1.

Tổng quan về lịch sử tổng hợp hữu cơ

“Chúng ta không phải là những người kiến tạo lịch sử.
Chúng ta là những kẻ được lịch sử tạo nên.” (Martin
Luther King Jr)

Con người đã không thể sống trong “nhung lụa”

ngày nay nếu không có sự thành công vĩ đại
của những công trình nghiên cứu về tổng hợp
hữu cơ. Các sản phẩm quần áo, giày dép, thực
phẩm… đều thay đổi rõ rệt qua từng thập kỉ và Chuỗi tổng hợp acetic acid của Kolbe.
thế kỉ. Các sản phẩm thuốc trừ sâu, thuốc diệt
Trải qua gần hai thế kỉ, tổng hợp hữu cơ đã biến
cỏ… được nghiên cứu kĩ càng nhằm gia tăng
đổi rất nhiều so với những ngày đầu tiên khái
năng suất, chất lượng cây trồng và thực phẩm
niệm này được đặt ra. Nhưng có lẽ, mốc thời
mà không ảnh hưởng đến chất lượng an toàn
gian làm thay đổi rõ rệt nhất nền tổng hợp hữu
vệ sinh thực phẩm. Tuổi thọ con người được gia
cơ là vào những thập niên 40 và 50 của thế kỉ
tăng nhờ vào các sản phẩm dược phẩm mới
XX. Có rất nhiều lý do làm thay đổi bộ mặt của
được sản xuất với lượng lớn dựa trên các
tổng hợp hữu cơ trong thời gian này:
phương pháp tổng hợp hữu cơ hiện đại. Vậy có
i) Đây là giai đoạn thế chiến thứ II đi vào hồi kết,
ai đã từng tự hỏi tổng hợp hữu cơ bắt đầu từ
hòa bình lập lại. Con người bước ra chiến tranh
bao giờ? Nó có phải là một môn khoa học đã
với rất nhiều nhu cầu khác nhau về thực phẩm,
đạt độ bão hòa hay chưa?
nhà cửa, đời sống, sức khỏe… Nhận ra những
Khái niệm “tổng hợp hữu cơ” trong thế giới hiện
nhu cầu ấy, các quốc gia thắng trận, với nhiều
đại đã được mở rộng ra rất nhiều so với từ thuở
tiền tài, của cải, đã đầu tư rất nhiều kinh phí cho
sơ khai khi hóa học hữu cơ le lói lên những ánh
công cuộc nghiên cứu khoa học kĩ thuật. Đặc
lửa đầu tiên. Chúng ta đã nghe quá nhiều lần
biệt là nước Mỹ đã thực sự trở thành một miền
câu chuyện về sự bắt đầu của hóa học hữu cơ
đất hứa cho nghiên cứu khoa học và kĩ thuật.
khi Friedrich Wohler vô tình tổng hợp được urea
ii) Việc khám phá ra hiện tượng cộng hưởng từ
- một hợp chất hữu cơ từ các chất vô cơ. Tuy
hạt nhân bởi Isidor Rabi và các nhà hóa học bắt
nhiên, các nhà hóa học không dùng chữ “tổng
đầu áp dụng phổ cộng hưởng từ hạt nhân vào
hợp” cho sự phát hiện này mà phải tới năm
tổng hợp hữu cơ. Đây quả thực là một thành tựu
1845, Hermann Kolbe đặt ra khái niệm “tổng
vĩ đại đối với hóa học, vì lúc bấy giờ việc xác
hợp” trong chuỗi tổng hợp acetic acid qua 5
định cấu trúc các phân tử hữu cơ vẫn dựa vào
bước của mình, và hơn thế kỉ sau, các triết lý của
các phép thử hóa học. Cần có một lượng rất lớn
chữ “tổng hợp” mới được định nghĩa rõ ràng:
chất phân tích, cùng với rất nhiều thời gian để
“Sử dụng các phương pháp hóa học một cách
thực hiện các phép thử này, và để xác định cấu
có chủ đích để tạo nên một phân tử mới”.
trúc của một chất có thể mất tới một đời người.
Sự xuất hiện của phổ cộng hưởng từ hạt nhân
cho phép ta phân tích với một lượng chất nhỏ
đi đáng kể (khoảng 10 mg) trong thời gian ngắn
đi rất nhiều (đôi khi chỉ mất vài phút đến vài
Thắp sáng thế giới mới • 58
chục phút nếu như bạn gặp may mắn và có đủ
não để phân tích).
iii) Sự tổng hợp thành công quinine - một
alkaloid kháng sốt rét với cấu trúc tương đối
phức tạp của Robert B. Woodward cùng với các
cộng sự. Cần nhớ rằng đây không phải là lần
đầu tiên một hợp chất hữu cơ được tổng hợp
thành công mà trước đó đã có những quy trình
tổng hợp hữu cơ, thậm chí ở quy mô sản xuất
công nghiệp như quá trình tổng hợp phẩm đỏ
alizarin từ anthroquinone của Carl Liebermann
& Carl Grabe (1869), tổng hợp indigo từ isatin
của Adolf von Baeyer (1878) hay tổng hợp hợp
chất thiên nhiên như tổng hợp glucose của Emil
Fischer (1890) và equilenin của Werner E.
Bachman (1939). Tuy nhiên, công trình này đánh
dấu cho một tầm cao mới về sự phức tạp trong
cấu trúc mà con người có thể tổng hợp. Chính
vì vậy, tuy chuỗi tổng hợp quinine của
Woodward dài mà không có nhiều ý nghĩa thực
tiễn, nó rất có ý nghĩa về mặt khoa học và cổ vũ
tinh thần, đập tan định kiến về giới hạn của con
người trong chinh phục thiên nhiên.
Sau 1950, hàng loạt các hợp chất thiên nhiên
với cấu trúc phức tạp được tổng hợp, mở ra một
thời kì rạng rỡ cho tổng hợp hợp chất thiên
