‫לפתולוגיה‬ ‫מבוא‬

‫יפעת סלמן‬
‫מבוא‪ -‬ד"ר צחי נוימן‪ -‬עמ' ‪2‬‬

‫נזק תאי ונמק‪ -‬ד"ר אלי גולומב‪ -‬עמ' ‪7‬‬

‫הפתולוגיה של התפתחות התאים וגדילתם‪ -‬ד"ר צחי נוימן‪ -‬עמ' ‪38‬‬

‫דלקת‪ -‬ד"ר טל קידר הרן‪ -‬עמ' ‪57‬‬

‫מחלות זיהומיות‪ -‬ד"ר טל קידר הרן‪ -‬עמ' ‪83‬‬

‫מחלות אוטואימוניות‪ -‬ד"ר קרן מאיר‪ -‬עמ' ‪108‬‬

‫מחלות גנטיות‪ -‬ד"ר קרן מאיר‪ -‬עמ' ‪135‬‬

‫הפתולוגיה המולקולרית של סרטן‪ -‬פרופ' אלי פיקרסקי‪ -‬עמ' ‪167‬‬

‫נזק סביבתי ונזקי קרינה‪ -‬ד"ר יעקב פליג‪ -‬עמ' ‪186‬‬

‫עמילואידוזיס‪ -‬ד"ר יעקב פליג‪ -‬עמ' ‪201‬‬

‫גידולי ילדים‪ -‬ד"ר קרן מאיר‪ -‬עמ' ‪210‬‬

‫הפרעות המודינמיות‪ -‬ד"ר אלי גולומב‪ -‬עמ' ‪222‬‬

 ‫מבוא לפתולוגיה‬
‫מבוא‪ -‬ד"ר צחי נוימן‬

‫פתוגנזה‬ ‫מהי פתולוגיה?‬

‫פתוגנזה מדברת על שלבים שונים בהתפתחות כל מחלה‪ ,‬בהם‬ ‫‪PATHOS= SUFFERING‬‬ ‫‪‬‬
‫מתחוללים שינויים בתאים‪ ,‬רקמות ואיברים המעורבים במחלה‪.‬‬ ‫‪LOGOS=STUDY‬‬ ‫‪‬‬
‫השינויים הינם שינויים מבניים ותפקודיים‪ .‬השינויים המבניים‬ ‫תורת המחלה‬ ‫‪‬‬
‫נראים לעיני הפתולוג ועוזרים לו לקבוע אבחנה ו\או מידת‬
‫מחלה‬
‫התקדמותה של המחלה‪.‬‬
‫אטיולוגיה‪ -‬גורם )‪(CAUSE‬‬ ‫‪‬‬
‫פתולוגיה‪ -‬מושגים כלליים‬
‫פתוגנזה‪ -‬תהליך התפתחות המחלה החל מהשלב הראשון‬ ‫‪‬‬
‫פתולוגיה ניתוחית )‪:(Surgical Pathology‬‬ ‫‪‬‬ ‫עד לביטויה הקליני‬
‫פתולוגיה מאקרוסקופית‪Gross Pathology -‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪ =NATURAL HISTORY‬שלבים קליניים‪ ,‬המהלך הקליני‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫פתולוגיה מיקרוסקופית‪Histopathology -‬‬ ‫‪‬‬ ‫טיפול‪ -‬חלק גדול מהטיפולים מושפע מאינפורמציה‬ ‫‪‬‬
‫פתולוגיה אולטראסטרוקטורלית‪Electron Microscopy -‬‬ ‫‪‬‬ ‫שנותנים הפתולוגים‪ .‬האינפורמציה אינה רק אבחנה‪ ,‬אלא‬
‫פתולוגיה מולקולרית – ‪Molecular Pathology‬‬ ‫‪‬‬ ‫המון פרמטרים מהרקמה הרלוונטיים לטיפול‪ .‬תיתכן מחלה‬
‫בדיקות דחופות תוך כדי ניתוח‬ ‫‪‬‬ ‫שנראית דומה בשני חולים‪ ,‬אך אחד מבטא גן שמתאים‬
‫ציטולוגיה‪Cytology -‬‬ ‫‪‬‬ ‫לטיפול מסוים והשני לא‪ .‬לכן‪ ,‬הרפואה המותאמת אישית‬
‫נתיחות שלאחר המוות – ‪Postmortem Autopsies‬‬ ‫‪‬‬ ‫נגזרת מהתמונה הפתולוגית‪.‬‬
‫רפואה משפטית‪Forensic Medicine -‬‬ ‫‪‬‬
‫‪ETIOLOGY‬‬
‫‪Clinical Pathology‬‬ ‫‪‬‬
‫גורם למחלה‬

‫באדום‪ -‬דברים שאינם קשורים לעבודת הפתולוג‪ .‬פתולוגיה‬ ‫וסקולרי‬ ‫‪‬‬

‫קלינית‪ -‬בארה"ב מתייחס לעולם המעבדות‪ .‬בארץ לא ממש‬ ‫ניווני‬ ‫‪‬‬
‫מתייחסים לזה‪ .‬בארץ מתייחסים לפתולוגיה אנטומית כעבודת‬ ‫נאופלסטי )גידולי(‬ ‫‪‬‬
‫הרופא הפתולוג‪.‬‬ ‫דלקתי )זיהומי‪ -‬חיידק‪ ,‬נגיף‪ ,‬פטריה‪\ ...‬לא זיהומי‪-‬‬ ‫‪‬‬
‫מחלות אוטואימוניות‪ ,‬אלרגיות(‬
‫פתולוגיה מאקרוסקופית‪-GROSS PATHOLOGY :‬‬ ‫‪‬‬
‫תזונתי )יותר מדי‪ -‬השמנת יתר‪ ,‬פחות מדי‪ -‬חוסר‬ ‫‪‬‬
‫רקמה מקבלת תיאור‪ .‬למשל‪ :‬התקבל מעי גס בתוכו גידול‬
‫ויטמינים(‬
‫בקוטר ‪ X‬החודר עד עומק ‪ .Y‬מסייע בקבלת התמונה‬
‫מטבולי )תורשתי\נרכש‪ -‬סכרת(‬ ‫‪‬‬
‫השלמה שאינה מתקבלת במיקרוסקופ בלבד‪.‬‬
‫‪HISTOPATHOLOGY‬‬ ‫מיקרוסקופית‪:‬‬ ‫פתולוגיה‬ ‫‪‬‬ ‫לא תמיד ברור מהי האטיולוגיה‪ .‬למשל‪ :‬כאשר מדובר בגידול‪-‬‬
‫)במיקרוסקופ אור‪ -‬הגדלות של עד פי ‪ 400‬בד"כ(‬ ‫יש גורמים אטיולוגיים שונים לגידול ולא תמיד נוכל לשים את‬
‫‪ELECTRON‬‬ ‫אולטראסטרוקטורלית‪-‬‬ ‫פתולוגיה‬ ‫‪‬‬ ‫האצבע על הגורם הרלוונטי באותו מקרה‪.‬‬
‫‪ -MICROSCOPY‬רזולוציה של עד ‪ .4,000‬מסתכלים על‬
‫למשל‪ :‬כאשר מדובר בגידול‪ -‬יש גורמים אטיולוגיים שונים‬
‫אברונים‪ .‬לא תמיד יש צורך‪.‬‬
‫לגידול ולא תמיד נוכל לשים את האצבע על הגורם הרלוונטי‬
‫פתולוגיה מולקולרית‪-MOLECULAR PATHOLOGY :‬‬ ‫‪‬‬
‫באותו מקרה‪.‬‬
‫רמת החומר הגנטי‪ ,‬דנ"א‪ ,‬רנ"א‪ ,‬מוטציות וכו'‪.‬‬
‫בדיקות דחופות תוך כדי ניתוח‬ ‫‪‬‬ ‫ישנם מחקרי ‪ BIG DATA‬וסטטיסטיקות‪ ,‬שנותנים אינפורמציה‬
‫ציטולוגיה‪ -CYTOLOGY :‬ציטולוגיה עוסקת בתאים עצמם‪.‬‬ ‫‪‬‬ ‫על מה מעלה את הסיכון ומה יכול להיות מעורב במחלה‪.‬‬
‫לעיתים‪ ,‬דרך האטיולוגיה מנסים להבין את המנגנון‪.‬‬
‫בסופו של דבר‪ ,‬הפתולוגיה היא מקצוע אבחנתי‪ .‬הפתולוגיה‬
‫נותנת את התשובה הדפיניטיבית מבחינת הקלינאי‪ -‬מה יש‬ ‫מושגים‪:‬‬
‫לחולה‪.‬‬
‫‪ :IATROGENIC ‬השפעה בריאותית שלילית שנגרמה‬
‫כתוצאה מטיפול רפואי‪ .‬למשל‪ -‬טיפול בסטרואידים שגורם‬
‫לסיבוכים‪.‬‬
‫‪ :IDIOPATHIC ‬מסיבה בלתי ידועה‪ .‬מחלה שמקורה לא‬
‫ברור\לא ידוע‪.‬‬
 ‫רגע )ארוך מאוד( של היסטוריה‬

‫באזור המאה ה‪ ,16‬בהולנד‪ ,‬החל השימוש במיקרוסקופים‪.‬‬

‫המטוקסילין צובע חומצות בכחול‪ -‬נתפס בעיקר על‬ ‫‪‬‬
‫הגרעין )המכיל חומצות גרעין( ]בתהליך ממאיר הגורם‬
‫להכפלות מהירות‪ ,‬הגרעין יהיה כחול בצורה כהה‬
‫יותר[‪.‬‬
‫אאוזין צובע בסיסים בורוד‪ -‬צובע את הציטופלסמה‪.‬‬
‫הצביעה קרויה על שם מישהי‪ .‬רומנטי משהו‪.‬‬
‫וירכהוף השתתף בתקופתו בנתיחות רבות‪ .‬הוא לקח את כל‬
‫הדברים שפותחו )הצביעות‪ ,‬הפרפין וכו'( ואת מה שראה‬
‫בנתיחות תירגם לתמונה מיקרוסקופית‪ .‬הוא פרסם מאוד‬
‫מאמרים והתחיל את העידן ההיסטו‪-‬פתולוגי‪ -‬ההבנה שמחלה‬
‫היא התבטאות של הרקמה‪ .‬החל מאמצע המאה ה‪ -19‬הרפואה‬
‫שינתה את פניה מרפואה המתעסקת ב'ניחושים' וניסיון של 'מה‬
‫יכול להתאים' ו'מה יכול לעזור' לרפואה המתבססת יותר על‬
‫הגדרות ו'מציאות'‪.‬‬
‫ההולנדים ניסו לפתח דרכים להעריך בצורה טובה יותר את‬
‫איכות הבדים‪ ,‬ולכן רבים ממפתחי המיקרוסקופיה היו הולנדים‪.‬‬
‫עשרות שנים קדימה‪ -‬מיקרוסקופ קצת יותר משוכלל‪ ,‬שנותן‬
‫תמונה טובה יותר‪ .‬רוברט הוק טבע את המונח '‪ .'CELL‬הוק‬
‫‪‬‬
‫הסתכל על עץ שעם וראה את התאים‪ .‬לא יודעת איך תיפקדנו‬
‫עד היום בלי המידע הזה‪.‬‬
‫אנטוני ואן לבנהוק פיתח מיקרוסקופ שהגדיל עד ‪) 250‬המון‬
‫לאותה תקופה(‪ .‬הוא הסתכל על נוזלים וראה עולם שלם של‬
‫חיים‪.‬‬
‫במאה ה‪ ,19‬רודולף וירכהוף היה הראשון שאמר משהו שהיה‬
‫מהפכני לאותה תקופה‪ .‬עד תקופתו‪ ,‬התיאוריה המקובלת הייתה‬
‫'תיאוריית הבריאה'‪ -‬דברים נוצרים מעצמם‪ .‬וירכהוף אמר כי‬
‫"כל התאים מקורם בתאים"‪ -‬התיאוריה התאית‪.‬‬

‫בסופו של דבר‪ ,‬כולנו 'בנויים מאבני לגו'‪ -‬תאים‪ ,‬שיוצרים‬ ‫תיאורית התא המודרנית‬
‫רקמות‪ ,‬שיוצרים איברים שיוצרים מערכות לקבלת האורגניזם‬
‫כלל היצורים החיים הידועים בנויים תא אחד או יותר‬ ‫‪‬‬
‫השלם‪.‬‬
‫כל התאים מקורם בתאים קיימים שהתחלקו‬ ‫‪‬‬
‫פרקטית‪ ,‬אם אנחנו יודעים למשל לומר מהי ההיסטולוגיה‬ ‫התא הוא היחידה הבסיסית של מבנה ותפקוד בכל היצורים‬ ‫‪‬‬
‫האופיינית של עור תקין‪ -‬נוכל לומר מה השתבש בפתולוגיה בעור‬ ‫החיים‬
‫חולה‪ -‬להגדיר מהי המחלה‪.‬‬ ‫היום ידוע‪ :‬התאים מכילים מידע תורשתי )‪ (DNA‬אשר‬ ‫‪‬‬
‫מועבר מתא לתא במהלך חלוקת התא‬
‫למשל‪ -‬בתמונה השמאלית‪ :‬עור תקין‪ .‬בתמונה הימנית‪:‬‬
‫מלנומה‪ -‬התאים המלנוציטים יוצרים גידול‪.‬‬ ‫הדברים הללו אמנם נשמעים מובנים מאליהם‪ ,‬אך עד לא לפני‬
‫הרבה זמן‪ -‬הדברים הללו לא היו ידועים‪.‬‬

‫כיצד וירכהוף גילה את תיאורית התא המודרנית? ע"י שילוב‬

‫של התפתחויות באותה תקופה‪.‬‬

‫באותה תקופה‪ ,‬סינתזו את הפרפין‪ :‬חומר רך‪ ,‬נוזלי בטמפ' לא‬

‫גבוהה מדי‪ ,‬מוצק בטמפ' החדר‪ ,‬קל לחתוך אותו‪ .‬כדי להסתכל‬
‫במיקרוסקופ על משהו‪ -‬יש צורך בשכבה‪-‬שתיים של תאים )לא‬
‫דק או עבה מדי(‪ .‬סינתזת הפרפין אפשרה את יצירת התבניות‬
‫לשיקוע הרקמה‪.‬‬
‫שורה תחתונה‪.THE TISSUE IS THE ISSUE -‬‬
‫כך כיום מכינים תבניות של רקמה השקועה בתוך פרפין‪.‬‬
 ‫שלבים בעיבוד רקמות‬

‫קיבוע‪ -FIXATION -‬פורמלין ]ואחרים[‪ .‬תחילה‪ ,‬נרצה‬ ‫‪.1‬‬

‫קרוב ל‪ 140‬שנים‪ -‬הפתולוגיה הייתה מבוססת על צביעת‬ ‫'לעצור' את הרקמה‪ .‬עם הפסקת החמצן לרקמה‪,‬‬
‫‪ ,H&E‬תיאור מורפולוגי וכו'‪.‬‬ ‫מתחילה תהליך של אוטוליזה=פירוק‪ .‬לכן‪ -‬יש צורך‬
‫בקיבוע של הרקמה עם לקיחת הדגימה\כריתת הרקמה‪-‬‬
‫במשך המון שנים ידעו לומר המון פרטים‪:‬‬
‫קיבוע התהליך הביולוגי‪ ,‬יצירת קשרים כימיים המונעים‬
‫שפיר או ממאיר‬ ‫‪‬‬ ‫את תהליך הפירוק בהיעדר חמצן‪ .‬לוקח זמן עד שניתן‬
‫סוג הסרטן‬ ‫‪‬‬ ‫להמשיך לשלב הבא )שעות‪ -‬יום(‪.‬‬
‫תת סוגים של סרטן‬ ‫‪‬‬ ‫‪ -GROSSING STATION‬תיאור מאקרוסקופי‪" :‬התקבל‬ ‫‪.2‬‬
‫‪CANCER GRADE‬‬ ‫‪‬‬ ‫גליל רקמה בעובי ‪"...X‬‬
‫‪CANCER STAGE‬‬ ‫‪‬‬ ‫הנחת הרקמה בתבנית )קסטה(‪ -‬לוקחים מספר‬ ‫‪.3‬‬
‫שוליים‬ ‫‪‬‬ ‫דגימות מייצגות מהרקמה ]מספר הדגימות משתנה‪,‬‬
‫'הפתעות'‬ ‫‪‬‬ ‫תיתכן אחת בלבד[‬
‫שיקוע בפרפין במשך הלילה‪ -‬תהליך שמשלב פורמלין‪,‬‬ ‫‪.4‬‬
‫*‪ -GRADE‬עד כמה התא דומה לתאים רגילים‪ .‬רמת‬
‫קסילן ואלכוהול להוצאת הנוזלים מהרקמה‪ -‬ייבוש כימי‬
‫ההתמיינות של הגידול‪ .‬כמה הוא נראה אגרסיבי בפני עצמו‪.‬‬
‫כדי שהפרפין ייתפס בצורה טובה‪.‬‬
‫*‪ -STAGE‬השלב הנקבע על פי מידת ההתפשטות‪ .‬לאן‬ ‫שיקוע‪ .EMBEDDING -‬יצירת תבניות של פרפין‪.‬‬ ‫‪.5‬‬
‫הגידול חודר‪ .‬שטחי ולא חודר‪ STAGE -‬נמוך‪ .‬גידול חודר‬ ‫מניחים את הרקמה בתבניות ברזל‪ ,‬שופכים עליה פרפין‬
‫לאיבר נמוך‪ STAGE -‬גבוה‪ .‬מדבר על מהלך קליני‪.‬‬ ‫בטמפ' ‪ 60‬מעלות ואז מניחים על קרח‪ .‬לאחר קירור‪-‬‬
‫מתקבלת תבנית יצוקה של ‪ .FFPE‬ניתן לשמור לנצח‪.‬‬
‫האינפורמציה אמנם לא הייתה מושלמת אך אפשרה להחליט‬
‫חיתוך‪ .SECTIONING -‬חיתוך באמצעות מיקרוטום‪.‬‬ ‫‪.6‬‬
‫על טיפולים ולהחליט החלטות שונות‪ .‬האם צריך לטפל‪,‬‬
‫פרוסות בעובי של ‪ 4-6‬מיקרון בד"כ‪.‬‬
‫לעשות כימו‪ ,‬לנתח וכו'‪.‬‬
‫צביעה‪STAINING -‬‬ ‫‪.7‬‬
‫החל משנות ה‪ 90‬עד ימינו‪ -‬היו פיתוחים רבים‬
‫דוגמה‪ -LUMPECTOMY :‬הוצאת‬
‫ומשמעותיים‪ -‬שיטות חדשניות לבדיקות פתולוגיות‪.‬‬
‫גידול והשוליים מסביב‪ .‬במקרה זה‪-‬‬
‫הגנום כידוע לנו מכיל את כלל האינפורמציה הגנטית‪,‬‬ ‫גידול בשד‪ .‬הרקמה נצבעת בשחור‪-‬‬
‫ומשועתק לרנ"א המהווה את הקידוד לחלבונים‪.‬‬ ‫צבע שעמיד לתהליך ונותר קבוע על‬
‫הרקמה‪ .‬ישנה משמעות לשוליים‪-‬‬
‫כיום‪ ,‬ניתן לבדוק את הרקמה בכלל הרמות‪:‬‬
‫האם הם מעורבים\לא מעורבים בתהליך‪.‬‬
‫‪ ‬חלבונים‪ -‬אלו חלבונים מתבטאים ברקמה ומשמעותם‬
‫בסיום השלבים השונים‪ -‬מסתכלים על הרקמה‪ .‬דוגמה‪:‬‬
‫‪ ‬רנ"א‬
‫למעלה‪ -‬רקמת ריאה תקינה‪ .‬למטה‪ -‬רקמת ריאה חולה‪.‬‬
‫‪ ‬דנ"א‬

‫לקבלת ספקטרום ענק ורחב יותר של אינפורמציה לעומת ‪30‬‬

‫שנה קודם‪.‬‬

‫אנטיגנים היו מוכרים כבר משנות ה‪ ,40‬אך היה פער בין היצא‬
‫התיאורטי למציאות‪ -‬היה קושי לומר איזה סוג חלבונים תא‬
‫מבטא‪ .‬בכל פעם שניסו מעבדתית להדגים חלבונים על גבי‬
‫ה‪) FFPE‬הרקמה המשוקעת בפרפין(‪ -‬נכשלו‪.‬‬

‫בשנות ה‪ ,90‬שאן‪-‬רונג שי פרסם עבודה על ‪ANTIGEN‬‬

‫‪ -RETRIVAL‬חשיפת אנטיגנים‪ .‬בפועל‪ -‬בתהליך המעבדתי‬
‫השוטף בפתולוגיה‪ ,‬בשל החשיפה לפורמלין והשיקוע בפרפין‪,‬‬
‫האנטיגנים שוקעים ולא מתבטאים על פני הרקמה בצורה‬
‫אפקטיבית‪ ,‬ולכן לא נראים בניסיון להדגים אותם‪ .‬שי הדגים‬
‫בשיטות של חימום את החוליה החסרה לחשיפת האנטיגנים‪-‬‬
‫תהליך שנקרא אימונוהיסטוכימיה‪.‬‬
‫לומר‬ ‫נוכל‬ ‫‪HER2‬‬ ‫אימונוהיסטוכימיה‬
‫חיובי\שלילי\תשובת ביניים‪.‬‬
‫אימונוהיסטוכימיה היא שיטה לאיתור אנטיגנים\חלבונים‬
‫אימונותרפיה‬ ‫ע"ג חתך של רקמה‪ .‬התהליך מתבצע ע"י שימוש‬
‫בנוגדנים שנקשרים בצורה ספציפית לאותם חלבונים‪.‬‬
‫גידולים יודעים לברוח ממערכת החיסון במנגנוני בריחה‬
‫צביעה של הרקמה במנגנון אימוני )אנטיגן ונוגדן(‬
‫שונים‪ .‬אחד ממנגנוני הבריחה פועל על ‪CHECK POINT‬‬
‫‪ -INHINIBITORS‬כאשר מגיע לימפוציט לתא מסוים ורוצה‬ ‫למשל‪ ,TTF :‬מתבטא ברקמת ריאה‪ .‬נאמר שיש גידול בריאה‬
‫לזהות האם מדובר בזר‪ -‬הוא מבקש 'סיסמה'‪ -‬כלומר‪ ,‬שיוצגו‬ ‫שאנחנו לא יודעים אם הוא גידול ראשוני של הריאה או גרורה‬
‫לו אנטיגנים על גבי הרצפטורים שלו‪ .‬אחד הרצפטורים הוא‬ ‫מהמעי הגס‪ .‬אם הוא מבטא ‪ -TTF‬הוא מהריאה‪ ,‬אם לא‪ -‬הוא‬
‫‪ ,PD1‬הנקשר לליגנד ‪ .PDL1‬תא גידולי‪ ,‬באופן מלאכותי‪,‬‬ ‫גרורה‪.‬‬
‫יודע להציג את הליגנד‪ ,‬ו'מתחפש' לתא מקומי‪.‬‬
‫לוקחים נוגדן מסחרי ראשוני נגד ‪ TTF‬ומגיבים עם הרקמה‪.‬‬
‫אם אין ‪ -TTF‬לנוגדן אין על מה להיתפס והוא יישטף‪ .‬אם יש‬

‫מתן תרופה שחוסמת את הקשר ‪ -PD1-PDL1‬תגרום‬

‫ללימפוציט לזהות את התא‪ ,‬ומערכת החיסון תדע לזהות את‬
‫הגידול משום שכעת היא תזהה אנטיגנים אחרים‪ .‬זוהי‬
‫מהפכה דרמטית בטיפולים האונקולוגיים‪ ,‬עד כדי שחלק‬ ‫‪ -TTF‬הנוגדן ייצמד אליו‪ .‬ניתן להגיב את הנוגדן הראשוני הזה‬
‫מחולי סרטן ריאה גרורתי למשל יכולים להגיע לריפוי‪.‬‬ ‫עם נוגדן שניוני במנגנון שמשחרר מולקולות צבע‪ .‬כלומר‪:‬‬
‫מגיבים את הרקמה עם הנוגדן הראשוני‪ .‬אם הוא נתפס‪-‬‬
‫בפתולוגיה‪ ,‬באמצעות התשובה האם הגידול מבטא\לא‬
‫הנוגדן השניוני ישחרר מולקולת צבע‪.DAB -‬‬
‫מבטא את האנטיגן הספציפי‪ -‬ניתן לתת כלי משמעותי‬
‫לאונקולוגים האם חולה מתאים\לא מתאים לטיפול‪.‬‬ ‫רקמה שלא תיצבע‪TTF NEGATIVE -‬‬ ‫‪‬‬
‫רקמה שתיבצע‪TTF POSITIVE -‬‬ ‫‪‬‬
‫ביומרקרים‬
‫בעזרת הצביעה ל‪ TTF1‬ניתן לא רק לומר שזו אדנוקרצינומה‬
‫פריטי אינפורמציה שפתולוגים יכולים לתת שאינם רק‬
‫בריאה‪ ,‬אלא שזו אדנוקרצינומה של הריאה‪ -‬ממקור ראשוני‪.‬‬
‫האבחנה‪ .‬סמנים רלוונטיים שמסייעים למטפל לבחור את‬
‫הטיפול הנכון לחולה‪ .‬מעבדתית‪ ,‬ישנם מאות אלפי סמנים‬ ‫לכן‪ -‬בשנים האחרונות התשובות נעשו הרבה יותר מורכבות‪-‬‬
‫ומחקרים רבים על ביומרקרים‪ .‬בפועל‪ -‬בקליניקה‪ -‬הרבה‬ ‫ניתן לתאר את הסוג בצורה הרבה יותר מפורטת‪ ,‬לדייק הרבה‬
‫פחות‪.‬‬ ‫יותר בהגדרה והאבחנה‪.‬‬

‫טכניקות מיוחדות בפתולוגיה ניתוחית‬ ‫דוגמה‪ :‬בגידולי שד‪ ,‬משמעותי מאוד אם הגידול מבטא‬
‫רצפטורים כמו רצפטורים לאסטרוגן\פרוגסטרון‪ ,‬או שהוא‬
‫היסטוכימיה‪ :‬צביעת במנגנון של ריאגנטים כימיים‪.‬‬
‫מבטא אמפליפיקציה\ביטוי יתר של ‪HER2-HERCEPTIN‬‬
‫למשל‪ :‬צביעת ‪ :CONGO-RED‬תיראה ירוקה כאשר ישנם‬ ‫לצורך התאמת טיפול‪.‬‬
‫משקעי עמילואיד‪ ,‬באור מקוטב‪:‬‬
‫‪ -PCR –polymerase chain reaction‬אמפליפיקציה של‬ ‫דוגמה נוספת‪ -Ziehl-Neelsen :‬צביעה המדגימה מתגים‬
‫מקטעי ‪.DNA‬‬ ‫של שחפת שלא נראים ב‪:H&E‬‬

‫כיום ניתן לבצע גם ריצופים המכוונים לגידולים מסוימים‪.‬‬

‫האינפורמציה הניתנת כיום לאונקולוגים במרבית הגידולים‬
‫כוללת ריצוף כמעט מלא של הגנום לזיהוי מוטציות‪ ,‬שינויים‬
‫וכו'‪ .‬הטכנולוגיה נותנת מענה כמעט לכל דבר שאנחנו‬
‫צריכים‪.‬‬

‫ציטולוגיה‬

‫מראה לנו את התאים בתהליך‬ ‫‪‬‬
‫רק תאים‪ -‬אין ארכיטקטורה של רקמה‬ ‫‪‬‬
‫בדיקה יותר מהירה מבדיקה היסטולוגית‬ ‫‪‬‬
‫דגימת הרקמה בהברשה‪ ,‬גירוד או שאיבה‪ -‬לכן‬ ‫‪‬‬
‫פחות סיבוכים מביופסיה‬
‫למשל‪ -‬משטחי פאפ‪ .‬השכיחות לסרטן צוואר הרחם ירדה‬
‫משמעותית בשנים האחרונות בשל בדיקת הסקר פאפ‪ ,‬ועוד‬
‫יותר בשל החיסון ל‪ .HPV‬במשטח פאפ‪ -‬מגרדים את צוואר‬
‫הרחם עם מברשת ומסתכלים על התאים המתקבלים‪.‬‬
‫‪ -PAS‬צובעת סוכרים ולכן תדגים ממברנות‪.‬‬
‫אימונוהיסטוכימיה‪ :‬לאו דווקא חלבונים של מעטפת התא‪.‬‬
‫ייתכן זיהוי של חלבונים בתוך התאים‪ .‬לרוב מתקבלת תשובה‬
‫של כן\לא )כלומר יש או אין ביטוי(‪ .‬לעיתים מסתכלים גם על‬
‫רמת הביטוי‪ .‬ניתן להדגים בשיטה זו כלי דם למשל‪.‬‬
‫אימונופלורוסנציה‪ :‬לנוגדן השניוני מצמידים מולקולה‬
‫פלורוסנטית‪ .‬הטכניקה מתחילה דומה לאימונוהיסטוכימיה‪,‬‬
‫אך משתמשים במיקרוסקופ פלורוסנטי‪.‬‬

‫ניתן לומר האם מדובר באפיתל קשקשי תקין\לא‪ .‬בצורה זו‪-‬‬

‫ניתן לדגום את הנשים בהן עולה החשד בעקבות הציטולוגיה‬
‫ולהתקדם באבחנה‪.‬‬

‫‪ -‬למשל‪ -‬בחולות ‪ -HER2‬רוצים‬

‫לתת כמה מרכיבים של ‪ HER2‬מצויים בגנום כאשר התשובה‬
‫על ‪ HER2‬אינה מספיק ברורה )היא לא כן\לא מוחלט(‪.‬‬
‫מבצעים פתיחה‪ -‬דנטורציה של הגנום וסגירה חזרה שלהם‬
‫באמצעות חימום וקירור‪ .‬לפני הסגירה חזרה מערבים‬
‫חתך קפוא‬ ‫הומולוג מסומן פלורוסנטית של המקטע הגנומי אותו‬
‫לעיתים‪ ,‬בחדר ניתוח צריך לדעת באופן מידי האם יש גידול‪-‬‬ ‫מחפשים‪ .‬נוכל כך לזהות אמפליפיקציה ברמות שונות‪ -‬נוכל‬
‫למשל‪ ,‬האם קשרי הלימפה מעורבים בגידול‪ .‬בניגוד‬ ‫לספור כמה העתקים פלורוסנטיים מופיעים בכל תא כדי‬
‫לתהליכים שתיארנו שאורכים יום‪-‬יומיים‪ ,‬בתהליך זה‬ ‫לדעת האם ישנה אמפליפיקציה‪.‬‬
‫התשובה מהירה‪ .‬שמים את הרקמה בבלוק עם חומר שקופא‪,‬‬
‫המאפשר חיתוך באופן המתאים וצביעה מהירה‪ .‬חיסרון‪:‬‬
‫איכות חתך ירודה‪ .‬יתרון‪ :‬מהיר‪.‬‬

‫ברקמות רכות כמו ביופסיית מוח‪ -‬ניתן למרוח את הרקמה‬

‫בין שתי זכוכיות ולקבל תמונה בלי הקפאה וחיתוך ואז לומר‬
‫האם הרקמה נראית גידולית או לא‪.‬‬

‫לרוב‪ -‬התשובות בשיטות‬

‫אלו אינן סופיות‪.‬‬
 ‫נזק תאי ונמק‬
‫ד"ר אלי גולומב‬

‫כל מחלה היא מחלה של תאים‪ .‬ההפרעות בתאים מגדירות את המחלות‪.‬‬

‫במצב תקין‪ ,‬לתא יש טווח פעילות )צר יחסית( המאפשר שמירה על שיווי משקל מטבולי )הומיאוסטזיס(‪ -‬תלוי בסוג התא ובסביבתו‪.‬‬
‫תאים הנתונים תחת שינויים פיזיולוגיים קיצוניים ו\או חשופים לגירויים פתולוגיים מפתחים מנגנוני הסתגלות כדי לחזור למצב‬
‫של שיווי משקל‪.‬‬

‫לעיתים אנו רואים את השינוי ולעיתים לא‪ .‬בתקופות התפתחות המיקרוסקופיה )שנות ה‪ 60-80‬של המאה ה‪ ,19‬המהפכה‬
‫התעשייתית(‪ -‬לא ידעו המון על מחלות‪ ,‬אך יכלו לראות את התאים‪ .‬כיום ידוע שלא כל דבר ניתן לראות‪ ,‬לפחות לא במיקרוסקופיה‬
‫פשוטה‪ ,‬אם בכלל‪ -‬יש שינויים שאנחנו עוד לא יודעים לראות‪.‬‬

‫תוצאות של נזק תאי‬

‫המצב הקיצוני ביותר בו יש אדפטציה לתנאים בסביבה הוא מצב שנ ‪ -RECONDITIONING‬התניה מוקדמת‪ .‬מיד נסביר‪.‬‬

‫כאשר תא ניזוק‪-‬‬

‫הוא יכול למות‪.‬‬ ‫‪‬‬

‫הוא יכול להישאר בחיים‪ ,‬לבצע תהליכים אך לאבד תפקוד‬ ‫‪‬‬
‫הוא יכול לאבד את הבקרה התאית ולהפוך לתא טרום‪-‬סרטני וסרטני )ולחיות לנצח ולהפריע לתאים אחרים(‪.‬‬ ‫‪‬‬

‫ביטוי נזקים בתאים‪ :‬שינויים מורפולוגיים‪ ,‬הצטברות חומרים‪.‬‬

‫גורל התא‬

‫גורל התא שנחשף לשינויים בסביבה‪ :‬ייתכן שהתא יוכל לעבור‬

‫אדפטציה לשינוי בסביבה‪ .‬אם הגירוי יהיה חזק או ממושך מדי‪ ,‬התא‬
‫לא יוכל להתאים את עצמו וייפגע‪ .‬ייתכן שהגירוי חזק מדי מלכתחילה‬
‫ופוגע בתא‪ .‬הפגיעה יכולה להיות הפיכה )בהסרת הגורם המפריע‬
‫התא יחזור לקדמותו( או בלתי הפיכה‪ ,‬שבסופו של דבר תוביל את‬
‫התא אל מותו‪ .‬יש צורות שונות למוות תאי‪ .‬שתי הצורות המרכזיות‪,‬‬
‫הן‪:‬‬

‫‪ .1‬נקרוזיס‪ -‬מוות פסיבי של התא‪ .‬הגירוי כל כך חזק שהתא‬

‫לא יכול לעמוד בו ולהישאר בחיים‪.‬‬
‫‪ .2‬אפופטוזיס‪ -‬מוות תאי מתוכנן‪ .‬התא מתעוות‪ .‬לתא יש‬
‫חישה שאומרת שהגיע זמנו למות )או שהוא ניזוק מדי( והוא‬
‫משקיע אנרגיה בתהליכים של מחזור תכולתו ומוות‪.‬‬

‫בכל שניה‪ ,‬בגוף הבריא‪' ,‬מתאבדים' מיליון תאים‪.‬‬

‫תגובת התא לגירויים פתולוגיים‬

‫תא נחשף לגורם מזיק‪ :‬תגובתו תלויה בסוגו ומצבו המטבולי‪ ,‬וכן בסוג‬
‫הגירוי המזיק‪ .‬תא שנחשף לחוסר חמצן למשל‪ ,‬יגיב בצורה שונה מתא‬
‫שנחשף לזרם חשמלי‪ .‬תא שריר לאחר ריצת מרתון לא יוכל לעמוד‬
‫בדקה של היעדר חמצן לעומת תא שריר לאחר מנוחה‪ .‬היכולת של תא‬
‫להסתגל היא מאוד דינמית‪ .‬למשל‪ :‬חוסר אספקת חמצן‪ -‬יש הבדל בין‬
‫חוסר אספקה מוחלט או חלקי‪ ,‬ממושך או קצר‪.‬‬
 ‫‪PRE-conditioning‬‬

‫הדוגמה הקיצונית ביותר לדינמיות האדפטציה בתא היא‬

‫משהו שלא ניתן לראות כאשר מסתכלים על התאים בעין‪-‬‬
‫זוהי תופעה הנקראת ‪.PRE-CONDITIONING‬‬

‫‪ -1986‬חוקר בשם מרי עסק באוטם בשריר הלב‪ .‬בזמנו‪-‬‬

‫כ‪ 40%‬מהתמותה כתוצאה מהתקף לב‪.‬‬

‫‪ ‬בקבוצה אחת‪:‬החוקר חסם בכלבים צעירים את ה‪LAD‬‬

‫למשך ‪ 40‬דקות ופתח אותו מחדש‪ .‬למחרת‪ ,‬הרג את‬
‫הכלבים ובדק את מצב הקיר הקדמי‪.‬‬
‫‪ ‬בקבוצה שניה‪ ,‬סגר ופתח את העורק לסירוגין למשך ‪2‬‬
‫דקות‪ 4 ,‬פעמים‪ .‬בפעם החמישית סגר את העורק ל‪40‬‬
‫דקות ואז פתח אותו‪ .‬שוב‪ -‬בדק את מצב הקיר‪.‬‬

‫בקבוצה הראשונה‪ -‬שליש מהכלבים מתו עוד לפני שהוא‬

‫יכל לבדוק את הקיר הקדמי‪ .‬מתוך שני השלישים ששרדו‪-‬‬
‫תאי הקיר הקדמי מתו‪.‬‬

‫בקבוצה השנייה‪ -‬החסימה המצטברת הייתה ארוכה יותר‪-‬‬

‫אולי זה יותר מזיק? אבל אולי התאים כבר 'התנסו' ולכן הם‬
‫רגילים ויש פחות נזק? אכן היה פחות נזק‪ -‬זאת בשל‬
‫אדפטציה‪ .‬התאים למדו להסתדר עם מצב של היעדר‬
‫אספקת חמצן‪ .‬כלומר‪ ,‬שינויים ביוכימיים בתא יכולים‬
‫להפוך אותו לעמיד ל‪ 40‬דקות של חוסר בחמצן‪ .‬הניסיון‬
‫לפתח תרופות על סמך ידע זה לא ממש צלח עד היום‪.‬‬

‫ניתן לעשות כיום התניה‪-‬מוקדמת לקראת נזק )‪ (PRE-conditioning‬כאשר בעת הנזק התאים ייפגעו\ימותו פחות‪.‬‬

‫להתניה המוקדמת משמעות עצומה‪ .‬הסבילות לאיסכמיה\נזק היא דבר דינמי שיכול להשתנות תוך שתי דקות‪ .‬תהליך ביולוגי‬
‫שמשתנה תוך דקות לא דורש ביטוי של גנים חדשים< החלבונים מוכנים‪ .‬כלומר‪ -‬יש מנגנון בתא שצריך 'להדליק'‪ -‬השאלה היא איך‪.‬‬
‫בהמשך‪ -‬הסתבר שיש מספר מנגנונים של התניה מוקדמת‪ ,‬חלקם נמשכים דקות‪ ,‬חלקם מאוחרים וכן משתמשים בביטוי גנים‪,‬‬
‫חלקם נמשכים ימים וכו'‪ .‬כלומר‪ -‬באדם מבוגר‪ ,‬שכלי הדם שלו לא ממש בריאים‪ -‬כנראה שמנגנון ההתניה מוקדמת מופעל כל הזמן‬
‫)כלי הדם נפתחים ונסגרים כל הזמן(‪.‬‬

‫התחילו לשאול כיצד ניתן לחקות את תהליך ה‪.Pre-conditioning‬‬

‫ד"ר גולומב ניסה להבין האם יש תרופות\מצבים המבטלים את ה‪ Pre-conditioning‬והם מסכנים את המטופל‪ .‬למשל‪ -‬תרופה‬
‫לכאב גב שמבטלת את ההתניה המוקדמת‪ -‬היא טוקסית‪ .‬היא שלעצמה לא תעשה כלום‪ ,‬אך בחסימת עורק המטופל לא יוכל לעשות‬
‫התניה‪-‬מוקדמת וייתכן שהוא ימות ממשהו שלא היה אמור למות ממנו ללא התרופה‪ .‬הוא קרא לזה טוקסיות סמויה‪ .‬כאשר מיליוני‬
‫אנשים ייקחו תרופה מסוימת‪ ,‬תהיה תמותה מוגברת למשל מהתקפי לב בשל ביטול מנגנון הגנה חשוב )מנגנון ה‪Pre-conditioning‬‬
‫אם לא היה ברור שעל זה אנחנו מדברים(‪ -‬שוב‪ ,‬התרופה לא גרמה להתקף לב אלא גרמה לכך שהוא עשה נזק חמור ממה שהיה‬
‫עושה ללא התרופה‪ .‬כך נמצא מנגנון הטוקסיות של תרופות ידועות וקיימות והן הורדו מהמדפים‪.‬‬

‫טוקסיות ישירה‪ -‬התרופה מזיקה באופן ישיר‪ .‬טוקסיות סמויה מדרגה ראשונה‪ -‬התרופה גורמת לירידה ב ‪ISCHEMIC‬‬
‫‪ .TOLERANCE‬טוקסיות סמויה מדרגה שנייה‪ -‬מבטלת את ה‪.Pre-conditioning‬‬

‫המסקנה‪ :‬תגובה לנזק דינמית ויכולה להשתנות תוך דקות‪.‬‬

 ‫תגובות הסתגלות של צמיחת יתר‪Adaptive Responses- overgrowth -‬‬

‫ישנן תגובות אדפטציה שונות לשינויים סביבתיים‪ .‬התגובות שפתולוגים יודעים להתייחס אליהן הן אלו הנראות לעין‪.‬‬

‫היפרפלזיה‪ -‬צמיחת יתר עקב עליה במספר התאים‪.‬‬ ‫‪‬‬

‫היפרטרופיה‪ -‬צמיחת יתר עקב הגדלת ממדי התאים‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫אטרופיה‪ -‬הפחתה בגודל ובפעילות התאים‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫מטפלזיה‪ -‬החלפה של תאים בוגרים מסוג אחד בתאים בוגרים מסוג שני‪.‬‬ ‫‪‬‬

‫תגובה מאוד חשובה של אפטציה היא אוטופאגיה‪ :‬עיכול עצמי של התא במצבים של רעב‪ .‬כאשר אדם נכנס לצום ממושך‪ ,‬תאי‬
‫הגוף שהתרגלו לחיות עם עודפים צריכים להסתכל במועט והם מעכלים את תכולת התאים‪ -‬זהו תהליך חשוב ורצוי‪.‬‬

‫בכותרות מופיעים העמודים הרלוונטיים בספר אם למישהו יש יותר מ‪ 24‬שעות ביממה‪.‬‬

‫היפרפלזיה ‪R&C p. 59‬‬

‫תגובה לדרישת יתר תפקודית‬ ‫‪‬‬

‫יצירה של יותר תאים )שגשוג( והפחתה בתמותה שלהם‬ ‫‪‬‬
‫עליה בנפח האיבר\הרקמה‬ ‫‪‬‬
‫לעיתים קרובות מופיעה יחד עם היפרטרופיה )גורמים משותפים(‬ ‫‪‬‬
‫מתקיימת באוכלוסיית תאים שמסוגלת לעבור חלוקה מיטוטית‬ ‫‪‬‬

‫למילה אדפטציה יש אמנם קונוטציה חיובית )מסתבר( אך חלק גדול מהמחלות נובעות כתוצאה מתהליכי אדפטציה שבסופו של‬
‫דברים פוגעים בסוף )למשל‪ -‬אטרוסקלרוזיס(‪.‬‬

‫תוחלת החיים הסבירה של האדם היא הרבה פחות ממה שאנו חיים היום‪ .‬לפני ‪ 100‬שנים‪ ,‬תוחלת החיים של גבר הייתה ‪ 48‬שנים‪.‬‬
‫‪ 40‬שנים אחר כך‪ ,‬מערכת הביטוח האמריקאית קבעה שגברים מעל ‪ 65‬יקבלו מענק להמשך חייהם )מתוך מחשבה שמעט מאוד‬
‫אנשים יגיעו לגיל הזה(‪ .‬תוחלת החיים המשיכה לעלות עם השנים‪ ,‬אך זה לא נותן לנו שום יתרון אבולוציוני )חוץ מעזרה עם‬
‫הנכדים(‪ .‬מה שגורם לנו לחיות יותר ויותר אלו מספר גורמים כמו מערכת רפואה מפותחת‪ .‬התהליכים שהורגים אותנו אלו תהליכים‬
‫שאמורים היו לשמור עלינו בגיל צעיר‪ ,‬כאשר בגיל מבוגר הם דווקא פוגעים בגוף‪ .‬למשל‪ -‬אטרוסקלרוזיס הנובע מהצטברות של‬
‫שומנים המתרחשת משום שאדם נועד להתמודד עם רעב‪.‬‬

‫תהליכי האדפטציה‪ ,‬אם כן‪ ,‬יכולים להיות מאוד מזיקים ולהוות חלק חשוב מתהליכי המחלה‪.‬‬

‫סוגים‪:‬‬

‫‪ ‬היפרפלזיה פיזיולוגיה‬
‫‪ ‬היפרפלזיה פתולוגית‬

‫היפרפלזיה פיזיולוגית‬

‫היפרפלזיה הורמונלית‪ -‬מגבירה את היכולת התפקודית של הרקמה‪.‬‬

‫משמאל‪ -‬שד בריא באישה שאינה מניקה‪ .‬מימין‪ -‬שד בריא של אישה מניקה‪ -‬הרקמה עברה היפרפלזיה‪.‬‬
 ‫היפרפלזיה מפצה )‪ -(COMPENSATORY‬מעלה את יכולת התפקוד של רקמה לאחר אובדן חלקי )תפקודי\מבני(‪.‬‬

‫לאדם יש ‪ 4‬בלוטות פארא‪-‬תירואיד‪ .‬אם‬

‫נוריד אחת מהן‪ -‬לנותרות תהיה דרישת‬
‫יתר תפקודית והן יעברו היפרפלזיה‬
‫מפצה‪ .‬בפאראתירואיד התקין‪ -‬צפיפות‬
‫נמוכה יחסית של תאים אנדוקריניים‪.‬‬
‫הפארא‪-‬תירואיד ההיפרפלסטי הוא‬
‫גדול ובעל צפיפות גדולה יותר של‬
‫תאים‪.‬‬

‫מנגנונים‬

‫היפרפלזיה נובעת מהפעלת גורמי צמיחה‪:‬‬

‫‪ ‬משופעלים מסלולים תוך תאיים המכניסים תאים למחזור התא )להתרבות(‪.‬‬

‫‪ ‬נוצרים תאים חדשים מתאי גזע‪ -‬יצירת תאי רקמה חדשים‪.‬‬

‫היפרפלזיה פתולוגית‬

‫‪ ‬נגרמת עקב עודף גירוי הורמונלי או עודף פעילות של גורמי צמיחה על תאי המטרה‪.‬‬
‫‪ ‬התהליך נשאר תחת פיקוח‪ ,‬נסוג עם הפסקת הגירוי‪ .‬תכונה זו מבדילה אותו מממאירות‪.‬‬
‫‪ ‬היפרפלזיה פתולוגית יכולה להוות "מצע" להתמרה ממארת‪ .‬כאשר יש גירוי מוגבר של צמיחה הוא עלול להוביל לשינויים‬
‫ממאירים‪.‬‬

‫היפרפלזיה )דוגמה(‬

‫היפרפלזיה של רירית הרחם‬

‫היפרפלזיה פתולוגיה של תאי האפידרמיס בעקבות זיהום נגיפי )יבלות(‬

‫וירוסים שונים גורמים לצמיחת יתר של תאים‪.‬‬

‫‪ ‬שמאל‪ -‬עור תקין‬

‫‪ ‬ימין‪ -‬היפרפלזיה פתולוגית‬
 ‫היפרפלזיה של הערמונית בגיל מבוגר )יכולה לגרום לאצירת שתן(‬

‫לעיתים קשה להגדיר האם היפרפלזיה היא פיזיולוגית או פתולוגית‪ .‬בגיל‬

‫‪ 18-19‬גברים מפסיקים לגדול‪ ,‬אם כי הערמונית ממשיכה לגדול‪ .‬בלוטת‬
‫הערמונית מייצרת אנזימים שתפקידם לעשות קפסיטציה לתאי הזרע‪ -‬לכן היא‬
‫נמצאת סביב השופכה‪ .‬כאשר הערמונית צומחת‪ -‬היא עלולה להצר את‬
‫השופכה‪ ,‬עד למצב בו היא חוסמת את השופכה< חוסר יכולת לתת שתן< אי‬
‫ספיקת כליות‪ .‬קשה לומר אם התהליך פיזיולוגי או פתולוגי‪ .‬מצד אחד הוא‬
‫מתרחש בכל הגברים‪ .‬מצד שני‪ -‬עם העלייה בתוחלת החיים‪ -‬התהליך מפריע‬
‫והוא מטופל בתרופות‪ ,‬ניתוחים‪ ,‬טיפולים הורמונליים‪ .‬אם תהליך דורש תרופות‬
‫וניתוחים הוא מוגדר מחלה‪ .‬לכן‪ -‬התהליכים מוגדרים על פי הצורך הרפואי‪.‬‬

‫כלומר‪ -‬גם תהליכים המתרחשים בחלק ניכר באוכלוסייה יכולים להיות‬

‫מוגדרים פתולוגיים‪.‬‬

‫היפרטרופיה ‪R&C p. 57‬‬

‫צמיחת יתר עקב עליית נפח התאים )לא מספר התאים( ]הכוונה לעליה בכמות החלבון ולא הנוזל[‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫נובעת מיצירה של יותר מבנים תוך תאיים‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫מופיעה בעיקר בתאים שאינם מסוגלים להתחלק ]או שיכולת ההתחלקות שלהם מוגבלת[‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫בלב‪ :‬מתווכת ע"י גורמים מכניים‪ ,‬פפטידים קצרים ואמינים ביוגניים וגורמי צמיחה חלבוניים‪ .‬מפעילים מסלולי הולכת‬ ‫‪‬‬
‫סיגנל )‪ (Akt/PI3K‬המשפעלים ‪ <transcription factors‬בסופו של דבר נוצר יותר חלבון בתא‪.‬‬

‫היפרטרופיה היא תהליך הטרולוגי ]כלומר‪ ,‬לא רק שתא השריר מייצר יותר חלבון‪ ,‬אלא החלבון שונה‪ .‬למשל‪ -‬יש ‪ 40‬סוגים של מיוזין‪,‬‬
‫מתוכם בתאי שריר הלב יש שני סוגים עיקריים‪ .‬בתהליך היפרטרופיה עקב העמסת לחץ בלב נוצר מיוזין אחר כך שתא השריר מתכווץ‬
‫לאט יותר וביעילות גבוהה יותר[‪ .‬היא יכולה להיות פיזיולוגית או פתולוגית‪ .‬שני הסוגים מתפתחים כתגובה לעליה בדרישה‬
‫תפקודית ו\או גירוי הורמונלי‪.‬‬

‫מנגנונים‬

‫הגורמים המפעילים היפרטרופיה )‪(TRIGGERS‬‬ ‫‪‬‬

‫‪ o‬גירויים מכניים )למשל‪ ,‬מתיחה(‬
‫‪ o‬חומרים )‪(TROPHIC TRIGGERS‬‬
‫מופעלים מסלולים תוך תאיים המובילים ליצירה של יותר חלבונים התורמים לשיפור תפקודו של התא‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫השיפור אפשרי רק עד גבול מסוים‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫היפרטרופיה של שריר הלב היא גורם סיכון עצמאי חזק לתחלואה ולתמותה ממחלות לב‪.‬‬ ‫‪‬‬

‫להיפרטרופיה של תאי שריר הלב גורמת עבודה‪ :‬עבודתו של תא השריר היא התגברות על הלחץ באאורטה כדי להזרים דם‪ .‬כאשר‬
‫יש יתר לחץ דם‪ ,‬הלחץ באאורטה יותר גדול והלב עובד קשה יותר‪ .‬חסימה של מוצא האאורטה תגרום להיפטטרופיה הכי מהירה‬
‫וחזקה‪.‬‬

‫אדפטציה של תאי הלב היא טובה ויש שיפור‪ -‬הוא אינו נובע מהגדילה בגודל אלא מכך שפעילות גופנית מגבירה מאוד את‬
‫ה‪ ISCHEMIC TOLERANCE‬ומקטינה את הפעילות הדלקתית שגורמת לחסימות‪ .‬אך הוכחות ליעילות צמיחה כתהליך עצמאי‬
‫חסרות‪.‬‬

‫עד גבול מסוים‪ -‬האדפטציה היא טובה ואפשרית‪.‬‬

‫היפרטרופיה של שריר הלב היא גורם סיכון עצמאי חזק לתחלואה ולתמותה ממחלות לב‪ :‬כלומר‪ ,‬אם לשני אנשים יש לחץ דם גבוה‬
‫זהה‪ ,‬ובאחד מהם הלב יותר גדול‪ -‬האדם עם הלב הגדול יותר נמצא בסיכון גבוה יותר לתחלואה‪ .‬אילו היה מדובר רק באדפטציה‪,‬‬
‫האדם עם הלב הקטן היו אמור להיות בסיכון מוגבר‪ -‬אך לא זה מה שקורה בפועל‪ .‬לכן‪ -‬צריך להתייחס להיפרטרופיה עצמה כגורם‬
‫סיכון‪.‬‬

‫תרופות שונות להורדת לחץ דם שונות באפקט שלהן על היפרטרופיה‪ -‬חלקן מגבירות את ההיפרטרופיה‪ ,‬חלקן מורידות אותה וכו'‪-‬‬
‫יש צורך בהתאמת התרופות גם למצב ההיפרטרופי של המטופל‪.‬‬
 ‫היפרטרופיה‪ -‬דוגמה‬

‫כפתולוגים‪ ,‬שריר הלב הוא רקמה שרואים יחסית מעט‪ .‬רואים‬

‫שרירי לב במקרים של השתלות לב\מעקב אחרי מושתלי‬
‫לב\מחלות דלקתיות בלב‪ .‬אך מצבים של היפרטרופיה של‬
‫שריר הלב לרוב לא רואים בביופסיות‪ .‬ההערכות של‬
‫היפרטרופיה של שריר הלב מבוססות לרוב על אמצעי‬
‫הדמיה‪ ,‬כאשר הצורה הבטוחה והמדויקת להגדרת‬
‫ההיפרטרופיה היא על פי עובי הספטום הבין חדרי‪.‬‬

‫הדבר הבולט ביותר לעין בהיפרטרופיה היא היפרטרופיה של‬

‫שריר משורטט ]כפי שנראה ב‪.[BODYBUILDERS‬‬

‫אטרופיה ‪R&C p. 60‬‬

‫הצטמקות האיבר או הרקמה עקב הפחתה במרכיבי התאים‪.‬‬ ‫‪‬‬

‫במצב קיצוני יכולה להוביל לתמותת תאים‪.‬‬ ‫‪‬‬

‫סוגים‬

‫אטרופיה פיזיולוגית‬ ‫‪‬‬

‫אטרופיה פתולוגית‬ ‫‪‬‬

‫גורמים‬

‫הפחתה בעומס עקב מחלה )‪(atrophy of disease‬‬ ‫‪.1‬‬

‫איבוד עצבוב )‪(denervation atrophy‬‬ ‫‪.2‬‬
‫הפחתה באספקת דם )‪(ischemic atrophy‬‬ ‫‪.3‬‬
‫רעב‪ ,‬תזונה לקויה‪.‬‬ ‫‪.4‬‬
‫איבוד גירוי הורמונאלי‪.‬‬ ‫‪.5‬‬
‫הזדקנות )‪(senile atrophy‬‬ ‫‪.6‬‬
‫לחץ מכני‪.‬‬ ‫‪.7‬‬

‫כאשר אדם שובר את הרגל והיא מגובסת למספר שבועות‪ -‬לאחר הורדת הגבס הרגל מאוד 'דקה'‪ -‬זאת בשל אטרופיה של רקמת‬
‫השריר‪ .‬כאשר מקבעים את הרגל‪ -‬היעדר השימוש בשריר והירידה בעומס גורמים לירידה במסת השריר באטרופיה‪.‬‬

‫מנגנונים‬

‫התהליך העיקרי הוא אוטופאגיה‪.‬‬

‫ישנה הפעלה של תהליכים הגורמים לפירוק חלבונים‪ ,‬כוללים את מסלול ה‪.ubiquitin proteosome‬‬ ‫‪‬‬
‫בתוך התאים העוברים אטרופיה מופעל תהליך האוטופאגיה‪ -‬ונוצרות בועיות אוטופאגיות )מכילות מרכיבי תא המיועדים‬ ‫‪‬‬
‫לעיכול(‪.‬‬

‫אטרופיה פיזיולוגית‬

‫אטרופיה של בלוטת התימוס בגיל הילדות‪.‬‬

‫בלוטת התימוס מגיעה לשיא גודלה ופעילותה עד גיל ‪ ,4‬אח"כ היא קטנה ועוברת אטרופיה‪.‬‬
 ‫אטרופיה מוחית‬

‫למעלה‪ -‬בן ‪ .30‬למטה‪ -‬בן ‪.85‬‬

‫המוח מגיע לשיא גודלו סביב גיל ‪ .20-25‬לאחר מכן‪ -‬יש הדגשה של ה‪ -SULCI‬המוח קטן ופחות לוחץ על‬
‫קופסת הגולגולת‪.‬‬

‫אטרופיה פתולוגית‬

‫‪ ‬האשך מצד שמאל בגודל תקין ‪.‬‬

‫‪ ‬האשך מצד ימין עבר אטרופיה עקב שימוש בסטרואידים אנבוליים )מפחיתים‬
‫יצירת טסטוסטרון(‪ .‬חלק חשוב מתפקיד האשך ביצירת סטרואידים אנבוליים אינו‬
‫נצרך יותר והוא עובר אטרופיה‪.‬‬

‫אטרופיה של שריר עקב פגיעה בעצבוב‬

‫שריר של יד שנקטע העצב המעצבב אותו בתאונה‪ .‬תאי‬

‫השריר המשורטט במרכז עבור אטרופיה‪ .‬התאים בהיקף‪-‬‬
‫שאינם מעוצבבים על ידי עצב זה‪ -‬עוברים היפרטרופיה‬
‫מפצה‪.‬‬

‫אטרופיה של הכליה‬

‫כליה שמאלית בגודל תקין‪ .‬הכליה הימנית אטרופית עקב חסימה של עורק הכליה‪.‬‬

‫אספקת דם חשובה לגודל הרקמה‪.‬‬

‫אטרופיה של הרקמות הרכות )שרירים‪ ,‬שומן( עקב רעב‬

‫הדוגמה הקיצונית ביותר לאטרופיה באבולוציה היא רחם‪ -‬רחם של אישה כעשר שנים לאחר תום הווסת‪ ,‬הוא בגודל תקין של‬
‫כשליש מגודל הרחם בשנות הפוריות )בשל שינוי ברמות ההורמונים(‪.‬‬
 ‫מטפלזיה ‪R&C p. 61‬‬

‫‪ ‬תאים בוגרים מסוג אחד )אפיתליאלים או מזנכימלים( מוחלפים בתאים בוגרים מסוג אחר‪.‬‬
‫‪ ‬ברוב המקרים‪ ,‬ההחלפה היא לטובת העמידות ועל חשבון ההתאמה לתפקוד‪.‬‬
‫‪ ‬שינוי ממושך הגורם למטפלזיה יכול להשרות התמרה ממארת בתאים המטפלסטיים‪.‬‬

‫תפקיד האפיתל הנשימתי ללחלח את האוויר לצורך חילופי גזים תקינים )לתאים יש ריר‪ ,‬סיליה וכו'(‪ .‬תא האפיתל לא תפקודי במיוחד‬
‫ביכולות ההגנה שלו מפני גופים זרים‪ .‬התא שחזק בהגנה מפני סביבה עוינת הוא אפיתל קשקשי בעור‪ -‬מפריד בין הגוף לסביבה‬
‫החיצונית‪.‬‬

‫בכולנו תאים כל הזמן מתחלפים במערכת הנשימה‪ .‬באנשים‬

‫מעשנים‪ ,‬כאשר תאי האפיתל הנשימתיים מתים‪ ,‬במקום שיצמח‬
‫עוד תא אפיתל נשימתי שייחשף לעישון‪ -‬צומחים תאים קשקשיים‬
‫שיאפשרו הגנה טובה יותר‪ .‬בסופו של דבר‪ -‬תאי אפיתל נשימתי‬
‫קובייתיים מוחלפים בתאים קשקשיים שמייצרים קרטין‪-‬‬
‫מטפלזיה קשקשית‪ .‬לעיתים זה מספיק להגנה ולעיתים לא‪ -‬ואז‬
‫עלול להתפתח סרטן‪ .‬ב‪ 30%‬מהמקרים של סרטן ריאות‪ -‬הסרטן‬
‫המתפתח הוא של תאים קשקשיים שלא היו אמורים להיות שם‬
‫מלכתחילה‪ -‬אלא הופיעו בשל תהליך של אדפטציה‪.‬‬

‫דוגמה נוספת‪ :‬רפלקוס‪ -‬זרימת חומצה מהקיבה לוושט התחתונה‪ ,‬בשל‬

‫תפקוד לקוי של הספינקטר הוושטי‪ .‬תאי האפיתל של הוושט נחשפים לחומצה‪-‬‬
‫והם לא תאים טובים להגנה מפני חומצה‪ .‬התאים שטובים בזה הם תאי המעי‬
‫הדק‪ -‬תאי המעי הדק נמצאים ב‪ PH‬ניטרלי‪ ,‬כאשר כל פעם הם מקבלים כמות‬
‫של חומצה והם מותאמים בצורה מצוינת למצב של זרימת חומצה‪ .‬בוושט‬
‫התחתונה‪ ,‬בשל זרימת החומצה‪ -‬ייתכן מצב של מטפלזיה אינטסטינלית‪-‬‬
‫החלפת תאים לתאי מעי‪ .‬המצב עלול להתדרדר למצב טרום סרטני וסרטני ולכן‬
‫יש צורך בלקיחת ביופסיות‪.[Barrett's Esophagus] .‬‬

