BÀI SOẠN: SẢN XUẤT THUỐC MỀM LỎNG

HOẠT CHẤT 1: DICLOFENAC DIETHYLAMIN (EMULGEL)

Phân tích cấu trúc lý hóa:
Nhũ tương D/N vì trong công thức có đủ 3 thành phần:
- Pha nước:
+ Diclofenac diethylamine: hoạt chất tan nước
+ Carbomer
+ Isopropyl alcohol
+ Propylen glycol
+ Diethyl amine
+ Nước tinh khiết

- Pha dầu:
+ Cocoyl caprylocaprate
+ Parafin lỏng
+ Kem thơm
- Chất nhũ hõa: Macrogol cetostearyl ether (Cetomacrogol 1000) => chất nhũ hóa (D/N)
=> Nhũ tương D/N

BIỆT DƯỢC GỐC

VOLTAREN EMUGEL của hãng NORVATIS
Vai trò Tính chất
Diclofenac diethylamine Hoạt chất (pha nước) Hơi tan trong nước và aceton; dễ tan
trong ethanol 96 % và methanol
Carbomer Tá dược tạo gel - Ngâm trương nở trong vừa đủ nước,
không khuấy trộn. Sau khi trương nở,
khuấy mạnh, để yên đến khi hết bọt. Sau
khi hết bọt, trung hòa bằng kiềm
(diethylamin)
- Phải có chất giữ ẩm để tránh mất nước.
- Phải có chất bảo quản chống nấm mốc.
- Phải có EDTA do dễ biến tính bởi ion
kim loại.
- Bảo quản trong bao bì kín, tránh sáng.
Macrogol cetostearyl ether Tá dược nhũ hóa thân
(Cetomacrogol 1000) nước
Cocoyl caprylocaprate Thành phần pha dầu
Diethylamine Tá dược điều chỉnh pH
Isopropyl alcohol Thành phần pha nước
Parafin lỏng Điều chỉnh thể chất,
 thành phần pha dầu
Kem thơm 45 (chứa benzyl Tá dược tạo hương
benzoat)
Propylen glycol Tá dược tăng thấm
Nước tinh khiết Thành phần pha nước
Quy cách đóng gói Tuýp 20g
Dạng bào chế Kem - gel
Cấu trúc thuốc Nhũ tương D/N
YÊU CẦU RIÊNG CỦA NSX
- Đề nghị thêm các chỉ tiêu:
 Độ dàn mỏng.
 Khả năng chảy ra khỏi tuýp.
 Tính chất lưu biến (Thixotropic).
1.1. ĐIỀU KIỆN SẢN XUẤT
Số Khả năng làm việc
STT Trang thiết bị Xuất xứ
lượng (Working capacity)
1 Cân
2 Thùng chứa nguyên liệu cân
3 Bồn dầu 1 Dung tích
4 Bồn nước 1 Dung tích
5 Bồn nhũ hóa 1 Dung tích
6 Màng lọc 2 Kích thước lỗ lọc
Vật liệu lọc.
7 Máy nghiền, đồng nhất hóa 1 Lực nghiền
Khả năng tải
8 Máy đóng tuýp 1 Tốc độ
9 Máy dán nhãn, đóng gói 1 Tốc độ

1.2. THỦ TỤC ĐĂNG KÝ THUỐC

BƯỚC ĐIỀU CHẾ (PTN)
- Điều chế pha dầu:
 Đun chảy Cocoyl caprylocaprate và Parafin lỏng trên cách thủy, thêm kem thơm 45 vào, duy
trì ở 65-70 oC (A)
- Điều chế pha nước:
 Ngâm Carbomer trong vừa đủ nước cho trương nở, không khuấy (B).
 Hòa tan Cetomacrogol 1000 trong Propylen Glycol, đun cách thủy, khuấy đều (C).
 Hòa tan Diclofenac diethylamin trong Isopropyl alcol (D).
 Phối hợp lần lượt (D), (B) vào (C), điều chỉnh pH bằng diethylamin, duy trì ở 70-75oC thu
được pha nước (E).
- Trộn đều nhũ hóa:
  Cho từ từ pha dầu (A) vào pha nước (E), khuấy trộn liên tục đến khi nguội hoàn toàn.
- Đồng nhất hóa:
 Chuyển nhũ tương thô từ bồn nhũ hóa qua máy đồng nhất hóa.
- Đóng tuýp, dán nhãn
LƯU ĐỒ SẢN XUẤT
Cân, xử lý hoạt chất và
các chất phụ