nhiên, còn được biết đến với cái tên kỉ nguyên
Woodward. Cột mốc thời gian sau cho thấy
những thành tựu tiêu biểu của tổng hợp hữu cơ
trong vòng gần 70 năm trở lại đây. Những cấu
trúc màu đỏ là những tổng hợp được cho là
hiệu quả nhất mọi thời đại, trên cả phương diện
khoa học lẫn sản xuất. Bước vào thế kỉ 21, cũng
là sự kết thúc cho kỉ nguyên Woodward, với sự
xuất hiện của nhiều nhà khoa học trẻ tiếp nối
truyền thống của những người thầy để lại.
Nếu thế kỉ 20 là thời đại khởi đầu và bùng nổ
của tổng hợp hợp chất thiên nhiên, thì thế kỉ 21
là thời đại của hoàn thiện các phương pháp.
Hầu hết các nhà khoa học đều quay lại những
mục tiêu cũ đã được tổng hợp, nhưng phát triển
ra các phương pháp hóa học mới để hoàn
thiện, làm ngắn đi các chuỗi tổng hợp, thực hiện
các tổng hợp phi đối xứng với quy mô lớn ngay
từ trong phòng thí nghiệm. Hóa học hữu cơ lúc
này trở thành nền tảng của những ngành khoa
học ứng dụng khác. Tuy nhiên bản thân tổng
hợp hữu cơ vẫn là một ngành đặc thù mà rất ít
sự liên kết với các ngành khoa học khác. Sơ đồ
dưới đây mô tả sự thay đổi về tổng hợp hữu cơ
trong vòng một thế kỉ qua.
Thắp sáng thế giới mới • 59
Thắp sáng thế giới mới • 60
2. Sự phát triển của tổng hợp hữu cơ
“Không phải kẻ mạnh nhất hay thông minh nhất là 500MHz. Ở một số nơi nghiên cứu chuyên
những kẻ sống còn, mà là người biết kiểm soát sự thay
dụng, máy phổ NMR có thể đạt 900 MHz. Với từ
đổi.” (Leon C. Maggison)
trường của máy phổ mạnh hơn, độ phân giải
Như đã nói ở trên, hóa học hữu cơ đã thay đổi của phổ thu được cũng chi tiết, rõ ràng hơn,
rất nhiều trong vòng một thế kỉ qua. Chúng ta giúp ta hiểu rõ và đề xuất cấu trúc hợp lý hơn,
hãy nhìn lại sự phát triển của quá trình tổng hợp giảm thiểu sai sót trong phân tích. Phổ NMR
hữu cơ qua các thời kì. cũng là ví dụ rõ ràng cho lợi ích của các nghiên
Các phương pháp phân tích phổ cứu về toán học. Việc áp dụng phép biến đổi
Fourier (Fourier Transform - FT) vào quá trình
Trước thời đại của các phương pháp phân tích
biến đổi phổ giúp chúng ta có thể tiến hành thu
phổ, các phương pháp phân tích hóa học, đốt
thập dữ liệu phổ nhanh hơn đi nhiều lần. Nhờ
cháy phân tích khối lượng, xác định nhiệt độ
vào công trình này, Richard Ernst đã giành được
nóng chảy là những phương pháp dùng để xác
giải Nobel Hóa học vào năm 1991. Kết hợp hai
định cấu trúc cũng như mô tả các tính chất đặc
yếu tố thúc đẩy khách quan này, phổ NMR được
trưng của một hợp chất hữu cơ. Sự phát triển
đưa lên một tầm cao mới: phổ NMR hai chiều,
của các phương pháp phổ đã đưa quá trình
phổ NMR dị nhân, phổ NMR pha rắn… Họ hợp
phân tích cấu trúc lên một tầm cao mới, đào
chất Ginkgolide là một trong những cấu trúc
thải dần các phương pháp phân tích hóa học.
đầu tiên được xác định nhờ vào hiệu ứng hạt
Khởi đầu là phân tích phổ tử ngoại - khả kiến
nhân Overhauser (Nuclear Overhauser Effect -
(UV-VIS), tiếp nối là phổ hồng ngoại (IR) và đặc
NOE, phát triển bởi Albert Overhauser). Nhiều
biệt là sự phát triển của phổ cộng hưởng từ hạt
cấu trúc đại phân tử như protein, RNA… được
nhân (NMR). Không chỉ vậy, bản thân phổ cộng
xác định rõ ràng nhờ vào công trình nghiên cứu
hưởng từ hạt nhân cũng có sự thay đổi qua
về phổ NMR hai chiều và phổ NMR pha rắn của
từng ngày. Không ai biết chính xác cấu trúc hợp
Richard Ernst và Kurt Wuthrich (Nobel Hóa học
chất hữu cơ đầu tiên được xác định bởi NMR là
2002). Cho đến tận bây giờ phổ NMR vẫn không
gì, chỉ biết là nó được các công ty hóa dược áp
ngừng phát triển. Năm 2010, Leo Gross và cộng
dụng vào những năm 50 và 60 để nghiên cứu
sự đã tiến hành kết hợp kính hiển vi lực nguyên
cấu trúc nhiều hợp chất hữu cơ mà bản thân
tử (Atomic Force Microscopy - AFM) và phổ NMR
Geoffrey Wilkinson - Nobel Hóa học 1973 cho
để tiến hành xác định cấu trúc Breitfussin A.
những thành tựu nghiên cứu về hợp chất cơ
Phần nhân vô hoạt trên 1H - NMR (màu đỏ) đã
kim, là một trong những người tiên phong trong
được xác định nhờ vào khối phổ phân giải cao
việc sử dụng NMR cho nghiên cứu hợp chất hữu
và AFM.
cơ và cơ kim. Vào thời kì đầu, máy phổ NMR
mạnh nhất cũng chỉ đạt 100 MHz, vì lúc đó từ Một cộng sự đắc lực của NMR được phát triển

