоза, нетоза) - Galluzzi L,
Г 3 р et 31 Molecular definitions of cell death subroutines: recommendations of the Nomenclature
-ommittee on Cell Death 2012. C U Death an, 2
o012; 19:107-120; 001:1
ta
rn
ife
D
172 3 Клетки
Фигура 3-83. Клетъчна диференциация (А), пролиферация (Б) и апоптоза (И) - посочено е
участието на лиганд-рецепторната сигнализация.
3. Клетки 173
Бездомни клетки
Ж ивотъ т на клетките е състезание за награда (гр. attorn, корен и на д ум а та „ а т л е т “) - по програма,
осъществявана о т хиляди молекули. Клетките са съвършени а т л е ти , но в биологичния маратон
няма сантимент и романтика. Първите печелят, неуспелите да с т и г н а т финала се самоубиват -
включената каскада о т молекули ги прави „на парчета“ - идват макрофагите, о т в а р я т широко у с ти
и изяждат апоптотичните тела (apoptotic bodies) - отломки о т неуспелите клетки. През 1994 г. бе
описана една разновидност на апоптозата - когато к л етка та се откъсне о т ЕЦМ, т я с т а в а бездомна
и загива. С м ъ р т т а на бездомните клетки се нарича anoikis (гр. an - без, oikos - къща). Бездомните
ракови клетки обаче о с т а в а т Живи и м о га т да се разсеят по кръвта 6 други органи - м е т а с т а зи р а т .
Опасно за здравето явление - както и за човек, който се отдели о т родната си къща и забрави да се
връща там .
въпреки защ итата о т гена Klotho, кръстен на най-младата о т т р и т е мойри - древногръцки богини
на човешката съдба - както знаете, нокаутирането на Klotho води до атеросклероза и други болести.
Eat me or Do not eat me
Като отделят химически вещ ества, които приспиват лимф оцитите убийци (T-killer cells), раковите
клетки се делят неограничено (м и то за та е стимулирана) и забравят да ум и ра т (апоптозата е
потисната). Тези „сънотворни“ вещ ества са АТф и аденозин (Gessi S, et al. Adenosine receptors and cancer.
Biochim Biophys Acta 2011;1808:1400-1412). Събуждането на лимф оцитите убийци чрез потискане на
аденозиновите рецептори е следователно възможен начин за лечение на рака (Burnstock G, Di Virgilio F.
Purinergic signalling and cancer. Purinergic Signalling 2013; 9:491-540).
Освен то ва в плазмалемата е експресиран им п еративъ т Do not eat me! - почеркът е на протеин,

наречен CD47 Учени о т Станфордския университет в Калифорния обаче видяха на плазмалемата на
раковите клетки и надписа Eat т е ! - почеркът е на калретикулин (Са2+-свързващ протеин, локализиран
в ГлЕР: endoplasmic reticulum resident protein 60 kD - ERp60) - р е з у л т а т и т е са публикувани в Science
Translational Medicine 2010;2:63-94. Будните лимфоцити п р оч и та т надписа, свъ рзв а т се с раковите
клетки и ги убиват - „целувка на с м ъ р т т а “ (kiss of death), която води до апоптоза.
K IS S ЗА КЛЕТЪЧНАТА Б И О Л О ГИ Я : Р ЕМ О Д ЕЛ И Р А Н Е НА МСф
KISS
- keep in short and simple (прави го кратко и просто)

- целувка, целувам
kisspeptin - невропептид (kiss-1, kiss-2), чрез свързване с рецепторите GPR54 стимулира

креиия 1 на 9°nacJotropm-releasing hormone (GnRH) и та ка участва в регулацията на пубертета и
фертилитета.
Биолингвистично въведение
Нуклеозиди и нуклеотиди са малки, но много важни биомолекули.
Нуклеотиди = азотни бази (аденин, гуанин, цитозин, тимин).
Нуклеозиди: (i) аденозин = аденин + рибоза, (ii) гуанозин = гуани
= гуанин + въглехидрат рибоза.
ъс захар (рибоза или деоксирибоза) и фосфор - например,

аденозин, свързан с т р и фосфора, с т а в а АТф, гуанозин,
.нзимите, които о т д е л я т (хидролизират) една фосфорна
174 3 Клетки
група о т АТф и ГТф, се наричат, съ о тветн о , АТфаза и ГТфаза - получават се АДФ и ГДР и се освобождава
енергия, нужна за осъщ ествяването на (почти) всички клетъчни процеси.
О братима ковалентна модификация на биомолекули: сърцевина епигенетичен контрол на МСф

А к т и в н о с т т а на сигнални молекули (лиганди и рецептори) и информационни молекули (ДНК и РНК) се
контролира чрез: (i) фосфорилиране и дефосфорилиране, (ii) ацетилиране и деацетилиране, (iii) метилиране
и деметилиране.
ф о сф а тн а та група (high-energy phosphate) присъства в състава на важни биологични

О молекули: ДНК, РНК, АМф, АДФ, АТф, ГМф, ГДф, ГТф, АТфази, Гфази, които контролират
II информационни, сигнални и ензимни клетъчни процеси, ф осф атом - набор о т всички
-оЛ"'°~ фосфорилирани биомолекули.
СГ
фосфорилиране и дефосфорилиране се о съ щ ествяват о т ензими, наричани протеин
кинази и протеин фосфатази. Протеин киназите фосфорилират тирозинови и серинови-и-треонинови
о статъ ц и в полипептидните вериги и, съ о тветн о , се наричат протеин-тирозин кинази и протеин-
серин/треонин кинази - то ва води до активиране на протеини, докато протеин фосфатазите
дефосфорилират и така дезактивират протеини (Фиг. 3-84). В клетките има около 100 протеин-
тирозин кинази: (i) 58 са свързани с плазмалемални рецептори и, както знаете, т е са рецептор тирозин
кинази (рецептозими), накратко наричани „трак“ (о т Trk - tyrosine kinase receptor, tropomyosin kinase)
(Фиг. 3-24), (ii) другите не са свързани с рецептори - т е са нерецепторни тирозин кинази.
Биологичната тракология има съществено значение за изследването на рецептор-медиираната

сигнална транедукция на инсулин и растежни фактори (NGF, BDNF, NT-3, EGF, PDGF, FGF, VEGF, др.).
Например, Тгк А е рецептори за NGF, Тгк В - за BDNF, Trk С - за NT-З. Протеин киназите и протеин
фосфатазите са обект на интензивни фармакотерапевтични проучвания. За „класическата“ тракология
като наука за Тракия и тр ак и те говорете с проф. Иван Маразов (Нов Български университет, София) -
известен изследовател на тракийската култура.
Ацетилиране-деацетилиране, метилиране-деметилиране и фосфорилиране-дефосфорилиране на

хистони (Н2А, Н2В, НЗ, Н4). свързани с увита около тя х ДНК в с т р у к т у р а т а на нуклеозомите, има
съществено значение за ремоделирането им, съ о тв е тн о - на генната експресия. Ензимите, които
прибавят ацетилови групи към лизин (лизинови остатъ ци ) в хистони, са хистон ацетилтрансферази.
Фигура 3-84. Фосфорилирането (+) и дефосфорилирането (-) на аминокиселините тирозин

или серии треонин на рецептори и други регулаторни протеини води до тяхното активиране
и дезактивиране - осъществява се съответно от ензимите протеин киназа и протеин
фосфатаза.
3. Клетки 175
Обратно хистон деацетилази премахват ацетилови групи от хистони. С ъ о тв е тн о , хистон
метилтрансферази и хистон деметилази прибавят и премахват метилови групи Към/от лизина в
хистони Субстрати на тези ензими са и много други молекули, включително ДНК (Smith КТ, Jerry L
Workman JL. Introducing the acetylome. Nature Biotechnology 2009; 27: 917-919. DOI: 10.1038/nbt1009-917).
Ацетилом - набор о т всички ацетилирани-деацитилирани биомолекули.
Тези клетъчни реакции обобщено се наричат об р а ти м а кобалентна модификация (ОКМ) и са част
о т епигенетиката.
Интересен пример за деацитилази са протеините, кодирани 6 п о зн а ти те Ви вече гени sir (silent
information regulator) - me се наричат сиртуини (SIRT1-7). С иртуините са НАД-зависимите деацитилази
- техни субстрати са протеини, медииращи жизнено важни процеси - възпаление, метаболизъм на
липиди и въглехидрати, когнитивни функции, възрастови промени. SIRT-1 е антидиабетен, анти-
инфламаторен и подмладяващ фактор (anti-ageing and longevity factor). З ато ва си ртуи ни те са обект и на
интензивни фармакологични изследвания. Влезте в „ С в е т ъ т на НАД“, описан в с т а т и я т а на Shin-ichiro
Imai, озаглавена “Clocks" in the NAD World: NAD as a metabolic oscillator for the regulation of metabolism and
aging, публикувана в Biochimica et Biophysica Acta - Proteins and Proteomics. 2010; 1804: 1584-1590. DOI:
10.1016/j.bbapap.2009.10.024
NB-27 KISS принципи, които регулират клетъчния живот:
(i) Обратима кобалентна модификация (ОКМ), осъщ ествявана чрез ацетилиране-деацетилиране,

метилиране-деметилиране и фосфорилиране-дефосфорилиране на ДНК, хистони, рецептори,
цитоскелетни протеини (актин, миозин, тубулин, дезмин, ламин) и други значими молекули. Например,
хиперфосфорилирането на tau протеина (вид МАП, стабилизатор на МТ) е един о т патологичните
признаци на б о л е стта на Алцхаймер (БА) - агрегирането на хиперфосфорилиран tau протеини образува
филаментни „възли“ (neurofibrillary tangles) в невроните (респективно БА е пример за група болести,
наричани обобщено та у п а ти и
(и) Посттранслационна модификация на протеини - о т повече о т 200 вида, т у к посочваме

само следните примери: гликозилиране (Sheta R, Bachvarov D. Role of aberrant glycosylation in ovarian
cancer dissemination. Biomedical Reviews 2014;25:83-92. DOI: http://dx.doi.org/10.14748/bmr.v25.1050);
убиквитиране-деубиквитиране; сумоилиране-десумоилиране (за убиквитин и SUMO протеин виж те
“Биолингвистика”)
(in) Активност на АТфази и ГТфази, включително на small GTPases (Ras, Rho, Rab u gp.)
,IVI Програмирана протеинова с м ъ р т - убиквитин-протеазомна си сте м а - убиквитинизиране на
неоформени (unfolded, missfolded) протеини и тя х н а т а „апоптоза“ в протеазоми.
tv) Програмирана клетъчна с м ъ р т - апоптоза, автофагия, аноикия, пироптоза.

АТф и Г7ф и м а т тр и основни дейстВия:
енергийно - д о ст я в я т енергия за осъщ ествяването на много клетъчни процеси;
П 1 _ :игНрЛН0 Уч а с т в а т в рецептор-медиираната сигнална транедукция, деривативи на АТй
г пинРпррСМ U C DMP Са second messangers на рецептор-медиираната сигнализация, включително
пуринерегичната невротрансмисия (АТф, АДФ, аденозин);
ьиммо - кофактори на ензими, например, никотинамид аденин динуклеотид (НАД).
3-19А\ ростени общоклетъчни принципи за ремоделиране на МСФ са представени на Таблицг
176 3 Клетки
In vino sanitas - yes, SIR!

C книгите си Д и ети ко н “ и „Ихтиофагия“ белгийският лекар Людвик Нонис (1553-1645) поставя
началото на медицинската диететика. Той обръща внимание на здравословната храна, при което
на почетно м я ст о поставя плодове, зеленчуци, ядене на риба (ихтиофагия). И виното - осем
глави на Д иетикона“ са посветени на него - с основание, защ ото „културата на народите о т
Средиземноморието започва, когато се научават да отглеж дат маслини и да правят вино“ - пише
древногръцкият историк Тукидид. В 5-6-хилядната си история, о т Египет през Гърция, лозата, о т
която се прави виното (Vitis vinifera), отива в Сицилия, Калабрия (област в Южна Италия, наричана
Енотрия о т дребните гърци), Франция и Испания - за културата на виното в Тракия отговаря професор
Иван Маразов. Днес енологията (гръцки, oinos - вино, logos - наука) изследва виното о т посаждането
на гроздето до бутилирането и чашите. А университетските факултети по виникултура и енология
учат с т у д е н т и т е как се прави хубавото вино. И как да лекуват с вино (енотерапия) - всекидневно
по една-две чаши качествено червено вино за мъже и една чаша за жени. В САЩ тази препоръка
е одобрена о т Администрацията за храна и лекарства. А франция отдавна е администрирала
„парадокса на червеното френско вино“: пиенето на големи количества, както и непиенето на вино
са еднакво вредни за здравето. Този пародокс, научно наричан хормеза или ксенохормеза, се отнася
и за българското червено вино. Известно е, че Хипократ първи обръща внимание на ползата о т
балансирано пиене на червено вино - „за стимулиране на а п ети та и захранване на т я л о т о “. Векове
по-късно Гален предписва същ ата енотерапия в Римската империя. Съвременната наука предоставя
научни данни за тези емпирични наблюдения. В гроздето има повече о т 500 химически вещества.
Здравословни свойства о т тя х и м а т полифеноли, флавиноиди и фитоестрогени - съдържат се
повече в червеното грозде и с ъ о тв е тн о повече в червените, отколкото в белите вина. О т тях
важно значение има резвератрол (3,5,4“-trihydroxy-trans-stilbene), по химическа структура сходен на
естрадиола (женски полов хормон). Резвератролът има противовъзпалителни, антиоксидантни,
невро- и кардиопротективни ефекти, стабилизира ДНК, прави я по-устойчива на стрес и други
вредни действия, потиска клетъчната см ърт.
Клиничните опити с Longevinex - резвератрол* в таблетки, продължават в САЩ. О т хлебните

дрожди (Saccharomyces cerevisiae), винените мушици (Drosophila melanogaster) и елегантните червеи
(Caenorhabditis elegans) до мишки и човек, резвератролът стимулира ензимната акти вн ост на
сиртуини (sirtuins, о т им ето на гените sir, произнасяно „сър“) - и така благоприятства дълголетието.
Затова: in vino sanitas - yes, SIR! Ho балансирано и със здравословна храна. В противен случай
можете да се разболеете о т ГЕРБ (Гастро-Езофагиална Рефлуксна Болест).
* Лозата произвежда резвератрол. за да се брани о т плесени и други вредни за здравето й агенти. Стилбен
синтетаза е ензим за синтезата на резвератрол - той е по-активен в дивите сортове лоза. По биоинженерен
начин китайски учени оплодиха съвременна лоза с гена на този ензим - роди се лоза, която се справя по-добре с
плесените, защото синтезира повече и по-качествен резвератрол. Това е технология за получаване на транегенни
растения (генномодифицирани организми - ГМО). Едно изследване на италиански учени откри гените, които се
изявяват, когато винената мушица е пияна - така мушиците м огат още веднаж да помогнат на хората, този
път за лекуването о т това, което са произвели - виното и алкохолизма.
3. Клетки 177
Таблица 3-19А. Примери за KISS принципи в клетъчната биология
Химия на клетъчния живот

• фосфорилиране-дефосфорилиране • метилиране-деметилиране
• ацетилиране-деацетилиране • посттранслационно модифициране
• убикВитиране-протеазоми-агрезоми • ацидификация - бакуоларни Н+-АТфази
• АТф, АТфази, сАМР • ГТф, ГТфази, cGMP • Ras GTPases, Ran GTPases'
• up- u down-регулация на Вътреклетъчната концентрация на калций (роля на inositol triphosphate - 1Рз)
Сигнални наноструктури (сигналозоми) на клетъчния ж ивот
• каВеоли • lipid rafts • клатрин-облечени Везикули • първични (сензорни, 9 + 0) цилии

• екзозоми • ектозоми • мембранни нанотубули • трогозоми
• нексуси • фокални адхезиВни контакти (ФАК)
Динамика на клетъчния живот

Интерфаза: асемблиране-дезасемблиране
• G actin (глобуларен актин) - F actin (филаментен актин)

• а-тубулин и Р-тубулин - микротубули
• клатрин и адаптин - клатрин-облечени везикули
• G-caveolin (глобуларен кабеолин) - F-caveolin (филаментен каВеолин)
• vSNARE-tSNARE - контрол на екзоцитоза на хормони, неВротрансмитери, растежни фактори
Митоза: дезасемблиране-реасемблиране
• нуклеолема, микротубули, ГЕР, КГ, цилии
’ Фамилията на Ras GTPase има повече о т 100 члена - т е са групирани в субфамилии: Ran, Ras, Rab,
Rad, Rho и други „малки ГТф-ази“ (small GTPases).
R EPETITIO E S T M A T E R S T U D I O R U M
Таблица 3-20 Биоморфогенни принципи
Мембранна ком партм ентац ия (принцип I)
Плазмалема, нуклеолема, ендомембрани
Мембранна фрактализиция (принцип II)
Плазмалемално-актинови фракталозоми
- микроВили
- стереовили (стереоцилии)
- ламелиподи, филоподи
- инВадоподи. подозоми
- мембранни нанотубули (цитонеми)
Плазмалемално-микротубулни фракталозоми
- киноцилии (9+2 МТ)*
Мембранна физия и фузия (принцип III)
Везикули, тубули и Вакуоли на ендоцитозен мембранен поток

^ Зикули- m* i *i и 8ак^ ли «а секреторен мембранен поток
178 3 Клетки
А сем бл и рам е и де засем б л и р ан е (принцип IV)
полирибозоми, тубулин и МАП (МТ), актин и ААП (Аф).

кабеолин (кавеоли), конексини (нексуси)
А с е м б л и р а н е -п а к е ти р а н е (принцип V)
колагенови фибрили
еластинови влакна
базална ламина
миозинови филаменти
титинови филаменти
хроматин
нуклеозоми
интермедиерни филаменти
* флагелум на сперматозоиди (9 + 2 МТ) и сензоцилии (9 + 0 МТ) са примери за плазмалемално микротубулни

органели
Таблица 3-21. Клетъчни функции и биологични и патологични процеси
Клетъчни функции Биологични процеси* Патологични процеси

синтез фертилизация остро и хронично възпаление
секреция ембриогенеза фиброза
ендоцитоза диференциация атерогенеза
делене (митоза и мейоза) пролиферация тромбогенеза
невротрансмисия ангиогенеза некроза
контракция-релаксация васкулогенеза клетъчна трансформация**
програмирана клетъчна см ърт хемопоеза канцерогенеза**
програмирана протеинова см ърт възпаление метастазиране
програмирана РНК см ърт имунитет неоза
хемостаза
* Клетките осъщ ествяват даден биологичен процес чрез извършване на различни функции. Например, в
образуването на кръвоносни съдове (ангиогенеза) участват следните функции - делене на ендотелни клетки и
миграция на ендотелни клетки, медиирана о т адхезия клетка-матрикс (фАК, ламелиподи, филоподи) и растежни
фактори (VEGF, NGF и други ангиогенни фактори).
** Клетъчна трансформация - преобразуване, превръщане на нормални в злокачествени (малигнени) клетки
при третирането им in vitro с канцерогенни вещества или онковируси. Малигнена трансформация (канцерогенеза)
настъпва и при мутации на прото-онкогени - вижте Food for thought-3.
СЪ ВРЕМ ЕННИ ТЕ ЗНАН И Я ЗА КЛЕТЪЧНАТА БИОЛОГИЯ СА МНОГО. НО ОЩ Е ПОВЕЧЕ СА НЕЙНИТЕ

ТАЙНИ
Ние танцуваме в кръг и предполагаме,
а т а й н а та с т о и 6 средата и знае.
РОБЪРТ фРОСТ
През последните 50 години се натрупва значително количество о т информация за супрамолекулната

и функционална организация на клетките и ЕЦМ. Възникнаха концептуално нови биомедицински науки -
3. Клетки 179
истемна биология геномика, протеомика, интерактомика и други -омика науки. Този информационен
поток показва тенденция да се движи още по-ускорено през идващ ите години. Това има важно
значение за опознаването на клетъчния ж ивот в норма и патология и, съ о тв е т н о , за разви ти ето на
медицината, денталната медицина и клетъчната биология. Човек, отдал се на изучаването на тази
сложна и провокираща любознанието материя, е желателно да осъзнае, че сегаш ните знания в много
области на клетъчната биология са сравнително недостатъчни.
Погрешно е. обаче, да се мисли, че движението о т незнание към знание е безкраен процес о т

откриването на един научен факт към друг. Това би било глупава безкрайност и научното съзнание
рискува да се изгуби в изобилието на феномени (гр. phenomenon - явление), феноменалният с в я т се
разгръща в хоризонтална плоскост и “само забавлява" човешкото любознание със св о ето б о га т с т в о
и свръхинформация. Научното мислене в клетъчната и тъ ка н н а та биология, както и в другите
науки, започва тогава, когато се издигнем над феноменалната плоскост. С други думи, научното
мислене е вертикална структура с няколко “етаж а”. Над феноменалния с в я т с т о и есенциалният или
субстанциалният с в я т (лат. essentia, substantia - с ъ щ н о с т ).С ъ щ н о с тт а се дефинира ка то единство,
спрямо което м о га т да се определят явленията. Така например, голяма ч а с т о т клетъчните стр уктур и
м о гат да бъдат определени спрямо мембранната и ц и то скел етн ата организация и компартментация,
а голяма ч аст о т клетъчните функции - спрямо рецепторната и ензимната а к ти вн о ст. Следователно,
биоморфогенните принципи за ядрената, органелната и м а тр и ксн а та организация са структурн а
същност, а рецепторите, ензимите и цетралните протеини (hub proteins)* са функционална съ щ н ост
на клетъчната биология. Мисленето на някои с т у д е н ти (и преподаватели) е предимно във феноменалния
(фактологичния) свят, защ ото в училищното и ун и в е р си те тск о то образование у нас все още е
водещ репродуктивният за см етка на интегралния, асоциативния, интерактивния и евристичния
метод на обучение.Над есенциалния с в я т ст о и принципиалният с в я т (лат. principium - първо
начало). Научното мислене се движи о т феномените (ф актите), през есенцията (съ щ н остта), към
принципите. Етимологията на термина “принцип” (първоначало) обаче показва, че принципът е първи
и следователно е начало на всяко познание. Например, саморазпознаване-свързване-взаимодействие-
ефект и асемблиране-дезасемблиране на биомолекули са едни о т есенциалните явления на клетъчния
живот на нашата планета. Те се изявяват в сп о со б н остта на молекулите да вграж дат многократно -
чрез асемблиране на сто ти ц и молекули - химичните и физичните си сво й ства в клетъчните стр уктур и
и функции. Това е израз на три е д и н ство то на МСф, което се пренася на равнището на клетки, ЕЦМ,
тъкани, органи и организъм. За да служи, о т дидактичен аспект, за опознаването на БПТ.Принципите
се раждат В научното съзнание като идеи и хипотези и чрез експерименти впоследствие се о ткр и в а т
чови концепции и теории. Така например, в клетъчната биология може да се каже, че мембраните се
разтварят една в друга чрез свързване на лиганди с рецептори и чрез фузогенни фактори, което
■ ' ' 9^2 основни мембранни потока в клетките - секреторен и ендоцитозен. С други думи,
рецепторната любов с различни лиганди (хормони, растежни фактори, цитокини, химиокини, адипокини,
■ по тн щ и фи^ия-фузия на везикули с други вътреклетъчни мембрани е принцип, сърцевина на клетъчния
в о т Щом се намери принципът, изследователският обект оживява и с т а в а вътреш на стр у к т у р а в
съзнанието на учения, преподавателя и студ ен та.
nniiHiiiimiР 6 Т и с т у д е н т ’ учен и ^ п о д а в а те л , който успява да вгради феномените в същ ности и

зано с други думи, да превърне информацията в знание, а знанието - в начин на мислене.
Следва м ъдростта.
структурира ендошлозния^^екреторни^мембпянрра8нии^е’ .^пример (i) късни ендозоми и лизозоми са t

мозъка (Neuroimage 2014;96:174-182 DOI 10 1016/J n e u r o n e 2 0 1 4 '0 3 C^ )organisation на невроните в кората
1X 0
3 Клетки
ВЪПРОСИ-М ИКРОГРАф ИИ-ОТГОВО РИ: ПОТОК НА АСО Ц ИАЦ ИИ
Въведение
Етимологично английската думата education носи 8 себе си „да водя“ (лат. ducere) - което, като
цяло, означава "да извлечеш, каквото е вътре", "да извлечеш потенциала" на т в о и т е ученици. Да ги
водиш по триархичния п ъ т на информация-знание-начин на мислене. Да направиш „скелето“ (англ.
scaffold) - метафора, която описва начина, с който учителят предоставя подкрепата си в обучението
на учениците си - по подобие на този, който прави скелето като конструкция, докато една сграда
бъде построена и може да стои изправена със собствени те си ресурси. В невронауката то ва се нарича
скафолдна теория - scaffolding theory of cognition (Goh JO, Park DC. Neuroplasticity and cognitive aging: the
scaffolding theory of aging and cognition. Restorative Neurolology and Neuroscience 2009; 27: 391-403). 3a
молекулните скафолди (scaffold proteins) пише в „Структурни и регулаторни протеини“, примери за тях
са показани на фигура 3-9, 3-81.
Тук дидактичният скафолд е направен о т въпроси, микрографии и отговори за асоциативно обучение

- асоциативно мислене, поток на асоциации (виЖте рисунката на вътреш ната страна на задната
корица). Съвременните проучвания на невропсихологията на обучението са инициирани о т канадския
психолог Donald 0. Hebb (1904-1985) и са описани в книгата му The Organization of Behavior, публикувана
през 1949 г. Това е associative Hebbian learning, базирано на cell assembly theory, наричана още Hebb's rule,
Hebb's postulate - по-ефективна а кти вн ост и стабилизиране на синапсите се получава о т по-честото
активиране на пресинаптичните неврони, което води до метаболитните и структурни промени в
постсинатичните неврони. Тази синаптична пл астичност (synaptic plasticity) е изразена афористично
о т Доналд Олдинг Хеб (До, както го наричат приятелите му) по следния начин: Cell that fire together,
wire together В известна степен то ва е перифраза на древната латинска сентенция Repetitio est mater
studiorum.
Пример за поток на асоциации: • клетките и м а т ядро и цитоплазма - в цитоплазмата има

органели, • органелите са три основни вида: мембранооградени, неоградени с мембрана и плазмалемално-
цитоскелетни (фиг. 3-2),
• плазмалемално-цитоскелетните органели са:
- плазмалемално-актинови, изградени о т плазмалема, Аф и ААП
- плазмалемално-микротубулни, изградени о т плазмалема, МТ и МАП
- плазмалемално-кератинови, изградени о т плазмалема и кератинови Иф
• плазмалемално-актинови и плазмалемално-микротубулни органели са:
- нексуси (каналчести връзки) - фиг. 3-17 за участие на Аф и МТ
- фракталозоми: (i) дендритни гърбици (Фиг. 3-18, Табл. 3-6 - участие на Аф и МТ), (ii) микробили,
стереовили, ламелиподи, филоподи (Фиг. 3-70 за участие на Arp в асемблирането на актина)
- адхезиозоми (клетка-клетка - zonulae adherentes, и клетка-матрикс - фокални адхезивни контакти,

описани в Раздел 4)
- axonal growth cones (Фиг. 3-58 - участие на Аф и МТ)
- субплазмалемален скелетон (костамери, съставен о т АСА връзки в еритроцити - Фиг. 3-68,

вижте също фиг. 3-54 - ентероцити), субсарколемален скелетон (костамери, съставен о т АДА връзки
в миоцити - (фиг. 3-69)
- мембранни нанотубули (цитонеми) (фиг. 3-60 - участие на Аф и МТ)
3. Клетки 181
- контрактилен пръстен на делящи се клетки (фиг. 3-9, 3-81)
• плазмалемално-микротубулни органели са:
- сензоцилии (9 + 0: фиа. 3-65, 3-65А, NB-21)
- киноцили (9 + 2)
- флагелум на сперматозоиди (9 + 2)
• палзмалемално-кератинови органели са:
- адхезиозоми: клетка-клетка - дезмозоми: клетка-матрикс — хемидезмозоми (Раздел 4).
Базирайки се на принципа МСФ, п о т о к ъ т на асоциации може да би отбеде примерно В „Класификация
на клетъчни органели“...
Въпроси-микрографии-отговори
Започваме с кратко описание на микроскопски методи. Принципната цел на Всеки микроскопски
метод е да съхрани и да изяби (Визуализира) морфологията, молекулния с ъ с та б и локализацията на
клетъчните и матриксните структури . Съхраняването се осъщ ествява с химически Вещества,
наричани фиксатори, а изябябането - с химически ВещестВа, наричани о ц в е ти т е л и (сВетлинна
микроскопия), с антитела, свързани с флуоресциращи протеини (флуоресцентна сВетлинна микроскопия
и лазерна конфокална микроскопия) или с контр астир ащ и в е щ е с тв а (ТЕМ).
Основни етапи за обработка на тъкани за рутинно* изследване със светлинен микроскоп и с

ТЕМ:
• Фиксация - парченца о т орган, клетките и ЕЦМ, на който ще се изследват, се п о ста б я т

ВъВ фиксиращ разтвор: формалин (сВетлинна микроскопия) и глутаралдехид, последван о т осмиев
тетроксид (ТЕМ).
• Дехидратиране - фиксираните парченца се п о с т а в я т в нарастващи концентрации етанол (50°,

70 , 80°, 96°, 100°) за 30-60 минути във всеки разтвор с цел да се избегне рязкото обезводняване на
тъканите, което ги деформира.
• Включване (поставяне) в парафин - светлинна микроскопия, в епоксидна смола - ТЕМ. Целта на

включването В парафин или смола е м атериалът да стане подходящ за рязане, т.е. за получаване на
срези.
• Получаване на срези
- 5-10 р т дебелина - за наблюдение със светлинен микроскоп
- ултратънки срези (50-60 п т дебелина) - за наблюдение с ТЕМ
- свръхтънки срези (1 п т) - електронна томография за наблюдение с ТЕМ.
ОцВетяване на срези - светлинна микроскопия.
• Контрастиране на ултратънки срези - ТЕМ.
• Покриване с платина на свръхтънки срези - ТЕМ.
Uj jrra4lJ Ут Върдени, традиционни методи, които в определена област, на

тъчнпТм^т301!.33 задължителни пРи характеризиране на дадено явление; в случая
тъчни и матриксни структури.
1Я2 3 Клетки
Хематоксилин и еозин: синьо-червено правило на о ц в етя в ан ето на клетки

Оцветяването на срезите се прави с поставянето им в разтвор на оцветител (багрило) или
с последователно поставяне на срезите в разтвори с различни оцветители. Най-често използвани
оцветители са хематоксилин и еозин (ХЕ): X оцветява ядрата в синьо-виолетово, накратко - синьо,
Е - цитоплазмата в червено-розово, накратко - червено. Хематоксилинът е базична, еозинът - кисела
боя. Ядрото съдържа ДНК, ядърцето - РНК; ДНК и РНК и м а т отрицателно натоварени фосфатни
групи (Р043), т е и м ат афинитет към базичната боя хематоксилин - ядрото проявява базофилия (гр.
basis - основа, phila - приятелство, обич) и се оцветява синьо. Цитоплазмата е богата на протеини,
които и м ат положително натоварени аминни групи (NH2+), т е и м а т аф инитет към киселата боя еозин
- цитоплазмата се оцветява червено. Я дрото е базофилно (хематоксилинофилно), ц и топ л азм ата е
ацидофилна (еозинофилна) (Фиг. 3-85, 3-86).
Фигура 3-85. Схематично представяне на оцветяване на клетка с хематоксилин и еозин.
Ф и гур а 3 -8 6 Микрография, показваща гладкомускулни клетки (Г\1К) в стена на тънко

черво в напречен срез. оцветен с хематоксилин-еозин. 1. 1Л(К, разположени околовръстно
(циркулярно)в стената. 2 . Ядрата на тези клетки са вретеновибни на форма, докато (4)
ядрата на Г\1К, разположени надлъжно (лонгитудинално), „ стават “ сферични при напречния
срез. 3. Кръвоносни съдове (капиляри) - виждат се 2-3 еритроцита в лумена, също така 4
плоски ядра на ендотелни клетки, х 320.
3. Клетки 183
Това синьо-червено правило има изключения при някои клетки, например: (i) В-лимфоцити и
плазмоиити (В-лимфоцити, секретиращи протеини - имуноглобулини), (м) други протеин-секретиращи
клетки Цитоплазмата на тези клетки е богата на ГЕР - цистерни, покрити с полирибизоми,
съставени о т рРИК и иРНК (Фиг. 3-87) - т е и м а т аф инитет към базичната боя хематоксилин, и така:
цитоплазмата на В-лимфоцити, плазмоцити и други протеин-секретиращ и клетки е базофилна и,
като ядрото, се оцветява синьо о т хематоксилин (фиг. 3-88).
Уранил а ц е т а т и оловен ц и т р а т : контрастиране на у л тр а тъ н к и срези
При ТЕМ няма оцветяване, има контрастиране на ултратънки срези - т е се п о с т а в я т в разтвор
о т химическо вещество с голямо атомно тегло. Най-често използвани контрастиращ и вещ ества са
уранил а ц е тат и оловен ци тр ат. “Електроноплътни с т р у к т у р и ” означава п л ъ т н о ст (количество) на
вещества с голямо атомно тегло, свързани с дадени стр уктур и , а не п л ъ т н о ст на електрони. Негативно
контрастиране се прави с фосфорволфрамова киселина, която се разполага около с т р у к т у р и т е и т е
о с та в а т електроносветли - то ва е показано п о-нататъ к с микрографии.
Фигура 3-Н7. Микрография,

показваща плазмоцит, наблюдаван
с ТЕМ. Вижда се цитоплазмата,
изпълнена с цистерни на гранулиран
ендоплазматичен ретикулу.м, и
ядрото с основните му части -
хетерохроматин (електроноплътната
материя), еухроматин (по-
светлата материя) и ядърце
(електроноплътната материя в
средата), х 7 000.
ЛИМфОЦИТ
Фигура 3-НН Схематично представяне

цитоплазма
на изключението от синьо-
червеното правило на оцветяването
с хематоксилин и еозин: ядрото и
цитоплазмата проявяват базофилия и
се оцветяват синьо от хематоксилина.
Когато наблюдавате срези, оцветени
с хематоксилин-еозин, лимфоцитите и
плазмоцитите са едни от най-лесните
хематоксилин - синьо - за разпознаване клетки: сини сфери
голяма част от цитоплазмата с размер съответно 10 и 20 рт. Ако
видите светла зона в центъра на
плазмоцит
Цитоплазмата на плазмоцитите, това
е мястото на комплекса на Голджи.
1X4
3 Клетки
Фигура 3-8НА. Микрография, показваща

нервни клетки и техните базофилни
структури, оцветени (синьо-виолетово)
от толуиди ново синьо: (р Нислови
тела (1\issl bodies), наричани още
Нислови гранулации, разположени в
перикариона (тяло на неврона), (и)
ж)ро (nucleus) и ядърце (nucleolus), (in)
дендриди; в аксоните няма Нислови
гранулации, защото в тях няма
рибозо.ми. Базофилията и м се дължи
на молекулите, които ги изграждат -
РНК (Нислови гранулации и ядърце) и
ДНК (хро.матин на ядрото). Посочени
са също ядрата на глиални клетки
(neuroglial nuclei). Обърнете внимание
на неврона вдясно, между другите два
неврона срезът е минал тангенциално
през ядрото, от което се вижда
малка част в средата, останалото е
цитоплазма, пълна с Нислови гранули.
Плазмоцигтште са антитяло-секретиращ и клетки

Плазмоцитите са крайна фаза на диференциация на В-лимфоцити, индуцирана о т антигенни стимули.
В-лимфоцити и м а т антигенни рецептори, плазмоцитите секретират антитела (имуноглобулини -
IgA, IgD, IgE, IgG, IgM). Свързването c антигени е пусков механизъм за пролиферация на В-лимфоцити.
Първите антитела, които се синтезират о т новообразуваните В-лимфоцити, не се отделят о т тях, а
се инсерциират в плазмалемата им и с т а в а т рецептори за антигени - един В-лимфоцит има около 100
000 антигенни рецептора. Плазмоцитите са антитяло-секретиращи клетки (АСК) - т е са ефекторни
клетки на хуморалния и м у н и те т (на Паул Ерлих). Един плазмоцит секретира около 2000 антитела за
секунда - ан ти те л а та се складират във везикули, не в скреторни вакуоли като в другите протеин-
секретиращи клетки.
Имуноглобулините са гликопротеини, съставени о т две леки и две тежки полипептидни вериги

- (L,H)2, свързани с дисулфидни връзки, като цяло с форма на латинската буква Y. Джералд Еделман
и Рони Портър установяват химическия строеж на имуноглобулините през 60-те години на 20 век и
получават Нобелова награда през 1972 г. Тонегава Сусуму разкрива генетичния принцип за синтеза
на изключително голямия брой антитела, осъществявана о т сравнително малък брой гени. Те
са локализирани в хромозома 14 (за теж ки те вериги) и 2 и 22 (за леките вериги). Благодарение на
хиляди възможни рекомбинации между генни сегменти, кодиращи различните функционални домейни
на имуноглобулините, плазмоцитите синтезират изключително голям брой антитела, способни да
разпознават милиарди различни антигени. Тонегава Сусуму получава Нобелова награда през 1987 г.
Имуноглобулините са мултифункционални молекули: (i) рецептори за антигени, локализирани в

плазмалемата на В-лимфоцити, (ii) антитела, секретирани о т плазмоцити, (iii) сигнални лиганди за Fc-
рецептори, локализирани в плазмалемата на неутрофилни гранулоцити (за IgG), макрофаги (за IgG - Фиг.
3-51, Табл. 3-9) и м астоцити (за IgE).
3. Клетки 185
NB-28 При наблюдения със светлинен микроскоп на срези, оцветени с ХЕ, ядрата са сини,
иитоплазмата - червена. В повечето случаи практически т о в а означава: колкото сини стр у кту р и
виждате, толкова ядра, толкова клетки са на среза, който наблюдавате. Лимфоцити и плазмоцити,
както и участъци о т цитоплазмата на протеин-секретиращи клетки, богати на полирибозоми и ГЕР,
са изключение о т то ва цветно правило: при т я х и ядрото, и цитоплазм ата са синьо оцветени (фиг.
3-88 - ХЕ, 3-88А - толуидиново синьо). Саркоплазмата е най-еозинофилната, най-интензивно червено
оцветена м атерия на срези, оцветени с ХЕ. Защ о то в нея има сравнително най-много протеини: (i)
миоглобин (мускулен хемоглобин), (н) актин, тропомиозин, тропонин, тропомодулин, миозин II, т и т и н ,
небулин, обскурин - протеини на саркомери, (iii) актин и дистрофин - на костамери (Табл. 3-15, фиг. 3-69),
(iv) дезмин, синемин, синкоилин - на Иф. Градация на изявена еозинофилия: саркоплазма > еритроцити >
колагенни и еластинови влакна > цитоплазма на други клетки. Желателно е да запомните то зи спектър
на клетъчно червено. При първите светлинномикроскопски наблюдения, ко гато кл етки те вероятно ви
изглеждат като хомогенна маса, т я хн а та локализация и ф ормата на ядрата им, оцветени в синьо о т
хематоксилина, са надежден ориентир за идентифициране на клетките. Още веднъж: колкото сини
структури виждате на срез, оцветен с ХЕ, толкова ядра, съ о тв е т н о , толкова клетки има на среза. И
малко повече, защ ото при клетки с по-голям размер (и в зависим ост о т ориентацията на клетките),
срезите м о гат да не минат през ядрата на някои о т т я х (фиг. 3-89, виж те също фиг. 3-89А, 3-89Б).
През 1884 г. Франц Нисл (1860-1919) завършва медицина в Мюнхен с дисертационен труд за
стр у кту р а та на мозъка - тогава то й въвежда оцветяването на неврони с толуидиново синьо или
други базични бои. Една Нислова гранула съдържа повече о т 9-10 рибозоми - за щ ото ди а м е тъ р ъ т на
една рибозома е 20-25 п т, а разделителната способност на рутинния светлинен микроскоп е 200 п т
(0.2 рт).
“г иа срез, оцветен с хематоксилин-

шмфни капиляри. Обърнете внимание, че
на ешокомускулните клетки в стената на
18 6
3 Клетки
Ф и гур а 3-Н9А ТЕМ микрография

на кръвоносен съд артериола,
артериоли и венули. Стената на
артериолата е изградена от (i)
ендотелни клетки, при две от които
срезът е минал през ядрата им, (и)
гладкомускулни клетки (SA1 smooth
muscle), при четири от които
срезът е минал през ядрата им,
(ш) фибробласти (F - fibroblast). В
лумена на артериолата се виждат
11 еритроцита. Стрелките сочат
„ неидентифицирани клетъчни
обекти “ - вероятно зони на
междуклетъчни контакти. Когато
започнете изследванията си във
васкуларната биология, ще се научите
да различавате артериоли и венули -
кчетъчно-матриксният им строеж е
много сходен, х 2700.
В и д о в е покривен епител Псевдомногослоен
Кубичен Цилиндричен Цилиндричен
Преходен
W
Невроговяващ Кубичен В релаксация В разтягане
Фигура 3-Н9Б. Схема, показваща епитети клетки - обърнете внимание на формата на

клетките и на техните ядра. Тези клетки покриват лумена на кухинотръбестите органи, с
изключение на вроговяващия кератинизиращ многослоен епител, който покрива кожата и се
нарича епидермис. Вижте преходен епитет: такива клетки покриват легенчето и чашките
на бъбреци, лумена на пикочопровода и кухината на пикочен мехур - при празен мехур те са
„врелаксация ", при пълен мехур - „вразтягане“. Вижте ядрата на кубичен и цилиндричен
епитет: те са сферични - това е правилно за кубичните, докато ядрата на цилиндричните
клетки са нарисувани неправилно формата им трябва да е овоидно-източена по дългата ос
на клетката.
3. Клетки 187
През 1897 г Гарниер публикува резултати за базофилни с т р у к т у р и в цитоплазм ата на протеин-
секретиращи (серозни) жлезисти епителни клетки и ги нарича ергастоплазма (гр. ergon - работа, plasma
- образувание. ..работата“ е синтез на протеини). През 1933 г. Жан Браше (1909-1988) установява, че
базофилията се дължи на РНК. Доказателство за т о в а е, че т р е т и р а н е т о на срезите с рибонуклеаза
води до загуба на базофилията. Установената връзка между коли чеството РНК и протеини в дадени
клетки оформя концепцията за ролята на ергастоплазмата в протеиновата синтеза, предложена през
1941 г. о т Торбьорн Касперсон (1910-1997) и Браше. Хематоксилин, толуидиново синьо, тионин или
други базични оцветители изявяват ергастоплазмата в син цвят, разположен хомогенно в цитоплазма,
богата на РНК.
През 1953 г. К ейт Портър (1912-1997) при изследване с ТЕМ установява, че ергастоплазмата е
мрежоподобно образувание - ретикулум, съставен о т цистерни, оградени с мембрана и разположени
в ендоплазмената зона на цитоплазмата. Портър въвежда термина ендоплазматичен ретикулум. а
през 1955 г Джордж Паладе (1912-2008) “прибавя” гранули с размер 20-25 п т към повърхностите на
цистерните и се получава гранулиран ендоплазматичен ретикулум. През 1958 г. гранулите са наречени
ергозоми по-късно - рибозоми, група о т рибозоми - полирибозоми (полизоми).
Ергастоплазма и Нислови гранулации са светлинномикроскопски термини, чийто ТЕМ еквивалент

са полирибозоми, захванати за цистерните на ГЕР и свободно разположени в цитоплазмата. Знаете,
че Числовите гранулации се изявяват в синьо-виолетов ц вят о т толуидиново синьо и други базични
оцветители. Същият оцветител, свързан с хепарин в м а с т о ц и т и и базофилни гранулоцити, променя
цвета си в червено-виолетов и така оцветява секреторните гранули на м а с т о ц и т и и лизозомите
на базофилни гранулоцити. Следователно, при свързването с РНК (Нислови гранулации) ц в е т ъ т на
толуидиновото синьо се запазва, докато при свързването с хепарин (гранули на м а с т о ц и т и и базофилни
гранулоцити) ц в е т ъ т му се променя - т о в а свой ство на о ц в е ти те л и те се нарича м етах р о м а зи я (гр.
meta - след, chroma - цвят). С други думи, (i) Числовите гранулации и (ii) гранулите на м а сто ц и ти и
базофилни гранулоцити са базофилни структури, но първите не проявяват, а в т о р и т е проявяват
метахромазия. Затова казваме, че Числовите гранулации са базофилни стр у кту р и , а гранулите на
мастоцити и базофилни гранулоцити са м е та х р о м а ти ч н и стр у к т у р и (Табл. 3-22).
Габ.шца 3-22. Метахроматични структури
М етахром атични стр ук ту р и Метахроматични оцветители

Гранули на мастоцити толуидиново синьо, алцианово синьо
сафранин
Гранули на базофилни гранулоцити метиленово синьо-азур
Азурофилни гранули на неутрофилни гранулоцити,
големи гранулирани лимфоцити и тромбоцити метиленово синьо-азур
Матриксни структури - протеогликанови мрежи и
хиалуронова киселина
алцианово синьо
Матриксни структури - амилоид/амилоидни фибри
метилвиолет
1X8 3 Клетки
Ясуо Уехара, Джон Хойзер. Когато чуете „неврони, нервна тъкан“ - имената на основателите на
невробиологията Сантяго Рамон-и-Кахал и Камило Голджи - импрегнация със сребро и невронна теория,
Ри та Леви-Монталчини - NGF и невротрофна теория. За други знаменити имена вижте Табл. 3-7.)
Паул Ерлих, през 1878 г. като с т у д е н т по медицина в Лайпциг, защитава докторската си теза,
озаглавена "Приноси към теорията и практиката на хистологичното оцветяване“ (Beitrage zur Theorie
und Praxis der histologischen Farbung). Едно о т о т к р и т и я т а в дисертацията е Mastzellen (немски -
охранени клетки) - м а сто ц и т и . клетки, пълни с гранули, оцветени в синьо-виолетово о т толуидиново
синьо Ерлих е установил, че м а с т о ц и т и т е често са локализирани близо до нерви, капиляри и туморни
клетки, което е първото предположение за ролята им в невроимунобиологията, ангиогенезата и
канцерогенезата - биомедицински концепции, интензивно проучавани през последните 30-40 години.
Примери за форма и локализация на клетки

• Кубични клетки, сферично ядро - епителни клетки, които покриват лумена на отводящи канали
на екзокринни жлези, жлъчни каналчета в черен дроб и бъбречни каналчета.
• Цилиндрични ресничести клетки - епителни клетки с киноцилии (тип 9 + 2), по-високи о т

кубичните клетки, с източено овоидно ядро - покриват кухините на въздухоносните (респираторни)
пътища (нос, синуси, трахея, бронхи), яйцепровода, мозъчните стом ахчета и централния канал на
гръбначен мозък, т.е. т а м , където нещо трябва да се придвижва в определена посока - бактерии и
вредни „частици“ в респираторния т р а к т (вижте мукоцилиарен клирънс в „Микротубули“); овоцит в
яйцепровод - п ъ т я т му о т яйчника до м а тка та ; гръбначно-мозъчна те ч н о с т - в канала на гръбначен
мозък и мозъчните стом ахчета.
• Цилиндрични клетки с микровили - клетки, които покриват лумена на тънко черво - ентероцити,
надсеменик и жлъчния мехур, т.е. та м , където има абсорбция - за микровили и стереовили пише в
„Актинови филаменти“, защ ото т е са плазмалемално-актинови фракталозоми. Между ентероцитите
има клетки без микровили: (i) чашковидни, слуз-секретиращи клетки (англ. goblet cells), (ii) М cells
- базалната им ч аст има дълбока инвагинация, в която са натрупани имунни клетки - лимфоцити,
макрофаги и дендритни клетки, които принадлежат на GALT (gut associated lymphoid tissue), (iii) I cells
- секретират холецистокинин (CCK - Табл. 3-2), gokamo l-cell disease означава болест, при която
има клетки със структурни включвания (inclusion cells) - натрупани гликозаминогликани и липиди
във вакуоли, поради липса на лизозомалните ензими, които ги разграждат. Това е една о т lysosomal
storage diseases - дължи се на генетична липса на фосфотрансфераза - ензим в cis-цистерните на
Голджи, който прибавя фосфатна група към маноза, получава се манозо-6-фосфат (м-б-ф) - сигнална
секвенция, която се свързва с новосинтезираните хидролитични ензими - в ^аля-Голджи т е се
свързват с рецептори за м-6-ф и чрез клатрин-облечени везикули, които се пъпкуват о т trans-Голджи,
се пренасят в лизозомите (късни ендозоми) - т у к рецепторите се о тдел ят о т ензимите, последните
о с т а в а т в лизозомите, а рецепторите се рециклизират в ^аля-Голджи - готови за нови преноси
на лизозомни ензими, „белязани“ с м-6-ф (Фиг. 3-46, 3-47). Затова при липса на фосфотрансфераза
новосинтезираните лизозомни ензими поемат грешен п ъ т (default pathway) и вм есто да се приберат
в лизозомите и да разграждат гликозаминогликани, липиди и други биомолекули, т е се изнасят в ЕЦМ
и кръвната циркулация, където са неактивни, защ ото pH т а м не е кисело, а лизозомните ензими са
кисели хидролази, д е й ств а т при pH около 5. Кой ензим ацидифицира кухините на ендозоми и лизозоми?
- Вакуоларната Н+-АТфаза (протонна помпа) - фигура 3-40.
3. Клетки 189
. Ендотелни клетки - плоски клетки, разположени 6 един слой; ендотел е обобщен термин за
слой о т ендотелни клетки, които покриват лумена на кръвоносни и лимфни съдове, предсърдията и
камерите на сърце и вътреш ната повърхност на корнеята на око.
. Мезотелни клетки - плоски клетки, разположени в един слой; м е з о т е л е обобщен термин за слой
о т мезотелни клетки, които покриват перитониалната, перикардната и плевралната кухина.
• Многослоен преходен епител (епител на Хенле) - уротелни клетки, с ъ о т в е т н о уротел, описан

о т Яков Хенле (1809-1885), покрива легенчето и чашките на бъбреци, лумена на пикочопровод и кухината
на пикочен мехур (Фиг. 3-89Б).

• Многослоен плосък неврогобяващ епител (съставен о т клетки, чиято форма варира о т
полигонална до плоска) - устна кухина (без зъби), лумен на хранопровод и влагалище, външната
повърхност на корнеята, т.е. т а м , където има механично дразнене, епителните клетки (като цяло
- епител) са наредени в 20-25 слоя. Накратко: енодотел, м езо тел , ур отел (според кухините, които
покрива даден епител).
• Многослоен плосък вроговяващ епител (съставен о т клетки, чиято форма варира о т полигонална
до плоска) - епидермис на кожа; освен кератиноцити (синтезират кератин, изграждащ тонофиламенти
- вид Иф) в епидермиса има още тр и вида клетки: меланоцити, Лангерхансови клетки и клетки на
Меркел, които ще учите в тъканната биология (обща хистология).
• Сферични клетки - овоцити (Фиг. 3-1), бели кръвни клетки (левкоцити и лимфоцити), макрофаги,
мастоцити, адипоцити, тромбоцити - овоцити, адипоцити и някои неврони са сравнително с най-
голям размер (50-150 рт), докато тр о м б о ц и ти те са най-малоразмерните клетки (3-4 рт).
• Полигонални клетки с едно или две сферични ядра - х е п а то ц и ти , най-многобройната клетъчна

популация на черен дроб (гр. hepar). По повърхността на хеп а то ц и ти те , насочена към п р о с т р а н с т в о то
между тя х и еднотелните клетки на синусоиди (вид капиляри), има микровили - целта е по-ефективна
абсорбция на вещ ества о т кръвната циркулация в хеп ато ц ити те. Това п р остр а н ств о е описано о т
немския учен Joseph Disse (1852-1912) и е наричано п р о с т р а н с т в о то на Дисе. Накратко: в черния дроб
има 4 вида клетъчни популации (i) хепатоцити, (ii) ендотелни клетки на синусоиди, (iii) Купферови
клетки (макрофаги в черен дроб, познавате ги о т Табл. 3-9) и зад т я х (iv) перисинусоидални звездовидни
клетки (hepatic stellate cells, клетки на Ито), с които с т е запознати в „Клетките се делят, диференцират,
модулират, умират“ - тя хн а та фенотипна модулация и у ч а сти е то им в патогенезата на чернодробна
цироза.
Клетки, циркулиращи в кръвта: (i) ангиогенни клетки (circulating angiogenic cells - CAC; circulating
e dot e a progenitor cells) u (ii) circulating tumor cells (СТС). Ha въпроса Кои мембранооградени
образувания циркулират 8 кръвта?, KISS о т го в о р ъ т е: кръвни клетки (еритроцити, лимфоцити,
е - ти и гранулоцити и тромбоцити), САС, СТС и екзозоми и е к то зо м и (NB-12). За диагностичния
и терапевтичен потенциал на САС, екзозоми и ектозоми пише в с т а т и и , които може да намерите в
PubMed- Екзозоми и ектозоми са екстрацелуларни везикули; експозом - външ ните фактори, на които
Повече "а circulat|n9 angiogenic cells виж те в Mihail Hristov et al. Arteriosclerosis Thrombosis
and Vascular Biology 2003;23:1185-1189. DOI: 10.1161/01 .ATV.0000073832.49290.B5.
Вижте също „Други имена, морфология и функции на клетки“ и NB-4.