‫מטפלזיה יכולה להתרחש גם בתאים מזנכימליים‪ -‬למשל‪ ,‬בדלקות ספציפיות בהן מתרחשת‬
‫התגרמות של תאי שריר‪.‬‬

‫בקיצור‪ -‬יש מערכת אחרת של ביטוי חלבונים‪ -‬מופעלת מערכת שונה של גנים האחראים‬
‫להתמיינות מתאי גזע‪.‬‬

‫מנגנונים‬

‫‪ ‬מופעלת מערכת שונה של גנים שאחראיים על ההתמיינות בתאי הגזע‪.‬‬

‫‪ o‬יצירת חלבונים מסוימים מקבוצת ‪ TGF-β‬משרה התמיינות לכיוון סחוס\עצם ומעכבת התמיינות לכיוון שומן\שריר‬
‫‪ o‬ויטמין ‪) A‬חומצה רטינואית( יכול להשפיע על הכוונת מסלולי ההתמיינות בתאי גזע‪.‬‬
‫‪ ‬שינויים במתילציה של ‪ DNA‬יכול לגרום למטפלזיה בתאים מזנכימליים )התרופות מעכבות שכפול תאים )ציטוסטטיות(‪,‬‬
‫יכולות לגרום לכך(‪.‬‬

‫סוגים‬

‫החלפה של אפיתל עמודי באפיתל קשקשי )המטפלזיה השכיחה ביותר(‪.‬‬ ‫‪‬‬

‫החלפה של אפיתל קשקשי באפיתל עמודי‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫החלפה של רקמות מזנכימליות מסוג מסוים )שריר‪ ,‬רקמת חיבור( ברקמות מזנכימליות מסוג אחר )סחוס‪ ,‬עצם‪(.‬‬ ‫‪‬‬
 ‫אוטופגיה ‪R&C p. 48‬‬

‫‪ ‬עיכול עצמי של מרכיבי התא‪ :‬מרכיבי תא נארזים בממברנה שעוברת איחוי עם הליזוזום ומעוכלים‪.‬‬
‫‪ ‬לתהליך תפקיד חיוני הן במטבוליזם של התא והן בטיפול בנזקים פנימיים‪:‬‬
‫‪Removing misfolded or aggregated proteins ‬‬
‫‪Clearing damaged organelles: mitochondria, ER, ribosomes and protein aggregates ‬‬
‫‪] Eliminating intracellular pathogens ‬עיכול המקומות המודבקים בפתוגנים[‬
‫מאחר והצטברות חומרים מזיקים בתא מהווה גורם מרכזי לנזק תאי – האוטופגיה היא תהליך הגנה מפני קבוצות רבות של מחלות‪,‬‬
‫ומעורבת ישירות בסילוק מזהמים‪.‬‬

‫ד"ר גולומב מספר שבוועדה לניסויים בבעלי חיים באוניברסיטה‪ ,‬הוא נתקל בשנים האחרונות בבקשות להרעיב חיות למשך מספר‬
‫ימים‪ .‬התגובה המידית הייתה לא לעשות זאת‪ .‬החוקרים הסבירו שבהרעבה של אדם הוא עובר הרבה יותר אוטופאגיה והתאים שלו‬
‫הרבה יותר עמידים‪ -‬באדם מורעב מלאי התאים מחודש‪ -‬התאים יותר חזקים‪ ,‬יותר עמידים‪ -‬המטופל יכול לעמוד בנזק בצורה טובה‬
‫יותר‪ .‬הוועדה השתכנעה אם הסתקרנתם‪ .‬מנסים כיום לפתח תרופות וחומרים שישרו אוטופאגיה שתחדש את התאים‪.‬‬

‫‪Autophagy‬‬

‫באוטופאגיה נוצר אוטופאגוזום‪.‬‬

‫‪ ‬אוטופאגוזום‪ :‬תא הקשור לממברנה כפולה הבולע את הציטוזול ומפרק את התוכן הציטופלסמי‪.‬‬
‫‪ ‬גדול‪ 400-1,500 .‬ננומטר‪.‬‬
‫‪ ‬המקור של האוטופאגוזום עשוי להיות ב‪ ER‬או מאיחוי של וזיקולות מכילות שומנים היוצרות ‘‪.’sequestration crescent‬‬

‫הגוף הממברנלי )האוטופאגוזום( שנוצר עובר איחוי עם הליזוזום ותכולתו מפורקת‪.‬‬

‫שלב ראשון‪ -‬יצירת הממברנה‪ -‬הקפת החומר המיועד‬

‫לעיכול‪ .‬בשלב הבא‪ -‬נוצר האוטופאגוזום‪ -‬וזיקולה עם חומר‬
‫מיועד לעיכול‪ .‬אח"כ‪ -‬איחוי עם הליזוזום ליצירת ‪.LYSIS‬‬

‫‪ LC3‬הוא סמן שקשור לפוספטידילאתנולאמין‬

‫)‪ -(phosphatidylethanolamine‬כמותו מהווה סמן‬
‫לכמות האוטופאגיה שהתא עובר‪.‬‬

‫שלושה מסלולי אוטופגיה‬

‫בתהליך האוטופאגיה אברוני התא מעוכלים על ידי הליזוזום‪ .‬ישנם שלושה מסלולים לתהליך‪ ,‬כאשר אם אומרים רק 'אוטופאגיה'‬
‫הכוונה היא בדרך כלל למאקרואוטופאגיה‪.‬‬

‫‪ ‬מאקרואוטופגיה‪ :‬הקפה של החומר לעיכול בממברנה ואקואולה(‪ ,‬איחוי עם הליזוזום‪ ,‬מיחזור תוצרי הפירוק‪.‬‬
‫‪ ‬מיקרואוטופגיה‪ :‬כניסה ישירה של החומר לעיכול דרך ממברנת הליזוזום תוך יצירת אינואגינציה בממברנת הליזוזום וניתוקה‬
‫לאחר מכן‪.‬‬
‫‪ –chaperone mediated – CMA ‬הולכת החומר לעיכול דרך ממברנת הליזוזום ע"י ‪.chaperones‬‬

‫תהליך האוטופאגיה‬

‫תהליך שמור אבולוציונית‪ 32 .‬גנים ידועים‪.‬‬ ‫‪‬‬

‫מופעל ע"י רעב‪ ,‬פעילות גופנית ]באנשים שעושים פעילות גופנית‪ -‬תאים חדשים עם פחות נזקים[‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫סיגנל עיקרי לאוטופאגיה‪ :‬דה‪-‬פוספורילציה של ‪.mTOR‬‬ ‫‪‬‬
‫מעורבת ישירות בסילוק מזהמים שונים‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫לאפקטים באוטופאגיה חשיבות בהתפתחות‪ :‬סרטן‪ ,‬מחלות דגנרטיביות בלב ובמערכת העצבים‪ ,‬מחלות מעי דלקתיות‪.‬‬ ‫‪‬‬

‫בסופו של דבר‪ ,‬תא שנחשף לגורם מזיק יכול לעכל את עצמו ולבנות מחדש תא תקין או ללכת למסלול של 'התאבדות'‪ -‬נקרוזיס‪,‬‬
‫מוות תאי‪.‬‬
 ‫מאקרואוטופגיה – שלבים‬

‫תחילה נוצר ‪ -Initiation complex‬ארבעה חלבונים מאתחלים את התהליך‪ :‬מקדם גיוס של ‪ Atgs‬ליצירת גרעין של ‪INITIATION‬‬
‫‪ .MEMBRANE‬ה‪ INITIATION MEMBRANE‬מתארך‪ ,‬מקיף ולוכד את המטען הציטוזולי שלו‪ ,‬ונסגר ליצירת האוטופאגזום‪ .‬התארכות וסגירת‬
‫ה‪ initiation membrane‬מחייבת פעולה מתואמת של ‪ ubiquitin-like conjugation systems‬הגורמות לקישור קוולנטי של הליפיד‬
‫)‪ phosphatidylethanolamine (PE‬ל)‪.microtubule-associated protein light chain 3 (LC3‬‬

‫‪ PE-lipidated LC3‬מוגבר במהלך אוטופגיה‪ ,‬ולכן הוא סמן שימושי לזיהוי תאים בהם מתרחשת אוטופגיה‪ .‬האוטופאגוזום החדש שנוצר‬
‫מתמזג עם ליזוזוומים ויוצר אוטופאגוזום‪.‬‬

‫‪ 4‬חלבונים מאתחלים את התהליך )‪ -(INTIATION COMPLEX‬הם יוצרים את הממברנה וסוגרים את האוטופאגוזום‪ .‬בהמשך‪ -‬יש‬
‫קישור של ה‪ (LC) LIGHT CHAIN‬ל‪ lc3 phosphatidylethanolamine‬ויצירת התרכובת המהווה סמן של תהליך האוטופאגיה‪.‬‬
‫בסופו של דבר‪ -‬הפאגוזום מתאחה עם הליזוזום ומתקבל אוטופאגוליזוזום שעושה ‪.LYSIS‬‬

‫עד כה דיברנו על התהליכים שעוברים אדטפציה בניסיון להגן על התא מנזק תאי‪ .‬כאשר הניסיון לא מצליח‪ ,‬נוצר נזק תאי‪.‬‬

‫נזק תאי ונמק‬

‫נמק\נקרוזיס‪ :‬מצב שבו יש תאים מתים בתוך רקמה חיה‪.‬‬

‫גורמי נזק תאי‬

‫‪ ‬מזהמי אוויר )תרסיסים‪ ,‬עשן(‬ ‫חסר חמצן‬

‫‪ ‬אלכוהול‬
‫‪ ‬היפוקסיה )‪(hypoxia‬‬
‫‪ ‬תרופות‪ -‬יכולות לפגוע בעיקר בתאים שאינם תאי המטרה‬
‫נגרמת עקב ירידה בתהליכי הנשימה האירובית בתאים‪.‬‬
‫של התרופה‪ -‬לכן צריך לשקול את הכדאיות של מתן‬
‫‪ ‬איסכמיה )‪(ischemia‬‬
‫התרופה‪ .‬לכל תרופה יש תופעות לוואי‪ -‬עלינו להכיר אותן‪.‬‬
‫‪ o‬הפחתה באספקת דם עורקי‪/‬ניקוז דם ורידי‪.‬‬
‫תכלס‪ ,‬כל חומר יכול להיות רעל בכמויות מספיק גדולות‪.‬‬ ‫‪ o‬הנזק נגרם עקב הפחתה באספקת חמצן‬
‫ומטבוליטים‪ ,‬בפרט גלוקוז‬
‫זיהומים‬
‫‪ ‬חיידקים‪ ,‬וירוסים‪ ,‬טפילים‪ ,‬פטריות‬ ‫נזק היפוקסי הוא הגורם הנחקר ביותר‪.‬‬
‫תגובות חיסוניות‬
‫פיזיים‬
‫‪ ‬הנזק נגרם מהתגובה של הגוף כלפי הגורם שמוגדר כ"זר"‪.‬‬
‫‪ ‬כלומר‪ ,‬עצם הפעלת מערכת החיסון גורמת לנזק תאי‬ ‫‪ ‬חבלה )‪(mechanical trauma‬‬
‫באיברים רבים‪.‬‬ ‫‪ ‬טמפרטורה קיצונית – כוויות‪ ,‬מכת‪-‬קור‬
‫שינויים גנטיים‬ ‫‪ ‬שינויים פתאומיים וקיצוניים בלחץ האטמוספרי‬
‫‪ ‬מומים מולדים‬ ‫‪ ‬קרינה‬
‫‪ ‬פגיעה במבנה\פעילות אנזימים‬ ‫‪ ‬מכת חשמל‬
‫הפרעות תזונתיות‬ ‫כימיים‬
‫‪ ‬חסר ויטמינים‬
‫‪ ‬תמיסות היפו‪/‬היפרטוניות )פגיעה בשיווי המשקל‬
‫‪ ‬אנורקסיה‪/‬תת‪-‬תזונה‪/‬השמנת יתר‬
‫האלקטרוליטי(‬
‫תזונת יתר מהווה גורם תחלואה עקרי כיום!‬ ‫‪ ‬רעלים )ארסניק‪ ,‬ציאניד(‬
 ‫תגובת התא לגירויים פתולוגיים‬

‫‪Ischemic tolerance is dynamic, modulated within minutes‬‬

‫נזכיר‪ -‬סבילות התא לנזקים היא דינמית ויכולה להשתנות תוך דקות‪ .‬היא שונה מאוד בין אנשים שונים‪.‬‬
‫ישנו מערך גנטי‪ ,‬שהבדלים מזערים בו בין שני אנשים יכולים לגרום לתגובה שונה לחלוטין לנזקים טוקסיים‪.‬‬

‫המנגנונים האחראים לנזק תאי ‪R&C p. 49-54‬‬

‫‪ ‬המרכיבים התוך תאיים שיכולים להיפגע‪:‬‬

‫הנשימה הארובית )מיטוכונדריה( ויצירת ‪ATP‬‬ ‫‪o‬‬
‫שלמות הקרום הציטופלסמטי‬ ‫‪o‬‬
‫מערכת ייצור החלבונים‬ ‫‪o‬‬
‫השלד התוך תאי )ציטוסקלטון(‬ ‫‪o‬‬
‫שלמות המטען הגנטי‬ ‫‪o‬‬

‫כאשר אחד מאלו נפגע בצורה קשה‪ -‬התא נמצא במסלול המוביל למותו‪.‬‬

‫הפחתה ברמת ‪ATP‬‬

‫גורמים עיקריים‪ :‬היפוקסיה‪ ,‬חשיפה לרעלים ונזק כימי )טוקסי(‪.‬‬ ‫‪‬‬

‫תאים בעלי יכולת גליקוליטית גבוהה‪ ,‬יהיו עמידים יותר בתנאים של היפוקסיה )לדוג'‪ ,‬תאי כבד(‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫הפחתה ניכרת ברמת ה‪) ATP‬פחות מ ‪ 5-10%‬מהנורמה( גורמת לפגיעה בתהליכים ההכרחיים להמשך קיום התא‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫הפחתה קטנה יותר עשויה לגרום הפרעה ביכולת להתמודד עם עקה‪ ,‬ללא עדות ישירה לנזק – פגיעה סמויה‪.‬‬ ‫‪‬‬

‫התהליכים המושפעים מירידה ניכרת ב‪ATP -‬‬

‫‪ ‬מערכת ההובלה האקטיבית‬

‫פגיעה בפעילות משאבות ‪ Na-K-ATPase‬גורמת להצטברות נתרן בתא ולחדירה של עודף מים‪ ,‬התנפחות התא והרחבת‬ ‫‪‬‬
‫הרטיקולום האנדופלסמטי ]המשאבות צורכות כשליש מכמות האנרגיה של התא[‪.‬‬
‫פגיעה במשאבות ‪ Ca-Mg-ATPase‬גורמת להצטברות סידן בתא‪ .‬ההסתיידות של רקמה ניזוקה משמשת אותנו בהחלטות‬ ‫‪‬‬
‫רפואיות‪ .‬הסתיידויות בצילומי רנטגן מעידות על בעיה‪ -‬הדוגמה הכי קיצונית‪ :‬סרטן שד‪ ,‬ששכיחותו הולך ועולה בקצב מהיר מאוד )כיום‪,‬‬
‫אחת מ‪ 7‬נשים(‪ -‬אך הרבה פחות נשים מתות בשל גילוי מוקדם‪ .‬בישראל‪ -‬תוכנית לאומית להדמיית שד החל מגיל ‪ 40-50‬לפי דרגות סיכון‪.‬‬
‫הבדיקה מורכבת ממספר חלקים עיקריים‪ :‬אולטראסאונד‪ ,‬בדיקה פיזיקלית וממוגרפיה )רנטגן(‪ .‬בממוגרפיה מחפשים הסתיידויות‪ -‬אם יש‬
‫הסתיידויות‪ -‬דוגמים אותן‪ .‬גידולים מתגלים כך מאוד מוקדם )‪ 2-3‬מ"מ( אפילו לפני שנוצר גוש )אם בכלל ייווצר(‪ .‬אם התגלה גידול סרטני‬
‫שלא יצר שום גוש‪ -‬אך יש מקום של הסתיידות בתוך השד‪ -‬יש בעיה למנתח לדעת איפה ההסתיידות‪ .‬לכן‪ -‬במקום ממנו נלקחה ביופסיה‬
‫משאירים צ'יפ מתכת קטן לזיהוי ברנטגן‪ .‬צ'יפ יותר משוכללים הם סופגי מים‪ -‬ניתן להגיע אליהם באולטראסאונד‪ .‬אישה בריאה לחלוטין‬
‫מבצעת ממוגרפיה שגרתית‪ -‬בדגימה מהשד יש הסתיידויות‪ -‬כל עוד הפתולוג לא כותב שהוא רואה את ההסתיידויות שראה‬
‫הרנטגנולוג‪ ,‬ייתכן שהרנטגנולוג פספס במעט את מקום ההסתיידות בעת לקיחת הדגימה‪ .‬הרנטגנולוג אמור לכתוב את רמת החשד שלו‪,‬‬
‫איך ולמה הוא נכנס לשד‪ ,‬איך הוא בדק וכו'‪ .‬חלק חשוב מהרפואה כיום הוא הקורלציה והדיבור בין המקצועות השונים‪ ...‬כיום‪ -‬זה לא עובד‬
‫בצורה מספיק טובה‪ -‬אישה מבצעת ממוגרפיה בקהילה‪ -‬הבדיקה נשלחת למכון פתולוגי פרטי )‪ 70%‬מהמכונים בישראל(‪ .‬במכון‪ -‬אין‬
‫תקשורת עם הרנטגנולוג והם פשוט כותבים את מה שהם רואים< קשה לעשות קורלציה ולעיתים מתפספס מידע‪.‬‬
‫‪ ‬גליקוליזה אנארובית‬
‫עולה‬ ‫‪‬‬
‫מתרוקנים מאגרי הגליקוגן‬ ‫‪‬‬
‫מתהווה עודף של חומצה לקטית וזרחן‬ ‫‪‬‬
‫נוצרת סביבה חומצית הגורמת לשנויים בפעולתם של אנזימים תוך תאיים רבים‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫‪ ‬ייצור חלבונים‬
‫הריבוזומים ניתקים מה ‪.RER -‬‬ ‫‪‬‬
‫הפחתה ביצירת חלבונים ]הפחתה ספציפית של חלבונים מסוימים‪ .‬יש חלבונים שרמתם דווקא תעלה[‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫במצב הסופני חלה פגיעה בשלמות קרומי המיטוכונדריות והליזוזומים‪ ,‬והתא מת )נמק(‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫‪" ‬קיפול" החלבונים‬
‫הסידור המרחבי של החלבונים נפגע‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫התגובה התוך תאית לחלבונים שאינם מקופלים כראוי )‪ (unfolded protein response‬יכולה להוביל למות התא ]כאשר אין מספיק ‪ATP‬‬ ‫‪‬‬
‫לתיקון[‪.‬‬
 ‫פגיעה במיטוכונדריה‬

‫‪ ‬יכולה להופיע בעקבות כל גורם נזק‪ ,‬כולל היפוקסיה וטוקסינים‪.‬‬

‫‪ ‬המיטוכונדריה נפגעת כתוצאה מ‪:‬‬
‫‪ o‬עליה בריכוז יוני הסידן‬
‫‪ o‬עליה בריכוז רדיקלים חופשיים )‪(oxidative stress‬‬
‫‪ o‬נוכחות תוצרי פירוק של ליפידים‬

‫למיטוכונדריה תפקידים רבים‪ ,‬והיא הגורם המחליט בכל רגע נתון האם תא‬
‫יחיה\ימות‪ .‬מחלות רבות שאינן נחשבות מחלות של מטבוליזם‪ ,‬נובעות מיכולות‬
‫לקויות של המיטוכונדריה לתפקד‪ .‬למשל‪ -‬צורות שונות של פרפור עליות נובעות‬
‫מדפקטים ראשוניים ביכולות המיטוכונדריה של תאי העלייה בלב‪ .‬כיום‪ -‬עובדים על‬
‫השתלת מיטוכונדריה בתאים כדי לטפל במחלות‪.‬‬

‫המיטוכונדריה היא מעין אורגניזם עצמאי‪ -‬יש לה דנ"א משלה‪ ,‬מערכת ייצור חלבונים משלה‪ ,‬והיא חיה בסימביוזה עם התא‪ .‬בפגיעה‬
‫במיטוכונדריה נוצרות תעלות "מעבר חופשי" בקרומים הפנימיים )‪ . (mitochondreal permeability transition‬סגירה ופתיחת‬
‫התעלה הם תהליכים חשובים בהתאמת התא לסביבה‪ .‬למשל‪ -‬וויסות ה‪ ISCHEMIC TOLERANCE‬של התא קשור בפתיחה של‬
‫התעלות‪ .‬אך אם יש פתיחה מואצת של התעלות< מתקבל סיגנל של מוות‪ .‬כאשר ציטוכרום ‪ C‬דולף מהמיטוכונדריה לציטוזול‪,‬‬
‫הוא מעורר אפופטוזיס והתא מתאבד‪ .‬הוא מפעיל את את ה‪ APAF1‬שמפעיל את הקספאזות )‪ (9‬המפעילות את המוות התאי‬
‫המתוכנן‪ .‬המצב הפיך בתחילתו אך בהמשך הופך לבלתי הפיך‪.‬‬

‫איבוד ההומאוסטזיס של יוני הסידן‬

‫‪ ‬פעילות תקינה של התא דורשת ריכוז נמוך של יוני סידן בתוכו‪ .‬תאים‬
‫רבים מופעלים על ידי כניסת סידן אליהם‪ ,‬אך ברמות יחסית נמוכה של‬
‫סידן‪ .‬בסביבה החוץ תאית יש הרבה יותר סידן לעומת הסביבה התוך‬
‫תאית‪ .‬כאשר הרמות משתוות‪ -‬התא מת‪.‬‬
‫‪ ‬פגיעה בפעילות המשאבות )איסכמיה‪ ,‬טוקסינים מסוימים( מובילה‬
‫להצטברות יוני סידן‪ .‬עודף יוני סידן מפעיל בתא הרבה מאוד אנזימים‬
‫מפרקים‪ -‬פרוטאזות‪ATP ,‬אזות וכו'‪ ,‬המפרקים את מרכיבי התא‬
‫השונים‪.‬‬

‫עודף יוני סידן בתא מפעיל אנזימים ליטיים‪:‬‬

‫‪ - ATPases‬מרוקנים את מלאי ה ‪ATP‬‬ ‫•‬

‫‪ - Proteases, Pospholypases‬מפרקים חלבונים בציטוזול‬ ‫•‬
‫ובקרומים‪ ,‬עליה בחדירות המיטוכונדריה‪ ,‬השראת אפופטוזיס‪.‬‬
‫‪ -Endonucleases‬מפוררים ‪ DNA‬וכרומטין‬ ‫•‬

‫הצטברות של רדיקלים חופשיים‬

‫‪ ‬גורמים ]שמגבירים את החשיפה לרדיקלים חופשיים מעבר לרמה הבזאלית אליה אנו נחשפים ביומיום[‬

‫קרינה‬ ‫•‬
‫פרוק אנזימי של חומרים כימיים חיצוניים‬ ‫•‬
‫עודף פעילות מטבולית טבעית‬ ‫•‬

‫‪ ‬הנזק לתא נגרם בעקבות‪:‬‬

‫פראוקסידציה של ליפידים בקרומי התא )מנוטרל ע"י ויטמין ‪(E‬‬ ‫•‬

‫חמצון נגזרות חומצות אמינו‪ ,‬המוביל להתפוררות החלבונים‬ ‫•‬
‫תגובה עם תימין ויצירת שברים ב ‪) DNA‬במיטוכונדריה ובגרעין(‪.‬‬ ‫•‬
 ‫פגיעה בחדירות קרומי התא‬

‫תא תלוי לקיומו בשלמות הממברנה‪ -‬לא רק היעדר חורים מיותרים אלא גם שמירה על הפלואידיות של הממברנה‪.‬‬

‫‪ ‬רוב התהליכים הגורמים לנזק תאי פוגעים ביכולת החדירות הסלקטיבית של קרומי התא‪.‬‬
‫‪ ‬תוצאות‪:‬‬
‫• איבוד שיווי המשקל האוסמוטי‪ ,‬חדירה של יונים ומים לתוך התא‪ ,‬התנפחות התא‪.‬‬
‫• איבוד של חלבונים‪ ,‬אנזימים‪ ,‬קו‪-‬אנזימים וחומצות גרעין‪.‬‬
‫• דליפה של אנזימים מליזוזומים ועיכול מרכיבי התא‪.‬‬

‫דליפה של חומרים מתאים מעוררת תגובה חיסונית ‪ innate‬ומעוררת דלקת‪ .‬אלו הם ‪DAMPs: damage-associated molecular‬‬
‫‪.patterns‬לכן‪ -‬כבר בשלב מאוד מוקדם של חוסר שלמות הממברנה‪ -‬מופעל תהליך דלקתי שמגיעים לנקות את הסביבה ולעכל‬
‫את התא הנקרוטי‪ -‬תוך כדי הם פוגעים בתאים בסביבה‪] .‬הדלקת היא פיזיולוגית‪ ,‬זה לא אומר שהיא רצויה‪ .‬שוב‪ -‬כפי שאמרנו‪ -‬חלק‬
‫מהדברים שפוגעים בנו אלו דברים שהיו אמורים להגן עלינו[‪.‬‬

‫סוגי נזק‬

‫נזק הפיך‬

‫נשמרת היכולת לחזור למצב נורמלי עם ביטול הגירוי המזיק‪.‬‬ ‫‪‬‬

‫נזק בלתי הפיך‪:‬‬

‫התא מגיע לנקודת "אל חזור" ומובל למותו‪.‬‬ ‫‪‬‬

‫מתקיים אירוע ביוכימי קריטי הגורם למכת מוות )‪.(LETHAL HIT‬‬ ‫‪‬‬

‫התבטאויות מורפולוגיות של נזק הפיך‬

‫התנפחות התא‪CELLULAR SWELLING -‬‬

‫מייצגת ליקוי בתפקוד משאבות היונים בתא‪.‬‬ ‫‪‬‬

‫רוב גורמי הנזק גורמים לליקוי כזה בשלב הראשון‪.‬‬ ‫‪‬‬

‫שינוי שומני‪FATTY CHANGE -‬‬

‫מופיע במצבי היפוקסיה או בעקבות פעילות של טוקסינים מסוימים ברקמות החשובות במטבוליזם שומן‪ :‬בעיקר כבד‪ ,‬וכן‪-‬‬ ‫‪‬‬
‫תאי שריר משורטט‪ ,‬תאי שריר לב ותאי כליה‪.‬‬

‫אנחנו רואים את תוצאות הנזק פעמים רבות אחרי שהוא כבר התרחש‪ -‬דרכי ההסתכלות הן מאוד גסות‪ .‬בהסתכלות באמצעות‬
‫מיקרוסקופ אור‪ -‬נראה נזקים קשים כמה שעות אחרי שהם התרחשו‪ .‬בביופסיה משריר הלב בזמן התקף לב למשל‪ -‬סביב להניח‬
‫שלא ייראו כלום‪ .‬במיקרוסקופ אלקטרונים נראה תוצאות דקות אחרי‪ .‬מדדים ביוכימיים יתבטאו לעיתים בדקות הראשונות‪.‬‬

‫לקיחת ביופסיה היא ניתוח לכל דבר‪ .‬את הדגימות‪ -‬צריך לשמר בפורמלין‪ .‬בחדר הניתוח‪ -‬דברים עלולים להסתבך והשימור‬
‫בפורמלין לא מקבל חשיבות מספקת‪ -‬הדגימה 'מתקלקלת' והתאים ניזוקים‪ .‬תהליך הרס התאים בשל שהייתם בחוץ נקרא‬
‫אוטוליזה‪ -‬פירוק עצמי‪ .‬כיצד נדע אם הנזק התאי התרחש כתוצאה מהפתולוגיה או משום שהתאים שהו בחוץ ולא נשמרו? לפי‬
‫הדלקת‪ .‬אם התאים הרוסים אך אין טיפת דלקת‪ -‬זו כנראה התרשלות בשימור הדגימה‪ .‬כלומר‪ -‬הדלקת עוזרת לנו להבחין בין‬
‫אוטוליזה לבין נזק תאי אמיתי‪.‬‬

‫התנפחות התא‪ -‬מאפיינים מיקרוסקופיים‬

‫במיקרוסקופ אור‪ :‬הופעה של בועיות בתוך הציטופלסמה‪(vacuolar ,‬‬

‫)‪ .degeneration, hydropic change‬מייצגות את התנפחות הרטיקולום‬
‫האנדופלסמטי‪ .‬החומר הבהיר בתוך התאים הוא מים שלא תופסים צבע‪ -‬בצקת‪.‬‬
 ‫מאפיינים במיקרוסקופ אלקטרונים‬

‫שינויים במבנה הקרומים‬

‫‪ ‬הנצת בועיות )‪, (blebbing‬השטחה של מיקרו‪-‬סיסים ]מיקרווילי[‬

‫‪ ‬יצירת גופיפי מיאלין )מבנים המורכבים מחלקיקי קרומים‪ .‬חלקי ממברנה שלא עוכלו וליפידים שהשתחררו ממברנות תאים(‬

‫שינויים במבנה המיטוכונדריות‬

‫‪ ‬התנפחות‪ ,‬התבהרויות‪ ,‬צפיפויות‬

‫שינויים ברטיקולום האנדופלסמטי‪:‬‬

‫‪ ‬הרחבה‪ ,‬התנתקות של ריבוזומים‬

‫שינויים בגרעין‬

‫‪ ‬הפרדה בין המרכיבים‪.‬‬

‫שינוי שומני‬

‫שינוי שומני הוא נזק הפיך המתרחש ברקמות\תאים האחראים על מטבוליזם שומן‪ -‬בראש ובראשונה תאי כבד‪.‬‬

‫מאפיינים מאקרוסקופיים‪ :‬גוון יותר צהבהב ]במקום חום\אדום[‪.‬‬ ‫‪‬‬

‫מאפיינים מיקרוסקופיים‪ :‬הופעה של בועיות שומן )קטנות וגדולות( בתוך הציטופלסמה של התאים ]ההפטוציטים למשל[‬ ‫‪‬‬

‫השינוי מופיע בתים הקשורים למטבוליזם של השומן‪ :‬כבד‪ ,‬כליה‪ ,‬לב‪ ,‬שריר‪ .‬מופיע בעיקר בכבד )פעיל יותר במטבוליזם של שומן(‪.‬‬
‫נראה גם בלב‪ ,‬שריר וכליות‪.‬‬

‫מצטברים‪ :‬טריגליצרידים‪.‬‬

‫גורמים‪:‬‬

‫רעלים )טוקסינים(‪ .‬הגורם העיקרי בעולם המתועש‪ -‬אלכוהול‪.‬‬ ‫‪‬‬

‫תת תזונה של חלבונים‬ ‫‪‬‬
‫סכרת‬ ‫‪‬‬
‫השמנת יתר‬ ‫‪‬‬
‫מצבי חסר חמצן‬ ‫‪‬‬

‫מנגנונים‪ :‬פגם בכל אחד מצמתי מסלול הפירוק של שומן יכול לגרום להצטברות של טריגליצרידים‪.‬‬

‫מורפולוגיה‪:‬‬

‫בצביעת ‪ H&E‬נראות ואקולות )בועיות( בתוך התאים הנגועים )השומן מומס בתהליך העיבוד(‪ -‬כלומר לא רואים את השומן‬ ‫‪‬‬
‫עצמו בצביעה זו אלא את החורים שנוצרו כתוצאה מהשטיפה‪ ,‬שהיה בהם שומן לפני כן‪.‬‬
‫לצורך כך‪ -‬יש צביעות מיוחדות לשומן‪.Sudan IV ,Oil Red O :‬‬ ‫‪‬‬

‫שינוי שומני בכבד‬

‫ממצאים מאקרוסקופיים‪ :‬הכבד יותר צהוב‪ ,‬יותר כבד ויותר רך ככל שיותר תאים נפגעים‪.‬‬

‫שינוי שומני‪ -‬כבד יותר צהוב‪ ,‬יותר כבד ויותר רך ככל שיותר תאים נפגעים‪.‬‬ ‫כבד תקין‬
 ‫השינוי השומני משמש בתעשיית המזון‪.‬‬

‫החורים מייצגים מצב של שינוי שומני בכבד<<<<<<<<<<<<<<<‬

‫שינוי שומני מתרחש בתאי פרנכימה של הרקמה‪ -‬בכבד‪-‬‬

‫הפטוציטים וכו'‪ .‬לא בסטרומה‪ .‬כאשר יש הצטברות של שומן‬
‫בסטרומה זה נקרא הסננה שומנית‪ .‬למה נזק תאי בכבד גורם‬
‫להצטברות שומן? אחד התפקידים החשובים של הכבד הוא לקלוט‬
‫שומן שמגיע מהמזון‪ ,‬בצורה של ליפופרוטאינים עם אפופרוטאינים‬
‫שנוצרו במעי‪ .‬הכבד מפרק את האפופרוטאינים של המעי‪ ,‬יותר‬
‫אפופרוטאינים של הכבד‪ -‬קושר אותם לשומן‪ -‬הליפופרוטאינים‬
‫שנוצרו בכבד מוכנים ל‪ DELIVERY‬לדם‪ .‬כאשר יש נזק לרקמה‪ -‬הכבד לא מייצר ‪ ATP‬והוא לא יכול לבנות מספיק אפופרוטאינים‪.‬‬
‫הוא מקבל מטען עצום של חומצות שומן וטריגליצרידים‪ -‬הם מצטברים בתאים‪ ,‬ממתינים להיקשר לאפופרוטאינים שלא נוצרים<<<‬
‫חומצות השומן מצטברות ודוחקות את יתר מרכיבי הציטופלסמה‪ .‬מדוע השינוי הפיך? משום שכאשר הכבד יקבל מספיק חמצן‪,‬‬
‫ייווצרו אפופרוטאינים שיפרקו את עודף המטען השומני‪ ,‬עד שיתאפשר תפקוד תקין של התא‪.‬‬

‫נזק בלתי הפיך‬

‫מאפיינים‪:‬‬

‫חוסר יכולת לשחזר את תפקוד המיטוכונדריה )גם לאחר הפסקת הגירוי המזיק(‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫התפתחות הפרעה חמורה בתפקוד הקרומים‪ -‬דליפת אנזימים‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫התאים שניזוקו עוברים שינויים מורפולוגיים המזוהים כמוות תאי‪ .‬המורפולוגיה‬ ‫‪‬‬
‫נובעת מההפרעה בתפקוד הממברנות‪.‬‬
‫החלבונים הדולפים מהתא הניזוק יכולים להגיע לתוך זרם הדם‪ -‬מהווים ‪MARKER‬‬ ‫‪‬‬
‫לנזק התאי‪ .‬למשל‪ -‬באוטם בשריר הלב‪ ,‬מגיע לזרם הדם טרופונין‪ -B-‬חלבון‬
‫ספציפי לתאי שריר הלב‪ .‬רמותיו בדם צריכות להיות נמוכות מאוד‪ .‬כאשר הן עולות‪-‬‬
‫זהו סמן רגיש להתקף לב‪ .‬במידה פחותה יותר‪ -‬משתמשים בקריאטין קינאז‬
‫)באיזופורם של הלב( לזיהוי נזק תאי לשריר הלב‪ .‬דוגמה נוספת‪ -‬אלנין ואספרטט‪-‬‬
‫אמינו‪-‬טרנספראז הם סמנים להפרעות בהפטוציטים‪ .‬כאשר רמותיהם גבוהות‪-‬‬
‫מדברים על עליה בתפקודי כבד‪ -‬שם לא נכון שאומר שאנזימים דלפו מהכבד‪.‬‬
‫במידה והחלבון הוא ייחודי נוכחות שלו בדם תהווה סמן קליני לזיהוי הרקמה שניזוקה‪.‬‬ ‫‪‬‬

‫לכל נזק בתא יש שלב של השראת הנזק ושלב של ‪ .MAINTENANCE‬ההכרה של הגורם לא בהכרח תעזור לנו בתיקון‪ -‬משום שייתכן‬
‫שגם בהסרתו תוצאות הנזק ייוותרו כפי שהן‪.‬‬

‫חלבונים ייחודיים המתבטאים בדם בעקבות נזק בלתי הפיך בתאים )דוגמאות(‪:‬‬

‫שריר הלב מכיל איזופורם ספציפי של ‪ creatinine kinase‬וחלבון כיווץ אופייני )‪(TROPONIN‬‬ ‫‪‬‬
‫התאים המצפים את דרכי המרה בכבד מכילים איזופורם ספציפי של ‪ alkaline phosphatase‬ו‪5’nucleotidase -‬‬ ‫‪‬‬
‫תאי הכבד )הפטוציטים( מכילים ‪ .transaminases‬ספציפיות‪ :‬אלאנין‪ -‬ואספרטאט אמינוטרנספראז‪.‬‬ ‫‪‬‬

‫נזק בלתי הפיך‪ -‬סיכום‬

‫‪ ‬מוביל למותו של התא‬

‫‪ ‬נקודת ה"אל חזור" עדיין אינה מוגדרת במדויק‪.‬‬
‫‪ ‬קשה להגדיר את האירועים המדויקים הדנים את התא למוות‪.‬‬

‫לא נוכל לראות את נקודת האל‪-‬חזור‪ ,‬אך אוכלוסיית תאים גדולה שעברה נזק יכולה לכוון אותנו להתערבות רפואית‪ ,‬על מנת להציל‬
‫תאים שעדיין לא מתו‪.‬‬
 ‫‪Coagulative necrosis‬‬

‫לתאים שעברו נזק בלתי הפיך יש מספר מאפיינים‪:‬‬

‫‪ .1‬תאים יותר בסיסיים‪ .‬המרכיב החומצי בתא‬

‫תקין הוא רנ"א בציטופלסמה‪ .‬כאשר הוא‬
‫מתפרק‪ -‬התא יותר בסיסי‪ -‬אאוזינופילי‪.‬‬
‫‪ .2‬אובדן של גרעיני התאים‪.‬‬

‫כליה‪ -‬ה‪) TUBULI‬מימין( יותר אאוזינופילים‪,‬‬

‫חסרי גרעינים<<<<<<<<<<<<<<<<<<<<<<<<‬

‫מוות תאי‬

‫סוגים‬

‫נמק )נקרוזיס(‪ -‬מתבטא כאשר יש נזק חמור בקרומי התא הגורם לשחרור של אנזימים ליזוזומיאלים‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫אפופטוזיס‪ -‬מתבטא כאשר יש גירוי הגורם לנזק בדנ"א‪ .‬מוות תאי מתוכנן המתרחש בתהליך מסודר על ידי הפעלת‬ ‫‪‬‬
‫קספאזות‪.‬‬

‫מסתבר שיש תהליכים אקטיביים שגורמים לנקרוזיס‪ .‬התא יכול להתאבד על ידי הפעלת נזק בממברנה וכו'‪ .‬כלומר‪ -‬יש צורות‬
‫נוספות ומגוונות של יכולות מוות תאי‪.‬‬

‫קיבוע בפורמלין מבטל את פעילות האנזימים המעכלים‪.‬‬

‫נקרוזיס‬

‫מוות של תאים ברקמה חיה‪ ,‬לאחר חשיפה לגירוי פתולוגי‪ .‬הפעילות האנזימטית שהורסת את הרקמה ונמשכת לאחר שתא מת‪,‬‬
‫נובעת משני מקורות‪:‬‬

‫‪ .1‬ליזוזומים של התאים המתים )אוטוליזיס(‬

‫‪ .2‬ליזוזומים של תאי דם לבנים המהגרים לאזור הנמק תוך מספר שעות‬

‫סוגים מורפולוגיים של נקרוזיס‬

‫‪ - Coagulative necrosis ‬נמק קרישתי‬

‫‪Special types - o‬‬
‫‪ -Caseous necrosis o‬נמק גבינתי‬
‫‪ -Hemorrhagic necrosis o‬נמק המורגי‬
‫‪ - Liquefactive necrosis ‬נמק התנזלותי‬
‫‪ - Fat necrosis ‬נמק שומני‬
‫‪ - Fibrinoid necrosis ‬נמק פיברינואידי‬
‫‪ - Gangrene ‬שילוב של התנזלותי וקריתי‪.‬‬
 ‫‪Coagulative Necrosis‬‬

‫רוב הנמק הקרישתי הוא פשוט‪ ,‬לא ספציפי‪ .‬לעיתים‪ -‬יש נמק קרישתי המעורב בשטפי דם‪ -‬נמק המורגי ונמק גבינתי‪.‬‬

‫מתרחש בד"כ בתגובה לאוטם\איסכמיה קשה )פרט למוח‪ -‬במוח‪ ,‬כל נמק הוא התנזלותי(‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫מתאפיין בשימור המתאר של הרקמה ותאיה המתים‪ .GHOST CELLS -‬לכן‪ -‬גופה למשל ניתנת לזיהוי בימים הראשונים‬ ‫‪‬‬
‫שלאחר המוות‪ .‬בשלב הראשון לאחר הפסקת אספקת החמצן לתאים‪ -‬המבנה הרקמתי נשמר )יהיו שינויים אך בגדול‬
‫המתאר שמור(‪.‬‬
‫נובע ממצב בו האנזימים הפרוטאוליטיים עוברים דגרדציה מהר יותר מיתר מרכיבי התא‪ .‬שימור המתאר הוא משום‬ ‫‪‬‬
‫שאנזימים מפרקים ברקמה מפסיקים לפעול טרם מות התא‪.‬‬
‫גורר תגובה דלקתית באזור הנמק‪.‬‬ ‫‪‬‬

‫אוטם בשריר הלב‬

‫]החלק שנראה לבן[‬

‫אוטם בטחול‬

‫*החלק הבהיר יחסית משמאל לעיגול הוא לא נמק אלא ליגמנט‪.‬‬

‫הדבר הראשון שקופץ לעין הוא שינוי בצבע והגבול החד בין אזור‬
‫הנמק לאזור שאינו ניזוק‪ .‬כלומר‪ -‬נחסם עורק שיש לו גבול השקייה‬
‫מסודר‪ ,‬ללא חפיפה לסביבה‪ .‬עורק עם גזרת השקייה משלו‪ ,‬ללא‬
‫חפיפה‪ -‬נקרא ‪ -END ARTERY‬עורק סופי‪ ,‬והוא מעיד שהתהליך היה‬
‫פתאומי‪ .‬אם יש פתיחה וסגירה לסירוגין ותהליכים איטיים‪ -‬נוצרים כלי‬
‫דם קו‪-‬לטראליים‪ .‬גבול חד מעיד על ‪ END ARTERY‬שנסתם בבת‬
‫אחת כאשר אין חפיפה בגזרות ההשקייה של העורקים‪.‬‬

‫נמק קואגולטיבי‪ -‬אוטם באדרנל‬

‫במיקרוסקופ‪ -‬נראה את האזור הבהיר שאיבד את גרעיני התאים‪.‬‬

‫גבול חד‪.‬‬
 ‫נמק המורגי )תת סוג של נמק קרישתי(‬

‫‪ ‬נמק מעורב בשטפי דם‬

‫‪ ‬מתרחש בעיקר באיברים עם אספקת דם עשירה וחופפת‪ ,‬ללא ‪.END ARTERIES‬‬
‫‪ ‬שכיח במעי לאחר חסימות‪.‬‬

‫הצבע הנורמלי של המעי הוא הורדרד כפי שנראה בתחתית התמונה‪ .‬במקרה זה‪ -‬המעי יצא מחלל‬
‫הבטן והסתובב כך שנחסמו כלי דם‪ -‬הרקמה יצרה שטפי דם‪.‬‬

‫נמק המורגי מתרחש בעיקר ברקמות שהשקייתן אינה ב‪ -END ARTERIES‬או רקמות עם יצירה‬
‫רבה של כלי דם קו‪-‬לטראליים‪ ,‬או בריאה\מעי‪ -‬מקומות עם הרבה אספקת דם חופפת‪ .‬בפרט‪ -‬בריאה‪ ,‬יש אספקת דם גם מעורק‬
‫הריאה לצד ימני של הלב וכן אספקת דם מהעורק הברונכיאלי לצד שמאל של הלב‪ .‬כאשר כלי דם לאזור מסוים נחסם‪ -‬הוא מספיק‬
‫לקבלת אספקת דם אך היא אינה מספקת‪ -‬האזור עובר נמק ומת אך הדם ממשיך לזרום אליו מהמערכת השנייה ונוצרים שטפי דם‪.‬‬

‫נמק נוזלי\התנזלותי ‪liquefactive necrosis‬‬

‫נמק הפוך מנמק קרישתי‪.‬‬ ‫‪‬‬

‫הפעילות האנזימטית‪ -‬דומיננטית‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫יש עיכול מהיר של כל מרכיבי התא‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫האזור הפגוע משנה מצב צבירה לנוזל‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫התא מת ומיד מתפרק‪ .‬בהסתכלות על האיבר‪ -‬התאים כבר אינם‪ .‬בפתיחת הרקמה‪ -‬היא נוזלת‪.‬‬ ‫‪‬‬

‫המנגנון‪:‬‬

‫‪ ‬הגורם המזיק משרה תגובה דלקתית‪] .‬דלקת מהירה המושרית על ידי התאים החיים[‪.‬‬
‫‪ ‬הגירה מסיבית של תאים מפרישי אנזימים פרוטאוליטיים המעצימים את תהליך העיכול או שלרקמה עצמה יש אנזימים מפרקים‬
‫שעמידים למות התא וממשיכים לפעול‪ -‬מתרחש למשל במוח‪ -‬האנזימים המפרקים מאוד עמידים וממשיכים לפעול זמן רב‬
‫לאחר מות התאים‪.‬‬

‫גורמים‪:‬‬

‫‪ ‬זיהומים )חיידקים‪ ,‬פטריות(‬

‫‪ ‬ברקמות המוח‪ :‬היפוקסיה גורמת לנזק נוזלי )הסיבה אינה ברורה(‬

‫כאשר נמק מלווה בזיהומים‪ ,‬הוא משרה תגובה דלקתית מוגברת והנמק יותר התנזלותי‪.‬‬

‫נמק התנזלותי‪ -‬דוגמה‬

‫מורסה בצוואר )מזיהום חיידקי(‬

‫מורסה‪ -‬כיס עם זיהום בגוף‪ .‬מגיעים הרבה תאי דם לבנים‪ -‬הם הורסים את המזהמים‬
‫וגם את הרקמה סביבה‪ .‬כלל התוצרים של פעילות מערכת החיסון נוצרים כלואים‬
‫בכיס הזה בגוף‪ -‬זוהי מוגלה סגורה בתוך כיס‪.‬‬

‫מוגלה )‪ -(PUS‬חומר נוזלי צהבהב הנוצר כתוצאה מפירוק הרקמה בנוכחות‬

‫נויטרופילים המגויסים למלחמה בחיידקים‪.‬‬

‫נמק התנזלותי‪ -‬מורסה בכבד‬

‫במרכז התמונה‪ -‬גרעיני התאים הם של נויטרופילים‪ -‬תאי דלקת‪ .‬לא נוכל לדעת‬
‫מהסתכלות במרכז בלבד שמדובר בכבד‪ .‬עם זאת‪ -‬הדבר הזה סגור בתוך כיס‪-‬‬
‫בתוך רקמת כבד שנראית תקינה‪.‬‬
 ‫נמק התנזלותי במוח – ‪liquefactive necrosis‬‬

‫כלל הנמקים במוח התנזלותיים‪ .‬בפתיחת‬

‫הרקמה נראה חור‪ .‬כל אוטם במוח יגרום לנמק‬
‫התנזלותי‪.‬‬

‫נמק גבינתי )‪(caseous necrosis‬‬

‫צורה ייחודית שכיחה של נמק קרישי‬ ‫‪‬‬

‫מופיע בשכיחות גבוהה בשחפת‬ ‫‪‬‬
‫האזור הנמקי נראה לבן )גבינתי( בבדיקה מאקרוסקופית‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫בבדיקה מיקרוסקופית‪ -‬מורכב משברי תאים ומוקף בתגובה הדלקתית האופיינית לשחפת )גרנולומה(‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫‪ o‬מתאר התאים אינו נשמר‪.‬‬

‫הנמק יכול להתרחש כתוצאה ממזהמים שהם יחסית נדירים בארץ‪ ,‬אך שכיחים יותר באזורים אחרים בעולם‪ .‬הרקמה מקבלת מרקם‬
‫וצבע של גבינה‪.‬‬

‫כל המזהמים החיידקיים מעוררים בסופו של דבר את מערכת ה‪ ,INNATE‬כאשר בסופו של דבר מאקרופאגים בולעים את המזהמים‬
‫המסומנים‪ -‬מעבירים אותם ‪ FUSION‬עם הליזוזומים החומציים שמפרקים אותם‪ .‬לחיידק השחפת יש אסטרטגיה‪ .‬הוא מתרבה וחי‬
‫טוב ב‪ PH‬נמוך‪ .‬כאשר מאקרופאג בולע אותו‪ -‬תנאי החומציות דווקא טובים לו‪ .‬מגיעים תאי נוספים של מערכת החיסון )ציטוקינים(‬
‫ומתאחים עם המאקרופאגים בניסיון לפרק את החיידק‪ .‬הם לא מצליחים< נוצר מאקרופאג שהוא איחוי של המון תאים ויש לו‬
‫המון גרעינים‪ -‬זה נקרא תא ענק‪ .‬הגרעינים מסתדרים בצורה מיוחדת של פרסה‪ .‬החיידק ממשיך לפרק את הרקמה‪ .‬לעיתים‬
‫מערכת הדלקת מצליחה לתחום את אזור הנמק ולא לתת לא להתפשט‪ .‬לפני שהייתה אנטיביוטיקה לחיידק‪ ,‬היו מבצעים באנשים‬
‫ניתוחים להזרקת טלק שייצור צלקת שתתחום את אזור השחפת‪.‬‬

‫נמק גבינתי )דוגמאות(‬

‫נראה אזור תחום וסביבו דלקת‪ ,‬עם‬

‫תאי ענק‪.‬‬

‫נמק שומני – ‪fat necrosis‬‬

‫‪ ‬נמק של רקמת שומן‬

‫‪ o‬אנזימטי‪ -‬בנזק ללבלב‪ .‬הלבלב מייצר את האנזים הליפוליטיים בזכותם אנחנו יכולים להשתמש בשומן ליצירת אנרגיה‪.‬‬
‫הלבלב שולח את האנזימים לתריסריון לעיכול המזון השומני‪ .‬בנזק )דלקות‪ ,‬סרטן‪ ,‬טראומה( בלבלב‪ ,‬האנזימים נשפכים‬
‫לסביבה ומתחילים לעכל את השומן מסביב‪ .‬אנחנו יודעים שמדובר בפרו‪-‬אנזימים שאמורים לעבור הפעלה‪ .‬אך הם‬
‫מופעלים על ידי ריכוזים גבוהים של סידן‪ .‬כאשר תאים נקרעים הם נחשפים לריכוזים פי ‪ 13,000‬יותר גבוהים של סידן לעומת‬
‫פנים התא‪ .‬הפרו‪-‬אנזימים מופעלים‪ ,‬נוצרים מלחי סידן ונתרן של חומצות השומן‪ .‬מתרחשת ספוניפיקציה‪ -‬יצירת דטרגנטים‬
‫על ידי המלחים‪ .‬המקום מסתייד ונוצרות בועות‪ .‬כאשר פותחים בטן של אדם עם טראומה בלבלב‪ -‬לעיתים מוצאים קצף‬
‫של סבון במקום‪.‬‬
‫‪ o‬טראומטי‪ -‬בטראומה ישירה לרקמת שומן‪ .‬שכיח בכל מקום שבוצעו בו פרוצדורות חודרניות‪ .‬כמעט בכל רקמה אליה‬
‫נכנסים בצורה חודרנית‪ -‬מעורבת רקמת שומן והיא עוברת טראומה שלעיתים מלווה בהסתיידות‪ .‬רקמה מאוד שומנית‬
‫החשופה לטראומות היא רקמת השד‪ .‬מדי שנתיים עושים צילום שד בנשים מבוגרות‪ -‬ממוגרפיה‪ .‬השד עובר טראומה‬
‫מסוימת )גם אם לא נזק ממשי(‪ .‬כאשר עולה חשד לתהליך כלשהו‪ -‬הרנטגנולוג מכניס מחט לרקמה שבהמשך עלולה‬
‫להסתייד עקב כך וליצור גוש שומני‪ .‬בעולם‪ ,‬שיעור מאוד גבוה של נשים מבצעות ניתוחים אסתטיים של השד‪ -‬הרקמות‬
‫עוברות נמק שומני‪ -‬הוא אינו מסוכן בפני עצמו‪ ,‬אך יש סכנה לא מבוטלת בהטעיית הרנטגנולוג‪ -‬הרנטגנולוג שיודע שהיה‬
‫ניתוח באזור יכול לבחור שלא לקחת דגימה‪ ,‬על אף שייתכן בפועל שיש כאן פתולוגיה‪.‬‬
‫‪ ‬נובע מהפעלה של פרואנזימים‪ ,‬אנזימים ליפוליטיים‪ ,‬בחשיפתם ל לריכוזי סידן גבוהים‪ ,‬ומלווה ביצירת מלחים של חומצות‬
‫השומן‪.‬‬
‫‪ ‬מלווה בהסתיידות ניכרת‪.‬‬

‫נמק שומני – מורפולוגיה‬

‫לעיתים קרובות משקף פנקריאטיטיס )דלקת לבלב(‬ ‫‪-‬‬

‫מאקרוסקופית‪ -‬אזורים סבוניים‪-‬גיריים של שומן נוקשה‪.‬‬ ‫‪-‬‬

‫נמק פיברינואידי‬

‫נמק של תאים בכלי דם‪.‬‬ ‫‪-‬‬

‫מלווה בהצטברות חומר אאוזינופילי דמוי פיברין בדופן הכלי‪.‬‬ ‫‪-‬‬
‫מאפיין דלקות בכלי הדם‪ ,‬יתר לחץ דם ממאיר‪ ,‬סיבוכי סכרת‪ ,‬הפרעות שלייתיות‬ ‫‪-‬‬
‫ומחלות אוטואימוניות שונות‪.‬‬

‫גנגרנה )‪(gangrenous necrosis‬‬

‫מושג קליני‪ ,‬אינו מייצג צורה ספציפית של נמק‪.‬‬ ‫‪-‬‬

‫בד"כ קשור לבעיות באספקת הדם לגפה‪.‬‬ ‫‪-‬‬

‫הנזק יכול להיות התנזלותי\קרישתי‪ ..‬לרוב נקרא בשם זה לנמקים בקצות גפיים ובמעי‪ .‬המונח משמש בעיקר במקרים של סכרת‪.‬‬

‫גנגרנה‪ -‬דוגמאות‬

‫הנמק מגייס דלקת שהורסת עוד ועוד תאים בסביבה והוא‬

‫מזוהם‪ -‬לכן הוא מתפשט ולעיתים יש צורך בכריתת האיבר‪.‬‬

‫תוצאות של נמק‬

‫אצל אדם שנשאר בחיים‪ ,‬רוב התאים הנמקים עוברים עיכול אנזימטי‪.‬‬ ‫‪-‬‬
‫השיירים מפונים באמצעות פאגוציטוזיס‪.‬‬ ‫‪-‬‬
‫אם נותרים גופיפי מיאלין ]הממברנות אינן מפורקות בשלמותן[‪ ,‬הם מפורקים לחומצות‬ ‫‪-‬‬
‫שומן‪.‬‬
‫חומצות השומן נוטות להיקשר ליוני סידן )‪(Dystrophic calcification‬‬ ‫‪-‬‬
 ‫שני מצבים עיקריים של רקמה מסוידת‪:‬‬

‫‪ .1‬תאים שניזוקו לא התפרקו בשלמותן‪ .‬חומצות שומן חופשיות באזור מסתיידות‪ .‬האזור הניזוק צובר סידן‪ -‬הסתיידות‬
‫דיסטרופית‪.‬‬
‫‪ .2‬הסתיידויות של רקמות תקינות במצב של עודף סידן )בשל הפרעות שונות(‪ -‬הסתיידות מטאסטטית‪.‬‬

‫מבחר פגיעות תאיות נפוצות‬

‫‪ ‬נזק איסכמי‬
‫‪ ‬נזק רפרפוזיה\ראוקסיגנציה‬
‫‪ ‬נזק טוקסי‪ -‬ישיר או עקיף לאחר מטבוליזם‬

‫נזק איסכמי‬

‫נזק שכיח‪ ,‬מחסימה עורקית או ורידית‪.‬‬ ‫‪‬‬

‫העדר חמצן‪ :‬גורם לירידה בפוספורילציה אוקסידטיבית‪ ,‬כילוי ‪ ,ATP‬ירידה בפעילות ‪ .NA/K ATPase‬הירידה מובילה‬ ‫‪‬‬
‫להצטברות נתרן וסידן בתא‪.‬‬
‫חוסר ‪ ATP‬גורם נזק לסיבי הציטוסקלטון והיווצרות שנצים )‪ (blebs‬בקרום התא‪ .‬הציטוסקלטון מתנתק מהתא והממברנה‬ ‫‪‬‬
‫עוברת תהליך של השתנצות‪.‬‬
‫הן נקרוזיס והן אפופטוזיס נגרמים מאיסכמיה‪ .‬אם האיכסמיה קשה מאוד‪ -‬נקרוזיס‪ .‬אם האיסכמיה גרמה לתא להפסיק לתפקד‪,‬‬ ‫‪‬‬
‫על אף שהוא נשאר חי‪ -‬המיטוכונדריה תשלח לתא סיגנלים‪ ,‬ציטוכרום ‪ C‬ידלוף ויחל מוות תאי מתוכנן‪.‬‬

‫‪Myelin figure‬‬

‫הממברנות שאינן מעוגלות בשלומתן יוצרות מבנים קונצנטריים‪ -‬גופיפי מיאלין‪.‬‬

‫‪ :Myelin figures‬ממברנת התא מתפרקת ללא בנייה‪ ,‬מים מצטברים בין שכבות‬
‫הממברנה ותורמים לניתוקה – לוקואולות אוטופגיות בתוך התא או מחוץ לתא‪.‬‬

‫נזק רפרפוזיה‬

‫כאשר לאחר איסכמיה תאים מקבלים אספקת דם‪ ,‬חלק מהתאים ניזוקים‪:‬‬

‫‪ ‬מהפריצה החימצונית‪ :‬הצטברות מסיבית של רדיקלים חופשיים‪ :‬כי במהלך האיסכמיה נוצר חמצון חלקי במיטוכונדריה‪,‬‬
‫גויסו ‪ ,WBC‬ונפגעה פעילות הסילוק‪.‬‬
‫‪ ‬מכניסת יוני סידן נוספת דרך ממברנות פגועות‪ .‬ג‪ .‬מהפעלת מנגנוני דלקת‪.‬‬

‫כיום יודעים להמיס קרישי דם להחזרת הזרימה‪ -‬ככל שזה יבוצע בצורה מהירה יותר‪ -‬יותר אנשים יינצלו‪ .‬עם זאת‪ -‬הרפרפוזיה‪-‬‬
‫החזרת הזרימה עצמה‪ ,‬גורמת לנזק תאי‪ .‬הרקמה לא קיבלה אספקה‪ -‬כל תא היה צריך לגייס את כל יכולותיו להישרדות ללא ‪.ATP‬‬
‫בתהליך הזרחון החמצוני נוצרים כל הזמן רדיקליים חופשיים‪ .‬פעילות אנזימטית תמידית בתא צורכת אנרגיה כדי להגן על התא‬
‫מפניהם‪ .‬בתא שאינו מקבל אספקה‪ -‬האנזימים אינם נצרכים והם מתפרקים‪ .‬מגויסים תאים הדרושים לניצול כל טיפת ‪ ATP‬שתגיע‪.‬‬
‫לאחר מכן‪ -‬עם החזרת הזרימה )המסת קריש וכו'(‪ -‬התא שהיה במצב של חוסר אספקה מוחלט‪ ,‬מקבל בוסט אדיר של זרימה ונחשף‬
‫לעקה חמצונית‪ -‬אך כעת מנגנוני ההגנה שלו מבוטלים‪ .‬בנוסף‪ -‬במהלך האיסכמיה גויסו המון כדוריות דם לבנות‪ -‬גם הן מקבלות‬
‫המון חמצן לצורך פעילותן והן הורסות את הרקמה‪.‬‬

‫אם פותחים את כלי הדם לסירוגין‪ ,‬ומאפשרים לתאים לגייס את מנגנוני ההתמודדות עם עקה‪ ,‬הם יתמודדו בצורה טובה יותר עם‬
‫החזרת אספקת הדם שתוביל לשטף גדול של חמצן‪ .‬זה נקרא ‪] POST-conditioning‬החזרת הדם בצורה מדורגת בעת ביצוע‬
‫פרוצדורה רפואית לצורך העניין[‪ :POSTCONDITIONING .‬מוגדר כתקופות קצרות של רפרפוזיה לסירוגין עם חסימה חוזרת‬
‫המופעלת במהלך הדקות המוקדמות מאוד של רפרפוזיה‪ ,‬משנה באופן מכני את ההידרודינמיקה של רפרפוזיה מוקדמת‪.‬‬
 ‫לתאים שניזוקו‪ ,‬דרך ממברנות פגועות‪ -‬נכנס פעמים רבות סידן ומופעלים מנגנוני דלקת‪.‬‬