trường của máy phổ được tạo ra bởi nam châm song song là các phương pháp phân tích khối
vĩnh cửu. Nhờ sự phát hiện hiện tượng siêu dẫn, phổ. Với sự phát triển các phương pháp ion hóa
kéo theo sự phát triển của các siêu nam châm mới, khối phổ bây giờ có thể cho độ phân giải
điện, từ trường trong các máy phổ NMR thông cực cao, trở thành một công cụ cực mạnh và

dụng bây giờ có thể dễ dàng đạt 300MHz đến đáng tin cậy trong việc theo xác định cấu trúc,

Thắp sáng thế giới mới • 61

theo dõi tiến trình phản ứng, đặc biệt hữu dụng
đối với các cấu trúc mà phổ NMR có thể rất
tương tự nhau mà ví dụ tiêu biểu là các dẫn
xuất halide.
Hình chồng mô hình Breitfussin A lên hình ảnh thu được
trên AFM. Lưu ý rằng phần khoanh tròn là phần không cố
định, lúc hiện lúc không trên AFM nên không xét đến.
Các phương pháp tinh chế
Trước đây, hầu hết các sản phẩm hầu hết đều
tinh chế bằng chưng cất hoặc kết tinh lại. Tuy
những phương pháp cổ điển này vẫn rất được
ưa chuộng trong công nghiệp hiện nay nhờ vào
sự nhanh gọn, hiệu quả cao, ít tạo ra nhiều chất
thải, những phương pháp này lại rất ít được áp
dụng trong nghiên cứu ngày nay vì một nhược
điểm rất lớn: để tinh chế hiệu quả cần phải có
một lượng lớn chất. Trong khi đó, trong hầu hết
các nghiên cứu về tổng hợp hữu cơ hiện nay,
để tiết kiệm thời gian, chi phí… các phản ứng
thường được thực hiện với một lượng rất nhỏ,
đôi lúc chỉ có vài miligram cho một phản ứng.
Dù rằng những nghiên cứu này thường được
hay phóng đại về hiệu quả cũng như những
hứa hẹn cho tương lai mà những nghiên cứu có
thể mang lại (mà ta hay gọi là treo đầu dê, bán
thịt chó. Buồn thay, trong khoa học hiện tại điều
này không phải hiếm). Chúng ta không thể phủ
nhận ý nghĩa khoa học các kết quả nghiên cứu
này mang lại. Chính vì vậy, chúng ta cần phải
có một phương pháp tinh chế, cả định tính lẫn
định lượng cho một lượng chất rất nhỏ. Để đáp
ứng nhu cầu này, các phương pháp phân tích
sắc kí đã ra đời. Chẳng điêu khi ta có thể nói
rằng các nghiên cứu hiện đại không thể được
tiến hành nếu không có các phương pháp sắc
kí.
Một trong những phương pháp sắc kí lâu đời
nhất là sắc kí khí (Gas Chromatography - GC),
được phát minh bởi Archer J.P. Martin vào
những năm 1950s. Hệ thống sắc kí khí hiện đại
bây giờ có thể cho độ phân giải tốt hơn so với
lúc nó mới được phát minh, nhưng mỉa mai
thay, chính hệ thống sắc kí khí hiện đại này lại
làm biến mất hệ sắc kí khí lượng lớn. Nếu
những thập niên 50 - 60, hệ thống sắc kí khí có
thể được dùng trong tinh chế lượng tương đối
lớn, mà rất nhiều nhà khoa học đương thời,
điển hình là nhà hóa lý hữu cơ Paul G.
Gassman, sử dụng thể tinh chế và cô lập những
thành phần trong các phản ứng của ông để tạo
nên series “Hóa học của những liên kết bị bẻ
cong” nổi tiếng, thì bây giờ, sắc kí khí chỉ dùng
nhiều trong phân tích, dùng để theo dõi tiến
trình phản ứng, cho người sử dụng một ý niệm
sơ khởi, hay chính xác hơn là một định hướng
(mà đôi lúc khá mơ hồ) cho những thành phần
có thể có trong hệ phản ứng.
Martin cũng là người đi tiên phong trong việc sử
dụng silica gel cho pha tĩnh của hệ sắc kí. Ngày
nay, hầu hết các phương pháp sắc kí, nhất là
HPLC, pha tĩnh đều có thành phần silica gel
hoặc tương tự (polysiloxane). Nhưng có lẽ, nổi
tiếng nhất trong tất cả các phương pháp sắc kí,
phải kể đến bài báo được trích dẫn hơn 7500
lần (đáng lẽ còn hơn nữa, nếu như phương
pháp này không trở thành kĩ năng phòng thí
nghiệm bắt buộc đối với các nhà hóa học) của
Clark Still - phương pháp sắc kí cột nhanh.
Thắp sáng thế giới mới • 62
Dựa vào đặc tính không phá hủy của nhiều
phương pháp sắc kí mà nó có thể được kết hợp
với với nhiều các phương pháp phân tích phổ,
mà điển hình là sắc kí lỏng - khối phổ (LC - MS),
sắc kí khí - khối phổ (GC - MS).