За други клетъчни оцветявания вижте Табл. 3-23.
19 () 3 Клетки
Таблица 3-23. К л е т ъ ч н и и м а т р и к с н и с т р у к т у р и : о ц в е т я в а н е и и м п р егн а ц и я

(с в е т л и н н а м и к р о с к о п и я )
С вой ство
Цвят О ц ветител и С тр уктур и
х а р а к те р и с ти к а
Базофилия син хематоксилин ядро, ядърце

(хематоксилинофилия) синьо-виолетов хематоксилин цитоплазма, богата на РНК
син толуидиново синьо Нислови гранулации, ядърце (неврони)
Ацидофилия червен еозин цитоплазма, колагенни влакна (колаген

(еозинофилия) червен еозин тип 1, II)
Метахромазия червено-виолетов толуидиново синьо гранули (хепарин) на мастоцити

виолетов базофилни гранулоцити)
кафяво-червен орцеин еластинови влакна/ламели

резорцин фуксин
червен азокармин гранули (епинефрин - хрома- финни

клетки в сърцевина на надбъбречна
жлеза)
червен азан ядро

син (азокармин- колагенни влакна (колаген тип 1, XI)
анилинблау-оранж)
Аргирофилия жълто-кафяв соли на себро неврофибрили, комплекс на Голджи,

(аргентофилия) до ретикуларни влакна (колаген тип III)
черен
Хромофилия кафяв калиев бихромат гранули (епинефрин и нор- епинефрин

кафяв калиев бихромат - хромафинни клетки в сърцевина на
надбъбречна жлеза)
гранули (неврохормони -
невроендокринни клетки)
Капиляри - крайни разклонения на кръвоносни и лимфни съдове, луменът на които е покрит с

ендотелни клетки - независимо в какъв срез (напречен, надлъжен, кос) са наблюдавани. Капиляри има
във всички органи, защ ото всички органи и тъкани са васкуларизирани (имат кръвоносни съдове)
- нуждаят се о т кислород, глюкоза, хормони, растежни фактори и други витални молекули. Някои
тъкани обаче са аваскуларни (нямат кръвоносни съдове) - епителна и хрущялна тъкан, корнея, леща
и стъкловидно тяло (corpus vitreum) на очите. С т е н а т а на васкуларните капиляри е изградена о т
ендотелни клетки и перицити (фиг. 3-90, 3-91); лимфните капиляри нямат перицити. Синусоидите
в черния дроб, които са модифицирани васкуларни капиляри, са изградени о т ендотелни клетки,
Купферови клетки и клетки на Ито. За ролята на перицитите като стволови клетки пише в „Клетките
се делят, диференцират, модулират, ум и рат“. Още веднъж, та м , където циркулира кръв - о т кухините
на сърцето до капилярите - луменът е покрит с плоски по форма ендотелни клетки. Изключение о т
то ва правило правят високите, кубоидни ендотелни клетки на посткапилярните венули (high endothelial
venules - HEV). Те са локализирани в някои о т лимфоидните органи (лимфни възли, тонзили, апендикс
3. Клетки 191
Фигура 3-90. TEA( микрография на васкуларен катияр. Стената му е съставена от ендотелни клетки
и перицит. Вижда се цитоплазмата на 2-3 ендотелни клетки, срезът не е минал през ядрото им. ,,В
гърба на ендотелната клетка е разположен един перицит вижда се ядрото, овоидно на форма, и
цитоплазмата. х 5 700. Сравнете тази фигура с фигура 3-89А (артериаш).
/ '^>а . икВ°' Р“Фия. полу чена при наблюдение със сканиращ електронен микроскоп (СЕМ).
_
/ нч пп мепюда на Ясуо Уехара третиране с разтвор на натриева основа, коя!
J Ul' ‘ нните " е 1,итиповите е ипхиа н клетките на съединителната тъкан, i
на стената им Па т КаПН1яРип,е " така прави достъпна за наблюдения външната повърхносп
израстъците на ^ о ^ ^ ц а т 2 отдолУ ~ ядРа на перицити
микро.рафия е предоставена от пп. I т е,{Р°телните клет ки на васкуларен капиляр. Тази
I* I цч доставена от проф. Такаши Фудживара, Университет във Ехиме, Япония.
192 3 Клетки
и МАЛТ; без слезка) - т а м ста ва по-ефективна екстравазация (хоуминг) на лимфоцити, отколкото

във венулите с плоски ендотелни клетки. При силни антигенни стимули HEV се образуват и в други
органи. ХеВин. секретиран о т високи ендотелни клетки и други клетъчни видове, е член на фамилията
на матрицелуларни протеини, оглавявана о т secreted protein acidic and rich in cysteine (SPARC; синоним:
остеонектин) - мултифункционални молекули, регулиращи адхезията клетка-матрикс и свързаните с
нея клетъчни процеси - ембриогенеза, възпаление, ангиогенеза, канцерогенеза, метастазиране.
Я Д Р О (N U CLEU S, KARY0N)
Повечето клетки са унинуклеарни - и м а т едно ядро. Някои хепатоцити са бинуклеарни - и м а т две
ядра. Ануклеарни клетки са еритроцитите и тр о м б о ц и ти те - т е нямат ядро. Обикновено формата
на ядрото с ъ о т в е т с т в а на формата на клетката. Например, (i) ендотелни и мезотелни клетки са
плоски по форма и и м а т плоско ядро, (ii) овоцити (Фиг. 3-1), лимфоцити, макрофаги и м асто ци ти са
сферични клетки със сферично ядро, (iii) гладкомускулните клетки са вретеновидни с вретеновидно
ядро, разположено централно (Фиг. 3-87), (iv) кардиомиоцитите са овоидни с централно разположено
овоидно ядро, докато (v) скелетните миоцити и о сте окл а сти те (макрофаги в кости, членове на
ММС) са мултинуклеарни клетки - и м а т много ядра. Скелетните миоцити са синцитиум (гр. syn -
заедно, kytos - клетка), образуван о т фузията на с т о т и ц и унинуклеарни миобласти. Кардиомиоцити
и гладкомускулни клетки са функционален синцитиум, защ ото са свързани помежду си с нексуси (дар
junctions, каналчести връзки, които познавате о т фиг. 3-17) - т е са електрически синапси, за които
пише по-нататък.
На фигура 3-92 са показани микрографии на ядра о т наблюдение с ТЕМ.
Фигура 3-92. М и к р о гр а ф и и н а я д р о , п о л уч ен и от н а б л ю д е н и е с т р а н с м и с и о н е н е л е к т р о н е н
м и к р о ск о п . Я д р о т о е о б в и т о с д в е м е м б р а н и - в ъ т р е ш н а и въ н ш н а - е л е к т р о н о п л ъ т н а т а
м а т е р и я в с р е д а т а е я д ъ р ц е (n u c le o lu s) и х р о м а т и н (ch ro m a tin , в и ж т е и д ъ л г а т а е д и н и ч н а
с т р е л к а - б), за х в а н а т п о в ъ т р е ш н а т а я д р е н а м е м б р а н а . М а л к и еди н и ч н и (а) и д во й н и (И)
ст р ел к и п о к а зв а т я д р е н и п ори . (б ) К ъ с а б я л а ст р ел к а , н а д ко я т о п и ш е fib r o u s la m in a , п о к а з в а
н у к л е а р н а т а л а м и н а , р а з п о л о ж е н а м е ж д у д в е т е у с п о р е д н и бели линийки. Х е т е р о х р о м а т и н ,
п о с о ч е н с д ъ л га ст р ел к а , е за х в а н а т з а н у к л е а р н а т а л а м и н а . Д в е д ъ л ги ст р ел к и (6 ) со ч а т
п о л и р и б о зо м и (r ib o s o m e s ), за х в а н а т и з а въ н ш н а т а я д р е н а м е м б р а н а , и з а ц и с т е р н а на
гр а н у л и р а н е н д о п л а з и а т и ч е н р ет и к ул ум . (И) С д в о й н и с т р ел к и с а п о со ч ен и д в е я д р е н и п о р и -
я д р е н и п о р о в и к о м п лекси (n u c le a r p o r e c o m p le x e s), х 1 0 0 0 0 (a), х 2 0 0 0 0 (6), х 5 0 0 0 0 (В).
3. Клетки 193
Какво знаете за ядрото?

. Н ук л еол ем а - две мембрани, външна и вътрешна, които обвиват ядрото. П р о стр а н ств о то
между тях е перинуклеарно пространство - т о е свързано с кухините на цистерни на ГЕР, разположени
парануклеарно. По външната повърхност на външната ядрена мембрана има полирибозоми (полизоми).
Нуклеолемата е пример за биоморфогенен принцип I (мембранна компартментация): плазмалема -
начало на клетъчния, прокариотен живот, нуклеолема - начало на еукариотите, ядрените клетки (Фиг.
2-7) Кои клетъчни стр ук тур и са оградени с две мембрани? - Ядро, митохондрии и автофагозоми.
• Ядрени пори (nuclear pore complexes - NPC) - мегамолекулно образувание (мол. тегло 125 MD),
изградено о т повече о т 100 различни нуклеопорини, съкратено изписвани NUP, например: NUP35, NUP50,
NUP98. NUP107, NUP205 (фиг. 3-77). Колко пори има всяко ядро? - 3000-4000 ядрени пори за двупосочен
трансфер на ядрени и цитоплазмени молекули - през всяка пора преминават около 1000 молекули за
секунда Как кариофилните протеини излизат о т и влизат в яд р о то ? - В „Топогенеза на протеини“
пише за NLS и NES - ядрени сигнални секвенции, навигатори на кариофилните протеини (импортини и
експортини).
• Нуклеозоми - структурно-функционални единици на хроматина. Една нуклеозома е изградена
о т сегмент ДНК (147 Ьр), у в и т около октамер о т хистони (Н2А, Н2В, ИЗ, Н4, всеки х 2) - вижте
..Ядрени органели“ в „Класификация на клетъчни органели“. Това интимно съ ж и те л ств о между геном
(ДНК) и епигеном (хистони) има важно значение за генната експресия - виж те „Обратима ковалентна
модификация: сърцевина на епигенитичния контрол на клетъчни функции“. Следователно, освен
генетична има и епигенетична н асл едствен ост - повече информация има в ,X/SS за клетъчната
биология“ и при д-р Трифон Червенков, с който ви запознах в „Биолингвистика“.
• Хромозоми и гени - всяка хромозома е изградена о т една молекула ДНК, в нея има с т о т и ц и
или хиляди гени, например, хромозома 7 има 1000-1400 гена. На въпроса Кой е най-дългият ген?
отго во ръ т е: генът на дистрофин, локализиран в Хр21.2 (късото рамо, локус 21.2 на Х-хромозома) -
той е съставен о т 2500 kbp (2.5 МЬр). Кой е н ай -теж ки ят протеин? - О т го в о р ъ т е: т и т и н (3 - 3.7
MD), съставен о т около 35 000 аминокиселини - следват небулин (около 800 kD), ламинин (800 kD),
обскурин (600 kD), дистрофин (428 kD) Кои клетки и м а т най-много о т т е з и протеини? - Скелетни
миоцити и кардиомиоцити, т е са молекулни компоненти на саркомерите и костам ер ите.
Ядърце (nucleolus) - център на рибозомогенезата, в изследванията на която Асен Хаджиолов-

младши е пример за значим български принос в биомедицинската наука (Табл. 3-7 за значимо-приносни
български учени; други имена са споменати в т е к с т а на учебника).
• Ядрени супрамолекулни комплекси
Сплаисеозоми комплекс о т snRNP, snRNA и други протеини, отделящ интроните (некодиращи

участъци) и свързващ екзоните (кодиращи участъци) на пре-иРНК (фиг. 3-73). Кои други РНК знаете?
- рРНК, uPHK, mPHK, snoRNA, microRNA - miRNA-143, miRNA-375, повече о т 1000 различни miRNA.
РНК екзозоми комплекс о т екзорибонуклеази, локализирани в ядрото и цитоплазмата, пример

а клетъчен качествен контрол: (I) дефектни РНК се разграждат о т РНК екзозоми, (Н) ненагънати
агънати (unfolded, misfolded) протеини се убиквитинират и се разграждат в протеазоми
a v m J L ? ** 3 П^о те и н о ®а смъРт ~ Ф иг- 3-74), (ш) неефективни клетки се самоубиват чрез апоптоза,
аутофагия. аноикия или пироптоза (програмирана клетъчна см ърт).
Вътреш ната яапена *Ядрена пластина) ~ с т РУктура, свързана с в ъ тр еш н а та повърхност на
е - < «>
иииг. 3-77). Така нуклеарната ламина изпълнява две
194 3 Клетки
основни функции: стабилност на нуклеолемата и участие в генната експресия (транскрипция на ДНК).
• Нуклеарен скелетон - нуклеарната ламина е пример за нуклеоскелетон - субнуклеолемална

мрежа, която видяхте на Фиг. 3-77. Тя е съставена о т ламин и ЛАП (ламин-асоциирани протеини).
Кои други скелетни стр ук тур и , асоциирани с клетъчни мембрани, познавате? KISS о тго в о р ъ т е: (i)
субсарколемален скелетон (костамери тип I) на скелетни миоцити и кардиомиоцити (фиг. 3-69, Табл.
3-15), (ii) субплазмалемален скелетон (костамери тип II) на еритроцити (Фиг. 3-68), (iii) контрактилен
пръстен (фиг. 3-9, 3-81) и (iv) постсинаптични уплътнения на дендритните гърбици (Фиг. 3-18).
Обобщено, клетките и м а т мембранен скелетон (Табл. 3-24, Фиг. 3-93).
Таблица 3-2-1. Мембранни скелетони
Л окали заци я/С тр уктур и Молекули
Субнуклеолемално
-нуклеарна ламина ламин А/С, ламин В, емерин
ядро на всички клетки
Субсарколемално
-костамери тип I актин-дистрофин-актин (АДА) и ДАП*
скелетни и сърцеви миоцити
Субплазмалемално радиксин-езрин-моесин (РЕМ)**, септин, агорин

-костамери тип II актин-спектрин-актин (АСА), анкирин,
еритроцити и други клетки
-контрактилен пръстен септин-актин-миозин (САМ)
митотично делящи се клетки
-постсинаптични уплътнения ААП, МАГГ**
(PSD - postsynaptic densities)
* ДАП - дистрофин-асоциирани протеини. Кастамери тип I са свързани със саркомери (цитоплазмено) и

базална ламина (екстрацелуларно - с ламинин и колаген тип IV). **В англоезичната литература тази фамилия о т
протеини се изписва ezrin-radixin-moesin (ERM) family proteins. *** Вижте Табл. 3-6.
днк
Човекът има около 100 трилиона клетки, всяка клетка има 3 милиарда Ьр (3000 МЬр) в ДНК с обща
дължина 2 метра, разположена в ядро с диаметър 5-6 р т - тази в м е с т и м о с т на голямо количество
работещ биоматериал в малък обем е осъществена чрез асемблиране и пакетиране на ДНК и хистони
- то ва е биоморфогенен принцип V, разгледан в Раздел 4. Кой друг биоморфогенен принцип има изразен
ергономичен еф ект? - Биоморфогенен принцип II (мембранна фрактализация, мембранно нагъване): (i)
на клетъчно ниво - микровили, киноцилии, ламелиподи, филоподи, дендритни гърбици (dendritic spines -
Фиг. 3-18, Food for thought-4), сарколемални инвагинации в зоните на невромускулни синапси (Фиг. 3-93А,
3-94), базални инвагинации на плазмалемата на клетки на бъбречни каналчета, мембранни дискове на
фоторецепторни клетки (англ. rod cells) в рети ната (Фиг. 3-95), (ii) на органелно ниво - митохондриални
кристи (Фиг. 3-39). Принципно същ ото е нагъването на молекулно ниво - ДНК в хромозомите и
хиалуронова киселина (гр. hyalos - стъкловиден, англ. uronlc acid - уронова киселина) в ЕЦМ, и на органно
ниво - кора на мозъка, нагъване на червата.
Агрин и ламинин-а4 са компоненти на базалната ламина - матриксна структура, ограждаща
3. Клетки 195
Фигура 3-93. Микрографии на

субплазмачемачен скелетен, получени
при наблюдение с ТЕА1. Плазмалемата
е обработена по метода на Х о й з е р
- (puck frozen, deeply etched, platinum-
replicated plasma membrane. Направени са
последователни, свръхтънки срези (около
1 пт) непосредствено под плазмалемата
това се нарича е л е к р о н н а томографии. От
Фиг. 3-62 познавате мембранния скелетон,
представен на (В). (А , В; Мембранният
(субплазмалемачен) скелетон е мрежа от
актинови филаменти. В нея се виждат
две „ пчелни пити “ - това е петна- и
хексагоналната структура на клатрина,
които принадлежи на два клатрин-облечени
везикула. Мащабните линии: 100 пт А, В:
50 пт - В. долу в квадратчето - напречна
набразденост на актинови филаменти. От:
Могопе N. Fujiwara Т. Murase К. et al. Three-
dimensional reconstruction o f the membrane
skeleton at the plasma membrane interface
bv electron tomography. Journal o f Cell
Biology 2006; 174: 851-862. DOI: 10.1083/
jcb.200606007
Neurotransm itter M yelin

vesicles Axon o f m otor
Synaptic neuron
cleft M ito ch o n d ria
cOPo 2 ^
o_____ m ? o'T 'oN
° n ° 8 &c£LrL°
M otor
end plate
N eurotransm itter
Skeletal muscle fiber receptors
Ф и гура 3-9ЗА. ( 'хем а. показващ а невромускулен синапс (motor end plate, neuromuscle junc
tion само в зо н а та на к о н т а к т на аксона на м о т о р е н неврон съ с с а р к о л ем а та , т я е
11,1 I ази мембранна ф рактачи заци я п р ед о став я по-голяма р а б о т н а ичощ - повече
/'* и' п т ,,Р и neurotransmitter receptors) за ацетилхолин, инсерциирани в са р ко л ем а та . Това
ojuiruu.d по-ефе* т и к н а ехеita tio n -ia ttra c tio n coupling на с к е л е т н и т е м и о ц и т и (skeletal т и &
1. ' ' ( ш ш ,к ь т има to пресинаптична зона със си н а п т и ч н и везикули (neurotransmitter vest-
11 " ‘ "H’w u ixo.iuh , и м итохондрии, (И) п о с т с и н а п т и ч н а м ем б р а н а - нагъ н атагь
ии „ ° ( т & ) меж ду т я х е <и н а п ти ч м а та цепка (synaptic cleft). За трети:
‘ » * * * * * * * т е ю тр ш ш р тш д та п е синапен. щ е говорим след малко.
3. Клетки
Фигура 3-94 Микрография, получена при наблюдение със сканиращ електронен микроскоп.
Скелетната мускулна тъкан е обработена по метода на Уехара Вижда се невромускулен
синапс (J) мускулни клетки (М). аксон (N). разклонения на аксона (Ь), капиляр С и перицит (р).
От: Fujiwara Т, Uchara Y. American Journal o f Anatomy 1984; 170:39-54.
Фигура 3-95. Схема на фоторецепторна

клетка (rod cell - пръчица) в ретина.
Тези клетки са специализирани за
гледане при слаба светлина, докато
другите фоторецепторни клетки,
наричани колбички (cone cells), са за
цветно зрение и за гледане при дневна
светлина. Външният сегмент (outer
segment) на пръчицата има множество
инвагинации на плазмалемата,
формиращи дискове („рафтове" -
membrane shelves). Молекулите на
пигментния протеин родопсин (гр. rhodon
- розов, opsis - зрение) са рецептори за
фотони, локализирани в мембраните
на дисковете - това означава наличие
на много молекули родопсин, които да
медиират по-ефективно нощно зрение.
Във вътрешния сегмент (inner segment)
на Kiетка са локализирани митохондрии,
комплекс на Голджи и гранулиран
ендоплазматичен ретикулу.м, в които
се синтезира родопсинът. Дисталната
част на пръчицата е пресинаптична зона
- невротрансмитерите са глутамат. В
PubMed пишете: disk shedding and rod
cells и ще четете статии за динамиката
на мембранните дискове. Като пишете:
transducin and rod cells, arrestin and rode
cells, c-GMP and rod cels - ще намерите
статии за динамиката на родопсин-
медиираната сигнална фототранедукция.
3. Клетки 197
С 'летните миоцити (МСФ на базалната ламина са разгледани 6 „Екстрацелуларен м атрикс , Раздел 4).
; рин и Ламинин-а4 са важни регулаторни молекули на невромускулните синапси. Агрин е протеогликан,
секретиран о т нервни клетки, ламинин-а4 е гликопротеин, секретиран о т мускулните клетки - т е
улесняват агрегацията на ацетилхолинови рецептори, ацетилхолиестереза и канали за натриеви йони
в ..нагънатата сарколема“ в зоната на невромускулните синапси (Samuel МА, Valdez G, Tapia J, Lichtman
JW Sanes JR. Agrin and synaptic laminin are required to maintain adult neuromuscular junctions. PLoS One 2012,
7: e46663. D O M 0.1371/journal.pone.0046663).
Родопсин и фотопсин са членове на суперф амилията на GPCR - виж те Фиг. 3-25 в „Лиганди и
рецептори: рецептор-медиирана сигнална транедукция“. Родопсин е ф оточувствителен рецептор на rod
cells, локализирани в периферните участъци на рети ната, ф отопсин е ф оточувствителен рецептор на
cone cells, около 6 милиона, разположени в централните участъци на р е ти н а та (fovea centralis на macula
lutea) - т е са за цветно зрение.
Една молекула родопсин „хваща" един фотон, в мембранните дискове на една фоторецепторна
пръчица има милиони молекули родопсин, броят на пръчиците в р е ти н а та е около 125 милиона, т е
имат голям регенериращ потенциал - т о в а поддържа хо м е о ста за та на родопсина, защ ото ф отоните
го „изтриват“ - процес, наричан photobleaching. О т взаимодействието фотони-родопсин и фотони-
фотопсин ômoHu-GPCR-cGMP-mpaHcgyuuH-apecmuH) настъпва сигналната ф ототранедукция
Мутации на гена на родопсин причиняват с м ъ р т чрез апопотоза на rod cells и, съ о тв е т н о , пигм ентна
дегенерация на р е ти н а та (retinitis pigmentosa) - теж ко невродегенеративно заболяване, с ч е с т о т а 1
на 3000 раждания, което води до прогресивно намаляване на зрението и слепота.
Морфологията на двата вида фоторецепторни клетки е сходна: и м а т мембранни дискове и

пресинаптична зона (rod cells - невротрансмитерите са гл у т а м а т , cone cells - ацетилхолин). Всяка
фоторецепторна клетка има по една цилия с аксонема ти п 9 + 0 МТ.
Сега може да асоциирате с: (i) фиг. 3-65, NB-21, (ii) Charles Usher, синдрома на Ушер и ушерини (USH-
1, USH-2, USH-3) - протеини, които поддържат нормалното функциониране на сензоцилии, (iii) Табл. 3-12,
3-13. (iv) още един велик шотландец - Denys Wheatley, и с т а т и я т а му, която мож ете да прочетете,
използвайки D0I: 10.14748/bmr.v24.16, (v) NB-12 - функции на плазмалемата, NB-15 - функции на МТ, и
разбира се, (vi) новата с т а т и я на Владимир Кефалов о т Department of Ophthalmology and Visual Sciences,
Washington University School of Medicine, St. Louis, MO, USA: Palczewska G, Vinberg F, Stremplewski P, Bircher
MP, Salom D, Komar K, Zhang J, Cascella M, Wojtkowski M, Kefalov VJ, Palczewski K. Human infrared vision is
triggered by two-photon chromophore isomerization. Proceedings of National Academy of Sciences of the USA
2014 Dec 1 (Epub ahead of print)*.
Синапси: комуникация неврон-неврон и неврон-ефекторна клетка

В края на 19-ти век, когато Кахал и Голджи започват да декодират същ инската с т р у к т у р а на
bstract. Vision elies on photoactivation of visual pigments in rod and cone photoreceptor cells of the retina. The human eye
ure 3 ' 6 ins0rptl0n spectra of pigments limit our visual perception of light. Our visual perception is most responsive to
Dp ^ / .1 ' Pf 400 t0 ' 20' nm lvisible) range. First, we demonstrate by psychophysical experiments that humans can
bv near intrLpd er™SSI0n as visible hght Moreover, we show that mammalian photoreceptors can be directly activated
dependence on la w nn * se^sl,lvltY that Paradoxically increases at wavelengths above 900 nm, and display quadratic
pigments, and a chromoohnrem T i П9 3 nonlmear optical process- Biochemical experiments with rhodopsin, cone visual
visual chromophore by a two-Dhotnn C°mpound 11 -cis-retinyl-propylamine Schiff base demonstrate the direct isomerization of
of this mechanism Together these fmdmow ore IS0™erizatl0n- lndeed’ quantum mechanics modeling indicates the feasibility
photon isomenzation 0? visual pigments ** ^ ^ perceptio" °f near infrared light occurs b* ^ ° '
WH 3 Клетки
нервните и глиалните клетки, двамата велики учени са в непримирим спор за невроната доктрина:
Кахал предполага, че аксоните и дендритите на отделните неврони к о н та к т у в а т помежду си,
Голджи бил ретикулист, т.е. вярвал, че аксоните и дендритите на отделните неврони формират
непрекъсната мрежа. На 10 декември 1906 г. в Стокхолм Голджи пръв изнася своята Нобелова лекция,
Фигура 3-96 ТЕМмикрография

на аксо-дендритен синапс
вижда се (i) терминален
участък на аксон, формиращ
пресинаптична зона с 15-
20 синаптични везикули и 3
V и
митохондрии, (И) синаптична
Чепка, (Ш) постсинаптична зона
с постсинаптично уплътнение
(postsynaptic density). Един аксон
има около 1000 пресинаптични
участъка (терминали), т.е.
прави около 1000 аксо-дендритни
синапси. John Eccles и Friederich
Beck са удостоени с Нобелова
награда-1963 за квантовия
модел на екзоцитозата на
синаптичните везикули.
Фигура 3-97. Схема на нексус

(каналчеста връзка) между
съседни клетки Cell А и Cell
В. Вижда се хексамерната
композиция (6 молекули конексин)
на всяка от двете половинки на
каналчето (конексон) - едно от
тях е пронизано от двупосочна
стрелка. Един нексус има
стотици конексони.
3. Клетки 199
8 която представя ретикуларната си хипотеза. След него Кахал изнася Нобеловата си лекция, в която
опровергава хипотезата на Голджи. О т последните 40-45 години се знае, че двам ата учени са били
прави Голджи. защ ото между невроните има много нексуси - каналчести връзки (фиг. 3-97), Кахал,
заецото между аксони и дендрити има прекъсване - синаптичната цепка на аксо-дендритни синапси
(фиг 3-96); което означава, че невроните формират структурно-функционален ретикулум - neuronal
network-like organization.
Постсинаптични уплътнения (PSD): мултимолекулни комплекси за рецептори на
неВротрансмитери
Вижте схематично представяне на аксо-дендритни синапси и дендритни гърбици с т е хн и те PSD
(Фиг. 3-18). PSD са аморфно-изглеждаща електроноплътна материя, широка 20-50 п т , дълга 250-500 пт,
свързана с аксоплазмената повърхност на п о стси наптичн ата мембрана, наблюдавани с ТЕМ - за първи
пъ т преди 45-50 години. Като сравните фиг. 3-96 и фиг. 4-296, м ож ете да видите една морфологична
прилика между PSD и хемидезмозоми: електроноплътен материал, свързан с плазмалемата. И двете
структури са контактни образувания, специализирани за стабилизация и сигнализация - неврон-неврон
(PSD) и клетка-матрикс (хемидезмозоми). Молекулната композиция на PSD обаче е значително по-богата
и, съответно, има значително по-голям сигнален потенциал, о тко л к о то то зи на хемидезмозомите
(вижте „Обяснения към фиг. 3-18“ и Food for thought-4).
Наличието на дистрофин и ДАП в PSD, който познавате ка то signature proteins на скелетни и

сърцеви миоцити (Фиг. 3-69), обяснява някои неврологични сим потом и при пациенти с мускулната
дистрофия на Дюшен. при която има мутации на гена за дистрофин, локализиран в Х-хромозомата.
Тази болест е една о т най-честите генетични болести с теж ка мускулна, сърдечна, мозъчна и
респираторна симптоматика - засяга 1 на 3500 момчета. Затова списанието Trends in Neurosciences
2000; 23: 92-99 публикува в Perspectives on disease с т а т и я на Derek J. Blake u Stephan Kroger, озаглавена
The neurobiology of Duchenne muscular dystrophy: learning lessons form muscle”.
Тук п о то къ т на асоциации може да ви отведе към: (i) адипозна тъкан и дистрофин, (ii) наличие на
адипозна тъкан в скелетните мускули, (iii) роля на с а т е л и т н и т е клетки, придружаващи скелетните
миоцити, в произхода на мускулните адипоцити. П ри съ ствието на дистрофин и ДАП в адипоцитите
предполага участието им в метаболизма на въглехидрати и инсулин - о т „Клетъчни функции“ познавате
с т а т и я т а на Groh S, Zong Н, Goddeeris ММ, et al. Sarcoglycan complex. Implications for metabolic defects in
muscular dystrophies. Journal of Biological Chemistry 2009;284:19178-19182. DOI 10.1074/jbc.C109.010728.
Прочитате още няколко с т а т и и на тази т е м а и се о п и т в а те да напишете с т а т и я , озаглавена
Адипобиология на мускулната дистрофия на Дюшен.
Невроните са bona fide секреторни клетки
Невроните и м ат добре развити органели, които о с ъ щ е ств я в а т (i) си нтез и котранслационно

модифициране, (ii) пакетиране, посттранслационно модифициране, сортиране и пакетиране, (iii)
антерограден транспорт на протеини (невропептиди - Табл. 3-2) и други биомолекули (Табл. 3-19),
.......... неВротрансмитери, складирани в синаптични везикули (Фиг. 3-98). С ъ ответн о,
.............]р^ане и са П| _ В перикарион и дендрити, в аксоните няма полирибозоми (спомнете
синапт Г , J РЗНи НиСЛ U оиветяването с толуидново синьо, илюстрирано на фиг. 3-88), (ii) КГ и
синаптични Везикули, (.„) МТ и кинезин. Вижте също фиг. 3-34.
Невроните са полярни клетки
ШС 3а"°ЧНеМ ° " 0АЯРН0Стта (аси м етРичност) „а епителните клетки, която е сравнително

200 3. Клетки
1 DELIVERY OF SYNAPTIC
VESICLE COMPONENTS
TO PLASMA MEMBRANE
2 ENDOCYTOSIS OF SYNAPTIC
VESICLE COMPONENTS TO
FORM NEW SYNAPTIC
VESICLES DIRECTLY
3 ENDOCYTOSIS OF SYNAPTIC
VESICLE COMPONENTS AND
DELIVERY TO ENDOSOME
4 BUDDING OF SYNAPTIC
VESICLE FROM ENDOSOME
5 LOADING OF NEURO
TRANSMITTER INTO
SYNAPTIC VESICLE
6 SECRETION OF NEURO
TRANSMITTER BY
EXOCYTOSIS IN RESPONSE
TO AN ACTION POTENTIAL
Фигура 3-9H Схематично представяне на неврон: отляво надясно се вижда (i) тяло на
неврона (body o f ner\’e cell), тъй като то е около ядрото, се нарича и перикарион - там е
локализиран Голджи, от транезоната на който се формират синаптични вези кули, (и)
аксон, в който антероградно се транспортира везикул, (ni) крайна част на аксона (nen’e
terminal) пресинаптична зона. 1. Синаптичен везикул е транслокиран до пресинаптичната
мембрана. 2. Ендоцитоза на мембранни молекули и директно формиране на нов синаптичен
везикул. 3. Ендоцитоза на мембранни молекули и предоставянето им на ендозома. 4. Пъпкуване
на синаптичен везикул от ендозома. 5. Натрупване на невротрансмитери в синаптичен
везикул. 6. Екзоцитоза на невротрасмитерите в синаптичната цепка. Не е показана
постсинаптичната зона на синапса. От: Molecular Biology o f the Cell. 5th Edition. 2008 Kou
аксона.ши цитоскелетни структури не са показани на фигурата? \ГГ и ПФ. Спомнете
си за (1) бавен и бърз аксоначен транспорт, осъществяван от взаимодействието между Л/7’
и моторни протеини (кинезин и динеин) със синаптични вези кули, митохондрии, ЕлЕР), (и)
триплета от неврофиламенти, съставен от протеини с разчично мол. тегло (NF-L, NF-M, NE-
Н), които разгледахме в „ Цитоскелетон
най-добре проучена засега. Тя се изразява с наличието на два „автономни“ участъка - апикален и

базолатерален. Това се дължи на различията (хетерогенност) в МСф профил на апикалната и
базолатералната повърхност на плазмалемата, т.е. в епителната клетка има МСФ компартментация,
осигурена о т формираните по латералните повърхности на две съседни клетки плътни връзки (tight
junctions), адхерентни връзки (zonulae adherentes), дезмозоми и каналчести връзки (gap junctions, нексуси)
(Фиг. 3-99). Следователно, (i) протеини о т апикалната не м о га т да преминат в базолатералната
повърхност на плазмалемата и обратно - например, К 7 Н +-АТфаза е разположена в апикалната,
докато Ма7К+-АТфаза - в базалната плазмалема; то ва пренасочва йонните потоци на клетката, (ii)
ендоцитозата се реализира в апикалната, екзоцитозата - в базолатералната ч аст на плазмалемата,
(iii) по апикалната повърхност има микровили или цилии, (iv) в базалната ч а ст на плазмалемата има
интегрини (матриксни рецептори) и свързаните с тя х хемидезмозоми, фокални адхезивни контакти
(ФАК) и базална ламина, които са разгледани в „Екстрацелуларен матрикс“ (Раздел 4).
Като говорим за клетъчна полярност, мож ете да асоциирате с органели, които са полярни
структури, например: МТ и Аф и м а т два полюса - начален (-) и растящ (+) полюс. И антероградни
(+) и ретроградни (-) моторни протеини, които пренясат везикули, тубули и вакуоли в една или друга
посока по пътя, изграден о т МТ и Аф.
Разрушаването на епителната полярност може да включи в действие проканцерогенни механизми

(Фиг. 3-99А).
3 Клетки 20 1
Cell membrane
Tight junction
Cell membrane
Desmosome
Cell membrane
Gao junction
Фигура 3-99. Епителната клетка има апикална (с микровили) и базолатерална повърхност,

отграничени от тътна връзка (tight junction), адхерентна връзка (zonula adherens - не е
показана), дезмозома и каналчеста връзка (gapjunction).
C e ll m igratio n
Polarized epithelia E G F le a k s thro ug h o p e n ju n c tio n s H y p e rp ro life ra tio n to dista n t tis s u e s
In c re a se d
Injury c e ll pro liferatio n
Tight junction
N e o p la s tic
d is sa se m b ly
tra n sfo rm a tion
f (if н A c tiv a te d E G F R
C e llu la r d y s p la s ia ,
tu m o r fo rm a tio n , E M T
D ire ctio n of m igratio n
Фигура 3-99А Роля на нарушената полярност на епителни клетки в канцерогенезата.

(1) Нормата полярност на клетките те са плътно адхезирани помежду си чрез tight junc
tions i TJ). И базатата част на плазмалемата са инсерциирани рецептори за епидермален
расте жен фактор (EGI-R). (2) Въздействието на увреждащи фактори води до разграждане
на 7 / това позволява на молекулите на EGF да преминат латерално между клетките
и on се свържат с рецеторите си, което води до (3) повишена клетъчна пролиферация и
111"п ии ,пичИ(л <ракова) трансформация, последвана от (4) клетъчна миграция в различни
органи - метастазиране.
Плътните връзки са плазмалемално-актинови адхезиозоми
ъ ните Връзки (tight junctions), синоними: occluding junctions, zonulae occludentes, са изграден!
(l> ^ ay9UH iCLDN-1-23) и оклудин - трансмембранни (4TM) протеини, (ii) Z0-1, Z0-2, Z0-3 - ендопериф
ротеини. u (iii) Аф. свързани със ZO протеините. Вижте Табл. 3-19 за противоракови лекарства, кс
ан агонисти на рецепторите за EGF - то б а са химически вещ ества („малки молекули“), кс
ма способност, отколкото биологичните лиганди, да се свъ рзв а т с рецепторите, н
202
3 Клетки
индуцираш сигнална транедукция и така инхибират еф ектите на биологичните лиганди, 8 случая - EGF.
За Вас остава да о ткриете как да стабилизирате плътните връзки, т.е. да ир-регулирате клаудина,
оклудина, Z0 протеините и/или актиновата хомеостаза - да съхраните епителната полярност, да
инхибирате канцерогенезата.
На фигура 3-100 са показани примери за полярност на неврони.
Трипартидни синапси
На фиг. 3-93А, 3-96 е „пропуснато“ да се покажат (i) гладък ендоплазматичен ретикулум - склад,
о т който се о тдел ят Са2+, необходими за екзоцитоза на невротрансмитери в зоната на синаптичната
цепка, (ii) глиални клетки - Шванови клетки за синапсите в ПНС (Фиг. 3-93А), и астроцити за синапсите
в ЦНС (Фиг. 3-96). Съвременни проучвания показват, че синапсите са трикомпонентни образувания
(трипартидни синапси - tripartite synapses), съставени о т аксон, дендрит (ефекторна клетка) и глиални
клетки (фиг. 3-101).
Food for thought-6: Невроните и астор и ц и ти те на трипартидните синапси взаимодействат

помежду си чрез (i) н евротрасм итери - ацетихолин, норадреналин, серетонин, допамин, гл ута м а т,
невропептиди (Табл. 3-2), (ii) гл иотрансм итери - гл у та м а т, АТф, D-серин, ГАМК (гама-аминомаслена
киселина), (iii) нексуси (gap junctions) - електрически синапси, при които клетъчната комуникация се
медиира о т йони, водещи до мембранна деполяризация, и е по-бърза (0.2 милисекунди) в сравнение с тази
при химическите синапси (2 милисекунди), която се медиира о т вещества, наричани невротрансмитери.
Друга разлика между нексуси и химически синапси е, че сигнализацията е двупосочна при нексусите,
докато при химическите синапси сигнализацията е векторна (ендопосочна) - о т пресинаптична към
постсинаптичана зона на синапса.
Глиотрансмитерите и ролята на глиални клетки за синаптичната трансмисия бяха накратко

споменати и преди то ва в учебника. А сега прочетете посочените с т а т и и и напишете своята ст а ти я ,
озаглавена „Глиобиология на синапсите“: • Eroglu С, Barres BA. Regulation of synaptic connectivity by glia.
Nature 2010; 468: 223-231. DOI: 10.1038/nature09612 • Brill MS, Lichtman JW, Thompson W, et al. Spatial
constraints dictate glial territories at murine neuromuscular junctions. Journal of Cell Biology 2011; 195: 293-305.
Познавате Jeff Lichtman о т неговата микрография, показана на Фиг. 3-7, и заедно с David van Essen и
Крикор Дикранян - о т Human Connectome Project.
Примери за фонетично сходни, но биологично различни терм ини

(i) Ламин - протеин на нуклеарна ламина, ламинин - протеин на базална ламина, (ii) потоцитоза/
потозоми - плазмалемални везикуларни структури за рецептор-медиирана ендоцитоза, подозоми -
плазмалемално-актинови органели за клетъчна миграция, подоцити - клетки на бъбречните гломерули
с важна роля за филтрацията на кръвта при образуването на урина, (iii) агорин (гр. agora - събирам,
площад) - протеин на субплазмалемален скелетон, агрин - протеогликан, поддържащ агрегацията на
ацетилхолинови рецептори на невромускулни синапси, (iv) динеин - ретрограден (-) моторен протеин
(АТф-аза), използващ МТ, динамин - моторен физогенен протеин (ГТф-аза, pinchase), (v) аксолема -
плазмалема на аксони, аксонема - МТ и МАП в цилии, Аф и ААП - в микровили, (vi) лизозоми - вакуоли,
изпълнени с протеази, нуклеази, липази и други хидролитични ензими, липозоми - вакуоли, изпълнени
с липиди, (vii) голджин - протеин на цистерналните мембрани на Голджи, (viii) ушерин - протеин
на сензоцилии, Ушер - шотландски офталмолог, описал синдром с нарушения в зрението, слуха и
равновесието, (ix) емерин - протеин на нуклеарна ламина, миопатия на Емери-Драйфус, (х) HEV - high
3. Клетки 203
Фигура 3-100 СтаОии на поляризиране на мозъчен неврон от хипокампус (А, 11) и неврон от
кора на ма/ък мозък (С. D) на плъх проучвани ш vitro, в клетъчна култура. (А) От сферичен
невронът се трансформира в клетка с ,, крачета", както знаете, наричани ламелиподи
Стадий 1 - Stage 1> спомнете си за плазмалемално-актиновите фракталозоми. ('лед
това невронът става многополюсен (Stage 2). Един израстък уголемява своя "растящ
конус /угои th cone - припомнете си Kaxai и Фиг. 3-73), елонгира се и става аксон (Stage 3).
Ipv.'ume израстъци остават по-къси. арборизират се и стават дендрити (гр. dendros, лат.
arbor - оърво) /Stage 4). Слеова формирането на дендритни гърбици - постсинаптични зони
на синапси (Stage 6\ (II) \4икрографии, получени при наблюбение с фазово-контрастен
итр<><. мол лома .on е неврон в стаоий 1. 2, 3 М ащ абна линийка: 20 pm. (С) Неврон от кора
4,1 '!а ,ь* ",)f hK ‘ образуване на филоподи (Stage 1) и начало на елонгирането на един израстък
tU*'t * ‘яии‘ ‘ярна морфология, изявена с Ова аксона (Stage 3). Единият от бвата аксона
п, <>,)}, Iтlllul ()а сс у()ь ,жава и започва аа се фрактализира (разкюнява), докато другият
- (умолява Stupe 4 (ендрити, образувани около тялото на неврона (Stage
тниика^Юпп^с* Фазов(1'кЕмпРастен микроскоп на неврона в стадий 1, 3, 4. Мащабна
а f Ncur01“ ' H aiity
йю/ogy 2009.1 :a001644. DOI: 10 1101/cshpcrspcct „001644
204 3 Клетки
• •• ••••
Postsynaptic neurone
Фигура 3-101. Схематично представяне на трипартиден синапс. Вижда се двупосочното

взаимодействие между два неврона, формиращи аксодендритен синапс, и два астроцита,
разположени около синапса. взаимодействието се осъществява чрез невротрансмитери и
глиотрансмитери, отделени съответно от синаптичните везикули на пресинаптичния неврон
и астроцитите.
Фотография 3-4 Рита Леви-Монталчини и Георги Чалдъков, 2009 г., Рим, Италия.
Показана е и схема на взаимодействието между неврон, секретиращ невротрансмитери, и
таргетна (ефекторна) клетка, секретираща растежен фактор за нерви (NGF).
Това двупосочно взаимодействие е сърцевината на невротрофната теория
на Рита Леви-Монталчини. Вижте също NB-5, Фиг. 3-33 и Фотография 3-3.
3. Клетки 205
ndothelial venules HIV - human immunodeficiency virus, (xi) м а стн и клетки - адипоцити (ендокринни и
паракринни липоцити). м а сто ц и т и - Вид имунни клетки, (xii) I cells - клетки 8 м укозата (лигавица) на
тънко черво, секретиращи холецистокинин, l-cell (inclusion cell) disease - вид лизозомална складираща
болест (XIII) синдром на Hurler и синдром на Hunter - видове лизозомални складиращи болести,
дължащи се на натрупването на хепаран-сулфат ГАГ и дерматан-сулф ат ГАГ в лизозоми, (xiv) нестин
иитоскелетен протеин на интермедиерни филаменти, биомаркер за невронални стволови клетки,
дремещи“ в своите „гнезда“ (ако ги събудите, ще се делят - с т о в а м ож ете да помогнете на пациенти
с Алцхаймер Паркинсон и други нервнодегенеративни болести), нексин - протеин, който свързва 9 -те
двойки МТ на киноцилии, ноксин - протеин, който се експресира в о тго в о р на вредни за клетките
нокси (фактори), конексин - 4ТМ (плазмалемален) протеин, изграждащ конексони (канали) на нексуси
(commucating (unctions, channel junctions), (xv) фибриноген - кръвноплазмен протеин, синтезиран о т
хепатоцити, с важно значение за хем о ста за та (кръвосъсирване), фибронектин - протеин о т групата на
МАМ (матриксни адхезивни молекули), участващи в с т р у к т у р а т а на фАК (фокални адхезивни контакти),
(XVI) адипонектин - сигнален протеин (хормон), секретиран о т адипоцити, адипокини - обобщено
наименование на сигнални протеини, секретирани о т адипоцити и други клетки на адипозната тъкан,
(xvii) ектозоми и екзозоми - екстрацелуларни везукули (сигналозоми) и експозом - набор о т вредните
фактори на околната среда, на които сме изложени, (xviii) хепаран-сулфат - вид ГАГ, който е в съ става
на перлекан - протеогликан на базалната ламина - с т р у к т у р а на ЕЦМ, хепарин-сулфат (използваният
термин е хепарин) - вид ГАГ, аналог на хепаран-сулфата, по-сулфатиран о т него, най-полианионната о т
всички биомолекули; складиран е в секреторните гранули на м а сто ц и ти * - зато ва т е са базофилни,
метахроматични структури, за които знаете о т о т к р и т и я т а на Паул Ерлих, направени, когато е
завършвал медицина. О тк р и ти е то на хепарин е р е зу л та т на любознанието на друг с т у д е н т: през
1916 г. Джей Мак Лийн е втори курс с т у д е н т по медицина в Johns Hopkins University School of Medicine,
Baltimore, Maryland, USA**, отива при професор Уилям Хауел, казва му, че иска да прави научни изследвания
в неговата катедра и е включен в изледванията на хемокоагулацията (съсирване на кръвта). Джей
работи неуморно и успява да изолира о т черния дроб на куче вещ ество с антикоагулатни свойства, на
което дава името хепарин (гр. hepar - черен дроб). След години д-р Джей Мак Лийн описва и сто рията
на хепарина в ст а ти я , коята започва така: „The discovery of heparin came as a result of my determination
0 accomplish something by my own ability.“ (Jay McLean. The discovery of heparin. Circulation. 1959;19:75-78.
DOI: 10.1161/01 CIR. 19.1.75).
епаринът е лека (5-30 kD) молекула, съставена от сулфатирани дизахаридни вериги, свързани хоризонтал!
* / икалн0 °Риентиран сърцевиден протеин (core protein) - той има множество аминокиселинни мотив
съдържали серии и глицин, изатова е наречен серглицин. Като цяло, хепаринови вериги + серглицин = протеоглика
о хепарино ите вериги са „закачени хистамин, химаза и триптаза (последните две са протеази). Като цяло <
- «нгтА 0нФигураиия' п°9°6на на украсена коледна елха: стъблото е серглицин, клончетата - хепарин, играчкип
клпииетатз *иШЗа “ т Риптаза (мултифункционални молекули). При алергични, възпалителни и други проце<
•чаокппмнп Hann2?304 итС изл„зат от гРанУлите на мастоцитите и оказват своите действия паракринно
пои втикания ,.,*pnpP' заиервяВанегпо (разширяване на кръвоносни съдове) и сърбежът (стимулиране на нерв
6ронхи| пои бпонхиална аг 'лиия Н3 к0жата^и затрудненото дишане (контракция на миоцити в стената i
оронхш при бронхиална астма се дължат на „играчката“ хистамин.
престижните универс ит « ти (Г 2 ми Н"мптп т ®т :° с н0 6 ан през

1 8 7 6 2 - с дарението на Johns Hopkins, един о т най-
2013 г - околоУ3 ™ (иСГШНата Щ6 ™ направи сво6°9ен), бю9жет 32
of Medicine е основан през 1893 г 9моорл\ а У 6HU' у9°стоени с Нобелова награда. Johns Hopkins University Schoo
удостоени c Нобелова награаа б ю а ж р т - на съ8ременн° обучение и научни изследвания, 16 учени
20 4 г е около 450 милиона лева. милиарда щатски долара. Бюджетът на българското МОН зг
206 3 Клетки
Не олимпиади, а нобелиади са престижни за една нация

Ехо о т Нобел-2014: Балкански м оти ви
О т 1901 г. според завещанието на шведския индустриалец Алфред Нобел (1833-1896) всяка
година Шведската кралска академия присъжда награди за химия, физика, физиология или медицина
(накратко - медицина), литература и мир. Наградите се връчват на 10 декември - деня, когато
през 1896 г. Нобел умира в Сан Ремо, Италия.
Румъния има трим а нобелисти: Джордж Паладе за медицина през 1974 г. - роден и завършил
медицина в Румъния, след което емигрира в Рокфелеровия научно-изследователски и н с т и т у т в Ню
Йорк, САЩ; германката Херта Мюлер за литература през 2009 г. - родена, учила и започнала да пише
в Румъния; Стефан Хел за химия през 2014 г. - роден и израснал в Румъния и емигрирал в Макс Плак
и н с т и т у т а в Гьотинген, Германия.
Румънците и м а т и тр и несправедливо неприсъдени Нобелови награди за медицина - на Виктор

Бабеш през 1901 г. за ваксини, Николае Паулеску през 1923 г. за инсулин и Георге Бенга през 2003 г.
за аквапорини (молекули, които изграждат водните канали на клетките).
Гърция и м а т Йоргос Сеферис и Одисеас Елитис, удостоени с Нобелова награда за литература

съ о тв е тн о през 1963 и 1979 г. През 1957 г. един глас не достига на Никое Казандзакис да спечели
Нобеловата награда (печели я Албер Камю). И другите балкански страни и м а т нобелисти: сърбите
- Иво Андрич през 1961 г. за литература, албанците - Ферид Мурад (роден и работи в САЩ) през
1998 г. за медицина, тур ц и те - Орхан Памук през 2006 г. за литература.
Все пак и на българска земя е проходил и живял нобелист. В Русчук през 1905 г. се ражда Елиас
Канети, който получава наградата за литература през 1981 г. В автобиографичната си книга
„Спасеният език“ то й пише: „Всичко, което изживях по-късно, вече се беше случило някога в Русчук“.
А Ферид Мурад посвети всички свои успехи на Албания - родината на баща му. В този смисъл
Канети е българин, Херта Мюлер и Стефан Хел - румънци, Ферид Мурад - албанец.
„Но не съвсем“, както през 1973 г. в лекцията си „Моята проза“ Хорхе Луис Борхес казва: J.Estaba
solita“ (беше самичка), то ва не може да се каже на други езици, може би на английски бихме могли да
кажем she was all by herself, то в а може да се доближи до умалителното solita, но не съвсем.“
В България Константин Павлов, подобно на Марио Варгас Льоса - нобелист за 2010 г., направи
„картография на ст р у к т у р и т е на в л а с т т а и на съпротивата, бунта и поражението на индивида“.
Йордан Радичков, подобно на Габриел Гарсия Маркес - нобелист за 1982 г., имаше своя магически
реализъм. Но Павлов и Радичков не получиха Нобелова награда за литература. Така ще е, докато
българските политици и интелектуалци не пропагандират нашите постижения, докато нямаме
лоби, което да съдейства за избирането на български носител на Нобелова, Крафурдова и други
престижни награди - сега за литература, след 10-15 години някой о т нашите емигранти - за наука.
Елегантно и с т ъ га то в а е казано и о т Гена Димитрова - prima donna assoluta - в разговора

й с големия журналист Тома Томов: „Правих с Павароти „Джоконда“. На шансове в живота не съм
по-долу о т него, но то й има по-голяма реклама, много повече плочи, въобще неговата кариера беше
устроена, грижена кариера, докато м оята я констатирам като една негрижена. Като една градина.
Просто един богат глас, посяваш, работиш, но не правиш реклама. Отиваш, обираш плодовете, но
идват другите, купуват о т м оите плодове, но реклама - не, аз се състезавах само с тал ан та си.“
С голямо уважение към всеки всеотдаен труд на човека, включително този на големите
3. Клетки 207
сп ор ти сти , не е ли ясно на политиците, че един нобелист е по-престижно постижение за всяка

страна отколкото няколко олимпийски и световни шампиони. Освен с колеги, израснал съм с
поети, артисти и спортисти. Като ученици в бургаската гимназия бяхме дори национален отборен
шампион по спортна гимнастика (1953-1957). Накратко, „Платон ми е мил, но и с т и н а т а ми е по
мила“ - казал Аристотел на своя учител.
Затова за мен да напълним аудиториите, лабораториите, т е а т р и т е , библиотеките (и
басейните, стадионите и кортовете за здраве) е много по-важно, о тко л ко то „да напълним
националния“ стадион за подкрепа на ф утбол и сти те. Така се поддържа mens Sana in corpore sano,
като цяло - здрави българи, здрава България. Това е грижа и любов за българите. Д р уго то е рап ет
et circenses (хляб и зрелища).
Протеинов секреторен пъ т: ГЕР-Голджи

Класическият (конвенционален) секреторен път (секреторен мембранен поток), описан за
първи път о т Джордж Паладе, се отнася за секреция на протеини (синтез, сортиране, пакетиране,
екзоцитоза), използваща ГЕР и КГ (Табл. 3-25, Фиг. 3-102, 3-103)
Таблица 3-25. Примери за протеин-секретиращи клетки
Клетки Протеини
Екзокринни Ензими - амилаза, липаза, протеинази

Нервни Невропептиди
Матриксни протеини - агрин, рилин (reelin)
Ендокринни Хормони - инсулин, глюкагон, калцитонин...
Ентерохромафинни Инкретини*
Адипоцити** Адипокини - лептин, адипонектин, висфатин, апелин...
Фибробласти Матриксни протеини - проколаген, проеластин,
фибрилин, фибулин, протеогликани
Гладкомускулни клетки Матриксни протеини - проколаген, проеластин,
фибрилин, протеогликани, тенасцин,
ламинин, колаген ти п IV, нидоген, перликан,
фибронектин
Атриални кардиомиоцити Натриуретичен хормон
Скелетни миоцити
Миокини - ирисин, BDNF***, интерлевкин-6, -15
Матриксни протеини - ламинин, колаген ти п IV,
нидоген, перликан, фибронектин
имат инсулинотропен ефект9- Сг т 1м'ке peptide' 1 *GLP' 1) и glucose-dependent insulinotropic polypeptide (GIP).
острови на панкреаса GLP -1 и GIP г р се к р е ц и я та на инсулин о т бета-клетките на Лангерхансовип
“ “" ~ 6 итори ма DPP-4 са одобрени .е к а р ш ^ з Т д Г б е т Тип 2 РерИ у1 Р ер М а5 е' 4 ,DPP‘ 4)' Анал03и на GLFM и G
макрофааи. мастоиити и други имунни^клетки^ клетки са и 9руги клетки на адипозната тъкан - фибробласт
* BDNF - bram-denved neurotrophic factor.
208 3 Клетки
Фигура 3-102 Микрография на гранулиран ендоплазматичен ретикулум (ГЕР), получена от

наблюдение с трансмисионен електронен микроскоп. Когото видите клетка с много ГЕР, това
означава, че тя синтезира протеини, които преминават през Голджи и след това се сортират
в плазмалемата, лизозомите или се изнасят от клетката (експортни протеини). Като цяпо
тази клетка осъществява секреция на протеини, използвайки ГЕР и КГ. Вижте Фиг. 3-87
за ГЕР в плазмоцити (АСК). II знайте, че такава, богата на ГЕР и Голджи, е органелната
характеристика на всички клетки, секретиращи протеини; примери са посочени на Табл. 3-25.
Фигура 3-103. Микрография, показваща комплекс на Голджи при наблюдение с трансмисионен

електронен микроскоп. Виждат се множество цистерни и асоциирани с тях везикули и
тубули. х 20 000. Вижте също Фиг. 3-72.
3. Клетки 209
Ге о р ги Ч а л хь к о в
Т оп о ге н е за на секреторните протеини (плазмалемални, лизозомни и експортни)
Синтезирани и модифицирани 6 ГЕР и КГ, плазмалемалните и експортните протеини и м ат

