Professional Documents
Culture Documents
Tóm Tắt Lý Thuyết Dược Lý
Tóm Tắt Lý Thuyết Dược Lý
1
Bạch Thái Dương YC K45
Tai biến
− Hô hấp: co thắt thanh quản, tăng tiết dịch hô hấp, ngất do ngừng hô hấp phản xạ
− Tim mạch: ngất do ngừng tim phản xạ, rung tâm thất, hạ huyết áp
− Tiêu hóa: nôn làm nghẽn đường hô hấp
2
Bạch Thái Dương YC K45
3. N2O
• Ưu điểm
− Ít độc tính
− Êm dịu, phục hồi nhanh
− Không gây kích ứng, giảm đau mạnh
− Không gây nôn, không ức chế hệ tim mạch
− Tăng nhẹ huyết áp, dùng tốt cho người huyết áp thấp
• Nhược điểm
− Gây mê yếu, không giãn cơ
− Buồn nôn, nôn hậu phẫu
− Khởi mê chậm, dể gây “ngạt” tế bào (do thiếu oxy, còn gọi là chứng thanh bì)
− Có nguy cơ suy tủy khi dùng lâu dài
• Cách dùng, liều dùng
− Nồng độ gây mê 40% O2, 50% N2O. N2O được đào thải nhanh sau khi ngưng sử dụng 1- 2 phút
− Muốn gây mê phải phối hợp các thuốc gây mê khác như halothan, enfluran
4. Isofluran
− Dùng khởi mê và duy trì mê, tỉnh nhanh
− Làm giảm trương lực co thắc phế quản nên dùng được cho người hen phế quản
− Giãn cơ đủ cho phẫu thuật vùng bụng, cần sâu hơn dùng liều nhỏ thuốc giãn cơ
• Ưu điểm
− Cảm ứng nhanh, êm dịu, phục hồi nhanh
− Liều gây mê thấp, ổn định nhịp tim
− Giãn cơ đủ cho phẩu thuật
− Ít độc cho gan, thận
• Nhược điểm
− Gây hạ huyết áp, huyết áp không ổn định
− Ức chế hô hấp. Biểu hiện sốt cao ác tính, có thể thấy tăng CO2 máu, nhịp nhanh, xanh tím
− Tăng dịch phế quản, gây phản xạ ho
− Co thắt thanh quản. Rối loạn chức năng gan
• Cách dùng, liều dùng
− Khởi mê: liều ban đầu là 0.5% nên sử dụng thêm barbiturat tác dụng ngắn hoặc ketamin, propofol
− Duy trì mê ở nồng độ 1-2.5% dùng đồng thời với N2O và oxy
5. Sevofluran
• Ưu điểm
− Giãn cơ tốt
− Cảm ứng nhanh, êm dịu
− Không hăng cay
− Không kích thích hô hấp
• Nhược điểm
− Gây hạ huyết áp, loạn nhịp
− Ức chế tim và hô hấp tùy liều dùng
− Trẻ em có thể thấy nôn, buồn nôn, kích động
− Quá liều phải ngưng thuốc ngay và phải thông khí đường thở
• Cách dùng, liều dùng
− Dùng khởi mê tùy theo tuổi
− Duy trì mê từ 0.5-3% có hoặc không có N2O
− Do tan ít trong máu nên đạt nồng độ trong phế nang nhanh
6. Desfluran
• Ưu điểm
− Tác dụng mạnh, dùng gây mê trước hoặc trong quá trình phẫu thuật
− Liều thấp, dùng đơn độc hoặc kết hợp thuốc gây mê khác
− Phục hồi nhanh, duy trì mê 10% ban đầu
• Nhược điểm
− Rất hăng cay, kích thích khí quản
− Gây hạ huyết áp, loạn nhịp, ức chế hô hấp
− Rất bay hơi
3
Bạch Thái Dương YC K45
− Không dùng cho sốt cao ác tính hoặc tăng áp lực nội so
THUỐC GÂY MÊ TĨNH MẠCH
• Khởi phát nhanh
− Rất tan trong lipid nên qua hàng rào máu não nhanh
− Phân phối nhanh đến mô có lưu lượng máu cao (não, tim, gan, thận)
− Tác dụng ngắn hạn
− Chuyển hóa chậm nhưng do tái phân phối đến mô có lưu lượng máu thấp (mỡ, cơ vân) nên nồng độ trong não giảm nhanh
4
Bạch Thái Dương YC K45
− Cắt bỏ mô hoại tử, ghép da ở người bị bỏng, và các phẫu thuật nông khác.
− Các kỹ thuật chẩn đoán thần kinh như bơm hơi chụp não, chụp não thất, làm tủy đồ và chọc ống sống.
− Dùng trong các kỹ thuật chẩn đoán và mổ mắt, tai, mũi, kể cả nhổ răng.
− Các kỹ thuật chỉnh hình như nắn xương kín, đóng đinh xương đùi, cắt cụt và sinh thiết.
− Soi đại tràng sigma tiểu phẫu thuật hậu môn và trực tràng, cắt bao quy đầu.
− Các thao tác đặt catheter vào tim.
− Mở lấy thai, thuốc gây cảm ứng mê khi không bị tăng huyết áp.
− Gây mê ở người hen, hoặc làm giảm thiểu những nguy cơ bị cơn co thắt phế quản hay cần phải gây mê ngay khi đang bị
co thắt phế quản.
5
Bạch Thái Dương YC K45
THUỐC TIỀN MÊ
− Làm giảm lo lắng bồn chồn, khởi mê dễ dàng
− Làm tăng tác dụng thuốc mê không hoàn toàn
− Làm giảm liều thuốc mê
− Làm giảm tác dụng phụ
− Thuốc giảm đau
− Thuốc an thần
− Thuốc kháng histamin
− Thuốc kháng cholinergic
−
6
Bạch Thái Dương YC K45
− Nhóm không phân cực thân dầu thường là nhân thơm, có ảnh hưởng đến sự khuyếch tán và hiệu lực tác dụng gây tê.
− Nhóm phân cực thân nước thường là nhóm amin bậc 3 (-N=) hoặc bậc 2 (-N-), qui định tính tan trong nước và sự ion
hóa của dược phẩm
− Chuỗi trung gian gồm:
+Dây Ankyl có 4-6 nguyên tử carbon (dài 6-9nm), ảnh hưởng đến độc tính, chuyển hóa và thời gian tác dụng của
thuốc.
+Cầu nối mang các nhóm chức khác nhau sẽ bị thủy phân nhanh hay khó bị thủy phân trong máu và gan, ảnh hưởng lên
thời gian tác dụng dài hay ngắn.
PHÂN LOẠI
• Theo nguồn gốc:
− Chiết suất từ thiên nhiên: Cocain
− Tổng hợp: Procain, Lidocain
• Theo cấu tạo hóa học: Theo đường nối giữa nhóm amin và nhân thơm.
− Nhóm ester (-CO-O-)
+ Ester của acid benzoic: Cocain
+ Ester của PABA: Procain, Tetracain.
− Nhóm amid (-NH-CO-): Lidocain, Dibucain, Mepivacain, Bupivacain, Etidocain, Prilocain.
− Nhóm ether (-O-): Pramoxime (Tronothane)
− Nhóm cetone (-CO-): Dyclonine (Dyclone)
• Các nhóm khác, không thuộc cấu trúc chung:
− Các dẫn xuất phenetidin: Phenacain
− Tinh dầu: Eugenol
− Ethyl chloride (C2H5-Cl): Kélène
Bạch Thái Dương YC K45
7
Bạch Thái Dương YC K45
8
Bạch Thái Dương YC K45
− Các vùng viêm, pH khoảng 5.0−5.5: Hầu hết dược phẩm ở dạng BH+, chỉ có khoảng 0.01% – 0.1% ở dạng B. Trong
môi trường với pH này, hiệu ứng gây tê của dược phẩm bị giảm hoặc mất hẳn.
9
Bạch Thái Dương YC K45
10
Bạch Thái Dương YC K45
Thời gian tiềm phục có thể được làm nhanh hơn bằng việc sử dụng các dung dịch dược phẩm đã được bảo hoà với
Carbondioxide.
• Chống chỉ định:
− Không tiêm vào vùng viêm, nhiễm trùng.
− Cẩn thận với thuốc tê có phối hợp thuốc co mạch; không đưa vào các mô được nuôi dưỡng bằng mạch máu tận cùng vì có
thể gây hoại tử do co mạch.
• Độc tính
Phần lớn do biến động về nồng độ quá mức trong máu. Cũng có thể do đáp ứng quá mẩn hay dị ứng của bệnh nhân .
1. Độc tính do quá liều:
− Thường gặp khi thuốc được hấp thu nhiều vào máu trong một thời gian ngắn.
− Bắt đầu bằng giai đoạn kích thích ngắn: gây buồn nôn, mạch chậm, HA hơi tăng. Mức độ nặng hơn có thể gây co cơ, co
giật, tăng HA rõ, kèm theo khó thở, xanh tím
− Sau đó ức chế kéo dài CNS và tim mạch: mất phản xạ, giãn mạch, tụt HA cực độ, suy hô hấp nặng và hôn mê.
11
Bạch Thái Dương YC K45
12
Bạch Thái Dương YC K45
− Xử trí: ngưng thuốc, quản lý đường thở, chống co giật, chống loại nhịp tim, dùng lipid 20%
13
Bạch Thái Dương YC K45
− Giai đoạn 3: bắt đầu ngủ sâu, người ngủ rất khó tỉnh, phải có âm thanh to hoặc lay động vào người thì mới tỉnh, mắt
và tay chân bất động, có khi cầm tay nâng lên cho rớt xuống vẫn không biết. Sóng điện não chậm hơn giai đoạn 2, 1
nhịp trên 1 giây, biên độ lớn (sóng delta). Giai đoạn này dài hơn ở thanh niên và ngắn đi ở người già.
− Giai đoạn 4: ngủ sâu nhất, có thể bị mộng du hoặc đái dầm trong giai đoạn này, khi bị đánh thức thì người ngủ sẽ bị mất
phương hướng và những suy nghĩ bị tan rã. Sóng điện não đồ là sóng delta, biên độ lớn, tần số chậm, có sóng nhọn.
● Giấc ngủ REM:
− Sau khi giai đoạn 4 kết thúc, người ngủ quay lại giai đoạn 3, 2 rồi đi vào giấc ngủ REM, các cơ hoàn toàn bị liệt, hầu
như không thể cử động được thân mình, chân và tay.
− Sóng điện não đồ nhỏ và không đều đặn với hàng loạt các hoạt động của mắt, trong nhiều trường hợp, sóng điện não đồ
giống hệt lúc thức.
Bạch Thái Dương YC K45
14
Bạch Thái Dương YC K45
− Huyết áp dao động nhưng có thể tăng đáng kể, mạch tăng không đều, người ngủ phải đối mặt với những vấn đề về tim
mạch và có nguy cơ cao của cơn đau thắt ngực. Thở không đều và tăng mức tiêu thụ oxy.
− Xuất hiện các giấc mơ: những giấc mơ xảy ra trong REM thì dài hơn, rõ ràng hơn (visual) và nhiều cảm xúc hơn
(emotional) trong NREM.
● Sự luân phiên giữa NREM và REM:
− Người ngủ sẽ luân phiên giữa NREM và REM từ 4-6 lần trong đêm, mỗi chu kỳ dao động trong khoảng 70-110 phút,
trung bình là 90 phút.
− Tuy nhiên, giấc ngủ sâu (giai đoạn 3 và 4 của NREM) chỉ chiếm ưu thế trong 2 chu kỳ ngủ đầu tiên và ít xuất hiện lại
trong đêm. Vì vậy, sau 2 chu kỳ đầu tiên, ta khó ngủ sâu lại được mà phần lớn chỉ là giấc ngủ REM
− Ở trẻ sơ sinh, giấc ngủ REM hiện diện hơn 50% tổng thời gian ngủ.
− Trong khi ở người trưởng thành, giấc ngủ NREM chiếm đến 75% (trong đó giai đoạn 2 chiếm 45%), còn giấc ngủ
REM chỉ chiếm 25%, con số này giảm xuống chỉ còn khoảng 20% ở người cao tuổi.
II. ĐẠI CƯƠNG VỀ RỐI LOẠN GIẤC NGỦ
KHÁI NIỆM
● Rối loạn giấc ngủ (sleep disorders) biểu hiện nhiều rối loạn về số lượng và chất lượng, về tính chu kỳ của giấc
ngủ và các rối loạn nhịp thức ngủ.
● Rối loạn giấc ngủ có thể gây trở ngại nghiêm trọng cho các hoạt động bình thường về thể chất, tinh thần, xã hội và
ảnh hưởng lớn đến cảm xúc
PHÂN LOẠI
● Mất ngủ (Insomnia): là sự khó đi vào giấc ngủ hoặc khó duy trì giấc ngủ, thức giấc quá sớm, người bệnh cảm thấy
uể oải, mệt mỏi vào sáng hôm sau, đây là rối loạn thường gặp nhất. Có nhiều cách phân loại:
− Mất ngủ ngắn hạn: kéo dài từ vài tuần đến tối đa 3 tháng.
− Mất ngủ mãn tính: xảy ra ít nhất 3 lần/tuần và kéo dài ít nhất 3 tháng.
− Mất ngủ nguyên phát: không rõ nguyên nhân.
− Mất ngủ thứ phát: do hậu quả của một số bệnh lý hoặc do thuốc.
● Ngủ nhiều (Hypersomnia): là sự tăng quá mức thời gian ngủ, thời gian buồn ngủ hoặc cả hai. Có nhiều loại, trong
đó chứng ngủ rũ (narcolepsy) là phổ biến nhất. Người bị chứng ngủ rũ thường rơi vào tình trạng buồn ngủ quá mức vào
ban ngày, các cơn buồn ngủ đến không thể kiểm soát được. Đặc biệt, các cơn ngủ này có thể xảy ra vào bất cứ lúc nào,
trong bất kỳ hoạt động nào trong ngày, gây nguy hiểm cho bệnh nhân.
● Chứng ngủ rũ: kéo dài ít nhất 3 tháng, cơn ngủ có thể đến bất cứ lúc nào (khi ăn, đi bộ, lái xe), xảy ra 2 đến 6 lần
trong ngày và kéo dài từ 10-20 phút. Có 2 loại:
− Ngủ rũ type 1: ngủ quá mức vào ban ngày kèm theo một hoặc cả 2 biểu hiện là sự tê liệt nhất thời (cataplexy) và
nồng độ thấp hoặc không có hypocretin (orexin) trong dịch não tủy.
− Ngủ rũ type 2: ngủ quá mức vào ban ngày nhưng không có sự tê liệt nhất thời.
● Những rối loạn thở liên quan đến ngủ: chứng ngưng thở khi ngủ (obstructive sleep apnea) là phổ biến nhất.
Trong quá trình ngủ, người bệnh bị ngừng lưu thông không khí trên 10 giây, bị trên 5 lần trong 1 giờ.
● Rối loạn nhịp thức ngủ (circadian rhythm sleep-wake disorders): chậm đi vào giấc ngủ, mất ngủ do thay đổi múi
giờ, rối loạn giấc ngủ do làm việc theo ca, và loại không đặc hiệu.
● Mất ngủ giả (Parasomnias): ác mộng, mộng du, thức giấc nửa tỉnh nửa mơ, nói mớ, chuột rút chân về đêm, bóng đè,
nghiến răng khi ngủ, đái dầm khi ngủ.
● Rối loạn vận động lúc ngủ: hội chứng chân không yên (restless legs syndrome) là phổ biến nhất, còn được gọi là
bệnh Willis-Ekbom, đặc trưng bởi cơn đau nhói, co kéo, tê dần dần làm cho bệnh nhân khó chịu, buộc phải di chuyển chân
liên tục.
III. SINH LÝ THẦN KINH NGỦ VÀ THỨC
15
Bạch Thái Dương YC K45
16
Bạch Thái Dương YC K45
● Mất ngủ: là tình trạng công tắc thức/ngủ bật vào ban đêm → Điều trị bằng cách tăng hoạt tính của GABA hoặc
ức chế hoạt tính của histamin.
● Ngủ nhiều: là tình trạng công tắc thức/ngủ tắt vào ban ngày → Điều trị bằng cách kích thích phóng thích
histamin
● Một số rối loạn giấc ngủ xảy ra do sự mất cân bằng nhịp sinh học
− Sự trễ pha (phase delayed): công tắc thức/ngủ bật quá muộn (người bệnh trầm cảm, trẻ vị thành niên).
− Sự sớm pha (phase advanced): công tắc thức/ngủ bật quá sớm (người cao tuổi).
IV. THUỐC ĐIỀU TRỊ MẤT NGỦ
PHÂN LOẠI
● GABAA positive allosteric modulators (PAMs)
− Benzodiazepine: Flurazepam, Quazepam, Estazolam, Temazepam, Triazolam.
− Z drugs: Zolpidem, Zopiclone, Eszopiclone, Zaleplon.
● Thuốc trị loạn thần và thuốc chống trầm cảm: Olanzapine, Amitriptyline, Doxepin, Trazodone, Mirtazapine.
● Thuốc melatonergic agonist: Ramelteon, Tasimelteon.
● Thuốc orexin antagonist: Suvorexant.
● Thuốc kháng H1: Diphenhydramine, Doxylamine.
● Benzodiazepines:
− Tác dụng ngắn (3-8 giờ): Triazolam, Midazolam, Oxazepam.
− Tác dụng trung bình (10-20 giờ): Estazolam, Temazepam, Clonazepam, Alprazolam, Lorazepam.
− Tác dụng dài (1-3 ngày): Flurazepam, Quazepam, Prazepam, Diazepam, Clorazepate, Chlordiazepoxide.
17
Bạch Thái Dương YC K45
18
Bạch Thái Dương YC K45
19
Bạch Thái Dương YC K45
20
Bạch Thái Dương YC K45
21
Bạch Thái Dương YC K45
− Nhân cận cánh tay (parabrachial): làm tăng nhịp thở, thở ngắn, làm nặng thêm hen suyễn, hoặc có cảm giác nghẹt
thở.
− Nhân lục (locus coeruleus, LC): gây ra các đáp ứng của hệ thần kinh tự chủ như tăng nhịp tim, huyết áp, làm tăng nguy
cơ xơ vữa động mạch, thiếu máu cục bộ cơ tim, nhồi máu cơ tim, và tử vong.
− Hồi hải mã: những ký ức đau buồn lưu giữ ở hồi hải mã có thể hoạt hóa hạch hạnh nhân, từ đây tín hiệu sẽ được gửi
đến những vùng não ở trên gây ra các đáp ứng sợ hãi (con đường này thường liên quan đến PTSD).
→ Sự gia tăng hoạt tính của những con đường này sẽ gây ra cảm giác sợ hãi và những đáp ứng kèm theo.
● Có nhiều chất dẫn truyền thần kinh điều hòa hoạt động của 2 hệ thống kiểm soát lo lắng và sợ hãi, trong đó:
− Glutamate: kích hoạt hạch hạnh nhân và CSTC loop.
− GABA: giảm dẫn truyền tại hạch hạnh nhân và CSTC loop.
− 5-HT: 5-HT neuron truyền tín hiệu ức chế đến hạch hạnh nhân và CSTC loop.
− NE: NE neuron truyền tín hiệu đến hạch hạnh nhân, vỏ não trán trước, và đồi thị. Sự gia tăng hoạt tính của con
đường này gây ra lo lắng, sợ hãi, ác mộng, tăng nhạy cảm quá độ (hyperarousal)
III. THUỐC ĐIỀU TRỊ RỐI LOẠN LO ÂU
CÁC NHÓM THUỐC
● SSRIs: Fluoxetine, Fluvoxamine, Paroxetine, Sertraline.
● SNRIs: Duloxetine, Venlafaxine, Desvenlafaxine.
● Benzodiazepines.
● 5-HT1A partial agonist: Buspirone.
● α2δ ligand: Pregabalin.
● TCAs: Imipramine, Desipramine, Clomipramine.
● MAOIs: Phenelzine.
● Các thuốc khác: Trazodone, Mirtazapine, Vilazodone.
• SSRIs, SNRIs
● Là thuốc đầu tay để điều trị tất cả các loại rối loạn lo âu, ít gây lệ thuộc hơn so với BZDs.
● Khó dung nạp lúc đầu và khởi phát tác dụng chậm, có thể phối hợp với liều thấp BZDs để gia tốc. Sau khoảng 4-6
tuần, khi SSRIs, SNRIs bắt đầu có tác dụng thì có thể giảm dần liều BZDs.
● 1-2 tuần đầu sẽ có tăng lo lắng và các tác dụng phụ khác như buồn nôn, nhức đầu, mất ngủ, có thể giảm liều, nếu
tiếp tục dùng 1-3 tuần thì tác dụng phụ sẽ giảm.
• Benzodiazepines
● Khởi phát tác dụng nhanh nên đặc biệt hiệu quả trong những cơn lo âu cấp tính, nhưng không có tác dụng đối với
những rối loạn tâm thần kèm theo.
● Có thể sử dụng như một tác nhân gia tốc tác dụng của SSRIs hoặc SNRIs.
GAD Panic disorder Social phobia
Alprazolam Alprazolam Clonazepam
Diazepam Clonazepam
Lorazepam Diazepam
Lorazepam
• Buspirone
22
Bạch Thái Dương YC K45
● Chỉ dùng cho GAD, không dùng cho các cơn hoảng sợ.
● Khởi phát tác dụng chậm (7-10 ngày), sau 3-4 tuần mới đạt tác dụng tối ưu.
● Liều thông thường: 15-30 mg/ngày chia làm nhiều lần, có thể tăng liều sau mỗi 2-3 ngày đến khi có tác dụng, liều tối
đa là 60 mg/ngày.
● Không gây dung nạp và hội chứng thiếu thuốc nên có thể dùng lâu dài.
● Tác dụng phụ thường gặp: nhức đầu, chóng mặt, buồn nôn.
• Pregabalin
● Cơ chế tác dụng: gắn vào α2δ subunit của N và P/Q voltagedependent calcium channel (VDCCs) tại tiền
synap→ khóa các kênh này, giảm dòng Ca2+ nội bào→ giảm phóng thích glutamate.
● Dùng điều trị đau do thần kinh, đau xơ cơ, rối loạn lo âu, điều trị bổ trợ động kinh phối hợp với các thuốc khác.
● Khởi đầu 75 mg × 2 lần/ngày, tăng dần đến liều 150 mg × 2 lần/ngày sau 1 tuần, liều tối đa là 300 mg × 2 lần/ngày.
● Dùng liều cao kéo dài có thể gây nghiện và lệ thuộc thuốc.
● Dừng thuốc đột ngột có thể gây hội chứng cai thuốc (đau đầu, chóng mặt, mất ngủ, buồn nôn, lo âu, tiêu chảy), phải
giảm liều từ từ trong ít nhất 1 tuần.
● Có thể gây ra cơn buồn ngủ, chóng mặt, cần thận trọng trên người lái xe và vận hành máy móc.
● Làm tăng nguy cơ có suy nghĩ, hành vi tự sát, cần theo dõi chặt chẽ khi dùng thuốc.
GAD Panic disorder PTSD* Social phobia OCD
1st line SSRIs SSRIs SSRIs SSRIs Liệu pháp tâm lý
BZDs BZDs SNRIs SNRIs
SNRIs SNRIs Pregabalin
Buspirone Pregabalin
Pregabalin
2nd line TCAs TCAs Pregabalin β-blockers SSRIs
Mirtazapine MAOIs TCAs BZDs TCAs
Trazodone Mirtazapine MAOIs MAOIs
Vilazodone Trazodone
* Prazosin, doxazosin (α1 antagonist): dùng ban đêm để giảm ác mộng
23
Bạch Thái Dương YC K45
24
Bạch Thái Dương YC K45
III. CÁC CON ĐƯỜNG DẪN TRUYỀN DOPAMINE→ Dopamin: chất dẫn truyền thần kinh vận động
● Mesolimbic pathway (Bó não giữa – hệ viền): liên quan đến triệu chứng dương tính, sự thưởng (Reward) và sự
yêu thích (Pleasure).
→ Sự gia tăng hoạt tính của đường dẫn truyền này gây ra triệu chứng dương tính.
● Mesocortical pathway (Bó não giữa – vỏ não): liên quan đến triệu chứng âm tính và rối loạn nhận thức.
→ Sự suy giảm hoạt tính của đường dẫn truyền này gây ra triệu chứng âm tính và rối loạn nhận thức.
25
Bạch Thái Dương YC K45
● Nigrostriatal pathway (Bó não giữa – thể vân): đây là một phần của hệ ngoại tháp, điều hòa cử động của cơ thể.
● Tuberoinfundibular (Bó cuống phễu – tuyến yên): dopamine hoạt hóa bằng đường dẫn truyền này sẽ ức chế
phóng thích prolactin.
→ Trong bệnh tâm thần phân liệt, chức năng của 2 đường dẫn truyền này bình thường.
● Serotonin điều hòa phóng thích dopamine thông qua 2 cơ chế:
− Trên 5-HT1A receptor: tăng phóng thích dopamine.
− Trên 5-HT2A receptor: giảm phóng thích dopamine.
● Dopamine ức chế phóng thích acetylcholine thông qua D2 receptor.
● Dopamine ức chế phóng thích prolactin (D2 receptor), serotonin kích thích phóng thích prolactin (5-HT2A
receptor)
26
Bạch Thái Dương YC K45
27
Bạch Thái Dương YC K45
28
Bạch Thái Dương YC K45
29
Bạch Thái Dương YC K45
30
Bạch Thái Dương YC K45
31
Bạch Thái Dương YC K45
32
Bạch Thái Dương YC K45
• Quetiapine (Seroquel)
● Dùng điều trị rối loạn lưỡng cực, có thể phối hợp với lithium hoặc valproate, ngoài ra còn hiệu quả trong điều trị
trầm cảm chủ yếu.
● Là chất chủ vận từng phần trên receptor 5-HT1A.
● Được dùng nhiều nhất để trị rối loạn tâm thần trong bệnh Parkinson vì hầu như không gây hội chứng ngoại tháp.
● Kéo dài khoảng QT trên điện tâm đồ tương tự ziprasidone.
● Chất chuyển hóa norquetiapine có tác dụng ức chế tái hấp thu norepinephrine và 5-HT2C antagonist.
● Tác dụng phụ thuộc vào liều lượng:
− 300 mg: gây ngủ nhiều.
− 600 mg: trị trầm cảm, phối hợp với SSRIs/SNRIs trên bệnh nhân kháng trị.
− 800 mg: trị loạn thần
• Aripiprazole (Abilify)
● Là chất chủ vận từng phần tại receptor D2 và ức chế mạnh 5-HT2A:
− Giảm dẫn truyền dopamine tại mesolimbic.
− Tăng dẫn truyền dopamine tại mesocortical.
● Là chất chủ vận từng phần trên receptor 5-HT1A.
● Dùng điều trị trầm cảm, phối hợp với SSRIs/SNRIs trên bệnh nhân kháng trị.
● Không kháng cholinergic, không tăng prolactin, không tăng đường huyết, không tăng cân.
33
Bạch Thái Dương YC K45
34
Bạch Thái Dương YC K45
→ Do nhiều tác dụng phụ và khả năng gây tử vong khi dùng quá liều mà nhóm này chỉ còn là lựa chọn thứ 2 để điều trị
trầm cảm.