Sự phức tạp trong các cấu trúc

được tổng hợp
Chúng ta sẽ không bàn luận về sự phức tạp
trong cấu trúc các hợp chất thiên nhiên mà con
người tổng hợp được trong phần này, mà thay Kế đến là những phân tử được tổng hợp để
vào đó chúng ta sẽ nói về các phân tử nhân tạo kiểm chứng những lý thuyết về tính thơm của
đi ngược lại quan niệm thông thường của các phân tử. Tính thơm của hợp chất hữu cơ có ý
nhà hóa học. Chúng ta hoàn toàn có thể yên nghĩa rất quan trọng trong việc thiết kế và tổng
tâm rằng trong hầu hết các trường hợp khi tiến hợp các vật liệu dẫn điện hữu cơ. Để chứng
hành phản ứng hóa học, chúng ta gần như sẽ minh cho lý thuyết về hệ thơm mà nền là từ quy
không có những cấu trúc sau trong hệ phản tắc Huckel, hàng loạt các dẫn xuất kì lạ đã được
ứng, vì đơn giản những cấu trúc này có năng tổng hợp, mở ra một thời kì mới cho vật liệu hữu
lượng tương đối cao và cần điều kiện đặc biệt cơ dẫn điện.
để tạo thành. Những cấu trúc này mang rất
nhiều ý nghĩa về khoa học, giúp định hướng
cho tương lai về thiết kế phân tử để có hoạt tính
mong muốn.

Trước tiên là những phân tử có sức căng không

tưởng. Sau đây là một vài cột mốc mà nhân loại
đã chinh phục được với ví dụ tiêu biểu ứng với
mỗi loại.

Rất nhiều các vật liệu hữu cơ OLED dựa trên đặc
tính thơm của cấu trúc phân tử. Chẳng hạn, hệ
thơm corannulene có đặc tính điện tử rất đặc
biệt, là một nhân thơm thiếu điện tử. Khi kết hợp
với một nhân thơm giàu điện tử như thiophene,
nó có thể tạo thành một hệ vật liệu OLED mới.

