CÂU HỎI ÔN TẬP HỌC PHẦN HÓA DƯỢC 1

ĐẠI CƯƠNG HÓA DƯỢC

1. Trình bày các giai đoạn khám phá và phát triển thuốc mới
 Giai đoạn I. Giai đoạn khám phá thuốc (drug discovery)
1. Chọn một lĩnh vực trị liệu
2. Chọn và thẩm định một đích tác dụng (target)
- Protein hay glycoprotein
- Nucleic acid (DNA hay RNA)
3. Chọn và phát triển một thử nghiệm sinh học (assays)
- Thử nghiệm sinh hóa (Biochemical assay)
- Thử nghiệm enzyme (Enzyme-based assay)
- Thử nghiệm protein (Protein-based assay)
- Thử nghiệm tế bào (Cell-based assay)……
4. Tìm kiếm chất khởi nguồn (lead)
- Thiết kế các dẫn xuất (me-too and me-better drugs)
- Sàng lọc (screening)
- Hợp chất thiên nhiên (natural products)
- Phát triển một tác dụng phụ của thuốc (side effects, e.g. SOSA approach)
- Nghiên cứu chuyển hóa thuốc (metabolism studies)
- Sự tình cờ ngẫu nhiên (serendipity)
- Thiết kế thuốc hợp lý (rational drug design)
5. Phân lập và tinh khiết hóa chất khởi nguồn
6. Xác định cấu trúc của chất khởi nguồn
 Giai đoạn II. Giai đoạn tối ưu hóa chất khởi nguồn (lead optimisation)
1. Xác định mối liên quan giữa cấu trúc và tác dụng (SARs)
 2. Xác định pharmacophore
3. Tối ưu hóa hoạt tính sinh học – tương tác với đích tác dụng
4. Tối ưu hóa dược động học (ADME) – con đường đi của thuốc đến đích tác
dụng
 Giai đoạn III: Giai đoạn phát triển thuốc (drug development)
1. Các thử nghiệm tiền lâm sàng
- Nghiên cứu về độc tính (toxicity studies)
- Nghiên cứu về chuyển hóa thuốc (metabolism studies)
- Nghiên cứu về dược lý, công thức bào chế và độ ổn định (pharmacology,
formulation and stability studies)
2. Phát triển con đường tổng hợp thuốc trên quy mô lớn
3. Thử nghiệm lâm sàng (clinical trials)
4. Đăng ký patent và việc quản lý thuốc
5. Theo dõi thuốc lưu hành trên thị trường