аминокиселинни сигнални секбенции, които ги водят по те х н и т е м е с т а - плазмалема и извън клетката
- екзо-, ендо-, пара- и автокринно. Сигналните секбенции на лизозомните протеини са съставени
о т манозо-6-фосфат (фиг. 3-42, 3-46, 3-47). Гю нтер Блобел е откр ивател на сигналната хипотеза
за топогенеза на протеините (Фиг. 3-15, 3-34, 3-76, 3-76А). Кои други протеини и м а т сигнални
с е к б е н ц и и ? -Ядрените, митохондриалните и пероксизомните протеини се си н тези р ат о т свободните
полирибозоми - водени о т своите сигнални аминокиселинни секбенции, т е о т и в а т по м е с т а т а си -
ядро, митохондрии, пероксизоми, без да преминават през ГЕР и КГ (Табл. 3-26).
Таблица 3-26. Топогенеза на протеини
Свободни полирибозоми ГЕР-комплекс на Голджи
Протеини
Нуклеарни, митохондриални Плазмалемални, лизозомни
пероксизомни експортни
NB-29: (i) Всички клетъчни протеини се раждат о т полирибозомите, (ii) секреторните протеини
(плазмалемални, лизозомни, експортни) преминават през ци стерните на ГЕР, където се нагъват, за да
придобият ефективната си конфигурация - процес, наричан фолдинг, (iii) успешно н агъ н атите протеини
преминават през цистерните на Голджи, където се с о р т и р а т и пакети рат в секреторни вакуоли -
експортни протеини, във везикули - плазмалемални протеини и имуноглобулини, в клатрин-облечени
везикули - лизозомни ензими, (iv) unfolded, misfolded протеини се полиубиквитинират и се разграждат в
протеазомите, други дефектни протеини се моноубиквитинират и се разграждат в лизозомите (Табл.
3-14).
Таблица 3-27. Моторни протеини
МТ-базирани Действие
Кинезин*
АТфаза, антерограден (+) м отор - медиира антерограден транспорт
Динеин**
АТфаза, ретрограден (-) м отор - медиира ретрограден транспорт
Аф-базирани Действие
Миозин I
АТфаза, (+) м отор - транспорт на везикули, крачка 10 п т
Миозин I I * * *
АТфаза, (+) м отор - контракция на миоцити
Миозин V
АТфаза, (+) м отор - транспорт на везикули, крачка 36 п т
Миозин VI
АТфаза, (-) м отор - транспорт на везикули
Миозин VII, XV
АТфаза, (+) м отор - стереовили (стереоцилии)****
Миозин X
АТфаза, (+) м отор - филоподи, клетъчна миграция
Други
Действие
Динамин*****
ТТфаза, физия (pinching off) на везикули
Престин*****
таза Аф актинови филаменти. АТфаза - аденозин трифосфатаза, ГТфаза - гуанозин трифос
....... Вижте Фиг 3-38Щ** моторен протеин* неза^Т6 ^ 3' 2? ***Вижте Фиг 3' 8- **** Вижте Фиг. 3
ничестите клетки на КортиеВ орган във вътрешно ухо ^ ф ^ З 57) U ^ “ т ° й 6 плазмалемален протеин на |
210
3 Клетки
I Клетъчна биология
Протеинов секреторен пъ т: микротубули и актинови ф иламенти

Микрографиите на Фигура 3-104 и фигура 3-105 са показани, за да ви напомнят, че към класическия
секреторен п ъ т на Паладе трябва да прибавим МТ и Аф.
Микрографиите с МТ са показани, за да ви напомнят и за МТ-базирани моторни протеини Защ ото

(i) МТ са вътреклетъчните пътищ а, (ii) хормоните, складирани в секреторни вакуоли, и невропептидите,
складирани в синаптични везикули, са багаж ът (карго), (Hi) за транспорта на багажа са нужни не само
пътищи, но и м отор и (Табл. 3-27). Накратко, МТ без моторни протеини са неефективни органели -
мутации на тубулина и/или „м отор н ите“ гени водят до: цилиарни дискинезии (9+2 цилии) и цилиопатии
(9+0 цилии).
Протеинов секреторен пъ т: облечени везикули

Облечените везикули, участващи в протеиновия секреторен п ъ т (секреторен мембранен поток),
са: (i) адаптин-1-клатрин-облечени везикули - за биогенезата им (фиг. 3-45), (ii) COP I- и СОРН-облечени
везикули (Фиг. 3-37).
Облечените везикули, участващи в енодозомния мембранен поток, са: (i) адаптин-2-клатрин-

облечени везикули - за морфологията им сравнете фигура 3-11А с Фигура 3-106, за функцията им -
Фигура 3-27, (ii) кавеолин-облечени везикули (кавеоли) - Фигура 3-12А, 13А, NB-17.
Стероиден секреторен пъ т: липозоми-митохондрии-ГлЕР

С и н тезъ т на всички стероидни хормони (стероидогенеза) започва о т липозомите, които
предоствят холестерол, в митохондриите то й се превърща в прегненолон под действието на
ензима цитохром P450scc (cholesterol side-chain cleavage) - след то в а стероидогенезата продължава в
цистерните на ГлЕР (Фиг. 3-107, 3-108). Секрецията на стероидни хормони се осъществява в яйчници,
т е с т и с и и мозък (невростеродите са стериоди, секретирани о т нервни и глиални клетки).
Фигура 3-104. Микротубули и актинови филаменти в надлъжен срез при наблюдение с ТЕМ.
Виждат се и няколко везику.н. х 70 000.
3. Клетки 211
Фигура 3-105. Микрографии, получени от наблюдение с ТЕМ. Микротубули в надлъжен

(Ь) и напречен (с) срез. Увеличение над 200 000 х. При по-голямо увеличение и негативно
контрастират се вижда, че стената на един микротубул е изградена от 13 протофиламента
(d) всеки от тях е образуван от асемблират на стотици молекули а- и 13-тубулин в
сътрудничество с tau и други МАП.
повърхност, прилагайки метода п а 7 , ^ ' v 1 погледиати " с ТЕМ от цитоплазмената им

хексагоналната структура на клатпиш°М ° U*fp ulll'ckfreeze, deep eatch). Вижда се пента- и
/ пра на клатриновата обвивка, схематично представена и на Фиг. 3-67.
212 3 Клетки
Фигура 3-107. Схематично представяне на биосинтезата на тестостерон в клетка на

Лайдиг-Давидов. Посочени са биохимичните реакции, които стават в митохондрий и в гладък
ендоплазматичен ретикулум. L ll - luteinizing, hormone, секретиран от хипофизата, който
контролира стероидогенезата. От: U YVW.biolreprod.org
Фигура 3-108. Микрография, направена при наблюдение с трансмисионен електронен

микроскоп. Вижда се триадата от органели, които осъществяват стероидогенеза: отгоре
надолу - липозома, митохондрий и гладък ендоплазматичен ретикулум (тубуло-везикуларен
вид), х 25 000.
3. Клетки 213
други функции на ГлЕР: (i) Склад, о т които са о т д е л я т Са2+, контролиращи много клетъчни
процеси например: контракция-релаксация на миоцити, рецептор-медиирана сигнална транедукция,
нервна трансмисия, митоза, апоптоза, (И) образуване на липозоми (Фиг. 3-52), (№) метаболизъм на
лекарства и други ксенобиотици, (iv) гликогенолиза в хепатоцити.
Плазмалемално-актинови фракталозоми: четковидна граница (фиг. 3-109), микровили (Фиг.
3-110, 3-111)
Центрозома: майка на всички клетъчни микротубули
Можем да използваме тази метафора, защ ото центр озом ата е МТОЦ/у-TuRC, о т който се раждат
клетъчните МТ (фиг. 3-113, 3-114), през интерфаза - цитоплазмени и цилиарни МТ, през м и то за - МТ
на делително вретено (Фиг. 3-81, 3-82).
Food for thought-7 Центрозомата е саморепликиращ се органел - т я се удвоява при м и т о т и ч н о т о
делене, всяка центрозома застава в един о т полюсите на делителното вретено. Съвременни научни
изследвания проверяват хипотезата, че усилената (амплифицирана) репродукция на ц ентрозом и води
до образуване на повече о т два полюса и с ъ о тв е т н о - повече о т едно делително вретено и повече о т
една сензоцилия (9 + 0) - то ва нарушава м и т о з а т а и цилиогенезата и има тератогенен и канцерогенен
ефект - вижте фиг. 3-65 и прочетете с т а т и я т а , о т к ъ д е то е фигурата: Mahjoub MR. The importance of
single primary cilium. Organogenesis 2013; 9: 61-69. DOI: 10.4161/org.25144.
Киноцилии: плазмалемално-микротубулни ф ракталозоми (фиг. 3-115, 3-116)
флагелум на сперматозоиди: единична киноцилия (фиг. 3-117, 3-118)
Преди да преминем към Екстрацелуларен матрикс (Раздел 4), припомнете си, че един о т „основните
проблеми“ пред клетките е изборът между пролиферация, диференциация, фенотипна модулация и
апоптоза (или друг вид програмирана клетъчна см ъ р т) - виж те NB-25, Фиг. 3-24, Табл. 3-19, NB-27,
Табл. 3-20.
Като цяло се разходихме до фигури, таблици и NB в първите т р и раздела на учебника - направихме

това в стил „поток на асоциации“ - сти м ула то р на асоциативно мислене с евристичен потенциал.
..Какво значи всъщ ност „да се мисли"? Когато при възприемане на усещанията, идващи о т
сетивните органи, във въображението изплуват картини - възпоминания, т о в а все още не значи
с 1 е мисли Когато тези картини се нареждат в ред, всеки член на който извиква следващия, т о
ов ;1 все още не значи „да се мисли“. Но когато определена картина се среща в много такива
'■ jbt 10 т я “ именно црез то в а повтаряне - започва да служи ка то елемент, който внася порядък в
редовете, лишени о т връзка. Такъв елемент ста ва оръдие, с т а в а понятие. С трува ми се, че мисленето
перизира с тази повече или по-малко доминираща роля, каквато при т о в а играе „понятието“.
- написано о т Алберт Айнщайн в „Нещо като автобиография“.
Food for thought-8. Коя е ваш ата „определена картина", кое понятие се среща "в много редове“,
'9 "J 6 клетъчна биология? М оята картина е: рецептор-медиирана сигнализация (NB-3, Фиг.
3-22-25, Фиг. 3-28, Табл. 3-2, 3-8).
214 3 Клетки
Ф и гур а 3-109. Микрография на

епителни клетки, покриващи лумена на
тънко черво, получена от наблюдение
със светлинен микроскоп. Оцветяване:
хематоксилин и еозин (ХЕ). Виждат
се два вида клетки: ентероцити и
чашковидни клетки. По апикалната
повърхност на ентероцитите
има еозинофилна зона, наричана
описателно четковидна граница
(brush border). Нейната структура,
наблюдавана с ТЕМ, е изградена от
множество микровили. показани
на следващите две фигури. Трите
клетки с неоцветена цитоплазма
са чашковидни, слуз-секретиращи
клетки. Слузта (мукос) е богата на
въглехидрати, те нямат афинитет
към ХЕ и затова „ чашите остават
празни “. По м е т о д а на М а к
М ан ус, прилагайки PAS (periodic
acid Shifj) реакцията, чашите се
оцветяват червено - „ напълват се с
червено вино ", както е показано на
следващата фигура.
Ф игура 3-110. Микрография.

показваща три чашковидни, слуз-
секретиращи епителни клетки
(goblet cells), разположени между
ентероцити, в тънко черво, едната
от тях посочена с линийка. Вижда
се и четковидната граница, като
уплътнена еозинофилна линия
по апикалната повърхност на
ентерицитите. О ц в е тя в а н е по
М а к М а н у с - за въглехидрати и
гликопротеини.
3. Клетки 215
Фигура 3-111. Микрография, получена от наблюдение с трансмисионен електронен микроскоп.

Виждат се седем микровили на ентероцит - те са покрити с гликокаликс. Аюпинови
филаменти са разположени в сърцевината на микровилите - пръстовидни плазмалемални
евагинации (фрактали), плазмалемално-актинови фракталозоми за разграждане и всмукване
на храната в тънкото черво
п одаван и “ i n ' i “ ' ’ " " п о к а м а и *и микротит в н а д л ъ ж н и (Ь, d , е) и н а п р е ч н и (с, е) с р е зи ,

фи ю м е ю т ш p a m t t i n J (’m! lU' ,IU' " .'V ' tK m p O H t *ШДФ ОСМ ОЛ- ( 'т р а к и т е (Ь) п о с о ч в а т а к т и н о в и
е в а ииации (ф р а к т а л и , н а м и к р о в и л и т е - н а п р ъ с т о в и д н и т е п л а зм а л е м а л н и
Z T i Z e u l u u n i МикР ° в и л и т е > с у б п л а з м а л е м а л н о с е в и ж д а м р е ж а от
ф и лам ен т и . н а р и ч а н а te r m in a l w e b (в и ж т е и Ф и г. 3 -5 4 ).
216 3 Клетки
from
7-tubulin ring com plexes
o f the centrosom e
Фигура 3-113. Центрозома със своите две центриоли и y-tubulin ring complex, от който
се раждат микротубули. Посочени са плюс (+), растящите им краища, към които чрез
кой моторен протеин се транслокират везикули, тубули, вакуоли и хромозоми? К и н е зи н -
антерограден, (+) моторен протеин. От: Molecular Biology o f the Cell. 5th Edition. 2008.
Фигура 3-114. Микрографии, получени от наблюдение ТЕМ. Вляво се вижда част от ядрото
и двете центриоли (1,2), изграждащи центрозомата. Два микротубула излизат като лъчи
от електроноплътна материя, асоциираща с центриолите това е ТЕ\1 изгледът на гама-
тубулиновия кръгов център (y-TuRC). Вдясно на увеличение повече от 200 000 х, с негативно
контрастиране е показана една от центриолите в напречен срез - вижда се, че стената й
е съставена от 9 тройки микротубули в периферията и в средата спици, ирадииращи от
електроноплътна материя.
3. Клетки 217
Георги Чалдъюв
Фигура 3-115. Микрографии, получени от наблюдение с ТЕМ. а. киноцилии (с) и микровили (mv)
в н адлъ ж н и и напречни срези. В В —b a s a l b o d y , х 1 0 00 0 . h. Виждат се 1 2 киноцилии и повече
от 2 0 м и к р о ви л и в напречен срез. В 8 киноцилии се вижда наличието на 9 двойки микротубули
в п е р и ф е р и я т а и д в а микротубула в средата. Тази 9 + 2 композиция на микротубулите,
разб и р а й на аксонемата на цилиите, се вижда още по-ясно на следващата фигура.
“;1 ра . • инструкцията 9 2 микротубули се вижда много ясно с негативно

и тш т "(1 1<U шче,ше повече от 200 000 х. (А) Стрелката посочва един от
Сканипошп !Н,‘П- "" ° т ° инеин 30 комплексите нексин-динеин вижте Фиг. 3-62А.
| п ниротш иикрография на киноцили (Б) - сравнете с фиг. 3-115.
218 3 Клетки
Ф игура 3-117. Микрографии на два сперматозоида, наблюдавани със сканиращ електронен

микроскоп. Виждат се главата и флагелумът на сперматозоидите.
Ф игура 3-11Н. Сперматозоид в напречни срезове - схема (вляво) и микрографии (вдясно),

получени при наблюдение с трансмисионен електронен микроскоп. Долу вдясно, в средата
на фигурата се виждат периферно 9 двойки микротубули и централно 2 микротубула (9 +
2), участващи в структурата на флагелума, който принципно е една киноцилия. Дефекти
в протеините, които изграждат 9 + 2 и свързаните с тях протеини (динеин, нексин)
(Фиг. 3-64), причиняват акинезия на сперматозоидите - акинезия и аспермия (липса на
сперматогенеза) са едни от честите причини за инфертилитет. Спомнете си и за синдрома
на Картагенер - пример за цилиарна дискинезия.
3. Клетки 219
Р А З Д Е Л 4. Е К С Т Р А Ц Е Л У Л А Р Е Н МАТРИКС (МАТРИКСНА БИОЛОГИЯ)_____________
Спомнете си мисълта на Хосе Ортега-и-Гасет: Yo soy уо у mi circunstancia (Аз съм аз и заобикалящата

ме среда) която перифразирахме 8 Клетка и заобикалящият ме м а тр и к с съм. В Раздел 3 разгледахме
клетъчните МСФ, сега ще разгледаме МСФ на ЕЦМ (матрикс) - м атр и к сн а биология.
Клетките на многоклетъчните организми са разположени 6 ЕЦМ, с т р у к т у р и т е на който са

изградени о т молекули, синтезирани о т сам ите клетки. Тук са описани примери за МСФ сбързбане
(адхезия) на клетка и матрикс - т о има витално значение за оп тим ал ното функциониране на тъканите
и органите. Както знаете, когато клетка се отдели о т матрикса, с т а в а „бездомна“ и умира - аноикия
(вид програмирана клетъчна смърт).
Ще повторим: клетката-и-ЕЦМ са единица на ж ивот на мултицелуларните организми, а не
„класическото“ клетката е единица на живота, което пропуска ЕЦМ. Разбирането за клетките, отделно
о т матрикса, е концептуално неправилно, защ ото не само ЕЦМ е продукт на клетката, но ЕЦМ е
свързан чрез плазмалемата с клетката - молекулно, стр у кту р н о и функционално.
В този раздел първо са разгледани молекули, които изграждат матриксни с тр у к ту р и , изпълняващи

опорномеханични функции. 1/1 след то в а - клетъчните адхезивни молекули (КАМ) и матриксните
адхезивни молекули (МАМ) и значението им за адхезията и сигнализацията клетка-матрикс и клетка-
клетка. Съпроводено с м атриксната биолингвистика - новите думи о т клетъчнобиологичния език,
които ще научите.
М АТРИКСНИТЕ МОЛЕКУЛИ СА СЕК РЕТО РН И П РО Д УКТИ НА КЛЕТКАТА

В многоклетъчните организми на бозайници има четири вида тъкани: епителна, съединителна,
мускулна и нервна. Всички клетки, без кръвните, изграждат ЕЦМ и в заи м о д ействат с него.
Съотношението клетки/матрикс е различно при отделните тъкани: в епителната и нервна тъкан
клетките са свързани една с друга, в мускулната тъкан кл етки те са близо една до друга - и при т р и т е
тъкани ЕЦМ е сравнително малко. Обратно, в хлабавата и колагенната съединителна тъкан клетките
а отдалечени едни о т други и м а тр и к съ т е обширен, докато при другите видове съединителна тъкан
(хрущялна, костна и адипозна) клетките са близко една до друга и м а т р и к с ъ т е сравнително малко.
Матриксните молекули са: (i) фибриларни, адхезивни и други протеини (Табл. 4-1), (ii) сулфатирани
гликозаминогликани (ГАГ), (iii) несулфатирани гликозаминогликани (хиалуронова киселина, хиалуронат),
(iv) протеогликани (протеини, свързани с ГАГ).
Таблица 4-1. Матриксни протеини
Фибриларни протеини
колаген, еластин, фибрилин, фибулин
Адхезивни протеини
ната ламина. лзминин нидоген, колаген ти п IV, перлекан (вид протеогликан)
фибронектин, витронектин, танесцин
Други протеини
- рилин остеонектин, хевин, нетрин, агрин
- протеази и инхибитори на протеази
220
4 Екстрацелуларен матрикс (матриксна биология)
К л етк и те сек р ети р а т матриксни макромолекули, о т които В екстрацелуларното пр остр анство

се образуват м а тр и к сн и те стр у к ту р и
Гликопротеини, гликозаминогликани и протеогликани
Подобно на нуклеотидните “букви” на ДНК и РНК, монозахаридите образуват множество комбинации
с точно определена секвенция. Например, три различни монозахарида м о га т да формират повече о т 100
различни тризахарида. Присъединяването на монозахариди към олигозахаридна верига се осъществява
с гликозилтрансферази Те са локализирани в ГЕР и КГ, където ста ва гликозилирането на протеини, т е.
образуването на гликопротеини Разграждането на олигозахаридите се осъществява о т гликозидази,
локализирани в лизозоми. Примери за гликопротеини, участващи в матриксни процеси: остеопонтин,
матриксни протеинази, CD44 (плазмалемален рецептор за хиалуронова киселина), КАМ (интегрини,
селектини, кадхерини, локализирани в плазмалемата), МАМ (ламинин, нидоген, фибронектин), фибриларни
матриксни протеини (колаген, фибрилин). Гликопротеини са и имуноглобулини, кръвногрупови антигени
(ABO, MN, Rh, др.), някои хормони и ензими.
Гликозаминогликани - с т о т и ц и или хиляди дизахариди, полимеризирани 6 неразклонена верига

полизахариди, при което единият монозахарид е винаги аминиран - галактозамин или глюкозамин,
а другият е глюкуронова киселина; о т т у к и наименованието: гликоз-амино-гликани - въглехидрати
(гликани, гр. glykys - сладък), съставени о т аминирани дизахариди. Гликани, които и м а т сулфатни
групи, се наричат сулфатирани ГАГ (ста р о то наименование е кисели мукополизахариди). Хиалуроновата
киселина (хиалуронат) е несулфатиран ГАГ.
Наименованията на ГАГ идват о т органите, където първоначално са открити: хондроитин-сулфат

- в хрущяли (гр. chondros), кератан-сулф ат - в корнея (гр. keratos - рогово вещество; cornea - роговица
на окото), дерм атан-сулф ат в кожа (гр. derma), хепаран-сулфат и хепарин-сулфат (накратко, хепарин)
- в черен дроб (гр. hepar), хиалуронат - в хиалинна хрущялна тъкан (гр. hyalines - стъкловиден, прозрачен,
и уронат - уронова киселина).
Протеогликани - сулфатирани ГАГ, свързани ковалентно с протеини. Хиалуроновата киселина не

образува протеогликани, но се свързва с протеогликани.
фибриларни протеини означава (i) протеини, които изграждат фибрилите на ЕЦМ, и (ii) протеини,
които са фибриларни, а не глобуларни, като молекулна конфигурация. Термините ’’матриксна протеаза'
и "матриксна протеиназа" са използвани еднозначно. Други матриксни протеини се наричат адхезивни
протеини, заради основните функции, които изпълняват - адхезия и сигнализация клетка-матрикс.
Фибриларните и адхезивните матриксни молекули, без еластин, са гликопротеини, но по-нататък за
кр атко ст са наричани протеини. Клетките, които синтезират, сортират, пакетират и отделят, т.е.
секретират матриксни протеини и протеогликани, и м а т добре развити ГЕР, КГ и цитоплазмени МТ.
Затова казваме, че тези протеини и протеогликани са секреторни продукти на клетките.
СТРУКТУРИ НА ЕЦМ; Ф И Б РИ , ф И БРИ Л И , ф И Л АМ ЕН ТИ , ПРОТЕОГЛИКАНОВИ М РЕЖ И И

БАЗАЛНА Л АМ ИНА
Клетките синтезират с т р у кту р н и те матриксни молекули, отдел ят ги 6 екстрацелуларното
пространство и т е се асемблират хомотипно и/или хетеротипно в следните образувания: фибри,
фибрили, филаменти (ЗФ), еластинови ламели, протеогликанови мрежи и базална ламина (Табл. 4-2, 4-3).
Освен тя х в ЕЦМ може да има матриксни везикули. складирали (i) калции и фосфор, които у ч а ст в а т в
калцифицирането на увредени тъкани, например, артерии с атеросклероза, (ii) матриксни протеинази,
които „прочистват терена“ при метастазиране на ракови клетки.
4. Екстрацелуларен матрикс (матриксна биология) 221

Таблица 4-2. Структури на екстарцелуларния матрикс
Д иам етър
С тр у к ту р и
Колагенни 1-2 ц т
фибри 1-2 р т
Ретикуларни
Еластинови 0.5 - 1 р т
Колагенни 20-150 п т
Фибрили
Ретикуларни 50-60 п т
Фибрилинови 10 -12 п т
Филаменти
фибронектинови 2-3 п т
Еластинови* п т 10 -15 п т
Ламели*
1-3 р т (ширина)
Базална 100 п т (ширина)

Ламина
Мрежи (гранули и нишки) Протеогликанови 20-50 п т (гранула)

3-4 п т (нишка)
* Aam. lam ina - пластина, lam ella - пластинка; сливането на еластинови влакна под форма на пластинка
формира еластинова ламела.
Таблица 4-3. Фибри, фибрили, филаменти (ЗФ) - терминология
фибри
- колагенно влакно - снопчета о т колагенни фибрили
- ретикуларно влакно - снопчета о т ретикуларни фибрили, формиращи мрежа
- еластиново влакно (не е изградено о т фибрили) - ламели, съставени о т еластин и фибрилин
Фибрили
- екстрацелуларни - колагенни и ретикуларни фибрили

- интрацелуларни
• миофибрили - група о т специфично подредени актинови, миозинови и титинови филаменти в миоцити
• неврофибрили - снопчета о т интермедиерни филаменти* и микротубули в неврони
• тонофибрили - снопчета о т интермедиерни филаменти* в епителни клетки
• глиофибрили - снопчета о т интермедиерни филаменти* в глиални клетки
• фибрили на делителното вретено - група о т подредени микротубули в митотичноделящи се клетки
• хроматинови фибрили - съставени о т множество нуклеозоми (ДНК, увита около хистони)
Филаменти
- екстрацелуларни - изградени о т фибронектин, о т фибрилин и о т колаген тип VI-VIII, X

- интрацелуларни - актинови, интермедиерни*, миозинови, титинови, септинови и спектринови филаменти
Неврофиламенти, тонофиламенти и глиофиламенти са видове интермедиерни филаменти, изградени

от различни протеини, които разгледахме в Раздел 3. Фибри и фибрили се виждат със светлинен микроскоп,
филаментите - с ТЕМ.
®лакна са изградени основно о т колаген т и п I, ретикуларните влакна - о т колаген

„ ^ * еди 1 о т молекулните компоненти на базалната ламина е колаген т и п IV. Ретикуларните
и___ аС6 наричат т ака - заЩ ото изграждат стр у кту р и с мрежоподобна форма (лат. reticulum - мрежа).
Голп* Оп..г оа °. на асоциации на 19 април 1898 г. по време на конференция в Павия, Италия, Камило
Голджи сега ппостп^ г^ ^ Г apparatus 6 неврони (Фиг. 2-9), след т о в а наречен апарат или комплекс на
- — ■ <
и " “ •'опрошеини (ГП). е .транс-Голджиебатамрежа" т е Т Г с ' Т °бРаЗУ8аНе Пр0™ 0гЛикаНи (П°

me се пакетират в секреторни вакуоли, чрез
4 Екстраиелуларен матрикс (матриксна биология)
МТ и кинезин бакуолите д о с т и га т плазмалемата, кьдето ПГ и ГП се изнасят 6 матрикса. Хиалуроновата

киселина не се синтезира в Голджи, а в плазмалемата, за което ще „асоциираме“ по-нататък.
Ретикуларните фибри и м а т аф инитет към соли на среброто и затова са наричани аргирофилни

структури. Те са описани преди да е известно, че има различни типове колаген и след то ва запазват
наименованието си - т е всъщ ност са фибри, изградени о т колаген тип III.
Терминът “фибри” (влакна) се използва и за означаване на клетки: (i) скелетни мускулни фибри
(рабдомиофибри), съставени о т множество миоцити, придружени о т сателитни клетки; тези клетки
се наричат фибри, защ ото цитоплазмата на м иоцитите е изпълнена с миофибрили, съставени о т
актинови, миозинови, титин ови и други филаменти, (ii) нервни фибри, съставени о т множество
аксони, придружени о т Шванови клетки (ПНС) или олигодендроцити (ЦНС); аксоплазмата (цитоплазма
на аксони) е изпълнена с МТ и неврофиламенти.
Екстрацелуларните и интрацелуларните фибрили са принципно различни образувания.

Екстрацелуларните фибрили не са изградени о т филаменти, докато интрацелуларните фибрили
са изградени о т филаменти. Използваният термин “микрофибрили" е неточен и е увлечение по
използване на представката “микро-”. С ъщ ото се отнася и за използвания термин “микрофиламенти” -
съ щ еств уват интра- и екстрацелуларни филаменти и т е са с различен диаметър (2-15 пт), но то ва не
означава, че тези, които и м а т по-малък диаметър, са микрофиламенти. Накратко, термините, които
се използват за влакнести и нишковидни образувания на ЕЦМ, са Зф - фибри, фибрили и филаменти.
Обобщено наименование за тя х е фибриларни стр ук тур и .
Терминология за фибриларни стр у к ту р и

• фибрилогенеза
- образуване на интрацелуларни фибрили - мио-, невро-, тоно- и глиофибрили
- образуване на екстрацелуларни фибрили - колагенни и ретикуларни фибрили
• фиброгенеза - образуване на колагенни и ретикуларни влакна и на еластинови влакна и ламели

• фиброгенни клетки - клетки, които секретират макромолекули, изграждащи екстрацелуларни
фибрили и фибри и еластинови влакна и ламели
• фиброгенни вещ ества - ендогенни и екзогенни химически вещества, стимулиращи

екстрацелуларната фибрилогенеза и фиброгенеза
• фиброза* - свръхпродукция на колагенни фибрили, водеща до склероза на даден орган (гр. skleros
- твърд)
• фиброзни (фибропролиферативни) болести - заболявания, при които има пролиферация на

фиброгенни клетки и усилена фибрилогенеза, водеща до фиброза; например, атеросклероза, хипертония,
чернодробна цироза, интерстициална белодробна склероза, склеродермия, гломерулосклероза
• глиоза - увеличено образуване на глиофиламенти, съчетано с пролиферация на глиални клетки

(астроцити), като тъканен отговор на апоптоза и/или некроза на нервни клетки, предизвикана о т
различни патогенни фактори; например, вируси на СПИН, инфектирали мозъчни клетки, водят до тежка
глиоза и съ о тв етн о до развитие на деменция (оглупяване); основните патогенетични механизми
на деменцията обаче са други - т е водят до развитието на б о л естта на Алцхаймер (пресенилна,
* ф иброза е патологичен процес, в който освен фиброгенни клетки уч а с т в а т м астоци ти , макрофаги и други
имунни клетки, които секретират фиброгенни цитокини и растежни фактори.

п р е д с та р ч е с к а деменция) и на церебробаскуларна (мозъчносъдоба) деменция
. амилоидоза - усилено образуване на амилоидни филаменти б с т е н а т а на артерии, б бъбреци,

черво и други органи; отлагането на амилоиден прекуксорен протеин (amyloid precursor protein - APP)
в амилоидни плаки 6 мозъка при б о л естта на Алцхаймер е същ ествено различен процес о т то зи на
амилоидозата - прочетете SOS (state-of-the-science) с т а т и я т а на Viviana Triaca, озаглавена Homage
to Rita Levi—Montalcini. Molecular mechanisms of Alzheimer’s disease: NGF modulation of APP processing,
публикувана 8 Adipobiology 2013; 5: 7-18. DOI: http://dx.doi.org/10.14748/adipo.v5.292.
ф ИБРОБЛАСТИТЕ СА ГЛАВНИТЕ ф И Б Р О ГЕН Н И КЛЕТКИ

•фиброгенни клетки” означава клетки, които са диференцирани да секрети р ат матриксни протеини,
молекулни прекурсори (предшественици), о т които се образуват фибрили и фибри. Епителните и други
клетки синтезират и отделят матриксни макромолекули, изграждащи базалната ламина; тези клетки,
обаче не са фиброгенни. фиброгенни клетки са онези, чиято главна функция е секреция на фибриларни
матриксни протеини, фибробластите са п р ототи п на фиброгенните клетки (Табл. 4-4).
Таблица 4-4. Фиброгенни клетки
Клетки Тъканна и органна локализация

Фибробласти съединителна тъкан (вътрешни органи,
Миофибробласти сухожилия, кожа)
Хондроцити хрущялна съединителна тъкан (трахея, бронхи)
Остеоцити костна съединителна тъкан
Одонтобласти д е н т и т; разположени са в периферията на зъбната пулпа

мезангиални* гломерули на бъбрека
гладкомускулни* стена на кръвоносни съдове и други кухинотръбести
органи
перисинусоидални клетки на черен дроб
Ито (липиди и витамин-А-складиращи клетки,
стелирани/звездовидни чернодробни клетки)*
^ Тези клетки имат две фенотипни изяви - превръщат се в миофибробласти (мезангилни клетки и клетки
на 1 то и 8 секреторен фенотип гладкомускулни клетки; т о в а има важна роля в п ато ге н е за та, с ъ о тв е т н о , на
гломерулосклероза, чернодробна цироза и атеросклероза.
: въг роса, кои клетки секретират матриксни молекули, о т го в о р ъ т е: всички, без кръвните клеткь
а роса к0и Клегпки са специализирани за секреция на фибриларни матриксни протеини, изграждащ
о говорът е фиброгенните клетки, основен представител на които са фибробластите.
. 1о - п iLJ ®ЪГ роси и о т г °8ори са приятен спомен за автора о т негов учител по време на следванетс
* " АС Хаджиолов' младши ни учеше на съвременна биохимия през учебната 1961 -1962 г. Той ни задаваш
с с r * k°U клетки има холестерол? . Ние, с т у д е н т и т е , давахме различни отговори, докато т о
имат *парг 3 ЗШе ^Сички клетки’ защ ото всички клетки и м а т мембрани, а всички мембран
-В кои клетки има аи° Нег°виЯ Пример 33 6u numax: „Къде в мембраните има най-много холестерол?1
отговорите. изписани™ Р а Т д е л Т ° "В ^ ^ Най' МН02° актин и миозин?“ " припомнете с
224
^ Екстрацелуларен матрикс (матриксна биология)
фибробласти: терминология
Както знаете, наставката “-власти” използваме да обозначим недиференцирани клетки, а “-цити”
- диференцирани клетки. При “фибробласти”, клетки с фиброгенна функция, с т у д е н т ъ т може да
бъде см утен о т такава терминология. Някои изследователи използват термина “фибробласти", за
да посочат сравнително незряла клетка, която активно пролиферира, а термина “фиброцити” - за
сравнително “спокойни”, “остарели” клетки на изградената съединителна тъкан. Както пише Дон ф аусет
в учебника си по хистология (1986 г.), такова обяснение пропуска факта, че тер м и н ъ т “фибробласти”
е първоначално въведен да опише “клетки, образуващи фибри”, а не да посочи недиференцирана
форма на клетки, наричани фиброцити. Терминът "фибробласти”, следователно, е точно използван и
описва диференцирани съединителнотъканни клетки, т.е. такива, произлизащи о т недиференцирани
мезенхимни клетки-предщественици, разположени в различни тъкани на зрелия организъм. В този
смисъл “фибробласти" може да бъде считан за синоним на "фиброцити”. фибробластите и другите
фиброгенни клетки произхождат о т мезенхима (клетки, разположени в средния зародишев слой).
Следователно, когато кажем “мезенхимна реакция”, разбираме клетъчно-матриксен отговор о т страна
на мезенхимни клетки в даден орган към различни външни стимули. Мезенхимните клетки и м а т важна
роля при заздравяване на рани, при възпалителни, фиброзни, туморни и други болести.
Изводи
• Клетките са разположени в ЕЦМ - съотнош ението клетки-матрикс е различно в тъканите (фиг.
3-2).
• Градацията на развитието на ЕЦМ в различните тъкани е: съединителна > мускулна > нервна
и епителна.
• Фибриларни и адхезивни протеини, протеогликани и хиалуронова киселина са главните структурни

молекули на ЕЦМ (Табл. 4-1).
• Молекулите, изграждащи матриксните структури, са секреторни продукти на самите клетки.
• Матриксните макромолекули образуват ЗФ, еластинови ламели, протеогликанови мрежи и

базална ламина (Табл. 4-2).
• Всички клетки, без кръвните, секретират матриксни молекули.
• Клетки, чиято главна функция е секреция на фибриларни матриксни протеини, се наричат

фиброгенни клетки.
• Фибробластите са главните фиброгенни клетки (Табл. 4-4).
Колагенни влакна, еластинови влакна, протеогликанови мрежи, базална ламина, фокални адхезивни
контакти (ФАК) и хемидезмозоми са разгледани по-нататък в посочената поледователност.
ОСНОВЕН фИБРИЛАРЕН ПРОТЕИН НА ЕЦМ Е КОЛАГЕН

Колаген тип I (collagen type I; гр. kolla - лепило, суфикс -gen - образувам) е тримерен фибриларен
гликопротеин, формиращ тройни спирали. Той е основният матриксен протеин и съставлява 25-30%
о т всички протеини на многоклетъчните животински организми. Колаген и изградените о т него
фибрили и фибри са локализирани предимно екстрацелуларно - някои о т тях. например, колаген тип XIII
и тип XVII са трансмембранни протеини.
фиброгенните клетки си н тези р а т проколаген - прекурсор на колагена; в кл етките няма колаген.

Синоним на проколаген е тропоколаген (гр. tropos - отнасящ се до промяна, в случая: тропоколаген

„„ебрьша 8 колаген) Проколагенът се изнася о т кл етките В екстрацелуларното пространство,
" поп действието на проколаген-пешшдаза се превръща 8 колаген. Досега са установени 28
типа колаген Те се отбелязват с римски иифри • колаген т и п I, т и п II,... ти п XXVIII (Табл. 4-5). Мутации
„ з ена на колаген тип VII и тип XVII и/или а в то а н ти те л а срещу т я х причиняват epidermolysis bullosa, при
която кожата на децата е много нежна и податлива на травм и - о т т у к и наименованието „пеперудени
деца“ (butterfly children).
Таблица 4-5. Органна топология на колагена
Колаген тип I - най-често срещаният колаген и съставлява около 90% о т общия колаген на организма.
Колаген тип I - кожа, кости, сухожилия и еклера
Колаген тип II - хрущяли

Колаген тип III - ретикуларните влакна на стената на кръвоносни съдове, в кожа, слезка и лимфни възли
Колаген тип IV - базалната ламина на епителни, еднотелни, мускулни, епендимни клетки, Шванови клетки и
адипоцити (липоцити, мастни клетки - не мастоцити)
Колаген тип V - кожа, артерии
Колаген тип VII и XV - кожа, колагенни фибрили, свързващи базалната ламина на кератиноцити на епидирмиса
с подлежащата съединителна тъкан на дермата - изграждат дермо-епидермалните връзки
Колаген тип XIII, XVII, XXIII, XXV - кожа, трансмембранни протеини на кератиноцити, стабилизират техните
хемидезмозоми
Колаген тип XVII - трансмембранен протеин, който участва в адхезията клетка-матрикс - стабилизира
хемидезмозомите
Колаген тип IX, XII, XIV, XXI, XXII - fibril-associated collagens with interrupted triple helices (FACIT).
Характеристика на проколаген ти п I и колаген т и п I
Проколаген ти п I
• интрацелуларен гликопротеин
• хетеротримерен гликопротеин, формиращ тройна спирала
• всяка полипептидна верига има около 1500 аминокиселини и мол. тегл о около 150 kD
всяка полипептидна верига е изградена о т аминокиселинни мотиви, съставени о т глицин-Х-Y,

«оето означава, че всяка т р е т а аминокиселина в полипептидната верига е глицин, a X и Y най-често са
пролин и хидроксипролин, т.е. молекулата на проколагена може да се изпише (глицин-Х-У)п; образуването
■ а хидроксипролин се извършва о т пролил-хидроксилаза и води до формиране на интрамолекулни връзки
между полипептидните вериги и осигурява здравината на тр о й н а та спирала
• Всяка полипептидна верига има телопептиди (крайни пептиди), всеки с молекулно тегло около
25 kD (фиг. 4-1)
Р°к°ла' ен тип 1 няма м о РФогенни сво й ства, т.е. не образува колагенови фибрили.
Колаген ти п I
100 kD • хетеоогпп >гликопР°теин * всяка верига има около 1000 аминокиселини и мол. тегло oki
на телопептидите се и ^ р ш в Г е Т с ш Т Ф0РШРаЩ тройна спирала без телопептиди • „отрязванег

извършва екстраиелуларно о т проколаген-пептидаза (фиг. 4-2)
226
Екстрацелуларен матрикс (матриксна биология)
Ф и гу р а 4 -1 Схема на проколаген три полипептидни вериги, формиращи тройна спирача с

два крайни пептида (телопептиди).
колаген
t __________________t
проколаген-пептидаза
Фигура 4-2. Проколаген-пептидазата премахва телопептидитие на проколагена

и се образува колаген.
• колаген mun I има биоморфогенни свойства, т е. молекулите се асемблират и пакетират по

специфичен начин, водещ до образуване на колагенни фибрили.
Извод: 6 клетката има проколаген, който се изнася 6 матрикса и се превръща в колаген, а той
- във фибрили, т е - във фибри. Всяка молекула колаген е тройна спирала, а всяка колагенна фибрила е
изградена о т хиляди асемблирани и пакетирани тройни спирали. Този модел на фибрилогенеза се нарича
ч е т в ъ р т застъпване (англ. quarter stagger). Колагенните фибрили са изградени о т един и о т повече
типове колаген. Съответно, т е се наричат хомотипни и хетеротипни колагенни фибрили. В ст а ти я ,
публикуване през 2007 г., английски учени описаха колагенните фибрили като „нановъжета“ (Bozec L,
der Heijden G, Horton M. Collagen fibrils: Nanoscale ropes. Biophysical Journal 2007; 92: 70-75. DOI: 10.1529/
biophysj.106.085704 (фиг. 4-4A).
Колагеногенезата има два етапа:

• интрацелуларен - синтеза и складиране на проколаген 6 секреторни вакуоли, използвайки ГЕР-КГ-
секреторни вакуоли-МТ-плазмалема-екзоцитоза (припомнете си Фиг. 3-15)
• екстрацелуларен - превръщане на проколагена в колаген - протеин с морфогенни свойства,

които осъщ ествяват фибрилогенеза - изграждането на колагенни фибрили и фибри.
Сравнително най-добре е проучена секрецията и фибрилогенезата на проколаген ти п ММ. Колаген

тип I е гликопротеин, съставен о т две а1 и една а2 полипептидни вериги, и се изписва [а1 (l)]2, а2(1), при
което “I” означава колаген тип I. Колаген тип II и тип III са съставени о т три а1 вериги - съответно,
[о1 (П)]3 и [о1 (Ш)]3.
4 Екстрацелуларен матрикс (матриксна биология) 227

лизил-хидроксилаза
:::::: ГЕР пролил-хидроксилаза
А КЛЕТКА КГ
®
1
ПРОКОЛАГЕН
проколаген-лептидаза
1
КОЛАГЕН
В ЕЦМ лизил-оксидаза
асамблиране и пакетиране
1
колагенни фибрили
I
1
свързване с протеогликани
Фигура 4-3 Интрацелуларно се синтезира, пакетира и екзоцитозира проколаген (А).

Екстрацелуларно, в ЕЦМ проколагеньт са превръща в колаген (В) много колагенови молекули
се асемблират и пакетират по специфичен начин и изграждат колагенни фибрили, които се
свързват с протеогликани.
аминокиселинни (глицин-Х-У),
мотиви
КЛЕТКА
проколаген c l is v
проколаген -<1лЗЛ
проколагвн-
Т
проколаген-
пептидаза пептидаза
1,5 nm
-280 nm---- и
i quater stagger
асемблиране ЕЦМ
фибрила 50 nm
-/ / -
1-2 ц т
Фигура 4-4. Схематично представяне на секреция на проколаген тип I и фибрилогенеза на

колаген тип I Молекулите са съставени от три полипептидни вериги, формиращи спирача,
но са представени линейно и еОинично с цел за яснота на илюстрацията. При съпоставяне
на Оиаметъра на ебна колагенна молекула с този на една колагенна фибрила се вижда, че
има стократно асемблиране и пакетиране на колаген. Колагенните фибрили са дълги 1-2 и
повече микрометра, в зависимост от органите, в които са локализирани. Следователно, в
> >на фибрила и ма асе мблирани и пакетирани хиляди колагенни молекули. Обърнете внимание,
1 >< птте ъюлеку т тротомерю не са асемблирани край с край, а са на разстояние 35 пт
ио от Ору. а h<> шгенните молекули се асемблират латерално под действието на лизил-
I г7; / ПП1">и1ппп ие по цялата си дължина, а чрез застъпване една с друга (quar-
‘ .* характерната напречна набра л>еност С интервач 67 пт на всяка
0Ште А" фибрили се свързват напречно с колаген типXII и
\i пиротипни колагенни влакна (не е показано на схемата).
228
Фигура 4-4А. Тези микрографии са получена при наблюдение с atomic force microscope
виждат се две колагенни фибрили, усукани като въже. От: Bozec L. dcr Hcijdcn G. Horton
M. Collagen fibrils: Nanoscale ropes. Biophysical Journal 2007; 92: 70-75. DOl: 10.1529/
biophysj. 106.085704
Изводи: • Проколаген е секреторен протеин, който се складира в секреторни вакуоли и се

изнася в матрикса о т фиброгенните клетки. • В матрикса под действието на проколаген-пептидаза
проколагенът се превръща в колаген. Това е пусков м ом ен т в колагенната фибрилогенеза. Следователно,
(i) молекулите на колагена, а не молекулите на проколагена, и м а т морфогенни (фибрилогенни) свойства
и (ii) колагенните фибрили се образуват само екстрацелуларно. • Фибрилогенните свойства на колагена
са асемблиране и пакетиране по начин, наричан ч е т в ъ р т застъпване (фиг. 4-3, 4-4 - колаген тип I, II, III,
сравнете с Фиг. 4-5 - колаген тип IV).
NB-30 Колаген тип I и тип II са протомерни молекули в морфогенезата на колагенни фибрили

и фибри, обобщено наричани колагенни влакна. Тройноспиралният (triple helical) им строеж ги прави
стабилни, нееластични молекули. Асемблирането и пакетирането на хиляди молекули с такива свойства
води до изграждането на стабилни, нееластични структури - колагенни фибрили. Те са стабилизирани
допълнително о т колаген ти п XII (за колаген тип I) и тип IX (за колаген тип II) и изграждат колагенни
влакна. По този начин колагенните влакна м о га т да противодействат на обтяганията и усукванията,
на които са подложени някои органи - кожа, сухожилия, кости и кръвоносни съдове. Следователно,
механичните стресове, на които са подложени различните органи, определят молекулния строеж,
количеството и пространствената ориентация на колагенните фибрили.
Пример 1: колагенните фибрили в Ахилесовото сухожилие са изградени о т колаген тип I с

множество интра- и интермолекулни връзки. Броят им и този на фибрилите на единица площ е най-
голям в сравнение с други органи, фибрилите, свързани с колаген тип XII, формират влакна, разположени
по надлъжната ос на сухожилието. Такава организация на колагенните фибрили осигурява оптимално
противодействие на силните обтягания и усуквания, на които е подложено Ахилесовото сухожилие при
бързи и резки движения.

Фигура 4-5. Колаген тип Л 'е хетеротримерен гпикопротеин с прекъсната спирална

морфология. Между тройните спират, съставени от Gly-X-Y аминокиселинни мотиви, има
около 20 неспирални участъка. Оформена така, молекулата на колаген тип II'е стабилна в
зоните на тройните спирачи и еластична в изопнатите зони. Следователно, колаген тип II
има съществено различни биомеханични и морфогенни свойства от тези на колаген тип I, II и
III колаген тип IV изгражда многослойни мрежоподобни структури, колаген I, II - колагенни
фибри, колаген тип III ретикуларни фибри. Повече за колаген тип II в „Базачна ламина .
Вижте Фигура 3-69 и открийте локализацията на колаген тип IV.
Пример 2 корнеята (роговица) на окото е съставена о т два слоя епителни клетки и помежду
им са разположени множество фибробласти и колагенни фибрили. Те са изградени о т колаген тип I
и са подредени по специфичен начин (снопове о т колагенни фибрили са разположени перпендикулярно
едни на други). Иа такава пространствена ориентация се дължат основните сво йства на корнеята:
здравина и прозрачност, фибрили, изградени о т колаген ти п I и с подобна пространствена организация,
са главните матриксни структури и на к о ст и т е . Те, заедно с фосфора и калция в к о с т н а т а тъкан,
осигуряват ефективно противодействие на налягането, на което са подложени к о ст и т е .
NB-31: Обърнете внимание на три е д и н ство то на МСф: вграждането на с в о й с т в а т а на молекулите

в стр уктур и те и функциите на органите; в случая: колаген ти п I и II - колагенни влакна в сухожилия,
корнея и кости, колаген тип III - ретикуларни влакна в лимфоидни органи (лимфни възли, слезка, тонзили,
тимус). колаген тип IV - мрежоподобни стр уктур и в съ ста в а на базалната ламина на епителни клетки,
ендотелни клетки, миоцити, адипоцити, мезотелни и глиални (епендимни и Шванови) клетки. Това
означава пренасяне на МСф организация на равнището на тъкани и органи, което се отнася и за други
матриксни молекули и структури.
Болести, дължащи се на нарушена колагеногенеза

Инхибирана колагеногенеза
Хиповитаминоза С и авитаминоза С (скорбут) - витамин С (аскорбинова киселина) поддържа

желязото на ензима пролил-хидроксилаза в редуцирана, активна форма. Това осигурява хидроксилирането
на ро ина което е важно условие за морфогенния потенциал на колагена. При консумиране на храна,
бедна или лишена о т витамин С, се получава, съ о тв етн о , хипо- и авитаминоза С: нарушената синтеза
аг 1 нееФекгГ|иВна фибрилогенеза 6 с т е н а т а на кръвоносни съдове, кож ата и венците,
роявява с кръвоизливи (подкожни и о т венците) и трудно заздравяване на раните.
Активирана колагеногенеза
• Фиброзни болести - атеросклероза, чернодробна
цироза, интерстициална белодробна склероза,
гломерулосклероза, склеродермия.
• Г е м е ти ч н и б о л е с т и
230
4 Екстрацелуларен м атр икс (матриксна биология)
I Клетъчна биология
- синдром на Елърс Данлос - дължи се на дефекти 6 гена, кодиращ проколаген тип III, на недостиг
I на лизил-хидроксилаза или на други нарушения 6 син теза та на проколаген; основни клинични признаци са
I разхлабени стави и кожни увреждания
- osteogenesis imperfecta - дължи се на дефекти в гена, кодиращ проколаген тип I; основен клиничен
признак е чупливост на ко сти те.
ЕЛАСТИНОВИТЕ ф И БРИ И ЛАМЕЛИ

ЕластиноВите фибри са изградени от:
• Еластин - протеин (65-72kD), съставен о т глицин, лизин, аланин, пролин и други аминокиселини,
но няма хидроксилизин и хидроксипролин, както е при колагена. При наблюдение с ТЕМ еластинът е
аморфно изглеждаща, електроноплътна материя, заобиколена с филаменти с диаметър 10 п т (и вие
се сещ ате за цитоскелетните интермедиарни филамени, които и м а т същия размер, но са съставени
о т други протеини - кератин, дезмин, виментин, глиален фиброзен кисел протеин, нестин или ламин).
• фибрилин (fibrillin - FBN-1 - 4) - гликопротеин (300-350kD), формиращ филаменти с диаметър 10

пт, разположени около и в аморфно изглеждащата еластинова материя (фиг. 4-6).
Свързването на еластинови фибри формира пластини, наричани еластични ламели. Окситалановите

фибри са незрели еластинови влакна, локализирани предимно в периодонталните сухожилия и зъбите.
Еластогенезата има дВа етапа

• Интрацелуларен - синтеза и складиране на проеластин (тропоеластин) и фибрилин 8 секреторни
гранули, използвайки ГЕР-КГ-секреторни вакуоли-МТ-кинезин-плазмалема-екзоцитоза (припомнете си
Фиг. 3-15, 3-34)
• Екстрацелуларен - фиброгенеза на еластин и фибрилин.
За участието на рецепторите за еластин (плазмалемалани ектопротеини) в еластогенезата

влезте в PubMed и т ъ р с е т е с т а т и и с ключови думи: galactosidase-related proteins (S-Gal) and elastin
receptors.
След екзоцитозата в екстрацелуларното пространство проеластинът се превръща в еластин

чрез свързване на четири лизинови остатъ ци , водещо до образуването на дезмозин Дезмозин има
само в еластина; наименованието ’’дезмозин" идва о т функцията, която то й извършва - образуване на
интрамолекулни Връзки (гр. desmos - връзка). П овтарящ ите се дезмозинови групи правят еластина
неразтворима и еластична молекула.
филаменти еластиново влакно еластинова ламела
фибрилин еластин+филаменти еластин+филаменти
Ф игура 4-6. Еластиновите ламели са изградени от еластинови влакна, съставени

от еластин и фибрилин.