35
Bạch Thái Dương YC K45
36
Bạch Thái Dương YC K45
V. NHÓM SSRIs
TÁC DỤNG DƯỢC LÝ
● Ức chế tái hấp thu chọn lọc 5-HT do gắn trên serotonin transporter.
● Fluoxetine:
− Có tác dụng 5-HT2C antagonist, làm tăng phóng thích cả NE và DA. Cơ chế này giải thích cho tác dụng điều trị chứng
cuồng ăn vô độ của fluoxetine ở liều cao.
− Ức chế tái hấp thu NE ở liều rất cao.
● Paroxetine kháng cholinergic nhẹ, có tác dụng an thần, làm dịu, ngoài ra còn ức chế NE transporter ở liều cao.
● Citalopram là hỗn hợp enantiomer: đồng phân R có tác dụng kháng histamine nhẹ nhưng cản trở sự ức chế 5- HT
transporter của đồng phân S.
● Escitalopram là đồng phân S của citalopram.
● SSRIs còn dùng điều trị rối loạn lo âu, cơn hoảng sợ.
DƯỢC ĐỘNG HỌC
● Chuyển hóa qua gan, thời gian bán thải dài.
● Norfluoxetine là chất chuyển hóa có hoạt tính của fluoxetine, thời gian bán thải từ 7-9 ngày.
● Ức chế enzyme chuyển hóa thuốc nên gây tương tác với các thuốc dùng chung, đặc biệt là fluoxetine.
● Escitalopram ít ức chế enzyme chuyển hóa thuốc nhất.
TÁC DỤNG PHỤ
● Buồn nôn, nhức đầu, lo âu, mất ngủ, rối loạn sinh dục, riêng paroxetine gây ngủ lơ mơ.
● Tăng nguy cơ chảy máu, đặc biệt khi phối hợp với NSAIDs, các thuốc chống đông và chống kết tập tiểu cầu.
● Dừng thuốc đột ngột có thể gây hội chứng thiếu thuốc.
● Citalopram gây kéo dài khoảng QT.
● Dùng chung với MAOI có thể gây ra hội chứng serotonin.
VI. NHÓM SNRIs
TÁC DỤNG DƯỢC LÝ
● Ức chế tái hấp thu 5-HT mạnh và NE ở các mức độ khác nhau.
● Tăng nồng độ dopamine trên vùng prefrontal cortex nhờ ức chế NE transporter.
37
Bạch Thái Dương YC K45
38
Bạch Thái Dương YC K45
39
Bạch Thái Dương YC K45
1. ĐẠI CƯƠNG
• Khái niệm về thuốc kháng viêm không steroid (NSAID)
● Khác nhau về cấu trúc hoá học
● Giống nhau về tác dụng trị liệu (giảm đau – hạ sốt – kháng viêm) và tác dụng phụ
● Gọi là thuốc kháng viêm không steroid (NSAIDS: Nonsteroidal Anti-Inflammatory Drugs)
● Rất phổ biến và hầu hết bán không cần đơn thuốc dùng giảm đau và trị bệnh về xương khớp
• Đau:
● Bradykin được phóng thích từ kinitogen huyết tương và các cytokin như TNF-α, TL-1 và IL-8 tạo ra các cơn đau
do viêm, các cytokin này giải phóng prostaglandin và một số chất trung gian khác làm tăng cảm giác đau
• Sốt:
● Sốt có thể phản ánh: sự nhiễm trùng, tổn thương mô, sưng viêm, phản ứng thải ghép, tất cả tình trạng này tăng thành
lập cytokin (IL-1β, IL-6, interferon và TNF-2), các cytokin này tăng thành lập PGE2
● PGE2 làm tăng lượng AMP vòng và chính chất này khởi động vùng dưới đồi tăng thân nhiệt. NSAIDs và aspirin
ức chế đáp ứng sinh nhiệt bằng cách ức chế tổng hợp PG. NSAIDs chỉ tác động khi tác nhân gây sốt làm tăng tổng hợp
IL-1 và các cytokin kích thích sự tổng hợp PG
• Viêm
● Tác nhân gây viêm: sinh học, cơ học, hoá học, miễn dịch sẽ có phản ứng tạo ra các chất trung gian hoá học
(histamin, prostaglandin, leucotrien, serotonin, các kinin) tham gia vào quá trình viêm
● Viêm có 2 dạng: cấp tính và mạn tính. Nếu viêm cấp tính tự khu trú và khỏi trong một thời gian ngắn thì đây là
phản ứng có lợi của cơ thể. Nhưng thường viêm trở thành có hại do tiến triển thành mạn tính, như trong viêm khớp mạn
tính đưa đến thoái hóa sụn
2. PHÂN LOẠI THUỐC GIẢM ĐAU
2.1. Loại giảm đau chính
● Thuốc giảm đau trung ương (opioid): Morphin và dẫn chất
● Thuốc giảm đau ngoại biên:
− Thuốc tác dụng giảm đau - hạ sốt - kháng viêm (NSAID): Ibuprofen, Naproxen, Diclofenac, Meloxicam, Etoricoxib,
Celecoxib
− Thuốc tác dụng giảm đau, hạ sốt: Paracetamol
− Thuốc tác dụng giảm đau thuần túy: Floctafenin, Antrafenin
2.2. Loại giảm đau phụ
● Thuốc giảm đau do tác dụng chống co thắt cơ trơn:
− Alverin, Drotaverin, Hyoscin
− Mebeverin, Oxybutynin
● Thuốc giảm đau do giãn cơ vân: Tolperison, Eperison, Mephenesin
● Thuốc giảm đau thần kinh:
− Thuốc chống động kinh: Gabapentin, Pregabalin
− Chống chống trầm cảm: Amitriptylin, Nortriptylin
3. THUỐC GIẢM ĐAU – HẠ SỐT – KHÁNG VIÊM (NSAID)
• PHÂN LOẠI:
● Thuốc giảm đau ngoại vi
● Thuốc có tác dụng giảm đau, hạ sốt, kháng viêm
● Thuốc có tác dụng giảm đau, hạ sốt
● Thuốc có tác dụng giảm đau thuần túy
• Tác dụng không mong muốn chung:
Bạch Thái Dương YC K45
40
Bạch Thái Dương YC K45
• Cơ chế tác động: Ức chế cyclo-oxygenase không có hồi phục→ ức chế tổng hợp PG
41
Bạch Thái Dương YC K45
Kháng viêm
● Tác dụng kháng viêm trên hầu hết các loại viêm
● Ức chế COX→ giảm tổng hợp PG (PGE2, PGF2∝)
● Làm bền vững màng lysosom
Tác dụng chống kết tập tiểu cầu: Ức chế thromboxon synthetase→ giảm tổng hợp thromboxan A2→ chống kết tập tiểu
cầu
● Trên đào thải acid uric
− Liều thấp: giảm đào thải acid uric
− Liều cao: tăng đào thải acid uric
• Dược động học
● Thuốc hấp thu tốt qua đường tiêu hóa
● Phân phối hầu hết đến các mô, thấm qua nhau thai và sữa mẹ
● Thuốc kết hợp với protein huyết tương cao (90-99%)
● Đào thải qua nước tiểu chủ yếu dạng acid salicylic
Bạch Thái Dương YC K45
42
Bạch Thái Dương YC K45
• Chỉ định
● Điều trị chứng đau nhẹ, hạ sốt
● Kháng viêm ở liều cao để trị liệu khởi đầu cho bệnh thấp khớp và các dạng viêm khớp khác
● Chống kết tập tiểu cầu trong bệnh lý mạch vành và NMCT: Liều thấp: <300 mg/ ngày (81 – 100mg)
• Độc tính
● Trên tiêu hóa
● Trên máu
● Trên thận
● Trên hô hấp
● Phản ứng quá mẫn
● Liều kéo dài có thể gây HC salicylisme
● HC Reye (tổn thương gan nặng và bệnh não)
● Nhiễm độc
• Thận trọng - chống chỉ định
● Viêm loét dạ dày - tá tràng
● Quá mẫn
● Rối loạn đông máu
● PN có thai
● Nhiễm siêu vi
● Bệnh gan thận nặng
3.1.2. Methyl Salicylat
● Biệt dược: salonpas
● Chỉ định: Chỉ dùng ngoài
− Dạng thuốc dán, xoa bóp khi đau cơ, khớp, bong gân, đau lưng, căng cơ
− Methyl salicylat 25% trong dầu lạc
− Băng dính Salonpas (Methyl salicylat 15%)
43
Bạch Thái Dương YC K45
44
Bạch Thái Dương YC K45
45
Bạch Thái Dương YC K45
● Thuốc kết hợp với protein ở tỷ lệ thay đổi, phần lớn thuốc được chuyển hóa ở gan dưới dạng glycuro (60%) hay
sulfuro hợp (35%) và được bài tiết vào nước tiểu, một phần nhỏ bị hydroxyl hóa bởi CYP450→ N-acetyl-p –
benzoquinoniemin
● Thuốc hấp thu tốt qua đường tiêu hóa
● Thuốc kết hợp với protein ở tỷ lệ thay đổi, phần lớn thuốc được chuyển hóa ở gan dưới dạng glycuro (60%) hay
sulfuro hợp (35%) và được bài tiết vào nước tiểu, một phần nhỏ bị hydroxyl hóa bởi CYP450 N-acetyl-p –
benzoquinoniemin(NAPQI)
Oxyh (Cyt P450)→ N-acetyl-p-benzoquinoneimin (Gây độc tế bào gan khi thiếu glutathion)
− Liên hợp với –SH/glutathion→ Acid mercapturic
− Liên hợp với acid glucuronic
− Liên hợp với acid sulfuric
• Độc tính
● Đôi khi nổi mẫn đỏ, mề đay
● Khi dùng liều cao kéo dài hay quá liều, thuốc có thể gây hoại tử tế bào gan và thận
46
Bạch Thái Dương YC K45
47
Bạch Thái Dương YC K45
48
Bạch Thái Dương YC K45
"Opioid" là thuật ngữ cho một số chất tự nhiên (ban đầu có nguồn gốc từ cây thuốc phiện opium): morphin, codein và các
chất tương tự bán tổng hợp và tổng hợp (pethidin, methadon, fentanyl) mà gắn với các thụ thể opioid đặc hiệu
Đau là một cảm giác và cảm xúc khó chịu ở một người do tổn thương các mô hiện diện có hoặc tiềm ẩn, hoặc được mô tả
giống như có tổn thương thực sự mà người đó đang phải chịu đựng
• Tính chất đa hướng của đau
− Tổn thương thực thể
− Rối loạn nhận thức
− Đau
− Rối loạn cảm xúc
● Phân biệt cảm giác:
− Tính chất - Cường độ
− Thời gian - Không gian
● Cảm xúc:
− Khó chịu - Bực bội
− Lo lắng - Trầm cảm
● Nhận thức
− Vì đau không quan tâm bên ngoài - Nhận xét về tình trạng đau
− Nhớ lại cơn đau đã trải qua
● Hành vi thái độ
● Dấu hiệu sinh tồn
● Bằng lời
● Vận động
49
Bạch Thái Dương YC K45
50
Bạch Thái Dương YC K45
MORPHINE
1. Tác dụng
● Tác dụng trên TKTƯ
− Giảm đau: mạnh, nội tạng, chọn lọc
− An thần - Gây ngủ: liều thấp hơn liều giảm đau→ tạo sự lắng dịu, yên tĩnh ở bệnh nhân
− Gây ngủ ở người bình thường
− Trên tâm thần: sảng khoái, tăng trí tưởng tượng, cảm giác phù du, thoát tục
● Trên hô hấp:
− Ở liều điều trị ít ảnh hưởng trên hô hấp
− Liều cao ức chế trung tâm hô hấp ở hành tủy, làm trung tâm này giảm nhạy cảm với CO2 nên cả tần số và biên độ hô hấp
đều giảm
− Morphin gây suy hô hấp tỷ lệ với liều dùng
− Morphin và dẫn xuất (codein) ức chế phản xạ ho do tác động lên trung tâm ho ở hành tủy
● Tác dụng trên vùng dưới đồi: làm giảm thân nhiệt
● Tác dụng nội tiết
− Morphin làm giảm LH, FSH, ACTH, TSH
− Kích thích phóng thích ADH
● Co đồng tử: co đồng tử
● Tác dụng gây buồn nôn, nôn ở liều thấp
• Tác dụng ngoại biên
● Trên tim mạch:
− Liều điều trị: không ảnh hưởng trên tim mạch
− Liều cao gây suy yếu cơ tim và hạ huyết áp
● Trên da: Ở liều điều trị, morphin gây giãn mạch da, ngứa
● Trên sự tiết dịch: giảm sự tiết dịch, trừ mồ hôi
● Trên cơ trơn
− Chậm làm trống dạ dày, chậm nhu động ruột gây táo báo
− Co thắt cơ vòng bàng quang gây bí tiểu và gây có thắt cơ vòng oddi và tăng áp suất trong ống mật chủ, giảm tiết dịch tiêu
hóa
2. Cơ chế tác động
● Receptor muy (µ): não, tủy sống
− µ1 cho đáp ứng giảm đau
− µ2 suy hô hấp, tiêu hoá, co đồng tử, khoan khoái
● Receptor kappa (κ): não, tủy sống
− Cho đáp ứng giảm đau, suy hô hấp kém hơn µ, co đồng tử, an thần
● Receptor delta (δ): não, tác dụng giảm đau của opioid
● Các opioid có thể gắn trên cả 3 loại receptor nhưng có ái lực và hiệu lực khác nhau
− Chất chủ vận opioid (Opioid agonists)
− Chất chủ vận từng phần (Partial agonist)
− Chất đối kháng opioid (Opioid Antagonists)
− Chất chủ vận - đối kháng hỗn hợp (Mixed agonists – Antagonists)
THUỐC Loại receptor
µ κ δ
Morphin ++ + +
51
Bạch Thái Dương YC K45
Fentanyl +++ + +
Pentazocin - ++ O
Buprenorphin P - O
Naloxon - - -
Nalorphin - + O
● R ở vùng trên tủy sống cho đáp ứng nâng ngưỡng cảm giác đau
● R ở tại tủy sống cho đáp ứng ức chế phóng thích chất P
● Peptid opioid: đó là các peptid thiên nhiên tác động giống morphin
● Có 3 loại peptides được xác định :
− Các enkephalin (Leu-enkephalin-met-enkephalin)
− Các endorphin ( β-endorphin)
− Các dynorphin
● Các peptids này gắn với receptor opioid và có thể bị thay thế bởi các chất kháng opioid
● Có chức năng như chất trung gian truyền đạt thần kinh
− Chất điều tiết thần kinh
− Chất nội tiết thần kinh
3. Dược động
● Hầu hết các opioid ngoại sinh hấp thu tốt qua nhiều đường (uống, tiêm tĩnh mạch, dưới da, qua trực tràng, qua
niêm mạc mũi, hoặc hít vào như khói)
● Chuyển hóa thuốc qua lần đầu ở gan cao, SKD đường uống 25%.
● Các opioid phân phối đến các mô, nơi tích luỹ chủ yếu là cơ vân
● Liên hợp với acid glucuronic tạo chất chuyển hoá không hoạt tính (morphin-3-glucuronid) hoặc có hoạt tính
(morphin-6-glucuronid) có tác dụng giảm đau mạnh hơn morphin. Khi dùng lâu, morphin-6-glucuronid có thể gây tích luỹ
● Phần lớn thải trừ qua thận/ 24 giờ đầu dưới dạng không hoạt tính, một phần không đáng kể được bài tiết vào sữa
hoặc mồ hôi
● Thuốc có thể qua hàng rào máu não và nhau thai
● Morphin có chu kỳ gan - ruột
4. Sử dụng trị liệu
● Giảm đau: cơn đau dữ dội, cấp tính hoặc đau không đáp ứng với các thuốc giảm đau khác (do ung thư, đau sỏi thận,
đau sau phẩu thuật và sau chấn thương, đau trong nhồi máu cơ tim)
● Phù phổi cấp thể nhẹ và vừa
● Thuốc tiền mê trong phẩu thuật: thường phối hợp với atropin hay scopolamin
● Phối hợp với thuốc khác để gây mê
5. Thận trọng và chống chỉ định
● Thận trọng
− Trẻ em, người gìa, PN có thai và cho con bú
− Bệnh gan thận: Morphin, Pethidin, Propoxyphen
− Bệnh nhân nhược giáp, bệnh Addison, suy tuyến yên, rối loạn tiết niệu-tiền liệt
− Không dùng thuốc chủ vận - đối kháng hỗn hợp trên bệnh nhân đã dùng chất chủ vận thuần túy
− Xét nghiệm doping (+)
● Chống chỉ định
− Tổn thương đầu, phẫu thuật đường ruột và mật
− Hen phế quản, suy hô hấp, suy gan nặng
− Trẻ em dưới 5 tuổi
− Ngộ độc rượu, barbiturat, CO và những thuốc ức chế hô hấp khác
− Gia tăng độc tính opioid khi dùng chung: Phenothiazin, Benzodiazepin, Alcol, thuốc chống trầm cảm
6. Tác dụng phụ - độc tính
Bạch Thái Dương YC K45
52
Bạch Thái Dương YC K45
● Thường gặp:
− Buồn nôn, nôn
− Buồn ngủ, co đồng tử, táo bón, bí tiểu
● Ít gặp: ức chế hô hấp, bồn chồn, ngứa, co thắt túi mật, co thắt phế quản
● Độc tính cấp tính (quá liều):
− Liều ngộ độc trầm trọng 0,05 - 0,06g/lần
− Liều gây tử vong 0,1 - 0,15 g
− Tác dụng độc chủ yếu là giảm tần số và biên độ thở, có thể tiến triển đến ngưng thở. Các biến chứng khác (phù phổi,
thường phát triển trong vài phút đến vài giờ sau khi dùng quá liều opioid) và tử vong chủ yếu do tình trạng thiếu oxy.
Đồng tử co nhỏ. Mê sảng, tụt huyết áp, nhịp tim chậm, hạ nhiệt cơ thể, và bí tiểu có thể xảy ra
● Mãn tính: lệ thuộc thuốc
● Người nghiện:
− Dung nạp thuốc nhanh, với nhu cầu về liều leo thang. Có thể sử dụng liều gấp 10 - 15 lần liều trị liệu hay cao hơn để
đạt cảm giác mong muốn
− Khi không tiếp tục dùng thuốc sẽ có hội chứng thiếu thuốc xảy ra khoảng 6 - 12h sau liều thuốc cuối như:
+ Ngáp, ớn lạnh, chảy nước mắt nước mũi, run rẫy, tim đập nhanh, tăng huyết áp
+ Sốt, giãn đồng tử, nôn ói, đau quặn bụng, tiêu chảy, vật vã, co giật
● Một hội chứng cai opioid nhẹ có thể xảy ra chỉ sau vài ngày sử dụng. Mức độ nặng của hội chứng tăng lên cùng với
liều opioid và thời gian phụ thuộc
● Xác định lâm sàng
− Chẩn đoán sử dụng opioid thường được dựa lâm sàng và đôi khi với xét nghiệm nước tiểu; các xét nghiệm trong phòng
lab được thực hiện khi cần để xác định các biến chứng liên quan đến thuốc. Nồng độ thuốc không đo được
53
Bạch Thái Dương YC K45
3. Methadon
● Tác dụng
− Có tác dụng giảm đau tương tự morphin (nhanh và kéo dài hơn morphin). Rất hiệu quả khi dùng đường uống
− Ít gây táo bón và gây lệ thuốc thuốc chậm, gây khoái cảm yếu, hội chứng thiếu thuốc nhẹ hơn nhưng kéo dài hơn
morphin
− Gây tích lũy và dễ gây buồn nôn, nôn
● Dược động
− Hấp thu hoàn toàn và nhanh chóng qua đường uống (90%), tác dụng sau 30 phút uống
− Gắn kết với protein huyết tương (60-90%), qua nhau thai và sữa mẹ
− Chuyển hóa chủ yếu ở gan
− Thải trừ chủ yếu qua nước tiểu
● Sử dụng trị liệu
− Ngoài chỉ định trị liệu như morphin, methadon còn có thể dùng để cai nghiện do opioid đặc biệt là heroin
− Levomethadyl acetat (L-α- acetyl methadol) là dẫn xuất của methadon có T1/2 dài (2 - 3 ngày dùng 1 lần)
● Cai nghiện: Là ngừng sử dụng hoặc giảm đáng kể chất ma túy mà người nghiện thường sử dụng (nghiện) dẫn đến
việc xuất hiện hội chứng cai và vì vậy người bệnh cần phải được điều trị
4. Fentanyl
● Tác dụng
− Giảm đau nhanh và mạnh nhất (gấp 80-100 lần morphin), và tác dụng đạt mức tối đa sau 2 – 3 phút dùng thuốc, kéo
dài 1-2 giờ
− Gây suy hô hấp ngắn hơn morphin, liều cao gây co cứng cơ đáng kể
● Dược động:
− Thường dùng đường tiêm, bị chuyển hoá ở gan và giảm hoạt tính và thải trừ qua nước tiểu dạng không có hoạt tính
− Thuốc vào não, bào thai và sữa mẹ
● Sử dụng trị liệu
− Giảm đau trong và sau phẫu thuật
− Phối hợp với droperidol để gây mê, sử dụng an toàn hơn morphin
− Tiền mê
− Giảm đau sau phẫu thuật
Δ Sufentanyl: giảm đau gấp 10 lần Fentanyl
Δ Alfentanyl:
− Tác dụng nhanh và ngắn hơn sufentanyl nên còn dùng gây mê theo đường IV
Bạch Thái Dương YC K45
54
Bạch Thái Dương YC K45
− Thường được dùng để khởi mê và giảm đau, phối hợp với thuốc mê loại barbiturat, nitơ oxyd
● Tác dụng không mong muốn
− Gây nghiện
− Khi dùng liều cao gây ức chế hô hấp
− Co cơ, hạ huyết áp tạm thời, kích ứng chỗ tiêm
• Chống chỉ định
− Phụ nữ mang thai
− Người suy hô hấp, tuần hoàn
2. LOẠI CHẤT CHỦ VẬN YẾU VÀ TRUNG BÌNH: Oxycodon, Codein, Dextropropoxyphe, Tramadol
• Oxycodon
− Tác dụng tương tự morphin
− Hấp thu tốt qua đường uống, thời gian tác dụng 3-5 giờ
− Tác dụng phụ giống như morphin
• Codein
− Giảm đau yếu hơn morphin.
− Tỉ lệ chuyển đổi từ codein uống sang morphin uống là 10:1
− Thường được phối hợp với các thuốc khác (paracetamol, aspirin) để tăng cường giảm đau
− Tác dụng phụ: cơ bản giống các thuốc có thuốc phiện
Δ Các opioid trị ho→ Thuốc ức chế trung tâm ho ở hành não
− Codein
− Dextromethorphan
− Levopropoxyphen
• Dextropropoxyphen
● Propoxyphen có công thức gần giống methadon, tác động chủ yếu trên receptor muy
● Hiệu lực giảm đau yếu, chỉ bằng ½ đến 2/3 codein: 90-120 mg Propoxyphen = 60 mg codein hoặc = 600 mg aspirin
55
Bạch Thái Dương YC K45
● Đối kháng R muy nên có thể gây hội chứng thiếu thuốc ở người nghiện
● Chủ vận R kappa, gây an thần, giảm đau, và ức chế hô hấp.
● Tác dụng giảm đau yếu và ngắn hạn hơn morphin nhưng không gây sảng khoái
● Áp dụng điều trị: Cơn đau nặng, mãn tính hoặc khi bệnh nhân không dùng được các thuốc giảm đau khác
4. Chất chủ vận từng phần: Buprenorphin
● Tác dụng giảm đau 0,4mg IM tương đương 10mg morphin, thời gian tác dụng 6-9 giờ
● Thuốc ít gây lệ thuộc thuốc
56
Bạch Thái Dương YC K45
57
Bạch Thái Dương YC K45
1. Epinephrin: Adrenalin
2. Norepinephrin: Noradrenalin
3. Dopamin: Intropin
4. Isoproterenol: Isuprel
5. Phenylephedrin
6. Clonidin: Catapressan
• Các thuốc kích thích GIÁN TIẾP hệ giao cảm
1. Ephedrin
2. Amphetamin
58
Bạch Thái Dương YC K45
− Lưu ý: gây co mạch mạnh nên dễ gây hoại tử tại chỗ tiêm → nên tiêm truyền nhỏ giọt tĩnh mạch
● Dạng trình bày: ống 1ml=1 mg
● Chỉ định: nâng huyết áp
3. Dopamin
● Tác dụng: đáp ứng khác nhau phụ thuộc vào liều
− Liều thấp: tác dụng Rc-Dopaminergic (D1) gây giãn mạch thận → ↑ lượng máu đến thận, ↑ độ lọc cầu thận
− Liều trung bình: tác động β1 →↑ sức co bóp cơ tim
− Liều cao: kích thích α gây co mạch
● Dược động học: t½ ngắn
● Chỉ định:
− Tất cả các trường hợp shock, riêng shock do giảm thể tích phải bù đầy đủ thể tích trước khi dùng dopamin
− Suy tim ứ huyết
● Chống chỉ định:
− Tránh dùng chung các thuốc IMAO, hoặc phải giảm liều.