‫הצטברויות חומרים תוך תאיות‬

‫פעמים רבות‪ ,‬נזקים או שינויים בתאים מלווים בהצטברות חומרים תוך‪-‬תאיים המעידים על קיומם של תהליכים שונים‪.‬‬

‫‪ ‬חומרים אנדוגניים שנוצרים בגוף באופן נורמלי‪ -‬בילירובין‪ ,‬תוצרי המוגלובין‬

‫‪ ‬חומרים אבנורמלים‪-‬תוצאות מטבוליזם פגום‪.‬‬
‫‪ ‬פיגמנטים‪ -‬פיגמנט חום הנוצר מחמצון לא שלם של ממברנות אברונים‪ .‬בתאים זקנים יש יותר פיגמנט‪.‬‬

‫מנגנון הצטברות חומרים‬

‫ייצור מוגבר‬ ‫‪‬‬

‫פירוק חסר או לא תקין‬ ‫‪‬‬
‫הפרעה בפינוי‬ ‫‪‬‬
‫חומרים חיצוניים ללא מנגנון פינוי‬ ‫‪‬‬
‫הפרעה בפינוי‪ :‬בשל מנגנונים תאיים פגועים או בשל הפרעות בתוכן לפינוי‪Misfolded proteins -‬‬ ‫‪‬‬

‫כל חלבון שנוצר בתא עובר תהליכים של קיפול נכון ב‪ .ER‬כאשר הקיפול לא תקין או ה‪ ER‬לא מתגבר על העומס בתיקון קיפול‬
‫החלבונים‪ ,‬החלבונים העודפים מצטברים בו‪ .‬כל עוד ניתן לתקן זאת‪ -‬זה תהליך הפיך‪ .‬עם זאת‪ ,‬בהמשך‪ -‬ה‪ ER‬עלול להתפתח עד‬
‫כדי שיחלו תהליכים שיובילו לאוטופאגיה וניסיון תיקון או מוות תאי מתוכנן )אפופטוזיס(‪.‬‬

‫הצטברות שומנים‬

‫‪TG – fatty change ‬‬

‫‪ ‬כולסטרול ואסטרים שלו‬
‫‪ ‬פוספוליפידים‬

‫‪ :DD‬אגירת גליקוגן‪.‬‬

‫שוב‪ -‬במצב תקין אנחנו לא רואים את השומן אלא את החורים בהם היו השומנים‪ .‬לכן‪ -‬האבחנה המבדלת כאשר רואים חור בתא‬
‫היא גליקוגן שנמס גם הוא ויכול ליצור חור דומה‪.‬‬

‫הצטברות של כולסטרול ו‪cholesterol esters -‬‬

‫הצטברות של כולסטרול היא בעיקר או במצב בו תאים רבים התפרקו ונוצרת גרנולומה של‬
‫כולסטרול‪ -‬מאקרופאגים מגיעים למקום ומנסים לבלום את התהליך‪ ,‬או בטרשת עורקים‪.‬‬

‫טרשת העורקים )‪ -(atherosclerosis‬מחלה דלקתית של הצטברות כולסטרול‬

‫‪ ‬ההצטברות מופיעה בתאי שריר חלק ומאקרופאגים באינטימה של העורקים הגדולים‪.‬‬

‫‪ ‬התאים )המאקרופאגים שבלעו את הכולסטרול( מקבלים מראה קצפי )‪(foam cells‬‬
‫‪ ‬ההצטברות בתאים רבים יוצרת רובד צהבהב על פני השטח הפנימי של העורק –‬
‫‪.atheroma‬‬

‫‪Atherosclerosis‬‬
 ‫הצטברויות כולסטרול נוספות‬

‫‪ -Xanthomas and xanthelasmas ‬הצטברויות תת עוריות )קסנטלזמה בעיניים‪,‬‬

‫קסנטומה‪ -‬בעור(‪.‬‬

‫‪ -Cholesterososis of gallbladder ‬אבני מרה‪.‬‬

‫הצטברות חלבונים‬

‫בד"כ ההצטברות היאלינית אאוזינופילית‪] .‬היאליני‪ :‬תכל'ס‪ -‬כשרואים משהו הומוגני וורוד שלא יודעים מהו[‬

‫חלבונים עם הפרעות בקיפול‪ ,‬טרנספורט והפרשה מהתא‪.‬‬ ‫‪‬‬

‫ייצור עודף מסיבי של חלבון‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫כניסה עודפת של חלבון לתא‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫הצטברות פילמנטים של הציטוסקלטון‪.‬‬ ‫‪‬‬

‫הצטברויות של פיגמנטים‬

‫הצטברויות של פיגמנטים שמגיעים מבחוץ )‪(exogenous‬‬

‫‪ ‬פיגמנט פחם )זיהום אוויר( ]נמצא למשל במעשנים‪ -‬הפחם נלכד במאקרופאגים[‬
‫‪ o‬מצטבר בריאות וקשרי לימפה )‪(anthracosis‬‬
‫‪ o‬אצל כורי פחם ההצטברות גורמת לתגובה ותחלואה‬
‫‪ ‬קעקועים )‪ .(tattooing‬קעקועים הם פיגמנטים שנבלעים על ידי מאקרופאגים כך‬
‫שבעת הבליעה הם לא יכולים לזוז‪.‬‬
‫‪ o‬הצטברות מקומית תוך עורית )בתוך מאקרופאגים בדרמיס(‬

‫*הגוונים הירוקים בהם משתמשים לקעקועים‪ -‬גורמים לדלקות אספטיות מאוד קשות סביב עמוד השדרה וחוט השדרה‪ .‬באישה‬
‫יולדת שתרצה לעשות אפידורל‪ ,‬עלולה להיגרם דלקת אספטית חמורה ביותר שתגרום לכאבים איומים ונזקים ממשיים‪.‬‬
‫הצטברות של פיגמנטים הנוצרים בגוף )‪(endogenous‬‬
‫‪ -Lipofuscin -‬תוצר בלאי של פירוק והרכבת תאים‪.‬‬
‫‪ ‬הצטברות ליפופוסצין עקב ‪" :wear and tear‬בלאי" תאי‪ .‬בתאים שאינם מתחלקים‪ .‬שכיח במצבי אטרופיה‬
‫‪ ‬אינו מזיק‪ -‬סמן‪.‬‬

‫)‪Melanin (melas=black‬‬ ‫‪-‬‬

‫‪ ‬נוצר באופן טבעי במלנוציטים בעור‬
‫‪ ‬מגן עלינו מפני קרינה‬
‫‪ ‬שינויים בכמותו מתאפיינים בשינויי גוון העור‬
‫‪ ‬יכול להצטבר בתהליכים גידוליים‬
 ‫‪Hemosiderin‬‬

‫נוצר מהמוגלובין ]תוצר פירוק של המוגלובין[‬ ‫‪‬‬

‫מאוכסן בתוך התאים כשיש עודף ברזל‬ ‫‪‬‬
‫‪ o‬הצטברות מקומית‬
‫‪ ‬מוקדי דימום‬
‫‪ o‬הצטברות מערכתית )‪(Hemosiderosis‬‬
‫‪ ‬ספיגת יתר של ברזל‬
‫‪ ‬חוסר ניצול של הברזל‬
‫‪ ‬בעקבות עירויי דם‬
‫ברוב המקרים ההצטברות אינה מזיקה‬ ‫‪‬‬
‫‪hemochromatosis‬‬ ‫‪‬‬
‫‪ o‬מחלה שבה ההצטברות המסיבית גורמת לנזק )בעיקר בתאי הכבד הלב והלבלב(‬
‫ממצאים מיקרוסקופים‪:‬‬ ‫‪‬‬
‫• גרגרים זהובים בתוך הציטופלסמה‬
‫• ההצטברויות נוצרות בעקבות פירוק אריתרוציטים‬
‫• מזוהות בתחילה בתאים פאגוציטרים‬
‫• ככל שהתהליך מתעצם‪ ,‬ההצטברויות נראות גם בתוך תאים פרנכימלים‬
‫• הפיגמנט מודגם בצביעת ‪Prussian blue‬‬

‫תחילה נראה את ההמוסידרין במאקרופאגים‪ .‬כאשר אין מספיק מאקרופאגים בשל הכמות‬
‫העצומה‪ -‬נראה אותו גם בתאים פרנכימליים ובין התאים‪ .‬לעיתים אנחנו לא יכולים להחליט‬
‫אם מה שאנו רואים זה המוסידרין‪ ,‬ליפופוסין וכו'‪ .‬לצורך כך‪ -‬עושים צביעה‪ .‬המוסידרין מכיל‬
‫ברזל ולכן מבצעים צביעה לברזל‪] PRUSSIAN BLUE -‬בתקופה המהפכה התעשייתית‬
‫בגרמניה‪ ,‬היו בתי חרושת רבים בעלי תעשי כימית של צבעים שלא יורדים במים‪ .‬יצרו צבעים‬
‫שונים שיתאימו לבדים שונים‪ .‬כך נמצאו רוב הצביעות ההיסטוכימיות בהן השתמשו עד שנות‬
‫ה‪ .80-90‬לאחר מכן‪ -‬החלה האימונו‪-‬היסטוכימיה‪ .‬הצבעים נוצרו בעיקר בפרוסיה‪ ...‬מי‬
‫שרוצה לשמוע עוד חפירות בנושא מוזמן להיכנס להקלטה מה‪.[16.5‬‬

‫‪Bilirubin‬‬
‫‪ ‬הפיגמנט הנורמלי העיקרי שנמצא במרה‬
‫‪ ‬מקורו בהמוגלובין‬
‫‪ ‬אינו מכיל ברזל‬
‫‪ ‬צהבת )‪ (jaundice‬מהווה ביטוי קליני להצטברות‬
‫אבנורמלית של בילירובין בתאים וברקמות‬
‫בילירובין נותן לצואה את צבעה החום‪.‬‬

‫הסתיידות חולנית )‪(pathologic Calcification‬‬

‫‪ ‬מייצגת משקעים בלתי תקינים של מלחי סידן )בעיקר( ברקמות‬

‫‪ ‬שתי צורות ‪:‬‬
‫‪Dystrophic calcification o‬‬
‫‪ ‬ברקמות מתות‬
‫‪ ‬רמת הסידן בדם תקינה‬
‫‪Metastatic calcification o‬‬
‫‪ ‬ברקמות נורמליות )חיות(‬
‫‪ ‬רמת הסידן בדם גבוהה )‪(hypercalcemia‬‬
 ‫‪Dystrophic Calcification‬‬

‫מופיעה כמעט תמיד בטרשת עורקים מתקדמת בתוך ה‪] atheroma -‬טרשת=הסתיידות בשל שקיעת סידן[‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫מזוהה לעיתים קרובות במסתמי לב שניזוקו‬ ‫‪‬‬
‫בתאים סרטניים – מהתחלקות יתר ומנזק‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫ממצאים מקרוסקופיים‪:‬‬ ‫‪‬‬
‫‪ o‬מצבורי חומר גירי לבן‬
‫‪ o‬יצירת התקשות דמוית אבן בתוך הרקמה הנמקית‬

‫‪Metastatic Calcification‬‬

‫‪ ‬גורמים להיפרקלצמיה‪:‬‬
‫‪ o‬יתר הפרשה של ‪PTH‬‬
‫‪ o‬הרס רקמת עצם‬
‫‪ o‬הפרעות שקשורות בויטמין ‪D‬‬
‫‪ o‬אי ספיקת כליות‬
‫‪ ‬ההסתיידויות יכולות להופיע בכל אתר בגוף‬
‫‪ o‬יותר שכיחות ברקמות החיבור )אינטרסטיציום( של רירית‬
‫הקיבה‪,‬כליות‪ ,‬ריאות‪.‬‬

‫הוצאת גוש מן השד‬

‫משתמשים בהסתיידויות כדי לגלות תהליכי נזק ובפרט תהליכים סרטניים‪ .‬למשל‪ -‬חיפוש הסתיידויות ברקמת השד‪ .‬כאשר רואים‬
‫ברקמה הסתיידויות‪ -‬חובה לציין זאת‪ .‬מעבר לכך‪ -‬אם ידוע שדגימה נלקחה מהרקמה בשל הסתיידות‪ ,‬אך היא לא נמצאת בדגימה‪-‬‬
‫צריך לעשות שני דברים‪:‬‬

‫‪ .1‬לחפש יותר טוב‬

‫‪ .2‬לציין שההסתיידות לא נמצאה‬

‫בתהליכים במכון הפתולוגי‪ ,‬מהדגימה שהתקבלה מכינים בלוקים‪ ,‬עושים‬

‫חתכים וצובעים אותם‪ .‬לא כל הרקמה נחתכת לחתכים‪ ,‬מתוך הנחה‬
‫שאזורים קרובים ברקמה הם דומים‪ .‬כלומר‪ -‬מסתכלים על חתך מייצג‪.‬‬
‫אך אם לא מוצאים את מה שמחפשים‪ -‬בעיקרון ניתן לבדוק עוד חתכים‪.‬‬
‫עם זאת‪ ,‬בבתי החולים‪ -‬ניתן ללכת למכון הממוגרפיה ולעשות ממוגרפיה‬
‫לבלוק הדגימה‪ -‬כך ניתן למצוא את ההסתיידות‪ .‬אם לא נמצאה‬
‫ההסתיידות‪ -‬כנראה שהרנטגנולוג פספס‪.‬‬

‫הסתיידויות בשד‬

‫הסתיידויות בשד לא בהכרח מעידות על סרטן בשד‪ .‬יש סיבות אחרות‬

‫להסתיידות‪ .‬עלינו לדגום אותה ולומר ממה היא נובעת‪.‬‬
 ‫הצטברויות חלבונים‬

‫הפרעה בקיפול חלבונים או בחלבונים נשאים‬ ‫‪-‬‬

‫ייצור עודף של חלבונים‪-‬גופיפי ‪(multiple myeloma) Russell‬‬ ‫‪-‬‬

‫מחלת כבד אלכוהולית‪-‬גופיפי מלורי‪ -‬מצב של נזק בתאי הכבד‪ ,‬בו‬

‫החלבונים המצטברים נראים כמו חבל מלופף‪ .‬שאריות של חלבונים‬
‫בצורות של סיבים‪.‬‬

‫חומרים נוספים שיכולים להצטבר‬

‫גליקוגן‬ ‫‪-‬‬
‫סוכרים מורכבים‬ ‫‪-‬‬

‫הצטברות פיגמנטים אקסוגניים‬

‫פיגמנט פחם במקרופאגים‬ ‫אנטרקוזיס )פיגמנט פחם( בריאות‬

‫בבלוטת לימפה בריאה‬

‫הגופים השחורים הם חלקיקי פחם‪.‬‬

‫נראה גופיפי פחם בעיקר בקשרי‬
‫לימפה המנקזים את הריאות‪.‬‬

‫מוות תאי מתוכנת – אפופטוזיס‬

‫‪Apoptosis‬‬

‫התא הנושר )‪" - (falling off‬התאבדות התא"‪.‬‬ ‫‪‬‬

‫התהליך יכול להיות פיזיולוגי )בעיקר( או פתולוגי‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫מתאפיין בפרוק יחסי מהיר של הגרעין‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫חלק הכרחי מההומאוסטזיס‪ 300 .‬מיליון תאים בשעה‪.‬‬ ‫‪‬‬

‫בתא מופעלת מערכת אנזימים הגורמים לשינויים במבנה ה‪ ,DNA-‬חלבוני הגרעין וחלבוני הציטופלזמה‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫הקרום הציטופלזמטי נשאר יחסית שמור‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫מרכיבי התא עוברים פאגוציטוזיס לפני שתכולתם דולפת לסביבה‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫מוות מסוג זה אינו משרה תגובה דלקתית‪.‬‬ ‫‪‬‬

‫בנקרוזיס‪ ,‬דברים מהתא דולפים לסביבה‪ .‬מאקרופאגים המגיעים לאזור מגייסים עוד ועוד תאי דלקת‪ .‬באפופטוזיס מתרחש ההפך‪-‬‬
‫המאקרופאגים מגיעים ומיד משרים תגובה אנטי‪-‬דלקתית‪' :‬היה משהו‪ ,‬השתלטתי עליו‪ ,‬אין צורך לבוא'‪ .‬פרופ' מבורך חשב‬
‫להשתמש בזה לדיכוי תגובות דלקתיות מוגזמות‪ -‬למשל שוק ספטי‪ ,‬סערת הציטוקינים של הקורונה ועוד‪ .‬הוא חשב לקחת תאי אדם‪,‬‬
‫להשרות בהם אפופטוזיס ולהזריק אותם למטופל כדי לדכא את הדלקת‪ .‬כרגע בניסויים זה עובד‪.‬‬
 ‫מצבים בהם מופעלים מנגנוני האפופטוזיס‪:‬‬

‫‪ ‬פיזיולוגים‬

‫בתאים המפתחים פוטנציאל הרסני‬ ‫‪o‬‬

‫בתאים שהתבלו ואינם מסוגלים לתפקד ]למשל‪ ,‬אטרופיה פיזיולוגית[‬ ‫‪o‬‬
‫בתאים‪ /‬רקמות‪ /‬אברים שמיועדים לעבור אטרופיה פיזיולוגית‬ ‫‪o‬‬

‫למשל‪ -‬מערכת החיסון נחשפת כל הזמן לחומרים שהם עצמי‪ .‬אך תאים המתחילים לייצר נוגדנים יעילים מדי נגד אנטיגניים עצמיים‬
‫יעברו מוות תאי מתוכנן שיציל אותנו ממחלות אוטואימוניות‪.‬‬

‫‪ ‬פתולוגים‬

‫בתאים עם נזק בלתי הפיך שמתרכז בעיקר ב ‪.DNA‬‬ ‫‪o‬‬

‫כדי שתא יהפוך לתא סרטני הוא צריך לרכוש תכונות סרטניות‪ ,‬אחת מהן היא אובדן היכולת לעבור אפופטוזיס‪.‬‬

‫מצבים פיזיולוגיים המפעילים אפופטוזיס )דוגמאות(‬

‫‪ ‬בתקופת ההתפתחות העוברית )‪(embryogenesis‬‬

‫‪ o‬יש שינויים בדרישות התיפקודיות‬
‫‪ o‬מופעל אפופטוזיס בתאים שמיצו את תפקידם‪.‬‬
‫‪ o‬למשל‪ -‬בשלב מסוים בהתפתחות העוברית יש קרומים בין האצבעות‪ -‬כלל הקרומים עובר אפופטוזיס בצורה מסודרת‪.‬‬

‫‪ ‬בתקופה של שינויים הורמונאליים‬

‫‪ o‬בתקופת המחזור )וסת(‬
‫‪ ‬מוות מתוכנן של תאי האנדומטריום וניתוקם מהרחם בהתאם לשינויים ההורמונליים‪.‬‬
‫‪ o‬בתקופת הבלות )מנופאוזה(‬
‫‪ ‬יש ניפוי אפופטוטי של התאים הפוליקולריים )ביציות( בשחלה‪.‬‬
‫‪ o‬בתקופת הגמילה מהנקה‬
‫‪ ‬יש תסוגה של רקמת השד באמצעות אפופטוזיס‪.‬‬

‫‪ ‬ברקמות בהן התאים מתחלפים בצורה קבועה )אפיתל(‬

‫‪ o‬הפעלת מנגנוני האפופטוזיס שומרת על מספר קבוע של תאים‬

‫‪ ‬במצבים בהם מופסק האיתות הביולוגי )פקטורי צמיחה( להגירת תאים‬

‫תאים שהיגרו לרקמה בתגובה )חיסונית‪/‬דלקתית( עוברים אפופטוזיס‪.‬‬ ‫‪o‬‬

‫‪ ‬ניפוי לימפוציטים שלא עברו הבשלה‬

‫‪ o‬מזוהה הסיכון שיתחילו לפעול כנגד מרכיבי הגוף עצמו‬

‫‪ ‬בתאים המכילים מרכיבים המזוהים עי מערכת החיסון כזרים )תאים מושתלים‪ ,‬תאים עם מרכיבים ויראלים‪ ,‬תאי גידול(‬
‫‪ o‬האפופטוזיס מושרה באמצעות תאי ‪ T‬ציטוטוקסים‪ .‬מוות תאי מתוכנן הוא אמצעי של מערכת החיסון‪ .‬תאי ‪T‬‬
‫ציטוטוקסיים משרים אפופטוזיס על תאים שונים‪.‬‬

‫‪ ‬כל מצב חולני הנובע )בעיקר( מפגיעה ב‪.DNA-‬‬

‫‪ ‬כל מצב שגורם לפגיעה בסידור המרחבי של חלבונים בציטופלזמה )‪(unfolded proteins reaction‬‬

‫‪ ‬במחלות וירליות )הפטיטיס(‬

‫‪ ‬במחלות הגורמות לאטרופיה )חסימה של צנרות‪,‬לחץ של גידול(‬

‫‪ ‬נמק‪ -‬כאשר יש אוטם באיבר‪ ,‬בגזרת ההשקייה המידית ייתכן נקרוזיס‪ ,‬אך בהיקף ייתכנו תאים שלא ניזוקו מספיק כדי לעבור‬
‫נקרוזיס‪ ,‬אך הפונקציה שלהם נפגעה והסביבה תורה להם לעבור מוות תאי תוכנן‪.‬‬
 ‫שני גורמים יכולים לומר לתא לעבור אפופטוזיס‪:‬‬

‫‪ .1‬גורם פנימי‪ -‬מיטוכונדריה‬

‫‪ .2‬גורם חיצוני‪ -‬רצפטורי מוות על פני השטח של התא‪.‬‬

‫תהליכים באפופטוזיס‬

‫התכווצות הכרומטין בגרעין‬ ‫‪.1‬‬

‫פרגמנטציה של הגרעין‬ ‫‪.2‬‬
‫התפתחות ‪blebbing‬‬ ‫‪.3‬‬
‫בליעת גופיפים אפופטוטיים‬ ‫‪.4‬‬

‫תחילה‪ ,‬הגרעין צפוף וכהה יותר‪ .‬לאחר מכן‬

‫הוא מתפרק‪ ,‬מתפתחים שנצים בממברנה‬
‫ומתרחשת בליעה על ידי פאגוציטים‪.‬‬

‫תהליך האפופטוזיס שונה מאוד מנקרוזיס‪.‬‬

‫באפופטוזיס‪ ,‬התא מתכווץ )בנקרוזיס מתנפח(‪.‬‬
‫באפופטוזיס הממברנות כל הזמן שלמות וארוזות‬
‫ליצירת פאגוציטוזה‪ .‬בנקרוזיס‪ -‬הממברנה לא‬
‫שלמה‪ ,‬הכל דולף החוצה‪ .‬נקרוזיס מזמן דלקת‪,‬‬
‫אפופטוזיס מדכא דלקת‪.‬‬

‫המאפיינים המורפולוגיים של אפופטוזיס במיקרוסקופ אור‬

‫תהליך האפופטוזיס מהיר‬ ‫‪‬‬

‫אינו גורם לתגובה דלקתית‬ ‫‪‬‬
‫יכול להיות קשה לזיהוי במיקרוסקופ אור‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫התאים האפופטוטים מגלים ציטופלזמה צפופה אדומה )אאוזינופילית( וגרעין מצומק כהה ‪ ,‬לעתים מזוהים שברי גרעין‪.‬‬ ‫‪‬‬
 ‫מאפיינים ביוכימיים של אפופטוזיס‬

‫חיתוך החלבונים )‪(protein cleavage‬‬

‫‪ ‬משופעלת משפחת ה‪ -caspases-‬אנזימים שחותכים חלבונים‪ .‬ה‪ C‬בשם מעיד על תלות החלבונים בשיירי ציסטאין‪ -‬הם‬
‫חותכים חלבונים אחרי שיירי אספרטט‪ .‬האנזימים מפרקים את חלבוני הציטוסקלטון‪ ,‬משפעלים ‪DNA‬אזות וכו'‪ .‬מופעלות‬
‫קסקדות המאפשרות בקרה ועצירה של התהליך לפי הצורך‪.‬‬

‫‪ ‬אנזימים שגורמים לפירוק הציטוסקלטון והפעלה של ‪.DNAse‬‬

‫התמוטטות ה‪(DNA breakdown) DNA-‬‬

‫‪ ‬מופעלות אנדונוקלאזות )תלויות בריכוזי ‪ Mg+2‬ו‪ (Ca+2-‬המפרקות את ה‪ DNA -‬לשברים גדולים בנוקלאוזום‪ .‬תאים היו‬
‫אמורים להיות מאוד גדולים על פי כמות הדנ"א‪ -‬אך הוא נארז בצורה מאוד הדוקה‪ ,‬תוך ליפופים על גבי הגרעין‪ .‬באזורים‬
‫פתוחים יותר‪ -‬הדנ"א יעבור ביטוי‪ .‬כל ליפוף של דנ"א סביב היסטונים הוא של ‪ 160‬בסיסי דנ"א‪ .‬היחידה נקראת‬
‫נוקלאוזום‪ .‬חיתוך הדנ"א הוא בין נוקלאוזומים‪ .‬כלומר‪ -‬הדנ"א נחתך לכפולות של ‪ 160‬בסיסים‪.‬‬

‫הופעת שינויים על פני שטח התא המאפשרים זיהוי על ידי פאגוציטים )ללא שחרור מרכיבים שמשרים תגובה דלקתית(‬

‫‪ phosphatidylserine (1‬שבקרום הציטופלזמטי מופנה כלפי חוץ )‪ (flipped out‬ומעורר פאגוציטים לבליעה‬
‫‪ (2‬התבטאות ‪ (adhesive glicoprotein) thrombospondine‬מעוררת גם היא פאגוציטוזה‪.‬‬

‫מנגנונים של אפופטוזיס‬

‫מערכת גנים ספציפית אחראית על אתחול )או דיכוי( של אפופטוזיס‪ .‬שלושה שלבים‪:‬‬

‫א‪ .‬ההפעלה – "גזר דין" )‪ .(Initiation phase‬שחרור הקספאזות ממצב פרואנזים‪.‬‬

‫ב‪ .‬הביצוע – ה"הוצאה להורג" )‪ .(Execution phase‬הפירוק האנזימטי של חלבונים בגרעין ובציטופלסמה‪.‬‬

‫ג‪ .‬ה"קבורה"‪ -‬פינוי התאים המתים על ידי המאקרופאגים‪.‬‬

‫גם תאים שכנים ברקמה יכולים לבלוע תאים אפופטוטיים ולמחזר את תכולתם‪.‬‬

‫ההפעלה )‪(initiation phase‬‬

‫קיימים שני מסלולים‪:‬‬

‫‪ ‬מסלול חיצוני )תלוי קולטן(‬

‫מופעל באמצעות ליגנדים המתחברים לקולטני מוות הקיימים על גבי כל תא‪.‬‬ ‫•‬
‫קולטני המוות משתייכים למשפחת ה ‪ .TNF‬לרובם יש מתחם מוות )‪ (death domain‬תוך ציטופלזמטי‪.‬‬ ‫•‬
‫חיבור ליגנד לקולטן משפעל את שלב הביצוע‬ ‫•‬
‫רצפטורי המוות המוכרים ביותר‪.Fas(CD-95) ,TNFR1 :‬‬ ‫•‬

‫‪ ‬מסלול פנימי )מיטוכונדריאלי(‬

‫מופעל במצבים בהם נגרמת עליה בחדירות המיטוכונדריות‪.‬‬ ‫•‬

‫חלבונים שמדכאים אפופטוזיס )‪ (MCL1 ,Bcl-xl ,Bcl-2‬הנמצאים באופן תקין בקרומי המיטוכונדריות‪ ,‬מוחלפים‬ ‫•‬
‫בחלבונים פרו‪-‬אפופטוטיים )‪(Bim, Bam ,Bax‬‬
‫חדירות המיטוכונדריות עולה ולתוך הציטופלזמה דולפים חלבונים הגורמים לשפעול קספאזות ) ‪cytochrome‬‬ ‫•‬
‫‪(apoptosis inducing factor ,C‬‬

‫החלבון הכי פעיל לדיכוי אפופטוזיס הוא ‪) BCL-2‬התגלה לראשונה בלימפומה(‪.‬‬

‫בתחילת התהליך‪ ,‬יש קספאזות שונות למסלול החיצוני והפנימי‪ .‬בהמשך המסלול‪ -‬הקספאזות משותפות לשני המסלולים‪.‬‬
 ‫הביצוע )‪(execution phase‬‬

‫‪ ‬ממומש על ידי משפחת הקספאזות‪.‬‬

‫האתר הפעיל באנזים )הפרוטאז( מכיל ‪“C” – Cysteine‬‬ ‫•‬

‫מקום החיתוך )בחלבון המטרה( הוא ייחודי ‪ -‬לאחר הנגזרת של חומצה אספרטית – ”‪.“aspase‬‬ ‫•‬
‫הקספזות מאוחסנות בתא במצב בלתי פעיל – ‪ .zymogen ,pro-enzyme‬קספאזות פעילות משפעלות‬ ‫•‬
‫קספאזות אחרות‬

‫פינוי התאים המתים‬

‫‪ ‬באחריות הפאגוציטים‬

‫בשלבי המוות הראשוניים התאים מפרישים חומרים מומסים המגייסים פאגוציטים‪.‬‬ ‫•‬
‫על פני התאים מופיעות המולקולות הייחודיות שמזוהות על ידי הפאגוציטים‪.‬‬ ‫•‬
‫נמצאו קולטנים רבים במאקרופגים המעורבים בהתקשרות לתאים האפופטוטים ובליעתם‪.‬‬ ‫•‬
‫המאקרופאגים מפרישים חומרים המזהים ספצפית תאים אפופטוטיים נקשרים אליהם ומיעדים אותם לפינוי‬ ‫•‬
‫)אופסוניזציה(‪.‬‬
‫הפאגוציטוזיס מתבצע לפני שהמרכיבים התוך תאיים דולפים לסביבה‪ ,‬לכן אין תגובה דלקתית‪.‬‬ ‫•‬

‫שוב‪ -‬הפינוי מתרחש גם על ידי תאים שכנים‪ .‬מאקרופאג שבלע גוף אפופטוטי חוסם פעילות דלקתית‪.‬‬

‫אבחנת אפופטוזיס‬

‫ישנן צביעות המקלות על זיהוי תאים אפופטוטיים‪.‬‬

‫‪DNA‬‬ ‫בצביעות המזהות תהליכים‬ ‫בצביעות לתאים אפופטוטיים‪:‬‬

‫‪laddering‬‬ ‫אופייניים‬ ‫‪TUNEL‬‬

‫הדנ"א כאמור נחתך בין נוקלאוזומים‬ ‫ישנם חלבונים הנחשפים על פני התא‬
‫באפופטוזיס‪ .‬ב‪ C‬מצב של נקרוזיס‪-‬‬ ‫וניתנים לצביעה‪.‬‬
‫פירוק התאים ופיזור אקראי של תוצרי‬
‫ה‪ .DNA‬ב‪ -B‬כפולות של ‪160‬‬
‫בסיסים< אפופטוזיס‪.‬‬
 ‫השוואה – נקרוזיס ואפופטוזיס‬

‫אפופטוזיס‬ ‫נקרוזיס‬
‫• ממברנה עוברת ‪ ,blebbing‬אך אח"כ שלמה עד סוף התהליך‪.‬‬ ‫‪o‬ממברנה עוברת ‪ blebbing‬ואח"כ מאבדת שלמות‬
‫• ‪DNA laddering‬‬ ‫‪ DNAo‬מתפרק בגדלים אקראיים‬
‫• תא מתכווץ‬ ‫‪o‬תא מתנפח‬
‫• אברונים שלמים עוברים ‪ fusion‬עם גופיפים מעכלים‬ ‫‪o‬אברונים מתנפחים‬
‫• העדר דלקת‪ :‬סלוק ע"י תאים שכנים‪.‬‬ ‫‪o‬דלקת במהלך סילוק הרקמה‬
‫• תהליך אנזימטי דורש אנרגיה‬ ‫‪o‬תהליך פסיבי‬

‫חשוב לציין שאלו התהליכים העיקריים‪ ,‬וישנם גם תהליכי ביניים‪.‬‬

‫‪Necroptosis‬‬

‫‪" ‬נקרוזיס מתוכנת" –אין קספאזות‪ ,‬יש הפעלה מסודרת של מנגנון אנזימטי‪ ,‬עם התנפחות התא והתפרקות הממברנה‪.‬‬
‫‪ ‬תוצאה של הפעלת סיגנלי מוות‪ ,‬בהעדר פעילות ‪.caspases‬‬
‫‪ ‬מתווך ע"י ‪ - RIP 1,3‬ופרמאביליזציה של קרומי ליזוזומים‪ .‬החלבונים יוצרים חורים וגורמים לתכולת הליזוזומים לדלוף לתוך התא‬

‫מסלול נוסף של מוות תאי מתוכנת‪ :‬פירופטוזיס )‪ :(PIRRO‬ע"י שפעול ‪ :caspases 1,11‬וגם כאן התא מתנפח‪ ,‬הממברנה אינה‬
‫רציפה‪ ,‬ויש גיוס תהליך דלקתי לצד הפעלת ‪.caspases‬‬

‫ומסלול נוסף‪ :ferroptosis :‬פראוקסידציה של ליפידים מפחיתה את הפלואידיות של הממברנה ומשנה את חדירותה‪ .‬תהליך תלוי‬
‫ברזל‪.‬‬

‫הזדקנות התא‪R&C p.67‬‬

‫‪ ‬מתרחשת במידה רבה על ידי הצטברות נזקים במרכיבי תא שונים ו‪.replicative senescence-‬‬

‫• הפרעות בתיקון ‪DNA‬‬

‫• "חידוש מלאי" ע"י רעב ועקות‪.‬‬
‫• התקצרות טלומרים‪.‬‬
‫• ירידה ביכולת ‪ chaperones‬להוביל חלבונים‪.‬‬
‫בכלל התהליכים בתא מצטברות טעויות‪ .‬אנחנו יודעים להעריך גילאים של בני אדם כתוצאה מהעובדה שלכל התאים יש‬
‫מאפיינים המשתנים עם הזמן‪ -‬הזדקנות‪ :‬שינויים במראה התאים‪ ,‬שינויים ביכולת התאים להתחלק ועוד‪ .‬השינויים נובעים מחוסר‬
‫שלמות של תהליכי תיקון דנ"א‪ .‬התליכים הללו יקטנו מאוד ככל שתבוצע יותר אוטופאגיה‪ .‬אם אנשים יהיו רעבים כל הזמן‪ -‬התאים‬
‫יתחדשו‪ ,‬אברונים שצברו טעויות ייבלעו וייבנו מחדש‪ .‬מצב של רעב ובנייה מחדש מאריך חיים אם כן‪.‬‬

‫בתהליך ההזדקנות‪ ,‬יש התקצרות של הטלומרים המצויים בקצות הכרומוזומים‪ .‬ההתקצרות מגבילה את כמות הרפליקציות‬
‫שהתאים יכולים לעבור‪ .‬עם השנים‪ ,‬מצטברת ירידה ביכולת חלבונים מלווים‪-‬צ'פרונים להוביל חלבונים‪.‬‬

‫בסופו של דבר‪ ,‬התהליכים הללו יוצרים את הזדקנות התא‪ -‬נושא שהולך ונחקר יותר ויותר משום שהיכולת להשתמש בתרופות וכו'‬
‫משתנה עם הגיל‪ .‬ייתכן שיש דרכים‪ ,‬על ידי סיגנלים ביוכימיים המשרים אוטופאגיה ליצירת תאים צעירים ועמידים יותר‪.‬‬

‫]ד"ר גולומב ממליץ לעבור על התמונות של הפרק בספר[‪.‬‬

 ‫הפתולוגיה של התפתחות התאים וגדילתם‬
‫ד"ר צחי נוימן‬

‫הקדמה‬

‫שינויים הפיכים‬

‫היפר‪-‬טרופיה‪Hypertrophy‬‬ ‫‪-‬‬
‫‪ Hyperplasia‬היפר‪-‬פלזיה‬ ‫‪-‬‬
‫‪ Metaplasia‬מט‪-‬פלזיה‬ ‫‪-‬‬
‫‪ Dysplasia‬דיס‪-‬פלזיה‬ ‫‪-‬‬

‫עד השלב של דיספלזיה‪ -‬השינויים יכולים להיות הפיכים‪ .‬לאחר הדיספלזיה‪ -‬בלתי הפיך‪.‬‬

‫עלינו לדעת לתאר את השינויים בהיסטולוגיה‪ .‬תהליכים בתאים יכולים להיות הפיכים או בלתי הפיכים‪ ,‬והם לרוב תהליכים ממושכים‪.‬‬

‫נאמר שאנחנו מבצעים מאמץ גופני‪ -‬השריר צריך להתגבר עליו‪-‬‬

‫הגוף מרגיש צורך להסתגל למצב החדש‪ .‬השריר מקבל סיגנלים‬
‫רלוונטיים מהגוף עם אלמנטים שגורמים לו לפעול ברמה התוך‬
‫תאית )לגדול וכו'(‪ -‬כך שפעולה מסוימת תהפוך עם הזמן קלה יותר‪.‬‬
‫גם בצורה ההפוכה‪ -‬אם אדם לא זז כמעט‪ ,‬ה‪STEADY STATE‬‬
‫משתנה‪ -‬העומס הממוצע על השריר יורד ומתרחשת אטרופיה‪.‬‬
‫בקיצור‪ -‬אירועים רבים יכולים להתרחש )החל משינויים יומיומיים‬
‫עד שינויים פתולוגיים( ולשנות את שיווי המשקל של הגוף‪ .‬השינויים‬
‫מפרים את ההומיאוסטזיס‪ .‬גוף אדם מתפקד אמור לדעת לעשות‬
‫אדפטציה‪ -‬שינוי תגובתי כתוצאה מהשינויים במטרה לחזור לשיווי‬
‫משקל מתאים יותר למצב החדש‪ .‬בפועל‪ -‬לא תמיד זה קורה‪.‬‬
‫למשל‪ -‬אדם יבצע מאמץ גופני בלתי סביר‪ -‬הגוף לא בהכרח יעבור אדפטציה אלא אפילו אלמנטים של הרס‪.‬‬

‫התפתחות וגדילה‪ -‬תאים‬

‫יש הבדל מאוד מהותי בין שלושה סוגי תאים בגוף האדם‪:‬‬

‫‪ .1‬תאים מתחלקים‪Continuously dividing -‬‬

‫‪ -cells‬מטבעם‪ ,‬בעלי יכולת חלוקה‪ -‬החלוקה קיימת‬
‫ברמה היומיות‪ .‬למשל‪ -‬ריריות‪.‬‬
‫‪ .2‬תאים בעלי פוטנציאל התחלקות שאינם‬
‫מתחלקים בדרך כלל‪Quiescent (stable) -‬‬
‫‪ -cells‬למשל‪ ,‬תאי שריר‪ -‬לא אמורים להתחלק אך‬
‫יש להם את המבנה הבסיסי המאפשר חלוקה‪.‬‬
‫‪ .3‬תאים שלא יכולים להתחלק לא משנה מה נעשה‪-‬‬
‫‪Permanent nondividing cells‬‬

‫סוג השינויים שיתרחשו ברקמות שונות בתגובה לגירויים‬

‫תלוי בסוג התאים‪ .‬למשל‪ -‬תאים שלא יודעים להתחלק‬
‫יתנפחו לצורך הגדלת הרקמה‪ -‬לכל תא יהיו יותר‬
‫אלמנטים תפקודיים בצורה אדפטיבית לפעילות‬
‫הנדרשת‪ .‬יש תאים שיודעים גם להתחלק וגם להתנפח‬
‫וכו'‪.‬‬
 ‫אדפטציה תאית‬

‫שינויים הפיכים במספר‪ ,‬גודל‪ ,‬פנוטיפ‪ ,‬פעילות מטבולית או תפקודים של תאים בתגובה לשינויים בסביבתם‪.‬‬

‫האדפטציה התאית יכולה להיות במספר צורות המשלבות המון פרמטרים תוך תאיים‪ .‬התאים יכולים להשתנות בצורתם‪ ,‬מספרם‪,‬‬
‫הפנוטיפ שלהם )דברים שונים שהתאים מבטאים(‪ ,‬הפעילות המטבולית‪ .‬בסופו של דבר‪ -‬תתקבל אחת מהצורות הבאות‪:‬‬

‫אטרופיה‪ -‬מתחת לגרף ה‪ .STEADY STATE‬אובדן תפקודיות בשל היעדר תפקוד\תנועה\עצבוב‪ ,‬בהתאמה למצב החדש‪-‬‬ ‫‪.1‬‬
‫הגוף יצמצם נוכחות מטבולית ותפקודית למינימום הנדרש‪.‬‬
‫היפרטרופיה‪ -‬גדילה בגודל‪ .‬אותו מספר תאים‪ ,‬כל אחד גדל בגודלו‪.‬‬ ‫‪.2‬‬
‫היפרפלזיה‪ -‬גדילה במספר‪ -‬יצירה של תאים חדשים‪.‬‬ ‫‪.3‬‬
‫מטאפלזיה‪ -‬שינוי סוג הרקמה ]כמו מטפלזיה קשקשית ומטפלזיה אינטסטינלית עליהן כבר דיברנו[‪ .‬מדובר בתהליך שפיר‪,‬‬ ‫‪.4‬‬
‫פיזיולוגי‪ ,‬כחלק מהתאמת הגוף לשינויים‪ .‬היא יכולה לשמש 'מצע' לגידולים אך התהליך שלעצמו אינו ממאיר‪.‬‬

‫היפרטרופיה‪ -‬גדילת יתר‬

‫היפרטרופיה‪ -‬הגדלת נפח רקמה )איבר( כתוצאה מהגדלה )תפקודית( של נפח התאים שבונים אותה כתגובה לגירוי כרוני‬
‫ו\או עליה בדרישות התפקודיות‪.‬‬

‫גדילה בגודל התאים‪.‬‬ ‫‪-‬‬

‫נראה שינוי ברמת הרקמה‪ -‬נראית גדולה יותר‪.‬‬ ‫‪-‬‬
‫אין תאים חדשים אלא תאים גדולים יותר‪.‬‬ ‫‪-‬‬
‫נובעת מההתאמה התוך תאית ושגשוג המרכיבים התוך תאיים‪.‬‬ ‫‪-‬‬
‫מתרחשת הודות לסינתזה ואיסוף של מרכיבים מבניים תוך תאיים נוספים‪.‬‬ ‫‪-‬‬
‫חלק גדול מהאיברים יודעים לעשות גם וגם‪ -‬למשל‪ ,‬שילוב של היפרטרופיה והיפרפלזיה‪ -‬שינוי הן ברמת התא הבודד והן‬ ‫‪-‬‬
‫בכמות התאים‪] .‬כאשר שיווי המשקל הולך אחורה‪ -‬יכולה להיות ירידה גם בכמות התאים וגם בגודלם[‪.‬‬
‫באיברים שאינם מתחלקים‪ -‬הגדילה ברקמה היא כמובן הודות להיפרטרופיה‪.‬‬ ‫‪-‬‬

‫היפרטרופיה יכולה להתרחש בכל סוגי התאים אך בוודאי בתאים הפרמננטיים‪ -‬התאים הקבועים שאינם מתחלקים‪ -‬שלא יכולים‬
‫לעבור היפרפלזיה‪ .‬לעומת זאת‪ ,‬היפרפלזיה תתרחש רק בתאים המתחלקים‪.‬‬

‫סוגי היפרטרופיה‬

‫פיזיולוגית‪ -‬למשל‪ ,‬עלייה במסת שריר‪ .‬נגרמת על ידי עליה בדרישה התפקודית או עליה בגירוי על ידי הורמונים ופקטורי גדילה‪.‬‬ ‫‪-‬‬
‫דוגמה‪ :‬שרירי שלד ושרירי הלב שגדלים כתוצאה מתהליכים מסוימים‪ .‬אלמנט גדילת התאים )גודל התאים( הוא הדומיננטי‪.‬‬
‫נראה את ההיפרטרופיה ועליה ב‪ -WORK LOAD‬יכולתו של כל תא לבצע עבודה‪.‬‬

‫פתולוגית‪ -‬למשל יתר לחץ דם‪ ,‬בעיות מסתמיות ודברים נוספים שגורמים לעלייה בעומס‪ .‬תאי שריר מסנתזים יותר חלבונים‬ ‫‪-‬‬
‫ומספר מיופלימנטים גדל‪ .‬מחלות שונות גורמות למשל להגדלה לא פרופורציונית של הלב שעלולה אפילו ליצור חסימה של‬
‫מוצא הלב כך שהדם לא זורם בצורה תקינה‪ .‬השריר עובר היפרטרופיה בשל דרישת העבודה המוגברת והיא יכולה להחמיר עם‬
‫השנים‪.‬‬

‫בלב‪ -‬התפקוד הלבבי יכול לעבור שינויים פיזיולוגיים )למשל באצנים הלב מתכווץ בצורה‬
‫יעילה יותר( ושינויים פתולוגיים )למשל‪ ,‬בעיה במסתמים‪ ,‬יתר לחץ דם פריפרי שגורם‬
‫לדרישת עבודה מוגברת של הגוף(‪.‬‬

‫בתמונה‪ -‬היפרטרופיה פיזיולוגית של שריר הלב‪.‬‬

 ‫‪Physiologic hypertrophy of the uterus during pregnancy‬‬

‫שינויים היפרטרופיים פיזיולוגיים סטנדרטיים‪ -‬למשל בהיריון‪ -‬אז גודל הרחם משתנה‪.‬‬

‫גרעינים נראים פחות צפופים‪ -‬משום שכל תא גדל ]תמונה שמאלית‪ -‬רקמה היפרטרופית[‪.‬‬

‫היפרטרופיה פתולוגית‬

‫היפרטרופיה של שריר לב‬

‫בפתולוגיה של יתר לחץ דם‪ ,‬הצד השמאלי של הלב שעובד מול‬

‫המערכת הסיסטמית יהיה מעובה יותר‪.‬‬

‫היפרטרופיה של כיס השתן‬

‫שלפוחית השתן‪ .‬בבסיס שלפוחית השתן בגברים‪ -‬הערמונית‪,‬‬

‫שעובדת כנגד מפל לחצים‪ .‬כאשר מפל הלחצים חוצה סף‬
‫מסוים< יש צורך במתן שתן‪ -‬משחררים את הספינקטר‪ ,‬כיס‬
‫השתן מתכווץ והשתן יוצא‪ .‬ה‪ URETHREA‬עוברת דרך הערמונית‬
‫באופן סטנדרטי‪ .‬כל עוד מבנה הערמונית תקין‪ ,‬הפוטנטיות‬
‫הפיזיולוגית של השופכה נשמרת ומתן השתן תקין‪ .‬אם‬
‫הערמונית עובר תהליך של היפרפלזיה וגדלה‪ ,‬מוצא‬
‫ה‪ URETHRA‬עלול להיחסם‪ -‬אז כיס השתן צריך לעבוד נגד מפל‬
‫לחצים גדול יותר‪ .‬עם התגברות החסימה‪ ,‬הכיס צריך להפעיל‬
‫כוח גדול יותר‪ .‬לכן‪ -‬כאשר יש גדילה פתולוגית של הערמונית‪,‬‬
‫כיס השתן עובר היפרטרופיה‪ -‬שריר השלפוחית יתעבה ויתחזק‬
‫כדי שהשרירים יכולים לעמוד בלחצים‪.‬‬

‫‪-HYPERPLASIA‬שגשוג יתר‬

‫גדילה במספר התאים באיבר או רקמה בתגובה לגירוי‬ ‫‪-‬‬

‫מתרחשת בתאים שיודעים להתחלק‪.‬‬ ‫‪-‬‬
‫היפרפלזיה והיפרטרופיה הן תהליכים נפרדים אך יכולים להתרחש יחד בתאים שמסוגלים להתחלק‪.‬‬ ‫‪-‬‬
‫יכולה להיות פיזיולוגית או פתולוגית‬ ‫‪-‬‬
‫הפיכה‬ ‫‪-‬‬

‫כחלק משיווי המשקל של הגוף‪ ,‬הוא יודע להורות לתאים מסוימים להתאבד כאשר כבר אין בהם צורך‪.‬‬
 ‫היפרפלזיה פיזיולוגית‬

‫מתרחשת עקב פעילות הורמונים ופקטורי גדילה‬

‫להגדלת היכולת התפקודית של איברים רגישים להורמונים‬ ‫‪-‬‬

‫דרושה עבור גדילה מפצה לאחר נזק‪:‬‬ ‫‪-‬‬
‫‪ -Liver regeneration ‬נזק לכבד‪ -‬בתהליך של רגנרציה הכבד יכול לשקם את עצמו‪.‬‬
‫‪ -Marrow ‬אובדן כמות גדולה של דם‪ ,‬של תאי דם‪ .‬מח העצם מאותת למערכת הדם על צורך בחלוקה מואצת‪ .‬מערכת‬
‫הדם לא עוברת היפרטרופיה‪ -‬תאי הדם לא יגדלו ויובילו יותר חמצן אלא כמותם תגדל‪.‬‬

‫השד בסוף ההיריון‪ ,‬לקראת תקופת ההנקה‪ -‬עובר‬

‫היפרפלזיה‪ .‬שד לפני היריון מכיל בעיקר סטרומה‪.‬‬
‫בשד מניק‪ -‬מתרחש שגשוג משמעותי של הרקמה‬
‫הבלוטתית והרקמה המפרישה ביחס לסטרומה‪.‬‬

‫בשבועיים הראשונים למחזור החודשי‪ ,‬הגוף נערך‬

‫לקליטת עובר חדש והוא עובר תהליך מתקדם של‬
‫היפרפלזיה‪ -‬יצירה‪ ,‬עיבוי והעמקה של הרירית‬
‫בחלל הרחם שאמורה לתת מענה לעובר שיבוא‪.‬‬

‫מראה שעשוי להיראות בגיל צעיר שפיר לחלוטין‪,‬‬

‫יכול להיראות לא תקין בנשים מבוגרות יותר‪.‬‬

‫היפרפלזיה פתולוגית‬

‫בחזרה לדוגמה שכבר דיברנו עליה‪ -‬הערמונית‬

‫עוברת היפרפלזיה‪ .‬הערמונית היא איבר מאוד‬
‫עשיר בבלוטות )לצד סטרומה דומיננטית( והיא‬
‫עוברת היפרפלזיה גלנדולרית וסטרומלית‪.‬‬

‫דרך כלל‪ -‬בערמונית נראה תמונה סטנדרטית של‬

‫בלוטות‪ .‬בערמונית היפרפלסטית‪ -‬שגשוג של‬
‫המבנה הבלוטי‪ -‬כמות הרקמה הבלוטית גדלה‬
‫לכיוון החלל‪ .‬לכן בהיפרפלזיה של הערמונית‬
‫נראה שהבלוטות משגשגות פנימה לחללים‬
‫הפנימיים‪ .‬התהליך השפיר של היפרפלזיה של‬
‫הערמונית יוצר את ההיפרטרופיה של כיס השתן‪.‬‬
 ‫היפרפלזיות פתולוגיות יכולות יותר במגוון‬
‫גדול של צורות‪ .‬למשל‪-GOITER -‬‬
‫מסיבות שונות‪ ,‬בין היתר חסר יוד‪ -‬יש‬
‫הגדלה של בלוטת התריס שעוברת בעיקר‬
‫היפרפלזיה‪ .‬הרקמה הבלוטית משגשגת‬
‫וגדלה‪ .‬מחלת ה‪ GOITER‬גורמת לגדילה‬
‫פי כמה של בלוטת התירואיד‪.‬‬

‫בחתך‪ ,‬נראה גדילה של נודולות‪,‬‬

‫‪ FOLLICLES‬הרבה יותר רחבים וציסטיים‪.‬‬
‫התהליך לא קורה ביום‪ ,‬אלא הוא איטי‬
‫והדרגתי ומתרחש כל פעם באזורים שונים של הבלוטה‪ .‬לפיכך‪ -‬אזורים שונים של הבלוטה ייראו שונים בחתך‪.‬‬

‫אטרופיה‬

‫ירידה בגודל איבר או רקמה הודות לירידה בגודל ומספר התאים‪.‬‬ ‫‪-‬‬
‫פיזיולוגית או פתולוגית‪.‬‬ ‫‪-‬‬

‫אטרופיה פיזיולוגית‬

‫נפוצה במהלך ההתפתחות הנורמלית‬

‫מבנים אמבריונליים שונים עוברים אטרופיה במהלך ההתפתחות )‪(notochord and thyroglossal duct‬‬ ‫‪-‬‬
‫לאחר לידה‪ ,‬הרחם מתכווץ‪ .‬תוך מספר שבועות הוא חוזר לגודלו המקורי‪ -‬על ידי אטרופיה‪.‬‬ ‫‪-‬‬

‫אטרופיה פתולוגית‬

‫יכולה להיות כללית או מקומית‪.‬‬ ‫‪-‬‬

‫סיבות נפוצות‪:‬‬ ‫‪-‬‬
‫‪ ‬ירידה ב‪WORKLOAD‬‬
‫‪ ‬אובדן עצבוב‬
‫‪ ‬ירידה באספקת דם )לא בצורה חדה(‬

‫מטפלזיה‬

‫‪ -META ‬אחר‪ ,‬מעבר למקומו‪.‬‬

‫‪ -PLASIA ‬ריבוי‪ ,‬שגשוג‪.‬‬

‫החלפת אוכלוסיית תאים בוקרת ותקינה באוכלוסיית תאים בוגרת ותקינה מסוג אחר על רקע של גירוי כרוני שפוגע בשלמות‬
‫התאים באוכלוסייה המקורית‪.‬‬

‫מטפלזיה קשקשית‪ .‬רירית כיס השתן בנוי מאפיתל ספציפי‬

‫עם ‪ .DOME CELLS‬כל תפקידו למנוע ספיגה‪ .‬הוא לא‬
‫אמור לעמוד בלחצים של זיהומים וכו'‪ .‬נאמר שלחולה יש‬
‫קטטר כרוני‪ -‬הקטטר יוצר גירוי תמידי‪ .‬הדרך של הגוף‬
‫להתמודד עם הגירוי היא החלפה באפיתל קשקשי‪ -‬זהה‬
‫לאפיתל של העור שהוא זה שעומד בפני לחצים בצורה‬
‫הטובה ביותר‪ .‬אוכלוסיית התאים משתנה ובהתאם לכך‬
‫הצביעות השונות יתבטאו‪.‬‬
 ‫מנגנון התופעה‬

‫מחזורים תדירים של הרס והתחדשות של אוכלוסיית תאים‬ ‫‪-‬‬

‫השתלטות שבט תאים חדש‪ ,‬עמיד יותר מהאוכלוסייה המקורית‬ ‫‪-‬‬
‫בפני הגירוי הכרוני‪ ,‬עד להחלפתה‪.‬‬

‫למשל במעשנים‪ -‬עם הזמן‪ ,‬האפיתל העמודי הנשימתי הריסני הופך‬

‫לקשקשי רב שכבתי‪ -‬נותן הגנה טובה יותר מפני זיהומים‪ .‬עם זאת‪ -‬יהיו‬
‫יותר שיעולים‪ ,‬משום שהאפיתל הריסני שיודע לפנות החוצה חלקיקים‬
‫מאבד מהאפקטיביות שלו כאשר הוא מוחלף‪.‬‬

‫‪Metaplasia of columnar epithelium (left) to squamous‬‬

‫‪epithelium (right) in a bronchus‬‬

‫המטפלזיה היא תהליך הפיך ויכולה להתרחש כמעט בכל איבר‬

‫מטפלזיה בוושט‬

‫לוושט אפיתל קשקשי‪ .‬בתמונה‪ -‬רואים מעין אצבעות\פפילות‬

‫המחשידות למטפלזיה בשל רפלוקס למשל‪.‬‬

‫בודקים האם באזור האפיתל הקשקשי ישנה יצירה בלוטית‪ .‬לבלוטות‬

‫במעי יש תפקוד בהתמודדות עם החומציות המגיעה מהקיבה‪ .‬כדי‬
‫להגדיר חולה עם ביופסיה ממעבר וושט קיבה כחולה עם ‪Barrett's‬‬
‫‪ -esophagus‬צריך לראות בלוטות‪ ,‬אך בעיקר בלוטות הטעונות בתאי‬
‫גובלט האופיינים יותר למערכת העיכול התחתונה ולא לקיבה‪.‬‬

‫התהליך של חומציות שעולה לוושט וההתפתחות המובילה‬

‫ל‪ barrett's esophagus‬מהווה קרקע פורה ומעלה את הסיכון‬
‫להתפתחות קרצינומה‪ .‬המטפלזיה עצמה הפיכה‪ -‬כאשר הרפלוקס‬
‫נגמר‪ -‬הרקמה תחזור לעצמה‪ .‬עם זאת‪ -‬אם התהליך יימשך‪ ,‬הדלקת‪,‬‬
‫החומציות וגורמים נוספים באזור‪ -‬מעלים את הסיכון של בלוטות בוושט להפוך לאדנוקרצינומה‪.‬‬

‫דיספלזיה‪Dysplasia -‬‬

‫הגדרה‪ :‬השתלטות תאים לא בשלים‪ ,‬בלתי סדירים במראם‪ ,‬על אוכלוסייה של תאים בוגרים מאותו סוג‪ ,‬תוך איבוד חלקי או‬
‫מלא של הארכיטקטורה של הרקמה אותה הם בונים‪ ,‬על רקע גירוי כרוני לתאים המתחדשים‪.‬‬

‫דיספלזיה‪ -‬שינויים קדם ממאירים‪ .‬תהליך של דיספלזיה יכול להתפתח במשך שנים לממאירות‪ ,‬והוא הסמן הראשון של תהליכים‬
‫נאופלסטיים‪ ,‬של התמרה‪ .‬דיספלזיה יכולה להיות הפיכה במקרים מסוימים‪ .‬לא מדובר באדפטציה אלא על התחלת תהליכים‬
‫מותמרים וממאירים‪ .‬דיספלזיה היא ההשתנות הכי בסיסית לקראת שינוי ממאיר‪.‬‬

‫אנחנו כל הזמן משווים את המראה הפתולוגי למראה ההיסטולוגי התקין‪ .‬למשל‪ -‬המטוקסילין צובע חומצות‪ .‬אחד המאפיינים של‬
‫ממאירות הוא הכפלות תכופות< יותר חומצות גרעין בשל פעילות הכפלה מוגברת< הגרעין ייצבע בכחול חזק יותר בהמטוקסילין‪.‬‬
‫סמנים רבים מעידים על פגיעה בתקינות ‪ -‬למשל מיטוזה ברמת שאינה מתחלקת באופן נורמלי‪.‬‬

‫הדיספלזיה היא הדבר הכי בסיסי וראשוני‪ -‬אין גידול‪ ,‬אין מסה‪ ,‬אלא משהו בשכבת התאים הרגילה נראה שונה‪ .‬למשל‪ -‬בכיס השתן‬
‫ההתחדשות היא ברמה בסיסית של שגשוג באזור הבזאלי‪ -‬שם התאים מתחלקים ומשם עולים כלפי מעלה‪ ,‬תוך כדי הבשלה‪ .‬בחלק‬
‫השטחי‪ -‬התאים בשיא בשלותם ובהמשך נושרים‪ .‬מספיק שנראה תאים צעירים באזור עליון יחסית כדי שנבין שיש פה תהליך שאינו‬
‫תקין‪.‬‬
‫ייתכן שהאבחנה תהיה אטיפיה‪ -‬כלומר משהו לא טיפוסי‪ ,‬ברמה קלה‪ ,‬מכל מיני סיבות )אפילו סתם דלקת(‪ .‬דיספלזיה היא שלב‬
‫קצת יותר מתקדם‪ ,‬איפשהו על ספקטרום הממאירות‪ -‬מעיד על תהליך של קדם‪-‬ממאירות‪.‬‬

‫השאיפה היא לתפוס תהליכים פעמים רבות בשלב הדיספלזיה‪ .‬למשל‪ -‬סרטן קשקשי של צוואר הרחם היה נפוץ בעבר‪ .‬נובע בעיקר‬
‫מוירוס ה‪) HPV‬פפילומה(‪ .‬שכיחות הממאירות ירדה בשנים האחרונות ממספר סיבות‪:‬‬

‫‪ .1‬בדיקת סקר מאוד יעילה‪ .PAP -‬הגינקולוג מבריש את צוואר הרחם עם מטוש‪ .‬מנסים לאפיין את ציטולוגיית התאים‪ :‬האם הם‬
‫קשקשיים רגילים או נראים שונים‪ .‬כריתת הרקמה שעברה דיספלזיה מסייעת‪ -‬האזור שעבר התמרה ממאירה מוסר‪,‬‬
‫וההתחדשות היא של תאים תקינים ולא תאים מאירים‪ .‬בצורה זו‪ -‬ניתן לטפל באישה כבר בשלב של קדם‪-‬ממאירות‪.‬‬
‫‪ .2‬חיסון הפפילומה )‪ (HPV‬שנכנס לשימוש לפני מספר שנים‪.‬‬

‫כלומר‪ -‬לא מחפשים רק את הממאירויות‪ ,‬אלא גם את המצבים הטרום‪-‬ממאירים‪ ,‬הדיספלזיה‪ ,‬לצורך טיפול מוקדם‪.‬‬

‫תיתכן מטפלזיה שמבטאת דיספלזיה‪ .‬למשל‪ -‬ל‪ Barrett's esophagus‬יש נטייה להפוך לדיספלסטי‪.‬‬