Морфогенезата на еластиновите влакна включва първоначално оформяне на матрица, изградена о т
фи6риАи„ови филаменти, в която се асемблират хиляди еластинови молекули, свързани с интермолекулни
Връзки образувани под действието на лизил-оксидаза (Фиг. 4-7). фибрилиновите филаменти са пример
за екстрацелуларни филаменти. Те са разположени в и около агрегати о т еластин. фибрилиновите
филаменти формират матрицата, в която се асемблират и пакети рат хиляди молекули еластин.
С ТЕМ се виждат само периферно разположените филаменти - след трети р ан е с еластаза (ензим,
разграждащ еластина) о ста в а т, визуализират се и ф иламентите, разположени централно. При рутинно
светлинномикроскопско наблюдение еластиновите влакна се о ц в е т я в а т кафяво-червено с багрилото
орцеин Молекулите на фибрилина се асемблират хомотипно, латерално и застъпващ о, подобно на
колаген тип I. Те, обаче, не се пакетират и не образуват фибрили, а филаменти с напречна набразденост
67 п т и с диаметър 10 пт. Кои други филаменти са с такъв размер? - Интермедиерните филаменти,
изградени о т кератин, дезмин, виментин, глиален фиброзен кисел протеин, неброфиламентни протеини
или нестин - 6 цитоплазмата, и о т ламин - 6 нуклеарна ламина на ядрото.
Примери за еластогенни клетки
• фибробласти - кожа, бял дроб, сухожилия, лигаменти и мукоза (tunica mucosa) и външна обвивка
(tunica adventitia) на сте н а та на кухинотръбести вътреш ни органи - стом ах, матка, пикочен мехур,
хранопровод, черва, яйцепровод, кръвоносни съдове и други.
• Гладкомускулни клетки - мускулна обвивка на с т е н а т а на кръвоносни съдове (tunica muscularis).
• Хондроцити - еластичен хрущял в ушна мида и епиглотис (повече информация при доцент Милка
Габровска, Медицински университет - Варна).
Извод колагенът и еластинът са молекули със специфични механични свойства. Асемблирането и

пакетирането на молекулите на колагена води до образуване на фибрили и фибри, докато асемблирането
и пакетирането на еластина и фибрилина води до образуване на фибри и ламели. Следователно, начинът
на изява на морфогенните свойства на колагена и еластина е различен и т о в а води до формирането
на различни по морфология и функция стр уктур и (фиг. 4-4, фиг. 4-6). С ъ о тв е тн о , колагенните
фибрили противодействат на механични стресове със здравината, ри ги дн остта (т в ъ р д о с т т а ) си, а
еластиновите фибри - с гъ в к а в о стта си.
Пример 1 съотношението еластинови влакна / еластинови ламели, т я х н о т о количество и

одреждането им в даден орган зависи о т обтягането, на което т о й е подложен. Например, сливането
на мн°жество еластинови влакна формира еластинови ламели в с т е н а т а на артерии. С ъ ответн о,
"0ГТЮ е9ин кръвоносен съд е по-близо до сърцето, толкова по-голям е броят на еластиновите
ламели Аортата, например, е най-еластичният кръвоносен съд и има сравнително най-голям брой
еластинови ламели, защ ото е подложена на сравнително най-силни обтягания. Разположените в
! а на гчръвоносни съдове фиброгенни клетки (гладкомускулни клетки) о т го в а р я т с повече или
j малко секреция на проеластин и фибрилин, съобразно обтягането, упражнявано върху с т е н а т а на
съдовете.
Р мер 2 белодробните алвеоли са крайните образувания на бронхите. Те са кухинни образуван

. . .. . С °к0Л° 200 и броят им е около 300 млн. в белия дроб на човек. Около алвеолите
иат seDtum п ин0 и и колагенни влакна, фибробласти и макрофаги; т е формират алвеоларни сет
Й ЕТ а с ™ „ о в и т Г в ^ 0МНШе " М ПР° теиНа' Наричан се" ™ ” - за сКафолд (фиг. 3
cen:ur r z r :: r s s обтяганията,
r на които
злакнаса- — - з —
подложени алвеолите i
232
Фигура 4- 7. Еластиновото влакно се свива (А) и разтяга (Б), защото е изградено от молекули
с такива „еластични “ свойства. Обърнете внимание, че свойствата на отделните молекули
еластин чрез асемблиране и пакетиране на хиляди молекули - се вграждат многократно в
структурата и функцията на изграденото от тях еластиново влакно. Също се отнася и за
молекулите на колагена (вижте Фиг. 4-4).
многократно повтарящ ите се вдишвания и издишвания.
Извод: вграждането на с в о й ств а та на отделните молекули в ст р у к т у р и т е и функциите на

органите; в случая: еластин - еластинови ламели - кръвоносни съдове и бял дроб. Това означава пренасяне
на МСф организация на равнището на тъкани и органи, което се отнася и за други матриксни молекули
и структури.
Болести с нарушена еластогенеза

• Емфизем на белия дроб (гр. emphysema - надувам, раздувам). При болен с емфизем белият дроб
е раздут, пълен с въздух, но оксидацията на тъ кан и те е силно нарушена. Важна роля в патогенезата
на емфизем има повишеното разграждане на еластина, без да има потисната биосинтеза на еластин
или фибрилин. Както споменахме, в ЕЦМ има различни протеинази и инхибитори на протеинази.
Еластазата, например, разгражда еластина, а като нейно противодействие работи друг ензим - а1-
антипротеиназа (ста р о то наименование е а1 -антитрипсин). При около 5% о т болните о т емфизем има
генетично детерминирана нед остатъ чн ост на а1-антипротеиназа. Това води до улеснено разграждане
на еластина о т еластазата - еластиновите влакна в алвеоларните септи (и бронхи) се разрушават
- то ва води до намаляване на ел асти ч н о стта им. Защо то ва не става така изразено в с т е н а т а на
а о р та та и другите артерии о т еластичен тип, остава да бъде разбрано о т някои о т сегашните
студенти. Тютюнопушенето уврежда функционалния домейн на а1-антипротеиназата, чрез който
т я се свързва с еластазата, за да я инхибира. Р е з у л т а т ъ т е отново емфизем. Извод: клетъчната
биология предупреждава, че тю тю нопуш енето е много вредно за здравето. За повече информация,
отнасяща се за емфизем и ХОББ, при доцент Коста Костов във Военномедицинска академия и доцент
Йордан Радков в Университетска болница „Света Марина“, Варна.
• Атеросклероза - фрагментиране на най-вътрешната еластинова ламела на големи артериални

съдове (аорта, артерии на сърцето, мозъка и долните крайници) и формиране на отвори, през които
преминават подлежащи гладкомускулни клетки, разполагат се в субендотелното пространство,

продиферират и усилено секретират проколаген, което води до свръхпродукция на колагенни влакна. Това
е важен механизъм на атероген езата (образуване на артеросклеротични плаки). Тук трябва да влезете
в PubMed и да тъ р си те с т а т и и на Russell Ross (1929-1999) - един о т най-големите изследователи на
атеросклерозата. През последните 20-25 години обаче един о т големите въпроси в изследванията
на атеросклерозата е дали тази усилена фибрилогенеза е патогенна или саногенна. Гладкомускулните
клетки и колагенните влакна, които покриват атеросклеротичната плака, образуват „фиброзна
покривка/шапка“ (англ. fibrous cap), която има протективна роля за с т а б и л н о с т т а на плаката - то ва
означава по-малък риск т я да се разкъса (ерозира и руптурира), по-малък риск о т миокарден инфаркт
и иехемичен мозъчен инсулт. Атеросклеротични плаки с тъ нка фиброзна покривка (< 100 р т ) са
податливи на разкъсване (vulnerable plaques, unstable plaque), водещо go инфаркт. C други думи,
съвременната научна парадигма търси как да се стабилизира атеросклеротичната плака. Метафорично,
атеросклеротичната плака е като вулкан, който спи - изригне ли, лавата му спира кръвния поток
и лишеното о т кислород сърце онемява - мълчанието на сърцето се нарича инфаркт на миокарда.
Като начало, прочетете с т а т и я т а , озаглавена Conceptual novelities in atherogenesis: smooth muscle cells,
adventitia, and adipose tissue (Chaldakov GN, Fiore M, Ghenev PI, Stankulov IS, et al. Biomedical Reviews 2000;
11: 63-67. DOI: http://dx.doi.org/10.14748/bmr.v11.131). След т о в а влезте в PubMed и т ъ р с е т е с ключови
думи: smooth muscle cells and fibrous cap; fibrous cap and unstable plaque; fibrous cap and stable plaque;
smooth muscle cells and atherosclerosis. Консултирайте се c варненския кардиолог д-р Веселка Николова
и напишете с т а т и я и/или п одгответе лекция за Биомедицинския форум, озаглавена „Гладкомускулни
клетки: врагове или приятели на артериите“.
• Синдром на Марфан (Marfan’s syndrome) - генетично обусловено заболяване, дължащо се на

мутация на гена за фибрилин-1 (FBN-1), локализиран в хромозома 15. Клинични признаци са дислокация на
лещата на очите (ectopia lends), разхлабени стави, ненормално дълги пръсти (arachnodactylia), източен
ръст и особено теж ко то и фатално последствие - руптура (разкъсване) на възходящия клон на а о р т а т а
поради дилатацията (разширението) му.
• Синдром на Бийл (Beal’s syndrome) - arachnodactylia и контрактури (свивания) на мускули и

сухожилия на горните крайници - генетично обусловено заболяване, дължащо се на мутация на гена за
фибрилин-2 (FBN-2). Синдромът на Марфан и синдромът на Бийл потвърж дават решаващата роля на
фибрилина в еластогенезата.
На Таблица 4-6 са представени основните различия между колаген и еластин и между образуваните
о т тях матриксни структури. Вижте също Таблица 4-7.
ПРОТЕОГЛИКАНОВИТЕ МРЕЖИ СА ИЗГРАДЕНИ ОТ АГРЕКАНИ И ХИАЛУРОНОВА КИСЕЛИНА

Протеогликани i ПГ i са макромолекули (500 kD - 3 MD), съставени о т централен, сърцевиден протеиг
core protein (20-600 kD), заобиколен о т двете страни с ковалентно свързани гликозаминогликат
i хондроитин сулфат, кератан-сулфат, дерматан-сулфат, хепаран-сулфат и/или хепарин-сулфат
■ .• • "0 хепарин-сулфат ГАГ накратко се нарича хепарин. о т к р и т през 1916 а. о т Джей ЛиОн, когатс
пил студ е н т бтори курс 6 Johns Hopkins University, с който се запознахте 8 Раздел 3.
234
Таблица 4-6. Основна характеристика на колаген и еластин и структурите,

образувани от тях.
Жолаген/фибрили Еластин/фибри
П4 генетични типа един генетичен тип
молекулно тегло - около 300 kD молекулно тегло - около 72 kD
тима глицин-Х-Y мотиви няма глицин-Х-Y мотиви

|цима хидроксилизин и хидроксипролин има дезмозин
■ птримерен гликопротеин мономерен протеин
ппрекурсорна молекула - проколаген прекурсорна молекула - проеластин
лморфогенна (протомерна) молекула - колаген морфогенни (протомерни) молекули - еластин и фибрилин

^колаген тип I-III образува фибрили, колаген тип IV не образува фибрили, образува фибри и ламели
ообразува lamina densa на базална ламина
зсвързват се с протеогликани свързват се с протеогликани
иима генетично обусловени болести няма установена генетично обусловена болест на

еластина; има генетична болест на фибрилина
□свръхпродукция при фиброзни болести разрушаване при емфизем и склеродермия (еластин),

,) (атеросклероза, чернодробна цироза, склеро- синдром на Марфан (фибрилин-1) и синдром на Бийл
ддермия, др.) (фибрилин-2)
Таблица 4-7. Пнтрацелуларни и екстрацелуларни фибриларни структури.
/1Микроскоп фибриларни структури

Пнтрацелуларни Екстрацелуларни
3 Светлинен фибрили фибри
• миофибрили • колагенни
• неврофибрили • ретикуларни
• глиофибрили • еластинови
• тонофибрили
ГТЕМ филаменти фибри
• миофиламенти • колагенни
• актинови • ретикуларни
• миозинови • еластинови
• интермедиерни • амилоидни
- неврофиламенти филаменти
- глиофиламенти • фибронектинови
- тонофиламенти • фибрилинови

Георги Чалдънов
сърцевиден протеин
(-3000 аминокиселини)
i
хондроитин-
сулфат ГАГ
-300 nm
кератан-
сулфат ГАГ
свързващо място
за хиалуронат
Фигура -t-ti Агреканите са протеогликани, съставени от сърцевиден протеин и сулфатирани

гликозаминогликани ГАГ. Сърцевидният протеин има множество серинови остатъци, които
са свързващи места за ГАГ вериги, при което на всеки 20 аминокиселини съответства една
ГАГ верига раздает е 3000 на 20 и получавате 150, това е броят на IА1 веригите в една
молекула агрекан.
Фигура 4-9. ( митично представяне на протеогликанов агрегат, съставен от хиачуронс

Н<' « Т " ' ' U°'Рекани 3° една молекула ХК са свързани нековачентно около 100 агрека,
е захванат за Х К със свързващи протеини ( • ) - англ. link proteins. Образуват
300 МП) и •>, , U 1‘ ^1кГ Ии ,пР°теогликанов агрегат) е с огромно молекулно тегло (око.Ч(
чрежопоообии afmnn '! ° Ш (около 2 ртА. Протеогликановите агрегати формир
^ гни"иЯ СЪ( тавени от протеогликанови гранули и хиалуронатни ниии
вързани с колагенни фибрили и еластинови ломели.
236
4 ^страцелуларен матрикс (матриксна биология)
Броят на ГАГ, свързани със сърцевиден протеин, е 1-150. Например, сърцевиден протеин, свързан
с една молекула ГАГ, се нарича декорин (защ ото “декорира" повърхността на колагенни фибрили), а
сърцевиден протеин, свързан с две молекули ГАГ, се нарича бигликан. Повечето ПГ са съставени о т
много на брой и един вид ГАГ, свързани със сърцевиден протеин, и с ъ о тв е тн о се наричат хондроитин-
сулфат, кератан-сулфат, дерматан-сулфат, хепаран-сулфат и хепарин-сулфат протеогликани
Сърцевиден протеин, синтезиран в хондроцити и ковалентно свързан с около 50 кератан-сулфат и
около 100 хондроитин-сулфат ГАГ вериги, се нарича агрекан (лат. aggregate - натрупване, гр. glycan
- въглехидрат), т.е. протеин, свързан с множество гликани (Фиг. 4-8, 4-9). Съответно, декорини и
бигликани се наричат малки ПГ, а агрекани и перликани - големи ПГ (Табл. 4-8). Агрекани, свързани
с хиалуронова киселина, формират в екстрацелуларното пространство протеогликанови мрежи
(протеогликанови агрегати).
Локализация на протеогликани
• екстрацелуларно - агрекан, версикан, перлекан, бигликан и декорин в ЕЦМ на ставни хрущяли,
кости, кожа, кръвоносни съдове и мукоза на кухинотръбести вътрешни органи
• интрацелуларно - хепарин-сулфат ПГ, в секреторни гранули на м асто ци ти и лизозоми на

базофилни гранулоцити
• плазмалемално - показаните на Табл. 4-8 и дистрогликани и саркогликан (фиг. 3-69).
Локализация на хиалуронова киселина

• синовиална (вътреставна) т е ч н о ст
• стъкловидно тяло на окото - свързана с колагенни фибрили
• ЕЦМ на различни тъкани - несвързана с протеогликани
• ставни хрущяли, кожа и мукоза на кухинни вътрешни органи - свързана с протеогликани.
Секреция на протеогликани
• синтеза на сърцевиден протеин о т ГЕР
• посттранслационно присъединяване на сулфатирани ГАГ, синтезирани в КГ
• натрупване на протеогликани в секреторни гранули
• екзоцитоза (Фиг. 4-10).
Хиалуронобата киселина се синтезира в плазмалемата

Хиалуроновата киселина (ХК), за разлика о т сулфатираните ГАГ, не се синтезира в КГ, а в
плазмалемата под въздействието на хиалуронан синтази (HAS-1, HAS-2, HAS-3) - интегрални
плазмалемални протеини. ХК се отделя о т клетъчната повърхност в ЕЦМ чрез ABC транспортьори.

за протеогликани (сърцевиден протеин, свързан с ГАГ) - посочени са
Ian шца -1-Н Примери
само имената на веригите на ГАГ
Матриксни протеогликани
. агрекан - множество хондроитин и кератан-сулфат ГАГ

• Версикан (> 1000 kD) - множество хондроитин и дерматан-сулфат ГАГ, секретирани о т фибробласти,
васкуларни миоцити и други клетки; подобно на агреканите се свързва с ХК и образуВа протеогликанови
мрежи в различни тъкани
• перлекан (600 kD) - няколко хепаран-сулфатни вериги, изгражда lamina гага interna et externa на базална ламина
• декорин - един ГАГ, хондроитин-сулфат или дерматан-сулфат
• бигликан - два ГАГ, хондроитин и дерматан-сулфат ГАГ

Плазмалемални протеогликани*
• глипикан (220 kD) - няколко хепаран-сулфатни вериги

• синдекан - няколко хепаран-сулфатни и хиндриотин сулфатни вериги
• бетагликан - два ГАГ, хондроитин-сулфат или хепаран-сулфат

Невропротеогликани
• неврокан - 3-4 хондроитин-сулфатни вериги

• бревикан - къси (лат. brevis) ГАГ вериги
• цероброгликан - няколко хепаран-сулфатни вериги, свързани с плазмалемален сърцевиден протеин, закотвен

чрез гликозил фосфатидилинозитол
• фосфакан (500 kD) - синтезира се о т глиални клетки
* Те са „закотвени“ в плазмалемата чрез гликозил фосфатидилинозитол, споменатите в „Биолинвистиката“

GPI-anchoring proteins.
синтеза на синтеза и свързване

сърцевинни протеини на ГАГ съ с сърцевинни
протеини
плазмаяема
Ф“2тпиксни ! ! п ^ ™ е, тЬЧеН секРет°Рен пьт Иа протеогликани (ПГ). Секрецията на тези

ретикх п м <П-'Г /- ***па13ва (сЧи‘торния път на Пачаде: гранулиран ендоплазматичен
секретомота L a u l n a u ^ Z Иа1олджи (КГ>< секреторни гранули и екзоцитоза. Между
и кинезин . \ко искаме да инхивипа^™0 С-пРопУснато да бъдат отбелязани микротубули (АП
кттю разграждат \П и ! секреторен процес, използваме: (i) химически вещества
H C I чества, антитубулини, напр. юшшин) а^емГаиРането па ту були на (Ш-дезасемблиращи
1 ). (п) антитела срещу кинезин, за които ще говорил
повече в Раздел 5.
238
4 Екстрацелуларем матрикс (матриксна 6u0A0M)
Свойства на протеогликани и хиалуронова киселина

Основни носители на химичните свойства на мономерните и агрегираните ПГ са изграждащите
ги ГАГ и ХК. Те са полианионни, хидрофилни молекули, защ ото съдържат множество отрицателно
заредени сулфатни и карбоксилни групи на изграждащите ги дизахариди. Сулфатираните ГАГ са
съставени о т 40-300 повтарящи се дизахарида, а ХК - о т 1000 - 25 000 повтарящи се дизахарида,
които не са сулфатирани. На полианионния съ ста в на ГАГ и ХК се дължи: (i) привличането на голямо
количество натриеви и калиеви катиони, които са осмотично активни, привличат вода и по този начин
протеогликаните и ХК се хидратират, (ii) успоредното разположение и неразклонената морфология на
ГАГ вериги, свързани със сърцевидния протеин; то в а се поддържа чрез отблъскването една о т друга на
отрицателно заредените групи на съседните вериги (Фиг. 4-8, 4-9).
Какво означава то в а о т стр ук тур ен и функционален аспект?

• Агрекани и ХК образуват пртеогликанови мрежи, свързани с колагенни фибрили и еластинови
влакна. Протеогликаните и ХК съставляват около 10% о т матриксните молекули, но стр уктур и те,
образувани о т тях, заем ат значително по-голям обем о т ЕЦМ, отколкото фибриларните структури
Фигура 4-11. Протеогликанови агрегати, свързани с колагенни фибрили. които придават

здравина на формираните мремсоподобни структури, изградени от агрекани и хиалуронова
киселина.
Фигура 4-11А. ТЕМмикрография на колагенна фибрила. свързана с протеогликанова мрежа.

„ . енни и елаешиноби Влакна). ТоВа има значение за (i) поддържане на тургора на т ъ к а н и те (лат. turgor
' чиненост сочност). (ii) улесняване на дифузната на Вещ ества, идващи о т кръвната циркулация
6 тъканите, и щ» улесняване на миграцията на клетки в ЕЦМ. ОВодняването на протеогликани и ХК
о •ормя "тунели" между фибриларните стр уктур и на матрикса, през ко ито се придвижват клетките
(Виж по-нататък).
• Протеогликановите мрежи се хидратират и дехидратират и по т а к ъ в начин служ ат за
омекотители, молекулни амортисьори на клетките, разположени около тях; по т о з и начин т е
противодействат на налягането, на което са подложени някои тъкани. Например, ставни хрущяли,
междупрешленни дискове, хрущял на преградата на носната кухина и свързващ апарат на костния т а з
(при бременни по бреме на раждането).

• Протеозликанобите мрежи са сбързани с колазенни фибрили — то В а осигурява здраВина на
протеогликанобите мрежи и пластичност на колагенните фибрили (Фиг. 4-11, 4-11 А).
ПЕРИЦЕЛУЛАРНИЯТ М АТРИ КС НА Х О Н Д Р О Ц И Т И Е И З Г Р А Д Е Н ОТ А Г Р Е К А Н И И Х И А Л У Р О Н О В А
КИСЕЛИНА, СВЪРЗАНИ С П Л АЗМ АЛ ЕМ АТА
Хиалинната хрущялна тъкан учаетба В с т р у к т у р а т а на с т а б н и т е повърхности и е съставена
о т хондроцити и силно разбит матрикс. Тя се нарича артикуларен хрущял (зр. arthron - стаВа, лат.
articularis - стаВен), ЕЦМ на артикуларните хрущяли няма кръвоносни съдобе и съ стабя побече
о т 90% о т общия им обем, т.е. т е са аВаскуларна тъ кан с най-ниска п л ъ т н о ст на клетки (най-
малък брой клетки 8 единица обем). Следователно, ЕЦМ има същ ествена роля за с т р у к т у р н а т а и
функционалната биология на артикуларните хрущяли. М атри ксните с т р у к т у р и на артикуларния хрущял
са протеогликаноВи мрежи и хетеротипни колагенни фибрили, изградени о т колаген ти п II и ти п IX.
Комплекси, съставени о т агрекани и ХК, сбързани с плазмалемални рецептори, формират перицелуларен
матрикс на хондроцитите (фиг. 4-12). Той дейетба ка то антикомпресиВен Вал (молекулен амортисьор),
омекотяващ налягането, което се упражнява Върху с т а в и т е . Водата, привлечена о т ГАГ и ХК, се из
мества. когато стабн ите повърхности са подложени на налягане и отн о во се Връща в ГАГ и ХК при
премахването му Такова многократно повтарящо се движение на вода води до ритмично свиване
и отпускане на перицелуларния матрикс на хондроцитите и омекотява силата на налягането върху
тавните повърхности. Подобна защитна роля и м а т и протеогликановите мрежи в nucleus pulposus
на интервертебралните (междупрешленните) дискове. Човек е по-висок сутрин, о тко л ко то вечер - ■
налягането, упражнявано върху междупрешленните дискове, води до загуба на вода в т я х и, съ о тв етн о ,
до намаляване на ръста с около 3 сантиметра. Обезводняването на интервертебралните дискове,
......)ужен0 сьс с т РУктурни промени в тях, са едни о т причините за намаляването на ръ ста на стария
чобек.
NB-32. Протеокликановите мрежи, разположени в екстрацелуларното пространство, и

перицелуларният матрикс, свързан с плазмалемата на хондроцити, п р оти в о д е й ств а т на налягането,
0 1 зжени с т а в и т е Обърнете внимание на вграждането на с в о й с т в а т а на молекулите
структури те и функциите на органите; в случая: агрекани и ХК - > протеогликаноВи мрежи и
□ [ °ен матрикс на хондроцити > стави. Това означава пренасяне на МСФ организация на
06стоятРА гт« (Аетки тЪкани и органи' което се отнася и за други матриксни молекули и структури.
^ ,Г Г че Г 1 Че ЕЦГ ПРе9Ша8ЛЯба П08еЧе ° т 90% ° т артикуларната * Р У ^ н а тъкан.

• остеоартроза и 6 Ш Р У к тУ Р и те Му' са с8ьрзани с болести на ста8иппе
240
4 Екстраиелуюрен матрикс (матриксна биология)
Фигура 4-12 Схематично

представяне на молекули,
изграждащи перицелуларен матрикс
на хондроцити. ХК - хиалуронова
ХК-рецептори
киселина, ПГ - хондроитин- и
кератан-сулфат протеогликан
(агрекан). IЧерицелуларният
матрикс е образуван по рецептор-
медииран начин. ХК, несвързана
с ПГ, лигира рецепторите си (У),
но е отпусната, колабирала върху
плазмалемата (А). ХК, свързана
с ПГ, е изправена от взаимното
агрекани-ХК-рецептори отблъскване на отрицателно
(перицелуларен матрикс) заредените гликозаминогликанови
вериги на ПГ (Б). Формираният
перицелуларен матрикс не допуска
голяморазмерни образувания,
като клетки, да контактуват с
плазмалемата. АЧалкоразмерни
частици, като молекули (- •), обаче,
преминават през перицелуларния
матрикс и достигат плазмалемата
агрекани-ХК-рецептори (В). Накратко, перицелуларният
(перицелуларен матрикс) матрикс на хондроцити се образува
чрез свързвания между ХК-агрекани
и рецептори за ХК; рецептори за
ХК са CD44
Други функции на протеогликани и хиалуронова киселина

• ПГ и ХК у ч а ст в а т 8 поддържане на прозрачността на стъкловидното тяло и корнеята на окото.
• ХК, като съставка на синовиалната теч н о ст, служи за лубрикант (овлажнител, смазка) на
ста вн и те повърхности.
• Декорин, бигликан, бетагликан, синдекан, перлекан и хепарин-ПГ свързват растежни фактори и

инхибират или активират действието им върху клетките; то ва означава, че ЕЦМ е склад на растежни
фактори и модулатор на а к т и в н о с т т а им.
• Синдеканите са клетъчни адхезивни молекули (плазмалемални рецептори) с важна роля за

адхезията клетка-матрикс.
• Циркулиращият в кръвта хепарин потиска хемокоагулацията (кръвосъсирването) и се прилага

венозно в клиниките като антикоагулантно лекарство (антикоагулант) при болести с тромби и
емболии и по време на сърдечни и други операции; знаете, че този ефект на хепарина е о т к р и т през
1916 г. о т с т у д е н т а Джей Мак Лийн (самият хепарин е малка молекула - ГАГ, свързан със сърцевия
протеин серглицин, за който говорихме в Раздел 3).
• Свързващият апарат на костния таз, изграждащ родилния път, се релаксира през последните
седмици на бременността под действието на хормона релаксин. който стимулира хидратирането на
ПГ и ХК.
• Хепаран-сулфат ПГ (перлекани) са съставна ч аст на базалната ламина на епителни, мускулни,

Шванови, епендимни и мастни клетки.
• Дистрогликан и саркогликан са сарколемални компоненти на костамерите на скелетни и сърцеви

миоцити (вижте табл. 3-15, фиг. 3-69).

Фигура 4-13. Назалната ламина е супрамолекулно образувание, съставено от хомотипно и

хитеротипно асемблирани и пакетирани молекули (БМГ1 V). Схематично представяне на
строежа и молекулния състав на базачна ламина - пример с епителна клетка. Тя синтезира
и отделя база!но молекулите, които изграждат базалната ламина, показани горе, вляво.
Ви ште lamina lucida и lamina гага interna: перликаните са хепаран-сулфат протеогликани,
наподобяващи на перли при наблюдение с ТЕМ, ошкъдешо идва наименованието им.
Ви жте Фигура 3-69 и открийте локачизацията на кръстовидната молекула ламинин.
На Фиг 4-13 не са показани: (i) фибулин (fibulin - FBLN-1 - 7) - мултифункционален матриксен гликопротеин,
участващ в структурата на базалната ламина (и на еластиновите влакна; също така циркулиращ в кръвта,
където се свързва с фибриногена и участва в хемокоагулацията - съсирване на кръвта), (ii) хемидезмозоми и
фокални адхезивни контакти (ФАК), свързващи плазмалемата с базалната ламина.
колаген
тип IV
/ \
ПЛ
1
пл
^ , 1амининът е кръстовибен, хетеротримерен гликопротеин, съставен от A, i

н~"1 " 1 ""'4l спи>са означавани като а-, ф- и у-вериги, съответно с 5, 4 и 3 генетич
офтияши 1 -n Z T 1и*>форлш Например, ламинин-511 (gp511) събържа а5-, (Л-, у 1-вериги
а ишмсюст тва <>nZ> "ата стРУктура. . 1амининът има много свързващи места, чрез коиг.
glycoprotein Пояс‘н тьчни 11л,атрикени протеини - казваме: „ламининът е multidom
(алчната шмина Всички Z u Z k y 'L^ е з т ^ Т " хетеротипно свързване на молекулите на
имат сигнаютаминоюие л и н т Иш)0‘ ен се асемблират хомотипно. Ламинин и нидс
Ш' V » които се свързват С матриксни рецептор
разположени в плазмалемата (ПЛ).
242
БАЗАЛНАТА ЛАМ ИН А Е И ЗГР А Д ЕН А ОТ Л АМ ИН ИН, НИ ДО ГЕН, КОЛАГЕН ТИП IV, ПЕРЛЕКАН И

Ф ИБУЛИН
Базалната ламина е първата матриксна структура, а съставящ ите я ламинин и перлекан са
първите матриксни протеини, появяващи се в хода на ембриогенезата. Такова образувание е описано
за първи п ъ т през 1857 г. и е наречено базална мембрана, при което “мембрана” няма нищо общо
със съвременните разбирания за клетъчни мембрани. Терминът “базална ламина" отразява точно
топологията й, когато се отнася за епителните и епендимните клетки. Те са полярни образувания и и м ат
апикална и базална повърхности, при което базалната ламина е разположена в основата на клетките
(Фигура 1-7). М иоцитите, адипоцитите и Швановите клетки, обаче, са неполярни образувания, т.е.
нямат базална и апикална повърхности и базалната ламина е разположена около цялата им повърхност,
и затова по-точният термин е перицелуларна ламина (околоклетъчна пластина). На Таблица 4-9 са
показани клетки, които и м а т базална и перицелуларна ламина.
Терминът “базална ламина” идва о т наблюденията с ТЕМ: аморфно изглеждаща пластина, широка
около 100 пт. При рутинни светлинномикроскопски наблюдения т я е невидима структура, защ ото
е под разделителната способност на светлинния микроскоп. Как тогава хистолозите о т XIX век са
описали подобна стр уктур а? Епителните клетки и м а т базална ламина, съставена о т ламинин, нидоген,
перликан и колаген тип IV, и ретикуларна ламина. съставена о т колаген тип III; последната е широка
1-2 р т. С та р и те хистолози са описали най-вероятно съчетанието о т тези две ламини, а не самата
базална ламина. Термините “базална ламина” и “базална мембрана” се използват еднозначно, но „базална
мембрана“ има повече исторически смисъл. С биохимични и имуноцитохимични методи е установен
молекулният съ став на базалната и перицелуларната ламина (фиг. 4-13, 4-14).
Таблица -4-9 Клетки с базална ламина
Базална ламина
Епителни*, ендотелни*, мезотелни** и епендимни*** клетки
Перицелуларна ламина
Мускулни - гладки, сърцеби и скелетни
Адипоцити
Шбаноби клетки***
‘ Епителните клетки покриват лумена на кухинотръбестите органи; ендотелните клетки - лумена на
кръвоносните съдове.
**Мезотелните клетки покриват плевралната, перитониалната и перикардната кухина.
***Видо8е глиални клетки - епендимните клетки (епендимоцити) покриват кухините на мозъчните
стомахчета и централния канал на гръбначния мозък; ШваноВите клетки образуват миелиноВата обвивка на
аксони - миелиногенеза в ПНС, олигодендроцитите - в ЦНС.
Базалната ламина на някои клетки има принципно същия молекулен състав, но показва специфични
морфологични и функционални особености, примери: (i) ендотелни клетки и подоцитите на бъбречни
гломерули, (ii) алвеолоцити и ендотелни клетки на заобикалящите ги капиляри в бял дроб, (iii) скелетни
мускулни клетки в зоната на невромускулни синапси (вижте Фиг. 3-93А и агрин и ламинин-а4), (iv)
епителни клетки на корнея (око) и (v) епендимоцити в мозъка.

функции на базална и перицелуларна ламина

. противодейства на обтяганията, на които са подложени к л етки те - колаген ти п IV формира
,r,ma densa която служи като молекулна пружина за са м а т а клетка, "седнала върху базална ламина
,епителни, ендотелни. мезотелни и епендимни клетки) и заобиколена о т перицелуларна ламина (миоцити,
Шванови клетки и адипоцити).

. филтрира молекули (селективна молекулна бариера) - пример за та зи функция е базалната ламина
на ендотелни клетки и подоцити на бъбречните гломерули - перлеканите са полианионни молекули и не
допускат положително натоварените с аминни групи (NH2*) кръВноплазмени протеини да преминават
през базалната ламина 6 урината.

• Участва в регенерацията на тъкани след увреждането им (response-to-injury), включително в
ангиогенезата и заздравяването на рани.

• Отграничава (компартментира) епителните, мускулните и Швановите клетки о т съединителната
тъкан и по този начин ограничава преминаването на макромолекули и клетки, включително на ракови
клетки (фиг. 4-15).
Перицелуларна ламина versus базална ламина

С цел терминологична т о ч н о с т предлагам следните наименования за матриксни структури:
(i) базална ламина - за полярни клетки, като епителни, ендотелни, мезотелни и синовиоцити,
(ii) перицелуларна ламина - за неполярни клетки, имащи “базална ламина”, ка то миоцити, Шванови
клетки и липоцити, и
(ш) перицелуларен м атрикс - за клетки, които не формират (i) и (ii), к а то хондроцити, фибробласти
и други клетки (фиг. 4-16).
Болести с нарушение на базалната ламина

• Захарен диабет (diabetes mellitus) - диабетна ретинопатия, невропатия и гломерулопатия
(нефропатия), при които има значително задебеляване на базалната ламина на кръвоносни съдове с
малък размер (диабетна микроангиопатия), дължащо се на увеличение на колаген т и п IV и намаление на
ламинин и перлекан.
• Синдром на Олпорт (вродена прогресивна гломерулопатия) - дължи се на мутации на гена за

колаген тип IV (Xq22)
• Синдром на Гудпасчър (автоимунен гломерулонефрит)
и т у к разгледахме следните МСф на ЕЦМ: (i) проколаген, колаген и колагенни фибрили и фибри, (ii)
jo - \астин еластин, фибрилин и еластинови фибри и ламали, (iii) агрекани и протеогликанови мрежи,
аминин нидоген (ентактин), колаген тип IV, перлекан, фибулин и базална и перицелуларна ламина,
(V) хиалуронова киселина и перицелуларен матрикс.
БИОМОРфОГЕНЕН ПРИНЦИП V: АСЕМБЛИРАНЕ И ПАКЕТИРАНЕ
3 са посочени примери за биоморфогенен принцип I (мембранна компартментация),

Р оге” ен принцип II (мембранна фрактализиция), биоморфогенен принцип III (мембранно отделяне-
., ,ог, ...................^РФогенен принцип iv (асемблиране-дезасемблиране). Те се о тн ася т, съответно, за
микровил. • ft, аЛ6Ма нуклеолема и ендомембрани, (ii) плазмалемално-цитоскелетни органели -

и iiv) актинови филамент'° Ла^елиоп°9и' инВазоподи, подозоми, (iii) вътреклетъчни мембранни потоци
актинови филамеи™, микротубули. клатрин-, кавеолин- ц СОР-облечени Везикули (Таб, 3-21).
244
Фигура 4-15. Злокачествените туморни клетки от епителен произход (карциноми) при

метастазирането преодоляват три матриксни бариери две базални ламини (1, 3) и
колагенни фибрили (2). Целта на тези деструктивни процеси, осъществявани от матриксни
ензими, е клетката за мигрира в ЕЦ\ / и да навлезе в кръвоносен или лимфен съд (3). Обърнете
внимание, че (i) самата туморна клетка секретира посочените матриксни ензими (1, 2) и (п)
клетката я очаква трета матриксна бариера - базачната ламина на ендотелни клетки на
кръвоносен съд (3), преди да навлезе в кръвната циркулация и оттам да се разсее в друг орган.
епителна миоцит хондроцит

клетка Шванова клетка
липоцит
г---------- N
1J
___ У
базална ламина перицелуларна перицелуларен

ламина матрикс
ламинин агрекани и хиалуронат,

нидоген свързани с плазмалемални
колаген тип IV рецептори (CD44)
перлекан
Фигура 4-16. Молекули, структура и топология на базачна ламина, перицелуларна ламина и

перицелуларен матрикс - вижте също Фигура 4-12.

0 „, разгледаните примери за колаген, еластин, фибрилин, протеогликани, ХК, ламинин и нидоген
се Вижда че различни по химичен с ь ста б и строеж матриксни молекули и м а т морфогенни сбойстВа
. хомотипно и хетеротипно асемблиране и пакетиране. По та къ в начин т е изграждат м атриксните
структури - колагенни фибрили, еластиноВи Влакна, протеогликаноби мрежи, перицелуларен матрикс,
базална ламина и перииелуларна ламина. Всяка о т т я х има специфична МСф характеристика и специфична
пространствена ориентация 8 екстрацелуларното п р остранство на различни органи.
Побечето о т тези матриксни „органели" се формират на базата на биоморфогенен принцип V

- асемблиране и пакетиране на протомерни матриксни протеини и протеогликани В супрамолекулни
структури - колагенни фибрили, еластинови влакна, базална и перииелуларна ламина.
Колаген тип I-III и колагенни фибрили

Колаген тип I, II и III са тримерни гликопротеини, съставени о т (Gly-X-Y)n мотиви, и и м а т
специфични механични и морфогенни свойства. Интрамолекулни връзки, формирани под действието
на пролил-хидроксилаза, свързват т р и т е полипептидни вериги и образуват силно усукани, стабилни,
нееластични тройни спирали. Химическата формула (Gly-X-Y)n на колагена има същ ествено значение
за поддържане на такава молекулна конфигурация и на такива мехнични свойства: (i) глицин е най-
малката по размер аминокиселина, което позволява т я да се в м е сти в ограниченото пространство
на тройната колагенна спирала, и (ii) пролин и хидроксипролин са нееластични молекули. С ъ ответн о,
хиляди колагенни молекули, асемблирани латерално по ч е т в ъ р т застъ пващ начин чрез интермолекулни
връзки и пакетирани “една върху друга", образуват ригидни, нееластични ст р у к т у р и - колагенни
фибрили. Спомнете си етимологията на термина “с т р у к т у р а ” - о т лат. structura - натрупване едно
върху друго, нареждане, събиране (фиг. 4-4). П о-н ататъ к групирането на десетки колагенни фибрили в
снопчета, съставени о т колаген тип I и ти п XII и колаген ти п II и т и п IX, и в мрежи, „изплетени“ о т
ретикуларни влакна, съставени о т колаген ти п III.
ИзВод О т асемблирането и пакетирането на хиляди ригидни, нееластични колагенни молекули се

получават стабилни, нееластични структури , т.е. механичните сво йства на отделните колагенни
молекули (протомери) са многократно вградени в механичните св о й ств а на колагенните фибрили
:упрамолекулни образувания). По такъв начин т е м о га т да п р о ти в о д е й ств а т на обтягания и други
леханични стресове, на които са подложени дадени клетки, тъкани и органи; например, сухожилия,
кости и стена на кръвоносни съдове.
Еластин. фибрилин и еластинови Влакна
асти н ъ т е мономерен протеин, а фибрилинът е мономерен гликопротеин със специфични химични,

анични и м °РФ°генни свойства. С ъ ответн о, множ ество фибрилинови молекули се асемблират
ра н0 и ^а стьп 8ащо и формират матрица о т филаменти, в която хиляди молекули еластин се
upai и akemuParn чРез интермолекулни връзки и образуват еластинови влакна. Групирането на
множество влакна формира еластинова ламела (фиг. 4- 4-).
„ ^ астиновите влакна и ламели са еластични с т р у кту р и с механични свойства, характери
о т хилят! МОлекула’ н0 изявени 6 многократно по-голяма степен, за щ ото са формиран

npomuBoqeucmBam U еластин и Фи6Рилин. Следователно, еластиновите влакна и ламели м о га т д
органи; например, к р ъ В о н З Г д о ^ ^ Г д р о Г и к о ж Г ^ ^ “ '
Фигура 4.17 представя обобщено два о т биоморфогенните прцнццпц.
246
•5 Екстрацелуларен матрикс (матриксна биология)
Б И О М О Р Ф О Г Е Н Е Н П РИ Н Ц И П IV Б И О М О Р Ф О Г Е Н Е Н П РИ Н Ц И П V
клетъчни структури клетъчни и матриксни структури
^ □
О
О
о ооР о асем блиране
□
п
«
асем б л и р ан е
, 1—J L - 1 , L . J Г Ц Х - г
ТХщ . I . I 1.
— ► и пакети ране I т Г l 1
4 □
о о°о° д езасем бл ир ане
а □
Г 1 1 11 1 1 11 11 lJ
□ ко л а ген н и ф и б р и л и
□ е л а с т и н о в и вл а к н а
°°о ° □ □
базална лам ина
О □ м иозинови ф и л а м ен ти
^ р а зг р а ж д а н е
актинови ф и л а м е н ти •• в
. • • ••
м и к р о ту б у л и in . •» .
. -о ■ • •• «V »*
рибозом и
,« • I • •• о *» * 0
о б в и в к а н а кл а тр и н -
облечени и С О Р -
ам инокиселини
о б л е ч е н и вези к ул и
Фигура 4-17. С х е м а т и ч н о п р е д с т а в я н е н а б и о м о р ф о ге н е н п ри н ц и п 11' (а с е м б л и р а н е -

д е з а с е м б л и р а н е ) и У (а с е м б л и р а н е -п а к е т и р а н е ).
ОПОЗНАЙТЕ МОЛЕКУЛИТЕ, ЗА ДА РАЗБИРАТЕ СТРУКТУРИТЕ И ФУНКЦИИТЕ НА КЛЕТКИТЕ И

МАТРИКСА
Химичните и физичните свойства на отделни молекули се вграждат чрез асемблиране и пакетиране
в многократно увеличена степен в ст р у к т у р и т е и функциите на ЕЦМ. Това осигурява оптимално
противодействие на механичните стресове, на които са подложени различни органи, и е израз на
триединство то на МСФ на равнището на клетки, тъкани и органи (Табл. 4-10). Казано с други думи,
колагенни фибрили не м о га т да се изградят с актин, миозин или тубулин, защ ото т е и м а т съществено
различни свойства о т тези на колагена.
ТЪРНОВЪРЪТ НА СТРУКТУРИТЕ НА ЕЦМ Е ФУНКЦИЯ НА КЛЕТЪЧНА СЕКРЕЦИЯ И

ЕКСТРАЦЕЛУЛАРНО РАЗГРАЖДАНЕ
Като всички биомолекули и биоструктури и матриксните и м а т определен търновър и полуживот.
Това означава, че синтезираните матриксни молекули, вградени в с т р у к т у р и т е на ЕЦМ, функционират
определен период о т време, след което се разграждат под действието на матриксни протеази,
гликозидази и сулфатази. Полуживотът (\: 2) на фибриларните матриксни структури е в порядъка
на дни-седмици, в зависимост о т т ъ ка н т а и органа, където т е са локализирани. Колагенните влакна
в ко сти те, например, и м а т Т . , около 10 години. Матриксните адхезивни протеини (фибронектин,
ламинин, фактор на фон Вилебранд, тенасцин, др.) са по-оборотни и по-кратко живеещи.
Търновърът на матриксните молекули зависи о т съгласуването между клетъчната им секреция и

екстра- и интрацелуларното им разграждане. Това позволява на ЕЦМ да се ремоделира (реорганизира)
съобразно функционалните и паталогичните условия в дадена тъкан и орган.
4. Екстрацелуларен м атрикс (матриксна биология) 247

Т абли ц и 4 -1 0 М а т р и к сн и м а к р о м о л е к у л и : с в о й с т в а , в г р а д е н и в с т р у к т у р и т е н а Е Ц М
н а р а зл и ч н и о р га н и
М атр и ксн и функции Органи/Клетки

Макромолекули
стр уктури
колагенни фибрили противодействие на кожа, сухожилия и лигаменти

колаген тип I, II
обтягане и усукване (фибробласти), кости
(остеоцити)
колаген тип III ретикуларни фибрили противодействие на кожа (кератиноцити), кръвоносни

обтягане съдове (миоцити)
колаген тип IV lamina densa (базална противодействие на тр ъ б е сти вътрешни органи

ламина) обтягане (епителни и мускулни клетки),
жлези (епителни клетки)
еластин еластиноВи влакна противодействие на кожа, бял дроб, лигаменти

фибрилин обтягане и усукване (фибробласти), кръвоносни съдове
(миоцити)
ХК-агрекан перицелуларен противодействие на стави (хондроцити), интервер-

матрикс налягане тебрални дискове (хондроцити)
Перлекан lamina гага (базална селективен молекулен бъбрек (ендотелни клетки и на

ламина) филтър (образуване урина) подоцити на гломерули)
Разграждането на м атрикса е функция на ензими и т е х н и т е инхибитори

С тук ту р и те на матрикса са изградени о т протеини, гликопротеини, протеогликани и ХК - продукти
на клетъчна секреция. Клетките си нтезират и ензими, складират ги 6 лизозомите и ги изнасят 6
екстрацелуларното пространство, където разграждат м атриксни те стр у кту р и . Те, следователно,
са лизозомни ензими, разграждащи макромолекулите на ЕЦМ, и затова се наричат м атриксни ензими.
Тези о т тях, които разграждат протеини, са м атриксни протеази (протеинази); разграждащите
гликозидни връзки в олигозахариди и гликозаминогликани (ГАГ) - гликозидази, отделящ ите сулфатни
групи о т сулфатираните ГАГ - сулфатази.
Като противодействие на м атриксните протеази различни клетки си н тези р а т инхибитори на

протеазите - антипротеази (антипротеинази).
М атриксните протеази са серинови, цистеинови и м етал оп р о теа зи

Разграждането на матриксните структури е функция о т д е й ств и ето на матриксни ензими i
техни инхибитори. Следователно, усиленото разграждане на матриксни с т р у к т у р и е резултат
активиране на матриксни ензими и/или недостиг на инхибиторите им.
Серинови протеази, цистеинови протеази и металопротеази са матриксни ензими, които съдър>1

в активните си центрове, съ ответн о, серин, цистеин и Са2+ и Zn2+. Сериновите протеази и т е х т
анхибитори са сравнително най-добре проучени. Седин протеазни инхибитори формират фамили)
•1 ензими, наричани серпини например, а1-антипротеиназата е инхибитор на еластазата, коягт
рин°ва пР°П,еаза iвижте по-горе "Болести, дължащи се на нарушена еластогенеза” - емфизем).
• аг риксни протеази се отделят о т клетките в неактивна, проензимна форма. Иаприл

мин е сериноба протеаза. която разгражда кръбноплазмени и матриксни протеини и има важна р
остазата (кръвосъсирването), възпалението и м е та ста зи р а н е то на злокачествени т у м о
248
клетки. Плазминоген е проензим, който се превръща в плазмин под действието на ензим-активатор

на плазминогена. Плазминоген, плазминогенов акти ватор и плазмин в ЕЦМ се наричат съ о тв етн о
тъканен плазминоген, тъканен плазминогенов акти ватор и тъканен плазмин. Плазминогеновите
активатори са два вида ензими тъканен плазминогенов а к ти в а т о р (t-PA - англ. tissue-type plasminogen
activator) и урокиназен плазминогенов а к ти в а т о р (и-РА -urokinase-type plasminogen activator, защ ото
първоначално е изолиран о т урина). Инхибитори на плазминогеновите активатори са протеини о т
фамилията серпини. На Табл. 4-11 и 4-12 са представени основните матриксни ензими. Вижте също
Фигура 4-18, 4-19, 4-20.
КАЛПАИН 1/1 КАЛПАСТАТИН РЕГУЛ И РАТ М АТРИ К СН АТА П Р 0ТЕ0Л И ЗА . КОЙ Е ТАКАШ И М УР А Ч И ?
Калпаин е Са2+-зависима цистеинова протеаза, а калпастатин - Са2+-зависим протеазен инхибитор.
Те са откр и ти о т Такаши Мурачи (1936-1991) през 1979 г. - интрацелуларно, а по-късно - в ЕЦМ.
През юли 1988 г. професор Мурачи е поканен лектор на 14-ия Световен конгрес по биохимия, състоял
се в Прага. В края на лекцията си то й разказва как е възникнал те р м и н ъ т калпаин. На 11-ия Световен
конгрес по биохимия, състоял се в Торонто (Канада) през юли 1979 година, д-р Мурачи е участвал с
постерно представяне на резултати за о ткр и ти о т него и негови колеги Са2+-зависима протеаза и
Са2+-зависим протеазен инхибитор в клетки на различни тъкани. Вечерта преди представянето на
постера “аз мислех в с т а я т а на хотела колко трудно е да се произнасят такива дълги наименования
като Са2+- зависима протеаза и Са2+-зависим протеазен инхибитор .... още повече, че утре трябва да
ги произнасям поне 50 пъти. Мислех, че би трябвало да ги назова по-кратко” - казва д-р Мурачи. Той
нарича ензима калпаза, а инхибитора - калпастатин. Ч асът е бил около 2-3 след полунощ и то й пожелал
да документира съ битието и с фотоапарата си направил снимка през прозореца на с т а я т а си в хотела.
Първоначалното име на калпаина е “калпаза”, но половин година след то ва Мурачи и сътрудници

установяват, че ензимът принадлежи към група протеази, като папаин, т.е. такива, чиито имена
завършват на “-аин”. По този начин “калпаза" се трансформира в “калпаин", наименование, което д-р
Мурачи публикува през 1981 г. Това поставя началото на интензивни проучвания върху интрацелуларната
и екстрацелуларната роля на калпаин и калпастатин в норма и патология; например, при ставни
болести - остеоартроза и ревматоиден ар тр и т.
“Вие мож ете да си предствите, че девет години преди то в а един по-млад Мурачи стоеш е пред
постера. Аз тогава не бях поканен лектор и сега съм сигурен, че между младите биохимици в тази
аудитория, които си плащат сами, за да покажат своите постери на конгреса в Прага, ще има поканени
лектори след девет или, вярвам, по-малко години” - завършва лекцията си професор Мурачи, изнесена
на 12 юли 1988 г. в Прага, точно девет години о т времето, когато е показал своя постер на конгреса
в Торонто.

Таблица 4-11. Матриксни протеази и техни инхибитори.
Инхибитори на матриксни протеази

М атр и к сн и протеази
серпини (инхибитори на сериноби протеази)
СериноВи протеази • а 1-антипротеинази
• еластаза • инхибитори на t-PA и и-РА
• триптаза, химаза
• плазмин
инхибитори на цистеинови протеази
Цистеинови протеази • цистатин
• катепсини • калпастатин
• калпаин
Металопротеази инхибитори на металопротеази
* колагенази
*Серинови протеази и техни инхибитори има и в кръвта; например, тромбин и антитромбин,
които им ат съществено значение за кръвосъсирването.
Таблица 4-12. Гликозидази
Разграждащи олигозахаридни Вериги

• неВраминидаза - отделя N-ацетил-небраминоВа киселина (сиалова киселина)
• галактозидаза - отделя галактоза
• манозидаза - отделя маноза
• фукозидаза - отделя фукоза

• N-ацетил-глюкозаминидаза - отделя N-ацетил-глюкозамин
Разграждащи гликозаминогликанови вериги

• хиалуронидаза - разгражда хиалуронова киселина
• хондроитиназа - разгражда хондроитин-сулфат
• кератаназа - разгражда кератан-сулфат
• хепараназа - разгражда хепаран-сулфат
• хепариназа - разгражда хепарин
ЕЦМ СКЛАДИРА РАСТЕЖНИ Ф АКТО РИ И М О Д УЛ И Р А АК ТИ В Н О СТТА ИМ
Свързване на растежни фактори с матриксни молекули
Клетъчните растежни фактори (Табл. 3-2) са лиганди за рецептори, разположени в плазмалемата

(Фиг 3-24). Освен то ва т е се свързват и с матриксни молекули. Засега най-добре проучени са
свързванията между фибробластен растежен фактор (фРф) и трансформиращ растежен фактор-бета
<ТРф-^| о т една страна и матриксни и плазмалемални протеогликани о т друга. ФРФ се свързва с
гликозаминогликановите вериги, а ТРф-р - със сърцевидния протеин на матриксни протеогликани. По
а*ъв начин в перицелуларното пространство и в базалната ламина са складирани растежни фактори.
)д дейс "nBuemo на матриксни гликозидази (например, хепараназа) и протеази (например, плазмин)
ра лежни Фактори се отделят о т протеогликаните, свързват се с плазмалемални рецептори и
^ ите си ®ърху клетката. Казано с други думи, м атриксните протеогликани изпълняват,
сжр .торните гранули в клетките, складираща функция за растежни фактори в ЕЦМ. Това
патоло^чни процес^фиг6 ^ етъ чн ото и м атриксното ремоделиране при различни биологични и
250
4 Екстрацелуларен м атрикс (матриксна биология)
Ф игура 4-1Н М а т р и к с н и т е протеи ни, пр отеогли кани и ензими се и зн а ся т о т к л е т к а т а в

Е Ц М ; м о р ф о ге н н и те п р отеи н и (проколаген, проеластин, фибрилин, фибулин, ламинин, нидоген,
перлекан, ф ибронектин, протеогликани) - чрез секр ето р н и гранули, м а т р и к с н и т е ензими
чрез лизозоми. Ч ерн и те гранули, за хв а н а ти за м е м б р а н а т а на гранулирания ендоплазм атичен
р е ти кул ум (Г Е Р ), са полирибозоми. К Г - комплекс на Голдж и.
Фигу р а 4-19. М а т р и к с н и т е протеогликани склаО ират р а с т е ж н и ф а кто р и и ре гул и р ат

а к т и в н о с т т а им - пример с хеп аран-сул ф ат протеогликан (перлекан) и Ф РФ , и бигликан
и Т Р Ф -В . О б ъ р н ете внимание, че Ф Р Ф се свързва с гликозам иногликановите вериги на
перлекана, а Т Р Ф -В - съ с сърцевидния п р отеи н на бигликана. Това води до складиране,
концентриране, ко м п а р тм е н ти р а н е на Ф Р Ф и Т Р Ф -В в Е Ц М и п о ти скан е на биологичната
им а к т и в н о с т . С ъ о т в е т н о , под д е й с тв и е т о на м а тр и к сн и ензими Ф Р Ф и Т Р Ф -В се о т д е л я т
о т п р о тео гл и ка н и те и се свъ р зват с плазм алем алните р е ц еп то р и и о к а зв а т св о и те клетъ чни
еф екти. Н а ф и гу р а та не са показани плазм алем ачните протеогликани (глипикан, бетагликан,
синдекан, CD 44), к о и то са корецептори за Ф Р Ф и Т Р Ф -В .