− Quá liều: biểu hiện của cường giao cảm (buồn nôn, ói mửa, loạn nhịp tim, tăng huyết áp)→ ngưng thuốc hoặc giảm liều
● Dạng trình bày: ống 200mg/5ml
• Các thuốc kích thích trực tiếp hệ giao cảm: Dobutamin (Dobutrex)
− Cấu trúc # Dopamin, tác động trực tiếp thụ thể
● Tác động dược lý:
− ↑ lực co bóp cơ tim (β1), ít ảnh hưởng lực đề kháng ngoại biên
− ↑ nhịp tim do tăng tốc độ dẫn truyền nhĩ thất (yếu)
● Tác dụng phụ:
Bạch Thái Dương YC K45
59
Bạch Thái Dương YC K45
60
Bạch Thái Dương YC K45
5. Phenylephedrin
● Cơ chế và tác dụng dược lý:
− Kích thích chọn lọc α1
− Gây co mạch, tăng huyết áp
● Chỉ định:
− Chống xung huyết trên mũi
− Giãn đồng tử
● Các dẫn xuất khác: Naphazolin, Xylometazolin
6. Clonidin
● Cơ chế: Kích thích chọn lọc α trung ương gây giảm tiết NE → hạ huyết áp
● Dược động học:
− Hấp thu tốt qua đường uống
− Đào thải qua thận
● Chỉ định: Cao huyết áp
● Tác dụng phụ: Khô miệng, an thần
Tóm tắt: Rính chọn lọc tương đối của chất chủ vận trên
Rc
● Epinephrin: α1= α2, β1= β2
● Norepinephrin: α1= α2, β1>>> β2
● Dopamin: D1→ β→ α
→ Dobutamin: tác động trực tiếp thụ thể beta
● Isoproterenol: β1= β2 >>>> α
→ Chủ vận β2
● Phenylephedrin: α1> α2>>>> β
● Clonidin: α2> α1>>>> β
61
Bạch Thái Dương YC K45
62
Bạch Thái Dương YC K45
63
Bạch Thái Dương YC K45
Thế hệ 2: Ức chế Beta chọn lọc (tim) Metoprolol, Atenolol, Acebutalol, Bisoprolol, Esmolol
Thế hệ 3 (giãn mạch): ức chế Beta không Labetalol, Carvedilol, Carteolol
chọn lọc + Ức chế Alpha
Thế hệ 3 (giãn mạch) *: ức chế Beta Nebivolol, Betaxolol, Celiprolol
chọn lọc + NO
(*) Ức chế beta thế hệ mới: ức chế beta chọn lọc + giãn mạch thông qua NO
• Ức chế α không chọn lọc
Δ Phentolamin (Regitine), Phenoxybenzamin (Dibenzylin)
● Cơ chế: đối kháng cạnh tranh NE/Rcα
● Tác dụng: ↓ kháng lực mm→ giãn mạch, ↓ HA
● Chỉ định:
− Điều trị u tủy thượng thận
− Đối kháng tác dụng co mạch của các thuốc cường giao cảm trong gây mê sau khi ngưng thuốc mê: Phentolamine
● Tác dụng không mong muốn:
− Thuốc gây phản xạ giao cảm → ↑ nhịp tim
− Hạ HA tư thế
• Ức chế α chọn lọc
● Cơ chế: đối kháng cực mạnh NE (> Phenoxybenzamin) tại α1 với tính chọn lọc cao
● Tác dụng và tác dụng phụ:
− Giãn mạch, giảm CO → giảm huyết áp
− Hạ HA thế đứng và tăng nhịp tim (do phản xạ giao cảm)
● Các thuốc ức chế α1: Prazosin, Trimazosin, Doxazosin, Terazosin
→ Chỉ định: bướu lành TLT (ưu tiên), tăng huyết áp
• Ức chế β không chọn lọc
● Cơ chế tác động: Ức chế tác động của Cathecholamin tại Rc β1 và β2 → mất tác động giao cảm
64
Bạch Thái Dương YC K45
● Khí phế quản: Gây co thắt khí phế quản → nguy hiểm người bệnh hen
● Hệ thần kinh trung ương: Trầm cảm, mệt mỏi, mất ngủ
● Tác động trên chuyển hóa:
− Giảm đường huyết và gây che lấp triệu chứng hạ đường huyết
− Tăng Triglycerid và LDL-C
− RLDN Glucose → ĐTĐ mới
● Quá liều: Hạ HA, chậm nhịp, kéo dài thời gian dẫn truyền A-V với QRS giãn rộng
• Ức chế β chọn lọc
● Liều thấp có tác dụng ức chế chuyên biệt trên β1
● Liều cao có tác dụng ức chế β2
Δ Một số tính chất của ức chế β
● Hoạt tính ISA (Intrinsic sympathomimetic activity): Pindolol, Acebutolol
Ngoài t/d ức chế Rcβ, còn có t/d kích thích hệ giao cảm → giảm t/d không mong muốn: nhịp chậm, giảm cung lượng tim,
hen
● Tính tan trong Lipid: Carvedilol, Propranolol, Metoprolol→ dễ vào não và gây t/d phụ hệ TKTW, đào thải qua
gan → không nên dùng cho BN suy gan
Δ Chỉ Định của Ức chế β
● THA
● Đau thắt ngực do gắng sức
● Loạn nhịp (nhịp nhanh trên thất)
● Basedow
● Phòng ngừa xuất huyết thực quản do ↑ ALTMC/ xơ gan
● Suy tim trái nhẹ và vừa
● Migrain
Δ Chống chỉ định của ức chế β
● Suy tim trái rõ, EF <35%
● Block A-V độ II, III
● Nhịp chậm, HC suy nút xoang
● Bệnh mm ngoại vi, hội chứng Raynaud
● Hen PQ, COPD
● ĐTĐ đang sd Insulin
ĐƯỜNG THẢI TRỪ Chọn lọc (β1) so với không chọn lọc (β1, β2)
65
Bạch Thái Dương YC K45
• Ức chế α và β: Labetalol
● Cơ chế tác dụng: ức chế α1 và β1 (ức chế β1 > α1)
● Tác dụng:
− Giãn động tĩnh mạch
− Nhịp tim chậm, kéo dài dẫn truyền A -V, ức chế co bóp cơ tim
− Giảm HA, ức chế phản xạ giao cảm/tim
● Chỉ định:
− Tăng huyết áp nặng
− Tăng tiết nhiều Catecholamin
● Chống chỉ định:
− Hen suyễn
− Suy tim rõ
− Block A-V độ 2
− Nhịp chậm
Δ Ưu Điểm Labetalol
● Rất hiệu quả/điều trị THA (bất kể do nguyên nhân gì)
● Tác dụng hạ HA khởi đầu nhanh, không ảnh hưởng đến nhịp tim và lưu lượng tim
● Dùng trong những cas khẩn cấp, ít gây tụt HA quá mức
● Có cả dạng tiêm và dạng uống
Δ Carvedilol
● T/d dược lý: ức chế α1 và β1= PropranoloL và >>Labetalol. Thời gian tác dụng dài > Labetalol và Propranolol
● Thực nghiệm: Carvedilol có t/d chống oxy hóa cơ tim, chống tăng sinh nội mạc mạch máu, ISA (-)
● Chỉ định:
− Tăng huyết áp (dùng đơn lẻ/ phối hợp lợi tiểu)
− Tăng huyết áp có kèm suy tim
− Suy tim
● Chống chỉ định: giống Labetalol
• Ức chế beta thế hệ mới: Nebivolol
● Thuốc ức chế thụ thể β1 , thêm tác động giãn mạch qua trung gian NO (Nitric Oxide)
● Thuốc có tác động chống oxy hóa và không ảnh hưởng chuyển hóa đường và chuyển hóa lipid máu
● Chỉ định: tăng huyết áp, suy tim
Nebivolol cơ chế giãn mạch thông qua Nitric Oxide
Kết quả của sự phóng thích NO
− Giảm sức cản mạch máu ngoại biên
− Kiểm soát quá trình xơ vữa động mạch
− Ngăn ngừa huyết khối
66
Bạch Thái Dương YC K45
67
Bạch Thái Dương YC K45
68
Bạch Thái Dương YC K45
69
Bạch Thái Dương YC K45
70
Bạch Thái Dương YC K45
● Tương đối
− Hen, bệnh phổi tắt nghẽn mãn tính
− Bệnh co thắt cơ trơn khí phế quản
− Bệnh mạch máu ngoại vi
So sánh các tác dụng huyết động học các nhóm thuốc trong điều trị TMCBTBCT thuốc nhịp tim huyết áp thể tích
71
Bạch Thái Dương YC K45
72
Bạch Thái Dương YC K45
● Suy tim là một hội chứng lâm sàng phức tạp, là hậu quả của những tổn thương thực thể hay rối loạn chức năng
của tim dẫn đến tâm thất không đủ khả năng tiếp nhận máu và/hoặc tống máu.
● Hậu quả của suy tim là cơ thể không được cung cấp đầy đủ máu và oxy đảm bảo cho các nhu cầu hoạt động bình
thường, gây ra những triệu chứng: khó thở, mệt, đuối sức, ứ trệ tuần hoàn.
PHÂN LOẠI SUY TIM
● Theo chu kỳ tim:
− Suy tim tâm thu: tim mất khả năng co bóp bình thường để tống máu, cung lượng tim thấp, phân suất tống máu EF
giảm (≤ 40%).
− Suy tim tâm trương: tâm thất không đủ khả năng tiếp nhận máu dẫn đến giảm đổ đầy thất trái, tăng áp lực đổ đầy,
cung lượng tim thấp, EF bảo tồn (≥ 50%). Được chia làm 2 loại:
+ EF bảo tồn, giới hạn: 41 – 49%.
+ EF bảo tồn, cải thiện: > 40%.
● Theo hình thái định khu:
− Suy tim trái: nguyên nhân thường gặp nhất là do tăng huyết áp, hậu quả là ứ máu ở phổi gây khó thở và khó thở khi
nằm.
− Suy tim phải: nguyên nhân thường gặp nhất là do suy tim trái, hậu quả là ứ máu tĩnh mạch và thoát dịch ra ngoài gây
phù, gan to.
− Suy tim toàn bộ.
● Theo cung lượng tim:
− Suy tim cung lượng tim thấp: thường gặp nhất, chỉ số cung lượng tim lúc nghỉ <2,2 L/phút/m2, không tăng khi gắng
sức, thường gặp sau nhồi máu cơ tim, tăng huyết áp, bệnh van tim.
− Suy tim cung lượng tim cao: ít gặp, chỉ số cung lượng tim >3,5 L/phút/m2 hoặc trên giới hạn bình thường, thường gặp
trong cường giáp, thiếu máu, có thai, thông động tĩnh mạch, béo phì, bệnh Paget, bệnh beriberi.
● Theo tình trạng tiến triển:
− Suy tim cấp: là tình trạng tiến triển nhanh chóng hoặc thay đổi nhanh chóng dấu hiệu hoặc triệu chứng của suy tim đòi
hỏi các biện pháp điều trị tích cực, có thể là suy tim mới xuất hiện hoặc sự tiến triển đột ngột của suy tim mạn (đợt cấp
mất bù).
− Suy tim mạn: các cơ chế bù trừ được kích hoạt, có thể phát triển thành đợt cấp khi mất bù.
NGUYÊN NHÂN GÂY SUY TIM
● Suy tim tâm thu:
− Bệnh cơ tim thiếu máu, viêm cơ tim, bệnh cơ tim giãn.
− Thứ phát sau tăng gánh kéo dài:
+ Tăng gánh áp lực: tăng huyết áp, hở hay hẹp van động mạch chủ (suy tim trái); hẹp van 2 lá, tăng áp động mạch phổi
nguyên phát hay thứ phát sau tắc mạch phổi hay COPD (suy tim phải).
+ Tăng gánh thể tích: hở van động mạch chủ, hở van 2 lá (suy tim trái); hở van 3 lá, thông liên nhĩ (suy tim phải);
thông liên thất (suy tim toàn bộ).
Bạch Thái Dương YC K45
73
Bạch Thái Dương YC K45
● Suy tim trái: tăng huyết áp động mạch (thường gặp nhất), nhồi máu cơ tim, hở hay hẹp van động mạch chủ, hở
van 2 lá, các tổn thương cơ tim, rối loạn nhịp tim, bệnh tim bẩm sinh.
● Suy tim phải: suy tim trái (thường gặp nhất), bệnh phổi mạn tính (COPD), giãn phế quản, xơ phổi, tâm phế mạn,
tăng áp lực động mạch phổi, hẹp van 2 lá, hở hay hẹp van 3 lá, bệnh mạch vành, bệnh tim bẩm sinh
● Suy tim toàn bộ: suy tim trái tiến triển thành suy tim toàn bộ (thường gặp nhất), các bệnh cơ tim giãn, viêm tim
toàn bộ do thấp tim, viêm cơ tim, các nguyên nhân gây suy tim cung lượng tim cao.
● Suy tim cung lượng tim cao: cường giáp, thiếu máu, có thai, thông động tĩnh mạch, béo phì, bệnh Paget, bệnh
beriberi.
● Suy tim cấp:
− Suy tim cấp mới xuất hiện: hở van 2 lá cấp, hở van động mạch chủ cấp, nhồi máu cơ tim cấp và các biến chứng, hội
chứng chèn ép tim cấp, tắc động mạch phổi cấp.
− Suy tim cấp trên nền suy tim mạn mất bù: hội chứng vành cấp, cơn tăng huyết áp cấp cứu, rối loạn nhịp tim, viêm phổi,
đợt cấp COPD, suy thận nặng, không tuân thủ chế độ ăn và điều trị.
TRIỆU CHỨNG CỦA SUY TIM
● Suy tim trái:
− Khó thở: thường gặp nhất, có thể xảy ra vào ban đêm gọi là “cơn hen tim” đi kèm với phù phổi cấp (khó thở dữ dội,
hoảng sợ, vã mồ hôi, thở nhanh).
− Ho: xảy ra vào ban đêm hay khi gắng sức, thường là ho khan nhưng cũng có khi ho ra đờm lẫn ít máu.
− Đau ngực, nặng ngực, đánh trống ngực, nhịp tim nhanh (có thể nghe tiếng ngựa phi).
− Cảm giác yếu, chóng mặt, tay chân nặng rã rời.
− Đi tiểu về đêm và tiểu ít.
● Suy tim phải:
− Khó thở: không có cơn kịch phát như suy tim trái.
− Các dấu hiệu ứ trệ tuần hoàn ngoại biên: gan to, đau (có cảm giác đau tức vùng hạ sườn phải), tĩnh mạch cổ nổi to, tím
da và niêm mạc, phù mềm (lúc đầu ở 2 chi dưới, nếu suy tim nặng có thể phù toàn thân, tràn dịch màng phổi, cổ chướng).
− Mệt mỏi, uể oải, chóng mặt, tiểu ít.
− Nhịp tim nhanh, có thể nghe tiếng ngựa phi.
● Suy tim toàn bộ: khó thở thường xuyên, phù toàn thân, tĩnh mạch cổ nổi to, gan to nhiều, tràn dịch màng phổi,
màng tim, cổ chướng, huyết áp kẹp.
● Suy tim cấp: khó thở (khi gắng sức, kịch phát về đêm), ho, khò khè, khó chịu chân và phù bàn chân (phù, tê bì,
lạnh, tái nhợt), khó chịu ở bụng (đầy bụng, chán ăn), mệt, ngủ gà ban ngày, lú lẫn, mất tập trung, choáng váng, tụt huyết áp.
PHÂN ĐỘ SUY TIM:
● Phân độ suy tim theo chức năng của Hội Tim Mạch New York (NYHA):
− Độ I: Bệnh nhân có bệnh tim nhưng không có triệu chứng cơ năng nào, vẫn sinh hoạt và hoạt động thể lực gần như bình
thường
− Độ II: Các triệu chứng cơ năng chỉ xuất hiện khi gắng sức nhiều. Bệnh nhân bị giảm nhẹ các hoạt động thể lực
− Độ III: Các triệu chứng cơ năng xuất hiện kể cả khi gắng sức rất ít, làm hạn chế nhiều các hoạt động thể lực
− Độ IV: Các triệu chứng cơ năng tồn tại một cách thường xuyên, kể cả lúc bệnh nhân nghỉ ngơi
● Phân độ suy tim theo giai đoạn của Hiệp hội Tim mạch Hoa Kỳ và Trưởng môn Tim mạch Hoa Kỳ (AHA/ACC):
− Gđ A: Bệnh nhân có nguy cơ cao của suy tim nhưng chưa có các bệnh lý tổn thương cấu trúc tim
− Gđ B: Bệnh nhân đã có các bệnh lý ảnh hưởng cấu trúc tim nhưng chưa có triệu chứng và biểu hiện của suy tim
− Gđ C: Bệnh nhân đã có các bệnh lý ảnh hưởng cấu trúc tim kèm theo các triệu chứng của suy tim
− Gđ D: Bệnh nhân suy tim giai đoạn cuối cần các biện pháp điều trị đặc biệt
II. SINH LÝ BỆNH SUY TIM
CUNG LƯỢNG TIM (CARDIAC OUTPUT)
● Là lượng máu được tim bơm ra các động mạch hệ thống trong một đơn vị thời gian.
● Cung lượng tim = Thể tích nhát bóp × Tần số tim. (Stroke volume) x (Heart rate)
Bạch Thái Dương YC K45
74
Bạch Thái Dương YC K45
● Thể tích nhát bóp được quyết định bởi 3 yếu tố:
− Sức co bóp cơ tim (Contractility).
− Tiền tải (Preload).
− Hậu tải (Afterload).
75
Bạch Thái Dương YC K45
− Giảm khối lượng nước trong cơ thể, giảm lượng máu lưu hành, giảm thể tích cũng như áp lực tâm thất cuối tâm
trương → giảm tiền tải.
− Lợi tiểu quai: furosemide, bumetanide, piretanide, ethacrynic acid→ được sử dụng phổ biến nhất.
− Lợi tiểu thiazide: chlorothiazide, hydrochlorothiazide, indapamide→ thường kết hợp với lợi tiểu quai.
− Lợi tiểu tiết kiệm kali: spironolactone, eplerenone, triamterene, amiloride→ tác dụng lợi tiểu yếu.
● Thuốc kháng aldosterone
− Thuộc nhóm lợi tiểu tiết kiệm kali.
− Đối kháng cạnh tranh với aldosterone, không những có tác dụng lợi tiểu mà còn làm giảm sự co mạch, giữ muối và
nước, sự phì đại cơ tim, suy thận
− Làm giảm tỷ lệ tử vong và nhập viện ở những bệnh nhân suy tim nặng.
− Spironolactone, eplerenone.
● Thuốc tăng sức co bóp cơ tim (positive inotrope)
− Làm tăng sức co bóp cơ tim, tăng cung lượng tim, dùng trong điều trị suy tim cấp và mạn tính.
− Nhóm glycoside tim: digoxin, digitoxin, ouabain.
− Nhóm không glycoside:
+ Ức chế phosphodiesterase: inamrinon, milrinon, enoximon.
+ Đồng vận giao cảm: dopamine, dobutamine, isoproterenol.
● Thuốc giãn mạch (vasodilators)
− Làm giảm tiền tải, hậu tải, giảm mức tiêu thụ oxy cơ tim.
− Giãn tĩnh mạch (venous dilators): nhóm nitrat hữu cơ (nitroglycerin, isosorbide dinitrate).
− Giãn động mạch (arterial dilators): hydralazine, prazosin.
− Giãn động mạch và tĩnh mạch (mixed dilators): natri nitroprussiat, ACEIs, ARBs.
− Thường dùng điều trị suy tim cấp.
● Ức chế men chuyển (ACEIs)
− Ức chế men chuyển angiotensin I thành angiotensin II, làm giảm angiotensin II, đồng thời làm tăng bradykinin (do
giảm thoái hóa) → giãn mạch, giảm tiền tải, hậu tải. Giảm tiết aldosterone nên giảm giữ muối và nước, giảm kích
thích hệ giao cảm nên giảm tiết norepinephrine.
− Tác động trên tái cấu trúc thất làm giảm giãn thất và phì đại thất, hạn chế tình trạng xơ cơ tim.
− Captopril, enalapril, lisinopril, ramipril, trandolapril.
● Thuốc ức chế thụ thể AT1 của angiotensin II (ARBs)
− Liên kết đặc hiệu với thụ thể AT1, ngăn không cho angiotensin II gắn vào → giãn mạch, giảm tiền tải, hậu tải.
− Không làm tăng bradykinin nên không gây ho khan và phù như các chất ức chế men chuyển, chủ yếu chỉ định thay thế
ACEIs.
− Valsartan, candesartan, irbesartan, losartan, telmisartan, eprosartan.
● Thuốc chẹn thụ thể β (β-blokers)
− Đối kháng cạnh tranh, đặc hiệu và có hồi phục với NE trên thụ thể β, làm giảm sức co bóp cơ tim, chậm nhịp tim.
− Chống lại tác dụng có hại của NE trên tế bào cơ tim, giảm nhu cầu oxy cơ tim, giảm chết theo chương trình.
− Bắt đầu bằng liều rất thấp, theo dõi chặt chẽ và tăng dần liều chậm, không được ngưng đột ngột mà phải giảm liều dần.
− Carvedilol, nebivolol, metoprolol, bisoprolol.
Điều trị suy tim
76
Bạch Thái Dương YC K45
● Gắn lên tiểu đơn vị α đã phosphoryl hóa của Na+/K+-ATPase trên màng tế bào, ức chế trực tiếp bơm Na+/K+ làm
tăng nồng độ Na+ bên trong tế bào, do đó:
− Tăng dòng Ca2+ vào chậm ở pha bình nguyên thông qua L-type channel (pha 2).
− Giảm dòng Ca2+ ra ngoài tế bào thông qua Na+/Ca2+ exchanger (pha 2 và pha 3).
→ Tăng nồng độ Ca2+ bên trong tế bào làm tăng sức co bóp cơ tim.
TÁC DỤNG DƯỢC LÝ
Tại tim:
− Tăng sức co bóp cơ tim (inotropic +).
− Giảm hoạt tính của hệ giao cảm tại nút xoang, nút nhĩ thất và tăng hoạt tính của hệ đối giao cảm thông qua dây thần kinh
X (phế vị), dẫn đến:
+ Giảm tính tự động tại nút xoang→ Làm chậm nhịp tim (chronotropic ‒).
+ Giảm tốc độ dẫn truyền nhĩ thất (dromotropic ‒).
● Tại tim: tác dụng tăng sức co bóp cơ tim được phát huy tốt nếu cơ tim vẫn còn đủ về số lượng và chất lượng. Tác
dụng của thuốc sẽ bị hạn chế khi:
− Có những mô sẹo sau nhồi máu cơ tim.
− Rối loạn vận động thất, rối loạn dẫn truyền nhĩ thất.
− Thất bị giảm độ giãn trong thì tâm trương.
− Đường tống máu bị cản trở, bệnh cơ tim tắc nghẽn.
Bạch Thái Dương YC K45
77
Bạch Thái Dương YC K45
● Ngoài tim:
− Thận: tăng lượng máu đến thận, ức chế Na+/K+-ATPase ở màng tế bào ống thận→ giảm tái hấp thu muối và nước, gây
lợi tiểu, giảm phù.
− Cơ trơn: tăng co bóp cơ trơn đặc biệt là cơ trơn tiêu hóa, khí quản, tử cung (liều độc).
− Thần kinh: tăng oxy não, tăng tuần hoàn, kích thích trung tâm nôn ở sàn não thất IV.
CHỈ ĐỊNH
● Chỉ định tuyệt đối: suy tim tâm thu do rung nhĩ hoặc cuồng động nhĩ và có đáp ứng thất nhanh.
● Rất hiệu quả với suy tim mạn, cung lượng thấp, nhịp tim nhanh, kém hiệu quả với suy tim cung lượng cao
CHỐNG CHỈ ĐỊNH
● Suy tim tâm trương đơn thuần.
● Hẹp dưới van động mạch chủ, bệnh cơ tim phì đại tắc nghẽn (trừ khi có rung nhĩ đáp ứng thất nhanh).
● Nhịp nhanh thất, rung thất (kèm theo giảm kali máu, tăng calci máu).
● Block nhĩ-thất độ II, III chưa được đặt máy tạo nhịp.
● Hội chứng yếu nút xoang, nhịp tim chậm <60 lần/phút.
● Hội chứng Wolff-Parkinson-White (WPW) kèm rung nhĩ đáp ứng thất nhanh.
THẬN TRỌNG VÀ CÁCH DÙNG
● Thận trọng với người cao tuổi, suy gan, suy thận, phụ nữ có thai (do tăng co cơ tử cung), phụ nữ cho con bú, bệnh
nặng về phổi, bệnh tuyến giáp (vì thiếu oxy máu, suy giáp có thể gây ngộ độc digitalis).
● Không dùng chung với các thuốc chẹn kênh calci (verapamil, diltiazem) vì dễ gây chậm nhịp tim, block nhĩ thất.
● Thận trọng khi dùng chung với các thuốc lợi tiểu gây mất kali, corticoid, insulin.
● Cửa sổ điều trị hẹp nên cần kiểm tra nồng độ thuốc trong máu 1-2 tuần sau khi khởi trị ở người cao tuổi, suy thận.
NGỘ ĐỘC DIGITALIS
● Ngoài tim:
− Tiêu hóa: chán ăn, buồn nôn, nôn mửa, đau bụng, các biểu hiện này xuất hiện rất sớm.
− Thị giác: rối loạn màu sắc (xanh hoặc vàng), giảm thị lực, sợ ánh sáng.
− Thần kinh: đau đầu, chóng mặt, nhầm lẫn, ảo giác, mệt mỏi, mất định hướng, rối loạn tâm thần
● Tại tim:
78
Bạch Thái Dương YC K45
− Rối loạn nhịp tim: chậm xoang hay ngưng xoang, block xoang nhĩ, block nhĩ thất, ngoại tâm thu thất với nhịp đôi, nhịp
ba, nhịp nhanh nhĩ hay thất, rung thất.
− Trên lâm sàng ở bệnh nhân đang dùng digitalis, nếu thấy mạch rất chậm hoặc đột nhiên rất nhanh, hoặc nhịp đôi, phải cho
làm điện tâm đồ và định lượng nồng độ digitalis trong máu ngay để xác định chẩn đoán.
CÁC YẾU TỐ THUẬN LỢI CHO NGỘ ĐỘC DIGITALIS
● Tuổi: càng lớn tuổi thì càng tăng nhạy cảm với digitalis do giảm thải trừ qua thận hoặc tăng hấp thu (do giảm nhu
động ruột).
● Rối loạn điện giải: giảm K+ máu, giảm Mg2+ máu, tăng Ca2+ máu dễ gây ngộ độc.
● Suy thận: gây ứ đọng glycoside tim, phải giảm liều digoxin, ouabain là những chất đào thải chủ yếu qua thận.
XỬ TRÍ NGỘ ĐỘC DIGITALIS
● Ngừng ngay glycoside tim khi có những dấu hiệu sớm.
● Dùng than hoạt hấp phụ thuốc.
● Bổ sung kali nếu có giảm kali máu.
● Nhịp chậm xoang, block xoang nhĩ, block nhĩ thất: atropine tiêm tĩnh mạch, đặt máy tạo nhịp tạm thời.
● Rối loạn nhịp thất: phenytoin hoặc lidocaine, nếu không hiệu quả thì dùng ức chế β.
● Ngộ độc đe dọa tính mạng: tiêm tĩnh mạch kháng thể Fab kháng digitalis được tạo thành từ huyết thanh cừu.
TƯƠNG TÁC THUỐC
● Tăng nồng độ và độc tính của glycoside tim:
2+
− Ca : quá tải dự trữ calci nội bào dẫn đến bất thường tự động tính và rối loạn nhịp tim.
− Thuốc giảm nhu động ruột: atropine, propantheline.
− Các thuốc làm giảm gắn kết với protein huyết tương: phenylbutazone, sulfamide, kháng vitamin K.
− Các thuốc làm giảm thải trừ qua thận: quinine, quinidine, verapamil, diltiazem, amiodarone, triamterene,
spironolactone.
− Các thuốc làm giảm chuyển hóa: kháng sinh nhóm macrolide (erythromycine), tetracycline, MAOI.
− Các thuốc làm giảm kali máu: lợi tiểu thiazide, lợi tiểu quai, glucocorticoid.
● Các thuốc làm giảm hấp thu: metoclopramide, antacids, cholestyramine, neomycin, kaolin-pectin.
● Các thuốc làm tăng loạn nhịp tim: thuốc kích thích β, succinylcholine.
● Các thuốc làm giảm hiệu quả: thuốc làm tăng kali máu (spironolactone), thuốc cảm ứng enzyme chuyển hóa thuốc
(phenobarbital, rifampicin, diphenhydramine, phenylbutazone).
V. NHÓM KHÔNG GLYCOSIDE
CƠ CHẾ TÁC DỤNG
● Tăng tổng hợp cAMP do hoạt hóa adenyl cyclase thông qua thụ thể β1 ở cơ tim: dopamine, dobutamine,
isoproterenol.
● Ức chế thoái hóa cAMP thông qua ức chế enzyme phosphodiesterase III: inamrinon, milrinon, enoximon.