Cocoyl caprylocaprate Cetomacrogol 1000

Parafin lỏng Propylen glycol

Diclofenac diethylamin
trong isopropyl alcol

Gel Carbomer

Điều chế pha Dầu, duy trì Điều chế pha Nước, duy
ở 65oC trì ở 70oC

Trộn đều nhũ hóa

Đồng nhất hóa

Vô tuýp

Đóng gói Bảo quản

2. ĐỊNH HÌNH SẢN PHẨM

Chỉ định
Dạng bào chế
Tỷ lệ/ nồng độ hoạt chất
Đường phóng thích hoạt chất và
Sản phẩm nghiên cứu
Giảm đau, viêm, sưng tại cơ, xương khớp
Kem – gel phối hợp
Diclofenac diethylamin 1,16%
Tương đương chế phẩm đối chiếu
sự thấm thuốc vào da/ qua da
Đặc tính thẩm mỹ/ mỹ phẩm Gel trắng, mềm, đồng nhất
Tuổi thọ mong muốn Đóng tuýp nhôm, ổn định trong suốt hạn dùng
(dự kiến 36 tháng)
HOẠT CHẤT 2: CLOBETASOL PROPIONAT (KEM)
Phân tích cấu trúc lý hóa:
Nhũ tương D/N vì trong công thức có đủ 3 thành phần:
- Pha nước: natri citrate, citric acid, nước tinh khiết, propylen glycol

- Pha dầu: Chlorocresol, Beeswax substitute 6621

- Chất nhũ hõa: glyceryl monostearate, cetostearyl alcol, arlacel 165

=> Nhũ tương D/N
BIỆT DƯỢC GỐC
DERMOVATE
Vai trò Tính chất
Clobetasol propionate Hoạt chất (thân
dầu)
Glyceryl monostearate Chất nhũ hóa
(D/N)
Cetostearyl alcol Chất nhũ hóa phối Thân dầu
hợp
Chlorocresol Chất bảo quản Thân dầu
kháng khuẩn
Natri citrate Điều chỉnh pH Thân nước
Citric acid Điều chỉnh pH Thân nước
(monohydrate)
Nước tinh khiết Thân nước
Arlacel 165 Chất nhũ hóa
(D/N)
Beeswax substitute Điều chỉnh thể chất Thân dầu
6621
Propylen glycol Tá dược tăng Thân nước
thấm ?
Dạng bào chế Kem
Cấu trúc thuốc Nhũ tương D/N
YÊU CẦU RIÊNG CỦA NSX
- Đề nghị thêm các chỉ tiêu:
 Độ dàn mỏng.
 Khả năng chảy ra khỏi tuýp.
 Tính chất lưu biến (Thixotropic).
1.1. ĐIỀU KIỆN SẢN XUẤT
Số Khả năng làm việc
STT Trang thiết bị Xuất xứ
lượng (Working capacity)
 1 Cân
2 Thùng chứa nguyên liệu cân
3 Bồn dầu 1 Dung tích
4 Bồn nước 1 Dung tích
5 Bồn nhũ hóa 1 Dung tích
6 Màng lọc 2 Kích thước lỗ lọc
Vật liệu lọc
7 Máy nghiền, đồng nhất hóa 1 Lực nghiền
Khả năng tải
8 Máy đóng tuýp 1 Tốc độ
9 Máy dán nhãn, đóng gói 1 Tốc độ

BƯỚC ĐIỀU CHẾ (PTN)