Thắp sáng thế giới mới • 63

Không chỉ áp dụng trong vật liệu, một số lý
thuyết và cấu trúc hệ thơm được áp dụng vào
lĩnh vực thiết kế xúc tác. Ví dụ tiêu biểu là các hệ
xuất tác dựa trên cyclopropenyl cation và
cyclopentadiene anion của Tristan Lambert.
Cuối cùng, các nhà khoa học cũng đã chinh
phục được các cấu trúc mang hình học
topology khác thường, với ví dụ tiêu biểu là
catenane và rotaxane. Sự phát hiện ra các cấu
trúc topology khác thường này đã dẫn tới một lý
thuyết mới về liên kết cơ học và cỗ máy phân tử,
được ghi nhận với giải Nobel Hóa học năm
2016 trao cho Jean-Pierre Sauvage, Bernard L.
Feringa và Fraser Stoddart.
Sự phát triển của cơ chế phản ứng
Hiểu rõ cơ chế phản ứng luôn là một trong
những vấn đề cơ bản của hóa hữu cơ. Rất nhiều
những khám phá và thành tựu trong tổng hợp
hữu cơ đạt được nhờ vào các lý thuyết cơ chế
mới hoàn thiện hơn được đề ra.
Người tiên phong đi đầu trong lĩnh vực cơ chế
phản ứng không thể không nhắc đến ngài
Robert Robinson - người đầu tiên sử dụng mũi
tên cong biểu diễn sự dịch chuyển electron để
mô tả cơ chế phản ứng hóa học hữu cơ. Kế đến
là sự ra đời lần lượt các lý thuyết về điện lập thể
(stereoelectronic): định lý Hammond, nguyên lý
Curtin - Hammett, quy tắc Markovnikov, hiệu
ứng Thorpe - Ingold, góc tấn công Burgi -
Dunitz, mô hình Cram/Cornforth/Felkin-Anh
cho cộng carbonyl, mô hình trạng thái chuyển
tiếp Zimmerman - Traxler, và quy tắc đóng
vòng Baldwin.
Với sự phát triển của các phương pháp phổ, các
kĩ thuật mới dùng để nghiên cứu cơ chế phản
ứng được phát triển song hành. Các trung gian
của cơ chế đôi khi có thể được quan sát trực tiếp
trên phổ NMR, chẳng hạn như kĩ thuật phân tích
phổ NMR biến đổi nhiệt độ cho thấy sự chuyển
vị Cope liên tục trong bullvalene.
Lý thuyết về hiệu ứng đồng vị cũng được phát
triển khi các nhà khoa học có thể tổng hợp ra
được những dẫn xuất deuterium của chất đang
nghiên cứu cơ chế. Kết hợp với phổ NMR, ta có
thể trực tiếp phân tích sự thay đổi trong tốc độ
phản ứng, từ đó xác định giai đoạn tốc định ảnh
hưởng đến liên kết nào trong hệ phản ứng.
Cuối cùng, các lý thuyết về orbital biên của phân
tử (Frontier Molecular Orbital - FMO) được phát
triển cho các phản ứng pericyclic. Quy tắc
Woodward - Hoffman ra đời nhằm dự đoán
Thắp sáng thế giới mới • 64
điều kiện và lập thể tạo thành trong các phản
ứng pericyclic dựa trên sự đối xứng của các
FMO. Nếu như trước đây hóa học được xem là
khoa học thực nghiệm thì vào giai đoạn cuối thế
kỉ 20, một nhánh cây mới của ngành hóa học
bắt đầu nở hoa: hóa tin lý thuyết - tính toán
lượng tử, mà khởi đầu chính là những tính toán
lượng tử của Roald Hoffman trong quy tắc
Woodward - Hoffman. Roald Hoffman được
trao giải Nobel Hóa học năm 1981 cho lý thuyết
này. Các lý thuyết về hóa tin cũng được công
nhận qua giải Nobel Hóa học năm 1998 cho lý
thuyết về hàm mật độ electron (Density Function
Theory - DFT) cùng các phương pháp tính toán
lượng tử và giải Nobel Hóa học năm 2013 cho
các phương pháp tính toán cho hệ hóa học
phức tạp.
Sự phát triển của các phương
pháp tổng hợp hữu cơ.
Ngày càng có nhiều các phương pháp tổng
Phân tích cấu dạng hợp hữu cơ đáng tin cậy, dễ dàng thực hiện với
quy mô lớn được nghiên cứu và phát triển.
Ý tưởng về sức căng trong các cấu dạng có thể
Chẳng cần tìm đâu xa, nó được phản ánh qua
có được khởi xướng từ lâu bởi Van’t Hoff và
giải Nobel Hóa học được trao cho các năm:
Adolf von Baeyer. Tuy được khởi xướng từ lâu,
nhưng phải đến thời của ngài Derek Barton và Năm 1912, Victor Grignard được trao cho sự