→ Tăng sức co bóp cơ tim. Giãn mạch
• Dopamine
● Tác dụng dược lý phụ thuộc vào liều dùng:
− Liều thấp: kích thích chuyên biệt các thụ thể dopaminergic (D1) làm giãn động mạch vành, các động mạch tạng nhất là
động mạch thận làm tăng lợi niệu, tăng sức co bóp cơ tim, không tăng nhịp tim.
− Liều trung bình: tác dụng cường β1 làm tăng sức co bóp cơ tim, tăng cung lượng tim, tăng nhẹ nhịp tim, giãn mạch
ngoại vi.
Bạch Thái Dương YC K45
79
Bạch Thái Dương YC K45
− Liều cao: tác dụng cường α gây co động tĩnh mạch ngoại biên, tăng huyết áp, giảm lợi niệu, tăng nhịp tim, tăng mức tiêu
thụ oxy cơ tim
● Chỉ định: suy tim cấp có giảm cung lượng tim, hồi sức cấp cứu khi có tình trạng hạ huyết áp (shock tim), có thể
phối hợp với dobutamine liều thấp để hạn chế tác dụng phụ, giảm liều dần trước khi ngừng truyền tĩnh mạch
• Dobutamine
● Tác dụng chọn lọc trên thụ thể β nhất là thụ thể β1 ở tim làm tăng sức co bóp cơ tim, tăng cung lượng tim dẫn đến
tăng lợi niệu, giãn động mạch, giảm hậu gánh.
● Dùng trong suy tim cấp tính có giảm cung lượng tim, shock tim, suy tim nặng mất bù, không đáp ứng với các thuốc.
• Các thuốc ức chế PDE III
● Dùng trong suy tim cấp tính, suy tim không đáp ứng đầy đủ với glycoside tim, thuốc lợi tiểu và giãn mạch, có thể
dùng trong hồi sức sau phẫu thuật tim mạch.
● Không kích thích β giao cảm nên đáp ứng tốt trên bệnh nhân đang dùng ức chế β.
● Gây giảm tiểu cầu, hạ huyết áp, rối loạn nhịp tim.
● Không dùng trong các bệnh có cản trở tống máu như bệnh cơ tim tắc nghẽn, hẹp khít van động mạch chủ hay động
mạch phổi.
• LEVOSIMENDAN
● Cơ chế tác dụng:
− Tăng tính nhạy cảm của troponin C với Ca2+ nhưng không làm tăng nồng độ Ca2+→ Tăng co bóp và thư giãn cơ tim.
− Mở kênh K+ phụ thuộc ATP trên bề mặt tế bào cơ trơn mạch máu→ Giãn mạch, giảm tiền tải, hậu tải.
− Mở kênh K+ phụ thuộc ATP trên ty thể của tế bào cơ tim→ Giảm tạo gốc tự do, bảo vệ tế bào cơ tim.
● Được sử dụng rộng rãi ở các nước châu Âu nhưng chưa được công nhận ở Mỹ.
80
Bạch Thái Dương YC K45
81
Bạch Thái Dương YC K45
82
Bạch Thái Dương YC K45
83
Bạch Thái Dương YC K45
− Giãn mạch
− Giảm cung lượng tim → Hạ HA
Tác dụng phụ
● An thần (ức chế TK trung ương)
● Khô miệng, táo bón (tác dụng trung ương)
● HT rebound ngưng thuốc đột ngột (điều hòa xuống)→ tăng HA đột ngột
● Hội chứng cai thuốc (withdrawal syndroms): nhức đầu, run giật, đau bụng, đổ mồ hôi, tăng nhịp tim
● Guanabenze và Guanfacin là những thuốc mới hơn nhưng không cho thấy có lợi ích gì > Clonidin
• Thuốc tác động thụ thể
Nhóm Phân nhóm Thuốc Trong Nhóm
Ức chế alpha Ức chế Alpha chọn lọc Prazosin, Terazosin, Doxazosin, Alfuzosin
Ức chế Alpha không chọn lọc Phentolamin, Phenoxybenzamin
Ức chế beta Thế hệ 1: Ức chế Beta không chọn lọc Propranolol, Nadolol, Timolol, Pindolol, Sotalol
Thế hệ 2: Ức chế Beta chọn lọc (tim) Metoprolol, Atenolol, Acebutalol, Bisoprolol, Esmolol
Thế hệ 3 (giãn mạch): ức chế Beta không Labetalol, Carvedilol, ESMOLOL
chọn lọc + Ức chế Alpha
Thế hệ 3 (giãn mạch) *: ức chế Beta Nebivolol, Betaxolol, Celiprolol
chọn lọc + NO
(*) Ức chế beta thế hệ mới: ức chế beta chọn lọc + giãn mạch thông qua NO
SỰ PHÁT TRIỂN CỦA THUỐC ỨC CHẾ β MỘT SỐ ỨC CHẾ β
84
Bạch Thái Dương YC K45
85
Bạch Thái Dương YC K45
Cơ chế
● Nhóm Dihydropyridin: Nifedipin, Amlodipin
● Nhóm Non- Dihydropyridin: Verapamyl, Diltiazem
● Ức chế kênh canxi nhạy cảm điện thế (kênh loại L/ kênh canxi chậm) → giảm canxi/ tế bào→ giảm co tế bào
● Ức chế dòng Ca2+ vào chậm/pha bình nguyên → ↓ sự co cơ tim và ↓ dẫn truyền
● Ức chế dòng Ca2+ vào cơ trơn động mạch → Giãn cơ trơn tiểu động mạch
Tác dụng
● Giãn cơ trơn động mạch → ↓ kháng lực ngoại biên
● Tim: ↓ sức co bóp cơ tim, ↓ nhịp → ↓ CO
● Giãn mạch vành → ↑ lượng máu vành
● Do đó:
− Hiệu quả hạ huyết áp ngang nhau
− Tác dụng trên mạch và trên tim khác nhau
So sánh tác dụng trên tim & mạch
Diltiazem ++ ++
GIÃN MẠCH GIẢM SCBCT ● Dựa vào tác động dược lý, chia ra 2 nhóm:
Nifedipine ++++ + − Tác động ưu thế trên tim: Non-Dihydropyridin
Verapamil + ++++ − Tác động ưu thế trên mạch: Dihydropyridin
86
Bạch Thái Dương YC K45
Chỉ định
● Verapamyl, Diltiazem
− RLN trên thất: rung nhĩ, cuồng động nhĩ, nhịp nhanh kịch phát trên thất
− THA
− ĐTN
● Dihydropyridines
− THA
− ĐTN
Chống chỉ định DHP
● Hẹp ĐMC
● Bệnh cơ tim phì đại tắt nghẽn
● Đe dọa NMCT, ĐTN KÔĐ
● Suy tim nặng
Chống chỉ định NON-DHP
● HC suy nút xoang
● Ngộ độc digital
● SD ức chế beta
● SD ức chế beta -Block A-V
● Suy tim tâm thu
Tác dụng phụ
● DHP:
− Nhức đầu
− Đỏ bừng mặt
− Hạ huyết áp
− Phù ngoại vi (mắt cá chân)
Bạch Thái Dương YC K45
87
Bạch Thái Dương YC K45
● Non- DHP:
− Nhịp tim chậm
− ↓ sức co bóp cơ tim
− Ức chế dẫn truyền nhĩ thất
● Nimotop (Nimodipin)
IV. THUỐC ỨC CHẾ MEN CHUYỂN
• Hệ Renin-Angiotensin
● Angiotensin II: chất gây co mạch mạnh, gây giải phóng Aldosterone từ vỏ thượng thận
● Aldosterone: ↑ giữ muối, nước và mất Kali/thận
● Hậu quả: ↑ thể tích tuần hoàn và ↑ HA
• Tác động Angiotensin II/ thận
● Angiotensin II: co mạch đi > mạch đến→ Duy trì áp lực lọc cầu thận
● AT-II: tăng nồng độ aldosterone, giữ muối, nước
• CƠ CHẾ TÁC DỤNG
● Ức chế men chuyển Angiotensin I → Angiotensin II (ACE) còn gọi nhóm ACEI:
− Giãn mạch
− Giảm lượng Aldosteron (chất gây giữ muối và nước): gây tăng bài xuất Natri, giữ Kali
• TÁC DỤNG
● Giãn mạch, giảm aldosteron → giảm huyết áp
● Không ảnh hưởng cung lượng tim, nhịp tim, không gây nhịp nhanh do phản xạ giao cảm
● Do làm giảm Angiotensin II tại các mô:
− Thuốc có t/d ngăn cản quá trình phì đại và xơ hóa thất trái, xơ hóa thành mạch máu.
− Thận: tăng dòng máu đến thận, hạn chế tổn thương thận và đạm niệu trên bn đái tháo đường (do giãn ĐM đi > đến→ ↓ áp
lực trong vi cầu thận)
• ACE TRONG TUẦN HOÀN VÀ MÔ
● RAS tuần hoàn (tác dụng ngắn – nhanh)
● RAS mô (tác dụng kéo dài)
● Phì đại cơ tim, ↓ tái cấu trúc
● ↓ Tổn thương cầu thận , ↓ đạm niệu
● Mạch máu: Giảm phì đại cơ trơn di trú tế bào cơ trơn
88
Bạch Thái Dương YC K45
• Thuốc chẹn thụ thể (ARB): Losartan, Valsartan, Irbesartan, Telmisartan, Candesartan
● Hiệu quả tương tự ACEI và có thể thay thế ACEI nếu bn không dung nạp được ACEI
● Ít gây ho hơn ACEI, ít gây phù mạch
● Giảm bệnh tật (morbidity) và tử vong (mortality)
Chỉ định
● Tăng huyết áp
● Bệnh thận do đái tháo đường: Irbesartan, Losartan
● Dự phòng đột quỵ tiên phát: Losartan
● Suy tim: Valsartan
• Thuốc ức chế renin (Aliskiren)
89
Bạch Thái Dương YC K45
● Cơ chế: Ức chế trực tiếp hoạt tính enzyme Renin → giảm tạo ra Angiotensin I và II
● Liều 300mg/ ngày có hiệu quả hạ áp # thuốc tác động hệ RAA khác
● Không ảnh hưởng đến men chuyển (ACE) → không gây ho khan và phù mạch
● Ức chế trực tiếp hoạt tính enzyme của Renin → ↑ hiệu quả hạ áp khi phối hợp UCMC, ức chế thụ thể
● Thời gian bán hủy dài, duy trì HA ổn định trong 24 giờ
90
Bạch Thái Dương YC K45
Độc tính:
Bạch Thái Dương YC K45
91
Bạch Thái Dương YC K45
● Do thải trừ quá nhanh nuớc và điện giải→ mệt mỏi, chuột rút, hạ huyết áp
● Tăng acid uric máu
● Giảm Na+ , K+ , Ca2+ và Mg2+
● Độc tính với dây VIII, có thể gây điếc
Tương tác thuốc:
● Sd chung với Aminoglycosid → ↑ độc tính trên tai
● Dễ gây ngộ độc Digital khi dùng chung
Chế phẩm:
● Furosemide (Lasix, Trofurid)
● Acid Ethacrynic (Adecrin)
● Bumetanide (Bumex)
Cơ chế:
● Ức chế tái hấp thu Na+ ở đoạn đầu OLX do gắn kết hệ thống đồng vận chuyển Na+, Cl-
● Liều cao gây ức chế C.A
Tác động dược lực: Là thuốc có tác dụng lợi tiểu vừa phải
● ↑ bài tiết Na+, K+
● Giãn mạch
● ↓ Calci niệu
● ↑ acid Uric/máu
● ↑Cholesterol và LDL
Chỉ định:
● Phù do các bệnh lý: suy tim, xơ gan, suy thận
● Tăng huyết áp
● Đái tháo nhạt do thận
Độc tính:
● Giảm Na+, K+, Cl- và Mg2+/máu
● Tăng acid Uric/máu (điều trị bằng probenecid)
● Làm nặng thêm tiểu đường do tụy
● Dị ứng
Dược động học: Hầu hết có tác dụng sau 1 giờ (đường uống), thời gian tác dụng 6-12 giờ
92
Bạch Thái Dương YC K45
93
Bạch Thái Dương YC K45
Chỉ định:
● Lợi tiểu yếu→ phối hợp lợi tiểu gây mất Kali (điều trị phù và cao huyết áp)
● Điều trị triệu chứng: HC tăng Aldosterone nguyên phát (u tuyến thượng thận) hoặc thứ phát (xơ gan)
Độc tính:
● Tăng Kali huyết
● Dùng lâu gây RL sinh dục: chứng vú to ở nam, chứng rậm lông và rối loạn kinh nguyệt ở nữ
● Gây RLTH, viêm, xuất huyết dạ dày
Chống chỉ định:
● Tăng Kali huyết
● Loét dạ dày- tá tràng
• Chất không đối kháng Aldosterone: Amiloride, Triamterene
Cơ chế: Ngăn chận trực tiếp kênh Natri → ức chế tái hấp thu Na+ ở phần sau OLX và ống góp.
Dược động học:
● Amiloride đào thải qua nước tiểu dưới dạng nguyên vẹn.
● Triamterene bị chuyển hóa thành 4-hydroxytriamterene sulfat, chất chuyển hóa này có hoạt tính tương đương
Triamterene và được đào thải qua nước tiểu.
Tác động dược lực: Tăng bài xuất Na+ , giảm bài xuất H+, K+, Ca2+, Mg2+
Chỉ định: Phối hợp lợi tiểu gây mất Kali→ điều hòa Kali huyết
Độc tính:
● Gây tăng Kali huyết
● Triamterene gây thiếu máu hồng cầu to ở người suy gan do nghiện rượu (ức chế Dihydrofolat Reductase)
Chống chỉ định:
● BN bị tăng Kali huyết.
● Không phối hợp với Spironolacton, ức chế men chuyển
Chế phẩm:
● Spironolacton (Verospiron), các chế phẩm có phối hợp Hydrochlorothiazide: Aldacton, Aldactazide.
● Amiloride (Moduretic)
● Triamterne 50mg + Hydrochlorothiazide 25mg: Dyazide.
● Triamterne 75mg + Hydrochlorothiazide 50mg: Maxzide.
94
Bạch Thái Dương YC K45
95
Bạch Thái Dương YC K45
96
Bạch Thái Dương YC K45
● Suy giảm lipoprotein ● Nghiện rượu ● Thực phẩm quá giàu năng
lipase ● Suy thận mãn lượng
● Đột biến apoE2 ● Thuốc ngừa thai
● Thuốc chẹn
beta-adrenergic
● Isotretinoin
● Protease inhibitor
(AIDS)
97
Bạch Thái Dương YC K45
98
Bạch Thái Dương YC K45
Chỉ định
● Tăng lipid máu loại III (disbetalipoproteinemia)
● Hội chứng chylomicronemia
− Viên nang: 67, 134 và 200 mg
Tác dụng không mong muốn
● Đau cơ và tiêu cơ vân (Gemfibrozil + Statin)
● Tăng nhẹ lượng transaminase gan và phosphatase kiềm ◊ bình thường
● Sỏi mật (clofibrat).
Tương tác thuốc
● Với statin: theo dõi tác dụng không mong muốn.
● Với warfarin: theo dõi thời gian prothrombin.
● Với cholestyramin + colestipol: giảm hấp thu fibrat. Nên dùng cách nhau 2 giờ
Chống chỉ định
● Giảm chức năng gan, thận.
● Phụ nữ có thai và trẻ em.
III. ACID NICOTINIC – CƠ CHẾ TÁC ĐỘNG ACID NICOTINIC – DƯỢC ĐỘNG HỌC
Hấp thu
● Hoàn toàn - PO
● Đạt nồng độ đỉnh sau khoảng 60 phút
Chuyển hóa
● Quá trình chuyển hóa (amidation pathways)→
nicotinamid và pyrimidin, gây độc cho gan. Diễn ra nhanh.
● Quá trình liên hợp (conjugative pathway) → acid
nicotinuric (NUA) gây giãn mạch và đỏ người.
Thải trừ: T1/2 khoảng 60 phút
Δ CHỈ ĐỊNH
Chỉ định
● Bệnh nhân tăng LDL-C, TG.
● Bệnh nhân không dung nạp statin
Tăng dần liều
Bạch Thái Dương YC K45
99
Bạch Thái Dương YC K45
V. RESIN – CƠ CHẾ TÁC ĐỘNG RESIN – TÁC DỤNG KHÔNG MONG MUỐN
Δ Tác dụng không mong muốn
● RLTH: đầy hơi, khó tiêu, táo bón.
● Tăng TG máu nhẹ.
● Giảm hấp thu các Vitamin tan trong dầu (A, D, E,
K)
● Giảm hấp thu 1 số thuốc: Digitoxin, thiazide,
warfarin, tetracyclin→ Uống sau resin 4h / trước 1h.
Δ Tương tác thuốc
● Cholestyramin: Vôi hóa tiểu quản mật. Giảm
thời gian Prothrombin
● Giảm hấp thu thyroid hormone.
● Giảm hấp thu digoxin, thuốc lợi tiểu, beta-blocker
Δ Chống chỉ định
● Cường tuyến cận giáp
● Tăng calci niệu, tắc mật hoàn toàn.
Bạch Thái Dương YC K45
100
Bạch Thái Dương YC K45
Δ Cholestyramin
Δ Colesevelam
Δ Colestipol
VI. EZETIMIB – CƠ CHẾ TÁC ĐỘNG
Ức chế (-) Protein vận chuyển: NPC1L1 ngăn cản sự hấp thu của
Cholesterol tại ruột đưa vào gan.
Liều dùng: 10mg.
Tác dụng: Giảm LDL
● Sử dụng đơn thuốc (~18%)
● Hoặc kết hợp Statin (~25%)
● Kết hợp Simvastatin: Giảm 44% LDL, giảm TG, giảm
apoB, tăng HDL.
101
Bạch Thái Dương YC K45
• Histamin
● Tổng hợp: khử cabocyl của histidin nhờ decarboxylase→ L Histidin 𝐷𝑒𝑐𝑎𝑟𝑏𝑜𝑥𝑦𝑙𝑎𝑠𝑒→ Histamin
● Phân phối
− Trong mô: tế bào mast (cơ quan có nhiều histamin là ruột, phế quản, da)
− Trong máu rất ít: bạch cầu đa nhân ưu kiềm
● Type 1: hóa mẫn type 1- dị ứng
− Histamin phóng thích nhiều ở bộ phận, cơ quan nào gây ra biểu hiện ở cơ quan hay bộ phận đó
− Sốc phản vệ là toàn bộ cơ thể
● Type 2: kháng thể độc tế bào - truyền nhầm nhóm máu.
− Phức hợp KT-KN vỡ hồng cầu, vỡ tb máu
● Type 3: phức hợp KN-KT – lupus ban đỏ (tự miễn)
− Cơ thể tự sinh ra KT, KN là cơ quan nào đó
− Phức hợp này được tạo ra nơi nào thì gây viêm ở nơi đó
● Type 4: đáp ứng miễn dịch qua trung gian tế bào – ghép tạng, tiêm ngừa lao
− KN kích hoạt tb lympho T, đại thực bào tạo ra chất trung gian leukotriene
• CƠ CHẾ DỊ ỨNG
102
Bạch Thái Dương YC K45
103
Bạch Thái Dương YC K45
● Ức chế tạo KT
● Giải mẫn cảm (Desensibilization):
− Xác định KN
− Tiêm KN dưới da với nồng độ rất nhỏ, sau đó tăng dần
● Cơ chế giải mẫn cảm
− IgE↓ (tiêm KN liều nhỏ chỉ đủ kết hợp với IgE trong máu, tiếp đó do sự cân bằng tỷ lệ IgE sẽ từ tb mast ra máu, cứ như
vậy sẽ làm cạn IgE đặc hiệu)
− KT khác ↑ (blocking antibody) IgG4: IgG4 sẽ chiếm giữ các epitop của KN làm nó không liên kết được với IgE
• ANTI HISTAMIN H1
Δ Cơ chế: Anti Histamin H1 có cấu trúc gần giống Histamin nên cạnh tranh với Histamin ở receptor H1
(thuốc thế hệ 1 cạnh tranh thuận nghịch, thuốc thế hệ 2 cạnh tranh không thuận nghịch)
Δ Tác dụng anti H1
Những tác dụng đối kháng Histamin
● Cơ trơn
− Tạng rỗng: giãn (không hiệu quả cho bệnh nhân hen)
− Mạch máu: Co (muốn hiệu quả dùng kháng H1 và H2)
● Giảm tính thấm thành mạch - chống phù quinck
● Giảm ngứa
Những tác dụng khác
● TK trung ương: ức chế hoặc kích thích
● Kháng cholinergic – chống tiết dịch làm khô niêm mạc, khô miệng (Clopheniramin, Alimemazin)
● Chống nôn – chống say tàu xe (Diphenhydramin – Nautamin, Dimenhydrinat)
● Kháng adrenergic: Hạ huyết áp thế đứng (Clopheniramin, Alimemazin)
● Kháng serotonin (Cyproheptadin- Peritol) kích thích ăn ngon làm tăng cân
104
Bạch Thái Dương YC K45
105
Bạch Thái Dương YC K45
106
Bạch Thái Dương YC K45
− Chất không có tính chất Vit nhưng có cấu trúc hóa học gần giống vit
− Dùng nghiên cứu: Pyrithiamin kháng B1, Glucoascorbit kháng C
− Trị bệnh: Dicoumarol kháng K, Aminopterin, methotrexat chống ung thư
1. VITAMIN A- RETINOL
Nguồn gốc
− A có nhiều trong dầu gan cá, bơ sữa, lòng đỏ trứng. Hiện nay tổng hợp hóa học
− Trong thực vật có nhiều caroten là tiền vit A, ít độc tính hơn vit A, vào cơ thể, nhờ carotenase ở ruột tạo thành vit A
Dược động học
− Vit A và caroten hấp thu nhờ muối mật 90% dự trữ ở gan, dạng ester
− Khoản 5% vào tuần hoàn gắn RBP (do gan tổng hợp)
− Đến mô đích dạng 11cis retinal tác dụng tại võng mạc, acid retinoic tác động tại mô khác
Tác dụng - trên mắt
− Gắn với opsin tạo thành rhodopsin, nhờ có rhodopsin mà võng mạc nhạy cảm với ánh sáng có cường độ thấp
− Thiếu A khả năng nhìn bóng tối giảm, không điều trị làm tổn thương tế bào que: quáng gà – mù lòa
Tác dụng – trên biểu mô
− Bảo vệ cơ cấu và chức năng biểu mô trong cơ thể, biệt hóa mô tiết chất nhày và mô keratin hóa, kích thích tế bào đáy tiết
chất nhày
− Thừa A tăng lớp dầy chất nhày, ức chế keratin, thiếu A thì tế bào chất nhày thay thế bởi lớp keratin (da khô và nhám)
Tác dụng – ung thư
− Hỗ trợ điều trị ung thư do caroten chống oxy hóa còn vit A tăng cường chức năng miễn dịch
− Thiếu vit A tăng nhạy cảm tác nhân gây ung thư, tế bào đáy của nhiều biểu mô tăng sinh rõ rệt, giảm biệt hóa tế bào
Tác dụng khác
− Cần cho sự phát triển xương: sự tăng trưởng trẻ em, sinh sản và phát triển phôi thai
− Caroten là chất chống oxy hóa tốt thường phối hợp với vit E, vit C trung hòa gốc tự do có hại trong cơ thể
Sự thiếu vitamin A
Δ Nguyên nhân
− Kém hấp thu do bệnh ruột, gan, tụy
− Nghiện rượu
− Chế độ ăn, thức ăn thiếu dầu mỡ
− Trẻ suy dinh dưỡng hay thiếu vit A
ΔTriệu chứng thiếu
− Trên mắt: Quáng gà, viêm loét giác mạc
− Trên da, niêm mạc: tăng sừng hóa biểu mô, viêm da, vẫy nến
− Trên tổng trạng: dể nhiểm trùng hô hấp, tiết niệu; chán ăn, chậm lớn
Dấu hiệu thừa
− Thừa cấp: đau bụng, nôn, nếu không dừng sử dụng A gây tăng áp lực nội sọ (do tăng tiết dịch não tủy) gây nhức đầu,
chóng mặt, buồn nôn
− Mãn: chán ăn, mệt mõi, dể kích thích,da khô, rụng tóc, lâu dài làm teo thần kinh thị giác gây mù, đóng đầu
Chỉ định
− Phòng ngừa khô mắt, quáng gà, giúp cơ thể tăng trưởng (thuốc nhỏ mắt, multivitamin)
− Trị bệnh do thiếu- trên mắt, da
− Hổ trợ điều trị ung thư
− Phòng chống lão hóa
Chỉ định: Trị bệnh da
− Tretionin là acid all trans- retinoic: mụn dùng dạng tại chổ: cream
− Isotretionin Acnotin: dùng 15-20 tuần gây tổn thương gan, dị tật thai nhi
Lưu ý khi sử dụng
− Dị dạng thai nhi có thể thấy khi bà mẹ uống vit A trong thời gian mang thai nhất là 3 tháng đầu thai kỳ liều
25.000UI/ngày
− Liều an toàn PN mang thai, cho con bú là <6.000UI/ngày
− Thừa caroten: gây vàng da lành tính, dùng quá liều gây vô kinh
Bạch Thái Dương YC K45
107
Bạch Thái Dương YC K45
2. VITAMIN D- CALCIFEROL
Nguồn gốc
− Trên thực vật như trong nấm, men bia: có tiền vit D là ergosterol – ergocalciferol –D2
− Trên động vật có tiền vit D là 7-dehydrocholesterol – Cholecalciferol –D3. Còn có gan cá thu, mỡ, bơ, lòng đỏ trứng
− Người có trên da – 7 dehydrocholesterol
Dược động học
− Hấp thu từ ruột non có sự hiện diện acid mật
− Vào máu gắn với protein huyết tương (gắn globulin)
+ Dự trữ chủ yếu mô mỡ
+ Có sự tái hấp thu lại, thải trừ qua phân, ít qua nước tiểu
Tác dụng
− Tiền chất vit D không có hoạt tính
− Dạng hoạt tính trong cơ thể là calcitriol
+ Hydroxy hóa ở gan tạo thành calcifediol – là dạng lưu thông chủ yếu trong cơ thể
+ Hydroxy hóa ở thận tạo thành calcitriol – là dạng có hoạt tính trong cơ thể
+ Enzym chuyển hóa là hydroxylase - kích hoạt [Ca] thấp, PTH, prolactin,estrogen
− Vit D duy trì nồng độ Ca2+ và P trong máu
+ Tăng sự hấp thu Ca2+ từ ruột
+ Huy động Ca và P từ xương
+ Tăng tái hấp thu Ca, P thận
− Vit D còn dược xem như là hormon
+ Tổng hợp trên da
+ Đến cơ quan đích tác dụng thông qua Rc đặc hiệu
+ Hydroxylase được điều hòa thông qua Ca trong máu
Tác dụng khác
− Ức chế sự tăng sinh, biệt hóa tế bào ác tính- hướng điều trị ung thư
− Ức chế sự tăng PTH huyết ở bệnh nhân cường tuyến cận giáp do suy thận mãn
− Biệt hóa tế bào biểu bì- cơ sở trị vẩy nến
− Caxi hóa sụn đang tăng trưởng
Sự thiếu vit D
− Thiếu do: ít tiếp xúc ánh nắng. Bệnh gan, ruột, thận
− Thiếu cấp: hạ Ca huyết
− Thiếu lâu dài: Còi xương trẻ em, loãng xương người lớn
Thừa vitamin D
− Thừa cấp tăng Ca huyết, trẻ em có thể thấy trạng thái kích thích, co giật
− Thừa lâu dài có thể tổn thương chức năng thận: protein niệu, sỏi thận
Chỉ định
− Còi xương trẻ em
− Loãng xương người lớn
− Nhược năng tuyến cận giáp
− Hạ Ca huyết mãn
− Bệnh gan do nghiện rượu
− Dùng thuốc chống co giật lâu ngày
Chú ý sử dụng
− Làm tăng quá mức Mg, P khi dùng chung thuốc kháng acid có Mg, P
− Thuốc chống co giật làm giảm tác dụng vit D
− Thận trọng người động kinh, tim mạch, thận
− Lắng động Ca ở mô mềm, thận gây sỏi, mạch máu tăng HA
3. VITAMIN E- TOCOPHEROL
Nguồn gốc
− Có nhiều trong dầu thực vật, rau cải có màu xanh, gan, trứng, sữa
− Bền với nhiệt, hủy hoại bởi tia cực tím
Dược động học
108
Bạch Thái Dương YC K45
109
Bạch Thái Dương YC K45
− Tim mạch: giãn mạch ngoại biên suy tim lưu lượng cao (khó thở, tim nhanh, phù phổi, phù ngoại biên)
− TK ngoại biên: gây đau, dị cảm, mất phản xạ viêm tk, teo cơ.