- Điều chế pha dầu:
 Đun chảy hoàn toàn Cocoyl caprylocaprate trong Parafin lỏng, duy trì ở 65oC (A)
 Thêm kem thơm 45 vào (A)
- Điều chế pha nước:
 Ngâm Carbomer trong vừa đủ nước cho trương nở, không khuấy (B).
 Hòa tan Cetomacrogol 1000 trong Propylen Glycol, đun cách thủy, khuấy đều (C).
 Hòa tan Diclofenac diethylamin trong Isopropyl alcol (D).
 Phối hợp lần lượt (D), (B) vào (C), điều chỉnh pH bằng diethylamin, duy trì ở 70oC thu được
pha nước (E).
- Trộn đều nhũ hóa:
 Cho từ từ (E) vào (A), khuấy trộn liên tục đến khi nguội (40oC).
- Đồng nhất hóa:
 Chuyển nhũ tương thô từ bồn nhũ hóa qua máy đồng nhất hóa.
- Đóng tuýp, dán nhãn
LƯU ĐỒ SẢN XUẤT
2.ĐỊNH HÌNH SẢN PHẨM
Sản phẩm nghiên cứu
Chỉ định Điều trị ngắn ngày đối với các biểu hiện viêm,
ngứa do các bệnh da vừa hoặc nặng có đáp ứng
với corticosteroid bao gồm cả các bệnh da vùng
đầu, vảy nến (trừ bệnh vảy nến lan rộng), lupus
ban đỏ dạng đĩa, eczema và các trạng thái viêm

Dạng bào chế
Tỷ lệ/ nồng độ hoạt chất
Đường phóng thích hoạt chất và
sự thấm thuốc vào da/ qua da
Đặc tính thẩm mỹ/ mỹ phẩm
Tuổi thọ mong muốn
da không còn đáp ứng với corticosteroid yếu hơn.
Kem bôi ngoài da
Clobetasol propionate 0,05%
Tương đương chế phẩm đối chiếu
Kem trắng hoặc trắng ngà, mịn, mềm, đồng nhất,
có mùi đặc trưng
Đóng tuýp nhôm, ổn định trong suốt hạn dùng
(dự kiến 36 tháng)
HOẠT CHẤT 3: METHYL SALICYLATE (GEL)
THUỐC THAM KHẢO
Carboxy vinyl polymer, Polyoxyethylene oleylamine, Hydroxy propyl cellulose, Propylen glycol, Perfume,
Ethanol.

Nhũ tương D/N vì trong công thức có đủ 3 thành phần:

- Pha nước:
+ Carboxy vinyl polymer
+ Hydroxy propyl cellulose
+ Propylen glycol
+ Ethanol

- Pha dầu:
+ Methyl salicylate: hoạt chất thân dầu
+ L-Menthol: hoạt chất thân dầu
+ Perfume

- Chất nhũ hõa: Polyoxyethylene oleylamine => chất nhũ hóa (D/N)
=> Nhũ tương D/N

SALONPAS GEL CỦA HÃNG HISAMITSU

Thể chất Vai trò Tính chất
Methyl salicylate L/ Dầu Hoạt chất Chất lỏng không màu hay màu vàng nhạt, rất
khó tan trong nước, trộn lẫn với ethanol
96%, dầu béo và tinh dầu
L-Menthol R/ Dầu Hoạt chất Chất rắn màu trắng, không tan trong nước,
tan trong acid acetic băng, tan trong cồn,
cloroform và ether
Carboxy vinyl polyz L/ Nước Tạo gel, tăng
mer độ nhớt
Polyoxyethylene L/ Nước Chất nhũ hóa
oleylamine (D/N)
Hydroxy propyl R/ Nước Tăng độ nhớt,
cellulose chất nhũ hóa,
làm đặc
Propylen glycol L/ Nước Tăng thấm?
chất mang
cho chất nhũ
hóa, chất làm
đặc, tạo ẩm
Perfume L/ Dầu Tạo hương
Ethanol L/ Nước Dung môi

BƯỚC ĐIỀU CHẾ (PTN)