Odd Hassel thì mới bắt đầu bùng phát với các
công trình nghiên cứu về cấu dạng vòng
cyclohexane và ảnh hưởng đến tốc độ phản
ứng. Mới hơn là các lý thuyết về phân tích điện
lập thể (stereoelectronic), hiệu ứng anomer để
phân tích về các cấu dạng chính trong hệ cân
bằng, đồng thời tốc độ phản ứng của các cấu
dạng, hay lý thuyết về các sức căng allylic dự
đoán về sự chọn lọc đồng phân xuyên lập thể
(diastereomer) trong phản ứng của alkene với
mô hình Houk. Ngày nay, hầu hết các lý thuyết
được phát triển, đặc biệt là về điện lập thể, đều
được kết hợp với hóa tin tính toán lượng tử, tạo
nên độ chính xác và tin cậy cao.
đóng góp phát triển tác nhân cơ kim, mà giới
hóa học biết đến với cái tên cơ Grignard.
Năm 1947, Ngài Robert Robinson được trao cho
sự đóng góp phát triển các hợp chất thiên nhiên
có hoạt tính sinh học, đặc biệt là các alkaloid.
Năm 1950, Kurt Diels và Otto Alders được trao
giải cho sự phát triển phương pháp tổng hợp
sử dụng diene, mà bây giờ được biết đến cái
tên phản ứng Diels - Alder.
Năm 1979, Hebert C. Brown và Georg Wittig cho
sự phát triển các tác nhân boron và phosphorus
có ứng dụng cao trong tổng hợp hữu cơ.
Thắp sáng thế giới mới • 65
Năm 1984, Bruce Merrifield được trao giải cho
sự phát triển phương pháp tổng hợp hữu cơ
trên pha rắn.
Năm 1990, Elias J. Corey được trao giải sự phát
triển lý thuyết và phương pháp tổng hợp mới
trong tổng hợp hữu cơ (lý thuyết về phân tích
tổng hợp ngược cùng hàng loạt các tác nhân
và phản ứng mang tên ông).
Song song với các tác nhân cùng đương lượng,
các hệ phản ứng xúc tác cũng ngày càng được
quan tâm vì nhu cầu về hóa học xanh của con
người ngày càng cao.
Năm 1912, cùng với Victor Grignard, Paul
Sabbatier được trao giải cho sự phát triển phản
ứng xúc tác dị thể.
Năm 2001, lĩnh vực tổng hợp phi đối xứng được
công nhận với giải Nobel trao cho Ryoji Noyori
và William Knowles cho phản ứng hydrogen
hóa xúc tác phi đối xứng, cùng với K. Barry
Sharpless cho phản ứng oxid hóa phi đối xứng.
Năm 2005, Robert Grubbs, Richard Schrock và
Yves Chauvin được trao giải cho phản ứng xúc
tác hoán vị olefin.
Năm 2010, Richard Heck, Eiichi Negishi và Akira
Suzuki được trao giải cho phản ứng ghép mạch
carbon - carbon xúc tác palladium.
3. Tổng hợp hữu cơ - hiện tại và tương lai
“Suốt đời mình tôi thấy, loài người chẳng trừ một ai
Đều thích cánh chen vai, gây đủ màn rồ dại
Coi nhau như cầm thú, thủ đoạn mưu mô, làm linh hồn
thối rữa
Động cơ sau tất cả, lại được gọi là vinh quang"
(trích đoạn Những khúc ca của Maldoror - Comte de
Lautreamont)
Đã từng một thời gian dài, tổng hợp toàn phần
hợp chất thiên nhiên được xem như là trái tim
của tổng hợp hữu cơ. Bởi vì mối quan tâm lớn
nhất của con người là về sức khỏe, và trong giai
Hiện tại, hầu hết các phản ứng đều chú trọng
vào xúc tác. Thậm chí, hệ xúc tác bây giờ đòi
hỏi phải hoạt tính cao, kiểm soát lập thể tốt, sử
dụng các kim loại rẻ tiền, trữ lượng lớn. Hóa xúc
tác bây giờ bao gồm rất nhiều lĩnh vực, mà sau
đây là một số địa hạt nổi bật được quan tâm
bây giờ:
- Xúc tác kim loại chuyển tiếp (kim loại hiếm, kim
loại rẻ tiền…)
- Xúc tác hữu cơ (xúc tác chuyển pha, carbene
dị vòng nitrogen, xúc tác acid/base Bronsted
phi đối xứng…)
- Xúc tác quang hóa
- Xúc tác điện hóa
- Hệ xúc tác cặp acid/base Lewis kích thích
(frustrated Lewis pair)
Cách thức tiến hành phản ứng bây giờ cũng
thay đổi rất nhiều. Một trong những phương
pháp tiến hành phản ứng rất được quan tâm
bây giờ là sử dụng phương pháp dòng chảy
(flow chemistry). Hóa học dòng chảy có lợi thế
rất lớn về trao đổi năng lượng, hạn chế được sư
tạo thành các sản phẩm phụ, dễ dàng tăng quy
mô phản ứng. Nói không ngoa, nó chính là
“chiếc cầu vồng Bifrost” của tổng hợp hữu cơ,
khi nó kết nối nghiên cứu trong phòng thí
nghiệm và nghiên cứu trong công nghiệp.
đoạn thế kỉ 20, khi các lý thuyết về hóa dược,
hóa sinh, hóa tin lượng tử chưa được hoàn