− Thần kinh trung ương
+ Bệnh não Wernicke: ảo giác, run giật nhãn cầu, liệt mắt, mê sảng,
+ Hội chứng Korsakoff: nói chuyện phiếm, giảm khả năng học hỏi, suy yếu tâm thần vĩnh viễn
− Beriberi trẻ em: (2-4 tháng) chán ăn, ói mửa, co giật, tim nhanh, khó thở, tím tái, suy tim
− Hội chứng Leigh trẻ em : mất điều hòa, rối loạn vận động, teo cơ, suy nhược
Chỉ định
− Bệnh tê phù
− Viêm đa dây thần kinh
− Nhiễm độc thần kinh do nghiện rượu
− Giảm tác dụng trên thần kinh một số thuốc
− Không độc tính. Sốc thiamin xảy ra nhanh chóng sau tiêm gây ngừng hô hấp, ngừng tim.
6. VITAMIN B2- RIBOFLAVIN
Nguồn gốc
− Có nhiều trong cám gạo, gan, lòng đỏ trứng, sữa.
− Vi khuẩn ruột tổng hợp nhiều hơn thức ăn cung cấp
− Tổng hợp hóa học năm 1935
110
Bạch Thái Dương YC K45
Chỉ định
− Phòng thiếu
− Ngăn ngừa rối loạn thần kinh do thuốc kháng lao 20-40mg/ ngày
− Viêm đa dây TK, co giật 150mg/ngày
− Điều trị co giật và thiếu máu 40- 300mg/ ngày
− Phối hợp chống nôn cho phụ nữ mang thai
9. ACID FOLIC –B9
Nguồn gốc
− Thực phẩm phong phú folic: cam, chanh, rau màu xanh, gan, nấm
− Đun kéo dài mất 90%, nhiệt độ phòng 3 ngày mất 70%, tủ lạnh qua đêm mất 40%
− Nhu cầu tăng phụ nữ mang thai, cho con bú, trẻ đang tăng trưởng
Dược động học
− Thức ăn dạng polyglutamate
− Trong quá trình hấp thu polyglutamate
+ Thủy phân thành monoglutamate (PteGlu1)
+ Khử thành H4PteGlu1
+ Methyl hóa CH3H4PtGlu1
− CH3H4PteGlu1 vận chuyển đến mô
+ Cung cấp CH3 cho sự hình thành methylcobalamine
+ Cung cấp H4PteGlu trong chuyển hóa
+ Dự trữ trong gan và mô chủ yếu dạng polyglutamate, một phần gắn protein huyết tương
+ Tái hấp thu qua chu trình gan - ruột
+ Thải trừ chủ yếu qua nước tiểu
111
Bạch Thái Dương YC K45
Tác dụng
− Folic vận chuyển và cung cấp C trên nhân purin
− Tổng hợp Thymin từ Uridin
− Chuyển Serine thành Glycine
− Cung cấp CH3 cho B12, cho tổng hợp Cholin
Thiếu Folic
− Ảnh hưởng trên hệ thống tạo máu
− Gây thiếu máu hồng cầu to
− Biểu hiện: da xanh, nhịp tim nhanh, gan lách to
− Viêm môi lưỡi, thường tiêu chảy
− Không có triệu chứng trên thần kinh
Nguyên nhân thiếu
− Bệnh ở ruột, gan
− Rối loạn chu trình gan-ruột
− Thiếu B12
− Thiếu máu tán huyết – thiếu G6PD
− Tương tác: thuốc chống co giật, thuốc ngừa thai đường
Chỉ định
− Thiếu máu hồng cầu to – (dùng liệu pháp histidin: cho uống lượng lớn histidin rồi đo nồng độ formiminoglutamic
trong nước tiểu)
− Phòng ngừa thiếu – phụ nữ mang thai
− Lưu ý nước tiểu có màu vàng khi dùng liều lớn
Chế phẩm
− Acid folic: viên nén đơn hoặc đa polyvitamin, dùng thuốc tiêm muối Na
− Acid folinic: là dạng aldehyd – thường dùng khi bệnh nhân quá liều methotrexate
112
Bạch Thái Dương YC K45
Thiếu B12
− Hệ thống tạo máu, tủy xương: tăng sinh tế bào tiền chất tạo hồng cấu- tế bào không bình thường máu ngoại vi xuất hiện
hồng cầu khổng lồ
− Trên hệ thần kinh: liệt nhẹ tay chân, suy giảm khả năng phán đoán, ảo giác, loạn tâm thần
− Người già: mất trí nhớ, loạn tâm thần là do thiếu B12 mặt dù không có biểu hiện thiếu máu
Nguyên nhân thiếu
− Thức ăn không đủ
− Dạ dày tiết không đủ yếu tố nội tại
− Bệnh hồi tràng
− Thiếu bẩm sinh transcobalamin II
− Thừa transcobalamin I,III
− Rối loạn chu trình gan, ruột
Chỉ định
− Thiếu máu hồng cầu to
− Ảnh hưỡng trên hệ thần kinh
− Lưu ý
+ Đôi khi gây ngứa, tiêu chảy, khó thở
+ Thận trọng người bệnh tim
+ Thuốc chống co giật, aspirin, rượu, neomycin,Chloramphenicol, làm giảm hấp thu.
Quá liều
− Sốc phản vệ
− Dị ứng da
− Mụn trứng cá, hạ kali huyết, làm to khối u
Chế phẩm
− Uống – cần yếu tố nội tại
− Tiêm – không cần yếu tố nội tại
11. VITAMIN C- acid ascorbic
Nguồn gốc
− Có trong hầu hết rau, quả đặc biệt trong rau cải xoong, cam, quýt, chanh, bưởi, cà chua. Nhiều loài động vật tổng hợp
được. Tổng hợp được hóa học
− Dễ phân hủy bởi nhiệt, ánh sáng khi nấu chín còn 20-60%, tương kỵ kim loại nặng
113
Bạch Thái Dương YC K45
−Vitamin C là enzym của nhiều phản ứng oxy hóa khử quan trọng trong sự tổng hợp collagen
−Chuyển acid folic thành acid folinic.
−Giúp chuyển Fe+3 thành Fe+2 làm tăng sự hấp thu sắt ở ruột.
−Ngoài ra, vitamin C còn có tác dụng hiệp đồng với vitamin E, caroten, selen làm ngăn cần sự tạo gốc tự do gây độc tế
bào.
Thiếu vitamin C
− Thiếu trầm trọng vitamin C sẽ gây bệnh Scorbut: chảy máu dưới da, răng miệng, rụng răng, giai đoạn nặng→ phù, xuất
huyết não.
− Thiếu ít vitamin C: mệt mỏi, viêm lợi, miệng, thiếu máu, giảm sức đề kháng
Dấu hiệu thừa vitamin C
− Biểu hiện: mất ngủ, kích động,tiêu chảy, viêm loét dạ dày- ruột.
− Có thể gặp sỏi thận oxalat do dehydroascorbic chuyển thành acid oxalic.
Chỉ định:
− Phòng và điều trị bệnh Scorbut.
− Chảy máu do thiếu vitamin C.
− Tăng sức đề kháng trong nhiễm trùng, nhiễm độc, thai nghén.
− Thiếu máu, dị ứng.
− Người nghiện rượu, nghiện thuốc lá
114
Bạch Thái Dương YC K45
115
Bạch Thái Dương YC K45
♥ Nhóm Mineralo-Corticoid
− Aldosteron
− DOC: Desoxycorticosterone
♥ Nhóm Gluco-Corticoid
− Tự nhiên
+ Hydrocortison (cortisol)
+ Cortison
+ Corticosteron
− Tổng hợp: GC tổng hợp dựa vào cấu trúc của hydrocortison, thay đổi 1 số gốc hóa học, để giảm td KMM
Tác dụng chính
− Kháng viêm
− Chống dị ứng
− Ức chế miễn dịch
Tác dụng kháng viêm
− Lipocortin ức chế phospholipase A2
− Vững bền màng lysosom
− Giảm chức năng của nguyên bào sợi
Tác dụng chống dị ứng→ Ức chế tạo và phóng thích histamin
− Histidin 𝐷𝑒𝑐𝑎𝑟𝑏𝑜𝑥𝑦𝑙𝑎𝑠𝑒 (−)→ ℎ𝑖𝑠𝑡𝑎𝑚𝑖𝑛
− Giảm đáp ứng của cơ thể đối với tác nhân gây dị ứng (ức chế tạo kháng thể IgE)
− Ức chế phospholipase C
Tác dụng ức chế MD→ Liều prednisolon ≥1mg/kg/ngày hoặc ≥40mg/ngày
− Cản trở quá trình xử lý KN→ ↓ tạo kháng thể
− ↓ số lượng tb lympho
− ↓ các thành phần bổ thể
− ↓ các cytokine (lymphokin, interleukin-1)
Các tác dụng khác
− CH glucid: ↑đường huyết
− CH protid: ↑thoái hóa
+ Da: mỏng da, nhăn da, chậm hóa sẹo
+ Teo cơ
Bạch Thái Dương YC K45
116
Bạch Thái Dương YC K45
+ Loãng xương
+ ↑ urê máu
− CH lipid: tái phân bố mỡ
− Giữ muối, nước
− Gây sỏi đường tiết niệu
− ↑ HC và BCĐN trung tính
− ↑ huyết áp
− ↑ độ lọc cầu thận
− TKTƯ: tác dụng trực tiếp lên receptor vùng hải mã gây rối loạn hành vi và cảm xúc
− ↑ bệnh tâm thần có sẵn
− ↑ cảm giác ngon miệng
− Tác dụng lên cơ vân: yếu cơ
− Ảnh hưởng đến các hormon khác:
+ H. tuyến giáp: ↓T4 toàn phần, ↓T4 chuyển thành T3
+ H. tuyến sinh dục: ↓ tiết gonadotropin
− Loét dạ dày tá tràng nếu dùng chung với các NSAID
♥ Ảnh hưởng lên sự tăng trưởng
− ↑ phát triển và biệt hóa một số hệ thống cơ quan thai nhi:
+ ↑ tạo surfactant ở phổi
+ ↑ tạo men ở đường tiêu hóa và gan
+ trưởng thành các mạch máu
− Ức chế sụn liên hợp gây chậm lớn
• SUY THƯỢNG THẬN CẤP
Δ Triệu chứng
− Tiêu hóa: đau bụng, tiêu chảy, nôn
− Toàn thân: sốt, tím tái vã, mồ hôi, rl tâm thần
− ↓ đường huyết
− ↓ huyết áp
− Rối loạn điện giải
Δ Điều trị
− Hydrocortison
− Truyền dịch: NaCl 0,9% và glucose 5%
− ĐT yếu tố thúc đẩy suy vỏ TTC
Dược động học
− Hấp thu: uống, tiêm, tại chỗ
− Chuyển hóa: gan
prednison→ prednisolon
cortison→ cortisol
− Thải trừ: qua thận 10 oxy 17 cetosteroid
Chỉ định
− Liều sinh lý: hydrocortisone 20 – 30mg/ngày (# prednisolon 5mg - 7,5mg/ngày)
− Bệnh Addison
− Bệnh tăng sản vỏ thượng thận bẩm sinh
SO SÁNH TÁC DỤNG CỦA MỘT SỐ CORTICOID TỔNG HỢP
117
Bạch Thái Dương YC K45
118
Bạch Thái Dương YC K45
Chỉ định GC
− Hen, dị ứng
− Kháng viêm
− Viêm đa khớp dạng thấp
− Thấp khớp cấp có viêm tim
− Hội chứng thận hư
− Bệnh K: K máu dòng lympho, K hạch, K tuyến giáp
− Lupus
− Xuất huyết giảm TC vô căn
− Eczema
− Viêm tk thị giác, viêm gai thị
− Tiêu hóa: tiêu chảy do dị ứng gluten, viêm đại tràng mạn tính
− Da: giai đoạn cấp của bệnh da mạn (pemphigus)
− Bệnh gan: Viêm gan mạn tiến triển
− Shock nhiễm trùng (30 mg/kg methyl prednisolon)
− Lao các màng
− Phù não
− Ghép tạng
− Thai phụ doạ sinh non (trưởng thành CQ thai nhi)
Tác dụng không mong muốn của GC
− Phù, ↑ HA
− ↓ K+
− Loãng xương, hoại tử đầu xương
− Đái tháo đường
− Bùng phát bệnh tâm thần
− Giảm sức đề kháng
− Khớp: viêm khớp do vi khuẩn hoặc viêm do phản ứng MD (dùng tại chỗ)
− Sỏi đường tiết niệu
− Bùng phát bệnh lao đã ỗn định
− Đục thuỷ tinh thể, ↑ nhãn áp (glaucom)
− Hội chứng Cushing
− GC dạng hít gây nhiễm nấm candida ở họng
− Suy vỏ thương thận cấp
Cách sử dụng GC khi dùng liều trên liều SL và thời gian dài ≥ 2 tuần
− Uống 1 lần hoặc cách ngày, buổi sáng, lúc no
− Không ngưng đột ngột, phải giảm liều.
− Có stress tăng gấp 2-3 lần liều đang sử dụng cho đến khi qua stress
− Giảm đến liều sinh lý giảm chậm hơn
− Sử dụng các GC có tg tác dụng trung bình
Chống chỉ định GC
− ĐTĐ
− Tâm thần
− Suy tim nặng
− Loét dạ dày
− Mụn trứng cá
− Suy giáp
− Lao phổi
− Tăng huyết áp
− Suy thận nặng
− Loét giác mạc
− Tiêm vaccin sống
119
Bạch Thái Dương YC K45
BÀI 21. HORMON TUYẾN GIÁP THUỐC KHÁNG GIÁP TỔNG HỢP
Các chế phẩm tổng hợp:
Levothyroxin natri: LT4 (Levothyrox, Synthroid, Levothyroid)
Liothyronin natri: LT3 (Cinomel)
Liotrix (Euthroid, Thyrolar): là hỗn hợp của levothyroxin natri (LT4) và liothyronin natri (LT3)
Dạng D-thyroxin (dextro thyroxin), nhưng dạng L-thyroxin được ưa chuộng hơn vì tác dụng mạnh hơn.
THUỐC KHÁNG GIÁP
1. Thuốc kháng giáp tổng hợp (Thionamid)
Thiouracil: Methyl Thiouracil (MTU), Benzyl Thiouracil (BTU), Propyl Thiouracil (PTU)
Imidazol: Methimazol, Carbimazol (tiền dược của Methimazol).
2. Các anion SCN−, CIO4−, NO3−, BF4−
3. Iod vô cơ nồng độ cao: Iodur Natri, Iodur Kali
4. Iod đồng vị phóng xạ: I131,I123
120
Bạch Thái Dương YC K45
Δ Cơ chế tự điều hòa không phụ thuộc TSH→ Hiệu ứng Wolff – Chaikoff:
Nồng độ iode hữu cơ (MIT, DIT) cao trong tuyến giáp sẽ giảm thu nhận iode và giảm tổng hợp T3, T4
121
Bạch Thái Dương YC K45
122
Bạch Thái Dương YC K45
Tác dụng không mong muốn: Thường gặp khi dùng LT > 150µg/ngày
− Mất ngủ, dễ xúc động
− Nóng
− Hồi hợp đánh trống ngực, rung nhĩ
− Đổ mồ hôi
− Đau thắt ngực
− Loãng xương
Chống chỉ định
− Suy vành→ Cung cấp O2 = Nhu cầu O2 của cơ tim
− Nhồi máu cơ tim
− Đái tháo đường
− Suy vỏ thượng thận
• Chế phẩm:
Δ Hợp chất tự nhiên: Chiết xuất giáp trạng động vật (bò, lợn, cừu) hiện nay hầu như không còn dùng
− Thyroid USP (bột sấy TG động vật)
− Thyroglobulin (tinh chất tuyến giáp heo)
Δ Hormon tuyến giáp dạng tổng hợp
− Levothyroxin (LT4 ) → đt thay thế (PO), hôn mê do suy giáp (IV)
− Liothyronin (LT3) → đt hôn mê do suy giáp, điều trị thử (hết tác dụng nhanh), suy giáp do thiếu men deiodinase.
− Liotrix (LT4 + LT3) theo tỷ lệ 4/1, 5/1, 7/1
Điều trị
− Bắt đầu LT4 sau đó ↑ dần lên. Theo dõi TSH, FT4 để chỉnh liều LT4
− Bệnh nhân cao tuổi, theo dõi các triệu chứng tim mạch và ECG trước và trong khi điều trị.
− Các chỉ tiêu cần theo dõi:
+ Lâm sàng: kích thước tuyến giáp, cân nặng, nhịp tim, tiêu hoá.
+ Cận LS : FT4, TSH
− Suy giáp bẩm sinh đt đủ liều T4 trong 2 tuần đầu có thể phục hồi chức năng về thể chất và TK
123
Bạch Thái Dương YC K45
124
Bạch Thái Dương YC K45
Δ Thio – Imidazol
− Methimazol
− Carbimazol
− Nhóm imidazole td mạnh hơn nhóm thiouracil tb 10 lần
− Imidazol dễ gây dị ứng hơn nhóm thiouracil, ngoài ra còn làm ↓ ăn ngon.
125
Bạch Thái Dương YC K45
126
Bạch Thái Dương YC K45
127
Bạch Thái Dương YC K45
128
Bạch Thái Dương YC K45
129
Bạch Thái Dương YC K45
I. INSULIN
− Insulin dạng tiêm: thông dụng nhất
− Các dạng insulin khác
+ Uống
+ Đặt dưới lưỡi
+ Dạng khí dung
Dược động học insulin: Hấp thu insulin phụ thuộc loại insulin (nhanh hay chậm) ngoài ra còn phụ thuộc:
− Vị trí tiêm SC: bụng > cánh tay > mông > đùi
− Độ sâu của mũi tiêm (-)
− Xoa vùng tiêm (-)
− Chườm nóng vùng tiêm (-)
− Vận động bên chi tiêm thuốc (-)
Chỉ định insulin
− Type 1
− Type 2 phối hợp với thuốc uống
− Type 2 có biến chứng
− Type 2 có stress
− Type 2 có sử dụng corticoid
− ĐTĐ ở người có thai
Phân loại insulin theo nguồn gốc
A8 A10 B30
Insulin người Threonine Isoleucine Threonine
Insulin heo Threonine Isoleucine Alanine
Insulin bò Alanine Alanine Alanine
Insulin người
− Insulin bán tổng hợp: Dùng enzyme để biến đổi insulin lợn giống hệt insulin người: Velosulin human
− Insulin tổng hợp: bằng phương pháp tái tổ hợp AND (Human R, Novolin R)
− Insulin analog: Tái tổ hợp AND thay đổi cấu trúc phân tử insulin người để tạo ra một phân tử insulin mới
+ Giữ nguyên tác dụng chuyển hóa của tế bào
+ Thay đổi sự hấp thu và thời gian tác dụng
Điều trị insulin: bắt chước sự tiết insulin sinh lý
130
Bạch Thái Dương YC K45
Sử dụng insulin
− IV: regular
− SC hoặc IM: tất cả các insulin
− Bất cứ 1 sự thay đổi nào (loại Insulin, nhà sản xuất) đều phải xem lại liều dùng và điều chỉnh liều cho thích hợp
Chế độ dùng insulin
− Thường qui 1 – 2 lần/ngày
− Tiêm insulin dưới da nhiều lần MSI (Multiple Subcutaneous Injections) ≥ 3 lần/ngày
− Truyền liên tục dưới da CSII (Continuous Subcutaneous Insulin Infusion)
Nồng độ insulin
− Đơn vị Insulin: đơn vị quốc tế IU
− Nồng độ insulin: thể hiện IU/ml
+ Loại U100 (thường dùng), U200, U300 (trước đây loại U40 dùng cho trẻ em)
+ Loại U500 dùng cho BN đề kháng với Insulin nặng
Bảo quản lọ insulin
− Nhiệt độ từ 2-8oC và trong tối
− Ở nhiệt độ phòng (25-30oC) giữ được 4-6 tuần.
Bạch Thái Dương YC K45
131
Bạch Thái Dương YC K45
132
Bạch Thái Dương YC K45
+ Nhóm Thiazolidinediones
− Ức chế hấp thu glucose từ ruột non
+ Nhóm ức chế men α glucosidase
− Ức chế SGLT2 ở ống thận gần
1. Nhóm kích thích tiết insulin
− Sulfonylureas
− Không Sulfonylureas
− Ức chế dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4i)
1.1 Sulfonylureas
− Thế hệ 1: Tolbutamid, Tolazamid, Acetohexamid, Chlorpropamid
− Thế hệ 2: Glyburid, Glipizid, Gliclazid, Glimepirid
− Tác dụng của Sulfonylureas
− Tác dụng tại tụy
+ Kích thích tế bào tuyến tuỵ sản xuất insulin (đóng kênh K- ATP, mở kênh calci)
+ Giảm tiết Glucagon → Nhóm này chỉ có tác dụng khi tb β còn hoạt động
− Tác dụng ngoài tụy
+ Làm cho các mô nhạy cảm hơn với insulin
+ Tăng ADH
Cơ chế tác dụng SU Tiết insulin ở người không ĐTĐ và ĐTĐ type 2
133
Bạch Thái Dương YC K45
Cách dùng
− Uống trước bữa ăn 15 đến 30 phút.
− Nếu bệnh nhân có ăn thì dùng thuốc, nếu không ăn thì không dùng thuốc
− “ONE MEAL- ONE DOSE, NO MEAL- NO DOSE”
1.3 Nhóm ức chế enzym dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4i):
Enzym DPP - 4 ức chế hormon incretin (GLP-1 & GIP) sản xuất ở ruột, men này có ở khắp nơi và ở niêm mạc ruột.
Incretin (GLP1, GIP) G cùng liều sử dụng PO kích thích tiết insulin nhiều hơn IV. Sự
khác nhau này là do vai trò của incretin
134
Bạch Thái Dương YC K45
Cơ chế tác dụng nhóm DPP4i Sử dụng DPP4i trên bn suy thận
135
Bạch Thái Dương YC K45
+ Bn sd thuốc cản quang (ngưng 48h trước & sau dùng thuốc cản quang)
Cách sử dụng
− Dùng thuốc sau bữa ăn với liều thấp tăng dần
− Các ưu điểm của metformin
+ Không có tác dụng phụ hạ đường huyết
+ Không tăng cân
+ Hiệu quả (↓HbA1c 1,5%)
+ Chi phí thấp
2.1 Nhóm thiazolidinedion (TZD)
− Rosiglitazon (Avandia)
− Pioglitazon (Actos)
Tác dụng của thiazolidinedion: Gắn vào thụ thể PPAR γ nhân tb
− Giảm đề kháng insulin
− ↓ tân tạo glucose ở gan
− ↑ GLUT1, GLUT 4
− ↓ acid béo tự do
− ↑ biệt hoá preadipocyt thành adipocyt → ↓ FPG
136
Bạch Thái Dương YC K45
♥ SGLT2i
− Tác dụng phụ: Nhiễm trùng đường tiết niệu, mất nước, ↓HA, FDA cảnh báo thuốc này sd có nguy cơ nhiễm toan máu,
gãy xương (canagliflozin).
− Cách sử dụng: uống 1 lần trong ngày, có thể cùng với bữa ăn hay ngoài bữa ăn.
− Chỉ định: đái tháo đường type 2
− Giảm cân
− Không td phụ hạ đường huyết
− Empagliflozin, canagliflozin, dapagliflozin được chứng minh giảm các biến cố do tim mạch, giảm suy tim, bảo vệ thận.
− Chỉ định ưu tiên SGLT2i cho bn ĐTĐ type 2 có suy tim, bệnh thận mạn nếu eGFR cho phép.