2. Trình bày các phương pháp tìm chất dẫn đầu (lead). Nêu ví dụ cụ thể cho mỗi
phương pháp.
 Phương pháp 1: Thiết kế các dẫn xuất (Me-too and me-better drugs)
- Sử dụng thuốc đã lưu hành trên thị trường làm chất khởi nguồn để thiết kế một
thuốc
• Chỉ có những biến đổi rất nhỏ về mặt hóa học
• Tránh được sự vi phạm bản quyền
• Giữ được hoạt tính (me-too)
• Có thể có những đặc điểm vượt trội hơn (me-better): tăng tiềm lực, tăng tính
đặc hiệu, an toàn hơn, dạng bào chế dễ sử dụng hơn, bệnh nhân dễ chấp nhận hơn
- Động cơ xuất phát từ yếu tố cạnh tranh và kinh tế.
  Ưu điểm
• Những thông tin có sẵn về các thử nghiệm cần được tiến hành
• Chi phí thấp do không cần đầu tư cho nghiên cứu cơ bản
• Loại bỏ yếu tố rủi ro: tìm ra một thuốc trong lĩnh vực điều trị mong muốn với
hoạt tính tương tự hoặc thậm chí tốt hơn
 Nhược điểm
• Thiếu tính sáng tạo
• Cạnh tranh cao với thuốc đã có sẵn trên thị trường
Ví dụ:
- Thuốc ức chế men chuyển: captopril và dẫn xuất
- Thuốc ức chế thụ thể angiotensin II: losartan và dẫn xuất
- Thuốc ức chế thụ thể histamine H2: cimetidine và dẫn xuất
- Các kháng sinh nhóm penicillin thế hệ mới
 Phương pháp 2: Hợp chất thiên nhiên (Natural products)
Khai thác các hợp chất có nguồn gốc từ thực vật hoặc động vật.
Ví dụ:
- Hợp chất từ thực vật: Chiết xuất Acid salicylic trong lá và vỏ cây liễu, sau đó
tổng hợp thành dẫn xuất acetyl salicylic acid có tác dụng giảm đau, hạ sốt, kháng
viêm, chống kết tập tiểu cầu…
- Hợp chất từ động vật: Natri estrone sulfate là dạng liên hợp của các estrogen lấy
từ nước tiểu của con lừa đang mang thai.
 Phương pháp 3: Phát triển một tác dụng phụ của thuốc (side effects)
Một thuốc trong quá trình thử nghiệm hoặc sử dụng trên lâm sàng thể hiện nhiều
hơn một tác dụng dược lý, nghĩa là nó có thể có tác dụng phụ. Hợp chất này khi đó
có thể được sử dụng như một chất khởi nguồn (hoặc may mắn hơn là thuốc) cho tác
dụng thứ hai này.
 Ví dụ: Aspirin (Acetyl salicylic acid) ngoài tác dụng giảm đau, hạ sốt, kháng viêm,
còn có tác dụng phụ gây chống kết tập tiểu cầu nên được phát triển thành thuốc
ngăn ngừa cục máu đông dùng dự phòng nhồi máu cơ tim và đột quỵ.
 Phương pháp 4: Nghiên cứu chuyển hóa thuốc (Metabolism studies)
Các chất chuyển hóa được phân lập và sàng lọc để xác định xem hoạt tính có được
là do thuốc hay do chất chuyển hóa gây ra.
Ví dụ: Terfenadine và Fexofenadine
- Terfenadine: gây loạn nhịp tim ở một số người khi dùng chung với thuốc kháng
nấm do chúng ức chế enzyme chuyển hóa terfenadine.
- Fexofenadine: là chất chuyển hóa của terfenadine, giữ được hoạt tính kháng
histamin và không gây độc trên tim mạch.
 Phương pháp 5: Sự tình cờ ngẫu nhiên (Serendipity - Chance Observations)
Nhiều thuốc trong lịch sử đã được phát hiện dựa vào sự tình cờ ngẫu nhiên
Ví dụ: Penicillin, Cisplatin, Nitrogen mustards, Disulfiram,…
 Phương pháp 6: Thiết kế thuốc hợp lý

 Phương pháp 7: Sàng lọc

THUỐC AN THẦN - GÂY NGỦ
3. Trình bày cơ chế tác động của thuốc an thần gây ngủ nhóm benzodiazepine.
Benzodiazepin là chất chủ vận điều hòa biến tấu trên thụ thể của GABA: gắn
khác vị trí với GABA trên receptor nhưng có tác dụng làm tăng sự ức chế thần kinh
của GABA và kéo dài thời gian mở kênh Cl-.
- Bình thường, có một protein nội sinh (protein điều hòa giấc ngủ) nằm chắn trên
các vị trí gắn của GABA receptor. Khi đó, GABA không gắn lên được nên kênh Cl-
đóng.
- Khi có mặt benzodiazepin (BZD), do có ái lực cao hơn so với protein nội sinh
nên BZD có khả năng đẩy protein nội sinh ra để gắn vào vị trí của nó trên receptor, tình
cờ làm lộ ra cả vị trí gắn của GABA → GABA gắn vào được receptor → làm mở kênh
Cl- → ức chế TKTW.
4. Trình bày cơ chế tác động của thuốc Flumazenil (Chất đối vận Benzodiazepine).
Công dụng của Flumazenil?
- Cơ chế tác động của thuốc Flumazenil:
Flumazenil là chất đối kháng không cạnh tranh với BZD và GABA trên thụ thể
của GABA.
Flumazenil gắn kết khác vị trí với BZD và GABA trên thụ thể nhưng làm thay đổi cấu
dạng của cả receptor → khiến BZD và GABA không gắn lên được nữa → kênh Clor-
đóng.
- Công dụng của Flumazenil: Giải độc thuốc ngủ BZD.