‫מטפלזיה קשקשית‪ -‬ברונכוס‪ .‬בניגוד לדוגמה הימנית‪,‬‬

‫משמאל‪ -‬התאים המטפלסטיים אינם מבשילים אל פני השטח‪.‬‬

‫אחד הדברים הבולטים‪ :‬הבשלה‪ .‬צמיחה סטנדרטית מתחילה‬

‫באזור מסוים וממנה התאים מתקדמים ומתבשלים‪.‬‬
‫בפתולוגיה מחפשים היעדר הבשלה‪ ,‬כאשר הבשלה תקינה‬
‫היא תלוית רקמה‪ .‬תא שעבר התמרה סרטנית ואיבד את‬
‫הבקרה יוביל לתהליכים של דיספלזיה‪.‬‬

‫צוואר הרחם החיצון‬

‫בצוואר הרחם שכיח מאוד לראות דיספלזיה‪ .‬החלוקות הן באזור הבזאלי‪ ,‬כאשר תאי הבסיס הם תאים‬
‫צעירים‪ .‬אפיתל צוואר הרחם אמור להיות קשקשי והתאים מכילים גליקוגן‪ .‬התאים הולכים ומבשילים‬
‫ונעשים קשקשיים‪ ,‬עמוסי גליקוגן ובשלים‪.‬‬

‫התאים התחתונים הם תאים צעירים‪ .‬העליונים‪ -‬תאים בוגרים‪ ,‬בשלים‪.‬‬

‫דיספלזיה קלה‪MILD -‬‬

‫בדיספלזיות‪ -‬נראה משהו שהשתנה‪ .‬בדיספלזיה מצוואר הרחם מבדילים בין ספקטרום‬
‫של זמן‪ .‬בשלב מוקדם‪ -‬הן יהיו קלות‪ .‬דיספלזיה קלה יכולה להיות מאוד מאוד דומה‬
‫לאפיתל התקין‪ ,‬כך שקשה לשים לב אליה‪ .‬למשל‪ -‬באזור הבזאלי‪ ,‬תאים כהים יותר‪-‬‬
‫פחות גליקוגן‪ ,‬יחס גרעין לציטופלסמה יותר קטן‪ .‬ייתכן שנראה מיטוזה באזורים עליונים‬
‫וגלישה מעלה של תאים‪.‬‬

‫מיקום המיטוזה חשוב‪ -‬מיטוזה בבסיס היא דבר סטנדרטי‪.‬‬

‫דיספלזיה בינונית‪MODERATE -‬‬

‫התאים שאינם בשלים עולים בערך עד אמצע גובה שכבות האפיתל‪.‬‬

‫דיספלזיה קשה‪SEVERE -‬‬

‫ככל שיש יותר חסר סדר וחוסר הבשלה באזורים גבוהים יותר‪ -‬מדובר בדיספלזיה קשה‬
‫יותר‪.‬‬
 ‫דיספלזיה קשה היא עדיין לא גידול חודרני‪ -‬אלא שינוי‬
‫ברמת האפיתל בלי פריצה של קרום הבסיס לצורך‬
‫העניין‪ .‬הדיספלזיות מצריכות טיפול ומעכב‪ .‬לעיתים‬
‫מבצעים כריתה של רירית צוואר הרחם‪ ,‬ואם כל האזור‬
‫הבעייתי הוסר‪ -‬לרוב ההתחדשות תהיה תקינה‪.‬‬

‫שמאל‪ -‬תקין‪ ,‬ימין‪ -‬דיספלזיה קשה‪.‬‬

‫‪NEOPLASIA‬‬

‫דיספלזיה היא ברמת הרקמה הקיימת‪ .‬הנאופלזיה היא הצמיחה המוגברת‪ ,‬הגידול‪ .‬יצירה חדשה‪.‬‬

‫‪ -NEO‬חדש‬ ‫‪-‬‬
‫‪ -PLASIA‬ריבוי‪ ,‬שגשוג‬ ‫‪-‬‬

‫נאופלזיה היא ההמשך של הדיספלזיה‪ .‬כלומר‪ ,‬הדיספלזיה עשויה להתקדם לתהליך נאופלסטי‪ .‬דיספלזיה היא בספקטרום‬
‫הממאיר‪ .‬נאופלזיה היא גידול והוא יכול להיות גם שפיר‪ .‬גם שרירן ברחם הוא סוג של נאופלזיה )יצירה חדשה( אך הוא שפיר‪.‬‬

‫נאופלזיה= גידול ]כל דבר שנמצא במקום שהוא לא אמור להיות בו[‪.‬‬

‫שמות הגידולים‪ -‬מונחי יסוד‬

‫כללי‬

‫שמות הגידולים מבוססים על תכונותיהם ההיסטולוגיות והביולוגיות‪.‬‬ ‫‪-‬‬

‫מטרת המשות ליצור בסיס משותף להעברת נתונים לרופא המטפל באופן המפורט‪ ,‬הברור והתמציתי ביותר‪.‬‬ ‫‪-‬‬
‫שם הגידול אמור להעביר במידת האפשר מידע בתחומים הבאים‪ :‬ממאיר\שפיר‪ ,‬אופי הגידול‪ ,‬זיהוי רקמת המקור‪ .‬בגידולים‬ ‫‪-‬‬
‫ממאירים‪ :‬מידת התוקפנות‪.‬‬

‫לעיתים גידולים שבמקורם ברקמה זהה זוכים לשמות שונים במטרה להבחין בין גרסאות היסטולוגיות שונות ובעיקר על מנת‬
‫להבדיל בין גרסאות שונות מבחינת התנהגות ביולוגית\קלינית‪.‬‬

‫למשל‪ -‬העור מורכב מתאי אפיתל קשקשי רב שכבתי‪ .‬בגידול בעור‪ -‬נפריד בין גידול מהאזור הבזאלי לבין גידולים מהאזור העליון‪-‬‬
‫משום שההתנהגות הביולוגית מאוד שונה‪.‬‬

‫סיומת ‪ =OMA‬גידול‪ .‬למשל‪ -‬שוואנומה‪ -‬גידול של תאי שוואן‪.‬‬

‫למעט מספר יוצאים מן הכלל‪ ,‬תהליך שבכינויו מופיעה הסיומת ‪ OMA‬הוא גידול‪.‬‬ ‫‪-‬‬
‫אין בסיומת זו די כדי להגדיר את אופיו של הגידול )שפיר\ממאיר(‪.‬‬ ‫‪-‬‬
‫עם זאת‪ ,‬כל הגידולים )למעט מספר יוצאים מן הכלל( שבשמם ‪ ,OMA‬ללא תוספת‪ ,‬יוגדרו כשפירים‪.‬‬ ‫‪-‬‬
‫יוצאים מן הכלל‪ :‬לימפומה‪ ,‬מלנומה‪ -‬אינם שפירים‪.‬‬ ‫‪-‬‬

‫הגידולים נחלקים לשתי קבוצות על פי אופי הרקמה ממנה הם מתפתחים‪:‬‬

‫הגידולים המזנכימליים )ברקמת החיבור(‬ ‫‪-‬‬

‫הגידולים האפיתליאליים‬ ‫‪-‬‬

‫רקמת המקור יכולה להשפיע על הטיפול‪ .‬תאי המוצא נותנים המון אינפורמציה‪.‬‬
 ‫גידולים מזנכימליים‬

‫גידול מזנכימלי יזוהה כממאיר על ידי התוספת לפני הסיומת‪=SARCOS) .SARCO -‬בשר(‪.‬‬

‫‪ ‬למשל‪ -‬אוסטאומה‪ -‬שפיר‪ ,‬אוסטאוסרקומה‪ -‬גידול ממאיר של תאי עצם‪.‬‬

‫גידול מזניכמלי ללא אפיון של רקמת המקור ממנה הוא התפתח יוגדר לכן כסרקומה‪.‬‬

‫גידול ממקור רקמת חיבור‪FIBROUS TISSUE -‬‬

‫גידול ממקור רקמת שומן ‪FAT TISSUE‬‬

‫גידול ממקור רקמת עצם‪BONE (OSTEOS) -‬‬

‫גידול ממקור רקמת סחוס‪Cartilage (Chondros)-‬‬

‫גידול ממקור תאי אנדותל )לימפה‪ ,‬כלי דם(‬

‫‪HEMANIO, LYMPHANGIOA‬‬

‫גידול ממקור תאי שריר חלק‬

‫שריר‪ ,MYO -‬חלק‪LEIO -‬‬

 ‫גידולים מזנכימליים – סיכום‬

‫ככלל‪ ,‬גידולים מזנכימליים ממאירים יזוהו ככאלה על ידי התוספת בשמם ‪.SARCO‬‬ ‫‪-‬‬
‫במקרים בהם ניתן לאפיין את מקור הגידול‪ ,‬אם על ידי זיהוי היסטולוגי או על ידי אמצע עזר )צביעות אימונוהיסטוכימיות‪,‬‬ ‫‪-‬‬
‫מיקרוסקופ אלקטרוני וכו'(‪.‬‬
‫שם רקמת המקור ישולב בכינוי של הגידול‪ .FIBROSARCOMA ,LIPOSARCOMA -‬בשאר המקרים הגידול יוגדר באופן כללי‪-‬‬ ‫‪-‬‬
‫‪.SARCOMA‬‬

‫שמות גידולי האפיתל‪ -‬מונחי יסוד‬

‫גידול ממאיר ממקור תאי אפיתל יזוהה ככזה על ידי התוספת ‪ CARCINO‬לפני הסיומת ‪.OMA‬‬

‫במקרים בהם אין אפשרות לאפיין את מקור הגידול הממאיר האפיתליאלי‪ ,‬הוא יכונה קרצינומה‪.‬‬

‫בתמונה‪ -‬גידול ממאיר של אפיתל השד‪ .‬קרצינומה של השד‪ -‬אנחנו יודעים שמדובר בגידול‬
‫ממאיר שמקורו בתאי האפיתל‪.‬‬

‫תאי האפיתל התקינים מבטאים בבואם לבנות את רקמה את תכונותיהם הייחודיות הן מבחינת פעילות הרקמה )למשל‬
‫הפרשת חומרים שונים( והן מבחינת המבנה הארכיטקטוני של הרקמה )למשל‪ ,‬מבנים בלוטיים(‪.‬‬

‫נתונים אלו נכונים ברוב המקרים גם לגבי רקמות גידוליות ממקור אפיתל בהן באים לידי ביטוי המאפיינים הייחודיים של‬
‫התאים הבונים אותן‪.‬‬

‫על מנת להעשיר את המונחים הנוגעים לגידולי האפיתל בפרטים שמגבירים את דיוק ההגדרה שלהם ומוסיפים בתמציתיות‬
‫נתונים לגבי אופיים‪ ,‬משולבים ביטויי המאפיינים הללו בשמות הגידולים‪.‬‬

‫גידול יוצר מסה‪ -‬נאופלזיה‪ ,‬אך הוא מנסה לחקות ולשמור פחות או יותר על תפקודו הבסיסי‪ .‬למשל‪ -‬תא אפיתל בלוטי עובר התמרה‬
‫ממאירה‪ -‬גם הגידול ייראה בלוטי‪ .‬למשל‪ -‬גידול קשקשי של תאים מפרישי קרטין ייתכן שיפריש קרטין בעצמו‪.‬‬

‫גידולים ממקור האפיתל הקשקשי‬

‫אם האפיתל הקשקשי נראה תקין יחסית‪ ,‬אך נוצרת צורה של פפילות‬
‫נקרא לזה ‪) SQUAMOUS CELL PAPILLOMA‬בגדול פפילומה היא‬
‫שפירה(‪.‬‬

‫גידולים ממאירים ממקור האפיתל הקשקשי‬

‫נראה מסה גידולית‪ ,‬של תאים אפתיאליים שחדרו פנימה לתוך העור והם‬
‫מפרישים קרטין‪ =SQUAMOUS CELL CARCINOMA -‬גידול קשקשי‬
‫ממאיר חודרני‪ .‬בהמשך‪ -‬יהיה כתוב לאיזה עומק חדר הגידול‪ ,‬האם חדר‬
‫לכלי דם ופרמטרים רלוונטיים נוספים שיסייעו בקבלת החלטה טיפולית‪.‬‬
 ‫‪Squamous cell ca. vs. Basal cell ca.‬‬

‫מה הסיבה לשני השמות השונים לשני גידולים ממאירים מאותו מקור?‬

‫גידולים שמקורם ברקמה זהה זוכים לשמות שונים במטרה לעיתים להבחין בין גרסאות היסטולוגיות שונות ובעיקר על מנת להבדיל‬
‫בין גרסאות שונות מבחינת התנהגות ביולוגית\קלינית‪.‬‬

‫‪ -SQUAMOUS CELL‬גידול ממאיר ופולשני ששולח גרורות‬ ‫‪-‬‬

‫‪ -BASAL CELL CARCINOMA‬גידול ממאיר פולשני שאינו שולח גרורות‬ ‫‪-‬‬

‫גידולים ממקור אפיתל בלוטי\צינורי‬

‫בשמם של גידולים ממקור תאי אפיתל שבונים מבנים בלוטיים או שרקמת המקור שלהם היא בלוטית‪ ,‬תופיע התוספת ‪-ADENO‬‬
‫בלוטה‪ .‬מכאן‪-‬‬

‫‪ ‬גידול שפיר מסוג זה ]בלוטי[ יכונה ‪ADENOMA‬‬

‫‪ ‬גידול ממאיר מסוג זה יכונה ‪ADENOCARCINOMA‬‬

‫משם שהאפיתל צומח כלפי חללים‪ -‬נהוג לומר שהצורה‬

‫השפירה היא צמיחה כלפי החלל‪.‬‬

‫פוליפ‪ -‬מבטא צמיחה על פני השטח‪ ,‬כמו פפילה‪.‬‬

‫מערכת העיכול‪ -‬קצת שונה‬

‫מאוד נפוץ למצוא פוליפים במערכת העיכול‪ ,‬והם ממקור בלוטי )אפיתל מערכת העיכול הוא בלוטי(‪ .‬הפוליפ יכול להיקרא פוליפ‬
‫היפרבלסטי‪ -‬אינו ממאיר‪ .‬כאשר מדובר על הפוליפים הדיספלסטיים‪:‬‬

‫פוליפ סטנדרטי במערכת העיכול שהוא שפיר אך קדם‪-‬ממאיר‪ ,‬נקרא ‪) TUBULAR ADENOMA‬מקור בלוטי(‪.‬‬ ‫‪-‬‬
‫הפוליפים במעי ייקראו פוליפים כל עוד הם לא הפכו לחודרניים ברמה שנקרא להם קרצינומה‪.‬‬ ‫‪-‬‬

‫במערכת העיכול‪ ,‬מתייחסים קצת יותר ספציפית לכל נגע בנפרד‪:‬‬

‫‪ ‬שפיר לגמרי‪ -‬פוליפ שהוא היפרבלסטי‪ ,‬רק משגשג‬

‫ללא סימני ממאירות‪.‬‬
‫‪ ‬אדנומה ]קדם‪-‬ממאיר[‪ -‬על אף שאמרנו שאדנומה‬
‫זה שפיר לגמרי‪ ,‬במערכת העיכול זה לא ממש נכון‪-‬‬
‫משום שבמערכת זו אדנומה מבטאת דיספלזיה‪.‬‬
‫‪ ‬אנדוקרצינומה ]ממאיר[‪ -‬הבלוטות חודרות לעומק‪.‬‬

‫מה שחשוב להבין הוא שאדנומה היא שפירה‪ ,‬קרצינומה‬

‫ממאירה‪ .‬במערכת העיכול‪ -‬אנדומה היא לא סתם גידול‬
‫שפיר אלא גידול שפיר דיספלסטי ]תזכורת‪ :‬דיספלזיה= השתנות ממאירה של הרקמה[‪.‬‬

‫באפיתל דיספלסטי הגרעינים נצבעים בצורה יותר בולטת‪.‬‬

‫צינורות הפרשה של השד‬

‫פפילומה בשד< המטפלים מבינים‬

‫שמדוברים במבנים פפילריים שפירים‪.‬‬

‫לעומת זאת‪PAPILLARY CARCINOMA ,‬‬

‫היא ממאירה< גידול פפילרי שיוצר גידול‬
‫ממאיר )קרצינומה(‪.‬‬
‫ציסטה בשחלה‪ -CYSTEDENOMA :‬משמעה תהליך שפיר‪] .‬אם היה כתוב‬
‫ציסטאדנוקרצינומה היינו מבינים שמדובר בתהליך ממאיר[‪.‬‬

‫בשחלה ישנם תאי אפיתל מסוגים שונים‪ -‬סרוזיים ומוצינוזיים‪-SEROUS CYSTADENOMA .‬‬
‫מדובר בציסטה מצופה תאים סרוזיים במראה שפיר‪.‬‬

‫‪ -Papillary serous cystadenoma‬יוצרת מבנים פפילריים‪.‬‬

‫‪Papillary serous cystadenocarcinoma‬‬

‫שוב‪ -‬השם מעיד על גידול פפילרי המורכב מתאים סרוטיים ויוצר מבני ציסטי‪ ,‬מבנה אפתיאלי‬
‫)אדנו(‪.‬‬

‫‪Mucinous cystadenoma‬‬

‫תאים מוצינוזיים )מפרישים ריר( במראה שפיר‪.‬‬

‫‪Mucinous cystadenoma of ovary‬‬

‫האיבר‪ -‬עור‪ .‬מקור הגידול‪ -‬בלוטות מטפולות העור‪ .‬לכן‪ .ADENOMA -‬אילו בלוטות? בלוטות‬
‫זיעה )‪ .(HIDROS‬לכן‪ .HIRODENOMA -‬איזה מבנים בונים תאי הגידול? פפילות‪ .‬האבחנה היא‬
‫‪.PAPILLARY HIDRADENOMA‬‬

‫אמרנו שמקור כלל הגידולים בתא אחד שעבר התמרה )שהיא לא דווקא ממאירה( ויוצר סוג‬
‫אחד של תאים‪ -‬מסה של אותו דבר‪ .‬אבל בפועל‪ -‬ישנם גידולים הנוצרים מתאים בעלי‬
‫פוטנטיות התפתחותית שאינה סופית‪ .‬למשל‪ -‬תאי המיואפיתל בבלוטת הרוק )פרוטיד( יודעים‬
‫להתמיין לתאים שהוא דמוי מיואפיתל או לתאי סחוס< מתקבל גידול מולטי‪-‬פאזי‪ :‬מורכב‬
‫מסוגי תאים שונים‪ .‬מתקבל ‪.Mixed tumor of salivary glands‬‬

‫גידול בי‪-‬פאזי שכולל גם מבנים סמיבלוטיים וגם מבנים סטרומליים יקבל שם יותר ספציפי‪.‬‬
‫‪ =PLEO‬צורות שונות‪ .‬השם לא תמיד יהיה ברור לחלוטין‪ -‬למשל ‪PLEOMORPHIC‬‬
‫‪ -ADENOMA‬לא ברור לנו לגמרי מה מקור הגידול‪.‬‬
 ‫גידולים מעורבים ממקור שכבה עוברית אחת‬

‫מקור תאי הגידול ב‪ NEPHROBLAST‬העוברי‪:‬‬

‫השם המדעי של הגידול הוא לכן ‪.NEPHROBLASTOMA‬‬

‫הפואנטה היא שישנם מאפיינים מורפולוגיים שונים של אותו‬

‫מקור גידולי‪.‬‬

‫‪TERATOMA‬‬

‫ישנם גידולים עם מספר סוגים של תאי גידול שמקורם בשתי שכבות עובריות לפחות‪ .‬גידולים מסוג זה מתפתחים מתאים בעלי‬
‫פוטנציאל התמיינות בשאריות עובריות )‪ (TOTIPOTENTIAL CELLS‬בלתי מוגבל לאורך קו האמצע של הגוף‪,PINEAL BODY :‬‬
‫מדיאסטינום‪ ,‬אשכים‪ ,‬שחלות‪.‬‬

‫בשל אופיים של התאים הגידול יכול לכלול מרכיבי רקמה שונים שמזכירים מבנה מפצלתי של עובר‪ .‬מכאן שמם הכולל של הגידולים‬
‫מסוג זה הוא ‪.TERATOMA‬‬

‫למשל‪ -‬לא רק אפיתל או רק מזנכימה‪ .‬דבר כזה מתרחש כאשר ההתמרה הגידולית מתרחשת בתא עם פוטנטיות אמבריונלית‬
‫מוקדמת לפני ההתמיינות לשכבות השונות‪ .‬ככל שההתמרה מתרחשת בשלב מוקדם יותר‪ -‬לגידול יהיה פוטנציאל גדול יותר‬
‫להתמרה בכיוונים שונים‪ -TERATOMA .‬למשל‪ -‬מרכיבים אפיתליאליים עם בלוטות חלב‪.‬‬

‫‪ =TERATOMA‬גידול המכיל לפחות ‪ 2‬שכבות אמבריונליות‪ .‬לעיתים גם ‪.3‬‬

‫‪ MATURE TERATOMA‬זו האפשרות השפירה‪ -‬הגידול חוצה קווים של שכבות אמבריונליות אך הוא בשל )=שפיר(‪.‬‬ ‫‪-‬‬
‫לעומת זאת‪ ,‬הספקטרום הממאיר הוא ‪ -IMMATURE TERATOMA‬רקמה שאינה בשלה לרמת ההתמיינות הסופית‪.‬‬ ‫‪-‬‬

‫ולכן‪ -‬הסיום ‪ OMA‬במונח ‪ TERATOMA‬לא בהכרח מעיד על גידול שפיר‪.‬‬

‫טרטומה יכולה להתפתח באשך‪ .‬בילד‪ -‬היא תמיד שפירה‪ .‬בגבר מבוגר היא תמיד ממאירה‪.‬‬

‫בקיצור‪ -‬גם טרטומה יוצאת מן הכלל‪ ,‬כאשר הסיומת ‪ OMA‬לא בהכרח מעידה על שפירות‪.‬‬

‫קיימים תהליכים ניאופלסטיים רבים שאינם עומדים בכללים עליהם מבוסס מערך השמות של הגידולים‬

‫בחלק מהמקרים מדובר בהשרשה של שמות מוטעים ובאחרים השמות הם פרטיים ללא כל התייחסות לכללים‬

‫נגע עורי שפיר‪ .NEVUS -‬נגע ממאיר‪-‬‬

‫מלנומה‪.‬‬

‫בשני המקרים‪ -‬שגשוג של מלנוציטים לעומק‬

‫העור‪ .‬הם יכולים להראות דומים מאוד‪.‬‬
‫ההבדל יהיה במראה התאים‪ ,‬הבשלתם‪,‬‬
‫מיטוזות‪ ,‬שוליים‪ ,‬סימטריה וכו'‪.‬‬
 ‫דוגמאות לחריגים‪ :‬גידול ממאיר מקור תאי הכבד‬

‫שם שהשתרש הוא ‪ -HEPATOMA‬הוא מטעה משום שמדובר‬

‫בקרצינומה‪ -‬השם הנכון הוא ‪HEPATOCELLULAR‬‬
‫‪ .CARCINOMA‬הסוג השפיר הוא אדנומה‪.‬‬

‫]*לוקמיה במוח העצם‪ .‬לימפומה‪ -‬ממאירות מחוץ למוח העצם[‬

‫גידול כלייתי‬

‫בעבר חשבו שהגידול הכלייתי מקורו באדרנל ומשום שהאדרנל‬

‫יושב על הכליה‪ ,‬קראו לזה ‪ .HYPERNEPHROMA‬היום לא ממש‬
‫משתמשים במונח‪ .‬השם מטעה משתי סיבות‪:‬‬

‫‪ .1‬מקורו בכליה ולא באדרנל‬

‫‪ .2‬הסיומת ‪ OMA‬חסרת משמעות‪ -‬מדובר בקרצינומה‪.‬‬

‫השם הנכון הוא ‪.Renal cell carcinoma‬‬

‫דוגמאות להליכים שהוצמד להם כינוי במתכונת כינויי הגידולים אף כי לא מדובר בגידולים‬

‫בריאה‪ ,‬עשוי להיגרם מצב של פגם אמבריונלי שגורם למסה‬

‫שנראית גידולית‪ .‬כאשר מוציאים את המסה‪ -‬אין מראה אופייני של‬
‫גידול ריאתי‪ .‬יש מבנים של הריאה אך ביחס שונה‪ -‬היחס בין‬
‫המרכיבים השתבש )יותר מדי סחוס וכו'( אך אין תאים מסוג שלא‬
‫אמור להופיע‪.‬‬

‫התהליך הזה‪ ,‬של התפתחות עוברית מעוותת שגרמה לפרופורציות לא תקינות נקרא ‪ .HAMARTOMA‬זה לא גידול אלא עיוות‬
‫עוברי‪ .‬זה נראה כמו מסה גידולית‪ ,‬בפועל מדובר במרכיבים מתוך הרקמה‪ ,‬בעיוות‪ ,‬צורה וסדר אחר‪.‬‬

‫למשל‪ -‬בביופסיה מהקיבה רואים בלוטות לבלב‪ .‬למה שיהיה לבלב‬

‫בתוך הקיבה? זה פשוט משהו שקורה‪ -‬רקמה שממוקמת שלא‬
‫במקומה האנטומי אך היא נראית שפירה ותקינה לחלוטין )למעט‬
‫מיקומה( נקראת ‪) .CHORISTOMA‬נפרד=‪ .(CHORISTOS‬לא‬
‫מדובר בהתמרה‪ ,‬זו לא גרורה‪ ,‬פשוט תופעה לא נדירה‬
‫שמתרחשת‪.‬‬

‫גרנולומה‪ -‬תהליך דלקתי שיוצר קולקציה של מאקרופאגים‪ ,‬נויטרופילים וכו'‪ . .‬זה ממש לא תהליך‬
‫גידולי‪.‬‬

‫המטומה‪ -‬לא גידול‪.‬‬

 ‫מדדים לקביעת אופיו של תהליך גידולי‬

‫ההנחה היא שבדיקתם של מספר מדדים מורפולוגיים ביולוגיים בגידול מאפשרת קביעת אופיו )שפיר או ממאיר(‪.‬‬

‫דפרנציאציה‪ -‬התמיינות‬

‫לכל תא יש ייעוד‪ -‬צורה סופית אליה הוא אמור להתמיין‪ .‬הגידול נובע מתא מסוים והוא שומר על תכונות הדפרנציאציה‪ -‬הוא שואף‬
‫להיות כמו התא ממנו הוא יצא‪.‬‬

‫ההתמיינות הינה תהליך פיזיולוגי הכרחי להתפתחות קינה של כל אורגניזם על מאות ואלפי הסוגים של התאים שבונים אותו‪.‬‬
‫התהליך מתרחש במידה או או אחרת גם בתאי גידול‪.‬‬

‫בגידולים שפירים ההתמיינות של תאי הגידול היא גבוהה כך שרקמת הגידול דומה לרקמת המקור הן במראה היסטולוגי והן‬
‫בתכונות הביולוגיות שלה‪.‬‬

‫ככל שהגידול ברמת התמיינות טובה יותר‪ -‬נצפה שיתנהג בצורה ביולוגית טובה יותר‪ .‬ככל שהוא מאבד את ההתמיינות ו'עושה מה‬
‫שבא לו'‪ -‬רמת הממאירות עולה‪.‬‬

‫‪ -WELL DIFFERENTIATED‬גידולים ברמת התמיינות גבוהה‪.‬‬ ‫‪‬‬

‫‪ -MODERATELY DIFFERENTIATED‬גידולים ברמת התמיינות בינונית‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫‪ -POORLY DIFFERENTIATED‬גידולים ברמת התמיינות נמוכה‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫‪ -UNDIFFERENTIATED‬גידולים ללא התמיינות כלל‪.‬‬ ‫‪‬‬

‫המאפיינים המורפולוגיים של התמיינות‬

‫לעיתים‪ -‬בבלתי ממוינים רק באמצעות צביעה נוכל לומר באיזה סוג גידול‬
‫מדובר‪.‬‬

‫למשל‪ -‬בבלוטות מערכת העיכול‪ :‬בדיספלזיה‪ -‬ההתמיינות מושלמת‪ ,‬יש‬

‫מבנה בלוטי‪ ,‬אך הגרעינים משתנים‪ .‬ככל שהדיספלזיה עולה‪ ,‬ההתמיינות‬
‫יורדת‪ -‬עד לגידול ברמת התמיינות מאוד נמוכה‪.‬‬

‫דרגת התמיינות טובה יותר< רמת ממאירות נמוכה יותר‪.‬‬

‫אפיתל קשקשי ממוין יוצר קרטין‪ .‬גידול קשקשי שיוצר קרטין הוא ‪WELL‬‬
‫‪' -DEFFERENTIATED‬מממש את ייעודו'‪.‬‬

‫הציטולוגיה של תאי הגידול‬

‫ככל שיורדת דרגת ההתמיינות כך הופכת תצוגת התאים שבונים את הגידול לבלתי סדירה‪.‬‬

‫אי הסדירות כוללת‪ :‬עליה במספר‪ -‬בעיקר האטיפיות‪ ,‬המיטוזות‪.‬‬

‫חשוב לומר‪ -‬גידול שפיר הוא בהכרח ‪.WELL DIFFERENTIATED‬‬

‫מיטוזות‪ :‬כמובן שיש מיטוזות תקינות באיברים מסוימים‪ .‬מיטוזות אינן תקינות באיבר שאינו מתחלק‪ .‬מיקום‪ ,‬כמות וצורת המיטוזה‬
‫חשובים‪ .‬מיטוזה אטיפית‪ -‬מיטוזה שאינה נורמלית‪.‬‬

‫ברקמה תקינה‪ ,‬יש הגיון בארגון‪ ,‬יש הגיון בגדילה‪ ,‬תאים סמוכים נראים דומים‪ .‬כאשר רואים תאים בגדלים ובצורות שונות‪ -‬מדובר‬
‫ב‪ -PLEOMORPHISM‬חוסר סדירות שאינו תקין‪.‬‬

‫חומצות גרעין המוכפלות באופן מוגבר‪ -‬ייתפסו את ההמטוקסילין בצורה יותר חזקה‪.HYPERCHROMATISM -‬‬
 ‫כאשר ההתמיינות מאוד נמוכה‪ ,‬לא בהכרח נדע לומר באיזה גידול‬
‫מדובר )בייחוד כאשר אנו לא יודעים מהיכן נקלחה הדגימה(‪.‬‬

‫ככל שגידול הולך אחורה ביכולת ההיסטולוגית‪ ,‬יכולת ההתמיינות‪,‬‬

‫הוא הולך אחורה בספקטרום המיון עד ל‪.ANAPLASIA‬‬

‫אנאפלסטי‪ -‬חסר כל דפרנציאציה‪ .‬הגידולים הכי קשים לזיהוי‪.‬‬

‫הממאירות יכולה להיות בהתמיינות גבוהה‪ ,‬בינונית‪ ,‬נמוכה או ללא‬

‫התמיינות‪.‬‬

‫קצב גדילה‬

‫הנחה‪ :‬קצב הגדילה יכול להיחשב מדד לאפיון טיבו של הגידול‪ .‬גידולים ממאירים מציגים שגשוג תוקפני‬
‫יותר מגידולים שפירים ומתאפיינים בריבוי מיטוזות‪ .‬האם ההנחה נכונה? תמיד?‬

‫גידולים ממאירים הם מהירים ואגרסיביים יותר בגדילתם מאשר השפירים‪ ,‬אך מבחינת מדד אבסולוטי‪,‬‬
‫קצב הגדילה לא בהכרח מעיד על ממאירות‪.‬‬

‫בהנחה )לא נכונה( שכל תאי הגידול שומרים על כושר החלוקה‪ ,‬הרי שרוב מחזורי החלוקה מתרחשים‬
‫בשלב שבו הגידול סמוי‪ ,‬קטן מ‪ 1‬ס"מ בקוטרו‪ .‬כלומר‪ ,‬ברוב תקופת התפתחותו אין מידע לגבי קצב צמיחתו‬
‫של הגידול‪.‬‬

‫כאשר אנחנו רואים את הגידול‪ -‬מדובר כבר על סוף התהליך‪ .‬השלב הנראה לעין אינו שלב מוקדם‪ .‬לכן‪-‬‬
‫כל גידול שעבר תהליך של הגדלות והוא במצב של נאופלזיה שנראית בעין הוא בעצם משהו שעבר הרבה‬
‫מאוד חלוקות‪.‬‬

‫גורמים שמשפיעים על קצב הגדילה‪ :‬בכל מחזור חלוקה‪ ,‬תאי הגידול משנים את‬
‫תכונותיהם כולל שינוי במספר התאים בעלי כושר החלוקה‪ .‬השינוי הוא אקראי‪TUMOR .‬‬
‫‪.PROGRESSION‬‬

‫קצב החלוקה והגורמים המשפיעים על החלוקה אינם בהכרח לינאריים‪ .‬גידולים יכולים‬
‫לגדול ולעבור רגרסיה כתלות במשתנים שונים‪.‬‬

‫לעיתים אפילו הקטנה של הנגע יכולה להעיד על רמת הממאירות‪ -‬ייתכן שהגידול גדל כל‬
‫כך מהר‪ ,‬שרמת הדם לא הספיקה לו ולכן הוא נסוג‪.‬‬

‫לכן‪ -‬קצב הגדילה אינו בהכרח רלוונטי להגדרת פוטנציאל ממאירות‪.‬‬

‫גידול קטן באזור קריטי יכול להזיק יותר מגידול גדול באזור אחר ולכן הגודל לא רלוונטי‬
‫לרמת הממאירות‪.‬‬

‫גידולים משנים את קצב צמיחתם בהשפעה הורמונלית‪ .‬דוגמה‪ :‬שרירנים מגבירים את צמיחתם בהשפעת הורמוני ההיריון‪.‬‬

‫גידולים עשויים לאבד מהמסה שלהם כתוצאה מנמק של חלק מרשת ענייה מדי של כלי דם )לדוגמה‪ :‬כוירוקרצינומה( בשל הפרה‬
‫במאזן אספקת חמצן ומטבוליטים‪ .‬גורם נוסף לאבדן מסה מהרקמה הוא נשירה של תאי גידול מפני השטח אל תוך חללי הגוף‪.‬‬

‫מסקנה‪ -‬קצב הגדילה אינו מדד אמין שניתן להסתמך עליו כדי לקבוע את אופיו של הגידול‪.‬‬

‫פולשנות‪ -‬יצירת קופסית‬

‫גידול גדל לצדדים‪ .‬גידול שפיר בדרך כלל שומר על המבנה הסימטרי‪ ,‬לעומת גידול ממאיר שבולט יותר לצדדים וצומח בצורה‬
‫לא סימטרית‪ .‬בגדול‪ -‬גידול המוגבל בתוך 'קופסית'‪ -‬שפיר‪.‬‬

‫שפיר‪ :‬צמיחה תוך דחיקה של הרקמה הבריאה מסביב‪.‬‬ ‫‪-‬‬

‫ממאיר‪ -‬צמיחה תוך פלישה והרס הרקמה הבריאה מסביב‪.‬‬ ‫‪-‬‬
‫התוצאה של אופי הצמיחה של גידולים שפירים לעיתים קרובות‪" ,‬בדחיקה"‪ ,‬תוך הפעלת לחץ על רקמה מסביב‪ ,‬היא יצירת של‬
‫קופסית של רקמת חיבור סביב הגידול או פסאודו‪-‬קופסית של רקמה בריאה דחוסה‪ .‬התוצאה היא יצירת מישור הפרדה חד וברור‬
‫בין רקמת הגידול לבין הרקמה בריאה המקיפה אותו‪.‬‬

‫האם כל גידול עם קופסית הוא שפיר וכל גידול שונה הוא ממאיר? לא בהכרח‪.‬‬

‫דוגמה‪) NEVOUS :‬נקודת חן(‪ .‬מדובר במלנוציטים שמשגשגים לתוך רקמת הדרמיס‪ .‬הגדילה‬
‫היא באמצעות חודרנות‪ -‬לא נוצרת קופסית אך לא מדובר בגידול ממאיר‪ .‬ולכן‪ -‬הקפסולה לא‬
‫בהכרח מעידה על ממאיר\שפיר‪.‬‬

‫הגידול הכלייתי מוגבל בדרך כלל בצורה מצוינת מהמסביבה ונוצרת סביבו קפסולה‪ -‬עם זאת‪ ,‬הוא‬
‫ממאיר‪.‬‬

‫נכון שבדרך כלל גידולים שפירים דוחקים את הרקמה מסביב אך לא חודרים לאיברים סמוכים‪ .‬עם‬
‫זאת‪ -‬יש יוצאים מן הכלל‪.‬‬

‫מסקנות‪:‬‬

‫התכונה של יצירת קופסית אינה יכולה לשמש כלי לאבחנה בין גידול שפיר לממאיר‪.‬‬ ‫‪-‬‬
‫התייחסות לתופעת הקופסית בגידולים ממאירים כאל סימן מרגיש עלולה להיות הרת אסון לחולה‪.‬‬ ‫‪-‬‬

‫פולשנות‬

‫בתהליך הפולשנות‪ ,‬תאי הגידול צריכים לדעת להיפרד אחד מהשני‪ +‬בחיבורם לקרום הבסיס‪ ,‬לדעת לפרוץ אותו ולהיכנס פנימה‪.‬‬

‫פולשנות ככלל היא דוגמה קלאסית לממאירות‪ .‬בדרך כלל חודרנות היא מדד יעיל להגדרת גידול שפיר\ממאיר‪ .‬למשל‪ -‬נגע‬
‫בעצם שפורץ לרקמות הסמוכות‪ -‬תהליך לא נורמלי‪ ,‬ממאיר‪ .‬גידול שפיר היה שומר על מסגרת‪.‬‬

‫זה אמנם לא מדד מושלם אך פריצה לאיברים סמוכים מהווה קפיצת מדרגה משמעותית ביכולת האלימה של הנגע‪ -‬מעידה על‬
‫קיום מנגנונים שמאפשרים לנגע למוסס ולהרוס את משטח ההפרדה כך שיוכל לפרוץ לרקמה הסמוכה< בעל פוטנציאל 'להגיע‬
‫רחוק יותר' לעומת גידול שאין לו המנגנונים הללו‪.‬‬

‫גידול לא סימטרי ששולח שלוחות לאיברים סמוכים‪ ,‬מכוון אותנו לכיוון של ממאירות‪.‬‬

‫בסופו של דבר‪ ,‬בפרקטיקה‪ -‬חודרנות היא מדד לממאירות‪ ,‬עם הסתייגויות שונות‪ ,‬למשל ‪.NEVOUS‬‬

‫"מסלול המכשולים" שעל התאים הממאירים לעבור במטרה לגרום להתפתחותה של גרורה‪ ,‬כולל מספר שלבים‪ .‬התנאים‬
‫בהם התאים הממאירים נדרשים לעמוד בכל שלב הם קשים ומחייבים תכונות מיוחדות בחלק מהתאים או בכולם‪.‬‬

‫שלב ‪ :1‬תאים ניתקים מהגידול המקורי‪ .‬דרישות‪ :‬ירידה בכושר האחיזה בין תאים שכנים‪ ,‬למשל על ידי ירידה במספר מולקולות‬
‫פיברונקטין על פני שטח התאים‪.‬‬

‫שלב ‪ :2‬תאים פולשים דרך המטריקס הבין תאי ודרך ממברנות )כולל כלי דם ולימפה(‪ .‬דרישות‪ :‬כושר תנועה אמבואידי לצורך‬
‫התקדמות‪ .‬כושר פירוק של מרכיבי המטריקס והממברנות‪.‬‬

‫שלב ‪ :3‬תאים ממאירים נסחפים בזרם הדם או הלימפה‪ .‬דרישות‪ :‬כושר "עגינה" )מולקולות תאחיזה מתאימות( לתאי אנדותל בכלי‬
‫בו הם נסחפים‪.‬‬

‫השלבים הבאים‪ :‬יציאת התאים הממאירים מכלי הדם )לימפה(‪ ,‬נדידה ובניית הגידול המשני‪ .‬דרישות זהות לאלו שבשלבים‬
‫הראשונים אך בכיוון הפוך‪.‬‬

‫בכל השלבים תאי הגידול מתמודדים עם שני מכשולים נוספים‪ ,‬קרדינליים‪ ,‬שהתגברות עליהם היא תנאי מוחלט להתפתחות‬
‫גרורה‪ .‬עליהם לשמר את כושר החלוקה ולמצוא דרכי מילוט מפעילות של המערכת החיסונית‪.‬‬
‫מדד שאופייני אך ורק לגידולים ממאירים הוא גרורות‪ :‬היכולת לחדור לכלי דם\כלים לימפתיים‪ ,‬לנדוד בדם‪ ,‬להגיע לאיבר אחר‬
‫ולשגשג שם‪ .‬זהו המדד האבסולוטי היחיד לממאירות‪ .‬ביולוגית‪ ,‬כדי שגידול יגיע למצב של גרורה‪ -‬התא צריך לעבור כל כך הרבה‬
‫שינויים שיאפשרו לו להיות דיספלסטי‪ ,‬להתנתק מהתאים הסמוכים‪ ,‬לפרוץ דרך הקרום לאיבר סמוך‪ ,‬לחדור דרך כלי דם\לימפה‪,‬‬
‫לנדוד‪ ,‬לשמור על הפוטנטיות שלו‪ ,‬להגיע לאיבר אחר‪ ,‬לשגשג‪ ,‬לעודד שגשוג כלי דם סביבו‪ -‬ממש לא טריוויאלי‪ -‬ולכן יש פחות‬
‫גידולים ממאירים‪ -‬הם אלו שיהרגו את החולה‪ ,‬אך כדי להגיע לשלב הגרורתי צריך לקרות המון‪.‬‬

‫בחלק מהתהליכים‪ ,‬הגידולים מתחלקים ועוברים מוטציות‪ .‬גידול יכול לרכוש עם הזמן שינויים\מוטציה\תהליכים המפתחים את‬
‫היכולות שלו ליצירת גרורות‪ .‬לא מעט גידולים יכולים להיות גדולים ומשמעותיים ולהסתובב בכלי דם‪ ,‬אך לא יהיו גרורתיים משום‬
‫שאין להם יכולת להיתפס ברקמה‪.‬‬

‫ישנם מקרים בהם שנים אחרי כריתת השד והחלמה של החולה‪ ,‬מופיעה גרורה‪ .‬במשך שנים הסתובבו בגוף תאים‪ ,‬עד שיצרו את‬
‫קפיצת המדרגה‪ ,‬השינוי שאפשר להם ליצור גרורה‪.‬‬

‫הגרורות משתנות בין איברים שונים וגידולים שונים‪ .‬לכל גידול יש אפיניות שונה לאזורים שונים בגוף‪ .‬למשל‪ -‬גידול ריאתי אפיני‬
‫למוח‪ -‬נתפס ל‪ BBB‬ולרקמה המוחית ושם משגשג‪ .‬גידול שד וערמונית מגיעים לעצמות‪ .‬גידולים במערכת העיכול מגיעים לכבד‬
‫וכו'‪.‬‬

‫בגדול‪ -‬מחלקים לאפיניות של פיזור לימפתי לעומת המטוגני‬

‫קרצינומות בדרך כלל יותר אוהבות את הפיזור הלימפתי‪.‬‬ ‫‪-‬‬

‫הסרקומות יותר את הפיזור ההמטוגני‪.‬‬ ‫‪-‬‬
‫אך לא בהכרח!‬ ‫‪-‬‬

‫בפיזור ההמטוגני‪ ,‬יש פיזור דרך מחזור הדם ופיזור דרך המחזור הורידי‪ .‬הריאות הן מקום קלאסי לפיזור ורידי‪.‬‬

‫מערכת העיכול נוטה להתפזר לכבד בשל המערכת הפורטלית שעוברת תחילה בכבד ומביאה איתה גרורות מהלבלב ומערכת‬
‫העיכול התחתונה‪.‬‬

‫העורקי מגיע בדרך כלל לעצמות‪.‬‬

‫מסלול הפיזור לחללי הגוף‪ -‬גידולים שהורסים וחודרים דרך הציפוי משירים תאים מפני‬
‫השטח לתוך חללי הגוף שמתמלאים בנוזל‪ .‬בדיקת התכולה של הנוזל המצטבר בחללים‬
‫היא הבסיס לבדיקות הציטולוגיות‪.‬‬

‫פעמים רבות רואים גרורות בחללים‪ -‬למשל בתוך נוזל פלאורלי ריאתי‪.‬‬

‫סיכום‪ -‬מדדים לקביעת אופיו של תהליך גידולי‬

‫התמיינות‬

‫דרגת ההתמיינות של גידולים שפירים היא גבוהה תמיד‬ ‫‪-‬‬

‫דרגת ההתמיינות של גידולים ממאירים נעה בטווח רחב החל מהתמיינות גבוהה וכל בהיעדר התמיינות‪.‬‬ ‫‪-‬‬

‫קצב הגדילה‬

‫מושפע מגורמים רבים ומשתנה על פי השתנות התאים‪ .‬אינו מדד מאבחן אמין‪.‬‬ ‫‪-‬‬

‫פולשנות‪-‬קופסית‬

‫הקופסית אינה מתפתחת בכל גידול שפיר‬ ‫‪-‬‬

‫והיא אינה ייחודית לגידולים השפירים‬ ‫‪-‬‬

‫גידול ממאיר הוא בעל פוטנציאל לפתח בשלב כלשהו גרורות מרוחקות‪ .‬גידולים שפירים לעולם אינם מפתחים גרורות ]יש סייג‬
‫קטן‪ -‬אנדומטריוזיס‪ .‬מבחינתנו כרגע גרורות הן תוצאה של ממאירות בלבד[‪.‬‬
‫בשנת ‪ 2,000‬ויינברג טבע את המאפיינים הביולוגיים הנדרשים‬
‫לגידול ממאיר‪ -‬למשל יצירת אנגיוגנזה‪ -‬אם גידול לא מסוגל‬
‫לייצר לעצמו את אספקת הדם הוא ימות מחנק‪ .‬גידול צריך לדעת‬
‫להתנגד למוות תאי‪ ,‬לדעת לשגשג‪ ,‬לחדור וכו'‪.‬‬

‫ב‪ -2012‬נוספו ‪ 4‬דברים‪ .‬אחד מהם‪ -‬הימנעות ממערכת החיסון‪.‬‬

‫גידול אמור להיות מזוהה לכאורה על ידי מערכת החיסון משום‬
‫שהוא מייצר נאו‪-‬אנטיגנים זרים על גבי המעטפת‪ .‬יכולת הגידול‬
‫לברוח ממערכת החיסון קריטית להתפתחותו‪.‬‬

‫‪IMMUNE CHECKPOINT‬‬

‫‪ -IMMUNE CHECKPOINT‬היכולת‬
‫של מערכת החיסון לבדוק כל תא בגוף‪-‬‬
‫על ידי מנגנונים של ליגנדים‬
‫ורצפטורים‪ -‬האם הוא עצמי או זר‪.‬‬

‫לברוח‬ ‫יודעים‬ ‫הגידול‬ ‫תאי‬

‫מה‪ -CHECKPOINTS‬הם מציגים‬
‫ליגנדים כאילו שהם תאים נורמליים‪.‬‬

‫זהו הבסיס לפרס נובל שניתן לפני כ‪ 4‬שנים על נושא ה ‪IMMUNE‬‬

‫‪ -CHECKPOINT INHIBITORS‬עולם שלם באונקולוגיה שעוסק‬
‫בבריחה ממערכת החיסון‪ ,‬ופיתח תרופות שנועדו 'להוריד את‬
‫המסכה' של הגידול‪' ,‬לחשוף את פרצופו האמיתי'‪.‬‬

‫למשל‪ ,‬ישנם טיפולים נגד אנגיוגנזה‪ -‬ניתנים כטיפולים משלימים‬

‫שחונקים את הגידול‪ .‬בקיצור‪ -‬המטרה היא להבין את צרכי הגידול‬
‫כדי לפתח את הטיפול המתאים המכוון למנגנון המסוים כך‬
‫שהטיפול יהיה הרבה יותר אפקטיבי‪.‬‬
 ‫דלקת‬
‫ד"ר טל קידר הרן‬

‫דלקת‪ -‬תגובה לגורם פוגע של איברים וסקולריים‪ .‬כלל הגורמים המעורבים בדלקת לא נמצאים באופן תקין ברקמות בכמות רבה‪.‬‬
‫בזמן דלקת הם צריכים להגיע במהירות לרקמה דרך זרם הדם‪ -‬לכן האיבר צריך להיות וסקולרי‪ .‬דלקת היא תהליך מ תקין והכרחי‪-‬‬
‫בלעדיה לא ניתן להילחם בפתוגנים ומזהמים‪ .‬צלזוס‪ ,‬רופא רומאי‪ ,‬קבע את ארבעת הסימנים לדלקת‪:‬‬

‫‪ -CALOR‬חום‬ ‫‪.1‬‬
‫‪ -DALOR‬כאב‬ ‫‪.2‬‬
‫‪ -TUMOR‬נפיחות‬ ‫‪.3‬‬
‫‪ -RUBOR‬אדמומיות‬ ‫‪.4‬‬

‫הסימן החמישי נוסף במאה ה‪.LOSS OF FUNCTION -19‬‬

‫דלקת אקוטית )חריפה(‬

‫במשטח דם אנחנו רואים טסיות‪ ,‬תאי דם אדומים ונויטרופילים‪ -‬שהם התא הכי נפוץ‬
‫בדלקת חריפה‪.‬‬

‫דלקת היא תגובה של כלי הדם‪.‬‬

‫ניתן לחלקה ל‪:‬‬

‫תגובה תאית‬ ‫‪-‬‬

‫תגובה של חומרים מסיסים בדם‪.‬‬ ‫‪-‬‬

‫זהו תהליך מהיר שמטרתו להעביר תאים וחומרים מסיסים במהירות מזרם הדם‬
‫לאזור הפגוע‪.‬‬

‫דלקת חריפה היא תהליך מהיר של האורגניזם שנועד להעביר לויקוציטים‬ ‫‪‬‬
‫וחלבוני פלזמה לאזור המזוהם או הפצוע‪.‬‬
‫הגורם המזיק‪ ,‬הממוקם ברקמות אקסטרה‪-‬וסקולריות‪ ,‬מזוהה על ידי תאים‬ ‫‪‬‬
‫ומולקולות של המאכסן‪.‬‬
‫לויקוציטים וחלבוני פלסמה מגויסים ממחזור הדם לאתר בו נמצא הגורם המזיק‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫הלויקוציטים והחלבונים מאוקטבים ופועלים יחד כדי להרוס ולהשמיד את החומר‬ ‫‪‬‬
‫המזיק‪ .‬התגובה מבקורת ומסתיימת‪ .‬הרקמה הניזוקה עוברת ריפוי‪.‬‬

‫התהליך הדלקתי מתחיל במשהו שפוגע באורגניזם‪ :‬חיידק‪ ,‬רקמה נקרוטית‬

‫)למשל בגלל טראומה‪ ,‬פגיעה באספקת דם וכו'(‪ .‬נגרם נזק לתאים‪ .‬הנזק נקלט על‬
‫ידי תאי מערכת החיסון המולדת שזה תפקידם‪ -‬הם מצויים באופן טבעי ברקמה‬
‫והם הראשונים שקולטים סיגנלים כאשר מתרחשת פגיעה‪ -‬אלו ה ‪SENTINEL‬‬
‫‪ -CELLS‬בהם נכללים מאקרופאגים‪ ,‬דנדריטים ותאי ‪.MAST‬‬

‫התאים הללו יכולים לקלוט נוכחות של פתוגן או נזק בתאים והם משחררים מדיאטורים ששולחים סיגנל שאומר שיש צורך בתהליך‬
‫דלקתי‪ .‬הסיגנל חודר לזרם הדם‪ -‬בזרם הדם ישנם תאי דם לבנים וחומרים מסיסים שהם שקטים ולא פעילים‪ .‬המדיאטורים‬
‫משפעלים אותם וגורמים לגיוס תאי דם לבנים‪ .‬השפעול והגיוס גורם להם לצאת מזרם הדם לאזור בו צריך אותם‪.‬‬

‫בתוך הרקמה‪ ,‬התאים הלבנים פועלים עם מדיאטורים שונים כדי להילחם ולסלק את הגורם המזיק‪ .‬אחר כך‪ -‬מתחיל תהליך של‬
‫ריפוי‪ ,‬אך זו בעצם רק אופציה אחת מתוך ‪ ,3‬שמתרחשת לרוב והיא הטובה ביותר‪.‬‬
 ‫תוצאות הדלקת האקוטית‬

‫רזולוציה‪ -‬החלמה של תאים וחזרה לתפקוד נורמלי‪.‬‬

‫‪ACUTE‬‬
‫‪INFLAMMATION‬‬
‫דלקת כרונית‪ -‬הדלקת החריפה עשויה להפוך לדלקת‬
‫כרונית‪ .‬למשל‪ ,‬כאשר לא מצליחים להיפטר‬
‫מהפתוגן\כאשר הדלקת נגרמת כתוצאה מגירוי מתמיד‪.‬‬

‫צלקת‪ -‬אם הנזק גדול מדי‪ ,‬גם לאחר סילוק הגורם‬

‫‪CHRONIC‬‬
‫‪SCAR‬‬
‫הפוגע‪ -‬לא יהיה ריפוי מלא ותיווצר צלקת שתחליף את‬
‫‪INFLAMMATION‬‬ ‫‪RESOLUTION‬‬ ‫הרקמה התקינה‪.‬‬

‫הגורמים לדלקת‬

‫זיהום‪ -‬חיידקי‪ ,‬ויראלי‪ ,‬טוקסין‬ ‫‪-‬‬

‫נקרוזיס של תאים‪ :‬איסכמיה‪ ,‬טראומה‪ ,‬כימיקליים‬ ‫‪-‬‬
‫‪ ‬כל תהליך שפוגע בתאים וגורם לשפיכת תוכנם החוצה‪ -‬מזוהה על ידי תאי ה‪ .SENTINEL‬התאים יכולים לזהות‪:‬‬
‫‪ o‬חלבונים תוך תאיים‬
‫‪ o‬דנ"א‬
‫‪URIC ACID o‬‬
‫‪ o‬היפוקסיה )פקטורי שעתוק ופקטורים המשרים היפוקסיה(‪.‬‬
‫גוף זר )קוץ‪ ,‬אדמה‪ ,‬תפרים כירורגיים(‬ ‫‪-‬‬
‫תגובות אימוניות מוגזמות )‪ (HYPERSENSITIVITY REACTIONS‬למשל‪ -‬תהליך דלקתי שנגרם בשל אנטיגנים לא מסוכנים‬ ‫‪-‬‬
‫כמו באלרגיה‬
‫מחלות אוטואימוניות‪ -‬אנשים מפתחים תהליך דלקתי כתוצאה מאנטיגן עצמי‪.‬‬ ‫‪-‬‬

‫התהליכים הדלקתיים המוגזמים\אוטואימוניים הם מזיקים בלבד‪.‬‬

‫דלקת אקוטית‬

‫תהליך מהיר‪ :‬העברת לויקוציטים ומולקולות מסיסות לאזור מזוהם או פצוע‪.‬‬

‫‪ .1‬שינוי קוטר כלי הדם‪ -‬הגברת הזרימה לאזור הדלקת‪.‬‬

‫‪ .2‬עליית חדירות כלי דם‪ -‬שינויים מבניים במיקרו סביבה הגורמים לזליגת תאים וחלבונים‬
‫‪ .3‬נדידת לויקוציטים ושפעולם‬

‫במצב תקין‪ ,‬הנוזל נשמר בתוך כלי הדם הודות לאיזון בין הלחץ ההידרוסטטי )נוזל( ללחץ הקולואיד אוסמוטי )חלבונים‪ -‬בייחוד‬
‫אלבומין(‪.‬‬

‫תיתכן יציאת נוזל מזרם הדם‪ .‬שני סוגים של נוזלים בגדול‪:‬‬

‫‪ :TRANSUDATE .1‬נוזל עני בחלבונים ועני בתאים‪.‬‬

‫לרוב‪ -‬יציאת נוזל זה לא ממש קשורה לדלקת‪ -‬אלא‬
‫בשל עליה בלחץ ההידרוסטטי או ירידה בלחץ‬
‫הקולואיד‪-‬אוסמוטי )למשל‪ ,‬באי‪-‬ספיקת לב‪ -‬אז הלחץ‬
‫הידרוסטטי עולה ויש בצקות‪ .‬ירידה בלחץ הקולואיד‪-‬‬
‫אוסמוטי תתרחש בשל ירידה בייצור אלבומין‪ -‬פגיעה‬
‫בכבד או בכליות(‪.‬‬
‫‪ -EXUDATE .2‬יציאת נוזל עשיר בחלבונים ועשיר בתאים‪.‬‬
‫לרוב‪ -‬קשור בדלקת‪ .‬כדי שהתאים והחלבונים ייצאו‬
‫החוצה צריך שיתרחש משהו נוסף‪ -‬עליה בחדירות כלי‬
‫הדם‪ -‬שינוי באנדותל כך שהוא מפרש יציאה של תאים‪.‬‬
 ‫טרנסודט‪ -‬נוזל חוץ כלי‪ ,‬עני בחלבון וללא שברי תאים‪ ,‬בעל משקל סגולי נמוך‪.‬‬

‫אקסודאט‪ -‬נוזל חוץ כלי‪ ,‬עשיר בחלבון )ורובו אלבומין( ותאים‪ ,‬ולכן בעל משקל סגולי‬
‫גבוה‪.‬‬

‫בצקת )‪ -(Edema‬הצטברות נוזל חוץ‪-‬תאי רב ברקמות או בחללי גוף‪) .‬אקסודאט או‬

‫טרנסודאט(‪.‬‬

‫בצקת גומתית‪ -PITTING EDEMA -‬כאשר לוחצים על העור נותרת גומה‪ .‬זוהי בצקת‬
‫בגפיים התחתונות האופיינית באי ספיקת לב<<<<<<<‬

‫מוגלה )‪ -(Pus‬אקסודאט המכיל בעיקר נויטרופילים‪ ,‬תאים מתים ולעיתים‪ ,‬חיידקים‪.‬‬

‫מקרה פרטי של אקסודאט מאוד סמיך‪ -‬מכיל הרבה תאי דם לבנים‪ ,‬בעיקר נויטרופילים‪ ,‬תאים מתים ולעיתים חיידקים‪.‬‬

‫הרחבת כלי דם‬

‫אירוע מוקדם בדלקת‪ ,‬בעיקר בארטריולות‬ ‫‪‬‬

‫פתיחה נרחבת של נימי דם סגורים‪ .‬בכלל הרקמות יש רשתות ענפות של כלי דם שהם לרוב סגורים‪ .‬הם ייפתחו במידת‬ ‫‪‬‬
‫הצורך‪.‬‬
‫חום מקומי‪ ,‬אודם )‪ ,(ERYTHEMA‬סטאזיס‪-‬דם מתחיל לזרום באופן איטי ויש סטאזיס‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫המתווך העיקרי‪ -‬היסטמין משפיע על שריר חלק‬ ‫‪‬‬

‫‪Figure 3-3‬‬

‫‪Principal mechanisms of increased vascular permeability in‬‬

‫‪inflammation and their features and underlying causes.‬‬

‫עליה בחדירות כלי דם‬

‫במצב תקין‪ -‬האנדותל שלם‪ .‬אין מרווחים ואין יציאה החוצה של‬
‫תאים\חלבונים‪ .‬בדלקת‪ -‬חדירות עולה‪.‬‬

‫תהליך בסיסי וחשוב בדלקת‪ .‬תוצאה של‪:‬‬

‫התכווצות תאי האנדותל ויצירת רווחים‪ 15-30 .‬דקות‪ .‬מהיר‬ ‫‪-‬‬

‫פקטורים מתווכים‪) :‬ציטוקינים פרו דלקתיים(‪ -‬היסטמין‪ ,‬ברדיקינין‪,‬‬ ‫‪-‬‬
‫לויקוטריאנים‪.‬‬
‫בפגיעה ישירה של האנדותל‪ -‬מוות של תאי אנדותל ונשירתם‪-‬‬ ‫‪-‬‬
‫העלייה בחדירות ממושכת יותר‪ .‬שעות ‪ -‬ימים‪.‬‬

‫אופציה נוספת ]בנוסף להתכווצות תאי האנדותל[ היא פגיעה בתאי‬

‫האנדותל כתוצאה מהפתוגן עצמו\התגובה הדלקתית‪ ,‬למשל‪ -‬ע"י‬
‫הנויטרופילים למשל‪ .‬פגיעה באנדותל הורסת את המבנה וגורמת‬
‫למרווחים‪ .‬תגובה מתמשכת יותר‪.‬‬

‫בדרך כלל מדובר בשילוב של שני המנגנונים‪ ,‬בייחוד בכוויות‪ -‬אז התהליך המשולב נמשך זמן רב ]הכוויה עצמה פוגעת באנדותל‬
‫ויש אובדן חמור של נוזלים[‪.‬‬

‫תגובת הלויקוציטים‬

‫בתגובה האקוטית התאים החשובים יבותר הם התאים‬

‫הפגוציטאריים‪ :‬נויטרופילים ומאקרופאגים‪ .‬נויטרופיל‬
‫)פולימורפונוקליאר‪ -‬נקרא כך בשל הגרעין המשונץ‪,‬‬
‫מחולק ל‪ 3‬אונות באדם(‪ .‬המאקרופאג הוא הרבה יותר‬
‫גדול‪ ,‬בעל גבולות סדירים‪ ,‬גרעין גדול ועגול‪.‬‬
 ‫מסע הלויקוציטים לאתר הדלקת‪ :‬מתווך על ידי ‪ ADHESION MOLECULES‬וכימוקינים‬