III. THUỐC ĐIỀU TRỊ ĐTĐ TIÊM KHÔNG PHẢI INSULIN
1. Đồng vận GLP-1 (GLP1-RA)
− Exenatid (có trong nước bọt của thằn lằn khổng lồ Gila)
− Liraglutid
− Lixisenatid
− Albiglutid
− Semaglutid
− Dulaglutid
GLP1-RA
− Cấu trúc tương tự GLP1 (> 50%)
Bạch Thái Dương YC K45
137
Bạch Thái Dương YC K45
138
Bạch Thái Dương YC K45
139
Bạch Thái Dương YC K45
1. Đại cương
− Bệnh loét dạ dày - tá tràng là bệnh phổ biến. Tỷ lệ từ 3 đến 4% dân số, có những nơi chiếm đến 10%
− Là một bệnh mạn tính, diễn biến có tính chất chu kỳ, gặp ở nam giới nhiều hơn nữ giới, loét tá tràng nhiều hơn loét dạ
dày
140
Bạch Thái Dương YC K45
141
Bạch Thái Dương YC K45
1.2. Bài tiết acid dịch vị: hình thành acid dịch vị
Điều hòa bài tiết acid dịch vị
− Điều hòa ở mức tế bào thành
142
Bạch Thái Dương YC K45
+ Acetylcholin
+ Histamin
+ Gastrin
− Những chất ức chế nội sinh
+ Prostaglandin
+ Somatostatin
+ EGF (Epidermal growth factor)
Điều hòa bài tiết acid dịch vị trong cơ thể: Sau khi ăn, lượng bài tiết acid tăng, có 3 giai đoạn
Giai đoạn Kích thích Đường Kích thích tế bào thành
Não Nhai, nuốt Dây X đến: Acetylcholin
1. Tế bào thành Gastrin
2. Tế bào G
Dạ dày Căng dạ dày Phản xạ tại chỗ phản xạ X-X đến: Acetylcholin
1. Tế bào thành Gastrin
2. Tế bào G
Ruột Căng dạ dày 1. Tế bào G ở ruột Gastrin
Các sản phẩm tiêu hoá protein 2. Tế bào nội tiết ở ruột Enterooxyti
trong tá tràng
Bài tiết pepsinogen
− Hầu hết các yếu tố kích thích tế bào thành bài tiết acid đều gây bài tiết pepsinogen từ tế bào chính
− Mức độ bài tiết acid và pepsinogen có liên quan nhau
− Trong môi trường acid, pepsinogen→ pepsin
− Giai đoạn não kích thích bài tiết pepsinogen mạnh nhất
Bài tiết yếu tố nội tại
− Tế bào thành bài tiết một glycoprotein
− Những yếu tố kích thích bài tiết HCl ở dạ dày đều kích thích bài tiết yếu tố nội tại
− Trong dạ dày, IF cạnh tranh Protei-R để kết hợp Vit B12
Cơ chế bệnh sinh
− Bệnh loét dạ dày - tá tràng là một bệnh phổ biến, đứng đầu các bệnh về tiêu hóa
− Dạ dày họat động bình thường nhờ cân bằng: Yếu tố hủy họai (tấn công) ↔ Yếu tố bảo vệ
− Sự mất cân bằng → loét DD-TT
Δ Yếu tố hủy hoại (tấn công): HCl, pepsin có nhiệm vụ tiêu hóa thức ăn, nhưng chúng lại tấn công ăn mòn niêm mạc dạ
dày
Δ Yếu tố bảo vệ:
− Chất nhầy
− Bicarbonat
− Prostaglandin (COX1)
− Mạng lưới mao mạch của niêm mạc dạ dày
− Sự tái sinh tế bào niêm mạc dạ dày
Các yếu tố thuận lợi gây loét
− Yếu tố xã hội (sulpirid)
− Yếu tố thần kinh
− Yếu tố nội tiết
− Yếu tố thể trạng - di truyền
− Vi khuẩn Helicobacter pylori ở màng nhầy dạ dày
− Các yếu tố bên ngòai:
+ Rối loạn giờ giấc ăn uống
+ Vai trò của thuốc lá, cà phê, rượu, ăn chua, cay
+ Các thuốc dễ gây loét Corticoid, NSAIDs, Reserpin
2. ĐIỀU TRỊ
2.1. Nguyên tắc điều trị
− Loại trừ các yếu tố gây bệnh
− Bình thường hóa chức năng dạ dày
Bạch Thái Dương YC K45
143
Bạch Thái Dương YC K45
− Tăng cường các quá trình tái tạo niệm mạc dạ dày, loại trừ các bệnh kèm theo
+ Giảm đau, thúc đẩy lành mô
+ Ngăn tái phát
+ Ngừa biến chứng
2.2. Mục đích điều trị
− Làm liền ổ loét
− Giảm đau
− Ngăn ngừa biến chứng do loét bao gồm loại trừ các yếu tố nguy cơ gây loét và dùng thuốc chống loét
− Phối hợp:
+ Chế độ ăn uống, làm việc nghỉ ngơi hợp lý
+ Chế độ thuốc và điều trị đúng đắn
144
Bạch Thái Dương YC K45
145
Bạch Thái Dương YC K45
Dược động
− Thuốc hấp thu nhanh qua ruột
− Cimetidin, Ranitidin, Famotidin có SKD khoảng 50%, Nizatidin gần 100%
− Thải trừ qua thận, đặc biệt bài tiết qua nhau thai và sữa mẹ
146
Bạch Thái Dương YC K45
147
Bạch Thái Dương YC K45
148
Bạch Thái Dương YC K45
CHẾ PHẨM
− Bismuth subsalicylate (Pepto-Bismol)
− Tripotassium dicitrato bismuthate (Trymo, denol)
4.3. Prostaglandin (PGE2) COX I
149
Bạch Thái Dương YC K45
150
Bạch Thái Dương YC K45
− Dùng thuốc theo phác đồ: số loại thuốc, liều lượng và đủ thời gian. Thời gian dùng thuốc thường là 7-14 ngày. Phác đồ
hiện nay thường kết hợp: 3 thuốc (trị liệu 3 thuốc) hoặc 4 thuốc (trị liệu 4 thuốc)
− Sau khi điều trị, cần làm xét nghiệm để xem tiệt trừ H.P hay chưa
− Do kết hợp nhiều thuốc, trong đó có kháng sinh nên dễ có tác dụng phụ như bị tiêu chảy, buồn nôn, nôn
Trong quá trình sử dụng PPI cần được lưu ý như sau:
− Thuốc PPI: uống lúc dạ dày rỗng, trước bữa ăn 30 – 60 phút
− Thuốc kháng sinh: uống ngay sau bữa ăn
− Khi dùng PPI kéo dài, cần giảm liều dần trước khi ngừng thuốc
V. Tương tác thuốc
− Có ý nghĩa về mặt lâm sàng bao gồm: Tương tác dược lý - Tương tác dược động
→ do đó khi phối hợp thuốc, luôn luôn phải chú ý đến các yếu tố trên để quá trình điều trị có hiệu quả nhất
Các tương tác có thể gặp khi sử dụng các thuốc như:
− Antacid thay đổi pH dịch vị nên ảnh hưởng đến hiệu lực của một số thuốc dùng chung như tetracyclin, viên bao pH8,
cimetidin,
− Nhóm thuốc trung hoà acid dịch vị và băng bó niêm mạc
− Nhóm thuốc ức chế bài tiết acid dịch vị:
+ Nhóm thuốc ức chế thụ thể H2
+ Nhóm thuốc ức chế bơm proton
151
Bạch Thái Dương YC K45
152
Bạch Thái Dương YC K45
1. ĐẠI CƯƠNG
Hen phế quản?
− 300 triệu người mắc bệnh/có triệu chứng
− Bệnh mạn tính phổ biến: tỉ lệ cao trong các bệnh lý đường hô hấp, xu hướng tăng ở các nước đang phát triển
− Xảy ra ở nhiều đối tượng, đặc biệt ở trẻ em
− Ảnh hưởng lớn đến năng suất lao động và hoạt động hàng ngày
− Hen phế quản là bệnh lý viêm mạn tính đường hô hấp có sự tham gia của nhiều tế bào và nhiều thành phần tế bào
− Tình trạng viêm mạn tính phối hợp với tính tăng phản ứng của phế quản dẫn tới những đợt tái phát thể hiện bằng khò
khè, khó thở, nặng ngực và ho thường xảy ra về đêm hoặc sáng sớm
− Những đợt tái phát thường phối hợp với tắc nghẽn đường hô hấp lan tỏa, thay đổi và có thể tự hồi phục hoặc do điều
trị
− Các tế bào tham gia: tế bào mast, eosinophil, neutrophil, lympho bào, đại thực bào và tế bào biểu mô
− Sự hoạt hóa các tế bào làm giải phóng cytokin, histamin, leucotrien, protease, prostaglandin, tham gia vào phản ứng
viêm và gây có thắt phế quản
Các chất trung gian gây hen phế quản
Chất trung gian hóa học Nguồn Tác động
Protein kiềm Eosinophil Tổn thương biểu mô
Histamin TB mast Co thắt phế quản, phù, tăng tiết dịch
Leucotrien (LTB4, LTC4, LTD4, TB mast, eosinophil, basophil, Co thắt phế quản, phù, viêm
LTE4) neutrophil, đại thực bào, monophil
Yếu tố hoạt hóa tiểu cầu (PAF) TB mast, eosinophil, basophil, Co thắt phế quản, phù, viêm, tăng
neutrophil, đại thực bào, monophil, tiết dịch, quá mẫn phế quản
tiểu cầu, TB nội mô
Prostaglandin (PGD2, PGE2) TB mast, TB nội mô Co thắt phế quản, phù, tăng tiết dịch
Thromboxan A2 Tiểu cầu, đại thực bào, monophil Co thắt phế quản, tăng tiết dịch
153
Bạch Thái Dương YC K45
+ Gen
+ Béo phì
+ Giới tính
Yếu tố môi trường
+ Dị nguyên
+ Nhiễm khuẩn, virus
+ Môi trường làm việc
+ Khói thuốc lá
+ Môi trường ô nhiễm
+ Thức ăn
+ Thuốc
154
Bạch Thái Dương YC K45
− Nguyên nhân: khói thuốc lá, chất khử mùi, mùi sơn, nước hoa, ô nhiễm không khí, viêm nhiễm hô hấp
− Vận động thể lực nặng, không khí lạnh hay thay đổi đột ngột nhiệt độ
Δ Hen phế quản nghề nghiệp
− Nguyên nhân: hơi khói, bụi hay hóa chất như isocyanat, kim loại trong môi trường làm việc
− Giải pháp: kiểm soát tốt không khí, bụi có thể giảm tỉ lệ cơn hen và giảm bớt sự nhạy cảm
2. THUỐC ĐIỀU TRỊ HEN PHẾ QUẢN
Thuốc điều trị hen phế quản
8. Thuốc chủ vận β2-adrenergic
9. Dẫn chất xanthin
10. Thuốc kháng cholinergic tại R. muscarinic
11. Corticosteroid
12. Thuốc ổn định dưỡng bào
13. Thuốc ức chế tổng hợp và kháng leucotrien
14. Thuốc kháng IgE
155
Bạch Thái Dương YC K45
LABA/ICS
− Formoterol/ Beclometason
− Formoterol/ Budesonid
− Formoterol/ Fluticason
− Formoterol/ Mometason
− Salmeterol/ Fluticason
Bạch Thái Dương YC K45
156
Bạch Thái Dương YC K45
− Vilanterol/ Fluticason
• Salbutamol
− Dược động học: PO hấp thu nhanh, không bị phá hủy bởi đường tiêu hóa
− Tác dụng
+ Giãn phế quản, giãn mạch
+ Giảm co bóp tử cung
− Chỉ định
+ Hen phế quản
+ Cơn co thắt tử cung
− Chống chỉ định: nhồi máu cơ tim, suy mạch vành cấp, tăng huyết
− Dạng bào chế: Viên uống, chai MDI, dd khí dung, thuốc đạn
− Liều dùng
+ Cơn hen cấp
+ Cơn hen cấp nghiêm trọng
+ Đề phòng cơn hen do gắng sức
+ Thuốc đạn: đặt thuốc làm mất cơn co thắt tử cung
• Salmeterol
− Chỉ định: dự phòng hen phế quản, COPD
− Dạng bào chế: chai xịt định liều MDI
2. DẪN CHẤT METHYLXANTHIN
− Dẫn chất methylxanthin: Cafein, Theophyllin, Theobromin
− Theophyllin
− Ethylen-amino-theophylin (Aminophyllin): tan trong nước, dùng để bào chế dạng tiêm truyền tĩnh mạch
• Theophyllin
Cơ chế tác động
− Ức chế enzym phosphodiesterase→↑ cAMP→ giãn phế quản
− Đối kháng adenosin tại Rc adenosin
− Tăng phóng thích noradrenalin
− Tăng phóng thích Ca2+ nội bào
157
Bạch Thái Dương YC K45
158
Bạch Thái Dương YC K45
159
Bạch Thái Dương YC K45
4. CORTICOSTEROID
Cơ chế tác động
− Ức chế phospholipase A2 → ức chế tổng hợp leucotrien và prostaglandin
− Ức chế tạo kháng thể, giảm đáp ứng miễn dịch, giảm hoạt tính tế bào có vai trò trong phản ứng viêm tại chỗ
− Làm tăng nhạy cảm Rcβ2 với thuốc chủ vận
Phân loại→ 2 nhóm
− Nhóm dùng qua đường toàn thân (dạng uống hay tiêm): dùng toàn thân
− Nhóm dùng qua đường tại chỗ (dạng xịt, khí dung): chủ yếu cho tác dụng tại chỗ
• Corticosteroid toàn thân
− Chỉ định: hen phế quản cấp tính nặng hoặc kiểm soát hen phế quản mạn tính nặng
− Hydrocortison, Prednison, Prednisolon, Methylprednisolon
Δ Hen phế quản cấp tính nặng
+ Người lớn: PO prednisolon
+ Điều chỉnh liều theo đáp ứng của bệnh nhân
+ Hoặc IV hydrocortison
Δ Hen phế quản mạn tính nặng không đáp ứng thuốc
+ Hít liều cao phối hợp với uống 1 lần/ngày vào buổi sáng
+ Dùng liều tối thiểu đủ kiểm soát được triệu chứng và phải chọn loại ít tác dụng không mong muốn nhất
• Corticosteroid tại chỗ (ICS)
− Tăng tác dụng giãn phế quản của thuốc giãn phế quản khi phối hợp thuốc giãn phế quản trong điều trị cơn hen cấp
− Khởi phát tác dụng sớm trong thời gian vài phút sau khi sử dụng
− Tác dụng tốt, dùng dự phòng cơn hen khi bệnh nhân phải dùng chủ vận β2-adrenergic > 3 lần/tuần
− Mục đích thay thế: giúp bệnh nhân ngưng dùng corticoid toàn thân hoặc làm giảm liều dùng các chất này
• Các dẫn chất của Betamethason
+ Hoạt tính tại chỗ >> tác động toàn thân
+ Beclomethason, Budesonid, Flunisolid, Fluticason, Mometason, Triamcinolon
+ Dạng bào chế: Ống bơm phân liều hay ống hít bột khô
160
Bạch Thái Dương YC K45
161
Bạch Thái Dương YC K45
− Zileuton
− Zafirlukast
− Montelukast
7. THUỐC KHÁNG IGE: Omalizumab
− Kháng thể đơn dòng tái tổ hợp kháng IgE
− Gắn vào IgE→ ngăn IgE gắn kết vào RcFcεR1 trên bề mặt tế bào mast và RcFcεRII, RcCD23 trên bề mặt các tế bào
khác (Lympho T, B, đại thực bào, eosinophil)→ ngăn phản ứng dị ứng xảy ra
− FDA chấp thuận năm 2003
− Dược động học: sinh khả dụng ~60%, Tmax = 7 – 8 ngày, 95% gắn với IgE, thải trừ qua nước tiểu và mật, T½ = 26 ngày
Chỉ định: phòng ngừa hen do dị ứng, hen phế quản vừa – nặng không kiểm soát được bằng corticoid
Tác dụng không mong muốn: Sưng đỏ vùng tiêm, phản ứng phản vệ (0,1%), thiếu máu cục bộ, nhồi máu cơ tim, đau
thắt ngực đột ngột, tăng HA
Chống chỉ định: tiền sử tim mạch, trẻ em < 12 tuổi
162
Bạch Thái Dương YC K45
1. Amphotericin B
2. Nhóm Azol
Imidazol: Ketoconazol, Miconazol, Clotrimazol
Triazol: Itraconazol, Fluconazol, Voriconazol, Posaconazol, Isavuconazol
3. Echinocandin: Caspofungin Acetat, Micafungin, Anidulafungin
4. Flucytosin (5-FC)
5. Griseofulvin
6. Nystatin
163
Bạch Thái Dương YC K45
164
Bạch Thái Dương YC K45
165
Bạch Thái Dương YC K45
166
Bạch Thái Dương YC K45
2. Nhóm Azol
167
Bạch Thái Dương YC K45
168
Bạch Thái Dương YC K45
♥ Fluconazol
Chỉ định
− Điều trị nhiễm Candida niêm mạc, da, móng, nội tạng
− Dự phòng và điều trị nhiễm Cryptococcus màng não, phổi, da
− Nghi ngờ nhiễm Candida xâm lấn (điều trị kinh nghiệm)
− Dự phòng nhiễm Candida xâm lấn ở BN giảm bạch cầu trung tính kéo dài (bệnh máu ác tính hóa trị hoặc ghép tế bào gốc)
Tác dụng không mong muốn
− Tiêu chảy, nôn, đau đầu
− Tim mạch: kéo dài khoảng QT, xoắn đỉnh; HC Stevens – Johnson/Lyell; mất BC hạt; phản ứng phản vệ; co giật
− Khả năng gây quái thai→ không nên sử dụng cho phụ nữ có thai, trừ trường hợp nhiễm nấm de dọa tính mạng
♥ Itraconazol
Tác dụng dược lý: Kháng nấm tốt hơn ketoconazol, đặc biệt Aspergillus sp.
Chỉ định
− Điều trị nhiễm nấm ngoài da, nấm móng do Sporothrix
− Điều trị nhiễm Candida miệng, thực quản (dung dịch uống)
− Điều trị nhiễm nấm hệ thống do Histoplasma, Blastomyces
Tác dụng không mong muốn
− Nôn, buồn nôn, táo bón, đau đầu, chóng mặt
− Ngứa, nổi mề đay, phù mạch
− Suy thận khi IV→ chỉ PO
Chống chỉ định
− Mẫn cảm với thuốc
− Phụ nữ có thai
♥ Voriconazol
Chỉ định
− Điều trị nhiễm Aspergillus xâm lấn lựa chọn ưu tiên)
− Điều trị nhiễm Candida máu ở BN không giảm neutrophil
− Điều trị nhiễm Candida xâm lấn (bao gồm C. krusei) ở BN đề kháng fluconazol
− Dự phòng nhiễm nấm xâm lấn ở BN ghép tế bào gốc nguy cơ cao
Tác dụng không mong muốn
− Tăng huyết áp, phù ngoại vi, phát ban, hạ kali máu; RLTH; tăng nnzym gan; giảm tiểu cầu, đau đầu, mờ mắt, sợ ánh sáng,
ảo giác; ho, chảy máu cam, nhiễm trùng hô hấp trên
− Ngừng tim, loạn nhịp, kéo dài khoảng QT, xoắn đỉnh; ban đỏ, UT tế bào hắc tố, UT tế bào vảy, hội chứng Stevens –
Johnson/Lyell; viêm tụy; ứ mật, vàng da, viêm gan, suy gan; viêm dây TK thị giác; suy thận; suy vỏ thượng thận,
cường/suy giáp
Chống chỉ định
− Mẫn cảm với thuốc
− Sử dụng đồng thời Terfenadin, Astemizol, Cisaprid, Quinidin→ kéo dài khoảng QT
− Sử dụng đồng thời Rifampicin, Carbamazepin, Phenobarbital
− Sử dụng đồng thời Efavirenz hoặc ritonavir
♥ Posaconazol
Chỉ định
− Điều trị nhiễm Aspergilus xâm lấn: BN kháng trị hoặc không dung nạp với Amphotericin B hoặc Itraconazol
− Dự phòng nhiễm nấm xâm lấn: BN giảm neutrophil kéo dài (bệnh máu ác tính hóa trị hoặc ghép tế bào gốc)
Tác dụng không mong muốn
− Hạ kali máu, rối loạn tiêu hóa, đau đầu
− Kéo dài khoảng QT, xoắn đỉnh, ứ mật, suy gan, suy VTT
Chống chỉ định
169
Bạch Thái Dương YC K45
3. Echinocandin
− Thực trạng: nấm không albicans kháng fluconazol và nhiễm nấm xâm lấn ngày càng tăng
− Nhóm kháng nấm hệ thống mới nhất hiện nay
− Phổ tác dụng
+ Candida sp. (đặc biệt Candida kháng fluconazol và amphotericin B), Aspergillus sp, Pneumocystis jirovecii
+ Không tác dụng: Cryptococcus neoformans, Trichosporon rubrum, zygomycetes, Mucor spp., Rhizopus spp.
Đặc điểm
− Hoạt tính mạnh trên Candida sp. (diệt nấm), Aspergillus sp (kìm nấm)
− KLPT lớn→ hấp thu kém khi uống (-3%)→ chỉ IV 1 lần/ngày
− Ít bị đề kháng, dung nạp tốt→ cải thiện tiên lượng
− Gồm: Caspofungin Acetat (2001), Micafungin (2005), Anidulafungin (2006)
− Lựa chọn hàng đầu trong điều trị Candida máu và Candida xâm lấn
Chỉ định
− Lựa chọn đầu tay trong điều trị nhiễm nấm Candida xâm lấn
170
Bạch Thái Dương YC K45
− Caspofungin, Micafungin: điều trị nhiễm Candida xâm lấn; liệu pháp thay thế trong điều trị nhiễm Aspergillus xâm lấn
ở BN kháng trị hoặc không dung nạp AMBI AMBL/ azol; dự phòng nhiễm nấm xâm lấn ở BN ghép tế bào gốc/ bệnh máu
ác tính
− Anidulafungin: điều trị nhiễm Candida xâm lấn
Tác dụng không mong muốn
− Caspofungin: hạ HA; phát ban; tiêu chảy, 1 enzym gan; sốt, phản ứng tại vị trí truyền, run; HC Stevens – Johnson/Lyell;
viêm tụy; hoại tử tế bào gan, suy gan; phản vệ, nhiễm trùng huyết, sốc nhiễm trùng; suy thận; tràn dịch màng phổi, suy hô
hấp, phù mạch
− Micafungin: RLTH, giảm tiểu cầu, đau đầu, sốt; rung nhĩ, thiếu máu, tan máu, tiểu ra máu, viêm gan, suy gan, phản ứng
phản vệ, suy thận
4. Flucytosin (5-FC)
− Fluorouracil (5-FU)
− Flucytosin (5-FC)
Dược động học
− PO hấp thu nhanh, Tmax = 1 – 2 giờ, sinh khả dụng > 90%
− Ít gắn vào protein huyết tương
− Phân bố rộng rãi vào các mô và dịch cơ thể, vào được CSF
− Thải trừ chủ yếu qua thận, T1/2= 3 – 6 giờ và có thể đạt 200 giờ ở bệnh nhân suy thận
Chỉ định
− Phổ hẹp
− Điều trị các bệnh nấm nặng do Candida và Cryptococcus máu, tiết niệu, sinh dục, màng trong tim, màng não và phổi
→ Thường phối hợp với amphotericin B hoặc fluconazol→ tăng hiệu quả điều trị và tránh kháng thuốc
Tác dụng không mong muốn
− Ức chế tủy xương→ thiếu máu, giảm bạch cầu, tiểu cầu
− Rối loạn tiêu hóa: nôn, đau bụng, tiêu chảy, chán ăn
Chống chỉ định
− Mẫn cảm với thuốc
− Phụ nữ có thai
5. Griseofulvin
− Kháng sinh được phân lập từ Penicillium griseofulvum
− Nấm da Trichophyton, Microsporum, Epidermophyton
− Không tác dụng trên Candida và nấm nội tạng
171
Bạch Thái Dương YC K45
6. Nystatin
− Kháng sinh chiết xuất từ môi trường nuôi cấy nấm Streptomyces noursei
− Kìm hoặc diệt nấm tùy liều dùng và độ nhạy của nấm
− Phổ tác dụng: Candida, Cryptococcus, Histoplasma, Blastomyces
− Cấu trúc và cơ chế tác động tương tự amphotericin B nhưng do độc tính cao nên chỉ dùng dạng tại chỗ
− PO hấp thu kém, không hấp thu qua da và niêm mạc khi dùng tại chỗ. Thải trừ qua phân dạng chưa chuyển hóa
− Chỉ định: dự phòng và điều trị nhiễm Candida ở da và niêm mạc (miệng, đường tiêu hóa, âm đạo)
− Tác dụng không mong muốn: dị ứng da, rối loạn tiêu hóa
172
Bạch Thái Dương YC K45
173
Bạch Thái Dương YC K45
Nhóm Nitroimidazol Nhóm nitro của metronidazol bị khử bởi protein vận chuyển electron (động vật có vú) hoặc
ferredoxin (vi khuẩn kỵ khí) →mất cấu trúc xoắn ADN, làm vỡ các sợi ADN → làm chết tế
bào
Dehydroemetin Ức chế không hồi phục tổng hợp protein → ức chế ribosom di chuyển dọc trên ARNm, ức chế
tổng hợp AND
Diloxanid furoat Cấu trúc gần giống cloramphenicol → ức chế tổng hợp protein
174
Bạch Thái Dương YC K45
Oxamniquin Kết hợp AND ký sinh trùng, trên con đực mạnh hơn con cái, con đực di chuyển từ ruột đến gan và
chết ở đó, con cái chỉ ngưng đẻ trứng
Metrifonat Ưc chế cholinesterase của con trưởng thành làm liệt cơ, không tác dụng trên trứng
Bithionol
175
Bạch Thái Dương YC K45
176
Bạch Thái Dương YC K45
• ALBENDAZOL
Cơ chế: giống mebendazol
Dược động học
− Chất chuyển hóa qua gan diệt giun mạnh có ái lực cao với nang kén sán dây.
− Hấp thu rất kém, 5%, khi dùng nang kén mô phải dùng lâu dài, liều cao
− Đào thải qua nước tiểu
Tác dụng
− Giun tròn đường tiêu hóa
− Hiệu quả hơn mebendazol trong điều trị giun lươn
− Trứng giun đũa, ấu trùng giun móc, giun tóc
− Tác động mạnh tiêu diệt nang sán, ấu trùng sán dây
Chỉ định:
− Từ 1-2 tuổi liều 200mg
− Từ 2 tuổi trở lên
+ Giun đũa, móc, kim
+ Giun tóc
+ Nang sán
− Ấu trùng sán dây TK
+ Ấu trùng trên da
+ Ấu trùng nội tạng
Tác dụng phụ thấy khi dùng nang sán >30 ngày gây khó chịu ở bụng, đau đầu, mệt mỏi, tăng men gan, giảm tất cả tế bào
máu. Phải theo dõi công thức máu và chức năng gan khi dùng lâu dài
Chống chỉ định: Phụ nữ có thai, trẻ em <1 tuổi
• THIABENDAZOL
Cơ chế: giống mebendazol
Dược động học
+ Hấp thu nhanh đường uống
+ Chuyển hóa qua gan
+ Đào thải qua nước tiểu
Tác động
− Tác động giun tròn tiêu hóa
− Giun lươn, ấu trùng di trú trên da
− Tác động kháng viêm làm giảm triệu chứng do kst gây ra và phục hồi hệ miển dịch ký chủ
Chỉ định
− Liều tiêu chuẩn 25mg/kg dùng sau bữa ăn, nhai viên thuốc
− Giun lươn, hoặc ấu trùng di trú trên da
Tác dụng phụ
− Thường gặp rối loạn tiêu hóa, hoa mắt, chóng mặt – tránh vận hành máy móc
− Đôi khi phù TK- mạch, ù tai, co giật, sốt, ban đỏ
Chống chỉ định: Phụ nữ có thai, trẻ em < 1 tuổi, bệnh gan, thận.
• PYRANTEL PANMOAT
Cơ chế: Chất chủ vận tại receptor nicotin, gây khử cực tại chổ nối tk cơ của kst giống acetylcholin, gây ức chế TK cơ
loại khử cực làm liệt cơ giun
Dược động: Ít hấp thu ống tiêu hóa, bài tiết qua phân
Tác dụng: Là thuốc diệt giun phổ rộng
− Hoạt tính cao trên giun đũa, kim.
− Tác dụng trung bình trên giun móc.