накратко (i) растежни фактори контролират секрецията на матриксни макромолекули и (Й) ЕЦМ
е перицелуларен склад на растежни фактори и модулатор на а к т и в н о с т т а им.
до тук разгледахме матриксните молекули, които изграждат главните с т р у к т у р и на ЕЦМ,
изпълняващи предимно опорно-механични функции. Следователно, можем да отго во рим на въпросите:
кои молекули, как. къде и защо образуват матриксни ст р у к т у р и и какви са т е х н и т е функции (фиг. 4-20,
Табл 4-13) Със сигналните функции на матрикса ще се запознаем по-нататъ к.
Таблица 4-13. М С Ф х а р а к т е р и с т и к а н а Е Ц М .
Структури Функции
Молекули
колаген тип 1, II, III, V, XI фибрили
колаген тип VI, VII, VIII, X филаменти
колаген тип IX хетеротипни фибрили с колаген противодействие на обтягане и

колаген тип XII тип II, хетеротипни фибрили с усукване
колаген тип 1
еластин еластинови влакна и ламели

фибрилин
агрекани протеогликанови мрежи противодействие на налягане

хиалуронат
агрекани перицелуларен матрикс противодействие на налягане

хиалуронат (хондроцити)
CD44
ламинин колаген тип IV нидоген базална ламина (епителни клетки), противодейства на обтягане
перлекан перицелуларна ламина (миоцити, молекулен филтър
липоцити, Шванови клетки)
проколаген-пептидаза лизил- контрол върху секреция и
оксидаза протеази антипротеази разграждане на матриксни
гликозидази сулфатази молекули
фактори
перлекан складиране на растежни фактори и
декорин бигликан модулиране на активността им
хепа бигликан
хепарин-ПГ
АД ХЕЗИ Я КЛЕТКА-КЛЕТКА И КЛЕТКА-М АТРИКС
Както знаете, клетките и ЕЦМ са организирани 6 тъкани - епителната, съединителна, мускулна

и нервна В епителната, мускулната и нервната тъкан клетките са адхезирани една с друга и с ЕЦМ,
а в съединителната тъкан т е са отдалечени една о т друга и адхезирани с ЕЦМ (фиг. 3-2). Адхезията
т ка клетка и клетка-матрикс има същ ествено значение за ж ивота на многоклетъчните организми
р» з адхезия се осъществява (i) стаби лност на к о н т а к т и т е между съседни клетки и между клетки
сигнална т Рансдукция, контролираща преноса на информация между клетки и между
клетки и матрикс.
Адхезията клетка-клетка се медиира о т КАМ (кадхерини, интегрини и селектини)
осъшегтйяЯд 6Ж9У Ра°лични видове клетки се нарича хетеротипна (хетерофилна) адхезия и
к л ^ н а ^ з Г " 62^ ^ “ CeAekmUHU' 3 Ш Зи М6жду един и « Д Вид клетки - хомотипна (хомофил

клетъчна адхезия и се осъществява о т кадхерини
252
Ф и гур а 4-20. С х е м а т и ч н о п р е д с т а в я н е н а ц и то ск е л е тн и и м а тр и к сн и ст р ук т ур и .
Кадхерините са трансмембранни КАМ с много сбързащи м е ста (multidomain glycoproteins),

локализирани 6 матриксния им домейн (ектодомейн) - за тя х споменахме 6 „Актиноби филаменти“.
Примери за кадхерини:
• Е-кадхерини - 6 плазмалемите на съседни епителни клетки 6 зоната на контакт,
• N-кадхерини - 6 пресинаптичната и постсинаптичната мембрана, 6 сарколемите на съседни

кардиомиоцити 6 зоната на контакт,
• Р-кадхерини - 6 плазмалемите на съседни ентероцити и 6 сарколемите на съседни кардиомиоцити

б зоната на контакт,
• R-кадхерини - б плазмалемите на съседни глиални клетки и неброни на ретината,
• М-кадхерини - б сарколемите на съседни скелетни миобласти и миоцити.
Кадхерини, разположени 6 плазмалемата на една клетка, се свързват с кадхерини 6 плазмалемата на

съседна клетка. Молекулната формула на адхезията клетка-клетка се изписва по следния начин: адхезия
клетка1-клетка2 = KAMI + КАМ2 или адхезия клетка1-клетка2 = кадхерин1 + кадхерин2. Накратко,
кадхерините медиират формирането на плазмалемално-актиновите адхезиозоми тип клетка-клетка
(адхерентни връзки, zonulae adherentes). И на плазмалемално-кератиновите адхезиозоми (дезмозоми,
maculae adherentes) - Фиг. 4-21, 4-22.
Адехзията клетка-матрикс се медиира о т интегрини и матриксни адхезибни молекули

Адхезията на всички клетъчни видове с ЕЦМ се осъществява чрез свързване на КАМ - интегрини,
разположени в плазмалемата, и матриксни адхезибни молекули (МАМ) - фибрионектин, ламинин,колаген
тип IV, др., разположени 6 близост до клетката. Молекулната формула на адхезията клетка-матрикс
се изписва накратко: адхезия клетка-матрикс = КАМ + МАМ (адхезия клетка-матрикс = интегрини
+ фибронектин и/или ламинин, нидоген, фибриноген, фактор на фон Вилебранд, тромбоспондин, колаген
тип IV) (Табл. 4-14).

cadherin-family
adhesion proteins
intermediate dense plaque of

filaments anchor proteins
Ф и гу р а -1-21 С х ем а , п о к а з в а щ а а д х е з и я ч р е з к а д х е р и н и н а д в е с ъ с е д н и к л ет к и . П о
ц и т о т а зм е н а т а п о в ъ р х н о с т н а к л е т к и т е и м а п лаки , к о и т о с а с в ъ р з а н и с и н т е р м е д и е р н и
ф и ш и ен т и . К а т о ц яло т а зи с х е м а п о к а з в а с т р о е ж а н а е д н а д е з м о з о м а (m a c u la a d h e r e n s ) -
п л а зи а л е м а л н о -ц и т о с к е л е т н о о б р а з у в а н и е . От: M o l e c u la r B io l o g y o f th e C e ll. 5th Edition. 2008.
desmoplakin plakoglobin
anchor proteins
plakophilin
Ш Шя
cadherin-
esmoglein | family
desmocollin adhesion
proteins
intermediate
filaments plasma membrane
ф . . ' 4?) I u ,)k a ia ,ni е с а м о е о н а т а п о л о в и н а н а д е з м о з о м а т а (m a c u la a d h e r e n s ) о т

с ъ с е о п а к и -m J ! <И’' >1Ш*Х1а,еЛ1ата н а е д н а т а к л е т к а в з о н а т а , к ъ б е т о п р а в и а д х е з и я със
с д ъ /ги екто<)()\п’1о т Xt^ u'lu',u' (,е зм о гл е и н и д е з м о к о л и и - с а т р а н с м е м б р а н н и п р о т е и н и
'ел ек т р о н о и т ъ т н а м а п и )т п а б ^ а в а ^ ‘ " и зграж дащ
и плактЬилин. кои т о сп < .. ° с с ъ с т а в е н а о т д е з м о п л а к и н , п л а к о гл о б ь
х че д е я ш п с и ш т е ' ! а п Т " и г ”Ш имтеРм е д и е Р н и ф и л а м е н т и . К а т о ц я л о т а.
B io h n n i t i <- ,cf la l H°~ KeP om u H oeu а д х е з и о з о м и . От: M o le c u la r
n io lo g y o f th e C e ll. 5th Edition. 2008.
254
4 Екстрацелуларен м атр икс (матриксна биология)
Таблица 4-14. Адхезия и кл етъ ч н и адхезивни молекули (К А М )
Адхезия КАМ
Клетка-клетка
Хомофилна кадхерини
Хетерофилна р2-интегрини
селектини
Клетка-матрикс Р1-интегрини
рЗ-интегрини
|И-интегрини
И НТЕГРИНИ ТЕ СА М АТРИ К СН И РЕЦ ЕП ТО РИ , О СЪ Щ ЕСТВЯ ВАЩ И А Д Х ЕЗ И Я КЛЕТКА-М АТРИКС

Плазмалемални гликопротеини, наричани интегрини, по рецептор-медииран начин се свързват с
RGD (Arg-Gly-Asp) секВенции на МАМ (ламинин, фибронектин, нидоген, др.). Интегрините са матриксни
рецептори, осъществяващи адхезията клетка-матрикс, клетъчната миграция и сигнализацията клетка-
матрикс. Казано с други думи, м а тр и к сн и те рецептори са КАМ, чиито лиганди са МАМ, съдържащи
RGD секвенции. Следователно, по топологичен признак (къде са локализирани?) и по функционален
признак (какво изпълняват?) интегрините са плазмалемални рецептори, а по лиганден признак (с кои
лиганди се свързват?, о т кои молекули се лигират?) т е са матриксни рецептори. Затова матриксни
рецептори, чиито лиганди са фибронектин и ламинин, се наричат съ о тв е тн о фибронектинови и
ламининови рецептори.
Обърнете внимание, че (i) матриксни рецептори, RGD рецептори и р1-, рЗ- и р4-интегрини са
синонимни термини, (ii) матриксни рецептори има и за молекули на ЕЦМ, несъдържащи RGD-секвенции,
като колаген, еластин и хиалуронат; в тези случаи матриксните рецептори не са интегрини, а друг
вид молекули; например, CD44 е плазмалемален протеогликан, матриксен рецептор за хиалуронат (фиг.
4-12) и (iii) лигирането на рецептори медиира адхезията и комуникацията клетка-матрикс и клетка-
клетка. Спомнете си, че преди и след като научи хирургическите лигатури, с т у д е н т ъ т и лекарят
трябва да може да „прави“ молекулните лигатури (NB-3).
И нтегрин ите са хетеродимерни плазмалемални гликопротеини

Интегрините са хетеродимерни (a, Р), трансмембранни гликопротеини с два главни функционални
домейна: (i) лиганд-свързващ (RGD-свързващ), разположен в екстрацелуларната ч аст на молекулата,
и (ii) талин-свързващ (цитоскелетон-свързващ), разположен в интрацелуларната ч аст на молекулата.
Досега са установени 15 а-субединици и 8 р-субединици, които в различни комбинации образуват
повече о т 20 вида хетеродимерни протеини. Интегрините се разделят на субфамилии по тяхната
Р-субединица, т.е. всяка субфамилия има обща р-субединица, свързана с различна а-субединица.
Съответно, интегрините се изписват по следния начин: a 1 /p i, а2/рИ, аЗ/ p i ....а1/р2, а2/р2, аЗ/р2,...
и обобщено се наричат p i -интегрини, р2-интегрини и т.н. (Табл. 4-15, Фиг. 4-23).

а д х е зи вн и м о л е к у л и (К А М ) и м а т р и к с н и а д х е з и в н и м о л е к у л и (М А М ),
Ian. шии 4-15 Клетъчни
о с ъ щ е с т в я в а щ и а д х е з и я к л е ш к а -м а т р и к с
МАМ лиганди Адхезия клетка-матрикс

М атриксни рецептори КАМ
(лиганди)
фибронектин фокални адхезивни контакти
a 4 /p i-интегрин
а5/01-интегрин
а5/(31 -интегрин
a 1 /p i-интегрин Ламинин фокални адхезивни контакти

аб/(31-интегрин
olb/ЦЗ-интегрин Фактор на фон Вилебранд колаген фокални адхезивни контакти

(адхезия тромбоцити-ЕЦМ)
(gpib)
а2/(31 -интегрин
allb/рз-интегрин Фибриноген* тромбоцитна агрегация*

(gpllb/llla)
ав/|М-интегрин Ламинин Хемидезмозоми

* фибриноген е кръвноплазмен протеин, а не МАМ. Тромбоцитната агрегация е хомофилно клетъчно
натрупване, а не адхезия клетка-матрикс.
ф Ш)П, " ° л е к у ш а м о р ф о л о ги я н а а 5 f ) l и н т е гр и н (ф и б р о н е к т и н о в р е ц е п т о р ) .
x c )L n u n -)!n Hhni t хсп и 'Р(>(ШУ сР ен гл и к о п р о т е и н с ъ с с в ъ р з в а щ и м е с т а з а и н т е гр и н , к о л а ге н и
/ опи о. ш кан < ч ю р о и с к т и н о в и т е м о л е к у л и с е а с е м б л и р а т х о м о т и п н о в б л и зо с т с
п з а з м а л е м а т а и о б р а з у в а т ф и л а м е н т и с д и а м е т ъ р 2 -3 пт .
256
4 Ekcm« « * W * " м атрикс (матриксна биология)
(51 -ИНТЕГРИНИ, М АТРИ КСНИ ПРОТЕИНИ, АКТИНОВИ ф И Л АМ ЕН ТИ И АК ТИ Н -АСО Ц И И РАН И

ПРОТЕИНИ И ЗГРАЖ Д А Т ф ОКАЛНИ А Д Х ЕЗ И В Н И КОНТАКТИ
фокалните адхезивни контакти (ФАК) и хемидезмозомите са плазмалемално-цитоскелетни
органели (адхезиозоми). ФАК са изградени о т интегрини и свързани с тя х матриксни молекули
(екстрацелуларно) и актинови филаменти (интрацелуларно). Синонимни термини за ФАК са фокални
контакти, фокални адхезивни връзки и адхезивни плаки. Те са наноструктури, слепващи клетката с
ЕЦМ (лат. focus - точка, огнище, гр. adhaesio - срастване). Една клетка има множество ФАК - т е се
изявяват с имуноцитохимични микроскопски методи. Актиновите филаменти, свързани с интегрини,
стабилизират ФАК и по този начин противодействат на механични стресове, на които са подложени
клетките. Накратко, фАК = MAM + КАМ + Аф + ААП при което МАМ са, примерно, фибронектин,
ламинин, колаген тип IV; КАМ е интегрини; Аф - актинови филаменти; ААП - актин-асоциирани протеини
(Фиг. 4-24, 4-25, 4-26).
(И-ИНТЕГРИНИ И ИНТЕРМЕДИЕРНИ ФИЛАМЕНТИ ИЗГРАЖДАТ ХЕМИДЕЗМОЗОМИ И ОСЪЩЕСТВЯВАТ

АДХЕЗИЯ КЛЕТКА-БАЗАЛНА ЛАМИНА
Хемидезмозомите и ФАК са плазмалемално-цитоскелетни органели, принадлежащи към
адхезиозомите. За разлика о т фАК, обаче, хемидезмозомите са изградени о т (М-интегрини и свързани
с тях молекули на базалната ламина (екстрацелуларно) и Иф (интрацелуларно). "Хемидезмозома”
означава половин дезмозома (гр. hemi - половин, desmos - свързване, soma - тяло) - хемидезмозомите
са характерни за епителните клетки; дезмозомите осъ щ ествяват адхезия клетка-клетка (фиг. 4-21,
4-22), характерни са за епителни клетки и кардиомиоцити - затова мутации на гените за дезмозомални
протеини води до болести, например: desmosomal cardiocutaneous syndrome. Обобщен термин за
хемидезмозоми и дезмозоми е закотвящ и връзки (anchoring junctions) (фиг. 4-27, 4-28).
В сек и Ф А К е и з г р а д е н о т (i) ф и б р о н е к т и н о в и ф и л а м ен т и , (п ) В 1-и н т егри н и , (ш ) ак т и н -

а с о ц и и р а н и п р о т е и н и (А А П ), (iv) а к т и н о ви ф и л а м ен т и . В си ч ки к л ет к и б е з т ези , ц и р к ул и р а щ и
в к р ъ в т а и д р у г и т ел есн и т еч н о ст и , о б р а з у в а т Ф АК. О б ъ р н е т е вн и м ан и е, че А А П ( т а т н и
ви н кул и н) с в ъ р зв а т и н т е гр и н и т е с а к т и н о в и т е ф и л ам ен т и .

Ф и гу р а -1-25 Ф окач ен а д х е з и в е н к о н т а к т (Ф А К ): п л а з м а л е м а л н о -ц и т о с к е л е т н а а д х е з и о з о м а ,
свъртаща кл ет к а и м ат рикс. И н т р а ц е л у л а р н о , е н д о м е ш ш т е н а и н т е гр и н н (м а т р и к с н и
р е ц е п т о р и ) са с в ъ р за н и с т а ч и н -а к т и н -в и н к у л и н (T A B ). Е к с т а ц е л у л а р н о , и н т е гр и н и т е с а
свързани с м а т р и к с е н п р о т еи н . От: M o le c u la r B io l o g y o f th e C e ll. 5th E d itio n . 2008.
Още информация no фиг. 4-25: Когато интегрините (матриксни рецептори) не са свързани

с МАМ. например - с фибронектин, тогава TAB не се свързва със субединицата на интегрина. Това
означава, че не се пренася информация о т матрикса в клетката. На фигурата не е отбелязано, но
трябва да знаете, че протеин (р125) с протеин тирозин-киназна а к ти в н о с т е разположен близо до
субединицата на интегрина — р1 25 е фокална адхезивна киназа (focal adhesion kinase - FAK, p1 25FAK).
Познавате протеин тирозин-киназите и протеин-фосфатазите о т ,XISS за клетъчната биология“
(Раздел 3) Сега опознавате и FAK (р125FAK): т я се активира при свързването на фибронектина с
интегрина - това води до свързване на TAB с интегрините и осъщ ествяване на рецептор-медиирана
сигнална трансдукция. Следователно, свързването и отделянето на TAB с /о т интегрините означава
съответно включване и изключване (on, off) на сигналните потоци о т ЕЦМ в к л етк а та и о т клетката
в ЕЦМ Тези взаимодействия се наричат динамична реципрочност (биосинархия) между клетки и
матрикс забележка, на български език съкращението ФАК означава фокален адхезивен к о н т а к т и
фокална адхезивна киназа.
25Н
Ф игура 4-26. С х е м а т и ч н о п р е д с т а в я н е н а р о л я н а и н т е гр и н -с в ъ р з а н и а к т и н о ви ф и л а м ен т и
з а а д х е з и я т а к л е т к а -Е Ц М ч р е з ф о к а л н и а д х е з и в н и к о н т а к т и (Ф А К ). А к т и н о в и т е ф и л а м ен т и
ст аби ли зи рат Ф А К и т ак а п рот и водей ст ват на м еханични ст ресове, на коит о са подлож ени
к л ет к и т е. От: Alberts В , Bray D. Lewis J. Raff M. Roberts K. Watson JD M o le c u la r B io lo g y o f th e
C e ll. Third edition. 1994.
Ф игура 4-27. П о к а за н и с а е д н а д е з м о з о м а и д в е х е м и д е з и о з о м и п р и м е р и з а a n c h o rin g ju n c

tion s. От: M o le c u la r B io lo g y o f th e C e ll. 5th Edition. 2008.
4. Екстрацелударен м атрикс (матриксна биология) 259

£ \ и н тер м ед и ер н и
е п т елна ф и л а м ен ти (Иф)
КЛ(я к а
Xд
1 1 ш 1«у билипиден слой

на плазмалема
III 1 lit 1
базална лам ина |54-интегрини
ламинин
Ф и гу р а -I-2S Х е м и д е зм о зо м и т е (Х Д ) ч р е з и н т е гр и н и с в ъ р з в а т е п и т е л н и к л е т к и с б а з а л н а т а
ш мина. Х Д = r U -и н т е г р и н и + п л а ка + И Ф . Те с а т и п и ч н и с т р у к т у р и з а к е р а т и н о ц и т и т е в
базалн и я слой н а еп и д ер м и са . /3 4 -и н т е гр и н и с а м а т р и к с н и р е ц е п т о р и з а л а м и н и н - м о л е к у л е н
ком понент на б а з а л н а т а л а м и н а , д о к а т о В 1 -и н т е гр и н и , к а к т о з н а е т е , с а м а т р и к с н и
р е ц е п т о р и за ф и б р о н ек т и н . П Ф (т о н о ф и л а м е и т и ) с а и з г р а д е н и о т ц и т о с к е л е т н и я п р о т е и н
керат ин. Те, к акт о А Ф п ри Ф АК, о с и г у р я в а т с т а б и л н о с т н а а д х е з и я т а к л е т к а -м а т р и к с .
ш м и н а и колагенни e n ^ f e t a n n e u e u i^ ^ A ШрП д е зм о зо м и (а)< т Р и х е м и д е з м о з а м и , б а з а !

zo n u la a d h T r e V X m a Z Т п Ж е " С р ез ,б)• Н Z o n « ‘a o c c lu d e ,,* (lig h t.J u n ctic
a c m e re m u m a c u la a d h e r e n s (д е з м о з о м а ) п а О ва е н т е р о ц и т а .
260
4 Е1,стМцелуларен матрикс (матриксна бирлогш,)
Болести е нарушение в с т р у к т у р а т а на хемидезмозоми

Хемидезмозомите осигуряват здравина на адхезията между кератиноцитите на епидермиса и
подлежащата съединителна тъкан на дермата на кожа. Затова генетични или придобити нарушения в
биосинтезата на молекули, изграждащи хемидезмозомите, водят до отслабване на адхезията между
дермата и епидермиса (дермо-епидермална връзка). Това се изявява с формиране на множество були
(мехури) по кожата, които се инфектират и и м а т тежки последствия за болния. Примери за такива
болести са булозните дерматози: pem phigus vulgaris, pemphigoid, dermatitis herpetiformis (болест на
Дюринг) и epidermolysis bullosa. При някои о т тя х има мутации на гените, кодиращи за кератин (протеин
на Иф при хемидезмозоми) и за колаген ти п VII (протеин на фибрили, които свързват базалната ламина
на кератиноцити с подлежащата съединителна тъкан на дермата).
Фигура 4-30 представя схематично матриксни и адхезивни структури в тъканите.
епителна клетка мускулна клетка
/ Л
базална ламина
съединителнотъканна
клетка нервна клетка
Ф игура -1-30. С х е м а т и ч н о п р е д с т а в я н е н а а д х е зи о зо м и . с в ъ р зв а щ и р а зл и ч н и в и д о в е клет ки с

К Ц К 1 Ф А К - ф о к а л е н а д х е з и в е н ко н т а к т , Х Д - х е м и д е зм о зо м а , А Ф - а к т и н о в и ф и л ам ен т и ,
11Ф - и н т е р м е д и е р н и ф и л ам ен т и .

МАТРИКСНА БИОЛОГИЯ НА СИ НАП СИТЕ

Вьб Въпроси-микрографии-ртгоВори: поток на асоциации" (Раздел 3) пише за неВромускулни синапси
,фиг 3-93А) аксодендритни синапси (Фиг. 3-96. 3-98) и трипартидни синапси (Фиг. 3-101). Също така
„.« една храна за мислене" (Food tor thought-6), о т тв ор ч еското консумиране на която м ож ете да
продуцирате с т а т и я и/или лекция, озаглавена „Глиобиология на синапсите“.
Сега ви предлагам Food lor thought-9: Роля на ЕЦМ за с т р у к т у р н а т а и функционална пластичност на

дендритните гърбици, респективно на мозъчните Възбуждащи, глутаматергични синапси, отговорни
за процесите на памет, обучение и други когнитибни функции. За тв о р ч еск о то консумиране и тази
храна, Вижте:
(i) „Глутамат или аспартат: колко хубаво и все пак колко лошо е т о в а “ в „Клетъчни функции: (xxviii)
Невротрансмисия“ (Раздел 3),
(ii) Дендритни гърбици (Фиг. 3-18, Food for thought-4),
(in) Levy AD, Omar MH, Koleske AJ. Extracellular matrix control of dendritic spine and synapse structure and
plasticity in adulthood. Frontiers in Neuroanatomy 2014; 8:116. DOI: 10.3389/fnana.2014.00116,
(iv) Rogers JT, Zhao L, Trotter JH, et al. Reelin supplementation recovers sensorimotor gating, synaptic
plasticity and associative learning deficits in the heterozygous reeler mouse. Journal of Psychopharmacology 2013;
27: 386-395. DOI: 10.1177/0269881112463468,
(v) Фиг. 4-31, 4-32.
и ,у р а /, н о р и т н и т е гъ р б и ц и з а п о с т с и н а п т и ч н и зо н и н а а к с о д е н б р и т н и си н а п с и . (А )
' W(/ ,l/ 1ш)Р и т и а г ъ р б и ц а и п р е с и н а п т и ч н а зо н а . Г ъ р б и ц а т а и м а г л а в а (head) и ш и й ка
'‘ ' 1‘"<п,п <4 р а зп о л о ж е н и а к т и н о в и ф и л а м е н т и . К л е т ъ ч н и а д х е з и в н и м о л е к у л и ( cell a d h
. Iф _ ~ s; и1 [ вързани с п о с т с и н а п т и ч н о т о у п л ъ т н е н и е (postsynaptic density - PS1
m a trix . r / ’Y f U1Ka C ^ ,Ul пР еси н ап т и ч 1,а т а м е м б р а н а . М а т р и к с н и п р о т е и н и (extracellulc
0 J P U ,U H ' - ta-%tl* u u n , т е н а с ц и н , в и т р о н е к т и н , н е т р и н , х о н д р о и т и н -
<ki се с в ь т т т ^,ш ,Р О И ект и н ' р а з п о л о ж е н и о к о л о с и н а п т и ч н а т а ц еп к а , с ъ щ о м о га ,
пром еня - ппи па мет " " Ч азм ачем ални р е ц е п т о р и . (В ) М о р ф о л о г и я т а н а г ъ р б и ц а т а а
на гъ р б и ц а т а \>< п и ч п н *' и ,ю с т ' РегистРиРана к а т о long-term potentiation (L T P ), г л а в а т а
re.ss.o n „ .T D K
П..ШСШ, p e n ш а т и т е от еияс Г Д / xD
д
лю
наб н а гла ва т а на м
като п ром ян а на (Уътясиипп^ „ с 1 П о д ви ж н о с т т а н а гъ р б и ц а т а , от чи т ан а
ве р о я т н о т е са n o -п ласт и ч н и о т П° (>АЯЛШ пР и " М л а д и т е “ с и н а п с и , к о е т о о з н а ч а в а , че н ай
Kolcskc AJ E x t r a c e l l u l a r ° Т: LcW A D - MH‘
adulthood F ro n U ers ,n N e u r o a n a .o m y 2014 8 : T lT !f f i f "У ™
262
И напишете вашите с т а ти и , озаглавени, примерно: „Матриксна биология на синапси“, „Матриксна

биология на памет и обучение“ и „Матриксна биология на невродегенеративни болести“. Побързайте
- към 15 декември 2014 г. има само 50 с т а т и и при търсене с ключовите думи: dendritic spines and
extracellular matrix, докато с т а т и и т е са 6 073 за dendritic spines u 96 926 с т а т и и за extracellular matrix.
Фигура 4-32. М ех а н и зм и н а с т а б и л и з и р а н е и р е м о д е л и р а н е н а д е н д р и т н и гъ р б и ц и от
м а т р и к с н и п р о т е и н и (e x tr a c e llu la r m a tr ix - Е С М ). Илия ние върху структурата м а т р и к с н и т е
c h o n d ro itin s u lfa te p r o te o g ly c a n s (C S P G ) ф о р м и р а т м а т р и к с о к о л о д е н д р и т н и т е гъ р б и ц и и
т а к а м о г а т д а с т а б и л и з и р а т с т р у к т у р а т а и д а о гр а н и ч а т м о б и л н о с т т а н а гъ р б и ц и т е .
Адхелия: м а т р и к с н и а д х е зи в н и м о лекули , к а т о ф и б р о н е к т и н и R G D -с ъ д ъ р ж а щ и п рот еи н и ,
м о г а т д а л и ги р а т м а т р и к с н и т е а д х е зи в н и р е ц е п т о р и , к а т о и н т егр и н и т е, и т о в а м о ж е д а
р е м о д е л и р а с т р у к т у р а т а и ф у н к ц и я т а н а гъ р б и ц и т е . Рецептор-медиирана сигнализация
матрикс-синапс: м а т р и к с н и п р о т еи н и , к а т о р и л и н (r e e h n ), д е й с т в а т к а т о л и га н д и з а н е-
а д х е зи вн и р е ц е п т о р и и т а к а вк л ю ч в а т в ъ т р е к л е т ъ ч н а си гн а л и за ц и я , коя т о м о ж е д а р е г у л и р а
р е м о д е л и р а й е т о и ф о р м и р а н е т о н а гъ р б и ц и т е . Действия на м а т р и к с н и протеинази:
м а т р и к с н и п р о т е а зи , к а т о т ъ к а н е н а к т и в а т о р н а т а з м и н о г е н а (tis s u e p la s m in o g e n a c tiv a to r
- tPA), и м а т р и к с н и м е т а ю п р о т е и н а з и (m a trix m e ta llo p r o te in a s e s - M M P s ) м о г а т „ о т р е ж а т “
ч аст о т м а т р и к с н и п р о т е и н и и т а к а д а е к р а н и р а т к р и т о ге н н и ск р и т и л и га н д и , ко и т о
д а вк л ю ч а т и н т р а ц е л у л а р н а с и гн а зи за ц и я . ко я т о д а во д и д о п р о м я н а н а м о р ф о л о г и я т а
н а д е н т р и т н и т е гъ р б и ц и . От: Le\y AD. Omar МН. Koleske AJ. Extracellular matrix control
of dendritic spine and synapse structure and plasticity in adulthood. F r o n tie r s in X e u r o a n a to m y
' 2014:8:116. DOI: 10.3389/fnana.2014.00116

фОКААНИТЕ АД ХЕЗИ ВНИ КОНТАКТИ, Л АМ ЕЛ И П О Д И И ф И Л О П О Д И М Е Д И И Р А Т М И ГР А Ц И Я Т А
НА КЛЕТКИ
Съотношението матрикс/клетки е най-голямо 6 съединителната тъкан. За разлика о т
грях клетките на епителната, мускулната и нервната тъкан са близо едни до други и ЕЦМ заема
сраВнително малко пространство о т т ъ к а н т а (Фиг. 3-2). В зрелия организъм, следователно, само
съединителнотъканните клетки (фибробласти, левкоцити, макрофаги, др.) и м а т до ста тъ ч н о голям
терен, по който да се придвижват о т едно м я ст о на матрикса в друго (лат. m igratio - придвижване,
преселване). Клетката използва при миграция същ ите молекули и стр у кту р и , чрез които адхезира
с ЕЦМ. Това означава, че придвижването на кл етката се медиира о т КАМ ([}1-интегрини), МАМ
(фибронектин, ламинин и други RGD-съдържащи МАМ), Аф и ААП, т.е. о т фАК.
Логичен, следователно, е въпросът „Как и кога клетка та решава да адхезира или да мигрира?“
Проучвания с клетъчни култури показват, че клетките адхезират или мигрират в зависимост о т
концентрацията на RGD-съдържащите матриксни молекули (ламинин, фибронектин, др.) и о т
експресията, ир-регулацията на м атриксните рецептори р1-интегрини. При миграция кл етката прави
рецептор-лигандни “стъпки” с дължина около 450 пт; при средна клетъчна повърхност около 2000
р т ? това означава около 6 рецептор-лигандни свързвания/рт2, или около 12 000 рецептор-лигандни
свързвания на клетка. За адхезията на клетката, обаче, са необходими около 10 пъ ти повече рецептор-
Фигура 4 -3 3 . К л е т ъ ч н а т а м и г р а ц и я (2-5) с е
осъщ ест вява чрез ф орм и ран е на ф илоподи
(2) и ф о к а л н и а д х е з и в н и к о н т а к т и (3 ) и
ч р е з О е а д х е зи я (4). П о т о з и н а ч и н е д н а
а о х е з и р а л а к л е т к а (! ) с е п р и д в и ж в а в
екс т р а ц е л у л а р н о т о п р о с т р а н с т в о сравнет е
с 5 и в и ж т е „ с л е д и т е “, к о и т о о с т а в я
к ie >нкат а п о п ъ т я си. Ф и б р о б л а с т и и
5 >•> левкоцит и, н а п р и м ер , м и гр и р а т в м а т р и к са
с ъ с с к о р о с т 1 -5 р т з а м и н у т а .
264
4 EI,cm« l*a 4"aW " « гтр и к с (матриксна 6ирдоаия)
лигандни свързвания, разположени на растояние около 150 п т едно о т друго; то ва означава около
60 рецептор-лигандни свързвания/рт2 или около 120 000 рецептор-лигандни свързвания на клетка.
М атриксните рецептори са с по-малък аф инитет към своите лиганди в сравнение с рецепторите за
разтворими лиганди (хормони, невротрансмитери, цитокини, др.). Съответно, броят на матриксните
рецептори е 10-100 пъти по-голям в сравнение с този на рецепторите за разтворими лиганди. Това
позволява на клетките да формират много на брой, но сравнително слаби молекулни връзки с матрикса.
По този начин клетката адхезира с матрикса, но в съ щ ото време има способността да се отдели о т
него и да се „разхожда“ в екстрацелуларното пространство (фиг. 4-33, 4-34).
Клетъчна миграция при физиологични и патологични процеси

Клетъчната миграция играе важна роля в ембриогенезата и органогенезата - ако т е са най-
големите дизайнери, т о клетъчната миграция е най-добрият а си сте н т на дизайнерите. Например:
(i) Кортикогенеза (формиране на кората на главния мозък) - започва о т 10-11 ембрионален ден
(Е10 - Е11) и се реализира чрез мигриране и подреждане (позициониране, сортиране) на нервните
клетки в ш е ст слоя на мозъчната кора. Засега един о т най-проучените регулатори на тези сложни
биологични процеси е рилин - матриксен гликопротеин (дрЗвв), секретиран о т нервни клетки (англ.
reel - клатушкане, залитане; такава е походката на мишки с нокаутиран ген за рилин - reeler mice).
Мутации на гена на рилин у ч а ст в а т в патогенезата на шизофрения, депресия, аутизъм и други
невропсихиатрични болести.
(ii) Екстравазиране на лимфоцити о т кръвната циркулация през високите ендотелни клетки на

венулите (HEV) в лимфни възли, тонзили, апендикс, слезка, тим ус, МАЛТ - то ва поддържа имунния
потенциал на тези органи.
(iii) Моноцити екстравазират, правят хоуминг в мозък, черен дроб, епидермис, кости и други
органи, трансформират се в макрофаги и формират ММС (Табл. 3-9).
л фибронектин
ламинин
Т рецептор за фибронектин рецептор за ламинин
X $ А $ ^
Ф игура -4-34. К л е т к а т а върви по рецеп тор-м еди ираи начин с актин-миозинови к р а ч е та

(филоподи и ламелиподи) върху п ъ т о т ф ибронектин иламинин. „ К р а ч е т а т а “ са
ф ракталозоми, образувани о т плазмачемални евагинации (протрузии - гр. protrusion - издаване
напред), в съ рц ев и н ата на к о и т о има сн о п ч е т а (при филоподи) и м р е ж а (при ламелиподи)
акти н ов и и миозинови ф и л а м ен ти - т е са „м у с к у л и т е на к р а ч е т а т а “. П ре дста ве н и са
увеличени с цел по-добра илю страция - ре а ч н и те размери на ф илоп одите и ламелиподите са:
ш ирина 0.1 0.5 р т , д ъ л ж и н а 5 - 5 0 р т . В и ж т е Фиг. 3-70 за биогенеза на а к т и н о в и т е м р еж и .

(1V) васкуларни ендотели мигрират при ангиогенеза и васкулогенеза. Наименованията на двата
процеса означават буквално едно и също: формиране на кръвоносни съдове. Ангиогенезата е обаче
процес на формиране на съдове о т пресъществуващи кръвоносни съдове, докато васкулогенезата е de
novo образуване на кръвоносни съдове о т ендотелни прекурсорни клетки (ангиобласти). Ангиогенезата
ьма важна роля за „изхранването“ на злокачествените тум ори - съотвено, химически вещ ества, които
инхибират ту м о р н а та ангиогенеза (ангиостатици), са в клинични проучавания при пациенти с раковите
болести. Основател на концепцията за тум о р н а та ангиогенеза е Джуда фолкман (Judah Folkman, 1933-
2008) - професор по клетъчна биология и педиатрична хирургия в Харвадския университет, САЩ.
Концепцията на фолкман се отнася и за болести с необаскуларизация (новообразуване на

кръвоносни съдове), например: диабетна р ети н оп ати я при болни с диабет ти п 1 и ти п 2, която, ако
не се диагностицира навреме, води до прогресивно намаляване на зрението и ослепяване. Забележете,
при болни със синдром на Даун, описан през 1862 г. о т John Down (1828-1896) — теж ко генетично
заболяване с увреда на у м ств е н о то развитие, причинено о т тризомия на хромозома 21 (наличие на
т р е т о копие о т тази хромозома). Пациенти със синдром на Даун не развиват диабетна ретинопатия,
защото им ат в изобилие о т ен д оста ти н - анти-ангиогенен протеин, дериватив на колаген ти п XVIII,
който е кодиран в хромозома 21.
Обратно, стимулирането на ангиогенезата може да има терапевтичен ефект за болести с недостиг

в кръвоснабдяването, като исхемичната болест на сърцето и мозъка, причинена о т атеросклероза.
Други примери за клетъчна миграция

(v) Като response-to-injury (а) макрофаги мигрират в зоната на увреждане на нервни влакна,
(б) миофибробласти мигрират при заздравяне на рани на кожата, корнеята и други тъкани, (в)
миофибробласти о т външната обвивка на артерии (tunica adventitia) мигрират във в ъ треш н ата
обвивка (tunica intima) при развитието на атеросклеротичните плаки.
(vi) Ракови клетки мигрират при метастазиране - мож ете да проверите р а зв и ти ето на хип отезата
за метастазиране на ракови клетки в точно определени органи, наречена seed and soil hypothesis,
предложена през 1898 г. о т английския хирург Stephen Раде (1855-1926).
NB-33 Клетъчната миграция е рецептор-медииран процес, използващ последователно свързване

и отделяне на матриксни рецептори и RGD-съдържащите МАМ, т.е. к л етка та върви чрез адхезия и
дсадхезия по път, „асфалтиран' о т МАМ. Ч есто обаче на кл етки те се налага да се придвижват по
oft road - по него има прегради о т колагенни влакна, хиалуронанови агрегати и базална ламина (фиг.
т Тогава клетките си прокарват п ъ т чрез дей стви ето на м атриксни те протеинази (колагенази,
■ . ■ - знази и други о т фамилията на ADAM). Те д е й с тв а т съвм естно с ламелиподи, филоподи, инвадоподи
одозоми - другите плазмалемално-актинови органели. Всички тях, заедно с фАК, можем да
мобилзоми Ако миграцията заведе клетките о т една в друга тъкан, се получава (i) хоуминг
равазация) при формирането на МААТ и ММС, (ii) м етастазиране при злокачествени тумори,
рецептор-медиирана сигнална трансдукция, рецептор-медиирана ендоцитоза (влючително
иедиирана фасоцитоза) и рецептор-м-6-ф-медиирана лизозомогенеза. И сега - за рецептор-
•■ -диирана миграция. Следва рецептор-медииран хоуминг на левкоцити при възпаление.
ИНТЕГРИНИ. СЕЛЕКТИНИ И ИНТРАЦЕЛУЛАРАНИ

А Д Х ЕЗ И В Н И М О Л ЕК УЛ И М Е Д И И Р А Т Х О У М И Н Г
НА ЛЕВКОЦИТИ ПРИ ВЪЗПАЛЕНИЕ
De Medicma на Целзий (1 В п Г х Г Г ФУНкЦиУ (Раздел 3) пише: 6 една о т първите медицински книг

в. пр. Хр.) признаците на Възпалението са описани така: rubor e l tumor cui
266
calor et dolor (зачервяване и подуване със затопляне и болка). След то ва Гален и след векове Рудолф
Вирхоф добавят functio laesa (нарушена функция). Възпалението е защ итен физиологичен процес,
който - при невъзможност на организма да го преодолее чрез резолвини и други липидни медиатори
(вижте „Биолингвистика“) - се превръща в патогенен механизъм на много болести - хронично, low grade
inflammation - патогенетичин механизъм на много болести: сърдечнометаболитни (атеросклероза,
обезитас, диабет тип 2, метаболитен синдром), невродегенеративни и ракови болести. Важно:
възпалителните стимули (нокси, фактори) са бактериални и небактериални, например:
(i) Натрупването на холестерол в и н ти м а та на артериите е про-инфламаторен сигнал, който

Вика м оноцити о т кръвта в и н т и м а т а . където т е се превръщат в макрофаги, които фагоцитират
холестерола и се превръщат във foam cells (пенести клетки) - ако „изяждането“ на холестерола е
недостатъчно, се включават атерогенните механизми, като миграция на гладкомускулни клетки в
субендотелното пространство, секреция на проколаген и така н а т а тъ к (вижте .Атеросклероза“ в
„Еластични влакна“).
(ii) Натрупването на кристали о т пикочна киселина в с т а в и т е на крака и ръката е проинфламаторен

сигнал, който Вика левкоцити и моноцити о т кръвта в с т а в и т е , които фагоцитират кристалите и
секретират интерлевкини и други проинфламаторни медиатори, водещи до силната ставна болка при
подагра.
Това „елате тук", адресирано до левкоцити, се нарича химиотаксис (писах за този феномен, но
сега ще го повторя: химиотаксис е придвижване на клетки, насочено към м я сто с висока концентрация
на хим иоатрактанти и химиокини - химически вещества, отделяни о т микроорганизми и клетки на
организма).
Като клетъчен процес възпалението е екстравазация и хоуминг на левкоцити, лимфоцити и

моноцити в тъкан, инвазирана о т бактериални или небактериални нокси („вредности“) с цел тяхн о то
премахване. Тази защитна биологична реакция се медиира о т временни рецептор-лигандни свързвания
на КАМ (интегрини) на левкоцити и КАМ (селектини и интрацелуларни адхезивни молекули - ИКАМ) на
ендотелни клетки на капиляри във „възпламенената“ тъкан. И се медиира о т следните процеси:
(i) търкаляне (англ. rolling) на левкоцити по повърхността на ендотелните клетки, осъществявано

о т ендотелни селектини (рецептори) и олигозахаридни лиганди, локализирани в плазмалемата на
левкоцити,
(ii) активация на левкоцити о т химиокини, водеща до експресия на |?1 -интегрини. които лигират
ендотелните васкуларни клетъчни адхезивни молекули (ВКАМ-1),
(iii) адхезия на левкоцити с повърхността на ендотелни клетки, медиирана о т р2-интегрина на

левкоцити и ИКАМ-1 на ендотелни клетки,
(iv) екстравазация (диапедеза) - преминаване (трансмиграция) на левкоцити между съседни
ендотелни клетки, медиирано о т рз-интегрини на левкоцити и КАМ на ендотелни клетки, последвано
от
(v) хоуминг във възпалената тъкан.
Болести о т дефицит на КАМ (адхезиопатии)

(i) Синдром на леВкоцитен адхезивен дефицит-1 (ЛАД-1) - мутации на гена, кодиращ за Р2-
интегрини, водещи до дефицит на левкоцитна адхезия - причина за тежко протичащи инфекции още
о т ранна постнатална възраст - кожни инфекции, гингивити, периодонтити и липса на гной (колекция

о т левкоцити) са характерни симптоми; ч е сто та : 1 на 100 000 родени; терапия: костномозъчна
трансплантация.
С и н д р о м на левкоцитен адхезибен дефицит-2 (ЛАД-2) - мутации на гена за транспортиране на
въглехидрати в КГ на левкоцити, водещи до значително намален син тез на олигозахаридни лиганди за
е н д о т е л н и т е с е л е к т и н и и, съотвено, липса на търкаляне на левкоцити по ендотелната повърхност,
съпроводено с не толкова чести и тежки инфекции ка то тези при ЛАД-1, но с ум ств е н о изоставане.
... С и н д р о м на левкоцитен адхезивен дефицит-3 (ЛАД-3) - мутации на гени, кодиращи за 01-, 02-
и 0 3 -и н т е г р и н и - описани са само няколко пациенти досега.
Ф О КА Л НИТЕ А Д Х Е З И В Н И К О Н Т А К Т И М Е Д И И Р А Т С И Г Н А Л И З А Ц И Я Т А М А Т Р И К С - К Л Е Т К А
(М А Т Р И Ц Е Л У Л А Р Н И С И Г Н А Л О З О М И )
Клетките о тговарят на екстрацелуларни сигнали чрез адхезия или миграция. Те и м а т механизми,
контролиращи експресията на матриксни рецептори (01- и 03-интегрини), които им позволяват да
вземат решение" за адхезия или миграция. И в двата случая ФАК изпълняват рецептор-медиирана
сигналнализация, което означава, че сигналите о т фибронектин и ламинин се пренасят о т матрикса,
през ФАК, в ядрото на клетката. В ре зултат на т о в а т я експресира гени, контролиращи клетъчната
пролиферация, диференциация, фенотипна модулация и програмирана клетъчна см ъ р т . Образно казано,
клетките се “разхождат” в матрикса и “разговарят” с него или “ся д а т ” (адхезират) в матрикса и
“разговарят” с него, както видяхте на фиг. 4-33, 4-34. За сигналната роля на FAK (p125FAK) виж те
„Обяснение към фиг. 4-25“.
ИНТЕГРИНИ, МАТРИКСНИ АД ХЕЗИ В Н И М ОЛЕКУЛИ И ХЕМ ОС ТАЗ А
При физиологични условия т р о м б о ц и ти те циркулират ламинарно в кръвоносните съдове и кръвната

плазма е втечнена. Главно при две състояния т р о м б о ц и ти те се о ткл о няват о т ламинарния поток,
адхезират с матриксни молекули и агрегират помежду си: (i) разкъсване на с т е н а т а на кръвоносен
съд и (ii) локално нарушение на ендотелните клетки на кръвоносен съд. Обобщено наименование на
този хомеостатичен, защитен процес е х ем о ста за (гр. haima - кръв, stasis - спиране) - кръвоспиране.
Основната цел на хем остазата е предпазване на организма о т кръвозагуба.
Х е м о ста за та Включва тр и основни процеса
хемокоагулация (гр. haima - кръв, лат. coagulum - съсирек) - съсирване на кръв, осъществявано
ч> . автокаталитични реакции между плазмени протеини, краен р е зу л т а т о т които е превръщането
на фибриногена във фибрин
• тромбогенеза (гр. thrombos - съсирек, genesis - образуване, създаване) - образуване на тр о м б
фибринолиза - разграждане на фибрина, стабилизиращ тромба.
В хемостазата у ч а ств а т (i) тромбоцити, (ii) васкуларни ендотелни клетки, (iii) субендотелнс
кръвноплазмени (плазмени) протеини, наричани фактори на коагулацията (фибриноген
протромбин. тромбин, антитромбин, др). И молекули, ч а с т о т които са изписани в NB-7.
гркпетп 6°ц и т и т е са Зисковидни, безядрени образувания с размер 3-4 р т . В цитоплазм ата им имг
Фактоо^^пппЗНУAU 8 03 складирани сеР°тонин, АДф, ензими, PDGF, NGF и други растежнс
(тромбоиитна реиептори (т Ромбоцитна адхезия) и на рецепторите за фибриноген
рецептори са о т с у ^ Т ^ и Г т Т и Г в Г и В з ^ т Р ° Мб° Цит 6 По8ече о т 100 000 Матриксните

f интегрини, чиито главни лиганди са Я 60 -съдържащ 1
26Х
протеини - фактор на фон Вилебранд (ФФВ), фибронектин, ламинин и фибриноген. Съответно,

адхезията тромбоцити-субендотелен ЕЦМ се медиира о т p i- и рз-интегрини и матриксни молекули,
образуващи ФАК, а тро м бо ц и тната агрегация - о т рЗ-интегрини и фибриноген.
Васкуларните ендотелни клетки секретират следните молекули, регулиращи хемостазата:

ФФВ, простациклин, азотен диоксид (N0), ендотелин - т е се изнасят 6 кръвта и субендотелното
пространство. ФФВ е гликопротеин (др260) - синтезира се и се димеризира 6 ГЕР, след което около
40 димера се асемблират 6 КГ и образуваният мултимер (с тулбулна морфология и мол. тегло около
20 MD) се складира в те л а та на Вайбел-Паладе - елипсовидни на форма секреторни вакуоли. Следва
екзоцитоза на ФФВ 6 кръвта и субендотелния матрикс - като цяло, секрецията на ФФВ се реализира
по секреторен п ъ т на Паладе.
фибриноген е хетеротримерен кръвноплазмен протеин секретиран о т хепатоцити. Той се

превръща във фибрин под действието на тромбин (плазмен протеин с ензимно и сигнално действие).
Фибринът формира мрежоподобна стр у кту р а около и между агрегираните тромбоцити и по този начин
стабилизира образувания тромб. Фибриновата мрежа се разгражда о т плазмин (плазмен и тъканен
протеин с ензимно действие.
О т сложните механизми на хем остазата, т у к са разгледани само онези, които се о т н а ся т до ролята

на p i- и рз-интегрини, медииращи тр ом боген езата: (i) адхезия на тр о м б о ц и ти със субендотелния
матрикс на увреден кръвоносен съд и (н) агрегация на тр о м б оц и ти , водеща до образуване на тромб.
• р1-, рЗ-интегрини и МАМ медиират адхезията тромбоцити-матрикс
• рЗ-интегрини и фибронектин медиират агрегацията на тромбоцити (Табл. 4-15).
Т а б л и ц а 4 -1 5 . М С Ф х а р а к т е р и с т и к а н а а д х е зи я к л е т к а -м а т р и к с
Молекули С тр уктур и Функции
|^1-интегрини фокални адхезивни контакти адхезия клетка-матрикс

Фибронектин клетъчна миграция
ламинин, колаген рецептор-медиирана сигнализация
талин, винкулин
-актинии, актин
Р3-интегрини фокални адхезивни контакти адхезия тромбоцит-матрикс

ФФВ (кръвосъсирбане)
талин, винкулин
-актинии, актин
рв-интегрини фокални адхезивни контакти тромбоцитна агрегация

фибронектин (кръвосъсирбане)
р4-интегрини хемидезмозоми адхезия клетка-базална ламина

ламинин рецептор-медиирана сигнализация
дезмоплакин
кератин
Yin-Yang механизми при кръвосъсирбане

Вещества, синтезирани и отделяни о т ендотелни клетки и тромбоцити, и м а т противоположни
действия върху някои процеси на кръвосъсирването като вазоконстрикция (свиване на кръвоносен съд)
и тромбоцитна агрегация. За подобни противоположно действащи хомеостатични механизми в даден
биологичен процес, както знаете, се използва тер м и н ъ т yin-yang, въведен в клетъчната биология о т

Ь р л съ дъ рлан д за описване на противоположните действия на вторични посредници (cAMP, cGMP) при
реиептор-медиираната сигнална транедукция на хормони и други лиганди.
Х рон ол о ги я и идеогенеза на откр и ван ето на endothelium-derived relaxing factor (EDRF)
През април 1980 г. Робърт ф ърчгот и Джон Завадски изпращат до редактора на Nature ръкопис
(манускрипт) на с т а т и я т а си “Роля на ендотелните клетки за релаксацията на артериални мускулни
клетки о т ацетилхолин”. А в тор и те съобщ ават за установен о т т я х “ацетилхолинов парадокс”:
ацетилхолинът е вещество, за което о т много експерименти се знае, че предизвиква релаксация на
артериите. При експериментите на ф ърчгот и Завадски, правени с лаборанта Дейвид Дейвидсън,
обаче, ацетилхолинът водил до контракция на изолирани о т аорта на зайци ивици. О т 1953 до 1980
година такива резултати били често повтарящи се в лабораторията на ф ърчгот. Тогава т е решават
да наблюдават аортните ивици с микроскоп и устан о вяват, че ивиците н я м а т ендотелни клетки,
защото при приготвянето им Дейвид ги премахвал при манипулации със скалпела. Точно тези аортни
ивици отговаряли с контракция, а не с релаксация при т р е т и р а н е т о им с ацетилхолин. ф ърчгот и
сътрудници предполагат, че ацетилхолинът не действа директно на артериалните миоцити, както
се е вярвало дотогава. Те допускат, че ендотелните клетки и м а т “същ ествена роля за релаксацията
на артериалните мускулни клетки”, т.е. че ацетилхолинът действа първо върху ендотелните клетки
и т е синтезират вещество, което има релаксиращ ефект върху васкуларните мускулни клетки. За
рецензентите на ръкописа, изпратен в списанието Nature, обаче, тези ре зулта ти били трудни за
приемане и след няколко корекции о т страна на а в т о р и т е с т а т и я т а е приета за публикуване през
ноември 1980 г. През 1982 г. фърчгот и сътрудници въвеждат наименованието endothelium-derived
relaxing factor При обсъждането как точно да бъде наречено в е щ е ств о то , произхождащо о т ендотела
- релаксираща субстанция или релаксиращ фактор? - сътрудниците на ф ъ рчгот предлагат т о да се
нарича релаксиращ фактор (Relaxing Factor) и по то зи начин включват в наименованието му началните
букви о т името на своя учител: Robert Furchgott.
През 1987 година ф ърчгот и Луис Игнаро предполагат, че EDRF е азотен оксид (nitric oxide - NO).
През ' 988 година Игнаро и Салвадор Монкада устан овяват, че EDRF е N0 - продукт о т действието
на NO-синтаза върху нейния с у б с т р а т L-аргинин. С т о в а о ткр и ти е се поставя начало на интензивни
изследвания за ролята на N0 върху артериалната релаксация и се установява, че N0 има ефекти и върху
много други клетъчни процеси.
ВЪВЕДЕНИЕ В ТЪКАННАТА БИОЛОГИЯ
k даването на тъканите е обект на хистологията (гр. histos - тъкан, logos - учение) - наричам
Я м,мнна биология През 1852 г Алберт Кьоликер (1817-1905) въвежда класификация на тъ ка н и те и
т е о т 21 вида, предложени през 1797 г. о т франсоа Биша (1771-1802) - с т а в а т четири: епителна,
съединителна, мускулна и нервна тъкан.
' 1 о т клеткиГпе на епителната тъкан (гр. ер/ - върху, над, thela - ципа, обвивка) се нарича
Р е епител един или няколко слоя клетки, покриващи кожата, кухините на т р ъ б е с т и т е органи
и клетките. 3 "° С” а т а ' околоносните, плевралната, перитонеалната и перикардната кухина. Такива са
отВежааи Р аЩи л,мена на т Ръ6ести образувания в паренхимните органи: например, каналчета,
и кръвоносни и Uтеш ис’ ^ 4HU 6 Че>ен 9ро6
епител изгражда парен,има „ а е д и н н и т е и е н д о ^ н н и т е Г Г “ ""™ HaPU4aH3 жАе3иШ
270
Ф и гу р а 4-35 П муноглобулините
са 0) а нтиген ни р е ц е п то р и ,
а к т и в и р а н е т о на к о и т о води
до секреция на а н т и т е л а (А) и
(П) лиганди на F c р е ц еп то р и на
м а с т о ц и т и , а к т и в и р а н е т о на к о и то
води до алергия (Б). Посочени са
две молекулни целувки на к л е т к и т е :
„целувка на п о м о щ т а " (В) и ,, целувка
на с м ъ р т т а “ (Г), к о я т о в съ щ н о ст е
вид „целувка на п о м о щ т а ".
Ф игура 4-36. Ц и т о т о к с и ч н и т е
Т-ли м ф оц ити у б и в а т вирус-
и н ф е к ти р а н и т е к л е тк и
юксакринно, по р е ц е п то р -
медииран начин: схем атич но
представян а на целувка на
цитотоксичен с м ъ р т т а " . О б ъ р н ете внимание
Т-лимфоцит на ди ф узи я та на Т -кл е тъ ч н и те
ре ц еп то р и и C D 8 при с р е щ а т а на
Т-ли м ф о ц ита с и н ф е к ти р а н а т а
к л е тк а (ср а в н е те А с Б).
Разп ознаването на а н т и ге н н и т е
ф рагм енти , свързани с клас I
М Н С (Б), води до реорганизация
на комплекса на Г о л д ж и (К П ,
м и к р о т у б у л и т е А П ' и лизозомите
в Т-лимф оцити (ср а вн е те Б с
В). П о т о з и начин к л е т к а т а
насочва перфорини (цитолизини) и
гранзими, складирани в лизозоми.
към в и р ус-и н ф екти р а н а та
к л е тк а т о в а води до образуване
на пори в н е й н а та плазиалема и
преминаване на п р о т е о л и т и ч н и т е
ензими в т я х . Последвано о т
с м ъ р т чрез а п о п о то за или
о с м о ти ч н а цитолиза на вирус-
и н ф е к т и р а н а т а к л е тк а (В).
/\
апоптоза осмотична
Р ец еп то р -л и га н д н и те свързвания
(Б) не са представени при (В) с
цитолиза
цел я с н о т а на „ п ей за ж а “.