‫בתוך כלי הדם‪ 3 -‬שלבים‪ :‬מרגינציה‪ ,‬גלגול והיצמדות‬ ‫‪-‬‬

‫מעבר דרך האנדותל‬ ‫‪-‬‬
‫נדידה בתוך הרקמה‬ ‫‪-‬‬

‫מרגינציה‪ ,‬גלגול והיצמדות‬

‫מרגינציה‪ -‬זרימה האיטית‪ ,‬יותר תאים לבנים נמצאים בצמוד לאנדותל‪ .‬באופן תקין תאי הדם הלבנים זורמים במרכז כלי הדם‪ ,‬אין‬
‫להם מגע עם האנדותל‪ .‬במקרה של דלקת‪ ,‬יש זרימה איטית יותר‪ ,‬מתרחש סטזיס ברקמה‪ -‬הזרימה יותר מערבולתית כך שלתאי‬
‫הדם הלבנים יש אינטראקציה עם תאי האנדותל‪.‬‬

‫שלב הגלגול‪ -ROLLING ,‬הלויקוציטים נאחזים ומתנתקים מהאנדותל וחוזר חלילה‪ ,‬עד שהם נאחזים בחוזקה באנדותל‬

‫היצמדות‪ADHESION ,‬‬

‫‪SELECTINS and INTEGRINS‬‬

‫ה‪ ADHESION‬מתווך על ידי מולקולות‬

‫דבק‪ -‬סלקטינים ואינטגרינים‪.‬‬

‫הגלגול‪ROLLING -‬‬

‫התהליך מתחיל עם שחרור של ציטוקינים תגובתיים ‪) IL-1 + TNF a‬המקור‪ :‬מאקרפאגים ותאי מאסט נטיביים ברקמה‬
‫שמקבלים סיגנל ומשחררים את הציטוקינים(‪ .‬הציטוקינים גורמים לשפעול תאי הדם הלבנים‪ .‬הציטוקינים מתחילים להציג‬
‫מולקולות דבק ואת הרצפטורים למולקולות אלו‪.‬‬

‫תאי האנדותל‪:‬‬

‫מגיבים לציטוקינים בהצגת רצפטורים חדשים‪ -‬הסלקטינים‪ .‬הסלקטינים ארוזים מראש‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫‪ E+P‬סלקטינים מופיעים במהירות‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫‪ P‬סלקטין אגור בתוך האנדותל ב‪.WEIBEL-PALADE BODIES‬‬ ‫‪‬‬

‫על פני הלויקוציטים‪:‬‬

‫‪ -Sialyl-Lewis X-glycoprotein‬זהו הליגנד‬ ‫‪‬‬

‫לסלקטין שמציג הלויקוציט‪.‬‬

‫מאקרופאג נטיבי ברקמה קיבל סיגנל על פגיעה‪ -‬הוא מפריש‬

‫‪ TNF‬ו‪.IL1‬‬

‫אלו נקלטים על ידי האנדותל שמתחיל להציג סלקטינים‪ ,‬ועל‬

‫ידי תא דם לבן שמכיל את ליגנד הסלקטין‪.‬‬

‫אז‪ -‬מתחיל תהליך הגלגול‪ -‬מולקולות דבק עם קשי רה‬

‫יחסית חלשה‪ .‬בתהליך הגלגול‪ ,‬יש קישור וניתוק לסירוגין‪.‬‬
 ‫אחיזה‪ADHESION -‬‬

‫ה‪ -ADHESION‬קשירה חזקה‪.‬‬

‫האחיזה מבוססת על מולקולות ‪INTEGRIN‬‬ ‫‪-‬‬

‫תאי האנדותל מציגים רצפטורים לאינטגרינים‪ICAM+ VCAM :‬‬ ‫‪-‬‬
‫הלויקוציטים מציגים‪ :‬אינטגרינים באפיניות גבוהה )‪.(LFA-1 +MAC-1‬‬ ‫‪-‬‬

‫כלומר‪ -‬יש מעבר מאפיניות נמוכה לאפיניות גבוהה‪ .‬כתוצאה מהגלגול‪ ,‬האינטגרין הופך לצורה אפינית יותר ורוכש את היכולת‬
‫להיצמד בחוזקה לאנדותל‪ .‬מתרחש שינוי קופנורמציה של התא‪.‬‬

‫הנדידה‬

‫‪ ‬המעבר דרך האנדותל נקרא ‪TRANSMIGRATION\DIAPADESIS‬‬

‫‪ ‬המתווך ‪ (CD31) PECAM-1‬מתבטא על תאי האנדותל והלויקוציטים‪ .‬זוהי מולקולה חשובה קלינית‪ -‬בפתולוגיה למשל‬
‫משתמשים בה כסמן לכלי דם‪.‬‬
‫‪ ‬התאים נודדים לפי מפל ריכוזים )של ציטוקינים וכימוקינים( )כמוטקסיס(‪.‬‬

‫‪ CD31‬נמצא על פני הלויקוציטים ותאי האנדותל‪.‬‬

‫הלויקוציטים יוצאים החוצה ועושים את תהליך‬
‫הכימוטקסיס‪ -‬נדידה לפי מפל הריכוזים‪ ,‬אל האזור‬
‫הדלקתי‪.‬‬

‫כימוטקסיס‬

‫תנועת התאים ]תאי הדם הלבנים[ נקבעת על פי מפל ריכוזים של מולקולות ספציפיות‪ -‬כימוקינים אקסוגניים ואנדוגניים‪:‬‬

‫‪ ‬האקסוגנים‪ :‬תוצרי פירוק חיידקים‪:‬‬

‫‪N-formylmethionine peptides , lipids and toxins‬‬
‫‪ ‬האנדוגניים‪:‬‬
‫‪ o‬ציטוקינים ממשפחת הכימוקינים )‪.(IL-8‬‬
‫‪ o‬תוצרי מערכת משלים )‪(C5a‬‬
‫‪ o‬תוצרי החומצה האריכידונית )לויקוטריאנים ‪ /‬פרוסטגלנדינים(‪.‬‬

‫כימוטקסיס‬

‫הכימוקינים נקשרים לרצפטורים מסוג ‪ ,G‬מה שגורם ל‪:‬‬

‫העלאת הסידן התוך תאי‬ ‫‪‬‬

‫אקטיבציה של ‪ GTP‬מסוג ‪Rac\Rho\cdc42‬‬ ‫‪‬‬
‫פולימריזציה של אקטין בשלד התאי של הלויקוציט ויצירת‬ ‫‪‬‬
‫שלוחה של תאית לכיוון הסיגנל‪ ,‬ותנועה של התא לכיוונו‪.‬‬
‫התהליך‪ :‬נדידה כיוונית של התאים‪.‬‬ ‫‪‬‬

‫במרווח הבין תאי יש רשת ענפה של חלבונים‪ ,‬סוכרים וכו'‪ -‬על‬

‫גביה נעים תאי הדם הלבנים לכיוון הסיגנל‪.‬‬
 ‫נראה שיש סוגים רבים של‬
‫מולקולות דבק‪.‬‬

‫קינטיקה של הדלקת‬

‫‪ 6-24‬שעות‪ :‬הנויטרופילים הם התא הדומיננטי‪ .‬זמן‬ ‫‪-‬‬

‫מחצית החיים שלהם קצר ולכן הם נעלמים מהר‪.‬‬
‫‪ 24-48‬שעות‪ :‬המונוציטים\מאקרופאגים מחליפים‬ ‫‪-‬‬
‫אותם‬

‫ישנם גורמי דלקת המשרים תגובה שונה מהרגיל‪:‬‬

‫פסיאודומונאס‪ :‬הנויטרופילים נשארים מספר ימים‪.‬‬ ‫‪-‬‬

‫וירוסים‪ :‬הלימפוציטים מגויסים ראשונים‪.‬‬ ‫‪-‬‬
‫טפילים‪ :‬אאוזינופילים הם התא העיקרי‪.‬‬ ‫‪-‬‬

‫‪Leukocyte activation and removing of offending agent‬‬

‫אקטיבציית לימפוציטים וסילוק הגורם המזיק‬

‫כאשר לויקוציטים )נוירטרופילים ומונוציטים( מגויסים מזרם‬

‫הדם לאתר הזיהום או תא מת‪ ,‬הם מופעלים לצורך ביצוע‬
‫תפקידם‪:‬‬

‫‪ .1‬זיהוי הגורמים המזיקים על ידי ‪ TLRs‬ורצפטורים אחרים‪.‬‬

‫‪ .2‬אקטיבציה של לויקוציטים לפאגוציטים והרס הגורמים‬
‫המזיקים‪.‬‬

‫מה גורם ללויקוציט לעבור אקטיבצייה?‬

‫רצפטורים מיוחדים שיודעים לזהות את החיידק עצמו )‪LPS‬‬

‫המצוי בגראם שליליים‪ ,‬מולקולות נוספות המצויות רק‬
‫בחיידקים כמו דנ"א שאינו עובר מתילציה(‪ .‬תאי הדם הלבנים נקשרים למולקולות הללו שאומרות 'יש כאן פתוגן'‪.‬‬

‫הלויקוציטים יודעים לעבור שפעול ולקשור את הציטוקינים והכימוקינים‪.‬‬

‫בנוסף‪ ,‬הם יודעים לקשור אופסוניניס‪ -‬חלבונים וחומרים המצפים תאים פגועים\חיידקים‪.‬‬

‫פאגוציטוזיס‬

‫פאגוציטוזה מתרחשת לאחר זיהוי הפתוגן‪.‬‬

‫‪ 3‬שלבים‪:‬‬

‫‪ .1‬זיהוי והיצמדות‬
‫‪ .2‬בליעה )‪(ENGULFMENT‬‬
‫‪ .3‬הרג או עיכול החומר\החיידק‬
 ‫רצפטורים פאגוציטים‬

‫לתאים הפאגוציטרים ישנם רצפטורים מיוחדים מסוגים שונים‪.‬‬

‫‪ :MANNOSE RECEPTOR‬לקטין הקושר שיירי מנוז )סוכר( טרמינליים ופוקוז של גליקופרוטאינים וגליקוליפידים האופייניים‬ ‫‪‬‬
‫לחיידקים‪.‬‬
‫‪ :SCAVENGER RECEPTORS‬קושרים ‪ LDL‬מחומצן או אצטיל ומגוון מיקרובים‪ .‬מולקולות שאופייניות לחיידקים ואינן נמצאות‬ ‫‪‬‬
‫בגופנו במצב תקין‪.‬‬
‫‪ :(MAC-1/CD11b/CD18) MACROPHAGE INTEGRINS‬קושרים אנדותל מאוקטב )‪ .(ADHESION‬קשירה לאדנותל על ידי‬ ‫‪‬‬
‫האינטגרינים‪ ,‬גורמת להפעלת הנויטרופילים והמאקרופאגים‪.‬‬
‫רצפטורים שקושרים ‪ -OPSONINS‬חלבונים שמצפים את החיידק )או תאים שעברו שינוי( כגון נוגדני ‪ ,IgG‬תוצר פירוק של‬ ‫‪‬‬
‫‪ C3b‬ולקטין‪-‬קושר‪-‬מנוז‪.‬‬

‫‪ -ENGULFMENT‬בליעה‬

‫קשירה של רצפטור לחלקיק )חיידק וכו'(‬ ‫‪‬‬

‫בליעה‪ :‬שלוחות ממברנה עוטפות את החלקיק‬ ‫‪‬‬
‫ומכניסות אותו לוזיקולה‬
‫נוצרת וזיקולה‪ -‬הפאגוזום‬ ‫‪‬‬
‫הפאגוזום מתאחה עם ליזוזום ליצירת פאגוליזוזום‪:‬‬ ‫‪‬‬
‫‪ .1‬הרג אנזימטי‬
‫‪ .2‬הרג ע"י רדיקלים חופשיים‬

‫)‪Reactive Oxygen Species (ROS‬‬

‫רדיקלים חופשיים הם דרך חשובה להרג פתוגן‪ .‬ברדיקלים של חמצן‪ -‬האנזים‬

‫החשוב הוא ‪ .NADPH OXIDASE‬ישנם שבעה חלבונים שונים של האנזימים‬
‫שמצויים בנפרד כאשר האנזים לא פעיל‪ .‬בזמן שפעול‪ -‬למשל קישור של‬
‫אינטגרין‪ ,‬החלבונים בונים את הקומפלקס והאנזים מופעל‪ -‬מונע יצירת רדיקלים‬
‫חופשיים‪.‬‬

‫כיצד נוצרים רדיקלים חופשיים של חמצן? ‪ NADPH‬הופך ל‪ .NADP‬תו"כ נוצר‬

‫‪ SUPEROXIDE ANION‬שיחד עם מים )ללא אנזים( הופך למי חמצן‪ -‬מולקולה‬
‫חלשה ולא מאוד יעילה בהרג חיידקים‪ .‬בהמשך‪ ,MPO -‬עם מולקולת כלור<‬
‫נוצרת מולקולת ‪ OCl-2‬שהיא המולקולה הפעילה באקונומיקה‪ -‬חומר אנטי‬
‫חיידקי מאוד חזק‪ .‬בתהליך נוצר גם יון הידרוקסיל שפועל בצורה חזקה להרג‬
‫חיידקים‪.‬‬
 ‫)‪ NO (Nitric oxide‬רדיקלים חופשיים של חנקן‬

‫ישנם גם רדיקליים חופשיים של חנקן שנוצרים על ידי ‪NO‬‬

‫‪ NO .INDUCIBLE =i .NOS -SYNTHASE‬הוא לא רק רדיקל‬
‫חופשי אלא גם מולקולה חשובה מאוד בתהליכים שונים בגוף‬
‫]משק המים‪ ,‬כיווץ והרחבת כלי דם ועוד[‪ .‬ה‪ iNOS‬פעיל במצב‬
‫של יצירת רדיקליים חופשיים בדלקת‪.‬‬

‫יצירת הרדיקלים מתרחשת בתוך הפאגוזום‪ ,‬בתוך ממברנת התאים הפאגוציטורים‪ -‬נויטרופיל ומאקרופאג‪.‬‬

‫ישנם תהליכים בהם נוצרים חומרים יותר חזקים מ‪.NO‬‬

‫פעילות התוצרים‪ :‬פגיעה בממברנות וחומצות גרעין של חיידקים‪.‬‬

‫נסיונות גנטיים בעכברים הראו‪:‬‬

‫‪ :MPO KO‬עכברים בריאים )‪=KO‬נוקאאוט(‬ ‫‪-‬‬

‫‪ :iNOS KO‬עכברים בריאים‬ ‫‪-‬‬
‫‪ :MPO KO+ iNOS KO‬עכברים מתים מהר כתוצאה מספסיס חיידקי‬ ‫‪-‬‬

‫ניסויים הראו שישנה חפיפה מסוימת בין המערכות‪ .redundancy -‬כאשר‬

‫מנטרלים את אחת המערכות‪) MPO -‬רדיקלים חופשיים של חמצן( ו‪NOS‬‬
‫)רדיקלים חופשיים של חנקן( העכברים מאוד רגישים לזיהומים ומתים מספסיס‪.‬‬

‫‪Antioxidants‬‬

‫‪Superoxide dismutase‬‬ ‫‪.1‬‬

‫‪Catalase‬‬ ‫‪.2‬‬
‫‪Glutathione peroxidase‬‬ ‫‪.3‬‬
‫‪Ceruloplasmin‬‬ ‫‪.4‬‬
‫‪Transferrin‬‬ ‫‪.5‬‬

‫רדיקלים חופשיים יכולים להישפך החוצה‪ .‬התאים הפאגוציטריים מתים פעמים רבות לאחר התהליך ולכן הנזק שייגרם לרקמה‬
‫פרפורציונלי לגודל הנזק ]הרדיקלים החופשיים[ ולכמות האנטי‪-‬אוקסידנטים ברקמה‪ SUPEROXIDE DISMUTASE .‬הוא מנטרל‬
‫של רדיקלים חופשיים‪*] .‬אנטי‪-‬אוקסידנטים נמצאים ברקמות באופן טבעי ותפקידם לנטרל רדיקלים חופשיים[‪.‬‬

‫)‪Neutrophil Extracellular Traps (NETs‬‬

‫זוהי דרך להרג חיידקים‪ .‬הנויטרופילים זורקים החוצה את הגרעין שלהם עם חומצות הגרעין והשלד התוך תאי‪ ,‬יחד עם הגרנולות‬
‫המכילות חומרים אנטימיקרוביאליים מאוד חזקים<< נוצרת רשת ש'תופסת' את החיידקים‪ .‬בפתופיזיולוגיה של מחלות כמו לופוס‪,‬‬
‫נוצרים נוגדנים כנגד דנ"א ומרכיבים של הגרעין‪ .‬המחשבה היא שהמקור ליצירת נוגדנים כנגד דברים שאמורים להימצא בתוך התא‬
‫הוא בתהליך זה‪.‬‬

‫רשתות פיברילריות חוץ‪-‬תאיות‬ ‫‪-‬‬

‫ריכוז גבוה של חומרים אנטי‪-‬מיקרוביאליים‬ ‫‪-‬‬
‫לוכדות חיידקים ומונעות התפשטות‬ ‫‪-‬‬
‫מורכבות מרשת צמיגה של כרומטין גרעיני‬ ‫‪-‬‬
‫גרעיני הנויטרופילים הולכים לאיבוד בתהליך‬ ‫‪-‬‬
‫עשויות להיות מקור ל‪ DNA‬חוץ‪-‬תאי ולחלבונים גרעיניים המעוררים‬ ‫‪-‬‬
‫אוטו‪-‬אנטיגנים במחלות אוטואימוניות כמו ‪) LUPUS‬זאבת(‬

‫בתמונה ‪ -A‬נויטרופילים‪ .‬בתמונה ‪ -B‬תהליך זריקת הגרעין‪ .‬תמונה ‪-C‬‬

‫הרשת במיקרוסקופ אלקטרונים‪ -‬עם חיידקים שנתפסו בה‪.‬‬
 ‫מתי נגרם נזק רקמתי מפעילות לויקוציטים?‬

‫‪ ‬פתוגנים‪ ,‬זיהומים שקשה לסלקם )שחפת(‬

‫‪ ‬תגובה דלקתית שאיננה במקומה )אוטואימונית( ]משום שאין תועלת לתהליך הדלקתי[‪.‬‬
‫‪ ‬תגובה לא מידתית כנגד גורם שאיננו מסוכן )אסתמה( ]ואלרגיות שונות[‪.‬‬

‫‪ ‬בדלקת האנזימים של הנויטרופילים דולפים גם אל מחוץ לתא כחלק מהתהליך התקין‬

‫‪ ‬האנזימים הליזוזומאליים והרדיקלים יוצרים את רוב הנזק‬
‫‪ ‬האנזימים מעכלים את ה‪EXTRA CELLULAR MATRIX‬‬

‫התהליך הדלקתי עצמו יכול לגרום פעמים רבות את הנזק העיקרי ולאו דווקא הפתוגן‪.‬‬

‫‪Mediators of Inflammation‬‬

‫מהי חשיבות הכרת המדיאטורים בדלקת? אלו היעדים העיקריים‬

‫לטיפול תרופתי אנטי‪-‬דלקתי כיום‪ .‬תעשיית התרופות האנטי‪-‬דלקתיות‬
‫היא תעשייה עצומה‪ .‬המדיאטורים הם מקור אינסופי למחקר עצום‬
‫שמבוצע כדי לחפש עוד יעדים לתרופות אנטי‪-‬דלקתיות חדשות‪ ,‬גם עבור‬
‫מחלות אוטואימוניות וגם עבור סרטן‪ .‬מדיאטורים רבים חשובים בתהליכים‬
‫נאופלסטיים‪.‬‬

‫סוגים של מדיאטורים בדלקת‬

‫‪ :1‬מדיאטורים הנוצרים בתאים‪ .‬התאים המייצרים הם‪ :‬נויטרופילים‪ ,‬מאקרופאגים‪ ,‬תאי מאסט‪ ,‬טסיות‪ ,‬אנדותל ותאי סטרומה‪.‬‬
‫)בגדול‪ ,‬כל התאים בגוף יכולים לייצר אותם(‪.‬‬

‫‪ :2‬נמצאים כפרקורסורים חלבוניים לא פעילים בדם‪ .‬החלבונים הפרקורסורים בפלזמה הם בעיקר מערכת המשלים וקינינים‪.‬‬

‫מאפייני המדיאטורים‬

‫חלק מהמדיאטורים נוצרים מהגירוי\פתוגן עצמו )כמו ‪ ,LPS‬תוצרי פירוק תאים(‬ ‫‪-‬‬
‫ישנם מדיאטורים שמשופעלים על ידי גורם הדלקת )מערכת המשלים‪ ,‬קינינים(‬ ‫‪-‬‬
‫מדיאטורים גורמים להגברה של התגובה‪ -‬אוגמנטציה‪.‬‬ ‫‪-‬‬
‫מדיאטורים שונים פועלים שונה על תאי מטרה שונים‬ ‫‪-‬‬
‫קצרי חיים )נרצה שיופיעו ויעלמו מהר(‬ ‫‪-‬‬
‫מפעילים גם תגובה נוגדת דלקת )כדי שהתהליך הדלקתי לא יהיה ממושך ומוגזם(‪.‬‬ ‫‪-‬‬

‫אמינים ווזואקטיביים )משפיעים על כלי דם(‪ ,‬העיקרי‪ :‬היסטמין‬

‫היסטמין‪ :‬נאגר בתאי ‪.MAST‬‬

‫משתחרר מהתאים ע"י‪:‬‬

‫‪ .1‬גירוי פיזי‪ :‬חום‪ ,‬קור‪ ,‬מכה‪.‬‬

‫‪ .2‬בעיקר קישור של‪ IgE :‬לתאי ‪.MAST‬‬
‫‪ .3‬אנאפילקטואידים )בעיקר תוצרי פירוק משלים ‪(C3a & C5a‬‬

‫התוצאה של שחרור היסטמין‪ :‬התרחבות עורקיקים ועליה בדלף‪ ,‬בחדירות )כיווץ אנדותל(‪.‬‬

‫הפעילות היא דרך ‪ H1 receptor‬שהוא יעד מאוד חשוב בטיפול אנטי‪-‬היסטמיני לטיפול באלרגיה‪.‬‬

‫אמינים ווזואקטיביים‪ ,‬סרטונין )הופיע במצגת‪ ,‬לא דובר בכיתה(‪.‬‬

‫סרוטונין‪ :‬משתחרר בעיקר מטסיות‪.‬‬

‫משתחרר מגירוי הטסיות ע"י סיגנל טרומבוגני )קולגן‪ ,‬טרומבין(‪.‬‬ ‫‪-‬‬

‫התוצאה‪ :‬הרחבת כלי דם ועליה בחדירות‪.‬‬ ‫‪-‬‬
 ‫חומצת השומן הארכידונית )‪(AA‬‬

‫חומצה ארכידונית היא חומצת שומן רב בלתי‬

‫רוויה מסוג אומגה ‪ .6‬באופן תקין נמצאת‬
‫בפוספוליפידים בממברנות התאיות‪ .‬עם סיגנל‬
‫פרו‪-‬דלקתי‪ ,‬אנזים גורם לשחרור החומצה‬
‫מהליפידים )פוספוליפאז( ויכולים להיווצר‬
‫פרוסטגלנדינים ולויקוטראינים‪.‬‬

‫את‬ ‫המייצרים‬ ‫העיקריים‬ ‫האנזימים‬

‫הפרוסטגלנדינים הם ‪ COX-1‬ו‪.COX2‬‬

‫המדיאטורים קשורים כמעט לכל שלב בתהליך‬

‫הדלקתי ולכן התרופות נגדם מאוד יעילות‪.‬‬

‫)‪AA is a 20-carbon polyunsaturated omega 6 fatty acid (5,8,11,14 eicosatetraenoid acid‬‬ ‫•‬
‫‪Derived from dietary intake or converted from linoleic acid.‬‬ ‫•‬
‫‪Is found esterified in the membrane phospholipids.‬‬ ‫•‬
‫‪Mechanical, chemical and physical stimuli or other mediators (e.g. C5a) release AA from membrane phospholipases.‬‬ ‫•‬
‫‪The enzyme is mainly phospholipase A2‬‬ ‫•‬
‫‪AA derived mediators are called eicosanoids.‬‬ ‫•‬
‫‪Syntheisized by (1) Cyclooxygenases (COX-1, COX-2) (2) Lipoxygenases‬‬ ‫•‬
‫‪Eicosanoids bind to G proteins on many cell types and mediate virtually every step of inflammation.‬‬ ‫•‬

‫חלק מתפקידי הפרוסטגלנדינים ולויקוטריאנים‬

‫)מטבוליטים של חומצה ארכידונית בדלקת(‪.‬‬
‫ברקמות שונות‪ -‬ייווצרו מדיאטורים שונים בהתאם‬
‫לסיטואציה‪ ,‬ויגרמו לתופעות שונות‪ .‬ואזודילציה‪,‬‬
‫ואזוקונסטריקציה‪ ,‬עלייה בחדירות כלי הדם‪,‬‬
‫כמוטקסיס‪.‬‬

‫]יצירת המדיאטור היא תלויה ברקמה‪ .‬הפעילות‬

‫היא תלוית מדיאטור ספציפי[‪.‬‬

‫פרוסטגלנדינים‬

‫מיוצרים על ידי תאי מאסט‪ ,‬מאקרופאגים‪ ,‬תאי אנדותל וסוגי תאים נוספים‪.‬‬ ‫‪-‬‬
‫מעורבים בתגובות וסקולריות וסיסטמיות של דלקת ]ישנה תגובה סיסטמית‬ ‫‪-‬‬
‫לדלקת‪ -‬נפרט בהמשך[‪.‬‬
‫מיוצרים על ידי‪:‬‬ ‫‪-‬‬
‫‪ :COX-1 ‬מיוצר בתגובה לגירוי אינפלמטורי ומבוטאים באופן מתמיד ברוב‬
‫הרקמות‪.‬‬
‫‪ :COX-2 ‬מושרה על ידי גירוי אינפלמטורי‬

‫‪ -COX1‬פעיל כל הזמן‪ +‬מיוצר בתגובה לגירוי דלקתי‪ .‬התרופות המיוצרות כיום‬

‫חוסמות את שני סוגי האנזימים‪.‬‬
 ‫סוגי פרוסטגלנדינים תלויים ברקמה הספציפית‬

‫אנדותל‪PROSTACYCLIN \PGI2 :‬‬ ‫‪-‬‬

‫טסיות‪THROMBOXANE :‬‬ ‫‪-‬‬
‫תאי ‪PGE2\PGD2 :MAST‬‬ ‫‪-‬‬

‫לכל מדיאטור פעילות מעט שונה‪.‬‬

‫פרוסטגלנידינים מעורבים גם בפתוגנזה של חום וכאב‪.‬‬

‫‪Leukotrienes‬‬

‫מיוצרים על ידי לויקוציטים ותאי ‪ MAST‬על ידי‬ ‫‪-‬‬

‫‪) LIPOXYGENASE‬אנזים(‪ .‬דוגמאות‪:‬‬
‫‪ -LTB4 ‬גורם כימוטקטי )מושך לאזור את‬
‫הנויטרופילים( ואקטיבטור של נויטרופילים‬
‫‪ -LTE4 ,LTD4 ,LTC4 ‬ואזוקונסטריקציה‪,‬‬
‫ברונכוספאזם )חשוב באסתמה(‪ ,‬הגדלת‬
‫חדירות ורידית‪ .‬אנטגוניסט לרצפטור‬
‫ללויקוטריאנים משמש לטיפול באסתמה‪.‬‬

‫‪Pharmacologic Inhibitors of Prostaglandins and Leukotrienes‬‬

‫אספירין )מעכבי ‪(COX‬‬ ‫‪-‬‬

‫‪Nonsteroidal anti-inflammatory -NSAIDS‬‬ ‫‪-‬‬
‫‪) drugs‬מעכבי ‪(COX‬‬
‫‪) CORTICOSTEROIDS‬אינהיביציה מאוד גבוהה‬ ‫‪-‬‬
‫לתהליך‪ ,‬כבר בתחילתו‪ ,‬ולכן מעכבים כמעט את כל‬
‫את‬ ‫מעכבים‬ ‫הדלקת‪.‬‬ ‫שלבי‬
‫הפוספוליפאזות(‪.‬‬
‫‪LEUKOTRIENE‬‬ ‫‪RECEPTOR‬‬ ‫‪-‬‬
‫)‪ANTAGONISTS (MONOKLAST‬‬

‫תהליך דלקתי הוא חיוני לנו ולכן‬

‫לתרופות הללו יש תופעות לוואי‪ ,‬בייחוד‬
‫בטיפול סטרואידי ממושך במינון גבוה‪.‬‬
 ‫ציטוקינים וכימוקינים‪Tumor Necrosis Factor (TNF) and Interleukin-1 (IL-1) :‬‬

‫חומרים פרו‪-‬דלקתיים‪ .‬אלו שומרי הסף ברקמה‪-‬‬ ‫‪-‬‬

‫מיוצרים בעיקר על ידי מאקרופאגים ותאים דנדריטים מאוקטבים בתגובה לגירוי אינפלמטורי‪ -‬הם הראשונים שקולטים את‬ ‫‪-‬‬
‫הגורם המזיק ומשחררים ציטוקינים לדם להתחלת התהליך הדלקתי‪.‬‬
‫תפקידים עיקריים של ציטוקינים בדלקת אקוטית‪:‬‬ ‫‪-‬‬
‫‪ ‬אקטיבציה אנדותליאלית‬
‫‪ ‬אקטיבציה של לויקוציטים ותאים אחרים‬
‫‪ ‬תגובה סיסטמית אקוטית‬

‫ל‪ TNF‬השפעה מקומית‪ :‬הוא משפיע על‬

‫האנדותל וגורם לו להציג את מולקולות הדבק‪,‬‬
‫גורם לו להתכווץ ולהיות יותר חדיר )גם ‪ IL1‬עושה‬
‫זאת(‪ ,‬גורם לשפעול האנדותל ולהפריש בעצמו‬
‫ציטוקינים‪ -‬אגומנטציה של התהליך‪ TNF .‬גם‬
‫משפעל את תאי הדם הלבנים וגורם להם להפריש‬
‫עוד מדיאטורים‪.‬‬

‫ל‪ TNF‬השפעות סיסטמיות שקשורות לחום‪:‬‬

‫משפיע על הכבד‪ ,‬ליצירת חלבונים הקשורים בדלקת‪.ACUTE PHASE PROTEINS -‬‬ ‫‪-‬‬
‫משפיע על מח העצם‪ ,‬ליצירה מוגברת של תאי דם לבנים הנצרכים בתהליך הדלקתי‪.‬‬ ‫‪-‬‬

‫לדלקת הסיסטמית יש השפעות שליליות על הגוף‪ ,TNF .‬דלקת‪ ,‬לאורך זמן‪ -‬יכול לגרום לאי‪-‬ספיקת לב‪ .‬בכלי הדם‪ -‬הדלקת‬
‫הממושכת יכולה לעורר מצב עם שכיחות גבוהה יותר של קרישי דם‪ .‬בנוסף‪ -‬הדלקת הממושכת והמדיאטורים‪ ,‬בייחוד לאורך זמן‪-‬‬
‫יכולים לגרום להתפתחות עמידות לאינסולין‪.‬‬

‫מערכת המשלים‬

‫קבוצת המדיאטורים האחרונה‪ :‬צריך לזכור שמדובר‬

‫בקבוצת חלבונים שמצויה בצורה לא פעילה בדם‪,‬‬
‫והם עוברים קסקדה‪ .‬החשוב ביותר הוא ‪ -C3‬עובר‬
‫‪ -CLIVAGE‬פירוק ל‪ C3a‬ו‪ C3b .C3b‬פועל‬
‫כאופסונין‪ -‬הוא מצפה את החיידק\תאים אחרים‬
‫ומאותת שצריך לבלוע אותם ולהתחיל תהליך דלקתי‪.‬‬
‫‪ C3a‬פועל כציטוקין‪ -‬משפעל תאי דם לבנים בין‬
‫היתר‪.‬‬

‫‪ C3b‬הוא גם חלק מה ‪MEMBRANE ATTTACK‬‬

‫‪ -COMPLEX‬מבנה של חלבונים שיוצר חור‬
‫בממברנה של החיידק כך שהוא עובר ‪) LYSIS‬הרס(‪.‬‬

‫כיצד מופעלת מערכת המשלים?‬

‫המסלול הקלאסי‪ -‬נוגדן נצמד לחיידק ומשפעל את המשלים‬ ‫‪-‬‬

‫המסלול האלטרנטיבי‪ -‬ישירות‪ ,‬ללא צימוד של נוגדן‬ ‫‪-‬‬
‫מסלול הלקטין‪ -‬ה‪ MANNOSE BINDING LECTIN‬יכול לפעול‬ ‫‪-‬‬
‫כאופסונין‪ -‬לצפות חיידק ולשפעל את מערכת המשלים‪.‬‬
 ‫הפסקת הדלקת‬

‫הדלקת צריכה להיות מתוחמת בזמן ובמקום‪ ,‬ולהיעלם כאשר אין צורך בה יותר‪.‬‬

‫רוב הציטוקינים מופרשים בכמות גדולה‪ ,‬ומשך חייהם קצר‪ .‬עם היעלמות גורם הדלקת‪ ,‬נעלמים גם הם‪ .‬מסייע במניעת מצב‬ ‫‪-‬‬
‫של דלקת ממושכת שלא לצורך )כאשר הגורם המזיק נעלם(‪.‬‬
‫הנויטרופילים בעלי זמן חיים קצר )שעות ברקמה(‪.‬‬ ‫‪-‬‬
‫קיימים סיגנלים אשר ממתנים את התגובה‪:‬‬ ‫‪-‬‬
‫‪ ‬סינתזה של ליפוקסין מלויקוטריאנים‬
‫‪ TGF b ,IL-10 ‬הם אנטי דלקתיים המופרשים ממאקרופאגים ומתי סטרומה‬

‫למערכת בקרה יש חשיבות מרכזית!‬

‫חשוב לזכור שיחד עם הציטוקינים הפרו‪-‬אינפלמטוריים‪ ,‬ישנה הפרשה של אנטי‪-‬אינפלמטוריים שבהמשך יפסיקו את התהליך‪ .‬חלק‬
‫מהליפוקסנים הנוצרים על ידי הלויקוטריאנים הם אנטי‪-‬דלקתיים‪.‬‬

‫‪Morphologic Patterns of Acute Inflammation‬‬

‫מרקרים מורפולוגיים של דלקת אקוטית‬

‫ואזודילטציה‪ -‬הרבה כלי דם‪ ,‬גדושים‪.‬‬ ‫‪-‬‬

‫דליפה מכלי דם ובצקת בעל עלייה בחדירות‪ .‬נראה רווח בין התאים‪.‬‬ ‫‪-‬‬
‫תסנין דלקתי‪ .‬הסתננות לויקוציטים‪ -‬בעיקר נויטרופילים )מכונים פוליאמורפים(‪.‬‬ ‫‪-‬‬

‫‪SEROUS INFLAMMATION‬‬

‫צורה ספציפית של דלקת‪ .‬הסתמנות מורפולוגית ספציפית‪ ,‬המרמזת על האטיולוגיה‪.‬‬

‫הצטברות נוזל סרוטי שהוא יחסית דליל ושקוף‪ ,‬יש בו אחוז נמוך של תאים וחלבונים‪ .‬מיוצר על ידי המזותל‪.‬‬

‫שפיכה ניכרת של נוזל דק שמקורו בסרום הדם או מהפרשה של תאי מזותל המצפים חללים )חלל פלאורלי‪ ,‬פריקרדיום‪,‬‬ ‫‪-‬‬
‫פריטונאום(‬
‫תגובה דלקתית שאינה קשורה לזיהום לרוב‬ ‫‪-‬‬
‫בדרך כלל אינה מכילה מספר גדול של לויקוציטים )אחוז נמוך של תאי דם לבנים וחלבונים בנוזל(‬ ‫‪-‬‬

‫‪Blister – fluid accumulation under epidermis‬‬ ‫צילום חזה‪ .‬יש תפליט פלאורלי‪PLEORAL -‬‬
‫‪ .EFFUSION‬הצטברות של נוזל בחלל שהיא‬
‫שלפוחית‪ ,‬שיכולה להיווצר מכוויה או מזיהום ויראלי‪.‬‬ ‫דוגמה ל‪.SEROUS INFLAMMATION‬‬
‫לרוב‪ ,‬לא קשור לזיהום חיידקי‬
 ‫נראה הפרדה בין האפידרמיס לדרמיס בשל הצטברות‬
‫הנוזל ]לא מדובר על הארטיפקט העליון[‪ .‬נוכל לדעת שזה‬
‫לא ארטיפקט משום שיש תאים בחלל )לא קריטי שנדע‬
‫לזהות כרגע(‪ .‬זהו ‪.SUBEPIDERMAL BLISTER‬‬

‫‪FIBRINOUS INFLAMMATION‬‬

‫בדלקת זו‪ -‬שקיעת פיברין‪ ,‬לרוב‪ -‬בחללים בגוף‪.‬‬

‫משפיעה בעיקר על חללי הגוף‬ ‫‪-‬‬

‫מתרחשת בפציעות חמורות יותר‬ ‫‪-‬‬
‫מנגנונים‪ :‬חדירות וסקולרית גבוהה‪ ,‬מולקולות גדולות כמו פיברין חומצות את המחסום הוסקולרי‬ ‫‪-‬‬
‫תוצאה‪ RESOLUTION :‬או ‪ -ORGANIZATION‬התארגנות של הפיברין כך שקשה להיפטר ממנו והרקמה ניזוקה‪.‬‬ ‫‪-‬‬

‫לרוב‪ ,‬הפגיעה שגורמת לדלקת זו היא קשה יותר ולכן פעמים רבות הריפוי לא יהיה מלא‪.‬‬

‫‪:FIBRINOUS PERICARDITIS‬‬
‫דלקת פיברינואידית של הפריקרד‬
‫)קרום הלב(‪ .‬במצב תקין‪ ,‬הפריקרד‬
‫הוא דק וגמיש‪ .‬כאשר הוא מעורב‬
‫בתהליך דלקתי‪ -‬הוא הופך עבה‬
‫ונוקשה‪ ,‬עם משקעי פיברין‪-P .‬שכבת‬
‫הפריקרד‪ -F .‬פיברין‪ .‬אם אנחנו רואים‬
‫חתך של לב עם פריקרד ועליו חומר אמורפי ורוד‪ -‬נדע שמדובר בפיברין‪.‬‬

‫נראה את הפיברין והתסנין הדלקתי‪.‬‬

‫‪Purulent (Suppurative) Inflammation‬‬

‫דלקת המייצרת מוגלה‪.‬‬

‫המוגלה מורכבת מנויטרופילים‪ ,‬תאים נקרוטיים )מתים(‪ ,‬נוזל בצקתי‬ ‫‪-‬‬

‫מיוצרת על ידי זיהום חיידקי של ‪) PYOGENIC BACTERIA‬גורמים לגוף לייצר מוגלה(‬ ‫‪-‬‬
‫אבצס‪ :‬דלקת מוגלתית מקומית‬ ‫‪-‬‬
 ‫‪ABSCESS‬‬

‫קולקציה מקומית של מוקדי רקמה מוגלתית ברקמה‪ ,‬איבר או חלל‬ ‫‪-‬‬

‫נגרמת על ידי ‪PYOGENIC BACTERIA‬‬ ‫‪-‬‬
‫אזור מרכזי של תאים לבנים נקרוטיים ותאי רקמה‪ ,‬אזור של נויטרופילים שמורים‪ ,‬אזור חיצוני של דילטציה וסקולרית‪,‬‬ ‫‪-‬‬
‫התפשטות פרנכימלית ופיברובלסטית‪.‬‬

‫כדי להתגבר על דלקת זו צריך פעמים רבות לנקז‪ -‬אנטיביוטיקה לא מגיעה בצורה טובה לאבצס‪.‬‬

‫דלקת ריאות חיידקית יכולה לגרום‬

‫למיקרואבצסים )קולקציות קטנות של‬
‫מוגלה בריאה(‪ .‬בתתקין‪ -‬מרכז נקרוטי‬
‫מורכב משברי תאים‪ ,‬תאים מתים‪.‬‬
‫מסביב‪ -‬הרבה כלי דם גדושים‪.‬‬

‫‪Peritonitis – purulent inflammation of peritoneum‬‬

‫פתיחה של בטן עם זיהום פורולנטי חריף‪ .‬נראה מוגלה בחלל הבטן‪ ,‬לולאות‬
‫מעי תפוחות‪ .‬מצב של בטן חריפה‪ -‬מצב חירום‪.‬‬

‫‪ –Brain abscess‬מסכן חיים‪ .‬במרכז‪ -‬התסנין הדלקתי‪ ,‬תאים מתים‪ ,‬שברי‬

‫תאים‪ .‬מסביב‪ -‬כלי דם‪.‬‬

‫‪ / ULCER‬כיב‬

‫כיב יכול להיווצר ברקמות המצפות חללים בגוף‪ ,‬רקמות אפיתליאליות‪ .‬למשל‪ -‬עור‪ ,‬מערכת העיכול‪.‬‬

‫כיב= פגם מקומי של פני השטח של‬

‫איבר\רקמה הנוצר על ידי שחיקה של רקמה‬
‫נקרוטית דלקתית‪ .‬רצף האפיתל נשבר‬

‫כיב בתריסריון‪ .‬נבחין ב'בור'‪ -‬חסר באפיתל‬

‫שהוא הכיב‪ .‬בתחתית הכיב ישנה רקמת‬
‫גרעון )‪ -(GRANULATION‬רקמה שנראית‬
‫בתהליך הריבוי‪.‬‬
 ‫כיב קיבה‪ .‬תחילה‪ ,‬יש צורך בשלילת תהליך גידולי שיכול גם כן לגרום לחור‪.‬‬

‫כיב ברגל‪ -‬קורה פעמים רבות בסכרתיים‪ -‬נוצרים פצעים כרוניים בגפיים התחתונות‪ .‬יש בעיה באספקת‬
‫הדם‪ ,‬בריפוי פצע‪ ,‬בתחושה‪ .‬בשל הבעיה בריפוי פצע‪ -‬ייתכן מצב של סכנה לגפה וצורך בכריתתה‪.‬‬

‫שוב‪ -‬כיבים‪ :‬בעיקר בעור ובמערכת העיכול‪.‬‬

‫תוצאות הדלקת החריפה‬

‫כל הדלקות החריפות יסתיימו באחת משלוש האפשרויות‪:‬‬

‫‪ .1‬החלמה מלאה‪) COMPLETE RESOLUTION -‬זהו המצב האידיאלי(‬

‫‪ .2‬צלקת‪ -(CONNECTIVE TISSUE REPLACEMENT) SCAR -‬כאשר אין יכולת ריפוי מלאה‪.‬‬
‫‪ .3‬דלקת כרונית )‪(CHRONIC INFLAMMATION‬‬

‫אין דלקת חריפה "טהורה" שנמשכת לנצח! אחת משלושת האופציות תתרחש‪.‬‬

‫החלמה מלאה‬

‫לאחר סילוק הגורם הפוגע יתרחש ריפוי מלא‪:‬‬

‫זה קורה כאשר הגירוי היה קצר‪ ,‬ממוקד ולא גרם לפגיעה נרחבת במשתית הבין תאית ובתאי הרקמה‪.‬‬ ‫‪-‬‬
‫לאחר סילוק שאריות הדלקת ע"י מאקרופאגים וספיגת הבצקת )ע"י הלימפה(‪ ,‬הרקמה חוזרת לצורתה ותפקודה תקין‬ ‫‪-‬‬

‫צלקת )‪(Fibrosis‬‬

‫פיברוזיס הוא מונח שהוא תמיד פתולוגי‪ .‬תהליך פתולוגי שמוביל לנזק‪ ,‬מוריד את תפקוד הרקמה‪ ,‬משום שקולגן מחליף את הרקמה‬
‫התקינה‪ .‬לרוב‪ -‬מדובר על פיברוזיס בהצטלקות של איברים פנימיים‪ .‬תהליך דלקתי כרוני\התקפים חוזרים של דלקת חריפה יגרמו‬
‫לפיברוזיס‪ .‬דלקות חוזרות בשתן הן סיבה מובילה לאי‪-‬ספיקת כליות משום שעם הזמן מתרחש פיברוזיס בכליות וכשל כלייתי‪ .‬עם‬
‫הזמן הצלקת עוברת התארגנות לצלקת בשלה‪.‬‬

‫נוצר לאחר הרס רקמתי הגדול מיכולת הרגנרציה של הרקמה‬ ‫‪-‬‬

‫נוצרת כאשר אקסודנט פיבריני רב אינו ניתן לסילוק )מחללים בגוף(‬ ‫‪-‬‬
‫התפתחות של רקמת חיבור באזור רשת הפיברין אשר מחליפה את האזור למסה של רקמה פיברוטית‬ ‫‪-‬‬
‫אורגניזציה‬ ‫‪-‬‬
 ‫דלקת כרונית‬

‫יכולה להופיע לאחר דלקת חריפה או להופיע מיד בהתחלה‬ ‫‪-‬‬

‫מופיעה אם הגורם הפוגע קשה לסילוק‬ ‫‪-‬‬

‫ההבדל בין דלקת כרונית לחריפה‪:‬‬

‫למעלה‪ -‬דלקת חריפה‪ .‬מתרחשת פגיעה כלשהי< יש‬ ‫‪-‬‬

‫דלקת חריפה‪ .‬אם הפגיעה קטנה וממוקדת‪ ,‬עם‬
‫היעלמותה תתרחש רזולוציה מלאה‪.‬‬
‫למטה‪ -‬דלקת כרונית‪ .‬בפגיעה נרחבת וקשה יותר<‬ ‫‪-‬‬
‫החלמה עם הצטלקות‪ ,‬עם פיברוזיס הקשור באובדן‬
‫תפקוד‪ .‬בדלקת כרונית הפגיעה ממושכת וקשה יותר‬
‫והיא תמיד תוביל להצטלקות ואובדן תפקוד‪ .‬אין‬
‫רזולוציה מלאה מדלקת כרונית‪.‬‬
‫‪-‬‬

‫‪Chronic Inflammation‬‬

‫התא בחץ השחור‪ -‬תא פלסמה‪ -‬בעל מראה מאוד אופייני‪ .‬זהו השלב‬
‫האחרון בהתמיינות של תאי ‪ ,B‬קשור למערכת החיסון הנרכשת‪ ,‬מפריש‬
‫נוגדנים‪ .‬בעל גרעין אקסצנטרי )בצד(‪ .‬הכרומטין מפוזר בצורה אופיינית‪ .‬ליד‬
‫הגרעין פעמים רבות יש אזור בהיר‪ -‬שהוא הגולג'י המפותח‪ .‬תאי פלסמה הם‬
‫סמן של דלקת כרונית‪.‬‬

‫התאים המאפיינים דלקת כרונית‪:‬‬

‫לימפוציטים‬ ‫‪‬‬
‫מאקרופאגים‬ ‫‪‬‬
‫תאי פלסמה‬ ‫‪‬‬
‫)פיברובלסטים(‬ ‫‪‬‬

‫הפיברובסלטים גורמים לפיברוזיס וקשורים לנסיונות הריפוי המתרחשים בדלקת כרונית‪ .‬משום שהפגיעה קבועה‪ ,‬יש כל הזמן‬
‫ניסיונות ריפוי ופגיעה‪ -‬ולכן ישנה הצטלקות‪.‬‬

‫‪ ‬דלקת כרונית‪ -‬דלקת הנמשכת זמן רב )שבועות ויותר(‪ :‬מאפייני הדלקת‪ -‬פגיעה פגיעה רקמתית ונסיונות ריפוי במקביל‪.‬‬
‫‪ ‬יכולה להופיע לאחר דלקת חריפה‬
‫‪ ‬יכולה להופיע בצורה סמויה‪ ,‬א‪-‬סימפטומטית מתחת לסף אבחנה וללא קשר עם דלקת חריפה‪.‬‬

‫כיום יודעים שדלקת כרונית קשורה לתהליכים נאופלסטיים‪ .‬זיהום בהליקובקטר גורם לתהליך דלקתי כרוני בקיבה שיכול להוביל‬
‫ללימפומה‪ .‬פעמים רבות‪ ,‬גם כאשר יש התחלה של הלימפומה‪ ,‬אם מדובר בשלב מוקדם מספיק‪ -‬סילוק החיידק יכול להעלים את‬
‫הלימפומה‪.‬‬

‫הסיבות לדלקת כרונית‬

‫זיהום פרסיסטנטי ]למשל שחפת‪ ,‬וירוסים שונים[‪.‬‬ ‫‪-‬‬

‫מחלות בהן נגרמת הפעלה עזה ולא נחוצה של מערכת החיסון‬ ‫‪-‬‬
‫‪ ‬מחלות אוטואימוניות‬
‫‪ ‬אלרגיות ואסתמה‬
‫חשיפה מתמדת לגורם מגרה‪ ,‬רעיל )אסבסט‪ ,‬סיליקה‪ ,‬רובד טרשתי(‬ ‫‪-‬‬

‫לעיתים רואים דלקת חריפה מעורבת בכרונית! למשל‪ ,‬חיידק שמתלבש על דלקת כרונית‪.‬‬
 ‫מאפיינים מורפולוגיים ‪-‬דלקת כרונית‬

‫תסנין מונונוקלארי‪ :‬מאקרופאגים‪ ,‬לימפוציטים‪ ,‬תאי פלסמה ]תאי דם לבנים עם גרעין אחד לא משונץ[‪.‬‬

‫מקור הנזק הרקמתי‪ :‬בגורם לדלקת ו\או במרכיב התגובה הדלקתית‪.‬‬

‫ניסיונות ריפוי‪-‬רקמת גירעון‪ :‬החלפת הרקמה ע"י כלי דם קטנים ופיברוזיס‪ .‬ניסיונות ריפוי ודלקת במקביל יוצרים רקמת גרעון‬
‫שהיא התחלת ניסיון ריפוי של הגוף‪ .‬רקמת הגרעון היא תאי דלקת עם קולגן ונוזל בצקתי‪ +‬שגשוג של כלי דם רבים‪.‬‬

‫דלקת כרונית לעומת דלקת חריפה‪ .‬נראה את‬

‫המאפיינים של דלקת כרונית )‪(A‬‬

‫‪ .1‬תסנין דלקתי מונונוקליארי )בעיקר‬

‫לימפוציטים(‪.‬‬
‫‪ .2‬הרס של הרקמה‪ .‬מדובר ברקמת ריאה‪.‬‬
‫ה‪ ALVEOLI‬גדולים‪ ,‬מצופים בתאים‬
‫קובייתיים במקום שטוחים‪.‬‬
‫‪ .3‬פיברוזיס‪ .‬החלפה של הרקמה התקינה‬
‫על ידי שקיעת קולגן‬

‫בתהליך דלקתי אקוטי )‪ (B‬לעומת זאת‪ -‬התסנין‬

‫הדלקתי הוא פולימורפונוקליארי )בעיקר‬
‫נויטרופילים(‪ ,‬גודש כלי דם ]בדלקת כרונית כלי הדם יהיו יותר ברקמת הגרעון[ והרקמה תקינה‪ .‬בהוצאת התסנין הדלקתי נראה‬
‫רקמת ריאה תקינה ותיתכן רזולוציה מלאה‪.‬‬

‫מאקרופאגים‬

‫הם התאים הדומיננטיים בדלקת כרונית‬ ‫‪-‬‬

‫חלק מהמערכת הפאגוציטרית )רטיקולואנדוטליאלית(‬ ‫‪-‬‬
‫הם מצויים ברקמות רבות‪ ,‬כאשר שמם משתנה בין רקמות‪) Sinus histiocytes , Kupffer cells :‬בפריפרית קשר הלימפה( ‪,‬‬ ‫‪-‬‬
‫‪Alveolar macrophages, Microglia‬‬
‫הם מהתאים הראשונים ברקמה הנפגשים בגורם המזיק‪.‬‬ ‫‪-‬‬
‫מקורם במח העצם ]לא רק[‬ ‫‪-‬‬

‫המאקרופאג בדם נקרא מונוציט‪ .‬המאקרופאגים הנטיביים‬

‫ברקמה‪ ,‬שיכולים להיות בה שנים‪ -‬הם ממקור עוברי‬
‫)בכבד(‪ .‬אלו ה‪-RESIDENT TISSUE MACROPHAGES‬‬
‫זמן מחצית החיים שלהם ארוך מאוד‪.‬‬

‫למונוציט יש גרעין בצורת שעועית‪ -‬הוא מצוי בזרם הדם‪ .‬עם‬

‫המעבר לרקמה‪ -‬אקטיבציה‪ -‬שינוי צורה‪.‬‬

‫חיים מספר שעות בדם )כמונוציטים( אך שורדים עד‬ ‫‪-‬‬

‫שנים ברקמה‬
‫‪ 24‬שעות לאחר תחילת הדלקת המונוציטים מתחילים‬ ‫‪-‬‬
‫להגיע‬
‫ב‪ 48‬שעות הם הדומיננטיים‬ ‫‪-‬‬
‫התהליכים השולטים על הגעת המונוציט לאזור בו הוא דרוש דומים לתהליכים שתוארו בדלקת אקוטית‬ ‫‪-‬‬
‫באזור הדלקת המונוציט מבשיל והופך לתא גדול ובלעני‪ ,‬המאקרופאג‪.‬‬ ‫‪-‬‬

‫כיום ידוע שמאקרופאגים בנויים משתי אוכלוסיות‪) M1 :‬מאוקטב במסלול הקלאסי( ‪) M2‬מאוקטב במסלול האלטרנטיבי(‬

‫ישנם שני מסלולים של אקטיבציית מאקרופאגים‪ -‬קלאסי ואלטרנטיבי‪ .‬הגירוי שמאקטב מאקרופאגים על ידי המסלולים הללו‪,‬‬
‫והפעילות של התאים המאוקטבים מעט שונים‪.‬‬
 ‫‪ -Classical macrophage activation‬המסלול הקלאסי‬

‫המאקרופאג המאוקטב במסלול הקלאסי הוא מאקרופאג פרו‪-‬אינפלמטורי המייצר רדיקלים חופשיים והוא מופעל על ידי סיגנלים‬
‫פרו‪-‬אינפלמטוריים‪ .‬תאי ‪ T‬מפעילים אותם על ידי הפרשת אינטרפרון גמא‪ .‬המאקרופאג הורג חיידקים בפאגוליזוזום שלו ובעצמו‬
‫משחרר ציטוקינים פרו‪-‬אינפלמטורים‪ .‬מאקרופאגים המאוקטבים במסלול זה נקראים ‪.M1‬‬

‫מושרה ע"י‬

‫‪Microbial products (endotoxins) through TLRs‬‬ ‫‪‬‬

‫)‪T cell signals (IFN-γ‬‬ ‫‪‬‬
‫‪Foreign substances‬‬ ‫‪‬‬
‫‪Immune responses‬‬ ‫‪‬‬

‫פעילות מיקרוביצידלית‪:‬‬

‫יצירת ‪ NO‬ו‪ROS‬‬ ‫‪-‬‬

‫‪ UPREGULATION‬של אנזימים ליזוזומאליים‬ ‫‪-‬‬

‫המאקרופאג מפריש ציטוקינים דלקתיים )‪(IL3 ,IL-2 ,IL-1‬‬

‫‪ -Alternative macrophage activation‬המסלול האלטרנטיבי‬

‫מושרה על ידי ‪) IL3 ,IL4‬לא ‪-IFN‬גמא( המופרשים על ידי לימפוציטים ‪ T‬ותאים אחרים‪ .‬מאקרופאגים המאוקטבים במסלול זה‬
‫נקראים ‪ M2‬למאקרופאגים תפקיד בדיכוי התגובה הדלקתית וריפוי פצע‪.‬‬

‫הפעילות היא בעיקר בתיקון רקמה‪:‬‬

‫קידום אנגיוגנזה‬ ‫‪-‬‬

‫אקטיבציית פיברובלסטים‬ ‫‪-‬‬

‫הפרשת ציטוקינים אנטי‪-‬אינפלמטוריים )‪TGF ,IL-10‬בטא(‪.‬‬

‫מאקרופאגים‬

‫תפקידיהם מגוונים ושונים‪:‬‬

‫פאגוציטוזה והרג של חיידקים ורקמה מתה‬ ‫‪.1‬‬

‫התחלת תהליך התיקון והרגנרציה )צלקת ופיברוזיס(‬ ‫‪.2‬‬
‫שחרור מדיאטורים אינפלמטוריים )‪) (TNF ,EICOSANOIDS ,IL1‬פרו\אנטי(‬ ‫‪.3‬‬
‫הצגת אנטיגנים ללימפוציטים מסוג ‪ T‬על גבי ‪ MHC2‬לצורך אוגמנטציה של התהליך הדלקתי‪.‬‬ ‫‪.4‬‬

‫ניתן לראות מדוע המקרופאגים הם חלק מרכזי בדלקת הכרונית ומדוע הם גם אחראיים לרוב הנזק שנעשה ברקמה בזמן הדלקת‬
‫הכרונית‪.‬‬
 ‫תאים אחרים של הדלקת הכרונית‪ :‬לימפוציטים‬

‫דלקת כרונית עם מעורבות לימפוציטים‬ ‫‪-‬‬

‫היא לרוב פרסיסטנטית וקשה‪.‬‬
‫מעורבים בדלקת גרנולומטוטית והם התא‬ ‫‪-‬‬
‫העיקר בהרבה מחלות אוטואימוניות‪.‬‬

‫לימפוציט הוא תא דם לבן בגודל בינוני‪ ,‬עם‬

‫גרעין גדול ומעט ציטופלסמה‪ .‬תא עגול‪.‬‬

‫לימפוציט ‪ (T HELPER) T‬מפריש אינטרפרון גמא‪,‬‬

‫משפעל את המאקרופאג שהוא ‪ .M1‬המאקרופאג‬
‫מציג אנטיגן ומפריש ציטוקינים פרו‪-‬אינפלמטוריים‪.‬‬
‫הוא משפעל חזרה את לימפוציטים ‪ T‬ותאים נוספים‪.‬‬

‫התאים הקטנים החומים הם תאי פלסמה‪ .‬התאים הכי כהים הם לימפוציטים‪.‬‬

‫בלימפוציט לרוב נראה כמעט רק גרעין‪ ,‬בתא הפלסמה רואים ציטופלסמה‪.‬‬

‫ככלל‪ ,‬לא ניתן לזהות מאקרופאגים‪ -‬זהו תא גדול‪ ,‬בלתי סדיר‪ ,‬שיכול‬
‫להיראות במגוון צורות‪ .‬תאים רבים יכולים להיראות דומים לו‪.‬‬

‫תאים אחרים של הדלקת הכרונית‪ :‬תאי פלזמה‬

‫בדלקת כרונית הנמשכת זמן ארוך מאוד נוצרים ‪ -TERTIARY LYMPHOID ORGANS‬איברים לימפתיים שלישוניים‪.‬‬ ‫‪-‬‬
‫דומים לזקיקים לימפתיים שבקשר הלימפה‪ .LYMPHOID ORGANOGENESIS .‬שם נוצרים תאי פלזמה‪.‬‬ ‫‪-‬‬

‫)‪Hashimoto Thyroiditis (Tertiary lymphoid organs‬‬

‫זוהי מחלה אוטואימונית יחסית נפוצה שוגרמת לתת פעילות של בלוטת‬

‫התריס‪ .‬נוצרים מבנים לימפואידיים שלישוניים ברקמה המעורבת בתהליך‬
‫כרוני‪ .‬אלו 'זקיקים לימפתיים'‪.‬‬
 ‫תאים אחרים של הדלקת הכרונית‪ :‬אאוזינופילים‬

‫נפוצים בתהליכים אימוניים כנגד טפילים‬ ‫‪-‬‬

‫נפוצים בתהליכים אימוניים עשירי ‪) IgE‬למשל‪,‬‬ ‫‪-‬‬
‫באלרגיות( האאוזינופילים נמשכים על ידי‬
‫כימוקין‪.EOTOXIN -‬‬
‫כימוקין ייחודי‪EOTAXIN -‬‬ ‫‪-‬‬
‫הגרנולות שלהם מכילות ‪MAJOR BASIC‬‬ ‫‪-‬‬
‫‪ PROTEIN‬מאוד רעיל פלרזיטים אך גם לתאים‪.‬‬

‫בעלי גרנולות וגרעין משונץ )ל‪.(2‬‬

‫‪Inflammatory (Allergic) Nasal Polyp‬‬

‫ישנם אנשים שסובלים מפוליפים באף שגורמים לנחירות‪ .‬נראה תסנין דלקתי‬
‫כרוני עשיר באאוזינופילים‪.‬‬

‫תאים אחרים של הדלקת הכרונית‪ :‬תאי ‪) MAST‬הופיע במצגת‪ ,‬לא דיברנו בכיתה(‬

‫נמצאים ברקמות ומשתתפים בדלקת החריפה וגם הכרונית‪.‬‬ ‫‪-‬‬

‫בעלי רצפטור ל‪ FC‬של ‪IgE‬‬ ‫‪-‬‬
‫ה‪ IgE‬הקשור לרצפטור קושר אלרגן וגורם ל‪DEGRANULATION‬‬ ‫‪-‬‬
‫התאים משחררים כמות גדולה של היסטמין ופרוסטגלנדינים‬ ‫‪-‬‬
‫יש לתאים היכולת לעודד או לדכא דלקת‪ ,‬תלוי בסיגנלים שהם מקבלים‬ ‫‪-‬‬