177
Bạch Thái Dương YC K45
− Tác dụng trên con trưởng thành và chưa trưởng thành, không tác dụng trên trứng và kst mô
Chỉ định: liều tiêu chuẩn 10mg/kg dạng baze
− Giun đũa, kim
− Giun móc
− Không hiệu quả với giun tóc
Tác dụng phụ
− Thường gặp rối loạn tiêu hóa, chóng mặt, sốt ban đỏ – tránh vận hành máy móc
− Tiêm gây ức chế tk cơ
Chống chỉ định: Phụ nữ có thai, trẻ em < 1 tuổi. Suy gan
• PIPERAZIN
Cơ chế: Ngăn đáp ứng cơ giun với acetylcholin làm liệt cơ
Dược động: Hấp thu nhanh, dể dàng đường uống. Đào thải qua nước tiểu
Tác dụng:
− Giun đũa, giun kim
− Giun đũa
− Giun kim
Tác dụng phụ: Rl tiêu hóa như nôn, tiêu chảy. Trên thần kinh gây chống mặt, co giật. Đôi khi gây ngứa, dị ứng
Chống chỉ định: Thận trọng bn suy thận, gan. Tiền sử động kinh
• DIETHYL CARBAMAZIN
Cơ chế
− Làm bất động giun do làm liệt cơ giun
− Tạo ra sự thay đổi trên bề mặt ấu trùng, tạo điều kiện hệ thống kháng thể tiêu diệt ấu trùng
Dược động
− Hấp thu dể dàng qua đường tiêu hóa
− Đào thải qua đường tiểu
Tác dụng: Thuốc hiệu quả cao, ít độc tính. Diệt giun chỉ bancrofti, malayi, Onchocerca
Tác dụng phụ
− Thường gặp: chán ăn, buồn nôn, suy nhược
− Biến chứng có thể gặp ngứa, phù mặt,viêm giác mạc, ho, đau ngực, đau cơ. Có thể dùng trước kháng histamin, corticoid
Chống chỉ định: K có chống chỉ định tuyệt đối, thận trọng người tăng huyết áp, suy thận
• IVERMECTIN
Cơ chế: Làm tăng giải phóng GABA ở TK cơ, nên làm liệt cứng cơ giun
Dược động
− Hấp thu tốt qua tiêu hóa
− Tập trung nhiều gan, mô béo
− Đào thải qua phân
Tác dụng
− Diệt giun đường ruột, ngoài ruột
− Chủ yếu diệt giun chỉ Onchocerca, diệt ấu trùng, không tác dụng trên con trưởng thành
Chỉ định: Giun chỉ Onchocerca
− Trị ấu trùng giun chỉ ở giác mạc phòng bằng corticoid tránh phản ứng viêm mắt
− Giun lươn
Tác dụng phụ: Thường thấy mệt mỏi, nôn, sốt, ngứa. Ít thấy đau khớp, hạ huyết áp, tim nhanh, phù mặt
Chống chỉ định: Phụ nữ có thai, cho con bú, trẻ em < 5 tuổi
Tương tác: Làm tăng tác dụng các thuốc kích thích GABA như barbiturat, benzodiazepin, acid valproid
• NICLOSAMID
Cơ chế: Ức chế quá trình phosphoryl-oxy hóa ở ty thể nên giảm ATP
Dược động: Hấp thu kém ống tiêu hóa
Tác dụng: Diệt hầu hết các loài sán dãi
Tác dụng phụ: Đau đầu, chóng mặt, ngứa, buồn nôn, tiêu chảy
Chống chỉ định: Không chống chỉ định tuyệt đối
Bạch Thái Dương YC K45
178
Bạch Thái Dương YC K45
• PRAZIQUANTEL
Cơ chế: Làm tăng tính thấm màng tb sán, dẫn đến mất Ca2+ nội bào, làm kst co cứng và tê liệt
Dược động: Hấp thu dể dàng đường uống, đào thải qua thận
Tác dụng
− Thuốc lựa chọn sán máng
− Dùng sán dãi, sán lá
− Ấu trùng sán lợn ở não
Chỉ định: uống sau ăn, không nhai vị đắng gây nôn
− Sán máng
− Sán lá gan
− Sán dải bò, dải cá
− Ấu trùng sán dây thần kinh
Tác dụng phụ: Rl tiêu hóa, đau đầu, động kinh
179
Bạch Thái Dương YC K45
Cơ chế: bị khử bởi protein vận chuyển electron (ĐV có vú) feredoxin (VK kị khí) dạng khử này làm mất cấu trúc xoắn
AND
Tác động: diệt amid mô, thành ruột
Dược động: hấp thu tốt đường uống, gắn ít protein, xâm nhập tốt vào mô, chuyển hóa qua gan, thải qua nước tiểu
Tác dụng phụ: đau đầu, nôn, khô miệng
Chỉ định: Amip mô, viêm ruột, viêm âm đạo
Chống chỉ định: Bệnh gan, TK. Phụ nữ có thai, cho con bú, trẻ em
THUỐC DIỆT AMIP MÔ – Cloroquin
Chữa trị, ngăn ngừa áp xe gan do amip
THUỐC DIỆT AMIP MÔ – Emetin
Dược động: Chủ yếu SC, tập trung gan, lách, thận, thải trừ qua thận
Cơ chế: Ức chế không hồi phục tổng hợp protein
Chỉ định: Amip gan, ruột nặng
Độc tính
− Tiêu hóa: Rl
− Tim mạch: loạn nhịp, suy tim sung huyết
− Tk-cơ: yếu cơ, ngứa, run
Chống chỉ định
− Bệnh tim mạch, suy thận, viêm đa dây tk
− Phụ nữ có thai, trẻ em
180
Bạch Thái Dương YC K45
181
Bạch Thái Dương YC K45
Mycobacterium tuberculosis
− Robert Koch (1843 -1910). Nobel 1905. Nhuộm Ziehl-Neelsen
− Là loại ái khí hoàn toàn.
− Có khả năng tồn tại lâu trong môi trường bên ngoài (3-4 tháng)
− Vi khuẩn lao sinh sản chậm (20-24 giờ/hàng tháng/năm)
− Sử dụng thuốc: 1 lần/ngày
LÂY TRUYỀN LAO
182
Bạch Thái Dương YC K45
• ISONIAZID
NAT-2
− Phản ứng acetyl hóa (nhanh/chậm)
− Mất tác dụng và hiệu quả thuốc.
Hấp thu
− Dễ tan trong nước, hấp thu tốt đường uống hoặc tiêm
− Hấp thu tốt khi đói
− Tạo phức với các thuốc antacid
183
Bạch Thái Dương YC K45
184
Bạch Thái Dương YC K45
• STREPTOMYCIN
− Vi khuẩn Gr (-), hiếu khí.
− Vi khuẩn ngoại bào
Cơ chế tác động
Cơ chế kháng thuốc
− Giảm tính thấm của màng tế bào vi khuẩn.
− Vi khuẩn đề kháng tiết ra các enzym làm giới hạn sự cố định của
kháng sinh trên các receptor của ribosom.
− Biến đổi receptor ở tiểu đơn vị 30S ribosom của vi khuẩn.
Dạng dùng
− Tác dụng không mong muốn
+ Độc tính tai: tác động trên cặp dây thứ 8 của thần kinh sọ. Chı̉
nên điều trị trong thời gian ngắn.
+ Độc tính thận: gây hoại tử ống uốn gần và giảm sự lọc ở tiểu cầu
thận.
+ Shock phản vệ.
+ Qua nhau thai.
• PYRAZINAMID (PZA)
Cơ chế tác động
Tác dụng phụ
− Hoại tử gan.
− Ức chế thải trừ acid uric.
− Đau khớp, sốt, buồn nôn, nôn
185
Bạch Thái Dương YC K45
2SRHZE/1RHZE/5RHE
− Phác đồ điều trị lao trẻ em: 2HRZ/4HR
186
Bạch Thái Dương YC K45
187
Bạch Thái Dương YC K45
188
Bạch Thái Dương YC K45
189
Bạch Thái Dương YC K45
Δ Phổ kháng khuẩn: Do kháng sinh có tác dụng theo cơ chế đặc hiệu nên mỗi kháng sinh chỉ có tác động trên một số
chủng vi khuẩn nhất định, gọi là phổ kháng khuẩn của kháng sinh.
Δ Nồng độ kìm khuẩn tối thiểu/MIC: Là nồng độ tối thiểu của kháng sinh có tác dụng ức chế sự tăng trưởng của vi
khuẩn ở mức có thể quan sát được.
− Có thể xác định tính nhạy cảm của VK đối với KS bằng cách dựa vào MIC.
− Các so sánh thường được thực hiện trên MIC cần thiết để ức chế:
+ 50% VK hiện diện, còn gọi là MIC trung bình hay MIC 50.
+ 90% VK hiện diện, được gọi là MIC 90.
− Giá trị MIC 90 thường gần với MBC.
Δ Nồng độ diệt khuẩn tối thiểu/ MBC: Là nồng độ cần có của kháng sinh khử trùng môi trường hoặc làm suy giảm đi
99,9% số lượng vi khuẩn.
𝑀𝐵𝐶
𝑇ỷ 𝑙ệ = 𝑀𝐼𝐶
190
Bạch Thái Dương YC K45
− Tỷ số diệt khuẩn thường được tính là tỷ lệ nồng độ cao nhất có thể đạt trong máu/mô (Cmax) của một kháng sinh với
MIC 90.
− Tỷ số diệt khuẩn ≥ 2 được xem là giá trị mong đợi và dự đoán có thể loại trừ hết VK trong trị liệu lâm sàng.
∙ Tỷ số diệt khuẩn:
− MIC trung bình của cephalothin trên S. Aureus là 0,5 mcg/ml và của cefazolin là 1,0 mcg/ml. Như vậy cephalothin có
hoạt tính trên S. Aureus gấp 2 lần cefazolin.
− Trên thực tế, Cmax/huyết thanh của cephalothin sau một liều 2g là khoảng 100 mcg/ml. Tỷ số diệt khuẩn của thuốc trên
S. Aureus sē là 100/0,5 = 200.
− Khi IV liều lg cefazolin, Cmax/huyết thanh của thuốc khoảng 200 mcg/ml. Tỷ số diệt khuẩn của cefazolin là 200/1 = 200.
Như vậy, tỷ số diệt khuẩn của 2 thuốc tương tự nhau.
− Do nồng độ cao hơn trong máu của cefazolin đã bù trừ vào MIC90 của thuốc cao hơn MIC90 của cephalothin.
∙ Ý nghĩa của tỷ số diệt khuẩn:
− Ngoài phổ kháng khuẩn, đây là một trong những yếu tố quan trọng trong việc quyết định lựa chọn KS.
− Không chỉ đơn thuần mang ý nghĩa là một giá trị ức chế mà còn là khả năng hoạt tính diệt khuẩn.
− Ưu điểm chủ yếu đó là sự kết hợp nồng độ trong huyết thanh với hoạt tính kháng khuẩn (MIC) vào một yếu tố duy nhất
để so sánh các KS rất khác nhau trong các loại mô khác nhau.
− Tỷ số diệt khuẩn tối đa có thể là một phản ánh quan trọng hơn về hoạt tính in vivo, vì vậy nên xét các khác biệt trên giá
trị tối đa khi so sánh hay dự đoán hiệu quả của các KS khác nhau.
− Nồng độ đỉnh của KS là quan trọng hơn do là một trong những yếu tố quyết định sự thâm nhập vào mô, và trong thực tế
là giá trị hằng định duy nhất có thể xác định được để so sánh
191
Bạch Thái Dương YC K45
− Cho VK tiếp xúc với KS trong một thời gian ngắn, sau đó loại KS ra khỏi môi trường. Sự phát triển trở lại của VK
chậm trễ trong một khoảng thời gian.
− PAE là tác dụng ức chế sự phát triển của VK khi nồng độ huyết tương của KS thấp hơn MIC, thậm chí không còn
trong môi trường
− PAE có đơn vị tính theo thời gian (giờ, phút), có thể xác định trong mô hình in vitro hoặc in vivo.
∙ Cơ chế của PAE có thể là:
+ VK bị KS tác động nhưng chỉ bị tổn thương ở cấu trúc tế bào; sau đó có thể hồi phục lại mà không bị tiêu diệt.
+ Kháng sinh vẫn duy trì ở vị trí gắn kết hoặc trong khoang bào tương; và VK cần thời gian để tổng hợp enzym
chuyển hóa mới trước khi tăng trưởng trở lại.
∙ PAE in vitro
− Là thuật ngữ mô tả tác dụng ức chế sự tăng sinh VK sau khi VK tiếp xúc với KS trong thời gian ngắn.
− Phản ánh thời gian cần thiết để VK hồi phục về số lượng sau khi tiếp xúc với KS.
− Được chứng minh bởi các nghiên cứu in vitro sử dụng mô hình động học tăng trưởng của VK sau khi đã loại bỏ KS.
− Hạn chế: Giá trị này được xác định khi không có cơ chế phòng vệ của vật chủ.
∙ PAE in vivo (trên mô hình nhiễm khuẩn trên động vật)
− Phản ánh sự khác biệt về thời gian để một lượng vi khuẩn tăng thêm 10 lần ở nhóm thử (động vật được điều trị với
kháng sinh) so với thời gian tương ứng ở nhóm chứng, tính từ lúc nồng độ thuốc ở huyết tương hoặc mô nhiễm khuẩn
giảm dưới MIC.
− PAE in vivo thường kéo dài hơn PAE in vitro do có tác dụng của các nồng độ dưới MIC hoặc có sự tham gia của bạch
cầu.
∙ PALE (Post-Antibiotic Leucocyt Enhancement Effect):
Là PAE in vivo, ở đó một số kháng sinh có thể làm tăng khả năng thực bào của các đại thực bào trong cơ thể vật chủ,
làm vi khuẩn dễ bị tiêu diệt hơn, làm tăng PAE lên.
∙ Trên thực tế, tất cả kháng sinh đều có PAE, nhưng:
− Nếu thời gian kéo dài không đáng kể trong điều kiện in vitro
− Không có lợi thế về liên kết mạnh với protein của huyết tương
− Hoặc không có PALE → Thì PAE coi như không đáng kể.
Theo đặc tính PAE, kháng sinh có thể chia làm 2 loại:
− Kháng sinh có PAE trung bình hoặc kéo dài:
+ Aminoglycosidd, Rifampicin, Fluoroquinolon, Glycopeptid, Tetracyclin, Azithromycin, Fluconazol.
+ Ngày dùng 1 lần.
− Kháng sinh có PAE ngắn hoặc không có PAE:
+ Beta-lactam, Clindamycin, Macrolid (trừ Azithromycin).
+ Ngày dùng nhiều lần
Δ Đặc tính diệt khuẩn (có liên quan đến nồng độ thuốc trong máu):
− Kiểu diệt khuẩn phụ thuộc nồng độ (Concentration- dependent bactericidal activity)
+ Với loại này, tốc độ và mức độ diệt khuẩn phụ thuộc vào độ lớn của nồng độ kháng sinh trong máu.
+ Aminoglycosid, Fluoroquinolon, Daptomycin, Ketolid, Metronidazol, Amphotericin B.
− Kiểu diệt khuẩn phụ thuộc thời gian (Time-dependent Bactericidal activity):
192
Bạch Thái Dương YC K45
− Tốc độ và mức độ diệt khuẩn phụ thuộc chủ yếu vào thời gian vi khuẩn tiếp xúc với kháng sinh, ít phụ thuộc vào độ lớn
của nồng độ thuốc trong máu.
− Khả năng diệt khuẩn đạt bão hòa khi nồng độ lớn hơn MIC khoảng 4 lần; khi tăng hơn nữa nồng độ, tốc độ và mức
độ diệt khuẩn tăng không đáng kể.
− Beta-Lactam, Macrolid, Clindamycin, Glycopeptid, Tetracyclin, Linezolid
Δ Sự nhạy cảm
− Vi khuẩn nhạy cảm với một kháng sinh khi vi khuẩn đó bị diệt ở liều và đường dùng thông thường.
− Nồng độ kháng sinh/ huyết tương > MIC.
Δ Sự kháng thuốc (sự đề kháng kháng sinh của vi khuẩn):
− Nồng độ an toàn của kháng sinh/ huyết tướng (mcg/ml) <<MIC.
Δ Độc tính chọn lọc
− Là độc tính làm tổn hại đến quá trình tổng hợp hoặc chuyển hóa của vi sinh vật gây bệnh mà tế bào động vật có thể
dung nhận được.
− Hiện đã phát hiện ra hơn 4000 kháng sinh chiết ra từ nấm và vi khuẩn, hơn 30.000 kháng sinh bán tổng hợp. Tuy nhiên,
thực tế chỉ có khoảng hơn 100 kháng sinh được dùng trong y học, trong đó có khoảng 50 kháng sinh có nguồn gốc vi
sinh thể, làm cơ sở cho các biệt dược
Δ Tổn hại phụ cận:
− Tổn hại sinh thái vi khuẩn gây ra do sử dụng không hợp lý kháng sinh mạnh, phổ rộng.
− Chọn lọc vi khuẩn đề kháng các kháng sinh với các kiểu hình: MDR, XDR, PDR.
Δ Vi khuẩn vs virus
− Vi khuẩn:
+ Là những đơn bào không có màng nhân (procaryote).
+ Có đầy đủ các đặc điểm của một sinh vật.
− Virus:
+ Kích thước rất bé (từ 10-300nm), chỉ nhìn được đưới kính hiển vi điện tử.
+ Ký sinh bắt buộc trong tế bào cảm thụ.
+ Không có cấu trúc tế bào (dưới tế bào).
+ Genome chỉ chứa một trong hai loại acid nucleic.
+ Sinh sản theo cấp số nhân và di truyền được nòi giống.
193
Bạch Thái Dương YC K45
II. PHÂN LOẠI KHÁNG SINH (Theo cấu trúc hóa học)
1. BETA-LACTAM
1.1. Phân nhóm Penicillin.
1.1.1. Các Penicillin phổ kháng khuẩn hẹp: PNC G, PNC V.
1.1.2. Các PNC phổ kháng khuẩn hẹp đồng thời có tác dụng trên tụ cầu: Oxacillin, Cloxacillin, Dicloxacillin, Methicillin,
Nafcillin.
1.1.3. Các PNG phổ kháng khuẩn trung bình: Ampicillin, Amoxicillin
1.1.4. Các PNC phổ kháng khuẩn rộng đồng thời có tác dụng trên trực khuẩn mủ xanh:
− CarboxyPNC: Carbenicillin, Ticarcillin.
− UreidoPNC: Mezlocillin, Piperacillin.
1.2. Phân nhóm Cephalosporin
1.2.1. Thế hệ 1: Cephalexin, Cefadroxil, Cefazolin.
1.2.2. Thế hệ 2: Cefuroxim, Ceforanid, Cefoxitin, Cefotetan, Cefprozil, Cefaclor.
1.2.3. Thế hệ 3: Cefotaxim, Cefoperazon, Cefdinir, Ceftriaxon, Ceftizoxim, Ceftazidim, Cefixime, Cefpodoxim,
Ceftibuten, Cefditoren.
1.2.4. Thế hệ 4: Cefpirom, Cefepim.
1.3. Các Beta-lactam khác.
1.3.1. Carbapenem: Imipenem, Meropenem, Doripenem, Ertapenem.
1.3.2. Monobactam: Aztreonam
1.3.3. Các chất ức chế beta-lactamase: Acid clavulanic, Sulbactam, Tazobactam, Avibactam, Vaborbactam.
2. AMINOGLYCOSID (AMINOSID)
Streptomycin, Gentamicin, Tobramycin, Amikacin, Netilmicin, Neomycin, Kanamycin.
3. MACROLID:
3.1. Cấu trúc 14 nguyên tử carbon: Erythromycin, Oleandomycin, Roxithromycin, Clarithromycin, Dirithromycin.
3.2. Cấu trúc 15 nguyên tử carbon: Azithromycin.
3.3. Cấu trúc 16 nguyên tử carbon: Spiramycin, Josamycin.
4. LINCOSAMID:
Lincomycin
Clindamycin
5. PHENICOL:
Chloramphenicol
Thiamphenicol
6. CYCLINE:
Tetracyclin, Oxytetracyclin, Chlortetracyclin, Demeclocyclin, Methacyclin, Doxycyclin, Minocyclin,
Tygecyclin
7. PEPTID
7.1. Glycopeptid:
Vancomycin, Teicoplanin
Telavancin, Oritavancin, Dalbavancin.
7.2. Polypeptid:
Polymyxin, Colistin.
7.3. Lipopeptid: Daptomycin.
8. QUINOLON
8.1. Kinh điển (Thế hệ 1): Acid nalidixic, Cinoxacin.
8.2. Thế hệ 2 (Fluoroquinolon)
− Loại 1: Norfloxacin, Lomefloxacin, Enoxacin.
− Loại 2: Ofloxacin, Ciprofloxacin.
8.3. Thế hệ 3: Sparfloxacin, Levofloxacin, Moxifloxacin, Gatifloxacin.
8.4. Thế hệ 4: Trovafloxacin, Delafloxacin
9. CÁC NHÓM KHÁC:
9.1. Nhóm Co-trimoxazol: Phối hợp giữa Sulfamethoxazol + Trimethoprim.
Bạch Thái Dương YC K45
194
Bạch Thái Dương YC K45
195
Bạch Thái Dương YC K45
196
Bạch Thái Dương YC K45
− KS có PAE kéo dài: Aminoglycosid, Rifampicin, Fluoroquinolon, Glycopeptid, Tetracyclin, Azithromycin, Fluconazol.
→ Ngày dùng 1 lần
− KS có PAE ngắn hoặc không có PAE: Beta lactam, Clindamycin, Macrolid (trừ Azithromycin).
→ Ngày dùng nhiều lần
• ĐẶC TÍNH DIỆT KHUẨN (có liên quan đến nồng độ thuốc trong máu). Có 2 nhóm:
Kiểu diệt khuẩn phụ thuộc nồng độ (Concentration- Dependent bactericidal activity):
− Với loại này, tốc độ và mức độ diệt khuẩn phụ thuộc vào độ lớn của nồng độ kháng sinh trong máu.
− Aminoglycosid, Fluoroquinolon, Daptomycin, Ketolid, Metronidazol, Amphotericin B.
Kiểu diệt khuẩn phụ thuộc thời gian (Time-dependent Bactericidal activity):
− Tốc độ và mức độ diệt khuẩn phụ thuộc chủ yếu vào thời gian vi khuẩn tiếp xúc với kháng sinh, ít phụ thuộc vào độ lớn
của nồng độ thuốc trong máu.
− Khả năng diệt khuẩn đạt bão hòa khi nồng độ lớn hơn MIC khoảng 4 lần; khi tăng hơn nữa nồng độ, tốc độ và mức độ
diệt khuẩn tăng không đáng kể.
− Clindamycin, Glycopeptid, Tetracyclin, Linezolid, Macrolid, Beta-Lactam.
• Ứng dụng chỉ số PK/PD trong sử dụng kháng sinh
− Các thông số dược động học (PK) đo diễn biến nồng độ của thuốc kháng sinh trong máu theo thời gian.
− Ba thông số dược động học quan trọng nhất để đánh giá hiệu quả KS là:
+ Nồng độ đỉnh trong huyết thanh (Cmax)
+ Nồng độ đáy trong huyết thanh (Cmin)
+ Diện tích dưới đường cong của nồng độ thuốc trong máu theo thời gian (AUC).
− Các thông số này đo quá trình biến đổi nồng độ thuốc trong máu theo thời gian, không mô tả hoạt động diệt khuẩn của
kháng sinh.
− Tích hợp các thông số PK với MIC cho 3 thông số PK/PD định lượng hoạt động của một kháng sinh:
+ Nồng độ đỉnh (Cpmax)/ MIC
+ T > MIC (thời gian trên MIC) = % khoảng cách liều mà nồng độ thuốc trong máu cao hơn MIC
+ 24g-AUC/MIC
197
Bạch Thái Dương YC K45
198
Bạch Thái Dương YC K45
− Giai đoạn 1: Tạo tiền chất Uridindiphosphat (UDP) acetyl muramyl pentapeptid. Quá trình này diễn ra ở trong bào
tương, cuối giai đoạn này là sự thành lập một dipeptide: D-Alanin-D-alanin vào tận cùng với sự xúc tác của 2 enzym là:
Alanin racemase và D-alanin-D-alanin synthetase, tạo ra một đoạn pentapeptid bên gồm 5 acid amin là:
L-Ala_D-Glu_L-Lys_D-Ala_D-Ala.
− Giai đoạn 2: Kết hợp UDP acetyl muramylpentapetid và UDP acetyl glucosamin thành chuỗi dài Polysaccharid,
dưới xúc tác của enzym transglucosidase. Cuối giai đoạn này các dây polysaccharide sẽ di chuyển ra bên ngoài màng
bào tương.
199
Bạch Thái Dương YC K45
− Giai đoạn 3: Hoàn tất nối ngang của hai peptidoglycan kế cận. Phản ứng này xảy ra bên ngoài màng bào tương dưới
xúc tác của các transpeptidase. Gốc glycin cuối của cầu pentaglycin sẽ gắn kết với gốc thứ tư của pentapeptid là
D-alanin và phóng thích ra một gốc D-alanin thứ 5
200
Bạch Thái Dương YC K45
201
Bạch Thái Dương YC K45
− Vancomycin ngăn chặn sự tách ra khỏi màng bào tương của tiền chất peptidoglycan, do có ái lực gắn kết cao với đoạn
D-ala-D- Ala của tiền chất
• Tính nhạy cảm của vi khuẩn đối với các kháng sinh phụ thuộc vào:
− Sự hoạt hóa các enzym tự hủy (autolytic enzyms) gây ra sự ly giải của tế bào vi khuẩn ở môi trường đẳng trương
(isotonic)
− Lớp peptidoglycan hình thành
− Sự hiện diện của các PBP, các porin, lớp lipid đôi phân tử
− Sự hiện diện của các PBP (Penicillin-binding-Protein):
+ Có khoảng 3-6 loại PBP, một số là những enzym transpeptidase.
+ Các PBP khác nhau sẽ có ái lực khác nhau với mỗi loại thuốc, dẫn đến kết quả tác dụng khác nhau.
− Sự hiện diện của các Beta- Lactamase.
− Sự kết hợp với các chất ức chế Beta-lactamase.
Tính nhạy cảm của vi khuẩn đối với các kháng sinh phụ thuộc vào:
− Bản chất của liên kết ngang.
− Hoạt động của các hệ thống enzym tự hủy.
Các yếu tố này sẽ quyết định:
− Hoạt tính kháng khuẩn.
− Phổ kháng khuẩn.
− Sự đề kháng của VK đối với KS.
202
Bạch Thái Dương YC K45
− Macrolid.
− Chloramphenicol.
− Lincosamid.
Tế bào vi khuẩn có Ribosome 70s, gồm 2 subunits là 50S và 30S.
Sinh tổng hợp protein của tế bào vi khuẩn gồm các giai đoạn:
− Tạo phức khởi đầu Amino acyl tRNA.
− Tạo f-meth-tRNA 70S.
− Kéo dài hình thành chuỗi peptid.
Δ Aminoglycosid.
− Ức chế tác động của phức hợp khởi đầu mRNA-f-meth-tRNA.
− Kết hợp với receptor chuyên biệt trên tiểu đơn vị 30S gây biến dạng ribosom, dẫn đến đọc sai mã ở tiểu đơn vị 30S nên
mang vào các acid amin không đúng. Hậu quả là tạo ra các protein không hoạt tính.
− Làm đứt đoạn polysomes thành các monosome, nên sự tổng hợp protein không xảy ra.
Δ Tetracyclin
− Ức chế sự cố định aminoacyl- ARNt tại trung tâm A của ribosom 30S nên ngăn chặn đường vào của các tARN có mang
gốc aminoacyl, dẫn đến việc không đưa được một acid amin mới vào chuỗi peptid đang được thành lập.