Преговор на наименования на кл етките на епителна тикан
. Ендотелни клетки (гр. endo - Вътре, thela - ципа, обвивка) - плоски по форма, разположени 6
един слой. покриваш вътреш ната повърхност, лумена на кръвоносни и лимфни съдове и кухините на
сърцето.
. мезотелни клетки (гр. mesos - среден, намиращ се в средата, thela - ципа, обвивка) - плоски
по форма, разположени в един слои, покриващ перитонеалната, плевралната и перикардната кухина;
мезотел - слой о т мезотелни клетки.

• Уротелни клетки - кубоидно-цилиндрични по форма, разположени 6 няколко слоя, покриващи лумена
на пикочопроводни пътища (пикочопровод и пикочен мехур); уротел (епител на Хенле), описани 8 1832
г о т познатия ви немски учен Якоб Хенле, когато е бил с т у д е н т - след години т о й с т а в а професор
по патология в Гьотинген, където негов с т у д е н т е Р об ер т Кох (1843-1910) - след години т о й ста ва
основател на съвременната бактериология (Табл. 3-7).
• Кератиноцити - полигонални и плоски по форма клетки, разположени В 20-25 слоя и специализирани

да синтезират кератин, изграждащ интермедиерни филаменти (тонофиламенти), нужни на тези
клетки, защото т е „трябва“ да са свързани една с друга чрез дезмозоми, а с ЕЦМ - чрез хемидезмозоми,
т е. чрез плазмалемално-кератинови адхезиозоми. Кератиноцити, меланоцити, Лангерхансови клетки и
клетки на Меркел изграждат епидермиса на кожа.
• Ентероцити - клетки с микровили, цилиндрични по форма и разположени в един слой, покриващ

лумена на тънко черво.
• Респираторни епителни клетки - клетки с цилии, цилиндрични по фор-ма и разположени в един или
няколко слоя, покриващи лумена на въздухоносните пътища.
• Алвеолоцити - клетките на с т е н а т а на алвеоли в белия дроб, плоски (алвеолоцити ти п I) и

кубоидни по форма (алвеолоцити тип II, секретирщи сърф актанти, недостиг о т които води до
респираторен дистрес синдром).
• 'ерминативни клетки - полови клетки (овоцити; сперматогонии, сперматиди, сперматоцити и

сперматозоиди).
Наименования на клетки на съединителна тъкан

Фибробласти - основни съединителнотъканни (фиброгенни) клетки (Табл. 4-4).
• Хемопоетични (кръвни) клетки.
Процесът на образуване на кръвни клетки се нарича хемопоеза (хематопоеза) - гр. haima - кръб
, нвя творя В-лимфоцити - съкращението “В” идва о т Bursa Fabricii (лимфоиден орган, свърза!
jo на птици). Образуването на В-лимфоцити първоначално е изследвано през 6 0 -те години н
XX век и е установено, че при птици лимфоцитите започват образуването си в костния мозък, сле'
ос о преминават в bursa Fabricii, където се диференцират. При човек (постнатално - след раждане
цялостното образуване на В-лимфоцити се осъщ ествява в костния мозък (англ. bone marrow)
мфоцити съкращението Т идва om thymus (органа, където лимф оцитите се диференцират).
Р и лимфоидни органи (костен мозък и тим ус) са м е с т а т а , където първоначално с
м Л Г Г Ф0ЦиТ е Bm0PU4HU Аимф0идни 0ргани (лим* ни 6™ и- слезка, тонзили и МАЛТ) с

м естата, където лимфоцитите изпълняват имунната си функция.
М у к о за -а со ц и и р а н а л и м ф о и и н а т ъ к а н (М д л т
изградена о т лимфни фоликули - сфеоични обпачий " ! muc° ^ s o c ia t e d lymphoid tissue). МАЛТ
р У ания, к о и то са съ ста в е н и о т м н о ж е с т в о В-лимфоцигти
- Е^вдцелуларен матрикс (матриксна биология)
m e c h a n ic a l stre sse s
a re tr a n s m itt e d fro m
e p it h e lia l c e ll to c e ll b y c y to s k e le t a l
tis s u e fila m e n t s a n c h o r e d to
c e ll- m a t r ix a n d c e ll- c e ll
basal a d h e s io n s ite s
la m in a
e x tr a c e llu la r m a tr ix
d ir e c t ly b e a rs m e c h a n ic a l
s tre s s e s o f te n s io n a n d
c o m p re s s io n
c o lla g e n
fib e r s
Ф и гура 4-37. Тъкачна а р х и т е к т у р а - 1: епи телна тъкан е разполож ена върху хлабава
съединителна тъ ка н , с ъ с та в е н а о т ф и б ро б л асти и колагенни влакна; не са отбелязани
лим ф оцити, к о и т о редовно п р и с ъ с т в а т в т а з и тъ ка н . Е п и т е л н и т е к л е тк и са свързани с
адхезиозоми адхерентни връзки и дезмозоми; показани са и хелшдезмозоми, свързващи к л етк и
и м а т р и к с . В е п и т е л н а т а т ъ к а н на някои органи и ма ли м ф оцити и други имунни кл етки :
сп о м н ете си М -к л е т к и т е , разполож ен и м е ж д у е н т е р о ц и т и - в т е х н и т е „ д ж о б о в е “ има
имунни к л е тк и п р ед ста в и те л и н а \LAJTT.
Ф игура 4-ЗН Тъкачна а р х и т е к т у р а - 2 колагенна съединителна и адипозна т ъ к а н о г р а ж д а т

с т е н а т а на к у х и н о тр ъ б е с ти органи; пример с кръвосен съд в ,, напречен срез - д в ете външни
обвивки са колагенна съединителна (tunica adventitia), заобиколена с адипозна т ъ к а н (tunica
adiposa). Посочени са и д в ете въ треш н и обвивки: tunica intim a и tunica media (muscularis).
E D R F - endothelium -derived rela xin g factor, о т к р и т о т Robert Furchgot, c к о й т о с т е запознати;
A D R F - adipose-derived relaxing factor. Or: Chaldakov GN. Beltowsky, Glienev PI. Fiore M,
Panayotov P. Rancic G. Aloe L. Adipoparacrinology - vascular penadventitial adipose tissue (tunica
adiposa) as an example. C e ll B io lo g y International 2012: 36: 150-157

Фигура 4-39. Топография на адипозната тъкан: (i) две големи мастни депа висцерално
(абдоиинално) и подкожно, (и) множество, посочени са четири, малки мастни депа,
асоциирани с вътрешни органи. Посочени със стрелки са ендокринната и паракринната
сигнализация, идваща от адипозната тъкан към вътрешните органи - чрез адипокинитеи
д р у г и т е сигнати молекули, секретирани от нея. От: Chaldakov GN. Stankulo\ IS, Hnstova М.
Ghene\ PI Adipobiology of disease: adipokines and adipokine-targeted pharmacology. ( urrent l har-
maceutical Design 2003; 9: 1023-1031
дендритни клетки и ретикуларни влакна. Лимфните фоликули, разположени в мукозата на черво и бронхи,
оформят, съответно, ГАЛТ (GALT - gut-associated lymphoid tissue) и БАЛТ (BALT - bronchus-associated
lymphoid tissue, също breast-associated lymphoid tissue - МАЛТ на лактираща млечна жлеза). В-лимфоцити
о т ГАЛТ и БАЛТ рециркулират и се задомяват (homing) в млечната жлеза и секрети р а т антител а (IgA),
които постъпват в млякото и о т т а м - в гастроинтестиналния (стомашночревния) т р а к т на бебето.
IgA. заедно с постъпилите в млякото около 108 макрофаги и лимфоцити дневно, осигуряват имунната
защита на новороденото дете. Преминаването на IgA през е н т е р о ц и т и т е В кръ вната циркулация е
рецептор-медиирана тр ан сц и тоза (Фиг. 3-49).
Моноцито-макрофагна с и сте м а (ММС) - изградена е о т макрофаги, които и м а т общ предшественик

моноцити. Циркулиращи в кръвта моноцити по време на ембрионалното развитие се задомяват
постоянно в някои органи и се превръщат в макрофаги. Тези клетки и м а т различни имена: според
автора, който пръв ги описва - например, Купферови клетки, или според наименованието на органа,
където са локализирани - например, остеокласти (гр. osteon - ко ст, klasis - чупене; osteoclastus - клетка,
която разгражда колагенните влакна и минерализираната материя на ЕЦМ на к о сти те ); както знаете,
ос ■ •окластът е мултинуклеарна клетка, образувана о т сливане на 40-50 моноцита и съдържа десетки
КГ и множество лизозоми.
Лакрофагите са имунни клетки, които чрез фагоцитоза поем ат патогенни бактерии и други
•• жроорганизми и разграждат антигените им до фрагменти; т е се свъ рзват с клас II МНС-молекули и се
грциираг в плазмалемата им. По този начин антигените се п р едставят на хелперни Т-лимфоцити,
:^ърз^а 1 дРез своите рецептори и се активират. С ъ о тв е тн о , макрофагите са антиген-
1 са кл етъ ч н а та сърцевина на им унните
а , щи клетки (АПК) А П К , Т -л и м ф о ц и т и и В - л и м ф о ц и т и
отговори иа организма (фиг. 4-35.4-36). Едни макрофаги са задомени постоянно 8 някои органи (мозък,
4 4 Екстрацелуларен м атрикс (матриксна биология)

черен дроб, кожа, кости и други, посочени 8 Табл. 3-9) и се наричат фиксирани макрофаги (ста ро то
наименование е хистиоцити). Други макрофаги о с т а в а т временно в някои органи (лимфни възли, МАЛТ,
слезка, др.) и се наричат свободни макрофаги. Обобщен термин за макрофагите е моноцити-макрофаги,
което посочва моноцитния произход на тези клетки (monocyte-derived macrophages), о ткъ д е то идва и
наименованието ММС. Основна функция на макрофагите е участие в имунни, възпалителни и фиброзни
процеси.
Накратко: фиксираните макрофаги с т о я т по м е с т а т а си в някои органи и чакат идването на

патогенни бактерии и други агенти, докато циркулиращите в кръвта моноцити следят и о т и в а т
в останалите органи, където са попаднали патогенни бактерии и други агенти, превръщайки се в
макрофаги.
С т а р о т о наименование за ММС е ретикулоендотелна система. То е неточно и има само

историческа с т о й н о ст в познанията за тези клетки. През 1892 г. Иля Мечников описва фагоцитната
система, през 1924 година Ашоф описва ретикулоендотелната система, а през 1969 година Ван Ф рут
въвежда концепцията за ММС; синонимен термин за ММС е дифузна мононуклеарна фагоцитна система.
Наименования на клетки на мускулна тъкан
• напречнонабраздени мускулни фибри
- скелетни (рабдомиофибри)
- сърцеви (кардиомиоцити, кардиоцити)
- гладкомускулни клетки (лейомиофибри) - у ч а ст в а т в изграждането на tunica muscularis на всички

кухинотръбести вътрешни органи без сърце.
Наименования на клетки на нервна тъкан
• Неврони - аксоните им образуват синапси с дендрити / дендритни гърбици (аксо-дендритни

синапси - Фиг. 3-96), с тела на други неврони (аксо-соматични синапси), със скелетни миоцити (невро-
мускулни синапси - Фиг. 3-93А).
• Глиални клетки
- астроцити (протоплазматични и фиброзни) - у ч а ст в а т в образуването на кръвно-мозъчна

бариера (ВВВ - blood brain barrier) и трипартидни синапси (Фиг. 3-101)
- олигодендроцити - образуват миелинова обвивка на аксони в ЦНС
- Шванови клетки - образуват миелинова обвивка на аксони в ПНС
- микроглия - осъществява фагоцитоза и други имунни функции; т е са макрофаги в мозъка
- епендимоцити - цилиндрични ресничести клетки, разположени в един слой, покриващ лумена

на гръбначномозъчния канал и кухината на мозъчните стомахчета; у ч а ст в а т в образуването на
гръбначномозъчна т е ч н о ст
- невроендокринни клетки - образуват дифузна невроендокринна система (ДНЕС, англ. DNES) -
клетки с невроектодермален произход, пръснати в различни органи, особено много в червата, където
се наричат ентерохромафинни клетки; с т а р о т о наименование на DNES е APUD система (англ. amine
precursor uptake and decarboxylation) и е въведено о т Евърсън Пирс през 1969 г. Терминът “дифузна
невроендокринна систем а” е предложен о т Пирс и Джулия Полак в края на 70-те години на 20-ти век.

Органите са два основни Вида:

. кухинотрьбести (хранопровод, стом ах, черво, сърце, кръвоносни съдове, пикочен мехур,
пикочопровод. яйцепровод) и
• паренхимни (компактни) - мозък, бял дроб, черен дроб, бъбреци, ендо- и екзокринни жлези,
лимфоидни органи - тимус, слезка, лимфни възли, тонзили, апендикс.
В паренхимните органи има два основни вида клетки: паренхимни клетки (изпълняват специфичната
функция на органа) и интерстицизлни (стромални) клетки - фибробласти и други клетки, разположени
в пространството около паренхимните клетки и изпълняват опорна, трофична и други функции.
NB-34: Тъканна архитектура на органите

(I) Под епителната тъкан (винаги) е разположена хлабава съединителна тъкан, защ ото първата е
аваскуларна и (най-често) аимунна, в т о р а т а - богата на кръвоносни съдове и имунни клетки (спомнете
си МАЛТ, ГАЛТ, БАЛТ) (Фиг. 4-37).
(ii) Колагенна съединителна, заобиколена с адипозна тъкан, огражда кухи нотр ъ бести те органи,
формирайки двете външни обвивки на т я хн а та стена: tunica adventitia и tunica adiposa (фиг. 4-38).
(iii) Паренхимните органи са оградени с капсула, съставена също т а ка о т колагенна съединителна

тъкан, заобиколена с адипозна тъкан. И в двата случая с т я х „се движ ат“ артерия, нерв (и вена), които
навлизат и се разклоняват, съ о тветн о , в с т е н а т а на кухинотр ъ бести те органи и в ъ т р е ш н о с т т а на
паренхимните органи.
REPETITIO E S T M ATER STUDIORUM
ААП - актин-асоциирани протеини (Табл. 3-11)
АДА - актин-дистрофин-актин (фиг. 3-69)
ДАП - дистрофин-асоциирани протеини (Фиг. 3-69)
АСА - анкирин-спекрин-актин (фиг. 3-68)
КАК - кадхерин-актин-катенин, така е изписано за по-добро звучене - всъ щ н о ст връзките о т

плазмалемата към цитоплазмата са: кадхерин, (^-катенин, а-катенин-актин (фиг. 4-21)
КАМ клетъчни адхезивни молекули: матриксни рецептори (интегрини, селектини, кадхерини)-

(Табл. 4-15, Фиг. 4-23, 4-24, 4-28)
MAM via приксни адхезивни молекули: ламинин, нидоген (ентактин), колаген т и п IV, перлекан (фиг.
4-33. 4-34)
САМ - септин-актин-миозин (фиг. 3-8, 3-81)
TAB - талин-актин-винкулин (фиг. 4-25)
ФАК Фокален адхезивен контакт, фокална адхезивна киназа (фиг. 4-25, 4-26, 4-30)
Pl2 5 f« - протеин с мол. тегло 125 kD, фокална адхезивна киназа
276
4 ; ’ : т Раиелуларен м атрикс (матриксна биология)
ДЖИМИ БЕЛ И МАЛКИЯТ ПРИНЦ
При човека адипозната тъкан е разпределена 8 две големи по размер депа - подкожно и коремно,
които са добре видими, и множество малки депа, които са невидими без сканиращи апарати
(ехограф, компютърен томограф, магнитен резонанс). Малките адипозни депа са разположени около
сърцето, кръвоносни съдове, панкреас, яйчници, п р остатн а жлеза, лимфни възли и други вътрешни
органи (фиг. 4-38, 4-39). Те са подложени на действието на адипокини, секретирани о т м а с т н а та
тъкан - дисбаланс на секрецията участва в развитието на атеросклероза, хипертония, диабет
тип 2, метаболитен синдром, кисти на яйчниците, неалкохолна с т е а то за на черния дроб, рак на
п р о с т а т а та , рак на гърдата, болест на Алцхаймер и други болести. Науката, която изучава МСФ
на клетките и матрикса на адипозната тъкан при здраве и болест, се нарича адипобиология.
В разговора участват:
Д-р Джими Бел (ДБ) - професор по образна и молекулна медицина в Център по клинични науки,
болницата Hammersmith, Медицински ф акултет на Имперския колеж в Лондон.
Малкият принц (МП) - най-чаровният герой на Антоан дьо Сент-Екзюпери.
С030 - скрито затлъстял човек
COCO - слаб човек
3030 - то тал н о затлъстял човек
ЗОСО - дебел човек.
- Добър ден - каза ДБ.
- Добър ден - отговори учтиво МП.
- Добър ден - в хор отговориха СОЗО, COCO, 3030 и ЗОСО.
ДБ: Бидейки слаб, не означава, че не си затлъстял. Ние изследвахме 800 човека с MRI с цел да
установим разпределението на м а с т н а т а тъкан в цялото тяло на човека. Нашата адипотопография
(fat map) показа, че около 45 процента о т жените и 60 процента о т мъж ете са СОЗО (слаб отвън,
затлъстял о тв ъ тр е ) - с т о й н о с т и т е на индекса на телесната маса (body mass index - BMI) са
нормални (20-25 кд/т2), нормална е и обиколката на талията (жени - под 80 см, мъже - под 94 см),
но СОЗО и м а т натрупване на м астна тъкан около вътреш ните органи. СОЗО е скрит Homo obesus.
М П: С ъщ ественото е невидимо за очите.
За да го запомни, Малкият принц повтори:
- Същ ественото е невидимо за очите.
ДБ: Да, СОЗО е троянски кон в т я л о т о на човека, включително на елегантните жени - някои
манекенки са също СОЗО, заидото спазват нискокалорични диети, но не спортуват. Йо-йо еф ектът
(цикли на отслабване-напълняване) също води до натрупване на мазнини вътре в тял ото.
М П : Какво трябва да прави човек със своите мазнини, за да има нормално кръвно налягане?
ДБ: М а стн а та тъкан е най-голямата жлеза с вътрешна секреция на човека - т я произвежда

повече о т 150 хормона, обобщено наричани адипокини.
М П : Какво трябва да прави човек със своите мазнини, за да има нормално кръвно налягане? -
запита повторно Малкият принц, защ ото не бе получил отговор на въпроса си.

ДБ Да яде нискокалорична храна, повече плодове и зеленчуци, по-малко сол - за да бъде слаб
отвън Да спортува - всеки ден около 30 минути леко бягане или бързо вървене - за да бъде слаб
отвътре. „И ще види как всичко се променя.“
МП И никой български политик няма да разбере колко важно е всичко това.

- Разбира се, защ ото сърцата на тези хора са затлъстели - казаха СОЗО, COCO, 3030 и ЗОСО.
И дадоха визитните си картички (Табл. 4-16) на на д е путати , министри и ректори в България.
Таблица 4-16. Л о к а л и за ц и я н а м а с т н а т а т ъ к а н н а ч о в е к - в а р и а н т и +
С О З О ** слаб отвън, затлъстял отвътре
c o c o ***** слаб отвън, слаб отвътре

3030* затлъстял отвън, затлъстял отвътре
З О С О *** затлъстял отвън, слаб отвътре
+ Броят на звездичките означава качество, в случая - качество на здравето. Следователно, бъдете COCO!
27Х
4 Екстмцел» * « " «трико (матриксна биология)
РАЗДЕЛ 5. МЕТОДИ ЗА ИЗСЛЕДВАНЕ НА КЛЕТЪЧНИ МОЛЕКУЛИ, СТРУКТУРИ И

функции
Основите на съвременната клетъчна биология се п о ст а в я т през 50-те години на XX век в

Рокфелеровия научноизследавателски и н с т и т у т в Ню Йорк, САЩ. О т то га в а до днес в клетъчната
биология се очертават два основни етапа - аналитичен и синтетичен. През аналитичния етап (1950-
1970) с въвеждането на електронния микроскоп се описва морфологията на клетъчните и матриксни
структури и се изолират някои основни молекули, които ги изграждат. През синтетичния етап
(последните 35-40 години) се натрупва информация за супрамолекулната организация на клетъчните
структури и за взаимодействията рецептор-лиганд, органел-органел, клетка-клетка и клетка-
матрикс. С развитието на транегенните технологии и имуноцитохимията, използваща моноклонални
антитела, клетъчните биолози не само наблюдават и описват клетъчните и матриксните структури,
а “държат в ръцете си” протеините, които ги изграждат, и определят аминокиселинните секвенции и
функционалните домейни на протеините и нуклеотидните секвенции на кодиращите ги гени.
АЛБЕРТ КЛОД ПОСТАВЯ ОСНОВИТЕ НА СЪВРЕМЕННАТА КЛЕТЪЧНА БИОЛОГИЯ

О т “Микрографията" на Робърт Хук (1665 г.) и историческото писмо на Антони ван Льовенхук,
изпратено о т град Делфт (Холандия) на 26 м а р т 1675 година до Кралското дружество по природознание
в Лондон, минават 300 години, когато Алберт Клод, Кристиан де Дюв и Джордж Паладе получават
Нобелова награда за изследванията си върху ст р у кт у р н а т а и функционалната организация на клетките.
"До 1930 година... биолозите бяха в ситуация, подобна на астрономите и астрофизиците, които
можеха да наблюдават о б екти те на техн и те научни интереси, но не можеха да ги докоснат; клетката
беше толкова много отдалечена о т нас, колкото бяха звездите и галактиките за тях. Обезкуражаващо
бе, че ние знаехме, че и н стр у м е н тъ т, с който разполагаме - микроскопът, толкова ефективен през
Х1Х-ти век, беше изчерпал възмож ности те си, достигайки теоретичните граници на разделителната
си способност" (о т Нобеловата лекция на Алберт Клод, изнесена на 12 декември 1974 г. в Стокхолм).
Алберт Клод говори за етап в историята на науката, когато възмож ностите на техническите
средства д о с т и га т някакъв предел и откриването на нови инструменти за изследване дава
възможности за установяване на нови факти и изграждане на нови концепции. За съвременната
клетъчна биология такива инструменти са електронният микроскоп и ултрацентроф угата
Трансмисионният електронен микроскоп (ТЕМ) е о т к р и т о т Ернст Руска и Бодо Фон Бориес през 30-те
години на века. Сведберг въвежда ултрацентрофугата за биологични изследвания през същия период о т
време. Тяхното същинско използване, обаче, започва през 40-те години, когато Алберт Клод и негови
сътрудници усъвърш енстват ултр ам икр отом а (уред за получаване на ултратънки срези) и метода за
диференциално фракциониране на клетъчните органели чрез ултрацентрофугиране.
Пред клетъчните биолози се разкрива “новият свят" на клетъчната организация; клетката е
обвита с мембрана и в цитоплазмата има мембранооградени органели и цитоскелетни стук тур и -
филаменти и микротубули.
НАЛИЧИЕТО НА МЕМБРАНООГРАДЕНИ ОРГАНЕЛИ И ЦИТОСКЕЛЕТНИ СТРУКТУРИ СА

ПРИНЦИПНИ ОТКРИТИЯ НА ЕЛЕКТРОННАТА МИКРОСКОПИЯ
Много о т “съвременните" клетъчни структури - плазмалема, ендомембрани, нуклеолема,
филаменти, микротубули и рибозоми - са невидими със светлинен микроскоп, тъ й като размерите им
5. Методи за изследване на клетъчни молекули, структури и функции 279

са nog разделителната му способност.

През в то р ата половина на 40 -те години на века Албет Клод и К ей т Портър правят първите
трансмисионни електронни микрографии на Вътреклетъчни образувания. В началото на 50 -те години
се подобряват начините за обработка на тъкани за електронномикроскопско наблюдение. Това дава
възможности на Джордж Паладе, Дон ф аусет, Кристиян де Дюв, К ей т П ортър и сътрудници да опиш ат
някои мембранооградени органели: ендоплазматичен ретикулум - гладък и гранулиран, КГ, митохондрии
и лизозоми.
През 60-те години на миналия Век Паладе и сътрудници н а тр у п в а т данни за ролята на ГЕР и
КГ и ги вграждат в съвременната концепция за клетъчна секреция. Тя е базирана на принципа на
вътреклетъчните мембранни потоци (биоморфогенен принцип III): както знаете, пренасянето на
секреторни протеини о т един 6 друз мембраноограден ко м п а р тм ен т на к л етка та се осъщ ествява
о т везикули, пъпкуващи-отделящи се (budding-fission) о т цистерни на ГЕР и сливащи се (fusion) с
цистерналните мембрани на Голджи. В т я х - под въздействието на различни ензими - протеините се
гликолизират (с т а в а т гликопротеини), пакетират (складират) се в секреторни вакуоли и са готови
да поемат пътя си към плазмалемата - за екзоцитоза (пороцитоза). К о га то има сигнал за това,
вакуолите се пренасят антероградно по път, изграден о т МТ, с по м о щ та на кинезин - антерограден
моторен протеин, който познавате добре. Следователно, екзоцитозата е краен етап на протеиновия
секреторен път, който се осъществява о т порозомите.
Тези изследвания поставиха основите на модерните знания за органелната биология: мембранният

поток тече векторно в посока ГЕР— > КГ— > плазмалема и осъщ ествява клетъчната секреция.
През 1963 г. Дейвид Сабатини и сътрудници въвеждат глутаралдехид за първична фиксация на

тъкани за наблюдение с ТЕМ. Това дава възможности за откриването на микротубули и интермедиерни
филаменти. Тези и други резултати оформят концепцията за ц итоскелетон . Тя отговаря на въпроси,
които преди повече о т 100 години са си задавали цитолози и химици: как е устроено п р о с т р а н с т в о то
между органелите9 През последните 40-45 години проучванията на ци то скел етн и те стр у кту р и
с т а в а т една о т централните научни тем и на клетъчната биология и патология.
През 1972 г. Сингер и Никълсън предлагат течно-мозаичния модел на клетъчните мембрани,

който разкрива нови хоризонти за проучване на мембранната биология. През в т о р а т а половина на 70-
те години на 20-ти век Барбара Пиърс, Джоузеф Голдщайн, Майкъл Браун и Ричард Андерсън описват
структурните и генетичните страни на рецептор-медиираната ендоцитоза и ролята на клатрин-
облечените везикули за вътреклетъчните мембранни потоци.
ПреJ 80-те години на 2 0 -ти век Гюнтер Блобел и Дейвид Сабатини о б о га т я в а т знанията за
рук Т|урата и ФУнкцията на полирибозомите и за морфогенезата на ГЕР. Тези знания оформят
• за сигнални пептиди и ролята им в си н те за та и топогенезата на клетъчните протеини.
През 90-те години на 2 0 -т и век Ричард Андерсън описа нов вид рецептор-медиирана ендоцито-
п о т о ц и т о з а Нобутака Хирокава и Роналд Вейл предоставят нови данни за ролята на МАП и МТ-
......J MOm°PHU пРотеини (кинезин, динеин и динамин) за вътреклетъчния т р а н сп о р т на везикули,
ту6ули и ваку0Аи и 33 придвижване на хромозоми при м и то ти ч н о деление.
м о л е к ул н и ^иолози академик Асен Хаджиолов-младши и академик Румен Цанев ш

аромат на Тр ^ Р°У ванията на биогенезат а на рибозомите и на с т р у к т у р а т а и функцият:
САЩ и други страни п о е - Г ^ ^ в°9еЩи учени 6 ла6°Ра т °Рии на университетски научни центро!
ьпщ и други страни през последните 20-25 години.
280
5 Методи за изследване на клетъчни
молекули, с т р у к т у р и и функции
МИКРОСКОПИТЕ СА ОСНОВНИ ИНСТРУМЕНТИ ЗА ИЗСЛЕДВАНЕ НА КЛЕТКИТЕ И ЕЦМ
Без микроскопско увеличение човешкото око не може да вижда обекти, по-малки о т 0.1 т т (100
рт).
Микроскопски техники
• Светлинни микроскопи
- трансмисионен светлинен микроскоп; накратко наричан светлинен микроскоп - фигура 3-86,

3-89
- фазовоконтрастен микроскоп
- флуоресцентен микроскоп
- конфокален сканиращ лазерен микроскоп (конфокален микроскоп)* - Фигура 3-18
• Електронни микроскопи
• ТЕМ
- конвенционален (до 100 kV) - Фигура 3-11А, 3-87, 3-89А, 3-90, 3-92
- високоволтажен (над 100 kV)
• Сканиращ електронен микроскоп (СЕМ)* - фигура 3-91, 3-94
Технически данни за микроскопите

• Разделителна способност - най-малкото разстояние, на което две точки се виждат като
отделни. Например, две точки, разположени на разстояние о т 0.2 р т , се виждат отделни, ако
разделителната способност на микроскопа е 0.2 р т , но ако същ ите се наблюдават с микроскоп, който
има разделителна способност 0.5 р т, т е ще се видят като една точка. Качеството на даден образ
зависи о т много фактори, между които съществено значение има разделителната способност на
използвания микроскоп.
Р азд ел и тел на сп о с о б н о с т
С в етл и н ен микроскоп ТЕМ
около 0.2 р т (200 пт) около 1.0 п т
М аксимално увеличение**
С ветл и н ен микроскоп ТЕМ СЕМ

до 2000 пъти около 1 000 000 пъти около 30 000 пъти
Образ, документиран по фотографски начин при наблюдение с микроскоп, се нарича фотомикрография

(микрография) - в и ж те микрографиите в Раздел 3.
Увеличението на образите, показано на дадена микрография, се посочва по два начина: (i) мащабна
линия, за к о я то се дава информация на колко наном етра или м икром етра отговаря; по нея се добива
представа за размера на к л е тъ ч н и те с т р у к т у р и , к о и то са ф отодокум ентирани по време на микроскопско
* С тези микроскопи се получават триизмерни, а с другите - дВуизмерни образи.

** Увеличение - степента, на която размерите на даден образ са увеличени спрямо съ о тветни те размери на
наблюдавания обект.

чб-.юоение когато се раздели дължината на линията на м и кро м етр и те или нанометрите, които т я
!ява се получава увеличението, на което е направена микрографията; например, ако мащабна линия
оазмеР 10 д т (10 000 п т ) отгоВаря на 2 р т , делим 10 000 на 2 и получаваме увеличението, ко ето 6
случая е 5000 п ъ т и . и (ii) отбелязва се само увеличението, което се изписва със знака х , например, х
5000.
Гаашна 5-1.Основни етапи на обработване на тъкани за рутинни микроскопски изследвания.
Д ехи д ра П росвет Вклю чване Срези/

Микроскопи Тъкани/ фиксации
ти р а н е ляване Д ебелина
Размери
50°, 70°, Ксилол парафин 5-10 ц т оцветяване
Светлинен 2-3 cm 10% формалин
80°, 96°,
100°
етанол
0.5-1 т т 3-4% глутаралдехид, 50°,70°, пропилей епоксидна 50-80 п т контрасти-

ТЕМ
pH 7.3-7.4 80°,96°, оксид смола ране, 0.2-0.5 р т
постфиксация - 100° контрастиране
осмиев тетроксид, етанол (високоволтажен ТЕМ)
pH 7.3-7.4
ТЪКАНИТЕ СЕ ОБРАБОТВАТ ПО РАЗЛИЧНИ НАЧИНИ И СЕ НАБЛЮДАВАТ СЪС СВЕТЛИНЕН

ИЛИ ЕЛЕКТРОНЕН МИКРОСКОП
Тъканите се обработват по различни начини с цел микроскопско наблюдение на клетъчните и
матриксните структури.
Основни микроскопски методи:

• рутинни
• цитохимични (хистохимични)
• ензимоцитохимични (ензимохистохимични)
• имуноцитохимични (имунохистохимични)
• аВторадиографични • замразябащо-разчупващ - ТЕМ
• бързо замразяване - дълбоко гравиране (метод на Хойзер) - ТЕМ (виж те фиг. 3-12А(В).
Основни етапи за обработка на тъкани за рутинно изследване със светлинен микроскоп и с ТЕМ:
Фиксация - парченца о т орган, тъ ка н и те на който ще се изследват (наричани материал), се

о ста в я т във фиксиращ разтвор: формалин (светлинна микроскопия) и глутаралдехид, последван о т
осмиев тетроксид, накратко наричано глутаралдехид-осмий (ТЕМ).
Дехидратиране - фиксираният материал се поставя в нарастващи концентрации етанол (50°,

80 , 96 , 100 ) за 30-60 минути във всеки разтвор с цел да се избегне рязкото обезводняване на
тъканите, което ги деформира.
• Просветляване - в ксилол (светлинна микроскопия), в пропилей оксид (ТЕМ).
о 3 9ехи9ратиРането и просветляването е премахване на водата, защ ото използваните след

това парафин и епоксидна смола са водонеразтворими субстанции.
арафин (светлинна микроскопия) - парченцата се п о с т а в я т в течен парафин и
5 Методи за изследване на клетъчни молекули, структури и функции

престояват в т е р м о с т а т на 56°С за 5 -10 часа с цел да се пропият с парафина; п о ст а в я т се в съдчета-

матрици, напълнени с течен парафин, и престояват на стайна температура с цел втвърдяване на
парафина и формиране на парафинови блокчета с включени по едно парченце о т материала във всяко
блокче.
• Включване в епоксидна смола (ТЕМ) - парченцата се п о ст а в я т в епоксидна смола и престояват

в т е р м о с т а т на 3 7°С с цел да се пропият със смолата; п о ст а в я т се в каучукови матрици (или в
желатинови капсули), напълнени със смес о т смола и вещество, ускоряващо полимеризирането на
епоксидната смола; престояват в т е р м о с т а т на 56°С с цел втвърдяване на смолата и формиране на
епоксидни блокчета (капсули).
Целта на включването в парафин или смола е материалът да стане подходящ за рязане, т.е. за
получаване на срези.
• Получаване на срези
- парафинови срези (5 -15 р т дебелина) - за наблюдение със светлинен микроскоп на материал,

включен в парафин
- епоксидни срези
- полутънки срези (1-2 р т дебелина) - за наблюдение със светлинен микроскоп на материал,

обработен за ТЕМ
- ултратънки срези (50-80 п т дебелина) - за наблюдение с ТЕМ
• Оцветяване на парафинови и полутънки срези (светлинна микроскопия)
• Контрастиране на ултратънки срези (ТЕМ)
Уредите за получаване на срези са: м икр отом - парафинови срези за светлинен микроскоп,
ул тр ам и к р отом - ултратънки срези за ТЕМ.
Накратко: основните етапи за обработване на материал за рутинно микроскопско изследване са
фиксиране, дехидратиране, просветляване, включване в парафин или епоксидна смола, получаване на
срези и оцветяване или контрастиране на срезите. Всички етапи на обработване на материала и м ат
еднакво важна с т о й н о ст за постигане на крайната цел на всеки микроскопски метод: изявяване на
клетъчните и м атриксните структури в контрастни цветове (светлинна микроскопия) и в черно-бял
к о н тр аст (ТЕМ). За постигането на тази цел има и други важни условия, неотбелязани в горепосочените
етапи за обработване на материала за микроскопско наблюдение. Например, добрата фиксация зависи
о т осмоларитета, pH, състава и концентрацията на йони, времетраенето и тем пературата на
фиксиращия разтвор и о т размера на парченцата, които се фиксират. Друго съществено условие
за изява на дадени клетъчни и матриксни структури е изборът на подходящ фиксатор. Например, не
може да фиксирате тъкани в етанол и да изследвате липидите в тях, защ ото липидите се разтварят
в етанола и се извличат о т материала.
Имерсионна и инфузионна фиксация

Вземането на материал се прави след анестезия на опитните животни (плъхове, мишки, зайци,
кучета, маймуни, др.). Времето о т вземането на материала до поставянето му във фиксиращия
разтвор (имерсионна фиксация) е о т порядъка на секунди при електронната микроскопия. Целта е да се
избегнат автолитичните процеси, настъпващи след с м ъ р т т а , в тъканите на опитните животни. Това
е изключително важно, защ ото целта на изследванията с електронен микроскоп е да се наблюдават
по възможност най-добре съхранени с т р у к т у р и т е на клетки и матрикса, т.е. да се наблюдават
факти, а не артефакти (изкуствени, предизвикани о т изследователя факти). Инфузионната фиксация е

соавнително най-добра химическа фиксация на тъкани за наблюдение с ТЕМ: разтвор о т глутаралдехид
се унфузира за 20-30 минути през сърцето в кръвната циркулация на анестезирано животно, след
което се взема материал. При обработването на материал за рутинно светлинномикроскопско
наблюдение не е необходима инфузионна фиксация. В з е т и я т материал може да престои в 10% формалин
6 продължение на дни. Вземането на материал за изследване о т човек се нарича биопсия и некропсия.
Биопсичен материал се взема след изричното съгласие на пациента и с т а в а с различни биопсични
техники. Некропсичен материал се взема о т починал човек. Важно: във всички случаи на вземане на
материал за изследване се спазват правилата на ети ка та .
СРЕЗИТЕ СЕ ОЦВЕТЯВАТ ИЛИ КОНТРАСТИРАТ, ЗА ДА БЪДАТ НАБЛЮДАВАНИ КЛЕТЪЧНИТЕ И

МАТРИКСНИТЕ СТРУКТУРИ
На срези повечето клетъчни и матриксни стр у кту р и са прозрачни за светлинните и електронните
лъчи. т.е. т е са невидими с микроскоп. Това налага използването на химически вещ ества, които се
свързват специфично с определени молекули, изграждащи изследваните стр у кту р и . По та къ в начин
срезите се оцветяват (светлинна микроскопия) и к о н тр а с ти р а т (ТЕМ), т.е. изявяват се клетъчните
и матриксните структури и с т а в а т достъпни за наблюдение. С ъ о тв е тн о , със светлинен микроскоп се
наблюдават структури, оцветени в различни цветове, кон тр астни един спрямо друг. При наблюдение с
ТЕМ стр уктур и те показват различна електронна п л ъ т н о ст и се наричат електроноплътни структури,
електроносветли структури или аморфно изглеждащи стр уктур и , т.е. такива с междинна електронна
плътност.
Оцветяването се прави с поставяне на срезите в разтвор о т химическо вещ ество-оц вети тел
или с последователно поставяне на срезите в разтвори с различни оцветители. Както знаете, най-
често използвани оцветяващи вещ ества са хематоксилин и еозин. Те о ц в етя в а т, с ъ о тв е тн о , ядрата
в синьо и цитоплазмата в червено. Контрастирането се прави с поставяне на у л тр а тъ н к и т е срези
в разтвор о т вещ ество с голямо атомно тегло. Най-често използвани контрастиращ и вещ ества са
уранил а ц е тат и оловен ци тр ат. Те правят с т р у к т у р и т е електроноплътни, контрастни , защ ото са
непроницаеми за (разсейват се о т ) електронните лъчи; т о в а се нарича позитивно контрастиране.
Негативно контрастиране се прави с фосфорволфрамова киселина, която се разполага около
стр уктур и те и т е о с т а в а т електроносветли.
Начин за оцветяване на парафинови срези (светлинна микроскопия)
Срезите се залепват върху предметни стъкла; п о с т а в я т се в т е р м о с т а т на 56°С за няколко

"1аса пРемина®ат през същ ите разтвори, през които е преминал м атер и а лъ т след фиксацията
ю включването в парафин, но в обратен ред: ксилол, целящ депарафиниране на срезите, 10 0 °, 96°,
80 , 70°, 50 етанол, вода, т.е. срезите се оводняват (рехидратират), за щ ото о ц в е ти те л и те са
водоразтворими, оцветяват се, дехидратират се в серия о т постепенно покачващи се концентрации
на разтвори о т етанол, за да бъдат достъпни за наблюдение с микроскоп; покриват се с покривни
b d |П"ексигласови стъкла) и получените “сандвичи" (предметно стъкло - оцветен срез - покривно
тъ о). наричани препарати, се наблюдават с микроскоп. О цветяването може да бъде с един, два или
цВетители. Например, орцеин - за оцветяване на еластинови влакна и хематоксилин-еозин - за
ядро и цитоплазма
Начин за контрастиране на ултратънки срези (ТЕМ)
« в а 1 Г с е Г Г т Г а ° м Г Г РаМикр0том с Р ^ е плуват в прикрепена към него Ваничка с В

ич а. т я се поставя на повърхността на капка о т уранил а ц е та т ; проми
284
' Методи за изследване на клетъчни молекули, структури и функции
се 6 дестилирана вода; то ва се прави и с разтвор о т оловен ци трат; подсушават се на филтърна

хартия и се наблюдават с ТЕМ. Този м етод на контрастиране се нарича двойно контрастиране.
Извод принципните цели на всяко обработване на материал за микроскопско изследване са: (i)
подходяща фиксация, която съхранява морфологията и локализацията на клетъчните и матриксните
структури и присъствието и локализацията на свободните молекули - йони, цитозолни ензими и други,
и (ii) постфиксационно обработване - дехидратиране, просветляване, включване, получаване на срези и
тя хн о то оцветяване (светлинна микроскопия) и контрастиране (ТЕМ).
При наблюдение с фазовоконтрастен микроскоп клетките не се фиксират, не се режат и не се

оцветяват. С този микроскоп се изследват живи клетки.
Микрографиите, получени с повечето микроскопи, без СЕМ, конфокален микроскоп, предоставят

двуизмерна информация за клетъчните и матриксните структури. При наблюдение на срезите,
следователно, трябва да се има предвид посоката на среза, преминал през дадена клетка и нейните
органели. Чрез микрографии на серийни срези може да се реконструира формата на дадена клетка и
нейните органели.
Обработването на материала има решаващо значение за то ва дали клетката ще разкрие

наличието на едни или други йони, молекули и структури. Например, въвеждането на глутаралдехид
за първична фиксация на материал за наблюдение с ТЕМ, направено о т Дейвид Сабатини и сътрудници
през 1963 г., разкрива невиждани преди то ва тубулни образувания с диаметър 25 пт, които получават
наименованието микротубули.
Пример 1: протеогликани и ХК са полианионни макромолекули, които формират мрежоподобни

структури в ЕЦМ, съставени о т гранули и нишки, фиксацията с глутаралдехид-осмий не съхранява
добре протеогликановите мрежи и т е не се изявяват при наблюдение с ТЕМ. Изявяването им се
постига чрез фиксация с разтвори о т глутаралдехид и осмиев тетроксид, към които е прибавен
рутениум ред (рутениум оксихлорид) - поликатионно вещество, хексавалентни катиони (Ru6+), които
се свързват с анионните групи на гликозаминогликани и ХК. Рутениум ред проявява този си ефект и при
контрастиране на ултратънки срези. Претретирането на срезите с хиалуронидаза води до изчезване
на нишките на протеогликановите мрежи; то в а е доказателство, че т е са изградени о т ХК.
КЛЕТЪЧНИТЕ И МАТРИКСНИТЕ СТРУКТУРИ СА БАЗОфИЛНИ, АЦИДОфИЛНИ, АРГИРОфИЛНИ

(АРГЕНТОфИННИ), ХРОМАфИННИ И МЕТАХРОМАТИЧНИ (СВЕТЛИННА МИКРОСКОПИЯ)
Оцветяването на срезите за светлинномикроскопски изследвания се прави с химически вещества,
наричани оцветители, или със соли на сребро, хром и други тежки метали, наричани импрегниращи
вещества. Съответно, казваме: с т р у к т у р и т е се оцветяват и ст р у к т у р и т е се импрегнират, а
м ето д и те за постигане на то в а наричаме оцветителни и импрегнационни. По този начин стр у кту р и те
се изявяват в определени цветове: синьо, червено, виолетово (оцветителни методи), жълто-кафяво до
черно (импрегнация със соли на сребро) и кафяво (импрегнация със соли на хром).
На б а зата на химически а ф и н и тет към оц ветители и импрегниращи вещ ества с тр у к ту р и те

на кл етк ата и ЕЦМ проявяват
• базофилия - свойство на с т р у к т у р и т е да се свързват с базични оцветители
• ацидофилия (гр. acidos - киселина, philia - приятелство) - свойство на стр у к т у р и т е да се свързват

с кисели оцветители
• аргирофилия (гр. argyros - сребро, philia - приятелство) - свойство на с т р у к т у р и т е да се свързват

т а се импрегнират) със сребро

. аргентофинност (гр argentum - сребро, atfinitas - сродност) - аф инитет на с т р у к т у р и т е към
сребро
. хромафинност (о т хром - теж ък метал, atfinitas - сродност) - аф инитет на с т р у к т у р и т е към
хром.
Базофилни и ацидофилни стр ук тур и
Базофилните структури са изградени о т молекули, съдържащи множ ество отрицателно заредени
групи, които се свързват, и м а т аф инитет към оцветители с положително заредени групи - базични
(катионни) оцветители.
Ацидофилните структури са изградени о т молекули, съдържащи множ ество положително заредени
групи които им ат афинитет към оцветители с отрицателно заредени групи - кисели (анионни)
оцветители.
Аргирофилни стр уктур и

Основни аргирофилни структури са неврофибрилите и КГ (интрацелуларни) и ретикуларните влакна
(екстрацелуларни). М етодите, с които т е се изявяват, се наричат импрегнационни и носят имената
на учени, които са ги въвели; например, импрегнация по Голджи, импрегнация по Кахал, импрегнация
по Гомори
При импрегнационните методи м атериалът се фиксира в разтвор на импрегниращи вещ ества (соли
на сребро, хром, злато, осмий, живак, др.). Те проникват в с т р у к т у р и т е , имащи аф инитет към тях.
След поставяне във формалин или други, редуциращи среброто, вещ ества с т р у к т у р и т е се изявяват
в бляскаво жълто до кафяво-черно. Импрегнационният метод, използващ калиев бихромат и сребърен
н итрат за фиксация на нервна тъкан, е въведен о т Камило Голджи. Той е бил професор по хистология
и патология в университета в Павиа (Италия) и е публикувал м ето да си за първи п ъ т през 1873 г. в
италиански списания; след публикуването му в международни списания през 1886 г. импрегнационният
метод става известен и на други учени. Едни о т т я х са Алберт Кьоликер (1817-1905), Вилхем Хис
(1831-1904) и Сантяго Рамон-и-Кахал (1852-1934). В периода 1889-1891 г. Кахал е публикувал 20 научни
статии , в които описва прилагането на импрегнационни методи за проучване на нервната тъкан.
С прилагането на импрегнационните методи пред очите на изследователите се разкрива "новият

свят на морфологията на невроните - клетки с множ ество разклоняващи се израстъци - аксон и
дендрити. изпълнени с неврофибрили, които са невидими с оцв ети тел н и те методи. Изследванията
• I Голджи и Кахал п о ста вя т основите на съвременната невробиология и невронаука, за което т е
получават Нобелова награда през 1906 г.
С импрегнационните методи се изявяват: (i) само около 1% о т всички нервни и глиални клетки,
чиито брой. например, в човешкия мозък е около 10 1 (неврони), а то зи на глиалните клетки е 10-50
°вече 11,1 импрегнираните нервни и глиални клетки изявяват всичките си израстъци с техн и те
Pc. v tu'ri Това дава възможности за проследяване на цялостната морфология на отделен неврон и
на сичаптичните му контакти с други неврони и поставя началото на невронната доктрина на Кахал
д Г°Л J 3 3 която ~ както знаете - гов са били в неспирен спор. За невротрофната теория на Ри та
фиг° 3 °НтаЛЧини ®ижте NB' 5' Фуг- 3-33. За конектомиката на Джефри Лихтман и Дейвид ван Есен -
Аргентофинни и хромафинни структури
0ф и и хромафинни структури са гранулите 8 клетките на дифузната неВроендокринна
'•'стоди за изследване на к« тъ ч „и молекули. структури „ функ1щи

система. Молекулите, които ги изграждат, се наричат обобщено неВрохормони - хормони, секретирани

о т клетки на ДНЕС. Примери за неВрохормони: окситоцин, Вазопресин (антидиуретичен хормон), алфа
меланоцит-стимулиращ хормон, катехоламини (епинефрин и норепинефрин), серотонин, хистамин и
небропептиди. Те са локализирани 8 секреторните гранули на неброендокринни клетки.
Пример А: през 1870 г. Хайденхайн описва клетки, съдържащи гранули и разположени между
епителните клетки на лигавицата на стомашно-чревния т р а к т . Гранулите се оцветяват в кафяво о т
соли на сребро или хром, а клетките се наричат ентероаргентофинни или ентерохромафинни клетки;
синонимен термин: ентероендокринни клетки.
Пример Б: хромафинни клетки; синонимни термини: адреномедуларни клетки, катехоламин-

секретиращи клетки. Те са разположени в медулата (сърцевината) на надбъбречна жлеза и съдържат
множество гранули. За изявяването им надбъбречната (адренална) жлеза се фиксира в разтвор,
съдържащ калиев бихромат, и след то ва се правят обичайните процедури за обработване на материал
за светлинна микроскопия. При наблюдение на срезите се вижда, че цитоплазмата на адреномедуларните
клетки е изпълнена с кафяви гранули; кафявият цвят се дължи на оксидацията и полимеризацията
на катехоламини - епинефрин и норепинефрин (гр. ер/ - над, nephros - бъбрек, nor - нов); синонимни
термини: адреналин и норадреналин. Реакцията между хром и катехоламини се нарича хромафинна.
Хромафинните клетки са два вида: епинефрин-секретиращи и норепинефрин-секретиращи, т.е. гранулите
в едни клетки са съставени о т епинефрин, а в други - о т норепинефрин. Логичен е въпросът как на
светлинномикроскопски препарат да се различат едните о т другите клетки. Оцветявате срезите с
азокармин и виждате, че епинефрин-секретиращите клетки съдържат азокармин-позитивни гранули,
докато в норепинефрин-секретиращите клетки гранулите са азокармин-негативни. На ултратънки
срези (ТЕМ) и двата вида гранули са вакуоли, съдържащи електроноплътна сърцевина, т.е. т е са
секреторни гранули.
Накратко: ентерохромафинните, хромафинните и другите неброендокринни клетки и м ат гранули

(светлинна микроскопия) и секреторни гранули (ТЕМ), изпълнени с неврохормони. Те и м а т афинитет към
среброто и хрома и съ о тв е тн о са аргентофинни и хромафинни структури. Третирането на материал
със соли на сребро или хром не може да разграничи молекулния съ ста в на гранулите. Прилагането
на имуноцитохимични методи, използващи антитела срещу точно определен неврохормон, разрешава
този проблем.
М етахром атични стр у к ту р и

Познавате тези структури о т написаното за Паул Ерлих в Раздел 3. Тук пак ще напомним, че т е
са изградени о т полианионни макромолекули (хепарин и други ГАГ, както и ХК). Отрицателно заредените
сулфатни и карбоксилни групи на съ ставящ и те ги гликозаминогликани и м а т афинитет към базични
(катионни) оцветители - толуидиново синьо, алцианово синьо, сафранин и метиленово синьо-азур.
О цветителите променят цвета си о т син в червено-виолетов (толуидно синьо, алцианово синьо и
метиленово синьо-азур), т.е. проявяват м етахром азия
Изводи
• всеки оцветител и импрегниращо вещ ество (светлинна микроскопия) и всяко контрастиращо
вещ ество (ТЕМ) има определена чувстви телност, праг за изявяване на дадени структури 8 клетките
и матрикса, т.е. минималното количество молекули, които м о га т да се изявяват с даден оцветител,
импрегниращо вещ ество или контрастиращо вещество;
• негативните реакции о т използването на дадени оцветители, импрегниращи и контрастиращи

вещ ества не винаги означава, че търсените молекули и структури не при съ стват 8 изследваните

кАеп1ки u ЕЦМ и позитивните реакции о т използването на дадени оцветители и контрастиращ и
вещества не винаги означава, че тъ рсен и те молекули са синтезирани о т са м а т а клетка; т е м о г а т да
"синтезирани о т други и да са поети о т изследваните клетки. Тези изводи се о т н а с я т и за ензимо- и
имуноцитохимичните м етоди.
Имунни клетки (имуноцити)

. макрофаги - антиген-представящи клетки (АПК), локализирани в различни органи и произлизащи
о т моноцити: Аагерхансови клетки (в епидермис), микроглия (в мозък) и други клетки на ММС (вижте
Табл 3-)
. плазмоцити - антитяло-секретиращи клетки (АСК), крайна фаза на диференциация на В-лимфоцити
• хелперни Т-лимфоцити (СВ4+ Т-клетки) - клетки, които чрез паракринна и юкстакринна

сигнализация активират В-лимфоцити и макрофаги; CD4+ Т-клетките и м а т рецептори за антигенни
фрагменти, свързани с клас II МИС, локализирани в плазмалемата на АПК и В-лимфоцити, при което CD4
протеините са корецептори (вижте фиг. 4-35)
• цитотоксични Т-лимфоцити (CD8+ Т-клетки) - клетки, секретиращи перфорини и гранзими,
които убиват вирус-инфектирани и туморни клетки; CD8+ Т-клетките и м а т рецептори за антигенни
фрагменти, свързани с клас I МИС, локализирани в плазмалемата на всички видове клетки, при което
CD8 протеините са корецептори (вижте фиг. 4-36)
• мастоцити - мукозни (в лигавицата на кухинни и т р ъ б е с т и органи) и съединителнотъканни (в

капсулите на паренхимни органи и в адвентициите на кухиннг и т р ъ б е с т и органи)
В-лимфоцити/плазмоцити о съ щ ествяват хуморален, Т-лимфоцити и макрофаги - клетъчно-

медииран имунитет.
Хуморален и м у н и т е т (на Ерлих) се осъщ ествява о т анти тел а (имуноглобулини), секретирани о т

плазмоцити в кръвта, лимфата, слюнката, сълзите, гръбначномозъчната и други телесни т е ч н о сти
(лат humor - течност). При навлизане в организма на патогенни бактерии В-лимфоцитите - по
рецептор-медииран начин - разпознават антигените, пролиферират и се диференцират в плазмоцити
(АСК), които започват да секретират антитела.
Клетъчно-медииран и м у н и т е т (на Мечников) се осъщ ествява главно о т Т-лимфоцити и АПК.