- Điều chế pha dầu:
 Đun cách thủy L-menthol, phối hợp Methyl salicylate, duy trì ở 65oC (A)
- Điều chế pha nước:
 Ngâm Carbomer trong vừa đủ nước cho trương nở, không khuấy (B).
 Hòa tan Cetomacrogol 1000 trong Propylen Glycol, đun cách thủy, khuấy đều (C).
 Hòa tan Diclofenac diethylamin trong Isopropyl alcol (D).
 Phối hợp lần lượt (D), (B) vào (C), điều chỉnh pH bằng diethylamin, duy trì ở 70oC thu được
pha nước (E).
- Trộn đều nhũ hóa:
 Cho từ từ (E) vào (A), khuấy trộn liên tục đến khi nguội (40oC).
- Đồng nhất hóa:
 Chuyển nhũ tương thô từ bồn nhũ hóa qua máy đồng nhất hóa.
- Đóng tuýp, dán nhãn
LƯU ĐỒ SẢN XUẤT
1. ĐỊNH HÌNH SẢN PHẨM
Sản phẩm nghiên cứu
Chỉ định Giảm đau, kháng viêm các cơ đau ở cơ khớp, đau
cơ đơn thuần, viêm khớp, căng cơ, bầm tím và
bong gân
Dạng bào chế Gel bôi ngoài da
Tỷ lệ/ nồng độ hoạt chất
Đường phóng thích hoạt chất và
sự thấm thuốc vào da/ qua da
Đặc tính thẩm mỹ/ mỹ phẩm
Tuổi thọ mong muốn
Methyl salicylate 15%
L-menthol 7%
Tương đương chế phẩm đối chiếu
Gel trong, mềm, đồng nhất
Đóng tuýp nhôm, ổn định trong suốt hạn dùng
(dự kiến 48 tháng)
HOẠT CHẤT 4: CLOTRIMAZOL (KEM)
BIỆT DƯỢC GỐC
Phân tích cấu trúc lý hóa:
Hỗn dịch vì hoạt chất Clotrimazol là chất rắn, không tan trong hỗn hợp tá dược
Vai trò Tính chất
Clotrimazol R–D Hoạt chất Bột tinh thể màu trắng hoặc vàng
nhạt; hòa tan trong cồn, trong
methylene chloride, cloroform. Thực
tế không tan trong nước
Benzyl alcohol L–N Chất bảo quản,
tạo mùi
Cetostearyl alcohol R–D Chất làm mềm,
chất nhũ hóa,
tăng độ nhớt
Cetyl palmitate R–D Chất làm mềm,
điều chỉnh độ
nhớt
Octyl dodecanol L–D Chất giữ ẩm,
chất ổn định
Polysorbate 60 L Chất gây thấm
Nước N Dung môi
Sorbitan monostearat L Chất nhũ hóa
N/D
Quy cách đóng gói Tuýp nhôm
Dạng bào chế Kem
Cấu trúc thuốc Hỗn dịch

CÁC BƯỚC ĐIỀU CHẾ

Đun nóng một nửa nước đến 75 độ C, thêm benzyl alcohol (1).
đun cách thủy cetostearyl alcohol, cetyl palmitate ở 70 độ C cho tan chảy hoàn toàn. Hòa tan sorbitan
monostearat vào hỗn hợp trên (2).
Thêm từ từ (1) vào (2), khuấy trộn cho đến khi nguội và thu được nhũ tương đồng nhất (3)
Hòa tan polysorbate trong nước còn lại ở 60 độ C, làm nguội đến nhiệt độ phòng (4).
Nghiền mịn hoạt chất. Nghiền ướt hoạt chất và (4).
Thêm từ từ (3) vào (4) theo nguyên tắc đồng lượng vừa nghiền trộn cho đến khi thu được hỗn hợp đồng
nhất.
 ĐIỀU KIỆN SẢN XUẤT
Số Khả năng làm việc
STT Trang thiết bị Xuất xứ
lượng (Working capacity)
1 Cân
2 Thùng chứa nguyên liệu cân
3 Bồn dầu 1 Dung tích
4 Bồn nước 1 Dung tích
5 Bồn nhũ hóa 1 Dung tích
6 Màng lọc 2 Kích thước lỗ lọc
Vật liệu lọc
7 Máy nghiền, đồng nhất hóa 1 Lực nghiền
Khả năng tải
 8 Máy đóng tuýp
9 Máy dán nhãn, đóng gói
1. ĐỊNH HÌNH SẢN PHẨM
Chỉ định
Dạng bào chế
Tỷ lệ/ nồng độ hoạt chất
Đường phóng thích hoạt chất và
sự thấm thuốc vào da/ qua da
Đặc tính thẩm mỹ/ mỹ phẩm
Tuổi thọ mong muốn
1 Tốc độ
1 Tốc độ
Sản phẩm nghiên cứu
Điều trị bệnh da liễu, nấm ngoài da, viêm môi âm
hộ ở nữ, viêm quy đầu ở nam
Kem
Clotrimazole 1%
Tương đương chế phẩm đối chiếu
Kem màu trắng, mịn, mềm, đồng nhất
Đóng tuýp nhôm, ổn định trong suốt hạn dùng
(dự kiến 24 tháng)