Δ Chloramphenicol
− Gắn vào tiểu đơn vị 50s, ức chế peptidytransferase vì vậy ngăn sự kết hợp của một acid amin mới gắn vào chuỗi peptid
nội sinh đang được thành lập.
Δ Macrolids, Lincosamid:
− Kết hợp vào tiểu đơn vị 50S, can thiệp vào phản ứng chuyển vị aminoacyl từ trung tâm A sang trung tâm P.
− Tác động của Macrolids: Kết hợp vào tiểu đơn vị 50S, can thiệp vào phản ứng chuyển vị aminoacyl từ trung tâm A sang
trung tâm P.
− Tác động của Linezolid: Ức chế sự hình thành của phức hợp khởi đầu.
203
Bạch Thái Dương YC K45
∙ Phân tử DNA là sợi xoắn kép, muốn nhân đôi và sao chép 2 dây DNA phải tách rời ra. Quá trình này cần DNA gyrase
(topoisomerase II), là enzym cần cho sự cắt đoạn, nối đoạn và xoắn vòng.
Δ Quinolon: Phong tỏa men DNA gyrase (Topoisomerase II) nên ngăn chặn sự mở xoắn của các dây đôi AND.
Δ Fluoroquinolon (FQ): Phong tỏa men DNA gyrase (topoisomerase II) do kết hợp với cả 2 tiểu đơn vị A nên làm mất hoạt
tính enzym này.
Δ Rifampin, Actinomycin: Ức chế RNA polymerase, ngăn chặn sự tạo thành mRNA
Δ Trimethoprim, Pyrimethamine: Ức chế hoạt động của men dihydrofolate reductase, làm vi khuẩn không tạo được
folinic acid.
Δ Sulfamid:
− Ức chế cạnh tranh với APAB, làm ngưng sự tổng hợp acid folic, là một chất liệu cần thiết cho tổng hợp acid nucleic của
vi khuẩn.
− Các sulfamid cạnh ttanh với acid para aminobenzoic (PABA) trong tế bào vi khuẩn do chúng:
+ Có kích thước gần bằngAPAB
+ Vị trí các nhóm thế tương tự APAB
− Các sulfamid cạnh tranh với acid para aminobenzoic (PABA) trong tế bào vi khuẩn, làm cho việc tổng hợp và vận
chuyển acid folic thành nucleoprotein (là chất cần cho mọi tế bào sống của vi khuẩn) bị ngưng trệ, gây rối loạn sự sinh
sản và phát triển của vi khuẩn, do đó vi khuẩn bị tiêu diệt trước sức đề kháng của cơ thể.
204
Bạch Thái Dương YC K45
• PHỐI HỢP KHÁNG SINH→ Khi phối hợp KS phải đạt được hiệu quả hợp đồng
− PNC + Aminoglycoside
− Sulfamethozazole + Trimethoprim
− Sulbactam + Ampicillin (Unasyl)
• Phối hợp KS phải thật cần thiết
− Không phối hợp các kháng sinh gây hiệu quả kháng nhau
+ Tetracylin, PNC
+ Erythromycin, Lincomycin, Chloramphenicol
+ Gentamicin bị mất hoạt tính bởi PNC khi trộn chung trong tiêm truyền TM
− Tránh phối hợp các KS có đề kháng chéo hoặc gây tác dụng độc trên cùng một cơ quan
− Sự đề kháng chéo: VSV đề kháng với một KS nào đó có thể sẽ đề kháng với các KS khác có cùng cơ chế tác động
− Nguyên tắc phối hợp kháng sinh: Năm 1952, Jawetz nêu nguyên tắc phối hợp kháng sinh, theo đó kháng sinh được chia
làm 2 nhóm lớn theo tác dụng:
+ Nhóm I: Kháng sinh có tác dụng kháng khuẩn: Beta-lactam, Polypeptid, Aminosid, Vancomycin.
+ Nhóm II: Kháng sinh có tác dụng kìm khuẩn: Tetracyclin, Macrolid, Chloramphenicol, Lincomycin, Sulfamid.
+ Phối hợp các kháng sinh trong nhóm I với nhau sẽ có tác dụng cộng hoặc bội tăng.
+ Phối hợp các kháng sinh trong nhóm II chỉ có tác dụng cộng.
+ Phối hợp kháng sinh trong nhóm I + nhóm II sẽ có tác dụng đối kháng
• Dựa vào y học bằng chứng
205
Bạch Thái Dương YC K45
206
Bạch Thái Dương YC K45
207
Bạch Thái Dương YC K45
208
Bạch Thái Dương YC K45
209
Bạch Thái Dương YC K45
5. PHENICOL
− Tai biến về máu: Suy tủy gây thiếu máu, thiếu máu bất sản.
− Hội chứng xám: trẻ sơ sinh
6. QUINOLONE
− Gây rối loạn tiêu hóa và thần kinh (ảo giác, lú lẫn, co giật).
− Không sử dụng cho trẻ em, phụ nữ mang thai hoặc cho con bú.
− Biến dạng sụn tiếp hợp gặp trên động vật non, do đó không dùng cho bệnh nhân dưới 18 tuổi.
− ADR đặc trưng: viêm gân, đứt gân Asin, tỷ lệ tai biến tăng trên người suy gan, thận, cao tuổi hoặc dùng cùng
corticosteroid.
7. SULFONAMIDE
− Mẫn cảm: Tổn thương trên da và niêm mạc (Hội chứng Stevens-Johnson), sốt, khó thở dạng hen.
− Thiếu máu tán huyết cấp, giảm và mất bạch cầu.
− Gan: gây vàng da.
− Rối loạn thần kinh, tiêu hóa và tiết niệu.
Δ Hội chứng Steven-Johnson (SJS)
− Dị ứng thuốc thể bọng nước, bọng nước khu trú ở quanh các hốc tự nhiên: mắt mũi, miệng, tai, bộ phận sinh dục và hậu
môn.
− Có thể kèm sốt cao, viêm phổi, rối loạn chức năng gan thận.
− Chẩn đoán hội chứng SJS khi có ít nhất 2 hốc tự nhiên bị tổn thương.
8. MACROLID
→ Là kháng sinh ít độc nhất, nhưng:
− Ít dung nạp bằng đường tiêu hoá: đau thượng vị, buồn nôn, ói mửa.
− Viêm gan, tắc mật khi dùng kéo dài erythromycin estolat.
− Erythromycin và clarithromycin ức chế CYP450, nên ức chế chuyển hoá một số thuốc.
9. VANCOMYCIN
− Viêm tĩnh mạch khi IV.
− Độc với tai khi nồng độ đỉnh cao (>80 mg/ml).
− Tiêm truyền nhanh gây hội chứng Redman→ tiêm truyền ít nhất 1g/ 2 giờ.
10. 5-NITRO-IMIDAZOL (Metronidazol, tinidazol)
− Rối loạn tiêu hóa: nôn, buồn nôn, vị kim loại, chán ăn.
− Nước tiểu có thể sẫm màu do tạo chất chuyển hóa có màu.
− Có thể gây ADR: bệnh thần kinh ngoại biên, co giật, đau đầu, mất phối hợp, nhưng hiếm gặp, thường ở liều cao.
− Tác dụng giống disulfuram.
210
Bạch Thái Dương YC K45
VI. NHỮNG ĐỐI TƯỢNG CẨN THẬN TRỌNG KHI SỬ DỤNG THUỐC
− Người già cao tuổi.
− Người có cơ địa suy giảm miễn dịch, cơ thể suy nhược.
− Người đang mắc các bệnh mãn tính tại các phủ tạng quan trọng.
− Phụ nữ mang thai và cho con bú.
− Trẻ em.
• Một số bệnh không được dùng kháng sinh
− Luput ban đỏ: PNC, tetracycline, INH.
− Thiếu GPD: chloramphenicol, sulfamide, quinolone.
− Suy thận và suy tim: các kháng sinh chứa nhiều natri.
Dùng kháng sinh khi có thai Các kháng sinh qua được tuyến vú người để vào sữa
211
Bạch Thái Dương YC K45
• Penicillin G
− Được Fleming tìm ra đầu tiên năm 1928, từ nấm Penicillium notatum hay P. chrysogenum.
− 1 ml môi trường nuôi cấy cho 300UI, 1UI= 0,6 μg Na benzylPNC.
− Dung dịch nước chỉ bền ở pH=6-6,5, mất tác dụng nhanh ở pH<5 và >7,5.
Δ Phổ kháng khuẩn:
− Cầu khuẩn Gr (+): Strep, phế cầu, tụ cầu không tiết PNCase.
Bạch Thái Dương YC K45
212
Bạch Thái Dương YC K45
213
Bạch Thái Dương YC K45
1.2.3. Thế hệ 3: Cefotaxim, Cefoperazon, Cefdinir, Ceftriaxon, Ceftizoxim, Ceftazidim, Cefixime, Cefpodoxim,
Ceftibuten, Cefditoren.
1.2.4. Thế hệ 4: Cefpirom, Cefepim.
214
Bạch Thái Dương YC K45
215
Bạch Thái Dương YC K45
− Các nhiễm trùng nặng đề kháng với các thuốc khác ở các vi khuẩn nhạy cảm như Pseudomonas và các NT hỗn hợp kỵ
khí-hiếu khí.
− Hiệu quả với nhiều pneumococci kháng PNC cao.
− Thuốc lựa chọn trị nhiễm Enterobacter do chống được AmpC –beta lactamase do VK tiết ra.
− Thuốc lựa chọn trị nhiễm VK Gr(-) tiết ESBL.
− Chỉ nên dùng cho bệnh nặng như NTBV do VK Gr(+), Gr(-), VK kỵ khí bằng IV.
− Không nên CĐ khi:
+ Có thuốc phổ hẹp hơn mà VK còn nhạy cảm.
+ Phòng ngừa trong phẫu thuật.
+ Điều trị nhiễm khuẩn TKTW (do chưa rõ hiệu lực và độc tính, trừ meropenem).
+ Không đơn trị liệu Pseudomonas bằng impenem do tăng đề kháng.
Δ Imipenem
− Đề kháng cao với hầu hết Beta-lactamase.
− Mất hoạt tính bởi dihydropeptidase ở ống thận, thường được phối hợp với cilastatin (chất ức chế dihydropeptidase) để
kéo dài t1/2 và ngăn cản thành lập chất chuyển hoá gây độc cho thận.
Δ Doripenem, Meropenem
− Tương tự imipenem, nhưng hoạt tính trên Gr(-) cao hơn, hoạt tính trên Gr(+) lại thấp hơn một ít.
− Không bị phân hủy bởi DHP thận.
Δ Ertapenem
− Không bị phân hủy hoạt tính bởi dihydropeptidase ở ống thận, nên không cần thêm cilastatin.
− Kém hiệu quả với Paeruginosae và Acinetobacter so với các carbapenem khác.
Δ Aztreonam
− Hợp chất beta-lactam một vòng (monobactam), kháng beta-lactamase của hầu hết vi khuẩn Gr (-).
− Hoạt tính kháng khuẩn không giống các beta-lactam khác mà gần với các AG hơn, nhưng không gây độc trên thận và
tai:
+ Có hoạt tính rất tốt với trực khuẩn Gr (-).
+ Không có hoạt tính với vi khuẩn Gr (+) và vi khuẩn kỵ khí.
− Không dị ứng chéo với PNC và cephalosporin, nên thay thế cho beta-lactam trị nhiễm khuẩn Gr(-) khi có tiền sử dị
ứng với nhóm này.
− Tác dụng phụ: buồn nôn, ói mửa, tiêu chảy, ban đỏ da.
− Chỉ định: nhiễm trùng do VK hiếu khí Gr (-)
216
Bạch Thái Dương YC K45
Δ Ceftolozane/Tazobactam
− Nhóm cepha kháng pseudomonas/ chất ức chế beta-lactamase.
− Hiệu quả đối với nhiễm khuẩn Gr (-) đa kháng thuốc, bao gồm P.aeruginosae, VK sinh ESBL.
− Không tác dụng với Enterobacteraceae đề kháng carbapenem.
− Điều trị nhiễm trùng ổ bụng phức tạp, kết hợp với metronidazole.
Δ Ceftolozane/Sulbactam
2. AMINOGLYCOSID (AMINOSID)
Streptomycin, Gentamicin, Tobramycin, Amikacin, Netilmicin, Neomycin, Kanamycin.
Còn gọi là aminosid. Có 4 đặc tính chung cho cả nhóm:
− Hầu như không hấp thu qua đường tiêu hoá vì có PM cao.
− Cùng một cơ chế tác dụng.
− Phổ kháng khuẩn rộng, chủ yếu chống vi khuẩn hiếu khí Gr(-).
− Độc tính chọn lọc với dây thần kinh VIII và với thận (tăng creatinin huyết, protein-niệu có hồi phục).
Hoạt tính kháng khuẩn:
− Tác động trên hầu hết trực khuẩn gram(-) hiếu khí (kể cả Pseudomonas).
− Tác động giới hạn trên vi khuẩn gram(+): S.Aureus và S. epidemidis, đề kháng với hầu hết enterococci. Ít tác dụng đối
với streptococci.
− Ít tác động trên VK kỵ khí
217
Bạch Thái Dương YC K45
3. MACROLID
3.1. Cấu trúc 14 nguyên tử carbon: Erythromycin, Oleandomycin, Roxithromycin, Clarithromycin, Dirithromycin.
3.2. Cấu trúc 15 nguyên tử carbon: Azithromycin.
3.3. Cấu trúc 16 nguyên tử carbon: Spiramycin, Josamycin.
• Phổ kháng khuẩn giống PNC: tác động trên vi khuẩn gram(+), ít tác động trên vi khuẩn gram (-). Hoàn toàn không tác
dụng trên trực khuẩn đường ruột và Pseudomonas.
• Chỉ định
− Trị nhiễm Corynebacteria (bạch hầu, nhiễm trùng huyết), mycoplasma pneumoniae (viêm phổi), Chlamydia tracomatis
(nhiễm trùng mắt, hô hấp, sinh dục), Bordetella pertussis (ho gà).
− Là thuốc thay thế trị nhiễm trùng hô hấp do Strep. Pneumoniae, viêm họng do spyogenes, hạ cam và lậu do bệnh nhân
dị ứng với penicillin.
− Dự phòng viêm nội tâm mạc trong phẫu thuật răng miệng cho bệnh nhân bệnh van tim.
− Phụ nữ mang thai nhiễm trùng niệu-sinh dục: erythromycin là thuốc lực chọn, azithromycin là thuốc thay thế.
− Phong đòn gánh do C. tetani.
− Trị bệnh phong: Clarithromycin + Minocyclin.
4. LINCOSAMID
− Lincomycin
− Clindamycin
− Clindamycin có hoạt tính mạnh hơn và sinh khả dụng đường uống cao hơn Lincomycin. Hoạt tính kháng khuẩn trên
hầu hết vi khuẩn gram (+) (trừ enterococci), vi khuẩn kỵ khí gram (+) và (-) (trừ Clos. Difficile). Không có tác động
trên vi khuẩn gram (-) hiếu khí hoặc tùy ý.
− Hấp thu gần hoàn toàn bằng đường uống, ít chịu ảnh hưởng của thức ăn. Thải trừ chủ yếu qua đường mật.
Chỉ định
− Hiệu quả cho nhiễm cầu khuẩn gram (+). Chủ yếu trị nhiễm trùng vùng bụng và đường niệu – sinh dục nữ do
B.fragilis.
− Thay thế PNC trong abces phổi.
− Trị nhiễm Pneumocytis carrinii và toxoplasma gondii não.
− Phòng ngừa viêm màng trong tim cho người bệnh van tim dị ứng với penicillin
− Do thấm tốt vào xương, nên dùng trị viêm tủy xương.
− Dùng tại chỗ trị mụn trứng cá.
5. PHENICOL
− Chloramphenicol
− Thiamphenicol
• Hoạt tính kháng khuẩn
− Phổ kháng khuẩn rộng, ức chế hầu hết vi khuẩn kỵ khí, hiếu khí gram(-), gram (+).
− Tác động kìm khuẩn là chủ yếu nhưng là chất diệt khuẩn với H. influenzae, S. pneumoniae, Neisseria meningitidis và
một số Bacteroides.
• Dược động học: Đạt nồng độ tối đa trong máu 2h sau khi uống, khoãng 60% gắn vào protein huyết tương.
− Hai độc tính là suy tủy và hội chứng xám (thường gặp ở trẻ sơ sinh).
− Là chất ức chế enzym chuyển hoá thuốc ở gan nên kéo dài t1/2 và làm tăng nồng độ trong huyết tương của phenytoin,
tolbutamid, warfarin
6. CYCLINE
− Tetracyclin, Oxytetracyclin, Chlortetracyclin, Demeclocyclin, Hydrochloride, Methacyclin, Doxycyclin,
Minocyclin, Tygecyclin.
− Là kháng sinh kìm khuẩn phổ rộng. Hoạt tính của các chất được xếp theo thứ tự sau:
Minoxyclin>Doxycyclin>Tetracycline, Oxytetracyclin
• Tác dụng
− Cầu khuẩn Gr(+) và Gr(-), nhưng kém hơn PNC.
− Trực khuẩn Gr(+) ái khí và yếm khí.
− Trực khuẩn Gr(-), nhưng Proteus và trực khuẩn mủ xanh ít nhạy cảm.
− Xoắn khuẩn, Rickettsia, amip, Trichomonas.
• Dược động học:
218
Bạch Thái Dương YC K45
− Hấp thu qua đường tiêu hoá 60-70%. Dễ tạo phức với sắt, calci, magne, casein trong thức ăn, làm giảm hấp thu. Nồng độ
tối đa trong máu đạt được sau 2h.
− Gắn vào protein huyết tương 30% (oxytetracyclin) đến 50% (tetracyclin) hoặc trên 90% (doxycyclin). Thấm vào được
dịch não tủy, nhau thai, sữa. Do thấm vào được trong tế bào nên có tác dụng tốt trong điều trị các bệnh do Brucella.
Gắn mạnh vào hệ lưới nội mô của gan, lách, xương, răng.
− Thải trừ qua gan (chu kỳ gan-ruột), thận.
• Chỉ định
− Trị nhiễm Mycoplasma pneumoniae (viêm phổi người lớn), Rickettsia, Vibrio và Chlamydia (viêm trong cổ tử cung,
đường tiểu, trực tràng, mào tinh hoàn, bệnh mắt hột).
− Thay thế penicillin trị nhiễm Actinomyces, bệnh than, giang mai, nhiễm trùng hô hấp do H. influenzae.
− Trị nhiễm Brucella, tularemia, dịch hạch (phối hợp với AG).
− Trị viêm phế quản, mụn trứng cá
− Trị nhiễm protozoa (Entamoeba histolytica hoặc Plasmodium falciparum), trị viêm dạ dày tái phát do H.pylopri (phối
hợp).
− Doxycyclin ngừa tiêu chảy du khách, trị sốt rét và amib, viêm phổi thu nhận cộng đồng. Thuốc được đào thải qua phân
nên là loại tetracycline an toàn để điều trị nhiễm trùng ngoài thận cho người suy thận. Không dùng cho điều trị nhiễm
trùng đường tiểu.
• Tigecyclin (Họ Glycylcyclin): được FDA công nhận
− Nhiễm trùng da, nhiễm trùng vùng bụng có biến chứng, VPCĐ.
− Dành cho VK kháng thuốc (kháng tetracyclin như VRE, MRSA) và VK kỵ khí.
− Thuốc duy nhất đều trị nhiễm K. pneumoniae kháng đa thuốc.
− Không CĐ cho nhiễm trùng huyết (Vd lớn).
− Không chịu ảnh hưởng của CYP450. Loại trừ chủ yếu qua mật nên không cần chỉnh liều khi suy thận.
− Dạng dùng: IV.
7. PEPTID
7. 1. Các Glycopeptid: Vancomycin, Teicoplanin, Telavancin, Oritavancin, Dalbavancin.
7.2. Các Polypeptid: Polymyxin, Colistin.
7.3. Các Lipopeptid: Daptomycin.
• Vancomycin
− Là glycopeptid, có nguồn gốc từ Streptococcus orientalis, có tính diệt khuẩn. Phân tử lượng =1500, tan trong nước.
− Tác dụng chủ yếu trên Gr(+), phần lớn là tụ cầu gây bệnh, kể cả tụ cầu tiết beta-lactamase và kháng methicillin. Có tác
động hiệp đồng với gentamicin và streptomycin trên Enterococcus.
− Dược động học: Chỉ IV, không IM vì gây hoại tử mô, ít hấp thu qua đường tiêu hoá nên thường được dùng điều trị viêm
ruột kết giả mạc do tetracyclin lay clindamycin. Gắn với protein huyết tương kloãng 55%. Trên 90% thải qua lọc cầu
thận. to khoãng 6 giờ.
− Tác dụng không mong muốn (10%): viêm tĩnh mạch tại chỗ tiêm truyền, rét run, sốt.
− Là thuốc hàng thứ 2 cho hầu hết các nhiễm trùng.
− Dạng uống: Trị viêm ruột giả mạc do Clostridium difficile khi không đáp ứng, không dung nạp hoặc đã đề kháng với
metronidazol. Liều 0,125-0,25mg mỗi 6 giờ.
− Dạng tiêm:
+ Trị nhiễm staphylocci nặng hoặc nhiễm Gr(+) đã đề kháng hoặc không dung nạp với các thuốc khác.
+ Nhiễm MRSA như abces não, viêm màng não, viêm màng bụng, nhiễm trùng huyết
+ Các nhiễm trùng nặng enterococci kháng ampicillin.
+ Phòng ngừa trong phẫu thuật.
• Teicoplamin
− Thay thế cho vancomycin trong nhiễm khuẩn Gr(+) nặng do MRSA, viêm xương tủy.
− Thường được sử dụng đường IM, IV.
− Đặc điểm khác biệt với vancomycin là teicoplanin có thể sử dụng an toàn bằng IM, có t½ rất dài (100) khi chức năng
thận bình thường nên thích hợp cho BN ngoại trú.
− Ít gây hội chứng redman và độc thận so với vancomycin.
• Colistin
− Phổ hẹp, chủ yếu trị Pseudomonas và A. baumanii.
− Có 2 dạng chính là colistin sulfat và colistin methanesulfat, đều không hấp thu qua dạ dày-ruột.
219
Bạch Thái Dương YC K45
− Tác dụng phụ thường gặp là độc thận (8-58%) có hồi phục và suy thận cấp do hoại tử ống thận, thường xảy ra trong vòng
4 ngày sau khi bắt đầu trị liệu.
• Daptomycin
− Chống VK Gr(+) kháng vancomycin như VRE, VRSA.
− DĐH: Không hấp thu bằng đường uống, chỉ IV. Có DĐH tuyến tính ở liều 8mg/kg. Đào thải chủ yếu qua thận (80%).
− FDA công nhận trị nhiễm trùng da và cấu trúc da do MSSA, MRSA; không dùng cho nhiễm trùng phổi vì hoạ tính
giảm do chất diện hoạt phổi.
8. QUINOLON:
8.1. Kinh điển (Thế hệ 1): Acid nalidixic, Cinoxacin.
8.2. Thế hệ 2 (Fluoroquinolon):
Loại 1: Norfloxacin, Lomefloxacin, Enoxacin
Loại 2: Ofloxacin, Ciprofloxacin
8.3. Thế hệ 3: Sparfloxacin, Levofloxacin, Moxifloxacin, Gatifloxacin.
8.4. Thế hệ 4: Trovafloxacin, Delafloxacin
− Kháng sinh tổng hợp, là các acid yếu, gồm có:
+ Loại kinh điển (hay thế hệ 1): acid nalidixic (1963).
+ Loại mới: gắn thêm fluor vào vị trí 6, gọi là 6-fluoroquinolon
− Các quinolon thế hệ 1 chỉ ức chế AND-gyrase nên chỉ có tác dụng diệt khuẩn Gr(-) đường tiết niệu và tiêu hoá. Không
có tác dụng trên P. aeruginosa.
− Các fluoroquinolon có tác dụng trên 2 enzym đích là AND-Gyrase và topoisomerase IV của vi khuẩn nên phổ kháng
khuẩn rộng hơn, hoạt tính kháng khuẩn mạnh hơn 10-30 lần.
Δ Các fluoroquinolon thế hệ đầu, còn gọi quinolon thế hệ 2
− Pefloxacin, Norfloxacin, Ofloxacin, Ciprofloxacin.
− Khác nhau về tác động trên gyrase và topoisomerase IV:
+ Trên vi khuẩn Gr(-): Hiệu lực kháng gyrase mạnh hơn.
+ Trên vi khuẩn Gr(+): có hiệu lực kháng topoisomerase IV mạnh hơn.
Δ Các fluoroquinolon thế hệ mới, còn gọi là quinolon thế hệ 3
− Levofloxacin, Trovafloxacin, Gatifloxacin, Moxifloxacin.
− Có tác động cân bằng trên cả 2 enzym, nên phổ kháng khuẩn mở rộng trên cả Gr(+), nhất là các nhiễm khuẩn đường hô
hấp; và vi khuẩn cũng khó kháng thuốc hơn vì phải đột biến 2 lần trên 2 enzym đích.
Δ Quinolone thế hệ 1 có phổ tác dụng hẹp, chỉ tác dụng trên vi khuẩn gram (-), chủ yếu dùng điều trị nhiễm khuẩn tiết niệu.
Các Fluoroquinolone có hoạt tính trên: E.coli, Salmonella, Shigella, Enterobacter, Neisseria, P.aeruginosa, Enterococci,
pneumococci, staphylococci kháng meticillin.
Chỉ định
− Trị nhiễm trùng đường tiểu, viêm tuyến tiền liệt
− Trị nhiễm trùng tiêu hóa như tiêu chảy nhiễm trùng: hầu hết các vi khuẩn gây bệnh đường ruột đều nhạy cảm như
E.coli, Salmonella, Shigella
− Trị nhiễm trùng mô mềm, xương khớp, da, viêm xoang cấp, nhiễm trùng ổ bụng (phối hợp với metronidazole), nhiễm
trùng hô hấp dưới kể cả vi khuẩn đa kháng thuốc như pseudomonas, Enterobacter, viêm nội tâm mạc, nhiễm trùng bệnh
viện.
− Trị các bệnh lây truyền theo đường tình dục: bệnh lậu (ofloxacin hoặc ciprofloxacin), hạ cam (ciprofloxacin), viêm niệu
đạo và cổ tử cung.
Δ Nhóm Fluoroquinolon
− Viêm phổi mắc phải trong BV
− NK đường niệu không biến chứng (viêm bàng quang cấp)
− NK đường niệu biến chứng viêm thận, bể thận cấp không biến chứng
220
Bạch Thái Dương YC K45
221
Bạch Thái Dương YC K45
− Loại trừ 80% qua nước tiểu; không cần điều chỉnh liều cho người suy gan thận.
• 5-NITRO-IMIDAZOL
− Metronidazole, Metronidazol, Ornidazol, Secnidazol, Tinidazol, Ternidazol.
− Nhiễm nguyên sinh động vật (protozoa: Trichomonas, amib ở ruột và gan, Giardia).
− VK kỵ khí: Bacteroides, Clostridium.
222