‫‪GRANULOMATOUS INFLAMMATION‬‬

‫סוג ספציפי של דלקת כרונית‪.‬‬

‫דפוסים ייחודיים של דלקת כרונית‬ ‫‪-‬‬

‫סוג התא הבולט הוא מאקרופאג מאוקטב עם מראה אפתיאליואידי )עגול\אליפטי(‪.‬‬ ‫‪-‬‬
‫במקרים מסוימים רואים נקרוזיס )נמק( מרכזי של תאים‪ -‬תכונה של ‪) TUBERCOLOSIS‬שחפת‪CASEOUS NECROSIS -(TB ,‬‬ ‫‪-‬‬
‫)נמק גבינתי(‪.‬‬
‫הגרנולומה היא ניסיון תאי להכיל גורם מזיק שקשה למגר‪.‬‬ ‫‪-‬‬
‫מאקרופאגים מסוימים מתמזגים ויוצרים תאים ענקיים מרובי גרעינים‪.‬‬ ‫‪-‬‬
‫גרנולומה אופיינית לשחפת עם נמק מרכזי ותאי ענק רב גרעיניים‪.‬‬

‫גרנולומה היא כל המבנה הגדול‪ .‬תא ענק הוא לא גרנולומה‪ ,‬אלא‬

‫ייתכן שיופיע בתהליכים גרנולוטיים‪) .‬בתוך\ליד גרנולומה ייתכנו‬
‫תאים רב‪-‬גרעיניים(‪.‬‬

‫תא ענק רב גרעיני‬

‫מסוג גוף זר‪ -‬הגרעינים מקובצים במרכז‬ ‫‪-‬‬

‫‪ -LANGHANS‬מאפיין זיהומים כמו שחפת‪ .‬הגרעינים‬ ‫‪-‬‬
‫מסודרים בפריפריה‪.‬‬

‫גרנולומות בלי נמק מרכזי<<<‬

‫גרנולומת אופייניות לשחפת<<‬

 ‫גורמים לתהליכים גרנולומיטוטיים‪ ,‬חלקם עם נמק וחלקם לא‪.‬‬

‫למשל‪ ,‬גרנולומות ללא נמק בריאות הן אופייניות לסרקואיטוזיס‪ -‬מחלה‬

‫אוטואימונית של הופעה גרנולומות ללא סיבה ידועה‪ .‬גם בקרוהן אופייני לראות‬
‫גרנולומות‪.‬‬

‫בגרנולומות‪ ,‬חושדים תחילה בשחפת‪ ,‬פטריות וזיהומים‪ ,‬אך לא רק‪.‬‬

‫דלקת‪ :‬תופעות סיסטמיות‬

‫התופעות הסיסטמיות הן אלו שמפריעות לנו‪.‬‬

‫‪Increased blood pressure‬‬ ‫‪‬‬

‫‪Decreased sweating‬‬ ‫‪‬‬
‫‪Shivering‬‬ ‫‪‬‬
‫‪Chills‬‬ ‫‪‬‬
‫‪Anorexia‬‬ ‫‪‬‬
‫‪Somnolence‬‬ ‫‪‬‬
‫‪Malaise‬‬ ‫‪‬‬

‫‪Acute-phase response: TNF, IL-1, IL-6, Type 1 Interferons‬‬

‫‪ ACUTE PHASE RESPONSE‬היא התגובה הסיסטמית לדלקת‪ .‬מתווכת על ידי ‪.IL6 IL1 ,TNF‬‬

‫‪ :FEVER‬עליה בטמפרטורת הגוף ב‪ 1-4‬מעלות צלסיוס‪ .‬לרוב באסוציאציה עם זיהום‪.‬‬ ‫‪-‬‬

‫פרוסטגלנדינים )‪ (PYROGENS) (E2‬ממריצים את הייצור של נ"ט המאפסים את הטמפרטורה בתלמוס‪.‬‬
‫‪ :Acute-phase proteins‬חלבוני פלסמה לרוב מסותנזים בכבד‪ .‬הם נכנסים לזרם הדם‪.‬‬ ‫‪-‬‬
‫‪C-reactive protein (CRP) ‬‬
‫‪Fibrinogen (increases ESR) ‬‬
‫‪Serum amyloid A (SAA) protein ‬‬
‫‪Hepsidin (chronic inflammation associated anemia) ‬‬

‫)‪Acute-phase response (APR‬‬

‫אינדיקציות לתהליך דלקתי‪:‬‬

‫לויקוציטוזיס‪ :‬עליה במספר הלויקוציטים בדם‪ .‬סוג תא הדם הדומיננטי ייתן אינדיקציה לסוג הדלקת\הגורם‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫זיהום חיידקי< נויטרופיליה )הרבה נויטרופילים(‬ ‫‪‬‬
‫זיהום ויראלי< לימפוציטוזיס )הרבה לימפוציטים(‬ ‫‪‬‬
‫אסתמה‪ ,‬אלרגיה‪ ,‬פרזיטים< אאוזינופיליה‬ ‫‪‬‬
‫לויקופניה היא לעיתים ביטוי לזיהום )וירוסים‪ ,‬ריקציה(‬ ‫‪‬‬
‫ספסיס‪ :Systemic inflammatory response syndrome :‬כמות אדירה של חיידקים\טוקסינים‪ ,‬דלקת וסערת ציטוקינים‬ ‫‪‬‬
‫כלל גופית‪.‬‬

‫ישנם מצבים של מחסור\ירידה בכמות תאי הדם הלבנים‪ .‬מאפיין זיהומים בילדים‪ .‬במצב של דלקת\זיהום‪ ,‬הפחד הוא מספסיס‪.‬‬
 ‫‪ -TISSUE REPAIR‬תיקון רקמה‬

‫תיקון הרקמה הניזוקה מתרחש בשני סוגים של ריאקציות‪:‬‬

‫‪ :regeneration‬שגשוג של תאים ששורדים את הפציעה ושומרים על יכולת‬ ‫‪-‬‬

‫פרוליפרציה‪ .‬למשל‪ :‬אפיתל העור והמעי‪ ,‬כבד‬
‫)‪ :Connective tissue deposition (scar formation‬רקמות שאינן מסוגלות‬ ‫‪-‬‬
‫להחלמה מלאה או נזק גדול מדי‪ .‬רקמת צלקתית תחליף את הרקמה התקינה‪ .‬נזק‬
‫רב‪ .‬פיברוזיס מתאר שקיעת קולגן נרחבת באיברים עקב דלקת כרונית או פציעה‬
‫)כליות‪ ,‬כבד‪ ,‬ריאות‪ ,‬לב לאחר אוטם(‪.‬‬

‫פגיעה ברקמה עמוקה יותר< צלקת‪.‬‬

‫מספר סוגי תאים משגשגים במהלך תיקון רקמה‪:‬‬

‫שאריות של הרקמה הפצועה )תאי הרקמה עצמה(‬ ‫‪-‬‬

‫תאי אנדותל וסקולריים‬ ‫‪-‬‬
‫פיברובלסטים‬ ‫‪-‬‬

‫היכולת של רקמות לתקן את עצמן נקבעת על ידי יכולת פרוליפרציה אינטרינזית )בנוסף לגודל הנזק(‬

‫‪ -Labile (continuously dividing) tissues‬תאים המטופויטים במח העצם‪ ,‬אפיתל פני השטח‪ .‬לרוב‪ -‬יכולת ריפוי מלאה‪.‬‬ ‫‪-‬‬
‫‪ :Stable tissues‬כבד‪ ,‬כליות‪ ,‬תאים אנדותליאליים‪ ,‬רקמת חיבור‪ .‬נזק קטן‪ -‬יכולת ריפוי‪ .‬נזק גדול‪ -‬אין ממש יכולת ריפוי‪.‬‬ ‫‪-‬‬
‫‪ :Permanent tissues‬נוירונים‪ ,‬שריר לב‪ .‬כל נזק יוביל להצטלקות‪.‬‬ ‫‪-‬‬

‫החלק הבא הופיע במצגת‪ ,‬לא דובר בכיתה )מסומן באפור(‬

‫‪Liver Regeneration‬‬

‫רגנרציית הכבד על ידי פרוליפרציה של הפטוציטים‬

‫כריתה של עד ‪ 90%‬מהכבד יכולה להיות מתוקנת על ידי פרוליפרציה של‬ ‫‪-‬‬

‫ההפטוציטים שנותרו‪.‬‬

‫רגנרציית כבד מ‪PROGENITOR CELLS‬‬

‫במצבים בהם יכולת הפרוליפרציה של ההפטוציטים פגועה )פגיעה כרונית‬ ‫‪-‬‬

‫בכבד או דלקת(‪.‬‬
‫תאים פרוגניטוריים שוכנים גומחות מיוחדות שנקראות ‪CANALS OF HERING‬‬ ‫‪-‬‬
‫יכולת הפרוליפרציה פוחתת מאוד )בהשוואה לפרוליפרציית הפטוציטים(‬ ‫‪-‬‬

‫תיקון על ידי שקיעת רקמת חיבור )‪ ,(SACRRING‬היווצרות הצלקת‬

‫‪ :ANGIOGENESIS‬כלי דם חדשים מתפתחים מכלים קיימים‪ .‬כלים "דולפים"‪ .‬מתווך על ידי ‪.VEGF‬‬ ‫‪-‬‬
‫יצירת ‪ -GRANULATION TISSUE‬רקמת גרעון‪ :‬הגירה ופרוליפרציה של פיברובלסטים‪ .‬שקיעה של ‪LOOSE CONNECTIVE‬‬ ‫‪-‬‬
‫‪ .TISSUE‬רקמת גרנולרית )פיברובלסטים‪ ,‬קולגן‪ ,‬כלי דם‪ ,‬תאי דלקת‪ ,‬בעיקר מאקרופאגים(‪.‬‬
‫‪ :REMODELING OF CONNECTIVE TISSUE‬הבשלה ורימודלינג של רקמת חיבור‪ .‬צלקת פיברוטית יציבה‪ .‬הצלקת‬ ‫‪-‬‬
‫ההתחלתית היא שונה מהצלקת הסופית‪ .‬היא תשתנה עד לקבלת רקמה בוגרת ויציבה‪.‬‬
 ‫מאקרופאגים ‪ M2‬משחקים תפקיד מרכזי‬
‫בריפוי פצע‪ .‬הם מפרישים ‪ TGFβ‬שמאקטב‬
‫את הפיברובלסטים‪ -‬זהו הציטוקין הכי חשוב‬
‫ביצירת צלקת )וגם בפיברוזיס(‪ .‬רימודלינג‬
‫‪matrix‬‬ ‫‪-MMP‬‬ ‫ידי‬ ‫על‬ ‫מושלם‬
‫‪ -metalloproteinases‬אנזימים המפרקים‬
‫את המטריקס החוץ תאי‪.‬‬

‫‪Healthy granulation tissue‬‬

‫זוהי רקמת גרעון תקינה‪ ,‬פצע שנרפא באופן תקין‪ .‬אין צורך להוריד את השכבה‪ ,‬זה‬
‫ייפגע בריפוי הפצע‪ .‬לא מדובר במוגלה‪.‬‬

‫רקמת גרעון‪ -‬מעבר מרקמת חיבור רפה עם הרבה‬

‫כלי דם‪ ,‬לרקמה בשלה עם אחוז הרבה יותר גבוה של‬
‫קולגן‪.‬‬

‫גורמים המשפיעים על תיקון רקמה‬

‫זיהום‪ -‬למשל בפצע ניתוחי‪.‬‬ ‫‪-‬‬

‫סכרת‪ -‬מפריעה מאוד לריפוי פצע‪.‬‬ ‫‪-‬‬
‫מצב תזונתי‪ -‬חסר בויטמין ‪ C‬הקשור בסינתזת קולגן‪.‬‬ ‫‪-‬‬
‫גלוקוקורטיקואידים‪ -‬מעכבים הפרשת ‪-TGF‬בטא‬ ‫‪-‬‬
‫פקטורים מכניים‪ -‬למשל לחץ על הפצע‬ ‫‪-‬‬
‫פרפוזיה גרועה – אספקת דם לא טובה‬ ‫‪-‬‬
‫גופים זרים‪ -‬שברי זכוכית וכו'‪.‬‬ ‫‪-‬‬

‫‪ -Abnormalities in Tissue Repair‬תיקון רקמה בלתי תקין‬

‫התפרקות או קרע של פצע )לחץ אבדומינלי מוגבר(‬ ‫‪-‬‬

‫צלקות היפרטרופיות\‪ .KELOIDS‬באנשים מסוימים יש נטייה לצלקות היפרטרופיות או קלואיד‪ -‬הרקמה הצלקתית יוצאת מגבול‬ ‫‪-‬‬
‫הצלקת המקורית‪ -‬הצלקת מאוד גדולה ויוצאת מעין מראה 'גידולי'‪.‬‬
‫התכווצות מוגזמת )נפוץ בגפיים ובבית החזה‪ ,‬בייחוד לאחר כוויות חמורות(‪ .‬הצטלקות במנח לא תקין‪.‬‬ ‫‪-‬‬
‫גרנולציה מוגזמת‪ -‬יצירה מוגזמת של רקמת גרעון )חוסמת חידוש אפיתל(‪ .‬יכולה להוביל לגידולים שפירים‪ -‬למשל דסמואידים‬ ‫‪-‬‬
‫)רואים הרבה פעמים בצלקות מניתוחים קיסריים( או פיברומאטוזות אגרסיביות‪.‬‬
‫צלקת היפרטרופית )שמאל(‪ .‬ימין‪ -‬קלואיד‪ -‬יציאת הצלקת מגבולותיה‬
‫ויצירת גושי קולגן‪ .‬אנשים רבים מגלים שיש להם נטייה לקלואיד למשל‬
‫כאשר הם עושים פירסינג‪ .‬קשה מאוד לטפל בזה‪.‬‬

‫סכרת ובעיה באספקת הדם‪ -‬אחת הסיבות המרכזיות לבעיה בריפוי‬

‫פצע‪ .‬נוצר כיב כרוני‪ -‬פצע לחץ‪ .‬זוהי בעיה מאוד קשה בחולים כרוניים‬
‫מרותקים למיטה‪.‬‬
 ‫מחלות זיהומיות‬
‫ד"ר טל קידר הרן‬

‫מחלות זיהומיות עדיין מהוות בעיה עולמית משמעותית‪ .‬הן תורמות רבות לתמותה במבוגרים‪ ,‬מדוכאי חיסון וחולים כרוניים‪ .‬ככל‬
‫שהטיפולים מתקדמים יותר‪ ,‬גורמים יותר לדיכוי חיסוני‪ -‬אנשים חיים יותר שנים עם מחלות כרוניות‪ ,‬כך שבבתי חולים נתקלים יותר‬
‫ויותר באנשים עם מחלות זיהומיות מסכנות חיים‪ .‬מחלות זיהומיות מהוות ‪ 5‬מ‪ 10‬גורמי התמותה המובילים במדינות מתפתחות‬
‫כתוצאה מתת תזונה ותנאים סניטריים ירודים‪ ,‬כאשר עיקר המחלה והתמותה‪ -‬בילדים‪.‬‬

‫כיצד מיקרואורגניזמים גורמים למחלות?‬

‫בני אדם טומנים בחובם מערכת אקולוגית מורכבת של פלורה מיקרוביאלית )מיקרוביום(‪.‬‬ ‫‪-‬‬
‫אורגניזמים לא‪-‬קומנסאליים )שאינם חלק מהמיקרוביום( עם מגוון רחב של וירולנטיות‪ -‬יכולת לגרום למחלה‪ ,‬זיהום בבריאים‪-‬‬ ‫‪-‬‬
‫אלו חיידקים בעלי יכולת אינהרנטית וירולנטית‪.‬‬
‫חיידקים מדבקים מאוד מייצרים מחלות באנשים בריאים‬ ‫‪-‬‬
‫הפחתה של הגנות נורמליות של המאכסן\דיכוי חיסוני< מיקרוביוטה "בריאה" גורמת לזיהומים פתולוגים או זיהומים עם‬ ‫‪-‬‬
‫פתוגנים שאינם וירולנטיים‪.‬‬

‫החיידקים שיפגעו במדוכאי חיסון שונים מאלו שיפגעו באנשים עם מערכת חיסון תקינה‪.‬‬

‫‪Routes of Microbial Infection‬‬

‫*פתוגנים לא יכולים לחסום את העור סתם כך‪ -‬יש צורך בפגם בעור\וקטור של חרק‪ .‬אחד החיידקים האופייניים שעושים זיהום בעור‬
‫פצוע הוא ‪.STAPH. AERUS‬‬

‫*אחת ההגנות העיקריות של מערכת העיכול היא חומציות הקיבה‪ .‬ישנם אורגניזמים עמידים לחומציות הקיבה‪ -‬למשל‪ ,‬ביצים של‬
‫טפילים‪.‬‬

‫*מנגנוני ההגנה של מערכת הנשימה‪ -‬סיליה‪ .‬ישנם חיידקים המפרישים טוקסינים שמשתיקים את הסיליה‪ .‬למשל‪ -‬המופילוס‬
‫אינפלואנזה‪.‬‬

‫*במערכת השתן‪ -‬אחד מגורמי ההגנה הכי טובים הם בפלורה הטבעית באזור הגניטליה‪ .‬מתן אנטיביוטיקה מדכא את המאזן‪ -‬כך‬
‫שפטריות למשל יכולות לשגשג )למשל‪ ,‬קנדידה(‪.‬‬
 ‫דרכי העברה נוספת‪:‬‬

‫העברה ורטיקלית‪ :‬הדבקה מאם לעובר או ליילוד‪.‬‬

‫‪ ‬העברת שלייה‪-‬יילוד במהלך ההריון בה האפקטים על ההתפתחות העוברית תלויים בשלב בהיריון בו מתרחש הזיהום‪ .‬למשל‪,‬‬
‫זיהום ‪ RUBELLA‬בטרימסטר הראשון‪ .‬הדבקה באדמת בטרימסטר הראשון יכולה לגרום למומי לב‪ ,‬קטרקט ובעיות בהתפתחות‬
‫המוח‪ ,‬אך בשלבים מאוחרים היא כמט לא תעשה דבר‪.‬‬
‫‪ ‬העברה בזמן הלידה )למשל‪ ,gonococcus ,‬כלמידיה‪ ,‬הרפס( – תינוק יכול להידבק במעבר בתעלת הלידה‪ .‬אם ידוע שלאישה‬
‫יש הרפס למשל‪ -‬בוחרים בניתוח קיסרי על מנת למנוע את המעבר בתעלת הלידה‪.‬‬
‫‪ ‬העברה לאחר לידה דרך חלב אם )למשל‪ .(HBV ,HIV ,CMV ,‬במצבים כאלו לעיתים עדיף שהאמהות לא יניקו‪ .‬לעיתים‪-‬‬
‫הוירוסים יחד עם הנוגדנים והמצב פחות מסוכן‪.‬‬

‫כיצד פתוגנים מתפשטים בגוף? ישנם זיהומים שלא מתפשטים‬

‫בגוף‪ -‬אלא הם ממוקדים‪ ,‬מקומיים‪ .‬עם זאת‪ -‬יש פתוגנים שעם‬
‫חדירתם לגוף הם מתפשטים ויכולים לגרום לזיהום נרחב‪ ,‬סיסטמי‪.‬‬
‫הדרך העיקרית להתפשט היא דרך זרם הדם‪ -‬הגעה לאיברים‬
‫מרוחקים‪.‬‬

‫דרך נוספת היא דרכי הלימפה‪ -‬ומשם לקשרי הלימפה‪ .‬משם‪ -‬הם‬
‫יכולים להגיע לדם‪.‬‬

‫ישנם פתוגנים שיכולים לעבור בתוך התאים האימוניים‪ -‬למשל‪,‬‬

‫שחפת חודר למאקרופאגים וכך זורם בדרכי הלימפה וזרם הדם‪.‬‬
‫במצבים מסוימים‪ -‬עלול לגרום לזיהום סיסטמי מפושט‪.‬‬

‫דרך נוספת היא דרך העצבים‪ -‬למשל וירוסים ממערכת ההרפס‬

‫וכלבת‪.‬‬

‫‪Figure 8.1 Routes of entry and dissemination of‬‬

‫‪microbes.‬‬
‫‪To enter the body, microbes penetrate the epithelial‬‬
‫‪or mucosal barriers. Infection may remain localized at‬‬
‫‪the site of entry or spread to other sites in the body.‬‬
‫‪Most common microbes (selected examples are‬‬
‫‪shown) spread through the lymphatics or‬‬
‫‪bloodstream (either freely or within inflammatory‬‬
‫‪cells). However, certain viruses and bacterial toxins‬‬
‫‪may also travel through nerves.‬‬

‫מטרת העל של הפתוגן‪ -‬לצאת מהגוף ולהתפשט לכמה שיותר אנשים‪.‬‬

‫שחרור מהגוף והעברה‬

‫אדם לאדם דרך מערכת הנשימה‪ ,‬בליעה\אכילת חומר צואתי ]‪) [FECAL-ORAL‬קשור במצבים של הגיינה ירודה(‪ ,‬יחסי מין‪,‬‬ ‫‪-‬‬
‫שליה‪...‬‬
‫בעל חיים‪-‬אדם‪ -‬ההעברה יכולה להתרחש במגע ישיר או בליעה )זיהומים אזונוטיים(‪ .‬למשל‪ -‬כלבת‪.‬‬ ‫‪-‬‬
‫וקטורים של חרקים או פרוקי רגליים‪ -‬עשויים להפיץ זיהום באופן פסיבי או לשמש כמאכסנים לרפליקציה והתפתחות פתוגן‪.‬‬ ‫‪-‬‬
‫למשל‪ ,‬מלריה‪.LYME DISEASE ,DENGUE FEVER ,‬‬
‫הישרדות בתקופות ממושכות‪ -‬ישנם פתוגנים החיים תקופות ממושכות בסביבה‪ ,‬למשל טטנוס שנמצא באדמה‪ .‬נדיר יחסית‪.‬‬ ‫‪-‬‬
‫רוב הפתוגנים רגישים לסביבה ולא שורדים )בעיקר ביובש‪ ,‬רוב הפתוגנים צריכים לחות(‪.‬‬
‫‪ -Iatrogenic transplantation‬הדבקה בשל טיפולים רפואיים\בבתי חולים‪ :‬פתוגנים שעוברים במתן דם‪ ,‬בזמן השתלות‬ ‫‪-‬‬
‫איברים‪ ,‬הדבקה בקרב עובדי בריאות בדיקה וכו'‪.‬‬
 ‫‪Host – Pathogen Interactions‬‬

‫אינטראקציות בין הגנות המאכסן לזיהום‬

‫מערכת החיסון המולדת והנרכשת קריטיות למניעה או הפחתת זיהום‪ .‬הפתוגן משפעל את מערכת החיסון של המאכסן‪ -‬שהן‬ ‫‪-‬‬
‫הכרחיות להילחם בזיהומים‪.‬‬
‫'תיקו' בין המאכסן למיקרוב גורם למצב של ‪ MICROBIAL LATENCY‬בלי פתולוגיה ממשית‪ .‬כלומר‪ -‬הפתוגן מצליח לחדור‬ ‫‪-‬‬
‫לגוף אך לא מבטא את הוירולנטיות שלהם‪.‬‬
‫הפחתת חיסוניות המאכסן )לא בהכרח דיכוי‪-‬חיסוני עמוק‪ ,‬יכול להיות אפילו מצב של סטרס זמני( יכולה לגרום לרה‪-‬‬ ‫‪-‬‬
‫אקטיבציה אגרסיבית ומחלה )למשל‪ -TB ,EBV ,‬שחפת(‪.‬‬

‫התחמקות מיקרובים ממערכת החיסון‬

‫‪ -ANTIGENIC VARIATION‬תאי ‪ T‬מזהים אנטיגנים על פני‬ ‫‪-‬‬

‫הפתוגנים‪ ,‬אליהם נקשרים הנוגדנים‪ .‬הפתוגנים משנים כל‬
‫הזמן את האנטיגנים שהם מציגים כדי להתחמק‪ .‬בטבלה‪-‬‬
‫דרכי שינוי האנטיגנים‪ .‬אחת מהן‪ :‬מוטציות‪ -‬לרוב בוירוסים‬
‫מסוג ‪) RNA‬קורונה למשל‪ ,‬שפעת‪ .(HIV ,‬כך‪ -‬הנוגדנים‬
‫שמערכת החיסון יצרה כבר לא רלוונטיים‪.‬‬
‫עמידות לפפטידים אנטי‪-‬מיקרוביאלים )דפנסינים‬ ‫‪-‬‬
‫וקטלסידינים( על ידי עיכוב פפטיד קושר או על ידי יצירת‬
‫פרוטאזות לדגרדציה של פפטידים‪.‬‬
‫עמידות להרג פאגוציטי על ידי יצירת חלבונים שהורגים‬ ‫‪-‬‬
‫פאגוציטים‪ ,‬מונעים את נדידתם או ההתפרצות החימצונית‬
‫שלהם‪ .‬ישנם חיידקים שיודעים למנוע איחוי של הפאגוזום‬
‫עם הליזוזום‪ .‬למשל‪ -‬חיידקים בעלי קפסולה שעמידים בפני‬
‫פאגוציטוזה )למשל‪.(NEISSERIA ,‬‬
‫התחמקות מאפופטוזיס ומניפולציה של מטבוליזם התא‬ ‫‪-‬‬
‫המאכסן שמאפשרות רפליקציה‪ ,‬כניסה שקטה ואפילו‬
‫טרנספורמציה של התא‪ .‬הפתוגנים משתמשים בתא‬
‫המאכסן כדי להתחמק ממערכת החיסון ומשתמשים בתא‬
‫כדי לשרת את צרכיהם‪ .‬הם משרים תגובה אנטי‪-‬אפופטוטית‬
‫לתא )מונעים ממנו למות(‪ ,‬משנים את המטבוליזם שלו‬
‫ולעיתים גם משבשים את איתות התא למערכת החיסון‬
‫שהוא מזוהם‪.‬‬
‫עמידות לציטוקין\כימוקין\ ‪Complement-mediated‬‬ ‫‪-‬‬
‫‪ -host defense‬ישנם פתוגנים עמידים לציטוקינים ורכיבים‬
‫של מערכת המשלים‪ ,‬מונעים קישור של אופסונינים וכו'‪.‬‬
‫התחמקות מזיהוי על ידי ‪CD4+ helper T cells & CD8+‬‬ ‫‪-‬‬
‫‪ -cytotoxic T-cells‬ישנם פתוגנים שיודעים לדכא את‬
‫מערכת החיסון‪ ,‬מדכאים את פעילות תאי ‪ ,T‬מונעים זיהוי‬
‫של תאי ‪ T‬וכו'‪ .‬פתוגנים רבים משתמשים במנגנונים‬
‫שקיימים בגידולים‪.‬‬
‫‪ Downregulation‬של פעילות תאי ‪T‬‬ ‫‪-‬‬
‫'‪ 'Lying low‬על ידי ביסוס מצב של זיהום שקט שבו מעט‬ ‫‪-‬‬
‫גנים ויראליים מבוטים‪ .‬ישנם וירוסים )וגם חיידקים( שיודעים‬
‫להיכנס למצב רדום בתאים‪ ,‬אפילו שנים‪ ,‬כך שמערכת החיסון לא יכולה לזהות אותם‪ .‬הגנום שלהם יכול להשתלב בגנום שלנו(‪.‬‬
 ‫אפקטים מזיקים על חיסוניות המאכסן‬

‫מה פוגע בגופנו‪ ,‬ברקמות?‬

‫הרבה מהפגיעה ברקמות הוא על ידי התהליך הדלקתי‪ .‬למשל‪ -‬התהליך הגרנולומוטוטי )שחפת‪ ,‬פטריות(‪ -‬מצד אחד ניסיון‬
‫לתחימת הפתוגן‪ ,‬מצד שני‪ -‬מדובר בתהליך דלקתי כרוני שגורם נזק לרקמה‪.‬‬

‫נזק בכבד בשל זיהום של הפטיטיס ‪ -B‬הפטיטיס ‪ B‬תוקף את תאי הכבד‪ -‬מערכת החיסון מזהה את החיידקים המודבקים והורגת‬
‫את ההפטוציטים‪.‬‬

‫קרוס‪-‬ריאקטיביות בין נוגדנים‬

‫המיוצרים כנגד זיהומים מסוימים‪-‬‬
‫לעיתים‪ ,‬נוגדנים כנגד פתוגן מסוים‬
‫עשויים לזהות אנטיגנים עצמיים‪.‬‬
‫למשל‪ -‬מחלת לב ראומטית‪ :‬נטילת‬
‫אנטיביוטיקה במהלך דלקת גרון‬
‫סטרפטוקוקלית חשובה משום‬
‫שהנוגדנים נגד הסטרפטוקוק עלולים‬
‫לזהות מרכיב בשריר הלב ולגרום‬
‫לסיבוכים ארוכי טווח‪ .‬מחלת לב‬
‫ראומטית היא אחד הסיבות הנרכשות‬
‫המובילות לאי‪-‬ספיקת לב‪ .‬בזיהום סטרפטוקוקולי‪ ,‬נוגדנים יכולים ליצור קומפלקסים שיישקעו בכליה ויגרמו למחלה כלייתית‪* .‬ישנם‬
‫וירוסים החשודים בפתוגנזה של מחלות אוטואימוניות‪.‬‬

‫דלקת כרונית תגרום נזק לרקמה‪ .‬במקרים רבים‪ -‬היא גם תגרום לממאירות‪ .‬למשל‪ -‬זיהום כרוני בהליקובקטר פילורי יכול לגרום‬
‫ללימפומה‪.‬‬

‫זיהום באנשים עם כשל‪-‬חיסוני‬

‫אמרנו שבעולם המערבי מחלות זיהומיות מהוות בעיה קשה בעיקר באנשים עם דיכוי‪-‬חיסוני‪ ,‬בהם נכנסים גם אנשים מבוגרים‬
‫שהמערכת החיסונית שלהם נחלשת עם הזמן‪.‬‬

‫‪Immunosuppression = opportunistic infections‬‬

‫זיהום אופורטוניסטיים‪ -‬אין להם יכולת וירולנטית באנשים בריאים‪.‬‬

‫דיכוי חיסוני יכול להיות נרכש או מולד‬

‫דיכוי חיסוני נרכש‪ ,HIV :‬חולים מושתלים‪ ,‬כימותרפיה‪ .‬בהשתלות מוח עצם‪ -‬אנשים מאוד רגישים לזיהומים שלא חושבים‬ ‫‪-‬‬
‫עליהם בכלל באנשים בריאים‪ .‬באנשים אלו‪ -‬לא יתפתח תהליך דלקתי תקין ולכן לא יהיו סימנים )מערכת החיסון אינה תקינה(‪-‬‬
‫לכן יש צורך בערנות מוגברת וטיפול מניעתי לעיתים‪.‬‬
‫למשל‪ -‬למושתלי תאי גזע המטופואיטים יש פגמים עמוקים בחיסוניות המולדת והנרכשת בזמן שלוקח לתאים הנרתמים‬ ‫‪-‬‬
‫להיכנס ולהיות רגישים לזיהום‪.‬‬
‫ירידה בתגובה האימונית יכולה לגרום לרה‪-‬אקטיבציה של זיהומים שקטים )הרפס‪ (TB ,‬ולביטויים פתולוגיים חמורים‪.‬‬ ‫‪-‬‬

‫מחלות של איברים אחרים מהמערכת החיסונית פוגעים גם במטופלים הרגישים לאורגניזמים ספציפיים‬

‫ישנם מצבים שגורמים לאנשים להיות יותר רגישים )אך זה לא ממש דיכוי‪-‬חיסוני(‪ .‬לדוגמה‪ :‬אנשים ללא טחול‪ ,‬בין היתר בשל‬ ‫‪-‬‬
‫אנמיה חרמשית )בארץ רואים את זה יותר בגלל פגיעה בטחול בתאונת דרכים\הוצאה בניתוח(‪ .‬אנשים ללא טחול רגישים‬
‫לחיידקים עם קפסולה )למשל‪ ,‬פנאומוקוק(‪ .‬חולה מגיע למיון עם ספסיס‪ -‬לעיתים המידע על היעדר טחול יגרום לבחירת‬
‫אנטיביוטיקה מסוג אחר שתכסה את החיידקים אליהם החולה יותר רגיש לעומת אדם בריא‪.‬‬
‫חולים עם ציסטיק פיברוזיס מאוד רגישים לזיהומים ראיתיים עם פסאודומונס‪.‬‬ ‫‪-‬‬
‫חולים עם כוויות‪ -‬הכוויה מפחיתה את ההגנה של העור וגורמת לחולים להיות רגישים לזיהומי עור עם פסאודומונס שאינם‬ ‫‪-‬‬
‫שכיחים בבריאים‪.‬‬
 ‫‪HOST DAMAGE‬‬

‫מחלה זיהומית נגרמת מאינטראקציה של מאפיינים מיקרוביאלים וירולנטיים ותגובות חיסוניות של המאכסן‪.‬‬

‫גורמים זיהומיים גורמים נזק על ידי הדברים הבאים‪:‬‬

‫כניסה לתאים וגרימה למוות ישיר‪.‬‬ ‫‪-‬‬

‫שחרור טוקסינים שהורגים תאים מרוחקים‪.‬‬ ‫‪-‬‬
‫שחרור אנזימים שמפרקים את רכיבי הרקמה‪.‬‬ ‫‪-‬‬
‫פגיעה בכלי דם הגורמת לנזק איסכמי‬ ‫‪-‬‬
‫גרימת תגובות דלקתיות של התא המאכסן שעלולות לפגוע ברקמות‪.‬‬ ‫‪-‬‬

‫‪Mechanisms of Viral Injury‬‬

‫לנגיפים יש טרופיזמים של רקמות שיכתיבו אילו רקמות ייפצעו‪ .‬כלומר‪ -‬כל וירוס יודע לחדור לסוגי תאים מסוימים‪ .‬הגורמים הקובעים‬
‫טרופיזמים ויראליים כוללים‪:‬‬

‫קשירה לחלבונים ספציפיים משטח התא‬ ‫‪-‬‬

‫למשל‪ HIV :‬נקשר ל‪ CD4‬ו‪ CXCR4 chemokine receptor‬על תאי ‪.T‬‬ ‫‪-‬‬
‫שימוש של וירוסים בפרוטאזות ספציפיות לסוג תא עשוי להיות נחוץ כדי לאפשר קישור‬ ‫‪-‬‬
‫למשל‪ :‬וירוס השפעת משתמש בפרוטאזה המצויה ברירית מערכת הנשימה‪ ,‬שעושה אקטיבציה להמגלוטמין‪ -‬החלבון בו הוירוס‬ ‫‪-‬‬
‫משתמש כדי להיקשר לאתי האפיתל במערכת הנשימה‪ .‬כלומר‪ -‬הוירוס זקוק לרקמה כדי לעשות אקטיבציה‪.‬‬
‫גורמי שעתוק ספציפיים לתא‬ ‫‪-‬‬
‫למשל‪ :‬וירוס ‪ JC‬שתוקף מדוכאי חיסון יכול להתרבות רק ב‪ oligodendroglia‬שם קיימים גורמי השעתוק שהוא זקוק להם‬ ‫‪-‬‬
‫מחסומים פיזיים‪ ,‬טמפרטורה מקומית ו‪PH‬‬ ‫‪-‬‬
‫למשל‪ :‬אנטרו‪-‬וירוסים הקשורים למחלה במערכת העיכול‪ ,‬עמידים לחומצות מעיים ואנזימים‬ ‫‪-‬‬

‫השפעה ציטופטית‪ :‬השינויים שהוירוס משרה על התא כאשר הוא גורם לזיהום‪.‬‬

‫ברגע שנכנסים לתאים‪ ,‬וירוסים גורמים לפציעה על ידי‪:‬‬

‫השפעות ציטופתיות ישירות‪-‬‬ ‫‪-‬‬

‫‪ ‬עיכוב סינתזת רנ"א‪ ,‬דנ"א או חלבון המאכסן‬
‫‪ ‬ייצור אנזימים מתכלים או חלבונים טוקסיים‬
‫‪ ‬השראת אפופטוזיס‬
‫‪ ‬פגיעה בממברנת התא )‪(HIV‬‬
‫‪ RHINOVIRUSES) LYSING CELLS ‬ו‪(INFLUENZA‬‬
‫)גרימת ל‪ LYSIS‬של התא(‬
‫גרימת תגובה חיסונית אנטי‪-‬ויראלית של המאכסן הכוללת‬ ‫‪-‬‬
‫תאי ‪ T‬ציטוטוקסיים או ‪(NK) NATURAL KILLER CELLS‬‬
‫שיודעים לעשות טרנספורמציה של תאים מודבקים‪ ,‬להפוך את‬
‫התא לתא נאופלסטי‪ ,‬ולהשרות גידולים שפירים או ממאירים‪.‬‬
‫למשל‪ -‬הפפילומה‪ -‬יכול לעשות נגעים שפירים ונגעים‬
‫ממאירים‪.‬‬
 ‫וירולנטיות חיידקית‬

‫גנים וירולנטיים )אלימים( מתקבצים לעיתים קרובות יחד בגנום החיידקים כאיי פתוגניות‪.‬‬ ‫‪-‬‬
‫פלסמידים ובקטריופאג'ים הם אלמנטים גנטיים ניידים שיכולים לקודד ולהעביר גורמי וירולנטיות בין בקטריות אחרות‪ ,‬גם בין‬ ‫‪-‬‬
‫חיידקים מאותה משפחה וגם בין חיידקים ממשפחות שונות )למשל‪ ,‬טוקסינים או עמידות לאנטיביוטיקה(‪.‬‬
‫ביטוי גורמים וירולנטיים עשוי להיות מתואם על ידי הפרשת פפטידים המפעילים גנים ספציפיים באוכלוסיה גדולה של חיידקים‪,‬‬ ‫‪-‬‬
‫תהליך שנקרא ‪ -QUORUM SENSING‬חיידקים וירולנטיים מפרישים פקטורים וירולנטיים רק כאשר הם מגיעים למסה קריטית‪.‬‬
‫קהילות של חיידקים‪ -‬במיוחד באסוציאציה עם משטחים מלאכותיים )למשל‪ ,‬צנתרים ומפרקים מלאכותיים( עלולות ליצור‬ ‫‪-‬‬
‫"‪ ."BIOFILMS‬החיידקים נצמדים למשטחים ונוצרת שכבת הגנה שבין היתר גורמת לעמידות לאנטיביוטיקה‪.‬‬

‫היצמדות חיידקים לתאי מאכסן‬

‫רוב החיידקים פועלים מחוץ לתא )אם כי יש חיידקים תוך תאיים(‪ ,‬ולכן הם צריכים להיצמד לתא‪.‬‬

‫‪ Bacterial adhesins‬הן מולקולות דבק על פני השטח הנקשרות למטריקס או תאי מאכסן ספציפיים‪.‬‬ ‫‪-‬‬
‫‪ Bacterial adhesins‬משפיעות על טרופיזם של רקמות‪.‬‬ ‫‪-‬‬
‫‪ PILI ‬הם חלבוני פני שטח חיידקיים שיכולים לתווך אדהזיה והם יעד לתגובה חיסונית‪ -‬מהווים ‪ TARGET‬טוב לזיהוי אנטיגן‪-‬‬
‫לעיתים מערכת החיסון מייצרת נוגדנים נגד החלק הזה של החיידק‪.‬‬
‫‪ PILUS VARIATION o‬הוא המנגנון המשמש את ‪ NEISSERIA GONORRHOEAE‬להימלטות מסילוק חיסוני‪-‬‬
‫החיידק משנה כל הזמן את ה‪ PILI‬כך שלא יזוהה‪.‬‬

‫וירולנטיות של חיידקים תוך‪-‬תאיים‬

‫חיידקים תוך תאיים יכולים להרוג תאי מאכסן על ידי שכפול מהיר ו‪ -(Shigella & Escherichia coli) LYSIS‬אחר כך עוברים‬ ‫‪-‬‬
‫לתא הבא‪.‬‬
‫חיידקים תוך תאיים עשויים לאפשר המשך קיימות של תאי מאכסן תוך התחמקות מהגנות תוך תאיות ופרוליפרציה בתוך‬ ‫‪-‬‬
‫אנדוזומים )‪ (M. tuberculosis‬או ציטופלסמה )‪ -(Listeria monocytogenes‬יכולים להישאר בצורה לטנטית )שקטה( לאורך‬
‫שנים‪.‬‬

‫טוקסינים חיידקיים‬

‫סוגי טוקסינים‪:‬‬

‫אקסוטוקסינים למשל‪ .‬ניתן לראות ב‪ ,ANTHRAX ,DIPTHERIA‬כולרה‪.‬‬ ‫‪-‬‬

‫אנדוטוקסינים )ליפופוליסכריד‪.(LPS -‬‬ ‫‪-‬‬
‫נוירוטקוסינים‪ -‬חוסמים שחרור נוירוטקנסמיטור‪ ,‬וגורמים לשיתוק‪ ,‬למשל ב‪. botulism & tetanus‬‬ ‫‪-‬‬
‫סופר‪-‬אנטיגנים מעוררים מספר רב של תאי ‪ T‬על ידי קישור ‪ T CELL RECEPTORS‬עם מולקולות ‪ MHC CLASS II‬על תאים‬ ‫‪-‬‬
‫מציגי אנטיגן< פרוליפרצית תאי ‪ T‬מסיבית ושחרור ציטוקינים‪ ,‬הסופר‪-‬אנטיגנים גורמים לשפעול קשה בו זמנית של כל מערכת‬
‫החיסון ולסערת ציטוקינים‪ .‬למשל ‪ TOXIC SHOCK SYNDROME‬שגורם ‪ -S. AUREUS‬למשל בשימוש בטמפונים‪ -‬דם שעומד‬
‫זמן רב הוא פתח לזיהומים‪ -‬גרם לנשים לשוק טוקסי‪ -‬מחלה נדירה אך קשה‪.‬‬

‫תגובות דלקתיות לזיהומים‪.‬‬

 ‫‪Spectrum of Inflammatory Responses to Infection‬‬

‫תגובה ציטופטית‪-‬ציטופרוליפרטיבית‪ -‬מתרחשת בדרך כלל בזיהומים‬

‫ויראליים‪.‬‬

‫מבנה התא משתנה כאשר הוא מודבק על ידי וירוס‪ .‬לרוב‪ -‬התא גדל‪ .‬לעיתים‪-‬‬
‫מושרה נמק‪ .‬ישנם סמנים ספציפיים המעידים על זיהום ויראלי‪ ,‬למשל גופיפי‬
‫הסגר )‪ :(INCLUSION‬גופיפים בציטופלסמה\גרעין התא שבו הוירוסים‬
‫משתכפלים‪ .‬אופייני לוירוס ההרפס‪ .‬ניתן לראות איחוי תאים ליצירת תא ענק‬
‫)הרפס(‪ .‬ייתכנו שלפוחיות )הרפס( וגידולים שפירים‪ -‬יבלת‪) WART ,‬פפילומה(‪.‬‬

‫ישנה פרוליפרציית תאים ונרקוזסיס עם דלקת דלילה‪.‬‬ ‫‪-‬‬

‫תכונות אחרות כוללות‪:‬‬ ‫‪-‬‬
‫– )‪inclusion bodies (herpes virus‬‬ ‫‪-‬‬
‫– )‪fused cells (measles viruses‬‬ ‫‪-‬‬
‫– )‪blisters (herpesviruses‬‬ ‫‪-‬‬
‫– )‪.warty excrescences (papillomaviruses‬‬ ‫‪-‬‬

‫‪ -Tissue Necrosis‬נמק רקמתי‬

‫פתוגנים רבים יודעים להשרות הרס גדול של רקמות באופן ישיר\על ידי‬
‫טוקסינים‪.‬‬

‫‪ Clostridium perfringes‬ו‪ diphteriae‬מפרישים טוקסינים רבי‬ ‫‪-‬‬

‫עוצמה הגורמים לנמק מהיר וחמוק )‪ .(Gangrenous necrosis‬נזק‬
‫לרקמות הוא התכונה הדומיננטית של הזיהום‪.‬‬
‫זיהום טפילי יכול לגרום לנזק מכוון לרקמות עם מעט דלקת ) ‪E.‬‬ ‫‪-‬‬
‫‪ -(histolytica‬למשל‪ ,‬בזיהום באמבות כמעט לא רואים דלקת‪.‬‬
‫‪ HBV‬ו‪ HSV‬יכולים לגרום לנמק חמור ועם דלקת )כבד ומוח‬ ‫‪-‬‬
‫בהתאמה(‪.‬‬

‫דלקת כרונית וצלקת‬

‫ישנם פתוגנים שיכולים להשרות דלקת כרונית שגורמת לפיברוזיס‪ -‬החלפת הרקמה התקינה ברקמה פיברוטית הפוגעת בתפקוד‬
‫התקין של האיבר‪ .‬הצטלקות מוגזמת עלולה לגרום ל‪.DYSFUNCTION‬‬

‫“‪ pipestem” fibrosis‬של הכבד או פיברוזיס של דופן שלפוחית השתן‬

‫נגרמים על ידי ביציות סכיטוזומליות‪.‬‬

‫דלקת יכולה להיות חמורה למרות מיעוט אורגניזמים‪ .‬התגובה‬

‫האימונית יכולה להיות מאוד קשה ולא תמיד פרופורציונלית למספר‬
‫החיידקים ולגרום נזק רציני לרקמה‪.‬‬

‫ביצי ה‪ SCHISTOSOMA‬נמצאות בדופו שלפוחית השתן‪ ,‬גורמות‬

‫לזיהום כרוני והצטלקות פיברוטית של דופן שלפוחית השתן שיכולה‬
‫להוביל למחלה‪ .‬סוגים אחרים של החיידקים עושים פיברוזיס בכבד‬
‫וגורמים לצורה מסוימת של שחמת‪.‬‬
 ‫‪Special Techniques for Diagnosing Infectious Agents‬‬

‫ישנם גורמי זיהום או תוצרים שלהם שנצפים ישירות בצביעת ‪ H&E‬שגרתית‪ .‬לעיתים זה מקרי‪.‬‬

‫‪ -ACTINOMYCES ‬פטריה שהיא לרוב לא‬

‫פתוגנית‪ .‬נמצאת באופן טבעי בחלל הפה‬
‫ומערות האף‪.‬‬
‫‪ -ECHINOCOCCUS ‬טפיל‪ .‬ניתן לאבחן‬
‫בקלות‪ ,‬גם ללא מיקרוסקופ‪.‬‬
‫‪ -CMV ‬אחד מהוירוסים שגורמים לאפקטים‬
‫ציטופטיים‪ .‬זהו תא קלאסי שהודבק על ידי‬
‫‪.CMV‬‬

‫ישנן גם צביעות מיוחדות של נוגדנים נגד יעדים‬

‫ספציפיים ובדיקות מולקולרית‪.‬‬

‫‪ -ZIEHL NEELSEN (ACID FAST) ‬צביעה‬

‫המשמשת לאבחון שחפת‪) .‬כיום ניתן‬
‫להשתמש גם בנוגדן אך לא ברור מה יעילותו(‪.‬‬
‫‪ -GRAM ‬צביעה לחיידקים‪.‬‬
‫‪ ‬צביעת כסף משמשת לזיהוי פטריות ולעיתים‬
‫פרזיטים‪.‬‬

‫‪ -MUCICARMIN‬מסייע בצביעת קריפטוקוקוס‪-‬‬

‫פטריית שמר שתוקפת בעיקר חולים מדוכאי חיסון‪.‬‬

‫‪ -GIEMA‬צובעת לישמניה ופרזיטים אחרים כמו‬

‫מלריה‪.‬‬

‫‪ -PAS‬צביעת סוכרים שאנחנו מכירים‪ .‬מדגישה‬

‫פעמים רבות פטריות ופרזיטים מסוימים‪.‬‬
 ‫‪Contribution of Surgical Pathologists to the Diagnosis of Infectious Diseases‬‬

‫חלק מהמיקרואורגניזמים ייחודיים מבחינה מורפולוגית ומזוהים על ידי בדיקה מיקרוסקופית ישירה עם צביעות שגרתיות ומיוחדות‪.‬‬

‫לעיתים הפתולוגיה משמשת לקביעת אבחנה כאשר רקמה טרייה אינה זמינה להתרבות או כאשר תרביות חוזרות ונשנות שליליות‪.‬‬

‫בנוסף‪ ,‬ייתכנו מקרים בהם יש חשד לזיהום וכבר קיימת ביופסיה בפתולוגיה‪ -‬אז מבקשים מהפתולוגים לבצע את הבירור‪ .‬לעיתים‬
‫האבחנה הפתולוגית מאוד מהירה ויעילה‪.‬‬

‫‪ -Viral Infections‬מחלות ויראליות‬

‫יש דרכים שונות לחלק מחלות ויראליות‪ ,‬בין היתר לפי‬

‫מערכות‪ .‬למשל‪ -‬וירוסים שגורמים ל‪ ,HEPATITIS‬כל‬
‫אחד הוא סוג שונה )‪ RNA ,DNA‬וכו'(‪.‬‬
 ‫‪ -Monkeypox‬אבעבועות הקוף‬

‫• בשבועות האחרונים דווח על התפרצות של מחלת‬

‫אבעבועות הקוף )‪ (monkeypox‬בצפון אמריקה‬
‫ובמערב אירופה‪.‬‬
‫• מחלה זו דומה לאבעבועות שחורות )‪ (smallpox‬אך‬
‫חומרתה פחותה משמעותית‪.‬‬
‫• העברה‪ :‬בניגוד למחלת הקורונה‪monkeypox ,‬‬
‫מדבקת רק עם הופעת הסימפטומים‪ .‬משך ההדבקה‬
‫הוא עד חלוף התפרחת‪ .‬ההדבקה היא במגע קרוב‬
‫וממושך עקב חשיפה להפרשות נשימתיות )עברה‬
‫טיפתית(‪ ,‬לנגעים עוריים וסביבה מזוהמת‪.‬‬
‫• הסימפטומים והסימנים הראשונים אינם ספציפיים‪ :‬חום‪ ,‬חולשה‪ ,‬כאב ראש‪,‬‬
‫כאב שרירים ולעתים גם כאב גרון‪ .‬ממצא אופייני הוא הגדלת קשריות לימפה‪-‬‬
‫)לעתים הבלוטות רגישות או כואבות( בתחנה אחת או יותר‪.‬‬
‫• לאחר ‪ 1-3‬ימים מופיעים נגעים בחלל הפה גם על הלשון ועל העור‪ .‬התפרחת‬
‫שהיא שלפוחיתית‪ ,‬מרכזית בתחילתה‪ ,‬מתפשטת מהפנים והגו לכל הגוף כולל‬
‫כפות הגפיים‪ .‬הפריחה מתאפיינת בשלב אחיד בכל האתרים )בניגוד‬
‫לאבעבועות רוח(‪.‬‬
‫• הפריחה אינה מגרדת עד שלב ההצטלקות‪.‬‬
‫• ככלל המחלה אינה קשה‪ .‬אמנם דווחה תמותה בהתפרצויות באפריקה אך לא במדינות מערביות‪.‬‬
‫חיסון‪ :‬ככלל הרכבה כנגד אבעבועות שחורות מגינה מפני אבעבועות הקוף‪ .‬לאור חלוף הזמן‪ ,‬לא ברורה יעילות ההרכבה‬ ‫•‬
‫שניתנה בישראל לאחרונה בשנת ‪ 1980‬לילידי ‪) 1972‬ועד שנת ‪ 1994‬למתגייסים לצה"ל( אך אפשרי שהמחלה תהיה קלה יותר‪.‬‬

‫‪Viral Infections - Acute (Transient) Infections‬‬

‫שתי מחלות שמופיעות במהדורה החדשה של רובינס‪ :‬זיקה וקורונה‪ .‬נתחיל לדון בזיהומים חולפים‪ ,‬אקוטיים‪.‬‬

‫‪Zika Virus‬‬

‫הוירוס גורם לזיהום אקוטי חולף והוא עובר עם וקטור של חרק וכן במהלך‬
‫ההיריון‪.‬‬

‫הנגיף מועבר על ידי יתושי ‪AEDES‬‬ ‫‪-‬‬

‫בשנת ‪ ,2015‬התפרצות הוירוס בברזיל גרמה לעד ‪ 1.3‬מיליון מקרים‬ ‫‪-‬‬
‫חשודים‪.‬‬
‫הביטויים של זיהום בזיקה במבוגרים הם בדרך כלל קלים ולא ספציפיים‪,‬‬ ‫‪-‬‬
‫עם חום‪ ,‬כאבי שרירים‪ ,‬כאבי פרקים‪ ,‬דלקת הלחמית ופריחה‬
‫מקולופפולרית הנמשכת מספר ימים‪ -‬שבוע‪.‬‬
‫הוכח באופן ברור שיש קשר ישיר לראש קטן בתינוקות‪ -‬מיקרוצפלי‪.‬‬ ‫‪-‬‬
‫הוירוס מדביק את רקמת המוח העוברית‪.‬‬
‫חלבונים נגיפיים נמצאים בנוירונים ותאי כלי מתנוונים‪ ,‬כמו גם‬ ‫‪-‬‬
‫ב‪ CHORIONIC VILI‬של השליה‪ .‬הוירוס מועבר דרך השליה‪ ,‬מדביק את‬
‫המוח המתפתח וגורם לנזק‪.‬‬
‫הסתיידויות צרברליות‪ ,‬אטרופיה צרברלית‪ ,‬הגדלות חדריות ומבנים‬ ‫‪-‬‬
‫מוחיים היפופלסטיים היו ההשלכות השכיחות ביותר הקשורות לזיהום‬
‫בוירוס זה‪.‬‬

‫בתמונה העליונה‪ -‬נוירונים שעברו דגנרציה‪ .‬מימין‪ -‬נראה את ההסתיידויות‬

‫)חומר כהה סגול\כחול(‪.‬‬
 ‫)??‪Viral Infections - Acute (Transient‬‬

‫)‪Novel Coronavirus SARS-CoV-2 (COVID-19‬‬

‫וירוס הקורונה לא נשאר במצב לטנטי או ארוך טווח בגוף‪ .‬על אף שהוירוס יכול להיעלם רק אחרי שבועות‪ ,‬מדובר בזיהום חולף‪.‬‬
‫ה‪ LONG COVID‬הוא תגובה אימונית של הגוף שיכולה להיות ממושכת‪ ,‬לזיהום שהיה וחלף‪.‬‬

‫מחלת ה‪ (COVID-19) CORONAVIRUS‬היא מחלה זיהומית בדרכי הנשימה הנגרמת על ידי נגיף הקורונה ‪SARS-CoV-2‬‬ ‫‪-‬‬
‫שהופיע בווהאן‪ ,‬סין בסוף ‪ 2019‬וגרם למגפה עולמית‪.‬‬
‫‪ COVID-19‬יכול להתקדם לתסמונת נשימתית אקוטית‪ -‬מחלת ריאתית קשה )‪ (ARDS‬עם דלקת ריאות ומצוקה נשימתית‬ ‫‪-‬‬
‫אקוטית‪.‬‬
‫המחלה התפשטה במהירות והפכה למגיפה עם יותר מ‪ 100‬מיליון מקרים מאומתים ולמעלה מ‪ 2‬מיליון מקרי מוות ברחבי העולם‬ ‫‪-‬‬
‫עד סוף ינואר ‪.2021‬‬
‫היסטולוגית‪ COVID-19 ,‬מראה נזק דיפוזי אלבאולרי )‪ (DAD‬התואם לשלב המחלה )אקוטי עד פיברוטי(‪.‬‬ ‫‪-‬‬
‫אבחנה דפיניטיבית מבוססת על זיהוי של ‪ RNA‬ויראלי על ידי ‪.RT PCR‬‬ ‫‪-‬‬

‫בדיקה שלאחר המוות של חולי‬

‫‪ COVID19‬מגלה נזק דיפוזי אלבאולרי‬
‫עם גודש קפילרי חמור וממצאים‬
‫מגוונים בריאות ואיברים אחרים‬
‫המעידים על הפרעה בתפקוד כלי הדם‪.‬‬
‫כלומר‪ -‬יש נטייה לקרישיות שגורמת‬
‫לדיס‪-‬פונקציה של כלי הדם‪.‬‬

‫בתמונה נראה פיברוזיס ריאתי וקריש‬

‫דם באונה התחתונה‪ .‬משמאל‪ -‬דלקת ריאות חיידקית שהתלבשה על דלקת הריאות של הקורונה‪.‬‬

‫רקמת הריאה לא נראית בכלל כמו רקמת הריאה‬

‫התקינה‪ .‬מדובר בהרס סופני של הריאה והיא‬
‫כבר לא מתפקדת‪ .‬בחתכים‪ -‬נראה את ה‪DAD‬‬
‫בשלב מתקדם‪ -‬הרקמה התפקודית הוחלפה‬
‫ברקמה פיברוטית‪ .‬בחולי קורונה‪ ,‬לא רק בריאות‪,‬‬
‫ניתן לראות תאים שעברו אפקט ציטופטי והם‬
‫נראים כתאי ענק רב‪-‬גרעיניים‪.‬‬

‫‪Diffuse Alveolar Damage:‬‬

‫‪Acute and rapidly progressive hypoxia with bilateral pulmonary edema due to alveolar injury caused by‬‬ ‫•‬
‫‪pulmonary or systemic insults‬‬
‫‪40% die within 28 days from an onset of ARDS, mainly due to infection / sepsis and multiple organ dysfunction‬‬ ‫•‬
‫‪syndrome‬‬
‫‪Although DAD is the stereotypical morphology of ARDS, clinical syndrome of ARDS is not synonymous with the‬‬ ‫•‬
‫‪pathologic diagnosis of DAD‬‬
‫‪DAD pattern is often characterized by hyaline membranes in acute phase but shows a wide variety of findings that‬‬ ‫•‬
‫‪makes the diagnosis challenging‬‬
 ‫‪ -DIFFUSE ALVEOLAR DAMAGE- DAD‬בכשל‬
‫נשימתי חריף‪ ,‬ישנה עליה בחדירות של כלי הדם‬
‫בריאה ויציאת נוזל עם חלבונים מהם‪ ,‬לתוך‬
‫האלביאולי‪ .‬החלבונים והנוזל יוצרים ממברנות‬
‫ששוקעות על דפנות ה‪Hyaline -ALVEOLI‬‬
‫‪ .membrane‬הממברנות מפריעות לתפקוד‬
‫הריאה ולחילוף הגזים‪ .‬זוהי התמונה שנראית לרוב‬
‫בחולי קורונה קשים‪.‬‬

‫‪Viral Infections - Latent Infections‬‬

‫זיהומים מתמשכים‪ ,‬כרוניים בעלי יכולת לגרום לזיהום לטנטי‪.‬‬ ‫‪-‬‬

‫רה‪-‬אקטיבציה של הזיהומים היא בדרך כלל בהקשר של ירידה בחיסוניות )שאינה בהכרח מורגשת(‪.‬‬ ‫‪-‬‬
‫‪ LATENCY‬מוגדר כנוכחות מתמדת של הגנום הגניפי בתאים שאינם מייצרים וירוס מדבק‪.‬‬ ‫‪-‬‬
‫אפילו עם תרופות מודרניות‪ ,‬ארדיקציה של הוירוס בדרך כלל קשה )קשה להיפטר מהנגיף(‪.‬‬ ‫‪-‬‬

‫)‪Viral Infections - Latent Infections (HHV‬‬

‫• ‪ Human herpes virus‬הם נגיפים דנ"א דו‪-‬גדיליים גדולים‪ ,‬עם קפסולה‪.‬‬

‫‪ 3‬תת קבוצות של ההרפס מוגדרות על ידי התא הנגוע ואתר החביון )‪(LATENCY‬‬

‫‪ -α-Group .1‬מדביקים את האפיתל ומייצרים זיהומים לטנטיים של נוירונים‪HERPES SIMPLEX ) HSV-1, HSV-2 & VZV .‬‬
‫‪ ,VIRUS‬שלבקת חוגרת ואבעבועות רוח(‪.‬‬
‫‪ -β-Group .2‬מדביקים לימפוציטים ותאי דם אחרים ויכולים להיות לטנטיים במגוון סוגי תאים‪.CMV, HHV-6 & HHV-7 .‬‬
‫‪ -γ-Group .3‬גורם ללטנטיות בתאים לימפואידים‪.EBV & KSHV/HHV-8 .‬‬

‫‪Herpes Simplex Viruses‬‬

‫עוברים רפליקציה בעור ובריריות באתר ההדבקה בראשוני )בדרך כלל אורופארינקס\גניטליה(‪ ,‬גורם לנגעים שלפוחיתיים‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫הדבקה אפיתליאלית< נדידה על נוירונים תחושתיים< ‪ retrograde axonal transport‬לגנגליונים של נוירונים סנסוריים‬ ‫‪‬‬
‫)הדבקה לטנטית(‬
‫במהלך רה‪-‬אקטיבציה בשל שינוי חיסוני כלשהו‪ ,‬הנגיף מתפשט מגנגליונים אזוריים בחזרה לעור או לריריות ומדביק מחדש‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫המחלה וריאבילית‪ .‬נגעים נעים בין פצעי קור ודלקת חניכיים )‪ (HSV-1‬לפצעים‬ ‫‪‬‬
‫בגניטליה )‪ (HSV-2‬לזיהומים ויסצרליים מסכני חיים ) & ‪hepatitis‬‬
‫‪ (bronchopneumonitis‬ו‪ .encephalitis‬מחלה סיסטמית היא לרוב במדוכאי חיסון‬
‫או יילודים‪ ,‬והיא יכולה לגרום לדלקת ריאות ודלקת קרום מוח קשה‪.‬‬
‫נגעים קלאסיים כוללים תאים עם אפקט ציטופטי‪ -‬גופיפי הסגר גדולים‪ ,‬ורודים סגולים‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫‪large, pink-purple, virion-containing‬‬ ‫לעיתיםם‪ -‬תאים רב גרעיניים‪.‬‬
‫‪.intranuclear inclusions and inclusion-bearing multinucleated syncytia‬‬