Т-лимфоцитите разпознават антигенни фрагменти, а не и нтактни антигени к а то В-лимфоцитите.
Макрофаги и други АПК поемат чрез фагоцитоза бактерии и други микроорганизми, разграждат
антигените им в лизозоми до фрагменти, които се свързват с клас II МНС и се инсерциират в
плсъмалемата. т.е. представят антигенните фрагменти на хелперни Т-лимфоцити, които акти ви рат
в-лимфоцити. Антигените на вирус-инфектирани клетки, обаче, са разположени в цитоплазм ата им
а скрити 33 лимфоцитните рецептори. П ро теа зо м и те (екстрализозомни ензими) на тези клетки
разграждат антигените до фрагменти, които се свързват с клас I МНС и се инсерциират в плазмалемата,
представят антигенните фрагменти на цитотоксични (цитолитични) Т-лимфоцити, които чрез
секреиия на пеРФ°Рини и гранзими убиват вирус-инфектирани клетки (виж те отново фиг. 4-35, 4-36)
В организма клетъчният и хуморалният и м у н и т е т д е й с тв а т синхронно. Във всеки имунен отговор

1 Г Т " клетъчни’ и о р а л н и реакции. През 1977 г. Луиджи Алое и Р и т а Леви-Монталчини
негТу |мгг Ър8ит^ Р " • че имунни клетки (м астоцити) секретир ат растежен фактор за
за NGF и aovzu HpRnn'т ЛГ
реаултати’ че м а с т °иити, лимфоцити и макрофаги и м а т и рецептори
и други неВротрофини. Тези да„„и бяха обогатени о т съ щ ите и други изследователи и то в а
28Х
5 Методи за изследване на клетъчни
молекули, структури и функции
постави началото на нов клон на клетъчната биология - невроимунология
Авторадиографичният м етод позволява да се проследят органелите, участващи в си нтезата и

секрецията на клетъчни молекули. Този м етод дава възможности за проследяване на вътреклетъчния
секреторен п ъ т на протеини, гликопротеини, невротрансмитери и други молекули. Това означава
определяне на органелите, участващи в даден секреторен процес Джордж Паладе и сътрудници правят
фундаментален принос за съвременните разбирания за клетъчната секреция на протеини.
При електронномикроскопската авторадиография ул тр атъ н ки те срези о т тъкан, предварително

третирана с радиоактивни субстанции (С14, И3, Р32, S35, Са45 или I131), се покриват с фотографска емулсия:
съдържащите се в емулсията кристали о т сребърен бромид д е й ств а т като микродетектори за
налична радиоактивност; след то ва покритите с емулсия срези се изсушават и п о ста вя т в защитен
о т светлина съд в хладилник. След определено време на експонация, зависещо о т използваното
радиоактивно вещество, срезите се проявяват фотографски, ко н тр а сти р а т се и се наблюдават с
ТЕМ: всички кристали о т сребърен бромид, облъчени о т радиоактивното вещество, са редуцирани
до черно и се изявяват като нагънати нишки о т елементарно сребро. По такъв начин се установява
вътреклетъчният път, локализацията на радиоактивното вещество, вградено в определен
биосинтетичен продукт - протеини, гликопротеини, РНК, ДНК и други. Вземането на материал в
различни интервали о т време след инжектирането на радиоактивното вещ ество на опитно животно и
обработването на материала по описания начин позволява да се проследят динамиката и топологията
на си нтетич ните и секреторните процеси в клетките.
ЕНЗИМОЦИТОХИМИЧНИТЕ И ИМУНОЦИТОХИМИЧНИТЕ МЕТОДИ ИЗЯВЯВАТ ТОПОЛОГИЯТА

НА КЛЕТЪЧНИ И МАТРИКСНИ МОЛЕКУЛИ И СТРУКТУРИ
Използването на ензимоцитохимични и имуноцитохимични методи цели получаването на
информация за вътреклетъчната и м атриксната локализация на ензими (ензимоцитохимия) и на
структурни и функционални молекули, включително ензими (имуноцитохимия). Чрез тези методи се
очертава молекулната карта, молекулната топография на клетката и ЕЦМ.
Принципните цели на обработване на материал за ензимоцитохимия и имуноцитохимия са: (i)

запазване наличието, локализацията и а к т и в н о с т т а на изследваните ензими, (м) запазване наличието и
локализацията на антигенните детерминанти (епитопите) на изследваните биомолекули и (iii) тяхно то
микроскопско изявяване чрез прилагане на су б стр а ти на изследваните ензими (ензимоцитохимия) и на
антитела срещу изследваните молекули (имуноцитохимия). Решаващо условие за (iii) е използването
на оцветяващи или електроноплътни вещества, които да свързват ензим-субстратния продукт
(ензимоцитохимия) и да са конюгирани (свързани) с прилаганите антитела (имуноцитохимия).
Ензимоцитохимичните препарати се наблюдават със светлинен микроскоп и с ТЕМ, а

имуноцитохимичните препарати - с флуоресцентен микроскоп, с конфокален микроскоп и с ТЕМ.
Получените фотомикрографии се наричат, съответно, имунофлуоресцентни и имуноелектронни
микрографии.
Ензимоцитохимични м етоди
При ензимоцитохимичните методи материалът се обработва по следния начин: о т нефиксиран
материал се правят срези на замразяващ микротом; срезите се инкубират в оптимална за съответния
ензим среда, в която се прибавя ензимният субстрат; продуктът о т реакцията, свързан с прибавени
соли на олово или други вещества, се утаява на м я с т о т о на ензимната реакция в кафяв или черен цвят.
Ензим, специфичен за определен органел, се нарича маркерен ензим.

И м уноцитохим ични методи

Имуноцитохимичните методи се осъ щ еств яв а т на базата на специфичното свързване между
приложените антитела и клетъчни антигени. С тези методи се изявява локализацията на вътреклетъчни
и матриксни молекули - структурни и цитозолни протеини, ензими и други, ко и то м о г а т да индуцират
образуване на антитела. Например, чрез рутинните светлинно- и електронномикроскопски м етоди не
м огат да се различат (i) видовете лимфоцити, (п) ти п о в е те колагени. (Ш) протеините, изграждащи
интермедиерни филаменти и (lv) неврохормоните и невропептидите в невроендокринни клетки и
синапси Разграничаването може да стане с моноклонални анти тел а срещу Fc-рецептори, антигенни
рецептори и CD-антигени (i), колаген тип l-XIV (ii), кератин, дезмин, биментин и други протеини на
интермедиерните филаменти (iii) и неброхормони и небропептиди (iv).
Задължителни условия за установяване на имунолокализацията на клетъчни и матриксни молекули

са (I) молекулите да и м ат антигенни свойства, т.е. да и м а т епитопи (антигенни детерминанти),
и (id антителата да бъдат свързани с флуоресцентни вещ ества (флуоресцентна микроскопия) и с
електроноплътни вещества (ТЕМ). А н т и т е л а та са прозрачни за светли нните и електронните лъчи.
За да с т а н а т видими, т е се конюгират с флуорохроми (флуоресцентни вещ ества) - флуоресцин-
изотиоцианат (накратко наричан флуоресцин или фИТЦ) и родамин (флуоресцентна микроскопия), с
пероксидаза (светлинна микроскопия и ТЕМ) и с електроноплътни частици - колоидално злато (зрънца с
размер 5-40 пт), феритин (молекули с размер 5-10 п т) и радиоактивен йод (I131) - ТЕМ.
Антителата са моноклонални и поликлонални

Моноклоналните антитела се свързват с точно определен епитоп в молекулите, изследвани с
имуноцитохимичен метод. Епитопите са антигенни секвенции, съставени о т 5-25 аминокиселини в
протеини, няколко монозахарида в олигозахариди и няколко дизахарида в гликозаминогликани, с които се
свързват антитела, образувани срещу тях (виж по-нататък). Поликлоналните а н ти тел а се свързват
с различни епитопи о т изследваните и о т другите молекули с хомоложни епитопи.
Изборът на фиксатор има съществено значение за успеха на даден имуноцитохимичен метод.

Принципното условие е да се съхранят епитопите на тъ р сен и те антигени. За целта се използват
формалдехид. параформалдехид и глутаралдехид (ТЕМ) и параформалдехид, ацетон и етанол (светлинна
микроскопия). За ТЕМ сравнително най-сполучлива е фиксацията със смес о т 4% формалдехид и 0.05%
глутаралдехид, pH 7.3-7.4.
Комплексите о т антиген и флуоресцин-конюгирано антитяло с в е т я т в зелено, а комплексите о т

антиген и родамин-конюгирано антитяло с в е т я т 8 червено (флуоресцентна микроскопия). Един и същ
1 ' ' ' оже да бъде третиран с антитела, свързани с различни флуорохроми, срещу повече о т един
вид клетъчни антигени.
о.т . сипе от антиген и пероксидаза-конюгирано а нтитял о се изявяват в черен ц вят npi

наблюдение със светлинен микроскоп.
от антиген и злато-конюгирано ан ти тял о и о т антиген и феритин-конюгираж

....... изя®я®а т Като електроноплътни зрънца (ТЕМ). Един и същ материал може да бъд<
с...... 1 1 рощу един или повече вида антигени. Например, едните антитела, конюгират
микроскопско^аблтпр9^ 21™ » ° 15' наномегпро6и златни зрънца (Фиг. 3-22, 3-23). К о га то npi
Z S Z S T Z * 46 ЗЛатНи™ ЗРЬНШ Са РаЗПОЛОжени 8 р* * ~ казвам!

синаптичнитевезцкулинаизсАед^ итеТеВрон! ' ^ 71 “ к0Л0кализирани « У м е с т н о разположени) (
290
5 М етоди за изследване на клетъчни молекули. структури „ ф, „ кции
Получаване на моноклонални а н ти те л а
Технологията за получаване на моноклонални антитела е въведена през 1975 г. о т Джорджес Кьолер
и Цезар Милщайн. През 1984 г. те , заедно с Ниле Йерне, са удостоени с Нобелова награда. За получаването
на моноклонални антитела експериментални животни (плъхове или мишки) първо се инжектират с
протеини или други молекули, които искаме да изследваме имуноцитохимично. След известен период
о т време о т слезката на имунизираните животни се изолират плазмоцити, сливат се с миеломни
клетки в култура и се получават хибридоми. Миеломните клетки се получават о т болни с миеломна
болест (злокачествена пролиферация на плазмоцити). Хибродомите и м а т две основни свойства:
(i) синтезират и о тдел ят в клетъчната среда големи количества (около 10 mg/ml) моноклонални
антитела, продуцирани о т плазмоцитната ч а ст на хибридома, и (ii) живеят продължително, защ ото
се делят практически неограничено време, дължащо се на миеломната ч аст на хибридома.
Какво означава то в а ?
С рутинни и други микроскопски методи се описва морфологията на клетъчните и матриксните
структури. С биохимични методи се изолират изграждащите ги протеини, определя се аминокиселинната
им секвенция, функционалните им домени и други молекулни характеристики. О т изолираните протеини
под действието на РНК-зависима ДНКаза (обратна транскриптаза) се получава комплементарна ДНК
(кДНК) и о т нея - чрез рекомбинантни методи - се получават клонове (потомства), кодиращи информация
за синтеза на изолираните протеини. С хибридомната технология се получат моноклонални антитела
срещу тези протеини и т е се прилагат при имунофлуоресцентна и имуноелектронна микроскопия. Така
се о бо гатяват знанията за клетъчните и матриксните МСФ във физиологични и патологични условия.
NB-35. Моноклоналната имуноцитохимия е ценен научноизследователски и диагностичен

метод. Пример 1: при повече о т 50% о т случаите със злокачествени тумори има мутация на
туморсупресиращия ген за р53; р53 се синтезира в по-големи о т нормалните количества и става
достъпен за изявяване с анти-р53 антитела; интензи вн остта на имунореактивността на дадена
тъкан спрямо м ута н те н р53 има прогностично значение за развитието и терапията на туморния
процес. Пример 2: майка води д е т е т о си на медицински преглед и казва, че д е т е т о й лесно се заморява,
трудно се движи и има затруднение при изправяне о т клекнало положение. Прави се биопсия о т
скелетната мускулатура и материалът се обработва за имуноцитохимично изявяване на дистрофин:
при негативен резултат за дистрофин диагнозата мускулна дистрофия на Дюшен е много вероятна.
Моноклоналните а н ти те л а и м а т и терапевтично значение Те се прилагат самостоятелно или
свързани с лекарства. Това ни доближава до “магическите куршуми" (magic bullets) на основателя
на химиотерапията Паул Ерлих. Комплексите о т моноклонално антитяло и лекарство, вградени в
липозоми (фосфолипидни везикули, получени технологично), ата кув а т само онези клетки в даден орган,
в които са локализирани с ъ о т в е т н и т е антигени. Такова лечение се нарича мишена-насочена терапия
(англ. target-directed therapy) - припомнете си Табл. 3-19.
Имуноцитохимия; терминология
• имунопозитивен (имунореактивен) - наличие на дадени молекули в определени клетки, установено
чрез имуноцитохимичен метод; казваме примерно; миоцитите са дистрофин-имунопозитивни или
дистрофин-имунонегативни
• имунолокализация - м я сто (локус) на дадени молекули в клетката и ЕЦМ, установено чрез
имуноцитохимичен метод
• имуноколокализация - съвместно разположение на два или повече вида молекули в даден органел,
установено чрез имуноцитохимичен метод
5 Методи за изследване на клетъчни молекули, структури и функции 291

. имуноелектронна микроскопия - приАааане на имуноцитохимичен м е т о д с цел наблюдение с ТЕМ
. имуноелектронна микроарафия - фотомикроарафия, получена о т ТЕМ при имуноцитохимичен
метод
. имунофлуоресиентна микроскопия - прилагане на имуноцитохимичен м е т о д с цел наблюдение с
флуоресцентен или конфокален микроскоп

. имунофлуоресиентна микроарафия - фотомикроарафия, получена о т флуоресцентен микроскоп
при имуноцитохимичен метод

• аВтофлуоресиенция - някои биомолекули, например, норепинефрин и витам ин А, и м а т е сте ств е н а
флуоресценция.
За повече информация по имуноцитохимия, ензимоцитохимия и конфокална лазерна микроскопия
можете да се консултирате с проф. Михаил Давидов и проф. Антон Тончев.
Фармакологичен п о д хо д за и з с л е д в а н е н а к л е т ъ ч н и с т р у к т у р и и Фу н к ц и и .
ХИМИЧЕСКА ДИСЕКЦИЯ НА КЛЕТЪЧНИ ОРГАНЕЛИ
С т у д е н т ъ т Франц Л итц установява, че делителното вретено се разрушава от колхицин
Алберт Дюстин е ръководил научна лаборатория в Медицинския ф акултет на Университета в
Брюксел, където дълги години проучва регулацията на клетъчното делене. Франц Л и тц е бил с т у д е н т
по медицина и е работил в лабораторията на професор Дю стин. През 1933 година Л и тц предлага да се
изследва еф ектът на колхицин върху клетъчното делене.
Какво се е знаело за колхицина и клетъчното делене дотогава?

Колхицин
О т IV-V век преди Христа се знае, че е к с т р а т о т есенен минзухар (Colchicum autumnale) облекчава
силните ставни болки при подагра (о т гр. podos - крак, адга - лов, залавяне; podagra - капан за крака).
Подаграта е болест, при която има хиперурикемия (повишени серумни с т о й н о ст и на пикочна киселина)
и отлагане на нейни соли (урати) в различни органи (стави, бъбрек, артерии, др.). Кристали о т урати
се фагоцитират о т неутрофилни левкоцити в синовиалната обвивка на ста ви и водят до възпалителна
реакция, която е причина за силна ставна болка при острия подагрозен а р т р и т . И до днес колхицинът е
карство на избор - възможно най-доброто лекарство за облекчаване на тези болки. К а то химическа
субстанция колхицинът е изолиран през 1883 г. Той е най-активната противовъзпалителна съставка
на есенния минзухар.
Делително вретено
. Зе 71ни са били различните фази на м и т о т и ч н о то делене (профаза, метафаза, анафаза, телофаза,

цитокинеза) Знаело се е. че делителното вретено е изградено о т фибрили.
Експериментът на Франц Л итц
С т у д е н т ъ т предполагал, че колхицинът разрушава фибрилите на делителното вретено и по такъ(

НЗЧиН Хр°МОЗОМите се лишават о т структурния п ъ т за придвижването си. Той инжектирал колхицш
и установил, че придвижването на хромозомите към полюсите на делителното вретеж
м итотим нпт U 6 6л0кирано Казан0 с 9Руги думи, Франц Л итц установил, че колхицинът поти ск
м ито тич но то делене на изследваните клетки.
са m o ta g u M y м ° " L колхииин-ч''8 с т 8 и ™ лни Фибрили, ® фибрилит

м и те по време на м и т о т и ч н о т о делене, (iii) с химичесю
292
Методи за изследване на клетъчни молекули, ст р у к т у р и и функции
вещ ества може да се потисне клетъчното делене и (iv) тези химически вещ ества м о га т да бъдат
лекарства при болести с повишено клетъчно делене.
Съвременни изследвания върху клетъчно делене
През 60-те години Едвид Тейлър о т Университета в Чикаго проучва ефекта на белязан с
радиоактивен водород (И3) колхицин върху делящи се клетки в култура. Той установява, че колхиция-Н3
блокира деленето и предполага, че то й се свързва с молекули, изграждащи фибрилите на делителното
вретено.
През 1963 г. Майрън Ледбетър и Кейт Портър установяват, че фибрилите на делителното вретено
са изградени о т тр ъ б е сти образувания с диаметър 25 п т и ги наричат микротубули (МТ). Тези автори
установяват също така наличие на МТ в цитоплазмата на интерфазни клетки. През 1967 г. Гари
Бориси и Едвид Тейлър публикуват свои резултати, показващи, че колхицин-свързващите молекули,
изграждащи МТ на делителното вретено, са хетеродимерен протеин и го наричат тубулин. Те също
така установяват, че цитоплазмените МТ и микротубулните образувания (базални тела и центриоли)
свързват колхицин-НЗ, т.е. че т е са изградени о т тубулин.
NB-36. (i) колхицин-чувствителните структури, изграждащи делителното вретено, са МТ, (ii)

тубулин е основният протеин, изграждащ МТ, (iii) МТ са необходими за придвижване на хромозомите
по време на митоза и (iv) колхицинът е тубулин-свързващо вещ ество и приложението му води до
потискане на асемблирането на тубулин в МТ и до стимулиране на дезасемблирането на образуваните
МТ, т.е. тр ети р ан ето с колхицин лишава клетките о т цитоплазмените МТ, а в по-високи дози -
о т МТ на делителното вретено. Съответн о, химически вещества, които и м а т такива свойства,
се наричат антитубулини (МТ-дезасемблиращи вещества). Те се използват като фармакологични
средства за проучване на МТ-зависими клетъчни процеси (вътреклетъчен транспорт на ендозоми,
секреторни гранули, лизозоми, синаптични везикули и хромозоми) и като лекарства за възпалителни
болести (подагра, фамилна средиземноморска треска, синдром на Бехчет, др.), а в по-големи дози - за
злокачествени тумори. Казано с други думи, антитубулините са молекулни скалпели на МТ и са пример
за фармакологичен подход за проучване на клетъчни МСф При всеки експеримент с колхицин трябва
да се прави паралелен опит с лумиколхицин - изомер на колхицина без тубулин-свързващи свойства.
Това е необходимо, защ ото някои ефекти не са опосредствани о т тубулин-свързващото действие
на колхицина. Следователно, за да кажем, че даден колхицинов ефект се дължи на действието му да
дезасемблира МТ, трябва да имаме резултати о т опит с лумиколхицин: ако и то й води до същия ефект
като колхицина, то в а означава, че колхицинът не медиира тези си ефекти чрез разрушаване на МТ.
Едни о т най-често използваните МТ-дезасемблиращи вещ ества са: колхицин, нокодазол, винбластин и
винкристин - те са примери за химически сечива (chemical tools).
Друго химическо сечиво за изследване на секреторния мембранен поток ГЕР-КГ е брефелдин А Той
блокира селективно антероградния п ъ т на протеините (ГЕР-КГ), без да уврежда ретроградния п ъ т (КГ-
ГЕР), и така „засмуква, премахва“ целия КГ към ГЕР, прави „Голджи-томия“. Тази молекулна операция дава
възможности за по-детайлно проучване на клетъчната протеинова секреция.
КЛЕТЪЧНИТЕ КУЛТУРИ СА ВАЖЕН ИЗСЛЕДОВАТЕЛСКИ МЕТОД

Микроскопските наблюдения се правят на фиксирани и на живи клетки и, съответно, се наричат
изследвания in situ и in vitro (лат. situs - положение, разположение, местоположение, vitrum - стъкло,
стъклен съд). При изследвания in situ фиксираните тъкани се наблюдават в местоположението им в
даден орган. Изследванията, правени с рутинно обработване на материала, предоставят предимно
5. М е то ди за изследване на клетъчни молекули, с т р ук т ур и и функции 293

описателна информация за клетъчните и м атриксните стр уктур и . Те, обаче, не предоставят

остатъчно сведения за динамиката, молекулния съ ста В и функцията им. Тези изследвания м о га т
„а предоставят функционална информация при (i) предварително трети р ан е на опитни животни с
Фармакологични вещества, (ii) изследване на материал, в з е т о т опитни ж ивотни на различни пре- и
постнатални възрасти (онтогенетични изследваня), (ш) прилагане на цитохимични, ензимоцитохимични,
имуноцитохимични, абторадиографични и други микроскопски методи и (iv) прилагане на други
лабораторни манипулации върху опитните животни или върху взетия о т т я х материал за изследване.
При изследвания in vitro клетки или тъкани се изваждат о т жив организъм (най-често на
експериментални животни) и се п о ста в я т в специални съдчета с клетъчна среда, сходна на кръвния
серум По този начин се получават клетъчни или тъканни култури, култивирани клетки, клетки в
култура или клетки in vitro (т.е. клетки, отглеждани в стъклен съд). Култури на еукариотни клетки е
метод, въведен в началото на века, но интензивни проучвания с т я х се правят през последните 30-35
години Сега се правят и in silico (на компютри) изследвания на клетъчни процеси и за откриване на
лекарства.
Начини за култивиране на клетки

• Първични култури - парченца о т орган се хомогенизират в присъствие на ензими (колагеназа,
еластаза, трипсин, др ), които разграждат фибриларните ст р у к т у р и на ЕЦМ; центрофугират се и
утаените на дъното на епруветките клетки, наричани клетъчна суспенсия, се п о с т а в я т в плоски
стъклени съдчета, в които има специално приготвен разтвор, съдържащ кръвен серум о т фетуси
на животни и други необходими за ж ивота на клетките вещ ества - витамини, въглехидрати,
аминокиселини... и антибиотици за предпазване о т бактерии, защ ото т е увреж дат клетъчните
култури. Съдчетата се п о ста вя т в специален за целта т е р м о с т а т (инкубатор), поддържащ “телесна”
температура и съотношение на въздуха 95% кислород и 5% въглероден двуокис. Така кл етки те се
отглеждат в необходимата за ж ивот клетъчна среда и подходяща тем пература. Ако ги п о ста в и те
под фазовоконтрастен микроскоп, ще видите, че т е в първите 20-30 м инути са сферични по форма и
след това постепенно започват да се разстилат по п овърхността на дъното на стъ кл ен о то съдче.
Тези клетки са готови за микроскопски наблюдения и за експерименти с тях; например, третиране с
химически вещества или с конюгирани антитела за имуноцитохимия.
Кокултури - различни видове клетки, получени по начина за първичните култури, се п о с т а в я т в

пъклени съдчета с клетъчна среда, т.е. кокултивирането е съ вм естн о отглеждане на два или повече
в jga клетки в стъклени съдчета. Например, при кокултивиране на мускулни клетки, фибробласти и
нервни клетки се установява, че аксоните се насочват и д о с т и г а т до мускулните клетки, а не до
ф.,6роблас ’lume Това предоставя възможности за търсене на невротропни и невротрофни фактори,
жоито регулират растежа на аксоните и взаимодействията им с еф екторните клетки.
Вторични (експлантни) култури - парченца о т орган се нарязват до размери о т няколко

ра и е п о с т авят в стъклени съдчета с клетъчна среда. При наблюдение с микроскоп се вижда
..... л а та на паРчениата клетките започват да се р а зсти л а т по по въ рхн остта на дъното на
еното съдче. премахва се останалата ч а ст о т парченцата и експлантираните клетки са готови
за микроскопски наблюдения и за експерименти с тях.
■* ^ ^ Г к о н т р а ш е н Тзв 3 * “ Нтрастен микроскоп' с UHmepiliePeH"

Биохимични, генетични и aovzu xafinoxm Ф 3' 36,3‘ 37) и фиксирани • с други микроскопи (Фиг. 3-3
други лабораторни анализи сьщо се правят на култивирани клетки.
294
5 М етоди за изследване на клетъчни
молекули, с т р у к т у р и и функции
Предимства и недостатъци на изследванията с клетъчни култури
• Предимства - значително повече и по-достъпни лабораторни манипулации с клетките, в

сравнение с изследванията in sitw, комбинирането с биохимични, генетични и други методи е също по-
достъпно; например, по такъв начин са изолирани различни клетъчни молекули.
• Недостатъци - клетките са лишени о т инервация и о т някои хуморални фактори, действащи

върху тя х в организма.
Съчетаването на изследвания in vitro и in situ (и сега -in silico ) може да компенсира някои недостатъци
на изследванията с клетъчни култури. Когато клетките се култивират в съдчета, чиито дъна са
покрити с матриксни протеини (колаген, ламинин, фибронектин, др.), т е променят метаболизма и
морфологията си. Такива изследвания придобиват все по-голяма значимост в клетъчната биология,
защ ото дават възможности за проучване на взимодействията между клетки и ЕЦМ in vitro.
Science-in-fiction: През 1865 г. младият немски патолог Теодор Лангханс (не Паул Лангерханс,
който е описал имунните клетки в епидермиса и ендокринните острови на панкреаса) описва
клетки със звездовидна форма в tunica intima на нормални артерии и в атеросклеротични плаки на
човек. Той публикува р е зу л та ти те си и предполага, че тези клетки не са фибробласти, както счита
големият немски патолог Рудолф Вирхоф. Това е времето, когато концепциите на Вирхоф доминират
6 патологията 6 такава степен, че не дават възможности за утвърждаване на нови резултати
и хипотези. Просто младият Лангханс не е знаел, че един ден Артър Кларк ще напише: “Когато
възрастен учен ви каже, че нещо е възможно, може да му вярвате. Когато същ ият учен ви каже, че
нещо не е възможно, не му вярвайте.” Така р е зу л та ти те на Лангханс са забравени около 100 години,
когато през 1960 г. канадският патолог Мария-Дария Х ауст преоткрива описаните о т него клетки
и установява, че т е наистина не са фибробласти, а гладкомускулни клетки и и м а т фиброгенна роля
в патогенезата на атеросклерозата. Но догмата все още тегне като Дамоклиев меч върху новите
хипотези и резултати. Първото съобщение на младата Мария-Дария Хауст не е било прието о т
организаторите на симпозиум на Американската асоциация по патология през 1961 г.
С професор Х ауст за първи п ъ т се срещнах през 1973 г. на симпозиума „Smooth muscle cells of the
artery” в Хайделберг, тогава в Западна Германия. Тя често е подкрепяла участието ми в международни
научни форуми на кардиоваскуларните науки.
НОКАУТИРАНЕТО НА ГЕНИ Е ВАЖЕН ИЗСЛЕДОВАТЕЛСКИ МЕТОД

Най-често използвани за нокаутиране на гените им (gene knockout - КО; за knockin т ъ р с е т е в
PubMed)) им са експериментални мишки (припомнете си ob/ob mice, показани на Фиг. 3-21, както
АроЕ4 КО mice, използвани о т Илия Лефтеров за изследване патогенезата на б о л естта на Алцхаймер,
споменати в Раздел 3.). Едноклетъчните дрожди (Saccharom yces ce revisiae ) и многоклетъчните
организми винена мушица (Drosophila m elanogaster) и червей (Caenorhabditis elegans) са едни о т
най-често използваните експериментални модели. Например, имате информация, че протеинът на
обвивката на облечени везикули (клатрин) има роля в секрецията и рецептор-медиираната ендоцитоза;
правите мутация на гена за клатрин или премахвате, нокаутирате гена на Saccharomyces cerevisiae и
проследявате как работи секрецията и ендоцитозата. Ако установите нарушение в тези клетъчни
функции, мож ете със значително по-голяма вероятност да направите извода, че клатрин-облечените
везикули са необходими за осъщ ествяването им.
5. М е то д и за изследване на клетъчни молекули, ст р у к т у р и и функции 295

Смазване на генетична линия о т опитни животни с болест, п ато гене тич ни те механизми на
хоятс искаме да изследваме Например, (i) спонтанно хипертензивни (хипертонични) плъхове на Ямори
•неточна линия с високо кръвно налягане) са експериментален модел за артериална хипертония и
усложненията на хипертонията - мозъчни инсулти (SHR - sponatenously hypertensive rats, SHR-SP - SHR
troke prone, SHR-SR - SHR stroke resistant), (ii) хиперлипидемични зайци на Ватанабе (генетична линия
с хиперлипидемия) са експериментален модел за атеросклероза.
CODA (заключителни акорди)

Професор Благовест Долапчиев (1905-1974) - един о т големите български м атем а ти ц и , казваше:
М атематиката е музиката на науката“. Ние може да перифразираме тази метафора така: Клетъчната
биология е увертюрата на биомедицината.
Дотук разгледахме биолингвистика и клетъчните МСф (Радел 1-3), м атри ксн и те МСф (Раздел 4)
и микроскопските методи за изследване на клетъчни и матриксни МСф (Раздел 5). Кратък преговор
можете да направите, като прочетете NB-1 - NB-36, посочени в учебника на с т р . 12, 21, 25, 39,
46, 55, 57, 72, 84, 92, 101, 103, 106, 108, 113, 120, 122, 127, 134, 142, 153, 165, 168, 170, 172, 176,
186, 210, 229, 230, 240, 266, 276, 291, 293. Също така може да влезете в потока на асоциации във
..Въпроси-микрографии-отговори“ (Раздел 3). Дори „Съдържание“ и „Използвани съкращения“ да пре-про-
ч етете (нещо като пре-про-протеини, за които знаете о т Раздел 3), пак може да си преговорите някои
принципни неща. Желателно е, разбира се, творчески да консумирате предоставената ви 9 пъти „Food
for Thought“ , посочени в учебника на стр . 19, 28, 33, 74, 108, 203, 214, 262.
Още веднъж, всеки ден влизайте в PubMed и прочитайте няколко нови с т а т и и . За щ о то п о т о к ъ т

на биомедицинската информация е много ускорен и трябва всекидневно да го следите. Така о т
любознателни студенти ще с т а н е те отлични лекари и клетъчни биолози - forever tuned, updated,
познаващи state-of-the-science, state-of-the-medical-art...
Нали си спомняте, че в Предисловие писах: „Надявам се също така да провокирам любознанието

и евристичните потенциали на студените, които - след непрекъснато самоусъвършенстване - ще
м огат да съ тв о р ят нова информация и нови знания за МСФ-БПТ.”
На добър път!
Любознателни студенти , в корените на гръцките думи paidagogos и paideia и на английската

education има „водачество. Във vates - латинската дума за поет - има "пророчество". В metanoia
сръцката дума за прошка - има „промяна на мисленето”, „поука о т греш ката”. За то в а учителите,
у - о ети те и патриархът са водачи, пророци и спасители на нацията - т е м о г а т да изградат
силна държава о т една малка територия.
The world looks so different after learning science.
Ричард файнман - нобелист за физика, 1965 г.
желавам на учениците и с т у д е н т и т е да бъдат по-здрави, по-умни, по-добри. Да развива!

моралните си рефлекси - взаимното уважение и обич, да не завиждат, да се радват и да се уч ат oi
12 с т н я т ^ Рите Х0ра Да Се с т р е м я т 93 бъдат превъзходни (гр. - arete) във всичко, което правяп
. м . ^ система на „арете включва образование и добродетели, полезни за човека и обществопи
Клетъчната^^ ю логия'^ \л^ Г Съ8ършената nutrition sc/ex7ce! И епигенетика! Дано ви е вкусна

д но имате повече къ см ет с наш ата нация. „Нация, която не подкрег
296
5 М етоди за изследване на клетъчни
молекули, ст р у к т у р и и функции
т а л а н ти т е си, е престъпница“ - каза оперната прима Гена Димитрова.
Все пак, модерната постфройдистка хуманистична психология на Абрахам Маслоу достигна до

извода, че човешката природа не е толкова лоша. „Кой може да каже, че липсата на любов е по-маловажна
о т липсата на храна и витамини?” - запита Маслоу. Този антропоцентризъм преминава през Ренесанса
и по-късно през екзистенциализма на Киркегор, Ницше, Хайдегер, Сартър и трансцендентализма на Ралф
Емерсън. И през гения на ф. М. Достоевски: „Ако поискат напълно да размажат, да с т ъ п ч а т и унищожат
човека, да го накажат с най-ужасното наказание, о т което и най-страшният убиец би се разтреперил,
т о достатъчно е да предадат на раб о тата му характер на пълна безполезност и безсмислица.”
Помнете този урок на Достоевски, особено когато с т а н е те ръководител на лаборатория, клиника,
болница, катедра или университет!
ПЪТЯТ НА ЗНАНИЕТО: ОТ НАТРУПВАНЕ ПРЕЗ НЕОфОБИЯ ДО EUREKA
Няма да се срамувам да казвам “Аз не знам”, ни то да се обърна към

колега, чиито умения са нужни за лекуването на пациента.
О т Хипократова клетва - осъвременена версия
Йерархията Информация-Знание-Начин на мислене е епистемологичната система, която повече

о т 40 години се старая да прилагам в образованието на моите студенти. За нея се уча о т “кръжока”
на моя приятел Александър Стойчев, който ми разказва за Карл Попър и Имре Лакатош. А преди
то ва научих много о т Томас Кун и Паул файерабенд - тяхн а та философия на науката и знанието
(гр. episteme) и за “нормалната наука", развиваща се чрез натрупване на резултати (development-
by-accumulation). Натрупване, което с годините, понякога с векове, ста ва догма, “епистемологична
парализа", неофобия (споделяна и поддържана о т научната общност), пораждаща криза. Докато се
появи онзи, който казва Eureka! и прави paradigm shift - промяна на парадигмата (модела, принципа) -
началото на “революционната наука” (1). Уча се и о т Робърт Ф рост, неговия „П ъ тя т, който не поех“:
ДВа разделени пътя В гората, и аз -

аз по-запустелия път си избрах,
и В тоВа е цялата разлика.
И разбира се - о т сър Томас Елиът и неговата поема “Скалата”:
Къде е знанието, което изгубихме В информацията?

Къде е мъдростта, която изгубихме В знанието?
Днес ние можем да запитаме: “Къде е интелектуалното смирение (2) и реципрочното уважение,
които изгубваме в конкуренцията и в императива publish or perish?
Отговор може да даде следната история: "Един антрополог предложил на деца о т африканско племе
да поиграят на една игра. Той поставил до едно дърво кошница с плодове и се обърнал към децата:
„Този, който първи пробяга о т т у к до дървото, цялата кошница с плодове ще бъде негова“. Когато дал
знак на децата да т и ч а т , т е се хванали здраво за ръце и побягнали всички заедно. А след то ва всички
заедно седнали и се наслаждавали на вкусните плодове. Поразен, антропологът попитал децата защо не
побягнали по отделно и така всичките плодове да бъдат само за един. Децата отговорили: „Обонато“.
„Обонато“ на техния език означава „Аз съществувам, защ ото ние съществуваме."
5 М е то ди за изследване на клетъчни молекули, с т р ук т ур и и функции 297

Ге о р ги Ч а л д ъ к о в
Ю8а е илюстрирано т у к е рисунка о т ‘ Ние, Врабчетата" на големия писател Йордан Радичков.
С езика на биомедицината обонато може да се определи ка то Homo interactomicus (3). Съгласно

network theory, когато човек е щастлив, приятелите му и м а т 25 процента по-голям шанс и т е да са
щастливи Освен това хората, които са в центъра на една социална мрежа, и м а т в ъ зм о ж н о стта
да ста н а т по-щастливи, отколкото тези, които са в периферията. Подобно на hub proteins, които
изграждат около себе си мрежи о т взаимодействащи протеини - protein-protein interaction (PPI) networks
(4).
В съвременната еволюционна биология метаф ората survival of the fittest о т сценария one-eat-another
о тстъ пва м я сто на survival of the nicest - т я разглежда съ тр у д н и ч е ств о то к а то толкова естеств е н о ,
колкото конкуренцията, и алтруизма толкова естеств е н , колкото егоизма (5).
1 Kuhn TS. The Structure of Scientific Revolutions, 1st edition, Chicago: University of Chicago Press, 1962.
2 Gruppen LD. Humility and respect: core values in medical education. Med Education 2014; 48:53-58. doi:
10.1111/medu.12269
3 Чалдъков Г, Чалдъков H. Човекът. Мисли, чувства, приятелство. Е сета и фотографии. Второ

издание. Варна, Ателие'89, 2010.
4 Ning К. Ng НК, Srihari S, Leong HW, Nesvizhskii Al. Examination of the relationship between essential genes
m ppi network and hub proteins in reverse nearest neighbor topology. BMC Bioinformatics 2010; 11:505.
5 Axelrod, R., Hamilton, W. The evolution of cooperation. Science 1981; 211:1390-1396.
298
Ь Методи за изследване на клетъчни
молекули, структури и функции
РЕЧНИК И АЗБУЧЕН ПОКАЗАТЕЛ - БЪЛГАРСКИ ДУМИ
А 112, 115, 117, 126-128, 146, 165, 175-176,

178, 189, 201, 203, 210
Алберт Клод
адипокини
1, 11, 83, 124, 188, 279
сигнални протеини (хормони), секретирани
Асен ХаджиолоВ-младши
о т клетки на адипозната тъкан
9, 11, 56, 82, 194, 224, 280, 322
45, 84, 168, 180, 206, 208, 274, 277
Антон Тончев
адипонектин
1, 169, 292
вид адипокин
ААП
45, 54, 123, 166, 206, 208,
актин-асоциирани протеини
адипозна тъкан
5, 23, 36, 39, 43, 55, 71, 73-74, 127-130, 137,
синоним: м астна тъкан
145-146, 162, 165, 168, 179, 181, 195, 203,
257, 264, 276 42, 168, 200, 273, 276
автокринна сигнализация адипоцит
84-85 ендокринна клетка, складираща липиди (БАТ)

и освобождаваща топлина (КАТ)
агрекани
34-35, 38, 42-43, 45, 49, 57, 76, 79, 82, 108,
матриксни протеогликани
124, 168, 190, 200, 206, 208, 226, 230, 243-
234, 236-241, 244, 250, 252
244
АДА
адреналин
актин-дистрофин-актин
39, 84, 87, 90, 166, 287
5, 73, 137, 146, 149, 165, 181, 195, 276
адхезиозоми
адаптин плазмалемално-цитоскелетни органели за
протеин на обвивка на клатрин-облечени адхезия клетка-клетка и клетка-ЕЦМ
везикули 17, 72, 74, 101, 108, 128, 136, 139, 145, 161,
53, 60, 69, 93, 152, 178, 211 181-182, 202, 253-254, 257, 261, 272-273
аденозин-дифосфат (АДф) адхезия

продукт о т хидролиза на АТф, осъществена свързване клетка-клетка и клетка-матрикс
о т АТфаза 18, 23, 53, 101, 136, 160-161, 179, 193, 220-
5, 23, 82, 84, 87, 164-165, 167, 175-176, 268 221, 226, 241, 252-257, 259-261, 263-264,
аденозин-трифосфат (АТф) 266-269
5, 23, 43, 50, 52, 54-55, 82, 84, 87, 91, 102- адхерентни връзки
103, 108-109, 127-128, 130, 151, 164-167, плазмалемално-актинови адхезиозоми
174-176, 178, 203 17, 53, 72, 128,136, 201, 253, 273
аденозин-трифосфатаза (АТфаза) азотен оксид (N0)
ензими, хидролизиращи терминалната
81, 84, 123,131,167, 270
фосфатна група на АТф
5, 23, 25, 34, 50, 53-54, 63, 91, 106, 108,110,
Азбучен показател 299

а н т и те л а
akSanopuHU
протеини (имуноглобулини), секретирани
протеини на бодни канали, локализирани 6
о т В-лимфоцити и плазмоцити
плазмалемата; вижте Георге Бенга
32, 57, 81, 113, 119-120, 139-140, 171-172,
49, 63,133, 152, 207
182, 185, 238, 271, 274, 279, 287-291, 294
аксон
а н ти тял о-сек р ети р а щ и клетки (АСК)
21. 34, 50, 133-135, 141, 146, 185, 196-197,
6, 185, 209, 288
199-201, 203-204, 223, 243, 275, 286, 294
апоптоза
актин
програмирана клетъчна см ъ р т,
цитоскелетен протеин във всички
същ ествено различна о т некроза
еукариотни клетки
19, 33-34, 50, 65, 68-69, 87, 96, 107-108,
протеини, контролиращи асемблиране-
116, 121, 162, 172-174, 176, 194, 214, 223
дезасемблиране на актин
5, 23, 34, 36, 39, 43, 50, 52-55, 58 аргинин-глицин-аспартат (RGD)
актинови филаменти аминокиселинна секвенция на МАМ

(фибронектин, ламинин, нидоген, ФФВ и
цитоскелетни структури с диаметър 5-7
фибриноген), която се свързва с интегрини
пт
160, 255, 263-264, 266, 268
5, 23, 34-36, 53, 71, 94, 118, 127, 129, 135-
138, 146, 150, 189, 196, 210-211, 216, 244, аргирофилия
253, 257, 259, 261-262 аф инитет на клетъчни и матриксни
ал8еолоцити с т р у кту р и към соли на сребро
клетки на алвеоли на бял дроб; синоним: 191, 285

пневмоцити АСА
38, 76. 243, 272 актин-спектрин-актин
аминокиселинна секвенция 5, 34, 74, 137, 146, 148, 165, 181, 195, 276
последователност на аминокиселини в асемблиране
протеин; синоним: аминокиселинен м о ти в
разпознаване и събиране на стотици
153,159
молекули с цел морфогенеза на
анафаза биоструктури
фаза на м итотично делене, между метафаза 20, 23, 26, 42, 49, 53-54, 63-64, 77, 108,126,
и телофаза 128-129, 146-151, 155-156, 170, 178-181,
170. 292 195, 212, 228-229, 232-233, 238, 244, 246-
антигени 247, 293
аспирин
молекули, които индуцират синтеза на
антитела анти тром боци тн о, антивъзпалително и
7. 45. 134, 175, 179, 189, 193, 244, 266 антипиретично лекарство
58
антиген-предстаВящи клетки (АПК)
макрофаги 8 различни органи, синтезиращи атерогенеза
клас II МНС молекули 77, 92, 134, 179, 234
6.119, 274, 288
300
Азбучен показател
атеросклероза биоморфогенен принцип

13, 30, 43, 45, 48, 50, 79, 92, 118-119, 122- начин на образуване на клетъчни органели и
123, 134-135, 161, 174, 221, 223-224, 230, матриксни структури
233-235, 266-267, 277, 295-296 5, 28, 51, 53, 59, 67, 91, 96, 97,101,103-104,
ацетилхолин 109, 113-114, 126, 131, 146, 194-195, 244,
небротрансмитер на холинергични неврони 246-247, 280
84, 97, 102-103, 133, 166-167, 196, 198, 270 биоморфогенен принцип I
ацидофилия 28, 96, 103-104, 114, 194
аф инитет на клетъчни и матриксни биоморфогенен принцип II

структури към кисели оцветители, 28, 59, 101, 103-104, 131, 195
например, еозин биоморфогенен принцип III
191, 285 67, 91, 103-104, 109, 113, 280
биоморфогенен принцип IV
Б
51, 53, 126, 146, 247
Барбара Пийрс биоморфогенен принцип V
77 51, 195, 246
базална ламина болест на Алцхаймер
стр уктур а на ЕЦМ на епителни клетки; 6, 13, 34, 48, 75, 79, 107-108, 119, 139, 141,
синоним: перицелуларна ламина - миоцити, 167, 172, 176, 206, 223-224, 277, 295
адипоцити и Шванови клетки
болест на Паркинсон
17-18, 22-23, 179, 195, 201, 203, 221, 225,
13, 34, 75, 107, 140, 155, 167, 172, 206
230, 235, 238, 242-246, 248, 252, 257, 260,
266, 269
базофилия
В
аф инитет на клетъчни структури
вакуола
към базични оцветители, например, сферично образувание с диаметър 300-700

хематоксилин и толуидиново синьо пт, оградено с мембрана
183-185, 188, 191, 285 59, 76, 89, 91, 112, 125
бетагликани васкулогенеза
плазмалемални протеогликани 179, 266
238, 250 везикул
бигликани сферично образувание с диаметър 50-150

пт, оградено с мембрана
протеогликани в ЕЦМ
21-23, 33-34, 36, 52-54, 58-63, 65-69, 72-77,
237
81, 84, 86, 89, 91-95, 98, 100-108, 110, 112-
биогенеза 120, 124, 128, 134, 138, 140, 142-143, 146,
начин на образуване на клетъчни органели 148, 151-152, 154, 157, 159, 161, 165-166,
и матриксни структури; синоним: 178, 180, 185, 189-190, 196, 199-201, 203,
морфогенеза 205, 209-212, 217, 221, 244, 280, 290-291,
49-50, 54, 113, 146, 149, 151, 211, 244, 265 293, 295

верига на колаген
Версикани
226, 235
матриксни протеогликани
гломерулосклероза
237-238
223-224, 230
Винкулин
цитоскелетен протеин на ФАК глутаралдехид
43.129,137,165, 257, 269 фиксатор на материал за микроскопско

изследване
182, 280, 282, 284-285, 290
голджин
Понтер Блобел
35, 140, 203
1,158, 188, 210, 280
гранзими
гладък ендоплазматичен ретикулум (ГлЕР)
протеолитични ензими (серинови протеази)
6, 53, 57-59, 75, 97, 102, 108, 124-125, 161,
в лизозоми на цитотоксични Т-лимфоцити
164, 170, 174, 201, 203, 211, 213, 214
271, 288
глиални клетки
гранулиран ендоплазматичен ретикулум (ГЕР)
клетки на нервна тъкан
мембраноограден органел за синтеза на
77, 139, 185, 203, 211, 222-223, 238, 243,
протеини и гликопротеини
253, 275, 286
5, 49, 53, 58-59, 64, 66-67, 69, 73, 97, 103,
гликозаминогликани (ГАГ)
105-106, 110, 124, 138, 151-155, 158-161,
полимерни молекули, съставени от
170, 178, 184, 186, 188, 193-194, 197, 200,
дизахариди, при което единият монозахарид
208-210, 221, 227, 231, 237-238, 251, 269,
е аминиран
280, 293
6, 41-42, 132, 147, 189, 206, 220-222, 234,
гранулоцити
236-241, 248, 285, 287, 290
левкоцити с много лизозоми (гранули);
гликозил-фосфатидилинозитол (ГфИ)
синоним: полиморфонуклеари
гликолипидна „котва" за трансмембранни
протеини 120, 122, 185, 188, 190-191, 237
5.105
гликопротеин д
протеин, свързан с олигозахариди Джордж Паладе
32, 41-42, 88. 95-96, 103, 114, 117, 130, 132, 1, 11, 83, 124, 151, 188, 207-208, 279-280,
137. 153, 168, 185, 198, 215, 221-222, 225- 289
227, 230-231, 235, 242, 246, 248, 255-256, Джей Мак Лийн
265. 269, 280, 289
206, 241
глипикан
Джон Хойзер
плазмалемален протеогликан, свързан с ГфИ
1, 37, 61, 63, 189, 212
230, 238. 246, 251
Данко Георгиев
глицин-Х-Y (Gly-X-Y)
1. 21, 79, 162, 167
аминокиселинен м о ти в е полипептидна
302 Азбучен показател

дезасемблиране диференциация
разделяне на молекули, изграждащи клетъчни процес, водещ до специфична МСф
органели характеристика, различаваща едни клетки
20, 23, 53-54, 77, 108, 126,128-129, 146-147, о т други
156, 170, 178-180, 244, 247, 293, 300 19, 39, 42, 48, 167, 172-173, 179, 185, 214,
дезмозоми 268, 288
плазмалемално-кератиноби адхезиозоми ДНЕС
17, 53, 72, 136, 139-140, 182, 201, 253-254, дифузна невроендокринна система
256-257, 260, 272-273 6, 43, 82, 275, 287
дезоксирибонуклеиноба киселина (ДНК)

5, 9, 15, 23, 26, 28-31, 41-43, 46-47, 54, 56, Е
70, 77, 80-82, 97, 101, 106, 109, 118, 147, екзоцитоза
151, 153, 160, 170, 175-177, 183, 185, 194-
25, 62, 67, 84-85, 101-102, 118-119, 151-153,
195, 221-222, 289, 291
155, 161, 168,178, 199, 201, 203, 208, 227,
декорин 231, 237-238, 269, 280
матриксен протеогликан екстрацелуларен м атрикс (ЕЦМ)
237-238, 241, 252 3, 6, 22, 36-37, 43, 72, 75, 77, 84, 114, 134,
дендритни гърбици (dendritic spines) 136, 149, 151-152, 155-156, 158, 174, 179-
евагинации (фрактали) на дендритната 180, 182, 189, 195, 198, 201, 206, 214, 220-
мембрана, формиращи постсинаптичната зона 221, 223, 225, 228, 233, 236-237, 239-241,
на аксо-дендритни синапси 244-245, 247-252, 255-259, 261-262, 264,

269, 272, 274, 281, 285, 288-289, 291, 294-
72, 74-75, 80, 101, 127, 162, 181, 195, 200,
295
204, 262-263, 275
еластин
диабет
50, 220-222, 231-235, 244, 246, 248, 252, 255
12-14, 30, 37, 68, 78, 266-267, 277
еластиноби влакна
динамин
матриксни структури, изградени от
моторен протеин (ГТфаза)
еластин и фибрилин
34, 87, 106-107, 109, 128, 165, 203, 210, 280
179, 186, 191, 222-223, 225, 231-232, 239-
динеин 240, 246, 248, 252, 284
ретрограден моторен протеин (АТРаза),
еластиноби ламели
свързан с микротубули
221, 225, 232-233, 236
34, 36, 54, 66, 87, 91, 103, 106, 113, 125-126,
евагинация
128, 132, 140, 142-144, 165, 201, 203, 210,
59, 68, 103-104, 130
218-219, 280
дистрофин ейкозаноиди
цитоскелетен протеин на костамери на продукти о т арахидонова киселина
скелетни миоцити 57-58
39, 43, 48, 126, 168, 186, 194. 200, 291

38, 91, 101, 130-131, 133, 143, 181, 189, 215,
екзон
253, 272-274, 292
кодираща част на ген
еозин
28-29, 70,153-154, 194
оцветител (червен) на цитоплазма и
екзозоми
еластични и колагенови влакна
екстрацелуларни везикули за ендокринна
39, 130, 183-184, 186, 215, 284
сигнализация; синоним; сигналозоми
еозинофилия
62, 70, 84,151,178,190,194, 206
аф инитет на клетъчни и матриксни
ектозоми
с т р у кту р и към еозин; синоним: ацидофилия
екстрацелуларни везикули за ендокринна
186,191
сигнализация; синоним; сигналозоми
62, 84, 101,151, 178,190, 206

епигенетика
153, 176, 296
емерин
епинефрин
70,137,140, 195, 203
хормон на надбъречна жлеза и
емфизем
невротрансмитер на адренергични неврони,
122, 233, 235, 248
синоним: адреналин
ендозоми
191, 287
21. 52, 54, 58-59, 64, 69, 89, 91-92, 97, 104,
епителни клетки
106, 108, 110, 113, 117, 146, 152, 156, 180,
189, 293 24, 38, 54, 62, 71, 101, 117, 119, 130-131,
137, 142, 187-189, 202, 215, 222, 230, 243,
ендомембрани
248, 252-253, 257, 260, 272
28, 43, 56, 86-87, 96-100, 106, 124, 152, 159,
ефлукс
178, 244, 279
излизане на йони о т клетка
ендотелни клетки
25, 165
клетки, покриващи лумен на кръвоносни и
лимфни съдове и на кухини на сърце
38, 45, 76, 131, 179, 183, 187, 190-193, 230, 3

243-245, 248, 265, 267-270, 272 задомяване (хоуминг)
ендоцитоза преселване на клетки о т кръвта в тъкани;
5. 20, 25-26, 36, 43, 60, 63-64, 77, 79, 81, синоним: екстравазация, хоуминг
86, 89. 91-92, 94,101,106,113-114,116-122, 19, 161, 193, 265-267
126,161, 179, 201, 203, 266, 280, 295
ензимоцитохимичен м ето д И
40. 289. 294
Иля Мечников
ентерохромафинни клетки 81, 120, 275
невроендокринни клетки на ДНЕС
импрегнационен м е т о д
275. 287
м ето д за микроскопско изявяване на
ентероцити
клетъчни и матриксни с т р у к т у р и със соли
епителни клетки на черво на сребро и други метали
81,265-267, 285-286
импрегнация по Голджи интрон

микроскопски м етод за изявяване на некодираща ч а ст на ген
неврофибрили, глиофибрили и КГ 28-29, 70, 153-154, 194,
286
инфлукс
импрегнация по Кахал навлизане на йони в клетка
микроскопски м етод за изявяване на 25,165
неврофибрили и глиофибрили
инфламазоми
298
68
и м ун итет
19, 32-33, 48, 81, 120, 161, 179, 185, 288
Й
имуноглобулини
йонотропни рецептори
32, 84, 119-120, 184-185, 210, 221, 271, 288
рецептори-йонни канали
имуноцитохимичен м е то д
165
40, 99, 243, 257, 282, 287-292, 294
инВагинация К
59, 65, 68, 104, 107, 189 Камило Голджи
инВадоподи 35, 189, 222, 286
плазмалемално-актинови фракталозоми Кристиян де Дк)в
71, 118, 127-128, 130, 133-134, 145-146, 149, 114, 188, 280
178, 266
К оста КостоВ
инсулин
1, 38, 123, 233
хормон, секретиран о т бета клетки на
кавеола
Лангерхансови острови на панкреас
най-малоразмерното плазмалемално
37, 49, 54, 86-87,101-102,152,163,168,175,
везикуларно образувание
200, 207-208
65,118
интегрини
кабеолин
КАМ, плазмалемални хетеродимерни
протеин на обвивка на кавеоли
гликопротеини - рецептори за МАМ
32, 34, 53, 58, 63, 65, 73, 81, 94, 101, 116-
72,134,165, 201, 208, 221,252-253, 255-260,
120, 124, 146, 152, 161, 168, 178-179, 211,
263-264, 266-269, 276
244
интермедиерни филаменти
КАМ
цитоскелетни органели с диаметър 10 п т
клетъчни адхезивни молекули за хомофилна
38, 66, 68, 100, 126-127, 136-137, 139, 141,
адхезия
179, 206, 222, 232, 235, 254, 257, 261, 272,
23, 53, 72, 75, 130, 137, 221, 252-253, 255-
280, 290
257, 264, 267, 276
интерфаза
калмодулин
стадий между две митози
мултифункционален Са2+-свързващ протеин
12, 126, 140, 146, 170, 178, 214
53