chỉnh rõ ràng, thì hợp chất thiên nhiên là nguồn
cảm hứng lớn nhất cho các cấu trúc mới lạ
mang hoạt tính sinh học đặc thù đối với các loại
vi khuẩn khác nhau. Rất nhiều cấu trúc riêng
đặc thù của các họ kháng sinh đều bắt nguồn
từ phân tích cấu trúc hợp chất thiên nhiên. Tuy
nhiên, tổng hợp hợp chất thiên nhiên ngày
càng mất vị trí trong tổng hợp hữu cơ ngày nay.
Thắp sáng thế giới mới • 66
Có rất nhiều lý do, cả chủ quan lẫn khách quan.
Khi lý thuyết về hóa tin lượng tử và hóa dược
ngày càng hoàn thiện, kết hợp với cấu trúc tinh
thể của protein hay enzyme trong vi khuẩn, con
người đã có thể tiến hành sử dụng máy tính để
mô phỏng tương tác của thuốc với mục tiêu cần
tấn công trong vi khuẩn. Nghĩa là, con người đã
có thể hình dung cấu trúc thuốc cần tổng hợp
ngay từ đầu. Các cấu trúc thuốc này thường
được đơn giản hóa chỉ mang các nhóm chức
cần có, cùng với phương pháp khảo sát thông
lượng cao (high throughput screening), hàng
loạt thư viện các dẫn xuất được khảo sát nhanh,
với hiệu quả lớn. Khách quan là thế, nhưng chủ
quan mà nói đó hoàn toàn là vì con người. Con
người vốn dĩ là sinh vật tham lam. Họ muốn
thấy lợi ích lớn nhất trong khoảng thời gian
ngắn nhất với lượng tiền đầu tư ít nhất, và tổng
hợp hợp chất thiên nhiên hoàn toàn trái ngược
với những tiêu chí đó. Tổng hợp hợp chất thiên
nhiên tiêu tốn rất nhiều tiền của, sức người. Ai
sống với nghề hóa học, dù là chuyên nghiệp
hay nghiệp dư, cũng đều biết câu chuyện về
công trình tổng hợp vitamin B12 của Robert
Burns Woodward và người cộng sự Albert
Eschenmoser. Họ đã mất 13 năm cùng với gần
100 nghiên cứu sinh để tổng hợp nó, đánh dấu
sự thành công vào năm 1973 với kỉ lục dự án
tổng hợp hữu cơ nhiều người tham gia nhất.
Nhưng nó vẫn chưa phải là công trình nghiên
cứu lâu nhất. Vị trí đó thuộc về công trình tổng
hợp Azadirachtin của Steven V. Ley, với khoảng
40 nghiên cứu sinh thực hiện trong 22 năm. Với
thời gian lâu như vậy, rõ ràng các công trình này
tiêu tốn rất nhiều tiền của. Và trên hết, tổng hợp
hợp chất thiên nhiên cần có trí tuệ nhạy bén, lão
luyện của một nhà khoa học nhưng đồng thời
cũng cần bộ óc sang tạo, nhạy cảm, tinh tế của
một người nghệ sĩ. Nếu đó không phải là
Woodward, nếu đó không phải là Ley thì các
công trình tổng hợp ấy gần như không thể.
Đáng buồn thay, dưới con mắt của kẻ tầm
thường, họ chỉ nhìn thấy các công trình đấy
không trực tiếp áp dụng được gì vào thực tế
cuộc sống. Điều đó hoàn toàn sai lầm. Tổng
hợp toàn phần hợp chất thiên nhiên thúc đẩy
con người suy nghĩ, hướng đến mục tiêu cụ thể
rõ ràng. Nó là động lực giúp các nhà hóa học
nghĩ đến những chiến thuật tổng hợp hiệu quả,
hay những phương pháp tổng hợp mới có tính
ứng dụng cao. Nếu như ngày trước, một bài
báo nghiên cứu khoa học về phương pháp tổng
hợp mới hầu hết đều không dưới 20 ví dụ, tất
cả các sản phẩm đều được báo cáo rõ ràng về
tính chất phổ phân tích, thậm chí có cả phân
tích thiêu nhiệt thì bây giờ không quá khó để tìm
thấy các bài báo về phương pháp tổng hợp với
tựa đề “mới lạ”, “hiệu quả” hay “đầy hứa hẹn”
mà chỉ vỏn vẹn vài ví dụ. Nực cười hơn, rất nhiều
các phương pháp tổng hợp “mới” ấy lại không
thể tái lặp lại. Trên lý thuyết, một phản ứng cần
phải được thực hiện nhiều lần để kiểm chứng
về tính tái lặp, và hiệu suất báo cáo là hiệu suất
trung bình của những lần ấy. Nhưng trong thời
đại “thương mai hóa khoa học” hiện tại, hầu hết
các phản ứng đều chỉ được thực hiện một lần.
Thậm chí, đôi khi họ còn cố tình bỏ đi những kết
quả hiệu suất thấp, tạo ấn tượng sai về phản
ứng, làm mất đi tính khách quan của hóa học.
Bước vào thế kỉ 21, tính chất của các trường đại
học, các viện nghiên cứu hoàn toàn thay đổi.
Trường đại học trong thế hệ mới trở thành một
thực thể kinh doanh, với kế hoạch kinh doanh
cùng với những doanh nhân làm việc tại nơi ấy.
Những giáo sư thế hệ mới không chỉ phải là
những nhà khoa học xuất sắc mà còn phải là