‫זיהום בהרפס בוושט גורם לכאבים מאוד חזקים ומפריע לאכילה‪.‬‬

‫הסתמנות מורפולוגית נוספת של הרפס היא נמק ברקמה‪.‬‬

 ‫‪ ,CMV) Cytomegalovirus‬ממשפחת ההרפס(‬

‫זיהום ב‪ CMV‬גורם להגדלה תאית ניכרת‪ ,‬עם גופיפי הסגר‬

‫תוך‪-‬גרעיניים גדולים אופייניים המוקפים בהילה ברורה‪,‬‬
‫ותכילים ציטופלסמיים באזופילים קטנים יותר‪ .‬משמעותי‬
‫מבחינה קלינית בהיריון )זיהום מולד( ובדיכוי חיסוני‪.‬‬

‫התאים האופיינים המודבקים בוירוס הם מאוד גדולים‪ .‬לרוב‪-‬‬

‫מחלה אסימפטומטית קלה‪ .‬בשתי אוכלוסיות המחלה חשובה‬
‫קלינית‪ :‬היריון ומדוכאי חיסון‪.‬‬

‫‪Cytomegalic Inclusion Disease Morphology‬‬

‫הוירוס מאוד נפוץ‪ ,‬רובנו נחשפנו\ניחשף אליו במהלך חיינו‪.‬‬

‫מדביק תאי דם לבנים )בעיקר מונוציטים( ואת הפרקורסור‬
‫שלהם במוח העצם שם הוא יודע להישאר בצורה לטנטית‪.‬‬

‫)‪(Greek: cyto- = cell; megalo- = giant‬‬

‫המחלה לה גורם הוירוס מאוד‬

‫אס‪-‬‬ ‫להוית‬ ‫יכול‬ ‫וריאבילית‪-‬‬
‫סימפטומטית עד מסכנת חיים‪ .‬קשור‬
‫בגיל החולה אך בעיקר במצב החיסוני‪.‬‬
‫לרוב‪ -‬מחלה דמוית מחלת הנשיקה‪.‬‬
‫ביילודים בהדבקה תוך רחמית או‬
‫מדוכאי חיסון‪ -‬תיתכן מחלה קשה סיסטמית‪ .‬וירוס נפוץ מאוד‬

‫‪CMV Disease Transmission‬‬

‫רוב הילדים נדבקים בילדות בגנים\מעונות‪.‬‬

‫תיתכן הדבקה בהשתלת איברים‪ .‬לאחר גיל‬
‫ילדות‪ -‬דרך ההדבקה העיקר היא ביחסי מין‪.‬‬
‫תיתכן הדבקה דרך השלייה‪ -‬והיא קריטית‬
‫בטרימסטר הראשון כאשר מדובר בחשיפה‬
‫ראשונה לוירוס‪ .‬באמהות ללא נוגדני ‪ IgG‬לוירוס‬
‫יש צורך במעקב‪ .‬ניתן להידבק גם סביב הלידה‬
‫ובזמן ההנקה‪ -‬פחות מסוכן כאשר לרוב יועברו‬
‫גם הנוגדנים יחד עם הוירוס‪.‬‬

‫קבוצות של חולים עם סיכון מוגבר לזיהום סימפטומטי ב‪:CMV‬‬

‫נשים בהיריון ויילודים‪ -‬ליתר דיוק‪ ,‬העוברים הם בסכנה להידבק‪.‬‬ ‫‪-‬‬

‫חולים מושתלים‬ ‫‪-‬‬
‫‪Solid organ transplant recipients ‬‬
‫‪Bone marrow transplant recipients ‬‬
‫מטופלים באימונו‪-‬סופרסיבים‬ ‫‪-‬‬
‫חולים ‪AIDS‬‬ ‫‪-‬‬
‫חולי סרטן )כימותרפיה(‬ ‫‪-‬‬
 ‫‪ –CMV - Congenital infection‬זיהום תוך רחמי ב‪:CMS‬‬

‫‪ - 95%‬אסימפטומטי‬ ‫‪-‬‬
‫)‪ –5% -cytomegalic inclusion disease (CID‬מחלה‬ ‫‪-‬‬
‫סימפטומטית של ‪ .CMV‬לא תמיד מצליחים לזהות מי העובר‬
‫שיפתח את המחלה ומי העובר שנפגע מהמחלה‪ CMV .‬יכול‬
‫לגרום לצהבת‪ ,‬טרומבוציטופניה )ירידה בטסיות( עם פריחה‬
‫)האופיינית למצב של טסיות נמוכות‪ -‬דימומים קטנים על פני‬
‫העור(‪ ,‬מיקרוצפלי )ראש קטן( ופגיעה בהתפתחות‪ .‬בכלליות‪-‬‬
‫העובר יהיה קטן‪ .‬במוח‪ -‬התרחבות של החדרים והסתיידויות‪.‬‬

‫‪ -CMV - Perinatal infections‬זיהום סביב הלידה\בהנקה‬

‫נרכש במהלך מעבר בתעלת הלידה או מחלב אם‪ .‬לרוב‪ -‬אסימפטומטי‪.‬‬ ‫‪-‬‬
‫נוגדנים מטרנליים )מהאם( נרכשים מפחיתים את חומרת המחלה‪.‬‬ ‫‪-‬‬
‫במקרים נדירים‪ :‬דלקת ריאות אינטרסטיציאילית‪ ,‬פריחה בעור‪ ,‬דלקת כבד )הפטיטיס(‬ ‫‪-‬‬
‫על אף היעדר סימפטומים‪ ,‬רבים מהתינוקות הללו מפרישים ‪ CMV‬בשתן או ברוק‪ -‬חודשים עם שנים‬ ‫‪-‬‬
‫השפעות מזעריות על השמיעה והאינטליגנציה‪ -‬בהמשך החיים‪.‬‬ ‫‪-‬‬

‫‪ -CMV - Healthy individual‬זיהום באנשים בריאים‬

‫ל‪ 50-100%‬מהמבוגרים יש נוגדנים ל‪ .CMV‬רוב האוכלוסיה נחשפה בשלב כלשהו ל‪ .CMV‬כמעט תמיד‪ -‬אסימפטומטי‪.‬‬

‫הביטוי הקליני השכיח ביותר‪ -‬מחלה זיהומית דמוית מונונוקלאוזיס‪ ,‬עם חום‪ ,‬לימפוציטוזיס לא‪-‬‬
‫טיפוסי‪ ,‬לימפאדנופתיה והפטומגליה עם תוצאות לא תקינות של בדיקת תפקודי כבד‪-‬‬
‫המצביעה על דלקת כבד קלה‪.‬‬

‫אבחנה‪ -‬על ידי סרולוגיה‪.‬‬ ‫‪-‬‬

‫הרוב‪ -‬מחלימים‪.‬‬ ‫‪-‬‬
‫הפרשה של הוירוס‪ -‬בנוזלי הגוף במשך חודשים‪-‬שנים‪.‬‬ ‫‪-‬‬

‫‪ -CMV - Immunosuppressed individuals‬זיהום במדוכאי חיסון‬

‫זיהומי ‪ CMV‬מפוזרים מסכני חיים משפיעים בעיקר על הריאות )דלקת ריאות( ועל מערכת העיכול )קוליטיס(‪.‬‬

‫ניתן לראות בריאות את האפקט הציטופטי‪ .‬בזיהום בריאתי‪ -‬הסתננות מונו‪-‬נוקליארית אינטרסטיציאלית עם מוקדי נקרוזיס ותאים‬
‫מוגזלים טיפוסיים עם תכלילים‪ .‬תאים שיכולים לעבור הדבקה בריאות‪ -‬תאי אפיתל אלביאולרים‪ ,‬מאקרפאגים ותאי אנדותל‪.‬‬

‫‪ –Gastrointestinal tract‬במערכת העיכול‪ ,‬ניתן לראות קוליטיס‬

‫קשה )דלקת של המעי הגס והדק(‪ .‬נמק במעי וכיב יכולים להתפתח‬
‫ולהיות נרחבים‪ ,‬ולהוביל לשלשול כרוני ומסכן חיים‪.‬‬
 ‫‪Viral Infections - Chronic Productive Infections‬‬

‫בזיהומים מסוימים המערכת החיסונית לא יכולה לחסל את הנגיף‪ ,‬ובכך גורמת לוירמיה מתמשכת‪ .‬שיעורי מוטציות גבוהים עשויים‬
‫להיות מנגנון להתחמקות ממערכת החיסון‪ .‬למשל‪ .HBV ,HIV :‬המחלה פעילה באופן כרוני ללא טיפול‪ ,‬עם ‪HIGH VIRAL LOAD‬‬
‫שיכול להימשך חודשים ושנים‪.‬‬

‫‪Transforming Viruses‬‬

‫וירוסים מסוימים יכולים להפוך תאים מודבקים לנאופלסטים‪ ,‬להפוך אותם לתאי גידול שפירים או ממאירים‪ .‬וירוסים‬
‫אונקוגניים יכולים לעורר צמיחת תאים והישרדות על ידי מגוון מנגנונים‪ -‬הם משפעלים את פקטורי הגדילה של התא‪ ,‬מורידים את‬
‫הרסנים והעכבות על מנגנוני הגדילה ומעודדים שרידות יתר של התא בשיטות של אנטי‪-‬אפופוטוזיס‪ .‬מספר וירוסים היו מעורבים‬
‫בגרימת סרטן אנושי‪ ,‬כולל ‪ HBV ,HPV ,EBV‬ו‪.HTLV-1‬‬

‫‪Viral Infections - Transforming Viral Infections‬‬

‫‪EBV -Epstein-Barr Virus‬‬

‫וירוס שגורם למחלת הנשיקה‪.‬‬

‫גורם ל‪ MONONUCLEOSIS‬זיהומי המאופיין בום‪ ,‬עייפות‪ ,‬כאב גרון‪ ,‬לימפוציטוזיס‪ ,‬לימפאדנופתיה כללית וספלנומגליה‪,‬‬ ‫‪-‬‬
‫הפטיטיס ופריחה‪.‬‬
‫מתרחש במגע קרוב‪ ,‬כולל העברת רוק‪ ,‬דם או מין‪.‬‬ ‫‪-‬‬
‫מתחיל ב‪ NASOPHARYNGEAL‬ו‪ <OROPHARYNGEAL EPITHELIAL CELLS‬זיהום של תאי ‪ B‬ברקמות לימפואידיות< הוירוס‬ ‫‪-‬‬
‫נקשר ל‪ CD21‬בתאי ‪) B‬רצפטור המשלים ‪.(CD3‬‬
‫‪ EBV‬מבסס זיהום לטנטי בתאי ‪.B‬‬ ‫‪-‬‬
‫התאים המודבקים לטנטית מאוקטבים ומתחילים להתרבות ולהתפשט‪ .‬ה‪ EBV‬מחדיר את‬ ‫‪-‬‬
‫הגנום שלו לתוך התא המודבק‪ -‬תאי ‪ B‬עוברים פרוליפרציה‪ -‬כך שתאים המכילים את הגנום‬
‫הויראלי מתפשטים בכל הגוף‪.‬‬
‫‪ EBV‬קשור בפתוגנזה של מספר גידולים אנושיים‪ ,‬לרוב לימפומות מסוימות‪.‬‬ ‫‪-‬‬

‫סגול‪ -‬לימפוציט א‪-‬טיפי‪ .‬נראה כתא מרוח‪ .‬דומה מאוד לתא לימפומה ולעיתים קשה לדייק‬
‫באבחנה בגלל זה‪.‬‬

‫‪EBV Related Malignancies‬‬

‫הסרטנים ש‪ EBV‬מעורב בהם‪ .‬בחלק מהם‪ -‬כלל המקרים נגרמים על ידי הוירוס‪.‬‬
Multiple sclerosis (MS) is a
chronic inflammatory
demyelinating disease of
the central nervous
system of unknown
etiology. We tested the
hypothesis that MS is caused by Epstein-Barr virus (EBV) in a cohort comprising more than 10 million young
adults on active duty in the US military, 955 of whom were diagnosed with MS during their period of service.
Risk of MS increased 32-fold after infection with EBV but was not increased after infection with other viruses,
including the similarly transmitted cytomegalovirus. Serum levels of neurofilament light chain, a biomarker of
neuroaxonal degeneration, increased only after EBV seroconversion. These findings cannot be explained by any
known risk factor for MS and suggest EBV as the leading cause of MS.

‫ עקבו‬.‫ עליו דיברו כבר שנים‬,‫ לטרשת נפוצה‬EBV‫ הראה בצורה חד משמעית את הקשר בין זיהום ב‬2022 ‫מחקר גדול שיצא בינואר‬
‫ את הסיכון לחלות בטרשת‬32 ‫ הגדיל פי‬EBV ‫ כאשר‬,‫ פיתחו לאורך השנים טרשת נפוצה‬1,000‫ כ‬.‫לאורך שנים אחרי חיילים צעירים‬
.‫ כאשר לא הייתה עלייה כזו לאחר הדבקה בוירוסים אחרים‬,‫נפוצה‬

Bacteria

‫חיידקים‬

‫בעלי ממברנה תאית‬ -

ER‫חסרי גרעין ו‬ -
‫ רנ"א וחלבונים‬,‫מסנתזים דנ"א‬ -
‫תלויים במאכסן לתנאי צמיחה נוחים‬ -

Bacteria: variety of shapes

.[‫ ]למדנו במיקרו‬...‫סוגים שונים של חיידקים‬

 ‫‪Virulence - ability of bacteria to cause disease‬‬

‫נזק בקטריאלי לרקמות המאכסן תלויה ביכולת החיידק להיצמד לתאי‬

‫המאכסן‪ ,‬לפלוש לתאים ולקמות או להעביר טוקסינים‪.‬‬

‫‪Not all bacteria cause disease‬‬

‫חיידקים פתוגניים‪ :‬משחררים כימיקלים שנקראים טוקסינים )אנדו או אקסוטוקסינים(‪.‬‬

‫אנדוטוקסינים‪ -‬רכיבים של התא החיידקי‪ -‬גורמים לאפקטים מקומיים‬ ‫‪-‬‬

‫אקסוטוקסינים‪ -‬חלבונים המופרשים על ידי החיידקים‪ -‬גורמים לאפקטים סיסטמיים‬ ‫‪-‬‬

‫‪Gram-positive Pyogenic Bacterial Infection‬‬

‫גורמים לסוגים רבים של זיהומים‪.‬‬

‫המחלות להן גורם סטפילוקוק‪,TOXIC SHOCK SYNDROME :‬‬

‫דלקת ריאות‪ ,‬זיהום בעצם )אוסטאומיאליטיס(‪ ,‬זיהומים עוריים‪,‬‬
‫אבצסיים‪ ,‬אנדוקרדיטיס )זיהום של מסתמי הלב( הפרשת מזון‪.‬‬
 ‫‪Gram(+) Pyogenic Bacterial Infection‬‬

‫זיהומים ע"י סטפילוקוקוס‬

‫בתמונה מימין למטה‪ :‬חולה עם זיהום נרחב של‬

‫פצע ניתוחי‪.‬‬

‫זיהומים עוריים הנגרמים על ידי סטפילוקוק‬

‫‪FURUNCLE‬‬ ‫‪-‬‬
‫‪ -CARBUNCLE‬יותר עמוק‪ .‬קצת כמו אבצס‬ ‫‪-‬‬
‫אך לא מתוחם‪ .‬החיידקים יודעים לגרום‬
‫לזיהומים פורולנטי שמייצר מוגלה שצריך‬
‫לנזק כדי להיפטר מהזיהום‪.‬‬

‫מחלה נוספת הנגרמת על ידי סטפילוקוקוס‪:‬‬

‫)‪Scalded skin syndrome (Ritter disease‬‬

‫)‪ -(exfoliative (epidermolytic) toxin‬זיהום‬
‫עור שגורם להופעת כוויות‪ .‬מדובר בנמק של השכבה‬
‫העליונה של העור הנגרם על ידי הטוקסין החזק‬
‫שמפריש הסטפילוקוק‪.‬‬

‫‪ -Endocarditis‬סטפילוקוק גורם גם לאנדוקרדיטיס‪-‬‬

‫זיהום על מסתמי הלב שנראה כמבנה כרוביתי‪ -‬נקרא‬
‫וגטציה‪ .‬בתתקין‪ -‬הכחול הכהה הוא מושבות חיידקים‪.‬‬

‫סטפילוקוק יכול לגרום לדלקת ריאות הרסנית‪-‬‬

‫‪Staphylococcal pneumonia‬‬
‫)‪(Bronchopneumonia‬‬
 ‫‪Gram(+) Pyogenic Bacterial Infection‬‬

‫זיהומים על ידי סטרפטוקוק‬

‫סטרפטוקוק יכול לגרום לדלקת גרון‪ ,‬זיהומים עוריים‬

‫ומגוון מחלות‪...‬‬

‫‪Suppurative infections - skin, oropharynx,‬‬

‫‪lungs, and heart valves‬‬

‫‪ -IMPETIGO‬זיהום עורי‪ ,‬בעיקר בילדים‪ .‬עם קראסט‬

‫צהבהב‪.‬‬

‫‪ –Erysipelas‬זיהום שטחי עם סטרפטוקוק‪ .‬גבולות‬

‫האודם מאוד חדים‪.‬‬

‫היסטולוגית‪ :‬החיידקים יודעים לגרום לזיהום פורולנטי‪ ,‬ולכן לפעמים נראה מוגלה ותסנין נויטרופילי של דלקת חריפה בדרמיס‬
‫ובאפידרמיס בזיהומים עוריים‪.diffuse, neutrophilic inflammatory reaction -‬‬

‫)‪Str. pneumonia (pneumococcus‬‬

‫פנאומוקוק הוא גורם שכיח לדלקת ריאות‪ .‬מדובר בדלקת חריפה‪ ,‬כאשר בהעלמת הזיהום הרקמה חוזרת לעצמה‪.‬‬
 ‫‪Gram-negative Pyogenic Bacterial Infection‬‬

‫‪Neisseria gonorrhea‬‬

‫חיידק פיוגני‪ ,‬גראם שלילי‪ ,‬דיפלוקוק‪ .‬מועבר בעיקר ביחסי מין‪ .‬יש לו קפסולה‪.‬‬

‫גברים‬

‫גורם למחלה לא נעימה‪ ,‬צריבה וכאב במתן שתן‪.‬‬

‫יכול להוביל לדלקות באשכים ובפרוסטטה‪.‬‬

‫נשים‬

‫לרוב אסימפטומטי‪ .‬כאשר לא מטופל‪ -‬יכול‬

‫להוביל בעתיד לחוסר פוריות‪ -‬החיידק גורם‬
‫לדלקת שקטה באגן ויוצר אבצס בין החצוצרה‬
‫לשחלה‪ .‬ייתכנו מצבים של הריונות אטקופיים‪.‬‬
‫החיידק הוא אחת הסיבות המובילות בעולם‬
‫שלישי לאי‪-‬פוריות‪.‬‬

‫בשני המינים‬

‫החיידק יכול לגרום למחלה מפושטת מחוץ‬

‫למערכת השתן‪ .‬לרוב‪ -‬בחולים שלא הייתה בהם‬
‫מחלה במערכת השתן )כלומר‪ ,‬הביטוי הוא או‬
‫במערכת השתן או מחוצה לה(‪ .‬המחלה היא לאו‬
‫דווקא במדוכאי חיסון‪ .‬המחלה המפושטת‪,‬‬
‫הסיסטמית‪ ,‬גורמת לפריחה אופיינית )אפורה(‪,‬‬
‫כאב פרקים וזיהום במפרק‪.SEPTIC ARTHRITIS -‬‬

‫)‪in 1-3% of cases (typically these patients are asymptomatic relative to urogenital infection‬‬

‫בילדים ויילודים‬

‫הדבקה בתעלת הלידה עלולה לגרום לעיוורון‪ .‬פתרון פשוט הוא‬

‫מריחת משחה אנטיביוטית על העיניים בכל היילודים‪.‬‬

‫‪During childbirth - risk of blindness due to infection of the‬‬

‫‪<<<<eyes‬‬
 ‫‪Bacterial Infections – Mycobacteria‬‬

‫‪Tuberculosis‬‬

‫נגרמת על ידי ‪ M. TUBERCULOSIS‬ומועברת מאדם לאדם כארוסול )טיפות( בעמידות שהולכת ועולה לתרופות‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫זיהום מייצג רק נוכחות של אורגניזמים וברוב המקרים אינו גורם למחלה קלינית‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫וירולנטיות מבוססת על תכונות דופן התא‬ ‫‪‬‬
‫זיהוי מאכסן באורגניזמים של שחפת כרוך בתניות מולקולריות מולדות מרובות הקשורות לפתוגן ) & ‪lipoproetins‬‬ ‫‪‬‬
‫‪ (glycolipids‬המעוררות ‪ 9 TLRs‬ו‪2‬‬
‫תוצאות הזיהום תלויות בחסינות המאכסן‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫זיהום מוביל להשראת ‪TH1-mediated delayed‬‬ ‫‪‬‬
‫‪hypersensitivity response‬המפעילה מאקרופאגים‪.‬‬
‫מקדמת אנדוציטוזיס והרג באמצעות ‪ NO‬ו\או‬ ‫‪‬‬
‫אוטופיאגיה‪.‬‬
‫מקדמת פעילות ציטוצידית באמצעות יצירת ‪tumor‬‬ ‫‪‬‬
‫‪necrosis factor & defensin‬‬
‫מקיפה חיידקים עם דלקת גרנולומטית‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫גרנולומות ציסטיות אופייניות‪ .‬נמק מרכזי מוקף‬ ‫‪‬‬
‫בלימפוציטים ומאקרופאגים מופעלים‪.‬‬
‫ניתן לזהות חסינות של תאי ‪ T‬למיקרובקטריה על ידי‬ ‫‪‬‬
‫‪ tuberculin skin test‬המסמלת רק רגישות קודמת של‬
‫תאי ‪ T‬לאנטיגנים מיקובקטריאליים ואינה מבדילה בין‬
‫זיהום ומחלות‪.‬‬

‫)‪Mycobacterium Avium Complex (MAC‬‬

‫ישנם סוגים אחרים של מיקובקטריה המשמעותיים קלינית‬

‫בעיקר במדוכאי חיסון‪ ,‬בהם ה‪ .MAC‬החיידקים הסביבתיים‬
‫הנפוצים הללו גורמים למגוןו זיהומים המופצים באופן נרחב‬
‫במאכסנים מדוכאי חיסן המאופיינים בשפע ‪Acid-Fast‬‬
‫‪ organisms‬בתוך מאקרופאגים‪ .‬הזיהום יכול להיות‬
‫משמעותי וקשה‪ .‬בשל חוסר תקינות של המערכת החיסונית‪,‬‬
‫לא נוצר התהליך הגרנולומטוטי‪ ,‬ולכן נראים משטחי‬
‫מאקרופאגים שלא מצליחים ליצור גרנולומה‪ .‬בצביעה נראה‬
‫שהמאקרופאגים מלאים בחיידקים‪ .‬אופייני בחולי ‪ HIV‬או‬
‫מושתלי מח עצם‪.‬‬

‫פטריות‬

‫קיימות במספר צורות‪ ,‬גדלים וסוגים שונים מתאים שונים‪ -‬שמרים עד פטריות‪.‬‬

‫‪.Basic morphological forms: yeasts and hyphae‬‬

 ‫רוב הפטריות לא גורמות למחלות‪ .‬חלקן גורמות למחלות קשות‪,‬‬
‫במדוכאי חיסון לעיתים אך לא רק‪ .‬מורפולוגיית הפטריות נעה בין‬
‫שמרים‪ -‬מופע חד תאי של הפטריה‪ ,‬ל‪ -HYPHAE‬קוריות‪-‬‬
‫עובשים הם המבנה הרב תאי של הפטריות‪.‬‬

‫העובש יכול להיראות בשתי צורות‪ :‬עם\ללא מחיצות‪.‬‬

‫חלקם מהעובשים יכולים לבנות ‪ .FRUITING BODIES‬הם‬

‫יכולים לייצר ספורות וכך להתפשט למקומות מרוחקים‬
‫ולהתרבות‪.‬‬

‫‪Fungal Diseases‬‬

‫ובציפורניים‬ ‫בעור‬ ‫שטחיים‬ ‫זיהומים‬ ‫‪.1‬‬

‫)‪(Dermatomycosis‬‬
‫זיהומים בתת העור‬ ‫‪.2‬‬
‫זיהומים אנדמיים שיכולים לגרום למחלה קשה‬ ‫‪.3‬‬
‫בבריאים )פחות בארץ( ‪- serious systemic illness in‬‬
‫‪healthy individuals‬‬
‫זיהומים אופרטוניסטיים‪ -‬יותר שכיחים במדוכאי חיסון‪.‬‬ ‫‪.4‬‬
‫לא יגרמו למחלה בבריאים‬

‫‪ -Opportunistic mycoses‬פטריות אופורטוניסטיות‬

‫הפטריות האופרוטונסיטיות יכולות לגרום לזיהום עמוק של איברים פנימיים‪ ,‬זיהום מפושט‪ .‬שכיח יותר ככל שמתקדמים בטיפולים‬
‫אימונוסופרסיבים‪ .‬מסוכן בעיקר בחולים נוטרופנים‪ ,‬אחרי כימותרפיה או דיכוי חיסוני‪ ,‬חולי ‪ HIV‬או חולים כרוניים בטיפול נמרץ‬
‫המחוברים למכשירים המהווים פתח כניסה לזיהום הפטרייתי‪ .‬גם אנשים עם כוויות קשות רגישים יותר לפטריות‪.‬‬

‫תמיד צריך לחשוב על זיהום אופורטוניסטי‪ ,‬כדי לא לפספס‪.‬‬

‫‪Candidiasis‬‬

‫הקנדידה היא חלק מהפלורה‬

‫הטבעית‪ .‬באנשים בריאים‪-‬‬
‫מקסימום מחלה שטחית‪.‬‬
‫בחולים נוטרופונים‪ -‬יכולה‬
‫לגרום למחלה מפושטת עם‬
‫מעורבת של איברים פנימיים‪.‬‬

‫אחד המקומות האופיינים לקנדידה מפושטת במדוכאי‬

‫חיסון היא הוושט‪ .‬בתמונה‪ -‬משטחים של קנדידה על‬
‫הוושט‪ .‬לרוב‪ -‬צורה של שמרים אך יודעת גם ליצור משהו‬
‫דמוי‪-‬קוריות‪.‬‬
 ‫‪Candidiasis. Morphology‬‬

‫הקנדידה מייצרת חיפוי לבן על הלשון ובאזור הפה‪ -‬מפריע מאוד באכילה‪ ,‬כואב ושורף‪ .‬יכול‬
‫להתפתח באנשים המשתמשים במשאפי סטרואידים‪.‬‬

‫‪ -VAGINITS‬נפוץ במיוחד בנשים לאחר נטילת אנטיביוטיקה‪.‬‬

‫צורות‪:‬‬

‫לרוב‪ ,‬צורת שמר‪yeast -‬‬ ‫‪-‬‬

‫לעיתים‪) pseudohyphae ,‬דמוי שמר(‪(chain of elongated yeast cells, with marked constriction of the cells -‬‬ ‫‪-‬‬
‫)‪where they attach‬‬
‫במקרים בודדים‪chain of cells broadly attached to one another -less common - true septate hyphae -‬‬ ‫‪-‬‬

‫‪Methenamine silver stain‬‬

‫קנדידה יכולה להיות מחלה מפושטת במדוכאי חיסון‪ ,‬להגיע לכליה ולמוח‪ ,‬ליצור מיקרואבצסים ומנינגיטיס‪ .‬יכולה לגרום גם‬
‫לאנדוקרדיטיס‪ .‬הפטריה עוברת דרך זרם הדם ומתלבשת על מסתמי הלב‪.‬‬

‫‪Aspergillosis‬‬

‫אספרגילוס‪ -‬פטריה נפוצה‪ .‬באנשים בריאים גורמת‬

‫בעיקר לאלרגיות ולא לזיהום חודרני‪ .‬בחולים‬
‫נוטרופנים‪ -‬יכולה לגרום לסינוסיטיס‪ ,‬זיהום קשה‬
‫בריאות‪ .‬שני סוגי זיהומים‪:‬‬

‫‪ .1‬זיהום ממוקד‪ ,‬תחום‪APERGILLOMA -‬‬

‫‪ .2‬זיהום אינבסיבי ‪.INVASIVE ASPERGILLOSIS‬‬
‫נרצה לדעת האם הפטריה חדרה לכלי דם משום‬
‫שהמצב החודרני הרבה יותר מסוכן‪.‬‬

‫לפטריה יש ‪ FRUITING BODIES‬המייצרים ספורות‪.‬‬

‫לקוריות יש ספטות והתפצלויות בזווית של ‪ 40‬מעלות‪.‬‬

‫אספרגילוס יכול לגרום לאספרגילומה‪ -‬מתלבש על חללים‪ .‬כל עוד הזיהום ממוקד וסגור‬
‫קל לטפל ומדובר במחלה קלה‪ .‬כלומר‪ -‬מדובר בזיהום אופורטוניסטי שניוני המתלבש על‬
‫חלל שהותיר זיהום אחר‪ .‬לרוב‪ -‬לא חודרני ופחות מסוכן‪ .‬האספרגילוסיס היא מחלה‬
‫מאוד מסוכנת שלעיתים מתפספסת‪ .‬דלקת ריאות שגורמת לנמק נרחב של הריאה‬
‫והתפשטות בזרם הדם‪ -‬מצב מסכן חיים‪ .‬ברקמה‪ -‬לא רואים את הגרעינים‪ ,‬לא ניתן לזהות‬
‫את התאים‪ -‬זוהי רקמה נמקית‪.‬‬
 ‫במחלה החודרנית )אספרגילוסיס( הנגרמת על ידי הפטריה‪ -‬ניתן‬
‫לראות דלקת חריפה עם אזורים של נמק וחדירה לכלי דם‪.‬‬

‫החדירה לכלי דם הורסת אותם וגורמת לאיסכמיה ונמק של הרקמה‪.‬‬

‫בתמונה‪ -‬ריאה מחולה שעבר השתלת מח עצם ונפטר‪.‬‬

‫)‪Zygomycosis (Mucormycosis‬‬

‫בדומה לאספרגילוס‪ MUCORMYCOSIS ,‬שכיח במדוכאי חיסון‪ ,‬אך גם‬

‫במצב של סכרת‪ -‬הזיהום מתחיל בחלל האף ויכול להיות מסכן חיים‬
‫)עלול להתפשט למוח(‪ .‬הפטריה לא תוקפת לרוב אנשים בריאים‪.‬‬

‫הפטריה חודרת לכלי דם‪ .‬גורמי סיכון עיקריים‪ :‬נויטרופניה‪ ,‬שימוש‬

‫בקורטיקוסטרואידים‪ ,‬סכרת‪ ,‬עומס יתר של ברזל והתמוטטות של‬
‫המחסום העורי‪.‬‬

‫הקוריות הן ללא מחיצות‪ ,‬זווית הפיצול היא ‪ 90‬מעלות‪.‬‬

‫אתרים עיקריים‪ :‬סינוסים נזאליים‪ ,‬ריאות‪.GIT ,‬‬

‫סכרת‪ :‬התפשטות מסינוסים של האף לאורביט ובהמשך למוח‪.rhinocerebral mucormycosis -‬‬

‫טפילים‬

‫‪ -PROTOZOA‬טפילים חד תאיים‪ ,‬בעלי אורגנלות‪ ,‬גרעין ויכולת תזוזה לרוב‪.‬‬

‫אמבה‬

‫מחלה נפוצה שעוברת בעיקר בתנאים סניטריים ירודים‪ .‬עמידה לחומציות הקיבה‪ -‬חודרת למערכת העיכול ויכולה לגרום ל‪ 2‬סוגי‬
‫מחלות‪:‬‬

‫‪ .1‬מחלה לא חודרנית‪ ,‬אסימפטומטית‪.‬‬

‫‪ .2‬מחלה חודרנית‪ -‬שיכולה להיות מחלה ממוקדת במערכת העיכול‪ ,‬החל ממחלה‬
‫קלה של שלשולים למחלה קשה )דיזנטריה‪ -‬שלשול דמי(‪ .‬תיתכן מחלה מפושטת‬
‫יותר‪ -‬האמבה יוצאת ממערכת העיכול ומתפשטת הגוף‪ .‬פעמים רבות‪ -‬יש אבצסים‬
‫)קולקציות של אמבות(‪ -‬השכיח ביותר במוח או בכבד‪ ,‬לאו דווקא במדוכאי‪-‬חיסון‪.‬‬

‫האמבה יכולה לגרום למחלה כל כך קשה עד לכריתת מעי‪.‬‬

‫משמאל‪ :‬כיבים במעיים כתוצאה מהמחלה הקשה שגורמת האמבה‪.‬‬

 ‫האמבה דומה למאקרפאג‪ .‬ניתן להדגיש אמבות על ידי צביעת ‪.PAS‬‬

‫שושנת יריחו‪LESHMANIASIS -‬‬

‫מהערות המצגת‪ :‬לישמניה )שושנת יריחו( היא מחלת עור הנגרמת על ידי טפיל ומועברת בעקיצה של זבוב חול‪ .‬בישראל‪ ,‬כמו בארצות אחרות במזרח התיכון‪,‬‬
‫המחלה שכיחה ונגרמת על ידי שני סוגי טפילים‪ :‬לישמניה מייג'ור ולישמניה טרופיקה‪ .‬לישמניה מייג'ור קיימת בבקעת הירדן המרכזית‪ ,‬בערבה‪ ,‬במרכז הנגב‬
‫וביישובי עמק בית שאן‪ ,‬ואילו לישמניה טרופיקה קיימת באזור ירושלים )מעלה אדומים ‪ ,‬כפר אדומים‪ ,‬ענתות‪ ,‬נווה יעקב (באזור השומרון )פדואל‪ ,‬בית אריה‪,‬‬
‫אלקנה‪ ,‬צופים( ובאזור הצפון )טבריה ויישובי צפון הכנרת(‪.‬‬

‫עקיצת זבוב החול גורמת להעברת הטפיל מחיית המאגר שלו )פסמונים בנגב ושפני סלע בשומרון( אל תוך העור‪ .‬לאחר כניסת הטפיל הוא עובר תהליך‬
‫"התבגרות"‪ ,‬ויוצר את מחלת העור‪ .‬העובדה שזבוב החול עף בגובה נמוך גורמת לכך שילדים נעקצים יותר ממבוגרים ולכן הם מועדים יותר ללקות בשושנת‬
‫יריחו‪.‬‬

‫טפיל יחסית נפוץ בארץ‪ .‬נדבקים בעיקר בדרום הארץ ובגולן‪ .‬גורם‬
‫לנגע עורי מאוד אופייני שקל לפספס‪ .‬הטפילים התוך תאיים הם‬
‫מאוד קטנים‪ .‬הטפיל מועבר על ידי זבוב החול‪ .‬יש לו בדרך כלל‬
‫מאכסן שהוא יונק )בארץ‪ -‬מכרסמים(‪ -‬כלומר המאגר שלו הוא‬
‫במכרסמים‪ .‬זבוב החול עוקץ שפן סלע ואז עוקץ בן אדם‪ -‬מדביק‬
‫אותו בלישמניה‪.‬‬

‫מתרחש תהליך גרנולומטוטי‪ .‬ניתן לראות הרבה טפילים מאוד‬

‫קטנים‪ ,‬בייחוד בתוך מאקרופאגים‪.‬‬

‫) ‪Schistosomiasis (S. mansoni‬‬

‫‪Pipe-stem fibrosis of the liver‬‬

‫טפיל שיודע לגרום למחלה בכבד ובשלפוחית השתן‪ .‬יכול לגרום לפיברוזיס‪ .‬ישנן גרנולומות סביב ביצי הפתוגן בדופן שלפוחית‬
‫השתן‪ .‬בשל דלקת כרונית‪ ,‬הפתוגן יודע להשפיע על אפיתל שלפוחית השתן‪ ,‬לעשות מטאפלאזיה של האפיתל לאפיתל קשקשי‪-‬‬
‫עשוי להוות מצע להתפתחות קרצינומה‪.‬‬

‫תולעים‬

‫פעמים רבות נצפות בילדים באופן מקרי בעת כריתת תוספתן‪.‬‬

 ‫מחלות אוטואימוניות‬
‫ד"ר קרן מאיר‬

‫מחסומי אפיתל‬
‫תאים דנדריטיים‬ ‫למערכת החיסון שתי זרועות‪:‬‬
‫פגוציטים )נויטרופילים‪ ,‬מקרופגים(‬
‫תאי ‪NK‬‬ ‫‪INNATE‬‬ ‫‪-‬‬
‫)מערכת המשלים( ‪complement‬‬ ‫‪.ADAPTIVE‬‬ ‫‪-‬‬

‫המערכת האדפטיבית מחולקת‬

‫לתגובה הומורלית )תאי ‪ B‬מפרישים נוגדנים(‬ ‫‪-‬‬

‫ותגובה תאית )תאי ‪.(T‬‬ ‫‪-‬‬

‫‪The principal classes of lymphocytes and their functions in adaptive immunity‬‬

‫תת סוגים שונים של תאי ‪ ,T‬בעיקר‬

‫תאים ציטוליטיים שהורגים תאי גידול‬
‫ותאים מודבקים בוירוסים‪ ,‬ו ‪T‬‬
‫‪ HELPER CELLS‬שיודעים להפעיל‬
‫פאגוציטים‪ ,‬מונוציטים ונויטרופילים‪.‬‬

‫ישנם גם תאי ‪ T‬רגולטוריים‪.‬‬

‫המערכת האדפטיבית‪:‬‬

‫יודעת להכיר ולסלק את הזר )במגוון מנגננונים(‬ ‫‪-‬‬

‫בעלת ספציפיות כמעט אינסופית‪ ,‬מטורציה )אפיניות מוגברת( וזיכרון‪.‬‬ ‫‪-‬‬
‫המערכת לא תוקף את הרקמה העצמית‪ -‬בעלת ‪ TOLERANCE‬לאנטיגן עצמי‪.‬‬ ‫‪-‬‬

‫‪ -Immune tolerance‬סבילות חיסונית‪ :‬מצב של חוסר תגובה של מערכת החיסון לחומרים או רקמות שיש להם פוטנציאל לעורר‬
‫תגובה חיסונית‪ ,Self-tolerance .‬סבילות עצמית לאנטיגנים של הפרט מושגת על ידי סבילות מרכזית וסבילות פריפרית‪ .‬או‬
‫במילים יותר פשוטות‪ :‬ה‪ TOLERANCE‬מונע מהגוף שלנו לזהות את האנטיגנים העצמיים שלנו‪.‬‬

‫‪) BCR‬רצפטור לתאי ‪ (B‬ו‪) TCR‬רצפטור לתאי ‪ (T‬רבים )‪ (20-50%‬ברפרטואר הפריפרי מכירים אנטיגן עצמי ויודעים לקשור‬
‫אותו‪ ,‬אך ברוב האנשים זה לא מעורר כל תגובה‪ .‬באחוז קטן של אנשים‪ ,‬נגרמת מחלה אוטואימונית‪ .‬כלומר‪ -‬יש מנגנונים שמונעים‬
‫את הקישור‪ .‬ב‪ 3-8%‬אחוז מהאנשים יתפתחו מחלות אוטואימוניות‪.‬‬

‫המנגנונים המונעים קישור של אנטיגן עצמי )מונעים אוטו‪-‬ריאקטיביות‪ :‬תגובה נגד אנטיגן עצמי(‪:‬‬

‫‪ ELIMINATION‬של תאים אוטו‪-‬ריאקטיביים במנגנונים המושרים בתימוס‪ .‬מנגנוני ‪ TOLERANCE‬מרכזי‪.‬‬ ‫‪-‬‬

‫‪ INACTIVATION‬של אוטו‪-‬ריאקטיביות‪ TOLERANCE -‬פריפרי‪) .‬מנגנון ‪.(BACKUP‬‬ ‫‪-‬‬
 ‫אלו המנגנונים העיקריים להתמודדות עם האוטו‪-‬ריאקטיביות‪:‬‬
‫]שקופית גנרית‪ ,‬לא משנה אם מדובר בתא ‪ B‬או תא ‪[T‬‬

‫השמדת תא‬ ‫‪-‬‬

‫עריכת רצפטור‬ ‫‪-‬‬
‫אנרגיה‪) ANERGY -‬בקרה אינטרינזית(‬ ‫‪-‬‬
‫בקרה אקסטרינזית‬ ‫‪-‬‬

‫‪ -TOLERANCE‬חוסר יכולת להכיר באנטיגן מסוים‪.‬‬

‫‪Thymus positive and negative selection‬‬

‫כיצד מייצרים ‪ TOLERANCE‬מרכזי? המרכז הוא התימוס‪ .‬תאי ‪ T‬שהם ‪ -DOUBLE POSITIVE‬מבטאים ‪ CD4‬ו‪ ,CD8‬כדי לעבור‬
‫מטורציה‪ -‬צריכים לעבור תחילה סלקציה חיובית ואחר כך סלקציה שלילית‪.‬‬

‫סלקציה חיובית‪ -‬התימוס בוחר תאי ‪ T‬שיודעים‬ ‫‪-‬‬

‫להכיר ‪ MHC‬עצמי לפחות באפיניות חלשה‪.‬‬
‫סלקציה שלילית‪ -‬תא שעבר את הסלקציה‬ ‫‪-‬‬
‫החיובית‪ -‬צריך לוודא שהוא לא מכיר יותר מדי טוב‬
‫ולא קושר בעוצמה חזקה אנטיגן עצמי‪ .‬מי שקושר‬
‫אנטיגן עצמי בעוצמה חזקה צריך להיות מושמד‬
‫באופן אקטיבי‪.‬‬

‫)‪functional (positive selection‬‬

‫הסלקציה החיובית מתרחשת בקורטקס התימוס‪ ,‬שם יש המון לימפוציטים שהם ‪) DOUBLE POSITIVE‬מבטאים ‪ CD4‬ו‪.(CD8‬‬
‫תאים שמכירים ‪ MHC‬יעברו סלקציה חיובית‪ .‬מי שלא מכיר‪-‬‬
‫ימות בתהליך של מוות בהזנחה‪-DEATH BY NEGLECT -‬‬
‫התא לא מקבל מספיק משאבים כדי לשרוד ומת‪.‬‬

‫תאי ‪ T‬שקושרים ‪ MHC2‬יאבדו את ביטוי ‪ .CD8‬הם יבטאו ‪ .CD4‬אם הם יעברו סלקציה שלילית בשלב הבא הם ייצאו לפריפריה‬ ‫‪-‬‬
‫בתור ‪.T HELPER CELLS‬‬
‫תאי ‪ T‬שקושרים ‪ MHC1‬יאבדו את ביטוי ‪ .CD4‬הם יבטאו ‪ .CD8‬אם הם יעברו סלקציה שלילית בשלב הבא הם ייצאו לפריפריה‬ ‫‪-‬‬
‫בתור תאי ‪ T‬ציטוליטיים‪.‬‬

‫‪Antigen processing and display by major histocompatibility complex (MHC) molecules‬‬

‫הקורטקס‪ -‬כהה‪ ,‬המדולה‪ -‬בהירה‪ .‬בקורטקס‪ -‬מתבצעת‬

‫הסלקציה החיובית עם תאי ‪ T‬שאינם בשלים‪ .‬רק אלו‬
‫שעוברים את הסלקציה החיובית עוברים למדולה‪ -‬אזורים‬
‫הרבה יותר בהירים משום שכאן יש הרבה פחות‬
‫לימפוציטים‪ .‬רוב התאים מתים בשלב הראשון‪.‬‬
‫הלימפוציט שיודע להכיר ‪ MHC2‬מבטא ‪ .CD4‬תא ‪T‬‬
‫שמכיר ‪ MHC1‬מבטא ‪.CD8‬‬
 ‫סלקציה שלילית במדולה ‪Autoreactive negative selection‬‬

‫במדולה‪ ,‬התאים עוברים סלקציה שלילית‪ -‬תהליך קצת יותר מורכב‪.‬‬

‫התהליך מיועד להשמיד תאי ‪ T‬שקושרים אנטיגן עצמי בעוצמה‬
‫חזקה‪ .‬תהליך המוות של תאים שלא שורדים הוא אקטיבי )לא מוות‬
‫בהזנחה(‪ .‬המערכת לא מושלמת‪ -‬יש תאים שנמלטים מסלקציה שלילית‬
‫ויוצאים לזרם הדם‪ -‬לכן יש אנשים עם מחלות אוטואימוניות‪.‬‬

‫בקורטקס התימוס‪ -‬מלא בייבי‪-‬לימפוציטים‪ .‬מי שמכיר ‪ MHC‬עובר‬

‫למדולה‪ .‬במדולה‪ -‬סלקציה שלילית‪ -‬השמדת תאים שמכירים אנטיגן‬
‫עצמי בעוצמה חזקה‪.‬‬

‫תאי ‪ T‬שאינם בשלים הם כמו ילדים קטנים‪ -‬צריך לגדל אותם‪.‬‬

‫בקורטקס‪ ,‬ישנם תאי אפיתל‪.‬‬ ‫‪-‬‬

‫במדולה‪ -‬תאי אפיתל ותאים דנדריטים‪.‬‬ ‫‪-‬‬
‫התאים הללו אחראים על גידול והבשלת תאי ‪ T‬הלא‪-‬בשלים‪.‬‬ ‫‪-‬‬

‫תאי האפיתל בקורטקס )‪ -(CTEC‬מציגים אנטיגן ללימפוציטים הלא‪-‬בשלים כדי לראות האם הם מכירים אותו‪ .‬מי שלא מכיר‪ -‬מת‬
‫מוות בהזנחה‪.‬‬

‫מי שמכיר ‪ ,MHC‬יבטא את ‪) BCL2‬לא ביתר‪ ,‬אך מספיק כי לשרוד(‪ BCL2 .‬הוא פקטור אנטי‪-‬אפופטוטי‪ .‬לא ניתן לראות את תאי‬
‫האפיתל בקורטקס בשל ריבוי הלימפוציטים שעוברים סלקציה חיובית וריבוי תאים שמתים מוות בהזנחה‪ .‬תאי האפיתל לוקחים את‬
‫האנטיגנים מהלימפוציטים שמתפרקים ומראים אותם לתאים המתפתחים‪ .‬רק ‪ 10%‬מכירים ‪ MHC‬והם יעברו למדולה‪.‬‬

‫במדולה‪ -‬שני סוגי תאים יודעים להרוג לתאי ‪ T‬שעברו סלקציה חיובית אנטיגן‪ -‬תאי האפיתל והתאים הדנדריטיים‪.‬‬

‫‪ -Medullary EPITHELIAL CELLS‬לתאים אלו יש פקטור שעתוק מיוחד‪ .AIRE- AUTOIMMUNE REGULATOR -‬בזכות פקטור‬
‫השעתוק הזה‪ ,‬נוצרים על ידי התאים כלל החלבונים בגוף‪ -‬התאים הללו מבטאים פפטידים וחלבונים ששייכים לתאיםבפריפריה‪-‬‬
‫‪ .TISSUE RESTRICTED ANTIGENS‬כלומר‪ -‬ישנם תאים אפתליאליים בתימוס שיודעים לבטא חלבונים המצויים בכלל‬
‫רקמות הגוף‪ :‬בהפטוציטים‪ ,‬במוח‪ ,‬בקרטינוציטים וכו'‪ .‬אם הרצפטור של תא ‪ T‬מכיר את האנטיגנים‪ -‬הוא צריך להיות מושמד‪.‬‬
‫כיצד? התא לא יבטא מספיק ‪ BCL2‬ולכן ישלח למסלול של אפופטוזיס עם אקטיבציית ‪ ,FAS-FASL‬קספאזות וכו'‪ -‬התא ימות באופן‬
‫אקטיבי מאפופטוזיס‪.‬‬

‫מה יש במדולה שאין בקורטקס? לתאי המדולה ישנה מולקולה קו‪-‬סטימולטורית ‪ .B7‬כאשר תא ‪ T‬מכיר וקושר את האנטיגן‬
‫העצמי‪ CD28 ,‬על הלימפוציט קושר ‪ B7‬על התאים במדולה‪ .‬כאשר מתבצעים שני קישורים‪ -‬מועברים אותות בתא לשלוח אותו‬
‫לאפופטוזיס‪) .‬כמו שמוחקים קובץ מהמחשב‪ -‬תחילה לוחצים על ‪ DELETE‬ואז מאשרים שאכן רוצים למחוק את הקובץ‪ -‬שני‬
‫קישורים כדי שהתא ישלח לאפופטוזיס(‪ .‬בקורטקס‪ ,‬אין ‪ B7‬ולכן יש רק קישור אחד שמחזיק את התא בחיים‪ .‬במדולה‪ -‬קו‪-‬‬
‫סטימולציה‪ -‬שני קישורים< תא מת‪ .‬בתא ששורד‪ -‬אין קו‪-‬סטימולציה‪.‬‬

‫רק ‪ 1-5%‬מתאי ה‪ T‬המתפתחים ייצאו לפריפריה‪ .‬היתר מתים‪ -‬רובם מוות בהזנחה בשלב הסלקציה החיובית‪.‬‬

‫‪Defects in T cells tolerance establishment‬‬

‫מה קורה כאשר לא ניתן להשרות ‪ TOLERANCE‬מרכזי? )לרוב משום שאין סלקציה‬
‫שלילית(‪ -‬מצב זה נגרם בדרך כלל ממוטציות גנטיות‪ .‬המחלות שונות מרוב המחלות‬
‫האוטואימוניות‪ -‬אלו מחלות אוטואימוניות מונוגניות והן מאוד נדירות‪ .‬כלומר‪ -‬המחלות‬
‫הללו נגרמות כתוצאה ממוטציה בגן אחד‪ .‬רוב המחלות האוטואימוניות‪ ,‬למשל‬
‫‪ ,LUPUS‬הן פוליגניות‪.‬‬

‫אחת מהן היא ‪ -ALPS‬מחלה שבה יש מוטציה ב‪ <FAS‬תאי ‪ T‬לא נשלחים למסלול‬
‫האפופטוטי בסלקציה שלילית< נשארים המון לימפוציטים‪ ,‬מתפתחת לימפאדנופתיה‬
‫בצוואר ואיברים לימפואידים בגוף )למשל בטחול‪ -‬טחול מוגדל(‪ .‬אז מופיעות תופעות‬
‫אוטואימוניות כמו אנמיה המוליטית‪ ,‬טרומבוציטופניה‪ .‬בהמשך‪ -‬סיכון לפתח לימפומות‪.‬‬
 ‫תיתכן מוטציה ב‪ -AIRE‬מוטציות ב‪ AIR‬הן מאוד נדירות‪-‬‬
‫החולים מפתחים ‪ .APS-1‬החולים מפתחים מחלות‬
‫אוטואימוניות הקשורות בדרך כלל לאיברים אנדוקריניים‪.‬‬
‫משום מה‪ -‬יש נטייה לפתח זיהום פטרייתי וקנדידה‪ .‬בהמשך‪-‬‬
‫ישנו סיכון מוגבר לפתח סרטן בוושט ובפה‪] .‬בשל המוטציה‬
‫ב‪ -AIR‬אין ביטוי של חלבוני רקמות ספציפיים במדולת‬
‫התימוס[‪.‬‬

‫עכברים ללא ‪-BIM‬שהוא פקטור הקשור במחיקת לימפוציטים‬

‫אוטו‪-‬ריאקטיביים באמצעות הפעלת אפופטוזיס‪ -‬מפתחים‬
‫מחלות אוטואימוניות‪.Bcl-2 interacting mediator (BIM) .‬‬

‫מנגנון עריכת הקולטן‬

‫מתייחס בעיקר לתאי ‪ B‬מתפתחים‪ .‬תאי ‪ B‬מתפתחים במוח העצם‪ .‬אם לתאי ה‪ B‬יש קולטן שמכיר אנטיגן עצמי‪ ,‬מתרחש מנגנון של‬
‫רה‪-‬אקטיבציה של ‪ -vdj gene rearrangement‬התאים מפתחים עוד קולטן ומציגים אותו על פני השטח‪ .‬אם הוא לא קושר‪ -‬התא‬
‫שורד‪ .‬אם התא לא מסוגל לעשות רה‪-‬אקטיבציה של ה‪ vdj gene rearrangement‬ולייצר קולטן חדש‪ -‬הוא מת‪.‬‬

‫‪ TOLERANCE‬היקפי‬

‫שלושה מנגנונים שומרים על ‪ TOLERANCE‬בהיקף‪ -‬בתאים שנמלטו מהסלקציה בתימוס‪:‬‬

‫‪ .1‬השמדה )אקטיבציה שגורמת להשמדת התא‪ ,‬דומה לתימוס(‬

‫‪ .2‬אנרגיה‪ .ANERGY -‬עיכוב\אינהיביציה של התגובה‬
‫‪ .3‬דיכוי‪) SUPPRESSION -‬על זה אחראים בעיקר תאי ‪ T‬רגולטוריים(‬

‫אנרגיה‬

‫לתא ‪ T‬יש רגולציה אינטרינזית‪ .‬הסיגנלים בתא לא‬

‫מאפשרים תגובה עצמית‪ .‬הרצפטור קושר אך אין‬
‫תגובה בשל סיגנלים אינטרינזיים בתא‪ .‬המולקולה‬
‫באסוציאציה חזקה עם אנרגיה היא ‪.CTLA4‬‬

‫‪ CTLA4‬זוהי מולקולה אינהיביטורית‪ .‬התיאוריה‬

‫היא שכאשר תא ‪ T‬מכיר אנטיגן כלשהו )בין אם‬
‫עצמי או זר(‪ -‬לצורך תגובה שלו כנגד האנטיגן‪ ,‬הוא‬
‫צריך "לקשור שתי חגורות"‪ ,‬יש צורך בשני‬
‫קישורים כדי שתתרחש אקטיבציה של תא ‪T‬‬

‫‪ .1‬הקישור הראשון הוא של אנטיגן ב‪MHC‬‬

‫על ידי ‪.T CELL RECEPTORS‬‬
‫‪ .2‬הקישור השני הוא ‪ CD28‬שעל תא ‪ T‬עם‬
‫‪ -B7‬המולקולה הקו‪-‬סטימולטורית על‬
‫ה‪) APC‬תא מציג אנטיגן(‪.‬‬

‫ישנם מצבים בהם יש אפ‪-‬רגולציה של ‪ :CTLA4‬המולקולה שנמצאת על תאי ‪ T‬קונבנציונלים יודעת לקשור ‪ B7‬באפיניות יותר‬
‫גבוהה מ‪ .CD28‬יש תחרות בין ‪ CD28‬ל‪ CTLA4‬על קישור ‪ .B7‬כאשר המולקולה הזו מנצחת< מועברים לתא ‪ T‬אותות‬
‫אינהיביטוריים כך שתא ‪ T‬אמנם קושר אנטיגן עצמי אך לא מגיב‪ -‬כלומר זהו תא אנרגי‪.‬‬

‫תאי ‪ T‬קונבנציונליים לרוב לא מבטאים רמות גבוהות של ‪ ,CTLA4‬בייחוד ‪ T HELPER‬ו‪.T KILLER CELLS‬‬
 ‫דיכוי‬

‫תאי ‪ T‬רגולטוריים כן מבטאים רמות גבוהות של ‪ .CTLA4‬הם‬

‫מכירים עצמי ו'חוגרים את שתי החגורות'‪ -‬מונעים קישור של תאי‬
‫‪ T‬עצמי‪ .‬כלומר‪ -‬תא ‪ T‬אוטוריאקטיבי לא יכול לקשור את ‪B7‬‬
‫משום שיש תחרות בין ה‪ CD28‬שלו ל‪ CTLA4‬של תא ‪ T‬רגולטורי‪-‬‬
‫זהו מנגנון של רגולציה חיצונית‪ .‬תאי ‪ T‬רגולטוריים יודעים גם‬
‫לתלוש את ‪ B7‬מה‪ .APC‬כעת‪ ,‬לתא ‪ T‬האוטוריאקטיבי אין מה‬
‫לקשור והוא לא יכול להגיב‪.‬‬

‫אופציה נוספת היא הפרשת ציטוקינים מעכבים )על ידי תאי‬

‫‪ T‬רגולטוריים ותאים אחרים( או חסר בפקטורים שהם בדרך‬
‫כלל פרו‪-‬דלקתיים כמו ‪.IL7‬‬

‫סיכום‬

‫שלושה מנגנונים עיקריים שומרים על ‪ TOLERANCE‬היקפי‪-‬‬

‫תאים שנמלטו מ‪ TOLERANCE‬מרכזי מגיעים לפריפריה ולא‬
‫מגיבים בזכות מנגנונים אלו‪:‬‬

‫‪ .1‬השמדה‬
‫‪ .2‬אנרגיה‬
‫‪ .3‬דיכוי‬

‫‪Mechanisms of central and peripheral‬‬

‫‪tolerance to self-antigens, shown for CD4+‬‬
‫‪T cells‬‬

‫בתימוס‪ TOLERANCE -‬מרכזי‪ -‬סלקציה חיובית‬

‫ושלילית‪ .‬תאים שנמלטו‪ -‬עוברים לפריפריה‬
‫ועוברים דיכוי\אנרגיה\השמדה‪.‬‬
 ‫תאי ‪ T‬רגולטוריים‬

‫תזכורת‪ :‬תאי ‪ T‬רגולטוריים מתפתחים גם כן בתימוס והם מכירים אנטיגן עצמי‬

‫אך התימוס לא משמיד אותם‪ .‬במסלול הבשלה מיוחד‪ ,‬במקביל לסלקציה‬
‫השלילית‪ -‬התאים הללו נבחרים‪ -‬הם מבטאים רמות גבוהות של ‪-FOXP3‬‬
‫בהמשך‪ ,‬הם יהיו תאים שקושרים אנטיגן עצמי באפיניות יחסית גבוהה‪ -‬כדי‬
‫לבצע אינהיביציה של תאים אחרים בסביבה‪ .‬התאים הללו מפרישים‬
‫ציטוקינים‪ -‬פקטורים אנטי‪-‬דלקתיים‪ ,‬כמו ‪-TGF‬בטא‪ .IL10 ,‬התאים מבטאים‬
‫באופן קבוע רמות גבוהות של ‪ -CTLA4‬המולקולה האינהיביטורית שהזכרנו‪.‬‬
‫* ‪FOXP3 = Transcription factor “specific” for TR cells‬‬

‫מוטציה ב‪FOXP3‬‬

‫אנשים עם מחלה בשל מוטציה בגן ‪ FOXP3‬לא יכולים ליצור תאי ‪T‬‬
‫רגולטוריים‪ .‬אז מתפתח מחלה שנקראת ‪Immune dysregulation, :IPEX‬‬
‫‪.Polyendocrinopathy, Enteropathy, X-linked disease‬‬

‫משום מה‪ ,‬המחלות המונוגניות הללו תוקפות איברים אנדוקריניים‪ .‬בנים‬

‫)בעיקר תינוקות( מפתחים גם בעיות בעור ומחלות אנדוקריניות כולל‬
‫אנטרופתיה‪ -‬בעיות קשות במערכת העיכול‪ .‬שכיחות המחלה‪ 1 -‬למיליון‪.‬‬

‫‪Mechanisms of central and‬‬

‫‪peripheral tolerance to self-‬‬
‫‪antigens‬‬

‫לתאי ‪ B‬יש רה‪-‬ארגון של ‪VDJ‬‬

‫‪ -GENE‬תא שלא יכול לעשות עריכת‬
‫רצפטור יעבור אפופטוזיס‪.‬‬
‫‪ -T cell tolerance : Establishment and maintenance‬תמונה מסכמת‬

‫תרופות‬

‫אגוניסטים להפחתת פעילות חיסונית‪:‬‬

‫‪ FUSION PROTEINS‬של ‪ CTLA4‬ונוגדנים‬
‫)‪ (CTLA4 Ig‬משמשים ל ‪rheumatoid‬‬
‫)™‪ arthritis (Orencia‬ולהארכת הישרדות‬
‫השתלת כליה‪ .‬יש צורך ב‪ CTLA4‬לדיכוי‬
‫תגובות אימוניות‪ .‬במחלות אוטואימוניות יש‬
‫צורך במתן אגוניסט‪.‬‬

‫אנטגוניסטים להגברת הפעילות החיסונית‪:‬‬

‫חסימת ‪) CTLA4‬באמצעות נוגדנים‬
‫אנטגוניסטים כנגן ‪ CTLA‬כגון ‪(™ipilimumab‬‬
‫כאמצעי לעיכוב ‪ TOLERANCE‬של מערכת‬
‫החיסון לגידולים‪ .‬כדי להגביר את פעילות‬
‫מערכת החיסונית‪ -‬למשל כאשר יש גידול‬
‫וצריך את פעילות תאי ‪ T‬כנגדו‪ -‬צריך לדכא‬
‫את פעילות ‪ CTLA4‬ונותנים אנטגוניסט‪.‬‬

‫תרופה שנגמרת ב‪ -AB‬היא אוטואימונית‪.‬‬

‫ניתן לתת תרופה נגד ‪ CTLA4‬כך שתא ‪ T‬לא‬

‫יקבל אות מעכב‪ -‬הוא יתעורר ויתקוף את תא‬
‫הגידול‪ .‬לחילופין‪ -‬ניתן לתת תרופה נגד‬
‫מולקולות דומות ל‪ CTLA4‬כמו ‪ PD1‬או ‪PDL-‬‬
‫‪ .1‬תאי ‪ T‬מתעוררים ותוקפים את תאי הגידול‪.‬‬
 ‫‪“Immune privileged” sites‬‬