Георги Чалхьков
кинезин
кадпаин
антерограден (АТф-аза) моторен протен,
матриксна и интрацелуларна протеаза
свързан с микротубули
53. 162. 249-250
32, 34, 54, 66, 76, 87, 91, 105, 112-113, 126,
калпастатин 128, 140-141, 143-144, 146, 151-152, 161,
инхибитор на кадпаин 165, 170, 200-201, 210, 217, 223, 231, 238,
249-250 280
калциеви йони (Саг+) клас I МНС

50, 53. 57, 102, 108, 178 плазмалемален протеин във всички клетки,
калцитонин свързан с антигенен фрагмент
хормон, секретиран от парафоликуларни 288

клетки на щитовидна жлеза клас II МНС
208 плазмалемален протеин в АПК и
кардиомиоцити В-лимфоцити, свързан с антигенен
мускулни клетки на сърце фрагмент
48, 53,137,139,169,193-195, 208, 253, 257, 274, 288
275 клатрин
кариокинеза протеин на обвивка на клатрин-облечени
разделяне на ядро при митоза везикули
170 34, 53, 58, 63, 76-77, 92, 104, 146, 148, 152,
178, 196, 295
кариофилни протеини
протеини на ядро клатрин-облечени везикули
160 органели за рецептор-медиирана ендоцитоза

и протеинова секреция
капсази
34, 53-54, 59-60, 63, 67, 69, 72, 77, 81, 86,
ензими, участващи в осъщ ествяването на
89, 91-92, 94-95, 101, 104, 106-108, 110,
апоптоза
112-114, 116-117, 120, 142, 146, 148, 161,
69
168, 178, 189, 196, 210-212, 280, 295
кадхерини
класификация на клетъчни органели
72. 130, 221, 252-255, 276
59, 101, 118, 140, 160-161, 182, 194
кератин
клетки на И т о
цитоскелетен протеин на интермедиерни
перисинусоидални липиди-складиращи
филаменти (тонофиламенти) в епителни
клетки в черен дроб
клетки
76, 124, 139, 168, 190-191, 224
38, 137, 139, 190, 231-232, 260-261, 269,
272. 290 клетки на Лайдиг-Давидов
кератиноцити тесто стеро н-секр етиращ и невроендокрин-

ни клетки в т е с т и с
епителни клетки на епидермис на кожа
80, 169, 213
38, 137. 190, 226, 248, 260-261, 272

клетки на Лангерханс 235, 243, 248, 252, 253, 257, 276, 290
макрофаги 6 епидермис на кожа колаген ти п VII
37, 80,140 222, 226, 252, 261, 290
клетки на Меркел колаген ти п IX
нервни клетки в епидермис матриксен гликопротеин, образуващ
190, 272 напречни връзки с колагенни фибрили
клетъчни адхезивни молекули (КАМ) 226, 229, 240, 252, 290
плазмалемални рецептори за адхезия колаген ти п XII

клетка-клетка и клетка-ЕЦМ матриксен гликопротеин, образуващ
23, 53, 72, 75, 130, 134, 137, 220-221, 241, напречни връзки с колагенни фибрили
252-253, 255-257, 262, 264, 267, 276 226, 228-229, 246, 252, 290
клетъчни култури колаген ти п XV

отглеждане на клетки in vitro трансмембранен колаген
47, 169, 204, 264, 295 226
колаген колагенни влакна

тримерен матриксен гликопротеин структури на ЕЦМ, изградени о т колагенни
73, 150, 165, 191, 208, 220-223, 225-235, фибрили
240, 243-244, 246-248, 252, 253, 255-257, 191, 225, 228-230, 232, 234, 260, 266, 273
261, 266, 269, 276, 290, 295
колагенни фибрили
колаген ти п I структури на ЕЦМ, изградени о т колаген
матриксен гликопротеин, образуващ 222-223, 226-230, 236-237, 239240, 244-248
фибрили, свързани с колаген ти п XII
колхицин
150, 191, 195, 222, 225-230, 232, 235, 246,
113, 238, 292-293
248, 252, 290
комплекс на Голджи (КГ)
колаген ти п II
мембраноограден органел на клетъчната
матриксен гликопротеин, образуващ
протеинова секреция
фибрили, свързани с колаген тип IX
17, 20-21, 24, 35-36, 58, 64, 67, 74, 76, 105,
226-227, 229-230, 235, 240, 246, 248, 252,
140-141, 152, 157, 184, 191, 197, 209-210,
290
222, 238, 251, 271
колаген ти п III
комплемент
серумни протеини с имунни функции
ретикуларни фибрили
32, 291
191, 222-223, 226-227, 229-230, 235, 243-
когнитозоми
244, 246, 248, 252, 290
вижте: дендритни гърбици
колаген ти п IV
74, 80
мрежоподобна стр уктур а на базална и костамери I (Вижте АДА)
перицелуларна ламина 73, 137
73, 165, 195, 208, 220, 222, 226, 229-230,

156, 160-161, 163, 165, 175, 180, 185, 190,
костамери II (вижте АСА)
202, 250, 255-256, 263-265, 267-268, 270-
74,137
271
котранслация
лизозоми
процес, извършван съвместно с транслация
мембранооградени органели, образувани о т
на иРНК КГ по рецептор-медииран начин
153,155
21, 50, 54, 58, 59-60, 62, 65, 69, 73, 76, 91-
Купферови клетки 92, 97, 100, 101, 104, 110, 112-117, 119-122,
макрофаги в черен дроб; вижте ММС 124, 140, 152, 154, 156, 158, 161, 180, 188-
122,190-191, 274 189, 203, 206, 209-210, 221, 237, 248, 251,
271, 274, 280, 288, 293
лимф оцити
имунни (и ендокринни) клетки
ЛАД-1, -2, -3
19, 32-33, 42, 45, 48, 95, 106-107, 119-120,
левкоцитен адхезивен дефицит
131, 135, 174, 184-185, 188-190, 193, 265,
267-268
267, 271-274, 288, 290
ламелиподи
плазмалемално-актинови фракталозоми
м
69, 71, 84, 100-101, 118, 127-129, 133-134,
Михаил Давидов
145-146, 149, 165, 178-179, 181, 195, 204,
264-266 21, 80, 82, 169, 292
ламинин макрофаги
RGD-съдържащ гликопротеин на базална и АПК в различни органи (виж те ММС)

перицелуларна ламина 33, 42, 45, 76, 117, 120-122, 135, 174, 185,
70,73, 134, 152, 160, 165, 194-195, 198, 203, 189-190, 193, 208, 223, 232, 264-267, 274-
208, 220-221, 242-244, 246-247, 251-253, 275, 288
255-257, 260, 262, 264-265, 268-269, 276, м а тр и к с
295
матриксни адхезивни молекули (МАМ)
ламин
лиганди за матриксни рецептори
протеин на нуклеарна ламина
(интегрини)
70. 139-140, 151, 176, 195, 203, 231-232
23, 206, 253, 256, 263, 268, 276
лептин
м астоцити
адипокин - мултифункционален сигнален
имунни клетки, участващ и в патогенезата
протеин, секретиран о т адипоцити
на алергия, възпаление, фиброза, канцер;
34, 45, 48. 54, 78-79. 82 виж те Паул Ерлих
лиганди
38, 42, 45, 48, 80, 117, 120, 135, 185, 188-
сигнални молекули, които се свързват с 191, 193, 206, 208, 223, 226, 237, 271, 288
рецептори
м атриксни рецептори
25. 27, 33, 36. 42. 44. 50, 52, 54, 58, 84-87,
рецептори за МАМ, синоним: интегрини
89. 91, 93, 95, 101, 106, 110, 113, 116-117,
201, 242, 255-256, 258, 260, 266, 268
ЗОХ Азбучен показател

мезенхимни клетки 17, 23-24, 59, 69, 71, 91, 101, 127-128, 130-
съединителнотъканни клетки 133, 143, 145-146, 178, 181, 189-190, 195,
201-203, 214-216, 218, 244, 272
225
микроглия
мембранооградени органели
макрофаги в мозък
58, 60, 62, 64, 69, 91, 100, 110, 113, 145,
150, 279-280 122, 275, 288
мембранна фрактализация микротубул-асоциирани протеини (МАП)
28, 59, 101, 103, 131, 195-196 23, 53, 74, 140, 146, 176, 179, 181, 195, 203,
212, 280
микротубули
м етаф аза
цитоскелетни структури с диаметър 25
стадий о т митоза
пт
170, 292
17, 20-23, 34-36, 53, 58-59, 66, 71, 76-78,
м етаста зи р а н е; виж те миграция
91, 98-100, 103, 113, 125-128, 135, 140-147,
71, 134, 161, 179, 193, 202, 221, 245, 248, 170-171, 178, 189, 210-212, 214, 217-219,
266 222, 238, 244, 271, 279-280, 285, 293
м етахром азия микротубул-организиращ център (МТОЦ)
свойство на оцветител да променя цвета 53, 59, 66, 68, 141, 146, 171, 214
си след свързване с полианионни молекули
миобласти
188, 191, 287
недиференцирани мускулни клетки
м етахр ом ати чни стр у к ту р и
168, 193, 253
полианионни молекули, изявявани
миозин
микроскопски с метахроматични
моторен протеин, свързан с актин и
оцветители
действащ като АТфаза
188, 206, 287
32, 34, 36, 39, 43, 48, 50, 52, 54-55, 87, 91,
м е т о д на Мак Манус 126, 128-130, 132, 137, 144-145, 150, 162,
215 165, 168, 176, 186, 210, 224, 247
м е т о д на Уехара миозинови филаменти

192, 197 цитоскелетни структури с диаметър 15
м е то д на Хойзер пт
63, 138, 196, 212, 282 52, 53, 100, 127-128, 165, 179, 265
миграция миокарден инфаркт
рецептор-медииран процес с участи ето на виж: атеросклероза
лемелиподи и филоподи 13, 57, 92, 234
19, 36, 71, 91, 118, 126, 129, 149, 160-161, миопатия на Емери-Драйфуз
165, 179, 202-203, 210, 240, 255, 264-269 203
микровили
плазмалемално-цитоскелетни фракталозо-
ми за абсорбция

морфогенеза
миофибрили
начин на образуване на клетъчни структури;
структури от актиноби, миозинови,
синоним: биогенеза
титинови и други филаменти в миоцити
9, 49-50, 61, 76, 104, 110, 112-113, 229, 232,
222-223, 235
280
миоцити
35, 39, 43, 45, 48, 50, 53-54, 73, 91, 97, 102-
м сф
3, 9-12, 14-15, 25, 36, 38, 39-40, 59-60, 77,
103, 108, 116-117, 127-128, 137, 139, 146,
164-165, 168, 181, 193-196, 198, 200, 206, 79-80, 92, 126-127, 130, 137, 167, 171, 174-
208, 210, 214, 222-223, 230, 238, 241, 243- 176, 180, 182, 198, 201, 220, 230, 233, 240,
244. 248, 252-253, 270, 275, 291 244, 246-247, 252, 269, 277, 291, 293, 296
митоза МСф-БПТ
делене на соматични клетки 3, 80, 106, 296
12, 50, 55, 126-127, 140, 146, 162, 170-172, м оторн и протеини
174, 178-179, 214, 293 АТф-ази, осъщ ествяващ и механични
митохондрии функции (вижте миозин, кинезин, динеин)
21, 26, 29, 36, 49-50, 55, 58-59, 65, 69-70, 36, 59, 66, 113, 126, 128, 151, 165, 201, 210-
87, 97,102,104,106-109,113,121,124, 127, 211, 280
146, 151-152, 155, 158-161, 164, 167, 194, мукоза-асоциирана лимфоидна тъ кан (МАЛТ)
196-197,199, 201, 210-211, 213, 280
112, 193, 265-266, 272-274, 276
мозъчен инсулт
мултивезикуларни тел а; в и ж те екзозоми
болест, от която най-често умират
65, 69, 89, 91, 104
българите - не че сме генетично
предразположени, а защ ото не живеем мускулна дистроф ия на Дкниен
здравословно и нямаме държавна политика 200, 291
за дългосрочни превантивни програми
13.167, 234
н
молекули
небулин
молекулни амортисьори
39, 43, 102, 128-129, 162, 165, 168, 186, 194
240
неврон
молекулни скалпели
21, 38-39, 44, 47-48, 78-79, 107-108, 134,
293
139, 142, 146, 155, 165, 167, 169, 172, 176,
моноцити 180-181, 185-186, 189-191, 196, 198-201,
кръвни клетки-прекурсори на макрофаги 203-205, 222, 253, 275, 286, 290
19. 42,117,122, 265, 267, 274-275, 288 невропептиди
моноцито-макрофагна си сте м а (ММС) полипептиди с невротрансмитерни и други

функции
моноцити, задомени в различни органи и
Функциониращи като макрофаги (АПК) 39, 43-44, 54, 84, 101, 166, 184, 200, 203,
193. 265-266, 274-275, 288 208, 211, 287, 290
н евротран см итери
химически вещ ества, складирани в
310
синаптични Везикули 89, 91-92, 94-95,101, 104-105, 107-108, 110,

25, 27, 36, 39, 55, 58, 62, 76, 84, 90, 102, 112-114, 117-119, 142, 146, 146, 159, 161,
133, 165-167, 172, 178, 197-198, 200-201, 178, 189, 210-212, 244, 295
203, 205, 265, 289 обструкция/оклузия
невротрофини стесняване на диаметъра на т р ъ б е с т
растежни фактори за нерви; вижте NGF, орган, например: бронхи (вижте ХОББ) и
BDNF... и RLM артерии (атеросклероза - тогава сходен
термин на „обструкция“ е оклузия -
48, 288
казваме: артериална оклузибна болест -
некроза
ако е на коронарните артерии на сърцето:
клетъчна см ъ рт, съществено различна о т коронарна оклузибна болест)
апоптоза
134
116, 162, 172, 179, 223
обезитас
неоградени с мембрана органели
12-14, 43, 48, 78, 122, 161, 168, 267
филаменти, микротубули, центрозома,
обратима ковалентна модификация (ОКМ)
протеазоми, агрезоми, инфламазоми,
175
сплайсеозоми
овоцит
58, 65-66, 76, 99, 127, 146, 150
38, 39
неоза
олигомерни протеини
вид клетъчно делене при ракови клетки
протеини, съставени о т повече о т две
81, 289
полипептидни вериги
нидоген
147,149
RGD-съдържащ гликопротеин на базална и
органели
перицелуларна ламина
17, 20-21,36, 49, 53-55, 58-60, 64-72, 91,97-
208, 220-221, 242-244, 246, 251-253, 255,
101, 108
276
осмиев тетроксид
норепинефрин, синоним: норадреналин
182, 282, 285
287, 292
остеокласти
нуклеолема
макрофаги 8 кости
две мембрани, ограждащи ядро; синоним;
кариолема 193, 274
21-22, 28, 36, 43, 56, 70, 96-99, 101, 124, оцветяване по Мак Манус
126, 137, 140, 152, 155, 159, 170, 178, 194- оцветяване за въглехидрати (вижте слуз-
195, 244, 279 секретиращи епителни клетки)
215
оцветяване по Нисл
облечени везикули (coated vesicles) оцветяване за РНК, полирибозоми и ядърце
вижте клатрин-, кабеолин- и СОР-облечени 8 неврони
везикули 185-186
21-22, 34, 53-54, 58-59, 63, 65, 69, 77, 81, 86,

вирус-инфектирани и тум орни клетки
П
32, 271, 288
Пауд Ерлих
пиноцитоза
80 85,120.185,188.189, 206, 287, 288, 291
118, 118, 119, 161,
Пауд Л ан гер хан с
пироптоза
49. 80. 295
вид програмирана клетъчна с м ъ р т
П е т ъ р Генеб
68, 162, 172, 176, 194
1, 49
плазмин
паракринна си гн а л и за ц и я
серумна и тъканна серинова протеаза
сигнализация между близко разположени
клетки 248-250, 269
62, 84, 85, 274, 288 полирибозоми
параф инови ср ези неоградени с мембрана органели за синтез

на протеини
срези о т материал, включен в парафин
49, 50, 58, 59, 65, 101, 105, 106, 109-111,
283, 284
146, 150-153, 158-161, 179, 186, 188, 193,
патоген еза
194, 200, 210, 251, 280
клетъчни и молекулни механизми на
порозоми
възникване и развитие на болест
плазмалемални пори за екзоцитоза
12, 14, 48, 57, 68, 72, 78, 79, 109, 114, 134,
167, 169, 190, 224, 233, 265, 295, 21, 62 ,15 1,161 , 280
периц ел уларен м а т р и к с посттранслационна модификация
вижте агрекани и хиалуронова киселина процес, осъщ ествяван в ГЕР и КГ след

транслацията на иРНК
240, 241, 244-246, 248, 252
149, 176
периц ел уларна л а м и н а
потоцитоза
структура на ЕЦМ, обвиваща миоцити,
Шванови клетки и адипоцити рецептор-медиирана ендоцитоза,
243-246. 252 осъществявана о т кавеоли
перлекани 118-120,161, 203
протеогликани на базална и перицелуларна превенция

ламина 12, 14, 80, 82, 118
206. 220, 237, 238, 241, 243, 244, 248, 251, програмирана клетъчна смърт
252. 276
19, 34, 50, 65, 68, 69, 87, 108, 121, 161, 172,
п е р о к си зо м и 176, 179, 194, 214, 220, 268
мембранооградени органели, склад за програмирана протеинова смърт

каталаза и оксидази
121, 155, 157, 176, 179, 194
21. 43. 50. 54. 58. 59, 62. 65, 97, 100, 107
проеластин
151.158-160. 210
перф орими прекурсор на еластин; синоним:
тропоеластин
п р о те и н и , о б р азуващ и пори 8 п л азм ал е м а на
152, 208, 231, 235, 244, 251
проколаген Р
прекурсор на колаген; синоним: тропоколаген
Рита Леви Монталчини
152, 168, 208, 225, 226-231, 234, 235, 244,
1, 46-47, 83, 134, 189, 205, 286, 288
251, 252, 267
Розалинд франклин
проколаген-пептидаза
26, 77, 82
ензим, премахващ телопептиди на
Роберт фърчгот
проколаген тип Nil
270
226, 227, 229, 252
Рудолф Вирхоф
пролиферация; синоним: хиперплазия
37,161, 267, 295,
увеличение на броя на клетки чрез делене
растежни фактори
19,170-173,179,185, 202, 214, 223, 268, 291
сигнални протеини, стимулиращи диферен
простаноиди
циацията, функциите и преживяването на
продукти на арахидонова киселина
различни клетъчни видове
57, 58, 87
21, 45, 46, 87, 122, 170, 172, 175, 223, 241,
протеазоми 250-252, 268
неоградени с мембрана органели, съставени растежен фактор за нерви (NGF)

от екстрализозомни протеази; вижте: 20, 45, 47, 81, 134, 205, 288
убиквитин
54, 58, 68, 70, 73, 150, 153, 155, 156, 176,
ретикуларни влакна
178, 194, 210, 288
матриксни структури, съставени от
протеогликан
фибрили, изградени о т колаген тип III
протеин, свързан със сулфатирани
191, 223, 230, 246, 274
гликозаминогликани
рецептозими
88, 132, 198, 203, 206, 220, 221, 241, 251,
99-100, 184, 187
255, 256
протеогликанови мрежи рецептори

молекули, които се свързват със сигнални
матриксни структури, изградени от
протеогликани и хиалуронова киселина молекули (лиганди)
17, 188, 221, 225, 237, 238, 240, 244, 246, 87, 88, 172, 175
252 рецептор-медиирана ендоцитоза
протомер 20, 26, 43, 60, 63, 77, 79, 81, 86, 89, 92, 94,
101, 106, 113, 114, 116, 117, 119, 120, 161,
първоначална, изходна молекула в
морфогенеза на клетъчни и матриксни 203, 266, 280
структури рецептор-медиирана сигнална транедукция
27, 58, 228, 229, 235, 246 трансмембранно превеждане на сигнали о т

плазмалемата до ядрото чрез рецептори -
профаза
една о т функциите на плазмалема
стадий о т митоза
25, 50, 54, 85, 87, 90,101,120,160,198, 214,
170, 292
258, 266

синдром на Hunter
р е ц е п т о р -м е д и и р а н а м и г р а ц и я
206
266
синдром на Марфан
рибонуклеинова киселина (РНК)
234, 235
26. 31-32
синдром на Ушер
140, 143, 144, 198
синцитиум
С а н т я г о Р а м о н -и -К а х а л
193
134,189, 286
Салвад ор М он кад а стероидни хормони

естрадиол, прогеетерон, тестостерон,
270
витамин D
С т а н и с л а в Я н ев
65, 84, 109, 211
1 . 21 , 16 1
серглицин
сарком ер
сърцевиден протеин, за който е свързан
структурно-функционална единица за
хепарин в гранулите на м а с т о ц и т и
контракция-релаксация на скелетни и
сърцеби миоцити 206, 241
39, 43, 73,102,128,137, 139, 162, 164,165, серин-лизин-левцин (SLK)

168,186, 194,195 аминокиселинна секвенция в пероксизомни
сел екти н и ензими; синоним
221,252, 255, 266-268, 276 159
с е к р е т о р н и вакуоли серпини
мембранооградени органели, образувани о т инхибитори на серинови протеази

транс-Голджи (TGN) и складиращи протеини 248-250
за екзоцитоза; синоним: секреторни
сигнални молекули
гранули
молекули, които се свъ рзв а т с рецептори;
60. 64, 69, 76, 140, 151, 152, 161, 210, 211,
синоним: лиганди
222. 227, 229, 231, 269, 280
25, 44, 46, 70, 72, 84-87, 134, 172, 175, 274
п р о те и н о в а секреция
сигнални пептиди
106, 152, 155,161, 293
аминокиселинни секвенции, насочващи
с т е р о и д н а се к р е ц и я , синоним: стероидогенеза
новосинтезирани протеини към органели,
161. 211, 213
ядро и плазмалема
си н д р о м на Бийл
153, 158, 159, 280
234, 235
сигнална хипотеза на Блобел
синдром на Картагенер
158, 210, 280
103.143, 219
сигналозоми
синдром на Hurler
62, 84, 101, 134, 151, 178, 206, 268
206
синаптични везикули
мембранооградени органели, складиращи

невротрансмитери терапия
34, 69, 75, 76, 100, 146, 152, 166, 196, 199- 3, 12, 14, 72, 81, 119, 268, 291
201, 211, 293
тирозин протеин киназа
синдекани ензими, които фосфорилират тирозин в
протеогликани в плазмалема молекулата на протеини
241 87, 88, 163, 175, 258
скафолди титин
55, 75, 96, 181 35, 39, 43, 102, 126, 128, 162-165, 168, 179,
С030, COCO, 3030, 30С0 186, 194, 222
277,278 толуидиноВо синьо
спектрин базофилен оцветител за метахроматични

структури
актин-сбързВащ протеин на плазмалемален
скелетон 185, 186, 188, 189, 191, 287
34, 66, 73, 74, 126, 127, 129, 130, 137, 148, топлинно-шокови протеини (heat shock
proteins)
165, 195, 222
молекулни придружители на протеини;
сплайсинг
вижте: шаперони
рибозимен начин за премахване на интрони
48
и свързване на екзони о т пре-иРНК
топогенеза
144, 153-155
сортиране на новосинтезирани протеини в
сплайсеозоми
плазмалема, органели и ядро
ядрени органели за сплайсинг; синоним:
9, 70, 81, 87, 107, 111, 155, 156, 158, 194,
рибозими
210, 280
32, 58, 70, 87, 94
триптаза
сърцевиден протеин
серинова протеаза, складирана в
протеин, свързан със сулфатирани ГАГ секреторни гранули на м астоцити
206, 234, 236-238
206, 250
трипартидни синапси
Т 139, 203, 262, 275
талин трогоцитоза
35, 42, 129, 165, 255, 257, 258, 269, 276 вид юкстакринна сигнализация
тела на Вайбел-Паладе 118,119,161
мембранооградени вакуоли, образувани о т тромбин
КГ в ендотелни клетки
кръвноплазмена серинова протеаза и
76, 269 сигнална молекула
телофаза 250, 268, 269
стадий на митоза тромбогенеза
170, 292 образуване на тром б
58, 179, 268, 269

Франц Литц
тр ом боксан А
292
ейкозаноид. проагрегант на тромбоцити
фактор на фон Вилебранд (ФфВ)
58, 84
RGD-съдържащ матриксен гликопротеин за
тром боц ити
тром боц итн а адхезия
кръвни клетки, участващи в кръвосъсирване
76, 247, 253, 256 269
21. 45, 99,131,172, 188, 190, 193, 256, 268
фенотипна модулация
тубули
19, 167, 168, 172, 190, 214, 268
мембранооградени тръ бести структури
- структурно нямат нищо общо с фибри
микротубули 17, 22, 50, 137, 168, 188, 221-225, 227, 229-
22, 23, 36, 52, 54, 59, 66, 89, 98, 100, 104, 232, 235, 244, 275
106, 110, 113, 128, 140, 165, 178, 201, 209, фибрили
217, 280
70, 221-223, 232, 235, 246, 261, 292
ту б у л и н
фибрилин
цитоскелетен протеин; асамблира се и
матриксен гликопротеин, съ стван а ч а ст
образува микротубули
на еластинови влакна
35, 53, 54, 58, 73, 77, 78, 103, 140, 143, 145-
152, 208, 220-222, 231-235, 244, 246, 248,
147, 176, 178, 179, 212, 247, 293
251, 252
тъ рновъ р
фибрилогенеза
оборот, включващ синтеза и разграждане
образуване на фибрили
на молекули
50, 223, 227-230, 234
156, 247
фибрин
У протеин на тро м б о ц и тн а агрегация
убиквитин 268, 269
полипептид, с който се свързват протеини, фибриноген

разграждани о т протеазоми RGD-съдържащ кръвноплазмен протеин за
35, 48. 54, 155-157, 176 тром боц итна агрегация
ур отел 206, 253, 256, 268, 269
епителни клетки, покриващи лумен на фибриногенови рецептори

пикочопроводни пътища; синоним: епител рз-интегрини за тро м б о ц и тн а агрегация
на Хенле
256, 268
39.190. 272
фибринолиза
уш ери н
ензимно разграждане на фибрин, водещо до
140. 144, 145. 198, 203
тромболиза
268
Ф
фибробласти
Ф р а н ц Нисл
186, 200 основни клетки на съединителна тъкан
45, 49, 135, 139, 149, 187, 208, 224, 225,

230, 232, 238, 244, 248, 264, 272, 273, 276, фрактал, фрактализация
294, 295
28, 59, 101, 103, 104, 131, 195, 196
фибронектин
фракталозоми
RGD-съдържащ матриксен гликопротеин за
71, 74,101,118,127,128,132-134, 145,165,
ФАК и клетъчна миграция
178, 181, 189, 204, 214, 216, 265
152, 160, 165, 206, 208, 220-222, 247, 251,
фузия
253, 255-258, 260, 262-265, 268, 269, 295
сливане на мембрани
фибропролиферативни болести
59, 94,103,104 ,10 6,113 ,16 0,1 78 ,18 0,1 93
болести, в патогенезата на които има
X
повишена матриксна фибрилогенеза и
клетъчна пролиферация хелперни Т-лимфоцити
223 27, 288
фибулин хематоксилин
208, 220, 242-244, 251 базичен оцветител на клетъчни стуктури;

пример - клетъчни ядра
филоподи
49, 130, 183-184, 186, 191, 25, 284
плазмалемално-цитоскелетни фракталозо-
ми хемидезмозоми
69, 71, 84, 101,118, 127, 128, 130, 133, 134, плазмалемално-кератинови адхезиозоми,
145, 146, 149, 165, 178, 179, 181, 195, 204, свързващи клетка-базална ламина
210, 244, 264-266 17, 136, 139, 182, 200-201, 225-226, 242,
физия 257, 259-261, 269, 272-273
отделяне на мембрани; виж те динамин хемокоагулация
103, 104, 113, 178, 180, 210 съсирване на кръв
206, 241-242, 268

фокални адхезивни контакти (фАК)
плазмалемално-цитоскелетни органели за хемопоеза
адхезия клетка-ЕЦМ образуване на кръвни клетки
17, 72, 84, 136, 178, 181, 201, 206, 225, 242, 99,179, 272
256, 257, 259, 264, 269 хемостаза
фокална адхезивна киназа процес, включващ хемокоагулация, тромбо-
258, 276 генеза и фибринолиза
фолдинг 169, 206, 248, 268-269
42, 49, 155, 210 хепаран сулфат
фотомикрография 206, 221, 234, 237-240, 242, 250-251
фотография, получена о т микроскоп хепарин
281, 292 хепарин-сулфат гликозаминогликан,

локализиран в гранули на м астоцити
фосфатна група
80, 188,191, 206, 221, 234, 237, 241, 287
175
Азбучен показател 3 17
хомотипно асемблиране
xenamouumu
събиране на един вид молекули с цел
43. 45. 117. 124. 130, 161, 190, 193, 206,
образуване на биоструктури
214, 269
53, 221, 232, 242, 246, 256
хетерогтшпни колагенни фибрили
фибрили, изградени о т два типа колаген хондроцит

хрущялна клетка
227, 240
38, 237, 240-241, 244, 248
хетеротипно асемблиране
събиране на различен вид молекули с цел хормони
образуване на биоструктури сигнални молекули, секретирани от
246 ендокринни клетки
хетерофилна клетъчна адхезия 10, 25, 27, 36, 43, 45, 54, 60, 62, 64, 81, 84-
87, 101, 109, 161, 168, 172, 178, 191, 211,
адхезия между различни видове клетки
221, 265, 270, 287
252
хоуминг
хиалуронова киселина (ХК)
19, 161, 193, 265-267
несулфатиран гликозаминогликан; синони
ми: хиалуронат, хиалуронан хромафинни клетки
41, 188, 195, 220-221, 225, 236-237, 239, клетки в медула (сърцевина) на надбъбречна
241, жлеза
химаза 191, 275
серинова протеаза, складирана в секретор-

ни гранули на мастоцити ц
206, 250 целувка на смъртта
химиокини рецептор-медиирано убиване на вирус-
химически вещества, медииращи инфектирани клетки, извършвано от
химиотаксис; синоним: химиоатрактанти цитотоксични
37. 45, 84, 87, 131, 180, 267 186, 283
хипоксия Т-лимфоцити
недостиг на кислород в тъкан; аноксия, 174, 271

иехемия - липса на кислород центриола, центрозома
50 вижте: МТОЦ
хистамин 53, 59, 66, 126, 127, 141, 145, 170, 214, 217
химическо вещество, складирано в цилии
секреторни гранули на м асто ци ти и в
плазмалемално-микротубулни фракталозо-
синаптични везикули на хистаминергични
ми
неврони
17, 23, 34, 36, 59, 66, 69, 72, 86, 101, 126,
ВО. 206. 275
141, 142, 146, 178, 201, 203, 211, 244, 272
ХОББ
цитозол
12-13. 38. 50.121-123,124-125, 233
49, 54, 55, 58, 69, 74, 86, 92, 97, 106, 108,
110, 111, 117, 150, 151, 153, 156-160
31Н Азбучен показател
цитокинеза ш
разделяне на цитоплазмата при митоза; шаперони
синоним: диакинеза
молекули-придружители на протеини;
55, 74, 127, 146, 170, 171, 292
вижте: Hsp10, Hsp60, Hsp70, Hsp90
цитокини 49, 150, 153, 155
сигнални протеини, секретирани о т почти Шванови клетки
всички видове клетки; вижте: химиокини,
вид глиални клетки - осъщ ествяват
адипокини, миокини
миелиногенеза на аксони в ПНС
10, 25, 27, 36, 45, 54, 60, 62, 64, 84, 86, 101,
203, 223, 226, 230, 243, 244, 252, 275
122, 135, 172, 180, 223, 265
цитоплазма
Ъ
29, 34, 69-70, 73, 78, 82, 104, 109, 111, 113,
Ърл Съдърланд
116, 131, 138, 142, 152, 155, 158, 180, 182,
193, 195-198, 200, 203, 204, 206, 227, 235, 33, 90, 270
244, 280, 291, 296, 300, 305 ю
цитоскелетон юкстакринна сигнализация
17, 22, 38, 43, 55, 66, 99, 100, 126, 127,140, рецептор-медииран процес между съседни
148, 149, 151, 201, 255, 280 клетки
цитохром С 84,161, 288
митохондриален ензим, иницииращ
апоптозата; вижте: капсази
Я
43, 69, 108, 211
Якоб Хенле
190, 272
Ясуо Уехара
чернодробна цироза
189, 192
фибропролиферативна болест на черния
ядърце
дроб; вижте: клетки на И то
32, 70, 183-185, 191, 193
48, 117, 139, 190, 223, 224, 230, 235
ядрени пори
четвърт застъпване
70, 193-194
начин на колагенова фибрилогенеза
ядрен пороВ комплекс (NPC)
227, 229
160, 162

А ЗБ У Ч ЕН П О КАЗАТЕЛ - А Н ГЛ И Й С К И Д У М И
ААА micro RNA (miRNA)
54, 108 32, 194
ABC NGF
20, 54, 79, 97, 108, 152, 166, 237 7, 20, 44-48, 81,134,166, 172,175,179,189,
BDNF 205, 224, 268, 280, 288,
44-45. 48, 166, 175, 208 p53
Са*' 96-97, 160
54, 57-58, 63, 65, 72, 90, 102, 108, 132, 164- p125FAK
165, 174, 203, 214 258, 268, 276
EGF PSD
45, 47, 81, 88, 134, 168, 171-172, 175, 202- 8, 55, 75, 195, 200, 262
203
Ras, Rab, Ran
GPCR (GPR)
7, 33, 134, 146, 176, 178,
50, 58, 87, 89-90, 142, 174, 198
RLM
GPI-anchoring protein
46
63, 120, 238
receptor-clustering center
yTuRC
120
53. 66, 145-146, 214, 217
scaffold proteins
FasR, FasL
55, 96, 181
33, 84, 87
small GTPases
FGF
106, 160, 176, 178
45. 49, 134. 136, 175
SNP
homing
8, 28, 30
19, 122. 161, 274
snRNP
Homo obesus
7, 153, 194
14. 89. 277
snRNA
Homo diabesus
7, 32, 153, 194
14. 166
H sp
TLR (Toll-like receptors)
33
48-49, 53-54. 116,121,150-151, 153 155
Trk А, В, C
IP3
172, 175
72. 90. 164. 178
unfolded, misfolded proteins
42
320
Ь&Г** показател
Food for thought 1-9 Repetitio est mater studiorum
19, 28, 33, 74, 108, 203, 214, 262 36, 178, 276
NB-1-36 KISS
12, 21, 25, 39, 46, 55, 57, 72, 84, 92, 101, 9, 42, 70, 97, 102, 106-107, 137, 153, 164,
103, 106, 108, 113, 120, 122, 127, 134, 142, 174, 176, 178, 190, 194-195, 258
153, 165, 168, 170, 172, 176, 186, 210, 229,
230, 240, 266, 276, 291, 293

ДЕКАЛОГ НА СТУДЕНТА
1 В началото бе „Който суче, то й ще сполучи“ - перифраза на „Който учи, т о й ще сполучи“.
2 „Напред! Науката е слънце,/ което във душ ите грей!“ (Стоян Михайловски).
3 Знание и евристика, не информация и репродукция, са основната цел на образованието.
4 Да учиш, без да мислиш, е безполезно. Да мислиш, без да учиш, е опасно (Конфуций).
5 Въображението е по-важно о т знанието, защ ото знанието е ограничено (Алберт Айнщайн).
6 Когнитивният потенциал на човека е симбиоза на мисли и чувства.
7 За какво съм дошъл т у к ? - първо да уча, след то в а да се веселя - о б р а тн и я т словоред е

безсмислен!
8 Живей здравословно - хиперфагия, адинамия и тю тю нопуш ене разболяват човека.
9 Развивай моралните си рефлекси - взаимно се уважавайте и обичайте.
10 Имай куража да преминеш поне веднъж на червено по пъ тя на науката, за да направиш своя

зелена пътека в него.
USE IT O R LOSE IT
J o s e p h T. C o y le , M .D .
N EnglJ Med 2003; 348: 2489-2490.
КАЗАН О HA Б Ъ Л ГА РС К И : КОЙТОТОЙ Щ Е СПОЛУЧИ!
322
Декалог на студента
CURRICULUM VITAE
AD 2014
Д-р Георги Ников ЧалдъкоВ

23 февруари 1940, Бургас
Лаборатория по клетъчна биология
Катедра по анатомия, хистология и ембриология
Медицински университет, Варна
E-mail: chaldakov@yahoo.com
Есента на 1960 г. ка то тръгнах о т Бургас за София да уча медицина, баща ми даде една табелка
- на син фон с червени калиграфски изписани букви ясно се четеше: ЗА КАКВО СЪМ ДОШЪЛ ТУК? Когато
приятелите т е викат да пиете, прочети какво пише на табелката - о т го в о р ъ т е: „Да уча, не да
пия!" Спазвах съвета на родителите ми, първо си учех уроците, вземах си изпитите и след то ва с
приятели на обед сядахме в бирхалето на хотел „България", вечер - в „Биат” (в подземието на Висшия
театралния и н с т и т у т ) или в кафенето на хотел „Балкан”. Христо Ф отев ни въведе в артистично-
алкохолния пейзаж на кафене „Бамбука” и ние, 20-годишните момчета о т Бургас, се запознахме
с големите поети Иван Пейчев и Константин Павлов. Така о т изпит-на-кръчма, не о т кръчма-на-
изпит, си вървеше с туд е н тск и я т живот. В София имах късм ет да бъда в групата по биохимия на
д-р Асен Хаджиолов-младши. Неговите обяснения възбудиха м оята любознателност за клетките
и молекулите. През септемри 1962 г. всички студ ен ти о т Източна България бяхме преместени в
новооткрития Висш медицински и н с т и т у т във Варна. Тогава казах на д-р Хаджиолов, че искам за
правя биохимични изследвания, и то й ме посъветва да търся проф. Делчо Желязков - ръководител на
Катедра по фармакология. Пристигнах във Варна и се обадих на професора с молба да работя в неговата
лаборатория. Той ме прие и започнах изследването на ензима моноамин оксидаза. По време на четирите
години във Варна прекарвах по 1-2 часа дневно в библиотеката и по 2-3 часа в лабораторията. Разбрах,
че т е ми дават повече о т аудиториите и тогава по примера на баща ми си направих една табелка - на
син фон с червени букви изписах калиграфски LIBRARY-LABORATORY-PUB (LLP) - то ва стана триархичен
принцип в ученето ми. Принципът изискваше „интелектуална отдаденост, отдаденост за откриване
и проучване - най-голямата сред всички отдадености". Много по-късно, през 2009 г., в книгата си The
Element Кен Робинсън описа “how finding your passion changes everything".
Дипломирах се през 1966 г. и винаги с мен са табелките с калиграфски изписаните послания. Дадох
ЗА КАКВО СЪМ ДОШЪЛ ТУК? на сина ми, когато учеше арт-фотография в Лондон, сега я показваме на
внука ми и като порасне, баща му ще предаде щ аф етата на него... Наричам то ва поток на гените -
перпетуум мобиле на живота.
Научни изследвания
Сърдечнометаболитна биология, Адипобиология, Невробиология
Curriculum vitae 323

A8m°p
Научни с т а ти и (8 международни, peer-reviewed списания и книги): 157
impact (actor: повече о т 250.-: цитиране: побече о т 700,-

учебник по Клетъчна биология - за студ ен ти по медицина, сто м а то л о ги я и биология; пърбо изда-
ние - 1996 г.. второ издание - 2014 г.
Гост-професор по клетъчна биология:

(I) University Medical School, Kanazawa, Japan (2003-2004)
(и) University Medical School, Nis, Serbia (2006-)
Гост-учен:
2 Department of Pathology, Medical University (SOTE), Budapest, Hungary (1 976,1977,1981,1982)
Institute of Atherosclerosis, Munster University, Munster, Germany (1985, 1986)
Department of Physiology, Medical Faculty, Tubingen University, Tubingen, Germany (1986)
Department of Pathology, Japan Stroke Prevention Center, Shimane Medical University, Izumo, Japan (1986-
1987)
Department of Anatomy and Developmental Biology, Royal Free Hospital School of Medicine, London University,
London, UK (1991-1992)
Institute of Cell Biology and Neurobiology, National Research Council (CNR), Rome, Italy (1998-)
Doctor Honoris Causa

University of Medicine and Pharmacy, Cluj-Napoca, Romania
Fellow of International Academy of Cardiovascular Sciences
Главен редактор
m Biomedical Reviews, международно списание за клетъчна биология на болести
i n Adipobiology, международно списание за м астна тъкан при здраве и болести
Председател
Българско дружество по клетъчна биология
Международни симпозиуми по адипобиология и адипофармакология
Биомедицински форум - програма за непрекъснато медицинско образование
Приноси
1 Концепция за секреторна функция на васкуларни гладкомускулни клетки
ChaWakov GN. Nikolov SD. Ultrastructure of the arterial smooth muscle cell. In: Wolf S, Werthessen NT
The b T100th Muscle of the Artery. New York City, NY: Plenum Press. Adv Exp Med Biol 1975; 57:14-20.
2 Chaidakov GN. Nikolov S, Vancov V Fine morphological aspects of the secretory process in arterial smooth
Пu e ce s 11 Role 01 microtubules. Acta Morphol Acad Sci Hung 1977; 25:167-174.
w. muscle cells in vivo and in tissue culture At

, R. Lehman, editors. State of Prevention and Therapy of Humar
324 Curriculumvitae
Arteriosclerosis and in Animal Models. Rheinisch-Westfalische Akad. Der Wissenschaften, 1978, p. 211-231.
4. Chaldakov GN, Vankov VN. Morphological aspects of secretion in the arterial smooth muscle cell, with
special reference to the Golgi complex and microtubular cytoskeleton. Atherosclerosis 1986; 61:175-192.
II. Хипотеза за фармакотерапия на атеросклероза, насочена към тубулин/микротубули

5. Chaldakov GN. Antitubulins - a new therapeutic approach for atherosclerosis? Atherocslerosis 1982; 44:
385-390.
6. Chaldakov GN, Vankov VN. Antifibrotic approach in the therapy of arterial occlusive diseases: new
considerations. In: G. Trubestein, editor. Conservative Therapy of Arterial Occlusive Disease. Stuttgart, New York,
Georg Thieme Verlag, 1986, p. 224-226.
III. Интегрирана (триактомна) хипотеза за атеросклероза

7. Chaldakov GN, Fiore M, Ghenev PI, Stankulov IS. Aloe L. Atherosclerotic lesions: possible interactive
involvement of intima, adventitia and associated adipose tissue. Int Med J 2000; 7: 43-49.
8. Chaldakov GN, Stankulov IS, Fiore M, Ghenev PI, Aloe L. Nerve growth factor levels and mast cell distribution
in human coronary atherosclerosis. Atherosclerosis 2001; 159: 57-66.
9. Chaldakov GN, Fiore M, Ghenevl, Beltowski J, Rancic G, Tunnel N, Aloe L. Triactome: neuro-immune-
adipose interactions. Implication in vascular biology. Front Immunol 2014 March, doi: 10.3389/fimmu.2014.00130
IV. Адипобиология
10. Chaldakov GN, Stankulov IS, Aloe L. Subepicardial adipose tissue in human coronary atherosclerosis:
another neglected phenomenon. Atherosclerosis 2001; 154: 237-238.
11. Chaldakov GN, Stankulov IS, Hristova MG, Ghenev PI. Adipobiology of disease: adipokines and adipokine-
targeted pharmacology. Curr Pharm Des 2003; 9:1023-1031.
12. Tore F, Tonchev AB, Fiore M, Tunnel N, Atanassova P, Aloe L, Chaldakov GN. From adipose tissue protein
secretion to adipopharmacology of disease. Immun Endoc Metab Agents Med Chem 2007; 7:149-155.
13. Chaldakov GN. Cardiovascular adipobiology: a novel. Heart-associated adipose tissue in cardiovascular
disease. S e rJ Exp Clin Res 2008; 9: 81-88.
14. Chaldakov GN, Tonchev AB, Fiore M, Hristova MG, Pancheva R, Rancic G, Aloe L. Implications for the
future of obesity management. In: Friihbeck G, editor. Peptides in Energy Balance and Obesity. CAB International
2009; 369-389.
15. Wojcicka G, Jamroz-Wisniewska A, Attanasova P, Chaldakov GN, Chylinska-Kula B, Beltowski J. Differential

effects of statins on endogenous H2S formation in perivascular adipose tissue. Pharmacol Res 2011; 63: 68-76.
16. Chaldakov GN, Beltowsky J, Ghenev PI, Fiore M, Panayotov P, Rancic G, Aloe L. Adipoparacrinology -
vascular periadventitial adipose tissue (tunica adiposa) as an example. Cell Biol Int 2012; 36: 327-330.
17. Chaldakov GN, Ne§e Tuncel N, Beltowski J, Fiore M, Rancic G, Tonchev A, Panayotov P, et al.
Adipoparacrinology: an emerging field in biomedical research. Balkan Med J 2012; 29: 2-9.
18. Chaldakov GN. Rancic G, Fiore M, Panayotov P, Beltowski J, Bojanic V, Aloe L. Adipoparacrinology of
atherosclerosis: Evidence updated. Immun Endoc Metab Agents Med Chem 2012,12, 2-7.
19. Chaldakov GN, Fiore M, Tonchev AB, Aloe L. Adipopharmacology, a novel drug discovery approach: a
metabotrophic perspective. Lett Drug Design Discov 2006; 3: 503-505.

V. НеВроадипокринология
20 Chaldakov GN Fiore М. Tonchev AB, Hristova MG, Rancic G, Aloe L. The adipose tissue as a third brain.
Obesity Metab 2009: 5: 94-96.

21 Cnaidakov GN. Fiore M, Tonchev AB, Hristova MG, Nikolova V, Aloe L. Tissue with high intelligence
quotient adipose-denved stem cells in neural regeneration. Neural Regen Res 2009; 4: 1116-1120
22 Sornelii F Fiore M, Chaldakov GN, Aloe L. Adipose tissue-derived nerve growth factor and brain-derived
neurotrophic factor: results from experimental stress and diabetes. Gen Physiol Biophys 2009,28.179-183.
23 Chaldakov GN. Fiore M, Tonchev AB, Aloe L. Neuroadipology: a novel component of neuroendocrinology.
Cell Biol Int 2010; 34: 1051-1053.
VI Хипотеза за м етаботроф ен потенциал на адипокини и небротрофини

24 Chaldakov GN, Fiore М, Hristova MG, Aloe L. Metabotrophic potential of neurotrophins: implication in
obesity and related diseases? Med Sci Monit 2003;9:HY19-21.
25. Chaldakov GN, Fiore M, Stankulov IS, Manni L, Hristova MG, Antonelli A, Ghenev PI, Aloe L. Neurotrophin
presence in human coronary atherosclerosis and metabolic syndrome: a role for NGF and BDNF in cardiovascular
disease? Prog Brain Res 2004; 146: 279-289.
26. Manni L, Nikolova V, Vyagova D, Chaldakov GN, Aloe L. Reduced plasma levels of NGF and BDNF in
patients with acute coronary syndromes. Int J Cardiol 2005; 102:169-171.
27 Sposato V, Manni L, Chaldakov GN, Aloe L. Streptozotocin-induced diabetes is associated with changes in
NGF levels in pancreas and brain. Arch Ital Biol 2007; 145: 87-97.
28 Chaldakov GN, Fiore M, Tonchev AB, Dimitrov D, Pancheva R, Rancic G, Aloe L. Homo obesus: a
metabotrophin-deficient species. Pharmacology and nutrition insight. Cur Pharm Design 2007; 13: 2176-2179.
29 Fiore M. Chaldakov GN, Aloe L. Nerve growth factor as a signaling molecule for nerve cells and also for
the neuroendocrine-immune systems. Rev Neurosci 2009; 20:133-145.
30 Chaldakov GN, Tonchev AB, Aloe L. NGF and BDNF: from nerves to adipose tissue, from neurokines to
metabokines. Riv Psichiatr 2009;44:79-87.
31 Chaldakov G. The metabotrophic NGF and BDNF: an emerging concept. Arch Ital Biol 2011 ;149:257-263.
32 Yanev S. Aloe L, Fiore F, Chaldakov GN. Neurotrophic and metabotrophic potential of nerve growth factor
l1 'Neurotrophic factor: Linking cardiometabolic and neuropsychiatric diseases. World J Pharmacol
2013; 2 92-99. D0l:10.5497/wjp.v2.i4.92
33 Chaldakov GN, Fiore M, Rancic G, Beltowski J, Rancic G, Nese T, Aloe L. An integrated view:
Jeuroadipocnnology of diabesity. Ser J Exp Clin Res 2014; 15: 61-69. DOI: 10.2478/SJECR-2014-0008
34 Chaldakov GN. Aloe L, Tonchev AB, Fiore M. From Homo obesus to Homo diabesus: Neuroadipology
n ^ ^ Nobrega. R. Rodriguez-Lopez, editors. Molecular Mechanisms Underpinning the Development of
,v LnaPter 11 s P™ger International Publishing, Switzerland, 2014. DO110.1007/978-3-319-12766-8 11
326
Curriculum vitae
Тази ф о т о г р а ф и я е н а п р а в е н а н а 21 ап р и л 2 0 0 9 г. в Р и м п о врем е н а м е ж д у н а р о д е н
с и м п о зи у м , п о с в е т е н н а 1 0 0 -н и я р о ж д е н ден н а Р и т а Л е в и -М о н т а л ч и н и . О т л я в о
н а д я с н о : Л у и д ж и А л о е, Р и т а Л е в и -М о н т а л ч и н и , Г е о р ги Чалдъков.

Клетъчна Биология. Учебник За Студенти По Медицина, Дентална Медицина и Биология

Uploaded by

Copyright:

Available Formats

You might also like

Клетъчна Биология. Учебник За Студенти По Медицина, Дентална Медицина и Биология

Uploaded by

Document Information

Copyright

Available Formats

Share this document

Share or Embed Document

Sharing Options

Did you find this document useful?

Is this content inappropriate?

Copyright:

Available Formats

Клетъчна Биология. Учебник За Студенти По Медицина, Дентална Медицина и Биология

Uploaded by

Copyright:

Available Formats

КЛЕТЪЧНА

КЛЕТЪЧНА БИОЛОГИЯ. Учебник за с т у д е н т и по медицина, дентална медицина и биология

В т о р о преработено, разширено и допълнено издание

© 2014 Медицински у н и в е р с и т е т - Варна

Никаква ч а с т о т т о в а издание не може да бъде възпроизвеждана и разпространявана по какъвто и да

Съкращения - български език 5

Съкращения - английски език 7

КЛЕТЪЧНА БИОЛОГИЯ: КАКВО ИЗУЧАВА И ЗАЩО ГОИЗУЧАВА? 11

109 281 : 365 = 299. Българската песен на козата 14

КОИ И КАК ПРОУЧВАТ ЖИВОТА НА КЛЕТКИТЕ 15

КЛЕТКАТА И ЕКСТРАЦЕЛУЛАРНИЯТ МАТРИКС СА ОСНОВНА ЕДИНИЦА НА ЖИВОТ НА 17

Раздел 2. КЛЕТЪЧНА ТЕРМИНОЛОГИЯ (БИОЛИНГВИСТИКА) 20

Термини за клетъчни структури ___________д 21

Термини за матриксни структури 22

Примери за дезоксирибонуклеиноба киселина 26

Кратка история на гените ___________________________________________________29

Примери за рибонуклеинови киселини____________ 31

_____ Примери за протеини _________ ____________________________ 32

Протеините и м ат описателни и м е н а ____________________________________________ 34

______ ИнВерсин__________________ ___________________________________________ 36

REPETITIO EST MATER STUDIORUM _________ 36

КЛЕТКИТЕ СЕ ИЗСЛЕДВАТ С МИКРОСКОПСКИ МЕТОДИ 40

Протеини - обща класификация 42

Цитокини и клетъчни растежни фактори ________________________ I 45

Урок по евристика: Homage to RLM ____________________ Щ 46

ПРОТЕИНИТЕ ЖИВЕЯТ ВЪВ ФАМИЛИИ 48

Примери за протеинови фамилии 48

СТРУКТУРНИ И РЕГУЛАТОРНИ ПРОТЕИНИ 49

Клетъчните протеини и м а т т р и основни сво йства 49

П ротеините и м а т свързващи м е с т а (binding sites) 50

С труктурн и (морфогенни) протеини 53

Регулаторни (ефекторни) протеини 53

Scaffold proteins (скафолди) 55

КЛЕТЪЧНИ ОРГАНЕЛИ - КЛАСИФИКАЦИЯ 58

Класификация на клетъчните органели 59

АДХЕЗИОЗОМИ: НЕфРАКТАЛНИ ПЛАЗМАЛЕМАЛН0-ЦИТ0СКЕЛЕТНИ ОРГАНЕЛИ 72

Други нефрактални плазмалемално-цитоскелетни ст р у к т у р и 72

КЛЕТЪЧНАТА БИОЛОГИЯ ИМА РАЗЛИЧНИ ОБЛАСТИ НА ПРОУЧАВАНЕ 77

Knockout mice-1 ______________________ 78

И мената и постиж енията на учители те 80

ИНТЕРЦЕЛУЛАРНАТА СИГНАЛИЗАЦИЯ Е СЪРЦЕВИНАТА НА КЛЕТЪЧНИЯ ЖИВОТ 84

Ендокринна, паракринна, автокринна и юкстакринна сигнализация 84

ЛИГАНДИ И РЕЦЕПТОРИ: РЕЦЕПТОР-МЕДИИРАНА СИГНАЛНА ТРАНСДУКЦИЯ 85

Up-регулация и down-регулация на рецептори 86

______ Плазмалемални рецептори ______________________ 86

Рецептори на удоволстви ето 89

ЛИГАНДИ И РЕЦЕПТОРИ: РЕЦЕПТОР-МЕДИИРАНА ЕНД0ЦИТ03А 89

Мултивезикуларни тела и лизозоми: hub structures на ендоцитоза и секреция 91

Ацидифициране на кухините на мембранооградени органели: вакуоларна Н+-АТфаза 91

Рецептор-медиирана ендоцитоза на LDL 92

Рецептор-медиирана ендоцитоза на вируси 94

ЦЕНТРАЛНИ ПРОТЕИНИ (HUB PROTEINS) 96

БИОМОРфОГЕНЕН ПРИНЦИП I: МЕМБРАННА КОМПАРТМЕНТАЦИЯ 96

Биологично значение на мембранната компартментация 99

БИОМОРфОГЕНЕН ПРИНЦИП III: МЕМБРАННО ОТДЕЛЯНЕ И СЛИВАНЕ (ФИЗИЯ И ФУЗИЯ) 103

Вътреклетъчни мембранни потоци 103

МСф-БПТ на митохондрии 106

Лизозомогенезата е рецептор-медииран процес 110

Всички ендоцитозни пътищи Водят 6 лизозомите 114

_ Примери за протеини _ ________________________ 32

ИнВерсин _______________________________ 36

Плазмалемални рецептори ________________ 86