THUỐC KÍCH THÍCH THẦN KINH TRUNG ƯƠNG

5. Trình bày cơ chế tác động của strychnine (chất kích thích thần kinh trungương).
Strychnin là chất đối kháng cạnh tranh trên các thụ thể của glycin.
- Glycin là chất dẫn truyền thần kinh có tác dụng ức chế thần kinh trung ương có
thụ thể trên tủy sống và thân não.
- Receptor của glycin (tương tự như repceptor của GABA) là dạng receptor
hướng ion - “phức hợp receptor - kênh Cl-”. Khi glycin gắn lên thụ thể của nó sẽ gây
mở kênh Cl- → ức chế TKTW.
- Strychnin cạnh tranh cùng vị trí gắn với glycin trên receptor của nó tại tuỷ
sống nên có tác dụng tăng kích thích phản xạ tuỷ, tăng dẫn truyền thần kinh, dinh
dưỡng và hoạt động cơ.
THUỐC TÊ
6. Trình bày cơ chế tác động chung của các loại thuốc tê.
Phong bế sự phát sinh và dẫn truyền xung động thần kinh
(1) Thuốc gây tê dạng lưỡng cực: Chẹn kênh Natri:
Gắn vào receptor của kênh Na+ → làm giảm tính thấm của màng TB với Na+ → tế bào
không khử cực được → sự dẫn truyền thần kinh kích thích bị chẹn lại.
(2) Thuốc gây tê không tích điện: Qua được màng tế bào → Gây tác động do liên kết
với vùng không phân cực ở màng lipid chung quanh kênh.
(3) Tính tan trong dầu của thuốc tê: ảnh hưởng trực tiếp lên sự xâm nhập thuốc vào
sợi thần kinh và sự gắn lên protein.
7. Trình bày mối liên quan về cấu trúc và hoạt tính của cocain.

THUỐC CHỐNG TĂNG HUYẾT ÁP

8. Trình bày hoạt động của hệ Renin – Angiotensin – Aldosterone.
Hệ Renin – Angiotensin – Aldosterone (RAA) được hoạt hóa khi có sự giảm thể
tích máu hoặc giảm huyết áp (do xuất huyết,…).
- Lúc này lượng máu tưới đến thận giảm (hay lượng nước qua tiểu cầu thận giảm) →
kích thích phức hợp cạnh cầu thận tiết enzyme Renin vào máu.
Renin xúc tác cho quá trình chuyển hóa Angiotensinogen (dạng bất hoạt - 1 loại
protein trong huyết tương) thành Angiotensin I.
- Angiotensin I theo máu đi đến phổi. Tại mao mạch phổi có enzyme ACE
(Angiotensin Converting Enzyme) chuyển hóa Angiotensin I thành Angiotensin II.
- Angiotensin II làm tăng huyết áp do:
• Gắn lên được thụ thể AT1 trên cơ trơn thành mạch → gây co mạch mạnh.
• Gắn lên được thụ thể AT1 tại tuyến thượng thận → kích thích thành lập Aldosterol
(chất gây giữ muối, nước) → làm tăng thể tích tuần hoàn.
- Huyết áp tăng lên sẽ có tín hiệu ngược trở lại để thận giảm tiết Renin.
9. Trình bày hoạt động của thuốc tác động trên hệ Renin – Angiotensin –
Aldosterone trong điều trị tăng huyết áp.
(1) Thuốc ức chế men chuyển ACE: Ức chế men chuyển ACE (Angiotensin
Converting Enzyme) cho tác dụng kép:
- Ức chế chuyển hóa Angiotensin I thành Angiotensin II (chất gây co mạch, kích
thích tổng hợp Aldosterol gây giữ muối, nước → làm tăng huyết áp) → làm hạ huyết áp.
- Ức chế chuyển hóa Bradykinin về dạng bất hoạt → làm tăng nồng độ Bradykinin
có tác dụng gây giãn mạch → làm hạ huyết áp.
Tuy nhiên, nếu Bradykinin tích tụ lâu trong phổi sẽ gây kích thích ho khan.

(2) Thuốc đối kháng thụ thể của Angiotensin II: Chẹn thụ thể AT1 trên cơ trơn
thành mạch máu và tuyến thượng thận → Angiotensin II không gắn lên được thụ thể
→ ngăn chặn việc gây co mạch và tổng hợp Aldosterol (giữ muối, nước) → làm hạ
huyết áp.
THUỐC TÁC ĐỘNG TRÊN HỆ GIAO CẢM
10. Trình bày quá trình sinh tổng hợp Nor-Adrenaline và Adrenaline.

11. Trình bày sự thoái giáng Nor-Adrenaline.

THUỐC TÁC ĐỘNG TRÊN HỆ ĐỐI GIAO CẢM
12. Trình bày quá trình sinh tổng hợp và tính chất của Acetyl choline.
13. Trình bày sự liên quan giữa cấu trúc và hoạt tính của acetyl choline.
THUỐC KHÁNG HISTAMIN H1 (THUỐC KHÁNG DỊ ỨNG)
14. Trình bày quá trình sinh tổng hợp và cơ chế tác động của Histamin.
THUỐC KHÁNG VIÊM NSAIDs
15. Trình bày cơ chế gây viêm và cơ chế tác động của các thuốc kháng viêm không
steroid (NSAIDs).