một giám đốc đại tài, một người mang lại tiền
của, những quỹ nghiên cứu lớn về cho trường
nhưng lại truyền đạt sự ảo tưởng, huyễn hoặc
cho các thế hệ trẻ. Nếu như ở thế kỉ 20, khi chất
Thắp sáng thế giới mới • 67
lượng quan trọng hơn số lượng, chính các quỹ
nghiên cứu tự tìm đến những nhà khoa học thời
ấy, thì bây giờ, tiền nghiên cứu chỉ dành cho
những nghiên cứu được dán mác “mang tính
thực tiễn, ứng dụng cao” nhưng thực tế “có kết
quả nhanh, mau thấy, có vẻ dùng được”. Chính
vì vậy, mảnh đất “phương pháp tổng hợp mới”
ngày càng thu hút nhiều “nhà nông dân”.
Nhưng thay vì kiên nhẫn, trồng trọt, sử dụng liều
lượng phân bón, tưới tiêu hợp lý thì “họ” lại tận
diệt, dùng quá liều lượng các “phân bón, thuốc
trừ sâu” để đổi lại lợi nhuận trước mặt. Họ cho
rằng hóa học hữu cơ đã đạt đến độ bão hòa,
khó phát triển. Điều đó hoàn toàn sai. Hãy nhìn
lại những vấn đề được đặt ra cho tổng hợp hữu
cơ vào năm 1975, đã có bao nhiêu mục tiêu đã
đạt được. Chỉ vỏn vẹn một mục tiêu được giải
quyết tương đối triệt để: tổng hợp dẫn xuất
biphenyl và hình thành liên kết carbon sp2 - sp2
hiệu quả. Vấn đề này đã được giải quyết bằng
các quy trình ghép mạch xúc tác palldium của
Stille, Negishi, Suzuki, và đặc biệt là ghép mạch
Heck. Giáo sư Richard Heck đã tiến hành
nghiên cứu về phản ứng này từ những thập
niên 70 và 80 của thế kỉ 20 và đã có nhiều đóng
góp to lớn cho hóa học palladium. Tuy nhiên,
không ít ai không khỏi bàng hoàng khi nghe
giới thiệu về giáo sư Heck :”…Dù ông có rất
nhiều đóng góp vĩ đại cho lĩnh vực hóa học xúc
tác, giáo sư Heck chưa hề được trao bất cứ giải
thưởng danh dự nào từ Hiệp hội Hóa Học Hoa
Kì hay từ các tổ chức khác” trong khi rất nhiều
giải thưởng được trao cho các nhà khoa học trẻ.
Dù vì bất cứ lý do gì đi chẳng nữa, nó là một sự
cẩu thả đáng khinh của cộng đồng khoa học
khi không nhận ra một huyền thoại thật sự trong
lĩnh vực hóa xúc tác. May thay, dù đã muộn
màng, giáo sư Heck về sau đã được trao giải
thưởng nghiên cứu sang tạo H.C. Brown năm
2006 và giải Nobel Hóa Học năm 2010. Giá như
công trình của giáo sư Heck được ghi nhận sớm
hơn thì ông đã không “ngã mũ từ quan” ở tuổi
59 vì không một nơi nào tài trợ cho công trình
nghiên cứu của ông.
Câu chuyện về giáo sư Heck chỉ là một trong số
câu chuyện buồn trong giới tổng hợp hữu cơ.
Không thể phủ nhận những thành tựu mà con
người đã đạt được trong tổng hợp hữu cơ ở thế
kỉ 21, thậm chí nó còn rất đáng khích lệ. Tuy
nhiên, để tổng hợp hữu cơ nói riêng và khoa
học nói chung đi vào lại đúng hướng đi vốn có
của nó, điều quan trọng nhất cần phải gạt bỏ
tư tưởng “số lượng hơn chất lượng” của những
người làm khoa học cũng như của những người
đánh giá và quyết định trao quỹ nghiên cứu.
Đương nhiên, đồng ý rằng nên có sự ghi nhận
những nghiên cứu có ý nghĩa hơn so với những
nghiên cứu còn lại, hãy nhớ rằng không ai có
thể đi vững mà không bắt đầu tập đi. Rất nhiều
giải Nobel được trao cho những công trình
nghiên cứu mà những kết quả ban đầu chỉ
được đăng trên tạp chí hạng 3. Xin mạn phép
trích lời giáo sư Samuel J. Danishefsky để kết
thúc bài viết này: “Một lượng nhỏ các hợp chất
“thông minh” có thể có giá trị hơn rất nhiều một
đống chất hỗn độn được tổng hợp trong vô
thức… Một trong những hướng đi hứa hẹn nhất
trong một nền hóa học đa dạng là tổng hợp ra
những hợp chất đa dạng thừa hưởng “trí tuệ”
của hợp chất thiên nhiên.”
_________________
Bài viết dựa trên nội dung tựa sách The Way of Synthesis.
Evolution of Design and Methods for Natural Products;
WILEY-VCH Verlag GmbH & Co: Weinheim, 2007 (tác giả
Hudlicky, T. và Reed, J. W.) và bài viết The Evolution of
Chemistry through Synthesis (and of Synthesis in
Chemistry) (tác giả Hoye, T. R. và Sizova, E. Chương 10 của
tựa sách Chemical Evolution II: From the Origins of Life to
Modern Society thuộc ACS Symposium Series) cùng với
quan điểm cá nhân của tác giả.
Thắp sáng thế giới mới • 68