‫ישנם מצבים בהם תאי ‪ T‬או תאי ‪ B‬יודעים להכיר אנטיגן עצמי אך אין תגובה משום שהתאים לא נתקלים באנטיגן‪ -‬זאת משום‬
‫שהאנטיגנים הללו מוסתרים באתרים שהם ‪.IMMUNE PRIVILEGED‬‬

‫ישנם מספר אתרים כאלו‪:‬‬

‫העין‬ ‫‪.1‬‬
‫מוח )‪(BBB‬‬ ‫‪.2‬‬
‫אשכים‬ ‫‪.3‬‬
‫עובר‬ ‫‪.4‬‬

‫אחת הסיבות להיותם אתרים כאלו היא ניקוז‬

‫לימפתי מוגבל‪ -‬לא מסתובבים שם הרבה‬
‫לימפוציטים‪ .‬כמו כן‪ -‬התאים המרכיבים את‬
‫הקרומים\הרקמות הללו מבטאים חלבונים‬
‫מסוימים על פני התאים או מפרישים פקטורים‬
‫מדכאי תגובות אימוניות‪.‬‬

‫למשל‪ -‬ישנם תאים עם ‪ FASL‬המשרה‬

‫אפופטוזיס‪ .‬תא ‪ T‬יגיב ויופעל אפופטוזיס‪.‬‬

‫החלבונים הללו מונעים תגובות אימונית‪.‬‬

‫ישנם גם פקטורים המופרשים מהתאים‪,‬‬

‫מסתובבים בסביבה‪ -‬פקטורים מסיסים המונעים‬
‫אקטיבציית תאי ‪ T‬ותאי ‪ B‬ברקמות הללו‪ .‬לכן‪ -‬לא‬
‫נפוץ לראות תגובות אימוניות בעובר‪ ,‬באשך‪ ,‬בעין‬
‫ובמוח‪.‬‬

‫‪Failure of tolerance‬‬

‫לעיתים‪ ,‬יש כשל במנגנונים השומרים על ‪ .TOLERANCE‬המחלות המונוגניות הן מאוד נדירות‪ .‬ברוב האנשים עם המחלות‬
‫האוטואימוניות‪ -‬מדובר בבעיה ב‪ TOLERANCE‬היקפי‪ .‬מתי ה‪ TOLERANCE‬נכשל?‬

‫כאשר יש מוטציה גנטית‬ ‫‪-‬‬

‫כאשר יש טריגר‪ -‬למשל זיהום שמעורר מחלה אוטואימונית בשל חשיפה‬ ‫‪-‬‬
‫לפפטיד בקטריאלי‪.‬‬
‫לימפופניה‪ -‬ירידה בכמות תאי ‪.T REG‬‬ ‫‪-‬‬
‫תיאוריה נוספת‪ -Exposure of cryptic tissue -‬ישנה התלקחות של‬ ‫‪-‬‬
‫תופעות אוטואימוניות כאשר יש הרס של אחד מהמחסומים באתרים שהם‬
‫‪.IMMUNE PRIVILEGED‬‬

‫פתוגנזה של אוטואימוניות‬

‫מתי מתרחשת אוטואימוניות?‬

‫אנשים שיש להם מחלה אוטואימונית‪ ,‬הם לרוב עם רקע גנטי כלשהו‪ ,‬שילוב של‬
‫פולימורפיזמים בגנום שמשרה סביבה גנטית בעלת סיכון גדול יותר מראש‬
‫למחלות אוטואימוניות‪ .‬על זה מתלבשת הבעיה\הטריגר הסביבתי‪ -‬למשל‪ ,‬זיהום‪.‬‬
‫ייתכן חיידק כלשהו שהורג רקמה‪ .‬תא ‪ T‬שהוא אוטוריאקטיבי מכיר‬
‫אנטיגנים\פפטידים של החיידק‪ ,‬שהם מאוד דומים לרקמה העצמית‪ -‬גם לאחר‬
‫שהזיהום חלף‪ ,‬תא ‪ T‬שהכיר את הפפטיד תוקף רקמה עצמי‪ -‬נקרא‬
‫‪ -MOLECULAR MIMICRY‬חיקוי מולקולרי‬
 ‫איך יודעים שמחלה היא אוטואימונית?‬

‫‪ 3‬קריטריונים‪:‬‬

‫‪ .1‬עדות לתגובה אימונית‪ .‬נוגדנים בדם למשל‪.‬‬

‫‪ .2‬התגובה האימונית צריכה להיות פתוגנית‪.‬‬
‫‪ .3‬אין הסבר אחר למחלה‪ .‬כלומר אין משהו אחר שגורם לתגובה האימונית להתרחש‪.‬‬

‫‪Eaton-Lambert myasthenic syndrome‬‬

‫תסמונת פארא‪-‬נאופלסטית בחולי סרטן ריאה‪ ,‬של הפרשת‬

‫נוגדנים כנגד תעלת סידן ב‪.NMJ -‬‬

‫בסרטן‪ -‬יש מספר גידולים שיודעים לעשות תופעות פרא‪-‬‬

‫נאופלסטיות‪ :‬אפקטים לא ישירים של הגידול עצמו‪ .‬למשל‪-‬‬
‫גידול שמפריש הורמונים וגורם לתופעות שונות שאין להן‬
‫הסבר חוץ מהגידול‪ ...‬בתופעה הזו‪ ,‬אנשים עם סרטן ריאה‬
‫שמפריש נוגדנים נגד תעלות סידן ב‪ .NMJ‬אדם שלא יודע שיש‬
‫לו סרטן ריאות מופיע עם חולשה שרירית‪ .‬אז חושדים במחלה‬
‫אוטואימונית של השריר‪ .‬זה לא נכון‪ -‬מדובר בסרטן ריאות‪.‬‬

‫כלומר‪ -‬מדובר בתופעה אוטואימונית אך זו לא מחלה‬

‫אוטואימונית‪ ,‬משום שיש הסבר אחר לתופעה‪ -‬הסרטן‪.‬‬

‫‪Myasthenia Gravis‬‬

‫מחלה אוטואימונית‪ .‬זוהי מחלה כרונית בו נוצרים נוגדנים‬

‫נגד רצפטור לאצטיל‪-‬כולין‪.‬‬

‫לעומת התסמונת הזו‪ ,‬התופעה האוטואימונית אכן נובעת‬

‫ממחלה אוטואימונית‪ -‬אין לה הסבר אחר‪.‬‬
 ‫‪Immunologic Tolerance‬‬

‫מצב שבו המערכת החיסונית אינה מסוגלת להגיב לאנטיגן ספציפי‬ ‫‪-‬‬
‫מחלות אוטואימוניות‪ -‬מצב של כשל במנגנוני סבילות לאנטיגן עצמי‪.‬‬ ‫‪-‬‬
‫‪Autoimmunity = breakdown of self-tolerance‬‬ ‫‪-‬‬

‫מחלות אוטואימוניות לא מאוד שכיחות אך לא ממש נדירות )‪(1-2%‬‬

‫קריטריונים‪:‬‬

‫‪ .1‬תגובה אוטואימונית )נוגדנים\תאי ‪.(T‬‬

‫‪ .2‬ראיות קליניות או ניסויות שהתגובה פתוגנית )למשל‪ -‬מעבירים נוגדנים מחיה חולה לבריאה והיא מייצרת את המחלה(‬
‫‪ .3‬היעדר גורם מוגדר אחר למחלה\תופעה‪.‬‬

‫מחלות אוטואימוניות‪ -‬ספקטרום‬

‫נמצאות על ספקטרום‪.‬‬

‫יש מחלות שתוקפות איבר אחד‪ -‬התגובה האימונית היא נגד איבר אחד‪ .‬למשל‪-‬‬ ‫‪-‬‬
‫‪Graves disease, INSULINInsulin Dependent Diabetes Mellitus,‬‬
‫‪ .Multiple Sclerosis‬ב‪ insulin dependent diabetes mellitus‬ישנה תגובה‬
‫אימונית של תאי ‪ T KILLER‬נגד תאי בטא באיי לנגרהנס‪ .‬התגובה אמנם רב‬
‫מערכתית אך התגובה האימונית היא נגד איבר יחיד‪.‬‬
‫ישנן מחלות נגד איברים רבים‪ -‬בהן ‪.Systemic Lupus Erythematosus‬‬ ‫‪-‬‬
‫ומחלות התוקפות איברים בודדים‪ ,‬למשל ‪.Goodpasture Syndrome‬‬ ‫‪-‬‬

‫אינסוליטיס בסכרת סוג ‪.1‬‬

‫אנקדוטה‪ :IPEX :‬מוטציה ב‪ .FOXP3‬לחולים אין ‪) Treg‬תאי ‪ T‬רגולטוריים(‪ .‬לילד ישנה אלופציה‪ ,‬שהיא פעמים רבות חלק ממחלה אוטואימונית‪.‬‬
‫באלופציה אריאטה‪ -‬תקיפה של תאי ‪ T KILLER‬נגד זקיקי השיער‪ .‬לאחר שההתקף עובר‪ -‬השיער שחוזר הוא לרוב לבן‪.‬‬

‫תסמונת ‪"anti-GBM disease” :Goodpasture‬‬

‫מחלות התוקפות איברים בודדים‪ -‬הדוגמה הקלאסית היא תסמונת ‪GOODPASTURE‬‬

‫בתסמונת יש תגובה אוטו‪-‬אימונית לשרשרת ‪ α3‬של קולגן ‪ ,IV‬הקיים בקרום הבסיס ב‪ ALVEOLI‬וב‪ -GLOMERULI‬לכן האנשים הללו‬
‫מתייצגים עם בעיות ריאה ובעיות כליה‪ .‬זוהי מחלה קשה ביותר‪ .‬תיתכן תופעה של שיעול דמי‪ .‬לעיתים הדימום כל כך חמור ויכול‬
‫להיות קטלני‪.‬‬
 Autoimmune Diseases

(...‫ )אלופציה אריאטה‬T ‫( ומחלות המתווכות על ידי תאי‬LUPUS) ‫ישנן מחלות המתווכות על ידי קומפלקסים אימוניים‬

DISEASES MEDIATED BY ANTIBODIES AND IMMUNE COMPLEXES

Organ-Specific autoimmune diseases
Autoimmune hemolytic anemia
Autoimmune thrombocytopenia
Myasthenia gravis
Graves disease
Goodpasture syndrome
Systemic autoimmune diseases
Systemic lupus erythematosus (SLE)
Diseases caused by autoimmunity or by reactions to microbial antigens
Polyarteritis nodosa (PAN)
DISEASES MEDIATED BY T CELLS
Organ-specific autoimmune diseases
Type 1 diabetes mellitus
Multiple sclerosis
Systemic autoimmune diseases
Rheumatoid arthritis
Systemic sclerosis
Sjogren syndrome
Diseases caused by autoimmunity or by reactions to microbial antigens
Inflammatory bowel disease (Crohn disease, ulcerative colitis)
Inflammatory myopathies

‫ מחלת הקרוהן ורבות נחשבו‬,‫שנים רבות‬

‫ שמים אותן על‬-‫ כיום‬.‫אוטואימוניות‬
‫ יש מחלות אוטואימוניות‬-‫ספקטרום‬
‫ כלומר אין מעורבות של‬-'‫'הארדקור‬
‫ מחלות אוטואימוניות‬-INNATE‫מערכת ה‬
‫ ישנן המחלות‬-‫ בקצה השני‬.‫מונוגניות‬
‫ המחלות שהן מחלות‬.‫האינפלמטוריות‬
‫ רובן‬-LUPUS ‫אוטואימוניות 'רגילות' כמו‬
‫מחלות‬ :‫הספקטרום‬ ‫באמצע‬
‫אוטואימוניות עם תופעות הקשורות‬
.INNATE‫למערכת ה‬
 ‫‪Hypersensitivity Reactions: immunologically-mediated tissue injury‬‬

‫‪Type 1: Immediate ‬‬

‫‪Type 2: Antibody-mediated* ‬‬

‫‪Type 3: Immune complex-mediated* ‬‬

‫‪Type 4: Cell-mediated ‬‬

‫תגובות רגישות יתר מתייחסות למצבים בהן מערכת החיסון פועלת באופן לא רצוי ולעיתים אף מסכן חיים‪.‬‬

‫תגובת רגישות יתר סוג ‪ -1‬תגובה מידית‪ .‬זוהי התגובה האלרגית הנגרמת כתוצאה מחשיפה מחודשת לסוג מסוים של אלרגן‪.‬‬ ‫‪-‬‬
‫תגובת רגישות יתר סוג ‪ -2‬תגובת יתר ציטוטוקסית‪ -‬התגובה תלויה בקיום נוגדנים‪ ,‬בעיקר ‪ IgG‬ן‪ .IgM‬הנוגדנים המיוצרים על‬ ‫‪-‬‬
‫ידי מערכת החיסון נקשרים לאנטיגנים על פני תאים ומביאים להרס תאים בגוף האדם על ידי הפעלת המשלים‪ ,‬גיוס‬
‫נויטרופילים ומאקרופאגים על ידי נוגדנים והיקשרות נוגדנים לרצפטורים על פני שטח התא‪.‬‬
‫תגובת רגישות יתר סוג ‪ 3‬מתרחשת כאשר אנטיגנים ונוגדנים נמצאים בכמויות שוות ונקשרים ליצירת קומפלקסים המובילים‬ ‫‪-‬‬
‫להפרעה בתפקוד רקמות כתוצאה מהצטברותם‪ .‬קומפלקסים גדולים מסולקים על ידי מאקרופאגים‪ ,‬אך אלו הקטנים יותר‬
‫נוטים להיכנס לכלי דם קטנים‪ ,‬מפרקים וגלומרולוס‪ -‬שקיעתם גורמת לתסמינים ספציפית והיווצרות תגובה דלקתית כנגדם‪.‬‬
‫תגובת רגישות יתר סוג ‪ -4‬תגובה יתר מאוחרת‪ .‬התגובה אינה מתווכעת באמצעות נוגדנים )בשונה משאר התגובות( אלא‬ ‫‪-‬‬
‫תגובה תאית הקשורה לתאי ‪.T‬‬

‫מחלות אוטואימוניות‪ -‬למה דווקא לי?‬

‫יש איזשהו רקע גנטי )למעט המחלות המונוגניות כמו ‪ (IPEX‬במחלות‬

‫האוטואימוניות הרגילות‪ -‬שילוב של פולימורפיזמים מסוימים )בדרך כלל‬
‫במולקולות ‪ -(MHC2‬בשל שילוב הפולימורפיזמים‪ ,‬תאים יוצאים ממצב של‬
‫‪ .TOLERANCE‬עליהם‪ -‬מתלבש טריגר סביבתי‪ .‬יש אנשים עם תאים‬
‫אוטוריאקטיביים שלא עושים דבר‪ -‬משום שאין טריגר‪ .‬כאשר מגיע טריגר‪ -‬כמו‬
‫זיהום‪ ,‬תרופות שונות וכו'‪ -‬ישנה התקלחות של תקיפה אימונית כלפי רקמה‬
‫עצמית‪ .‬טריגרים שונים יכולים להיות‪:‬‬

‫*‪ -Molecular mimicry‬הפפטיד המוצג )תוצר גורם מזהם( דומה מאוד‬ ‫‪‬‬
‫לאנטיגן העצמי(‬

‫‪ -Upregulation of costimulators‬זיהום יודע לעשות גם אפ‪-‬רגולציה‬ ‫‪‬‬

‫של מולקולות קו‪-‬סטימולטוריות‪.‬‬

‫‪ Release of cryptic self‬לעיתים‪ -‬זיהום יכול גם להרוס רקמה ולחשוף‬ ‫‪‬‬

‫אנטיגנים עצמיים שבדרך כלל המערכת לא רואה‪.‬‬

‫מיקרוב נכנס ל‪) APC‬תא מציג אנטיגן( שמציג אנטיגן עצמי‪.‬‬

‫בדרך כלל‪ -‬תא ‪ T‬לא היה מגיב )למשל‪ ,‬כי הוא אנרגי ולא‬
‫מבטא מספיק מולקולות קו‪-‬סטימולטוריות(‪ .‬בזיהום‪ ,‬יש‬
‫אפ‪-‬רגולציה של מולקולות קו‪-‬סטימולטוריות‪ ,‬התא 'חוגר‬
‫את שתי החגורות' ויש תקיפה של רקמה עצמית‪.‬‬

‫אופציה שנייה‪ :MOLECULAR MIMICRY -‬המיקרוב נכנס‬

‫ל‪ .APC‬ה‪ APC‬מציג אנטיגן מיקרוביאלי‪ .‬תא ‪ T‬שמכיר עצמי‬
‫מכיר פפטידים מהמיקרוב משום שהם מאוד דומים‪ .‬התא‬
‫עובר אקטיבציה בשל נוכחות אנטיגן המיקרוב ואז תוקף גם‬
‫רקמה עצמית‪.‬‬
 ‫‪ – MHC‬לא כל הסיפור‪...‬‬

‫הופלימורפיזמים של ‪ MHC‬הם לא כל הסיפור‪ .‬יש אנשים שיורשים אללים של ‪ MHC‬המצויים בחולים אך הם עצמם לא חולים‪ .‬בנוסף‪,‬‬
‫מולקולות ‪" MHC‬תקינות" שאין להן אסוציאציה עם מחלה אוטואימונית‪ ,‬יודעות להציג אנטיגנים עצמיים‪.‬‬

‫גנטיקה – לא רק ‪MHC‬‬

‫בנוסף‪ -‬יש גנים אחרים‪ ,‬שאינם גנים של ‪ MHC‬במחלות אוטואימוניות‪ .‬למשל ‪ PTPN22‬הוא כנראה הגן שאינו‪ MHC-‬שהוא‬
‫באסוציאציה הכי חזקה עם מחלות אוטואימוניות‪ -NOD2 .‬גן הקשור במחלות מעי דלקתיות‪.‬‬

‫פולימורפידמים מסוימים קשורים לשפעול יתר של לימפוציטים‪.‬‬

‫מחלות אוטו‪-‬אימוניות ‪ -‬כללי‬

‫התופעות הקליניות והפתולוגיות קשורות לסוג התגובה האימונית‪ .‬ישנה חפיפה קלינית\פתולוגית\סרולוגית בין מחלות שונות ולכן‬
‫האבחנה\סיווג מדויק מאתגר‬

‫)‪Systemic Lupus Erythematosus (SLE‬‬

‫סימן ההיכר של ‪ -LUPUS‬פריחה על הלחיים‪ ,‬שלא נצפית אצל כולם‬

‫אך היא יחסית אופיינית‪.MALAR ("BUTTERFLY") RASH -‬‬
‫מהמראה הזה נובע השם בעברית "זאבת"‪.‬‬

‫ה‪ SLE‬היא מחלה כרונית אוטואימונית‪ ,‬רב מערכתית‪ .‬היא מאופיינת‬

‫בנזק רקמתי באיברים רבים‪ ,‬כגון כליה‪ ,‬מוח‪ ,‬פרקים‪ ,‬עור‪ ,‬לב‪ ,‬ריאות‪,‬‬
‫שריר‪ ,‬ריריות ותאי דם‪.‬‬

‫זוהי המחלה האוטואימונית הרב מערכתית השכיחה ביותר‪ .‬תוקפת‬

‫‪ 1‬מ‪ 700‬נשים בגיל הפוריורית‪ .‬גיל ממוצע‪ .15-45 -‬מאופיינת‬
‫בהתלקחויות והפוגות‪ .‬יחס גברים נשים‪ .9:1 :‬בדרך כלל‪ ,‬המחלה‬
‫תוקפת נשים )ככל הנראה הטריגרים מצויים בנשים‪ ,‬בין היתר‬
‫אסטרוגן(‪ .‬הגיל הממוצע הוא גיל הפוריות‪ -‬נשים צעירות‪.‬‬

‫הקריטריונים לאבחנה )לא ללמוד בעל פה( הם רבים‪ ,‬והם לא חייבים‬

‫להופיע בו זמנית‪ -‬לכן קשה לעשות אבחנה של לופוס‪ ,‬אלא אם יש‬
‫סימנים מאוד מובהקים‪ .‬לכן‪ -‬שינו מעט את הקריטריונים‪ .‬יש צורך‬
‫בשילוב של קריטריונים קליניים וקריטריונים אימונולוגיים‪.‬‬

‫גורם‪ :‬לא ידוע‪.‬‬

‫יש רקע גנטי וטריגרים סביבתיים‪ .‬לעיתים לא יודעים מהם הטריגרים‬

‫הסביבתיים‪ .‬הפתוגנזה כוללת אוטואימוניות‪ -‬כלומר יש כשל במנגנוני‬
‫טולרנס‪ .‬ישנם נוגדנים שהם ‪ ANTI NUCLEAR‬בעיקר‪ -‬נוגדנים נגד‬
‫מרכיבים גרעיניים וציטופלסמתיים ונוגדנים נגד מרכיבים בקרום התא‪.‬‬
 ‫‪SLE – Genetic‬‬

‫כמעט על כל כרומוזום יש גן אחד או יותר באסוציאציה‬

‫עם ‪) LUPUS‬כמו במחלות אוטואימוניות רבות(‪.‬‬
‫באנשים רבים הגנים לא היו מעוררים תגובה‪ ,‬אך‬
‫בשילוב ספציפי בהינתן טריגרים מסוימים‪ -‬מתעוררת‬
‫תגובה באנשים מסוימים‪."unlucky genes" -‬‬

‫גורמים סביבתיים‪:‬‬

‫מחלת ה‪ LUPUS‬שכיחה מאוד בסקנדינביה‪ -‬שם יש‬

‫שמש חזקה המשתקפת מהשלג שיכולה להוות טריגר‪.‬‬
‫גם עישון‪ ,‬תרופות‪ ,‬זיהום ואסטרוגן יכולים להוות‬
‫טריגרים‪.‬‬

‫מדוע בעיקר נשים??‬

‫לנשים מערכת חיסונית יותר חזקה מגברים‪ -‬ישנה‬

‫תיאוריה שנשים 'משלמות מחיר' כל כך‪ -‬המערכת כל‬
‫כך חזקה שהיא גם תוקפת עצמי‪.‬‬

‫‪SLE - PATHOGENESIS‬‬

‫אין מי שיפנה את האשפה‪DEFECTIVE CLEARANCE ...‬‬

‫‪Genetics‬‬

‫)‪Environment (smoking, UV light, EBV‬‬

‫‪Immunology – cells and cytokines‬‬

‫יש גנים שגורמים לתאי ‪ B‬ו‪ T‬לצאת מ‪ -TOLERANCE‬התאים שמזהים‬

‫עצמי יוצאים לפריפריה ומוכנים לתקוף בהינתן טריגר‪.‬‬

‫תאי ‪ T‬ו‪ B‬נמכירים אנטיגנים של גרעינים‪ -‬יש להם רצפטורים שקושרים‬

‫אנטיגנים גרעיניים‪ .‬התאים נמלטו ממנגנוני ‪ .TOLERANCE‬תא ‪ B‬יודע‬
‫להציג אנטיגן לתאי ‪ .T‬הוא יקלוט אנטיגן גרעיני ויציג לתא ‪ .T‬כאשר תא‬
‫‪ T‬ותא ‪ B‬יפגשו תתרחש יצירה והפרשה של ‪ANTI NUCLEAR‬‬
‫‪ ANTIBODIES‬ברמה מסוימת שלא בטוח שתזוהה בדם‪ .‬בהמשך‪-‬‬
‫תתרחש התלקחות של אנטיגנים נוקליאריים בחשיפה לטריגר‪ .‬למשל‪-‬‬
‫בחשיפה לשמש‪ ,‬הקרטינוציטים עוברים אפופטוזיס‪ .‬בחולי ‪ ,LUPUS‬יש‬
‫פגם לא רק בתאי ‪ B‬ותאי ‪ -T‬אלא גם מעורבות של מערכת‬
‫ה‪ :INNATE‬התאים הדנדריטים בעור לא יודעים לפנות את האשפה‪.‬‬
‫לכן‪ -‬יש ‪ OVERLOAD‬של ‪ .ANTI NUCLEAR ANTIGENS‬כעת‪ ,‬תאי ‪B‬‬
‫רואים יותר אנטיגנים ונוצרים קומפלקסים בין האנטיגן לנוגדנים‬
‫שנוצרו‪ .‬הקומפלקסים הללו נכנסים לתאי ‪) B‬יכולים להיכנס ל‪APCs‬‬
‫אחרים כמו דנדריטים שיפרישו אינטרפרונים(‪ .‬תאי ‪ B‬שמזהים את‬
‫הקומפלקסים יפרישו המון ‪ -ANTI NUCLEAR ANTIBODIES‬אז‬
‫נגרם נזק רקמתי‪ .‬כלומר‪ -‬מדובר במשוב חיובי כל עוד הטריגר ישנו‪.‬‬
 ‫פקטורים אימונולוגיים‬

‫פינוי לקוי של תאי ‪ B‬בעלי תגובה עצמית במוח העצם‬ ‫‪-‬‬

‫תאי ‪ CD4+ T HELPER‬ספציפיים לאנטיגנים נוקלאוזומליים בורחים מ‪TOLERANCE‬‬ ‫‪-‬‬
‫רנ"א ודנ"א גרעיני בקומפלקסים של מערכת החיסון קושרים ‪ <TLR‬עלייה בכמות ‪.ANTINUCLEAR AUTOANTIBODIES‬‬ ‫‪-‬‬
‫חומצות גרעין נקשרות ל‪ TLR‬עם תאים דנדריטים< אינטרפרוינים סוג ‪1‬‬ ‫‪-‬‬
‫ייצור ‪ (*B-cell activating factor) BAFF‬מוגבר‬ ‫‪-‬‬

‫הקומפלקסים האימוניים‬
‫יכולים לשקוע בהמון‬
‫רקמות ולגרום נזק‪.‬‬

‫איך נגרם נזק לרקמות?‬

‫תגובת רגישות יתר סוג ‪2‬‬

‫מנגנון של רגישות יתר סוג ‪ -3‬יצירת קומפלקסים של נוגדנים ואנטיגנים‪.‬‬

‫רגישות יתר סוג ‪ -3‬ומפלקסים של אנטיגנים ונוגדנים ששוחים בדם‪ .‬כאשר‬

‫הם סתם שוחים בדם‪ -‬אין שום בעיה‪ .‬הבעיה מתחילה כאשר הקומפלקסים‬
‫קטנים‪-‬בינוניים והם נתקעים בקפילרות‪ .‬הקומפלקסים הגדולים מתפרקים‬
‫במנגנונים אחרים ופחות מפריעים‪ .‬כלומר‪ -‬הבעיה היא כאשר הקומפלקסים‬
‫שוקעים‪.‬‬

‫במחלה‪ ,‬יש קומפלקסים בגודל קטן‪ -‬בינוני ובעיה בתפקוד של מערכת‬

‫ה‪) MONONUCLEAR PHAGOCYTE‬אין מי שיפנה את האשפה‪ -‬לכן‬
‫האנטיגנים קיימים ביתר(‪ .‬מיקום‪ :‬גלומרולים‪ ,‬פרקים‪ ,‬עור‪ ,‬כלי דם קטנים‪.‬‬

‫הקומפלקסים שוחים בזרם הדם‪ ,‬עד שהם מגיעים לכלי דם קטנים‪ -‬בין היתר‬
‫בכליות‪ .‬כאשר הם נוחתים בכלי הדם‪ -‬הקומפלקסים מפעילים את מערכת‬
‫המשלים‪ .‬כאשר יש פירוק של מרכיבי משלים אנפילטוקסינים‪ -‬הם מגייסים‬
‫נויטרופילים שקושרים את הקומפלקסים ב‪ FC RECEPTORS‬ומשחררים‬
‫אנזימים‪ .‬משוחררים אנזימים פרוטאוליטים שהורסים את כלי הדם‬
‫הקטנים‪ .‬כך נוצר נזק ברקמה‪.‬‬

‫הרס הדופן נקרא נמק פיברינואידי‪ .‬סוג של תגובה וסקוליטית‪.‬‬

 ‫‪Type 3 hypersensitivity‬‬

‫‪SLE – morphology – lupus nephritis‬‬

‫לא צריך ללמוד בעל פה‪ .‬נוכל לראות אוסף של קפילרות‬

‫שעברו נקרוזיס פיברינואידי‪ .‬בנוסף‪ -‬נראה גלומרולוס מלא‬
‫תאים‪ .‬בתמונה בשחור לבן‪ -‬נראה לומן של קפילה‪ .‬החלק‬
‫הכהה מסביב הוא שקיעה של קומפלקסים אימונים‪ -‬סימן‬
‫היכר של לופוס פעיל‪.‬‬

‫קרן שואלת על זה במבחנים‪ :‬קפילרות עם הרבה קומפלקסים במנח תת‪-‬‬

‫אנדותליאלי‪ -‬נקרא ‪ .WIRE LOOPS‬בקפילרות הללו הדופן מאוד מעובה בשל שקיעת‬
‫הקומפלקסים‪.‬‬
 ‫תגובת רגישות יתר סוג ‪2‬‬

‫יש סוגים אחרים של נוגדנים‪ ,‬שאינם ‪.ANTI NUCLEAR ANTIBODIES‬‬

‫תגובה רגישות יתר סוג ‪ -2‬תגובה נגד אנטיגנים על פני קרום‬

‫התא‪ .‬בלופוס‪ -‬התאים המותקפים הם בדרך כלל תאי דם‬
‫אדומים או טסיות‪ .‬לכן‪ -‬אנשים עם לופוס יכולים להופיע עם‬
‫תופעות של אנמיה אוטואימונית כתוצאה מהרס תאי דם‬
‫אדומים או טרומבוציטופניה אוטואימונית‪.‬‬

‫הנוגדן קושר אנטיגן< הפאגוציטים קושרים את הנוגדן ב ‪FC‬‬

‫‪ ,RECEPTOR‬עושים אופסניזציה ופאגוציטוזה‪ ,‬או שקישור‬
‫האנטיגן והנוגדן מפעיל את מערכת המשלים< נוצר‬
‫‪ MEMBRANE ATTACK COMPLEX‬שמפוצץ תאי דם אדומים‪.‬‬

‫ה‪ MULUR RASH‬בלופוס לרוב לא משאיר צלקות‪ .‬אך יש‬

‫וריאנט של לופוס שגורם לפריחה שחוזרת ועם הזמן גורמת‬
‫לצלקות בפנים‪.‬‬

‫)‪Libman-Sacks endocarditis (LSE‬‬

‫‪NBTE: Non-bacterial thrombotic endocarditis‬‬

‫הקומפלקסים האימוניים יכולים לשקוע משני צידי אחד המסתמים בלב‪.‬‬

‫השקיעה של הקומפלקסים גורמת לתגובה אימונית עם יצירת פיברין‪-‬‬
‫וגטציה‪ .‬ישנה תקיפה דלקתית של מסתמים‪.‬‬
 SLE – antinuclear antibodies

Anti-dsDNA antibodies 

Anti-histone antibodies 

Antibodies to non-histone proteins 

bound to RNA

Antibodies to nucleolar antigens 

,ANTINUCLEAR ANTIBODIES ‫ יש מגוון של‬SLE‫ב‬

ANTI- ‫כאשר הנוגדנים הכי ספציפיים ללופוס הם‬
‫ נגדם‬-‫ לדנ"א יש הרבה מרכיבים‬.dsDNA antibodies
.ANTI SM -‫ יש גם נוגדן נוסף‬.‫יש נוגדנים‬

Histones

Antinuclear antibodies in various autoimmune diseases

‫ הבדיקה הכי טובה היא בדיקה‬.SCREENING ‫ עושים בדיקת‬-‫כדי לדעת האם למישהו יש מחלה אוטואימונית כלשהי‬
‫ בדיקת הנוגדנים הספציפיים‬.‫נוקליאריים‬-‫ בכלל סוגי המחלות האוטואימוניות יש נוגדנים אנטי‬.ANTINUCLEAR ANTIBODIES‫ל‬
.‫תסייע באבחנת המחלה הספציפית‬
 ‫‪“Antiphospholipid antibodies” and APLAS‬‬

‫‪ -ANTIPHOSPHOLIPID ANTIBODIES‬נמצאים בכמחצית מחולי לופוס‪ .‬אלו נוגדנים נגד חלבונים הקשורים לפוספוליפידים‪.‬‬
‫החלבונים‪.protein C, protein S, prothrombin, beta2-glycoprotein 1 :‬‬

‫חולים יכולים להופיע עם נוגדנים אלו אך זה לא אומרת שיש להם את התסמונת ‪ APLAS‬המופיעה בכ‪ 10%‬מחולי לופוס‪ .‬התסמונת‬
‫יכולה גם להופיע באנשים שאין להם בכלל לופוס‪.‬‬

‫הנוגדן ל‪ beta2gp1-‬קושר "קרדיוליפין"‬ ‫‪‬‬

‫נוכחות בדם גורמת לבדיקה סרולוגית חיובית לעגבת )‪(false positive syphilis test‬‬ ‫‪‬‬

‫‪ “Antiphospholipid antibodies APA‬עלולים לגרום להפרעות בבדיקות קרישה‪“lupus anticoagulant” :‬‬ ‫‪‬‬

‫‪ ,in vivo‬הנוגדנים גורמים לקרישיות‪-‬יתר‬ ‫‪‬‬

‫הנוגדנים הללו גורמים לטרומבוזיס בכל מקום וגורמים לתופעות קשות‪ -‬הפלות חוזרות‪ ,‬עיוורון פתאומי וכו'‪.‬‬

‫טרומבוזיס חוזר בורידים ובעורקים‬

‫)‪DVT (Deep Vein Thrombosis‬‬ ‫‪‬‬

‫‪Pulmonary emboli‬‬ ‫‪‬‬
‫‪occular ischemia‬‬ ‫‪‬‬
‫‪Stroke‬‬ ‫‪‬‬

‫הפלות חוזרות‬

‫כ‪ 10%-‬מחולי לופוס‬

‫‪SLE – clinical course‬‬

‫פריחה‪ ,‬חום‪ ,‬תופעת ‪ ,Raynaud‬כאבי פרקים‪ ,‬בעיות המטולוגיות‬ ‫‪‬‬

‫זיהומים חוזרים‬ ‫‪‬‬

‫מהלך קליני משתנה‪ ,‬בלתי צפוי‬ ‫‪‬‬

‫שרידות ‪ 10‬שנים‪80% :‬‬ ‫‪‬‬

‫גורמי מוות‪ :‬מוקדם‪ SLE :‬פעיל‪ ,‬זיהום מאוחר‪ :‬טרשת עורקים \מחלה קרדיווסקולרית‪ ,‬אי ספיקה כלייתית‬ ‫‪‬‬

‫התקף סוער של ‪ LUPUS‬עלול לגרום למוות‪ .‬אנשים עם לופוס שנים רבות סובלים מטרשת עורקים ומתים בדרך כלל ממחלה‬
‫קרדיווסקולרית‪ .‬בעבר אי ספיקה כלייתית הייתה גם היא גורם מוות‪ -‬אך כיום הטיפול מאוד יעיל‪.‬‬

‫‪Drug Induced Lupus‬‬

‫ישנן תרופות שיכולות לגרום למשהו שנראה כמו לופוס‪ ,‬אך אין לזה את התופעות‬
‫הקליניות הקשות של לופוס‪ .‬זה לא באמת לופוס‪ .‬למשל‪Hydralazine, :‬‬
‫‪ .procainamide, penicillamine, isoniazid‬מעורבות כלייתית ושל ה‪ CNS‬אינה‬
‫נפוצה‪ .‬נוצרים ‪.ANTIHISTONE ANTIBODIES‬‬
‫במקרה של ‪ DRUG INDUCED LUPUS‬הנוגדנים הם נגד היסטונים‪ .‬אם יש נוגדנים נגד היסטונים ואין שום דבר אחר‪ -‬נחשוד‬
‫ב‪ DRUG INDUCED LUPUS‬ונפסיק את השימוש בתרופה‪.‬‬

‫‪Rheumatoid Arthritis‬‬

‫מחלה מאוד שכיחה‪ .‬מחלה דלקתית אוטואימונית‪0.5 - 1% of the .‬‬

‫‪world’s adult population‬‬

‫מחלה דלקתית סיסטמית כרונית‬ ‫‪‬‬

‫בעיקר מחלה של פרקים קטנים‬ ‫‪‬‬

‫נשים < גברים‬ ‫‪‬‬

‫גיל המעבר‬ ‫‪‬‬

‫גורם‪ :‬לא ידוע‬ ‫‪‬‬

‫פתוגנזיס‪ :‬אוטו‪-‬אימוני‬ ‫‪‬‬

‫זוהי מחלה רב‪-‬מערכתית‪ ,‬שתוקפת בעיקר פרקים סינוביאליים‪ .‬מופיעה יותר‬

‫בנשים‪ .‬מופיעה בעיקר בנשים בגיל המעבר‪.‬‬

‫כדי לאבחן את המחלה‪ ,‬צריך להגיע ל‪ 6‬נקודות מהקריטריונים‪.‬‬

 ‫בלופוס יש דלקת בפרקים אך היא לא‬
‫הרסנית‪ .‬במחלה הזו‪ -‬הסינוביטיס‪ ,‬הדלקת‬
‫הורסת את הפרקים‪ -‬מתרחש אובדן תפקוד‪.‬‬

‫‪Atlanto-axial subluxation in RA‬‬

‫‪Paresthesias‬‬ ‫‪‬‬
‫‪Quadriplegia‬‬ ‫‪‬‬
‫‪Stroke‬‬ ‫‪‬‬
‫‪Sudden death‬‬ ‫‪‬‬

‫קל לשכוח מהמפרק הזה שגם הוא מפרק‬

‫סינוביאלי‪ ,‬והדלקת עלולה להתרחש בו‪.‬‬

‫בשל דלקת במפרק זה‪ -‬ה‪ ATLAS‬עלול לזוז קדימה על ה‪ AXIS‬כך שחוט השדרה נפגע ומתרחשות תופעות נוירולוגיות‪.‬‬

‫‪Classic RA hands‬‬

‫המפרקים ענקיים ואינם תפקודיים‪.‬‬

‫ה‪ -DIP JOINT‬בדרך כלל מקבל‬

‫מראה מכופף‪ .‬ה‪PIP JOINT‬‬
‫מקבל גם הוא צורה אופיינית‪.‬‬
 ‫‪Classic RA feet‬‬

‫‪Rheumatoid Arthritis - pathogenesis‬‬

‫פתוגנזה‬

‫הגורם אינו ידוע‪ .‬קיים רקע גנטי מסוים כמו מחלות אוטואימוניות אחרות וישנו טריגר כלשהו‪ .‬תאי ‪ T‬שיוצאים ממצב רדום גורמים‬
‫נזק רב למפרקים‪.‬‬

‫המחלה אינה מתווכת על ידי קומפלקסים אימוניים אלא בעיקר על ידי תאי ‪.T‬‬

‫אנטיגן כלשהו מעורר את תא ‪ .T‬תא ‪ T‬מפריש חומרים שגורמים לנזק למפרק‪.‬‬

‫‪ -RF: Rheumatoid Factors‬ב‪ 80%‬מהחולים יש פקטורים ראומטואידיים שהם ככל הנראה לא פתוגנים‪ .‬אלו ‪ IgM‬שנוצרים נגד‬
‫‪ IgG‬אותולוגי‪ .‬אך ככל הנראה‪ -‬אין להם ממש תפקיד בהרס המפרקים‪.‬‬

‫לעומת זאת‪ ,‬ה‪ Anticitrullinated peptide antibodies‬הם כן פתוגניים )‪ .(ACPA‬הנוגדנים יוצרים קומפלקסים אימוניים עם‬
‫אלו עם אלו או מגיבים בקרוס‪-‬ריאקטיביות עם אנטיגן ויראלי\חיידקי )‪ .(MOLECULAR MIMICRY‬הפקטורים הראומטיים יכולים‬
‫לקשור את הנוגדנים הללו וזה עשוי להגביר את התופעה‪.‬‬

‫עישון הוא הפקטור הסביבתי הכי חשוב בפעילות של המחלה‪.‬‬

‫תאי ‪ T‬שנמלטו ממנגנוני ה‪ TOLERANCE‬מפרישים פקטורים המזיקים‬

‫לכונדרוציטים ולסחוס במפרק‪ .‬הם גם יודעים להפעיל את תאי ‪ B‬ליצירת‬
‫נוגדנים‪.‬‬
 ‫‪ APC‬מציג פפטיד שתאי ‪ T‬מכירים‪.‬‬
‫תאי ‪ T‬מפרישים פקטורים שונים‬
‫מאקרופאגים‪.‬‬ ‫שמעוררים‬
‫את‬ ‫מפרישים‬ ‫המאקרופאגים‬
‫האנזימים שמזיקים לסחוס הפרקי‬
‫ומפעילים אוסטאוקלסטים‪ .‬כלומר‪ -‬יש‬
‫גם הרס של הסחוס וגם הרס של העצם‪.‬‬

‫משמאל‪ -‬מפרק תקין‪ .‬במחלה‪ -‬ה‪ SYNOVIUM‬כל כך היפר‪-‬פלסטי בשל גירוי של התגובה הדלקתית‪ -‬הסינוביוציטים עוברים‬
‫היפרפלזיה עד שהם נכנסים משני הצדדים לתוך העצם‪ ,‬וגורמים ל‪.PANNUS‬‬

‫הסחוס נהרס על ידי האנזימים שהפרישו תאי הדלקת ומתרחשת התגובה הסינוביאלית ההיפרפלסטית של תאים שנכנסים‪ ,‬חוצים‬
‫את ה‪ JOINT SPACE‬וגורמים לאנקלוזיס‪ -‬חיבור פתולוגי בין ‪ 2‬עצמות‪ .‬תפקוד לקוי לחלוטין‪.‬‬

‫‪Synovitis: redness, swelling, pain, heat, loss of function‬‬

‫‪Rheumatoid Arthritis – Pathology- Synovitis‬‬

‫במיקרוסקופ‪ -‬היפרפלזיה של סינוביוציטים‪ .‬יש חדירה‬

‫לעצמות )שאינה נאופלסטית(‪ .‬מתחת‪ -‬ניתן לראות את תאי‬
‫הדלקת‪ ,‬בעיקר תאי ‪ T‬אך גם תאי ‪.B‬‬
 ‫תופעה נוספת בחולים היא ‪ -RHEUMATOID NODULES‬לא כואב‪.‬‬
‫מופיע בדרך כלל מעל מפרקים שפגועים מאוד במחלה אבל תכל'ס‬
‫יכולים להופיע בכל מקום‪ .‬זהו סוג מיוחד של תגובה דלקתית‪ ,‬נראה‬
‫כמו גנרולומה‪ .‬במרכז‪ -‬ישנו פיברין‪ ,‬מסביב‪ -‬תאי ‪ T‬והיסטיוציטים‪.‬‬

‫‪Sjögren Syndrome‬‬

‫עיניים ופה יבשים‬ ‫‪-‬‬

‫הרס של בלוטות דמע ורוק על רקע אימונולוגי‬ ‫‪-‬‬

‫במחלה מעורבות בלוטות רוק ובלוטות דמע‪.‬‬

‫ייתכנו תופעות מאוד קשות שיכולות אף לגרום ללימפומה‪.‬‬

‫לא רק העיניים והפה נפגעים‪ .‬יש השפעה סיסטמית שגורמת לעייפות ותופעות אקסטרה‪-‬גלנדולריות‪ .‬לעיתים נפגעות הכליות‪.‬‬
‫היובש יכול לגרום לבעיות בליעה‪ ,‬סדקים בפה‪ ,‬ברונכיטיס ואף דלקות ריאה‪.‬‬

‫הסוג הראשוני‪ .SICCA SYNDROME -‬את הסוג המשני ניתן לראות בהקשר של כל מיני מחלות‪rheumatoid arthritis, SLE, :‬‬
‫‪.polymyositis, slceroderma, vasculitis, mixed connective tissue disease, thyroiditis‬‬

‫בעיקר נשים בנות ‪ 60-40‬שנים‬ ‫‪‬‬

‫סימפטומים קשורים להרס של בלוטות אקסוקריניות‪ :‬צריבה וגרד בעיניים‪ ,‬הפרשות צמיגות‪ ,‬דיספגיה‪ ,‬סדקים ברירית הפה‬ ‫‪‬‬
‫תופעות אקסטרא‪-‬גלנדולריות‪ :‬סינוביטיס‪ ,‬פיברוזיס ריאתי‪ ,‬נוירופתיה היקפית‪ ,‬נפריטיס אינטרסטיציאלית‬ ‫‪‬‬

‫פתוגנזה‬

‫זוהי תגובה של תאי ‪ .T‬רגישות יתר מסוג‬

‫‪ .4‬הסננה לימפוציטרית בבלוטות רוק‬
‫ודמע‪ ,‬עם הרס ופיברוזיס‪.‬‬
‫ישנם נוגדנים אנטי‪-‬נוקלאריים‪ANA -‬‬
‫חיובי‪ .‬הנוגדנים הספציפיים למחלה הם‪:‬‬
‫)‪SS-A(Ro), SS-B(La‬‬
‫בחולות רבות‪ -75% -‬יש פקטורים‬
‫ראומטיידיים )‪ (RF‬גם ללא ‪.RA‬‬

‫האוטו‪-‬אנטיגן אינו ידוע‪ .‬חושבים שאולי‬

‫מדובר בחלבון ציטו‪-‬סקלטלי‪ .‬גם‬
‫הטריגרים לא ממש ידועים אך רואים את‬
‫זה הרבה בהקשר של ‪ HIV‬ולכן ייתכן‬
‫שוירוסים קשורים לזה‪ .‬הוירוסים‬
‫באסוציאציה עם המחלה‪EBV, HIV-1, :‬‬
‫‪.HTLV-1‬‬

‫המחלה קשורה למולקולות ‪ MHC CLASS II‬מסוימות‪ ,‬בעיקר ‪.DR3‬‬

‫נוכל לראות שיש ‪ ANTINUCLEAR ANTIBODIES‬במרבית החולים‪ ,‬כאשר הספציפיים ביותר הם ‪ ANTI RO‬ו‪.ANTI LA‬‬
 ‫פתולוגיה‬

‫‪Infiltration of lacrimal glands and‬‬

‫‪salivary glands by T-helper cells and‬‬
‫‪B-cells.‬‬

‫נראה הסננה לימפוציטרית‪ ,‬גם בתוך‬

‫ה‪ .DUCTS‬לעיתים קשה להבדיל בין התסנין‬
‫הדלקתי ליצירה של ‪.B CELL LYMPHOMA‬‬

‫סיבוכים של הסינדרום‬

‫דלקות ריאה חוזרות‬ ‫‪‬‬

‫ברונכיטיס‬ ‫‪‬‬

‫בעיות בבליעה‬ ‫‪‬‬

‫סיכון מוגבר להתפתחות של לימפומה )כ‪ 5%-‬מחולי ‪ ( Sjogren‬מסוג ‪marginal zone B-cell lymphoma‬‬ ‫‪‬‬

‫)‪Systemic sclerosis (scleroderma‬‬

‫סימן ההיכר של המחלה הוא ‪-SCLERODACTYLY‬‬

‫פיברוזיס בקצות האצבעות שגורם לאובדן תחושה‪.‬‬
‫יכול להגיע ל‪ -CLAW HAND‬אין מוביליות של מפרקי‬
‫האצבעות‪.‬‬

‫פיברוזיס בעור‪ ,‬מערכת העיכול‪ ,‬כליות‪ ,‬לב‪,‬‬ ‫‪‬‬

‫שרירים‪ ,‬וריאות‬

‫ברוב‪ ,‬מחלה מתקדמת עם אי‪-‬ספיקת לב‪ ,‬אי‪-‬‬ ‫‪‬‬

‫ספיקת כליות‪ ,‬אי‪-‬ספיקה ריאתית‪ ,‬ותת‪-‬ספיגה‬
‫כגורמי מוות‪.‬‬

‫הפיברוזיס הוא בכל מקום‪ .‬אנשים עם מחלה‬

‫מתקדמת לא יכולים להביע רגשות משום שהם‬
‫לא יכולים להזיז את הפנים‪.‬‬

‫שתי צורות למחלה‪:‬‬

‫‪diffuse scleroderma .1‬‬

‫‪localized scleroderma .2 .2‬‬

 ‫‪DIFFUSE SCLERODERMA‬‬

‫סקלרוזיס במרבית האיברים‪ ,‬ברמות שונות‪ .‬ישנה דלקת כרונית קשה כתוצאה מהאוטו‪-‬אימוניות‪ .‬תאי דם קטנים רבים נפגעים וישנו‬
‫פיברוזיס אינטרסטיציאלי ופרי‪-‬וסקולרי בעור ואיברים אחרים‪.‬‬

‫‪ .1‬בסיס אוטואימוני‬
‫‪ .2‬נזק לתאי אנדותל‪ ,‬בייחוד של כלי דם קטנים‬
‫‪ .3‬פיברוזיס אגרסיבי בכלי דם ואיברים אחרים‬

‫‪Localized scleroderma‬‬

‫‪Calcinosis‬‬ ‫‪‬‬

‫‪ -R aynaud’s phenomenon‬תופעה קלינית שכיחה שבאה‬ ‫‪‬‬

‫לידי ביטוי בהתקפים נשנים של כיווץ כלי דם בקצות אצבעות‬
‫הידיים והרגליים‪ ,‬בדרך כלל בעקבות חשיפה לקור‪ .‬קיימת‬
‫גם באנשים בריאים בלי קשר למחלות‪ ,‬אם כי יכולה להופיע‬
‫באוסציאציה עם מחלות שונות‪ .‬כלומר‪ -‬התופעה יכולה‬
‫להיות ראשונית או משנית )נובעת ממחלה אחרת(‪.‬‬

‫‪Esophageal dysmotility‬‬ ‫‪‬‬

‫‪Sclerodactyly‬‬ ‫‪‬‬

‫‪Telangiectasia‬‬ ‫‪‬‬

‫ב‪ -LOCALIZED SCLERODERMA‬שהיא מחלה פחות מסוכנת‪,‬‬

‫ישנם משקעי סידן בעור שאינם מסוכנים‪ ,‬תופעת ‪,RAYNAUD‬‬
‫תופעות בוושט המקשות על בליעה ואכילה‪ ,‬סקלרודקטילי‬
‫ו‪ -TELANGIECTASIA‬הרחבה פתולוגית בלתי הפיכה של כלי דם‪.‬‬

‫‪<<<<<<<<<<<<<<TELANGIECTASIA‬‬

‫‪ -CREST SYNDROME‬השילוב הקליני באנשים עם סקלרודרמה‬

‫מקומית‪.‬‬

‫הגורם אינו ידוע‪ .‬הפיברוזיס הוא כתוצאה משפעול פתולוגי של המערכת האימונית‪.‬‬

‫הבסיס‪ -‬הפעלה פתוגנית של תאי ‪ .T‬משום מה‪ -‬יש היפרריאקטיביות של כלי דם קטנים‪ .‬בנשים מבוגרות בעיקר‪ .‬ישנה חפיפה עם‬
‫מחלות אוטואימוניות אחרות‪ .‬השינויים הכי בולטים בעור‪.‬‬

‫המחלה מופיעה לרוב נשים )‪ 60 – 50‬שנים(‬ ‫‪‬‬

‫ישנה חפיפה עם ‪SLE, RA, polymyositis‬‬ ‫‪‬‬
‫שינוים הכי בולטים בעור‬ ‫‪‬‬
‫תופעת ‪ Raynaud‬מופיעה לפני סימפטומים אחרים ברוב המקרים‬ ‫‪‬‬

‫לא ברור מה קורה עם תאי ‪ -B‬יש יצירה של נוגדנים‬

‫אך לא ברור מה הם עושים‪ .‬תאי ‪ T‬מפרישים‬
‫ציטוקינים שהם פרו‪-‬פיברוטיים‪ ,‬בייחוד ‪TGF‬בטא<‬
‫סינתזה מוגברת של קולגן‪ ,‬לרוב מתחיל בקצות‬
‫האצבעות‪ .‬בנוסף‪ -‬ישנה הפעלה פתולוגית של כלי דם‬
‫קטנים‪ .‬לא ברור מה בדיוק הקשר בין הפעלת תאי ‪T‬‬
‫להיפר‪ -‬ריאקטיביות של כלי הדם מגירויים מאוד‬
‫קטנים‪ .‬בסופו של דבר‪ -‬יש הרבה איסכמיה ופיברוזיס‬
‫במקומות שונים בגוף‪.‬‬
 ‫השינוי הכי מוקדם הוא פיברוזיס של האינטימה‬
‫בעורקים של האצבעות‪ .‬סימנים של נזק‬
‫אנדותליאלי‪:‬‬

‫רמות מוגברות של ‪von Willebrand factor‬‬ ‫‪-‬‬

‫צברים של טסיות בדם‬ ‫‪-‬‬

‫בדרך כלל‪ ,‬בעור תקין הקולגן בדרמיס נגמר בערך‬

‫ברמת הבלוטות האקריניות‪ .‬בסקלרודרמה‪-‬‬
‫הקולגן ממשיך עוד מתחת לרמת הבלוטות‪ ,‬נכנס‬
‫לתת עור‪ .‬לכן‪ -‬הפנים‪ ,‬האצבעות‪ ,‬הוושט והכל‬
‫הופך לצלקת אחת גדולה‪.‬‬

‫אבחנה‪ :‬תופעות קליניות‪ +‬ראיות מעבדתיות‪:‬‬

‫‪ .ANTINUCLEAR ANTIBODIES‬במחלה‬
‫הסיסטמית‪ ,‬בחלק מהחולים יש נוגדנים נגד‬
‫דנ"א‪-‬טופואיזומראז‪ .‬בסוג המקומי‪<CREST -‬‬
‫נוגדנים ל‪.CENTROMERIC PROTEINS‬‬

‫‪ –Scleroderma‬סיבוכים‬

‫פיברוזיס בוושט‪ -‬א‪-‬טוניה והתרחבות‪.‬‬ ‫‪-‬‬

‫פיברוזיס של ה‪ -GI‬כאבי בטן‪ ,‬חסימה‪ ,‬חוסר ספיגה )ירידה במשקל‪ ,‬מחסור בויטמינים‪ ,‬אנמיה(‪.‬‬ ‫‪-‬‬
‫פיברוזיס ריאתי‪ -‬אי ספיקה נשימתית‪ -‬גורם המוות העיקרי בחולים אלו‪.‬‬ ‫‪-‬‬
‫פיברוזיס של שריר הלב‪ -‬הפרעות קצב‪ ,‬אי ספיקת לב‬ ‫‪-‬‬
‫נפריטיס‪ -‬יתר לחץ דם ממאיר‪ ,‬אי ספיקת כליות‬ ‫‪-‬‬

‫המחלה הסיסטמית מאוד קשה‪ .‬יש בעיה באכילה‪ ,‬ספיגת מזון ונשימה‪ .‬יש פיברוזיס של המיוקרד ומערכת ההולכה‪ .‬בשל השינויים‬
‫בכלי הדם הקטנים בכליות‪ -‬מתפתחת גם תופעה של ‪ .MALIGNANT HYPERTENSION‬גורם המוות העיקרי הוא כשל נשימתי‪.‬‬
 ‫מחלות גנטיות‬
‫ד"ר קרן מאיר‬

‫מחלות גנטיות‬

‫מחלות גנטיות הן מאוד שכיחות‪ 3 .‬קטגוריות‪:‬‬

‫‪CHROMOSOMAL DISORDERS .1‬‬

‫‪ :SINGLE GENE DISORDERS .2‬מועברות בהורשה מנדליאנית "פשוטה"‬
‫‪ :Complex multigenic/multifactorial disorders .3‬מועברות בהורשה יותר מורכבת‪ .‬מעורבים מספר גנים‪ .‬למשל‪-‬‬
‫מחלות אוטואימוניות‬

‫נדון רק ב‪.SINGLE GENE DISORDERS‬‬

‫‪Single gene/Mendelian disorders‬‬

‫חלבון לא תקין או ירידה ברמת החלבון‪ .‬המחלות נחלקות ל‪ 4‬קטגוריות‪:‬‬

‫פגם אנזימטי‬ ‫‪-‬‬

‫פגם ברצפטורים\טרנספורטרים בממברנה‬ ‫‪-‬‬
‫פגם בחלבונים מבניים‬ ‫‪-‬‬
‫‪ -Unusual drug reactions‬מחלות המשפיעות על תגובה של המאכסן לתרופות מסוימות‬ ‫‪-‬‬

‫השלכות של חסר אנזימטי‬

‫הצטברות סובסטרט ו\או תוצרי ביניים‬ ‫‪-‬‬

‫חסר תוצר מטבולי סופי‬ ‫‪-‬‬
‫חוסר עיכוב של פקטור מזיק‬ ‫‪-‬‬

‫אנזים מבצע ריאקציה על סובסטרט לקבלת תוצר‪.‬‬

‫סובסטרט יכול לעבור מספר שלבים כאשר מעורבים מספר‬
‫אנזימים‪ .‬במצב של חסר אנזימטי יש המצטברות של‬
‫סובסטרט או תוצרי ביניים )בריאקציות רב שלביות(‪ .‬יש‬
‫חסר של התוצר הסופי‪ .‬ייתכן שהחסר האנזימטי יגרום‬
‫לבעיה שהיא חוסר עיכוב של פקטור מזיק‪ .‬למשל‪ -‬יש‬
‫פקטור מזיק שאמור להיות מפורק על ידי אנזים‪ .‬אם‬
‫האנזים פגום‪ -‬הקפטור נשאר וגורם נזק לרקמות‪.‬‬

‫דוגמה‪ -Oculocutaneous albinism :‬חסר במלנין‪.‬‬

‫החסר במלנין הוא בשל חסר פעילות של האנזים‬

‫טירוזינאז‪ .‬טירוזין מגיע מהאוכל או מהמרת פניל‪-‬אלנין‬
‫לטירוזין‪ .‬בחסר אנזימטי לפניל‪-‬אלנין‪-‬הידרוקסילאז‬
‫ישנה מחלה שנקראת ‪.PKU‬‬
 ‫חוסר עיכוב של פקטור מזיק‬

‫למשל‪ -‬חסר ב‪.-ALPHA 1 ANTITYRPSIN‬האנזים‬

‫התקין מונע הרס של רקמות תאים באמצעות עיכוב‬
‫פרוטאזות‪ .‬כאשר יש קיפול לא תקין‪ ,‬האנזים נתקע‬
‫בכבד והורס אותו‪ .‬האנזים אמור לפעול בריאות‪.‬‬
‫בריאות‪ -‬מופרש אלסטאז מהנויטרופילים‪-‬זהו אנזים‬
‫פרוטאז‪ .‬כאשר יש חסר באנטי‪-‬טריפסין‪ ,‬אין עיכוב של‬
‫האלסטאז על ידי האנטי‪-‬טריפסין והוא הורס את‬
‫המחיצות האלבאולריות< אמפזמה‪.‬‬

‫הצטברות סובסטרט‪ -‬מחלות אגירה‬

‫מחלות אשר בהן מצטבר תוצר מטבולי‪ ,‬תקין או בלתי תקין‪ ,‬כתוצאה מפגם באחד השלבים בפירוק מולקולה‪ .‬כאשר המוטציה היא‬
‫בגן המקודד לאנזים ליזוזומלי‪ ,‬התוצר מצטבר בליזוזומים‪ -‬אלו מחלות אגירה ליזוזומליות עליהן נדבר כעת‪.‬‬

‫רוב המחלות הן אוטוזומליות רצסיביות‪ ,‬והנשא של הגן הפגום אינו חולה‪ .‬באחדות מהמחלות הגן נמצא על כרומוזום ‪ X‬והתורשה‬
‫קשורה לכרומוזום זה‪.‬‬

‫מחלות אגירה ליזוזומיות‬

‫בליזוזומים מתבצע פירוק אנזימטי רב‪-‬שלבי של חומרים מורכבים ארוכי שרשרת‪.‬‬ ‫‪-‬‬
‫כל שלב בפירוק תלוי בהשלמת השלב הקודם‪.‬‬ ‫‪-‬‬
‫כתוצאה מהפגם האנזימטי‪ ,‬מצטבר בליזוזומים תוצר ביניים של‬ ‫‪-‬‬
‫הפירוק‪.‬‬

‫פירוק המאקרומולקולה בליזוזום הוא רב שלבי‪ .‬רק כאשר מסיימים‬

‫שלב אחד ניתן לעבור לשלב השני‪ ,‬לא הכל מתרחש בו זמנית‪ .‬בסופו‬
‫של דבר‪ -‬ישארו מולקולות מסיסות‪ .‬בדרך כלל‪ -‬במחלות אגירה‬
‫ליזוזומליות‪ ,‬נתקעים עם תוצר ביניים או סובסטרט שאינו מסיס‪.‬‬
‫בפירוק תקין‪ -‬התוצרים הסופיים מסיסים‪.‬‬

‫אם במצב הומיאוסטטי יש רמה תקינה של סובסטרט‪ ,‬תוצר ביניים‬

‫ותוצר סופי‪ -‬אם לא ניתן לפרק את ‪ ,A‬יהיו רמות נמוכות של ‪ B‬ו‪.C‬‬
‫כאשר לא ניתן לפרק את ‪ B‬ייתכן ש‪ A‬יצטבר וייתכן שלא‪ ,‬אך הרמות‬
‫של ‪ C‬יהיו נמוכות‪.‬‬

‫אגירת תוצרי ביניים בליזוזומים עקב פגם בתפקוד אנזים‬

‫כאשר המאקרומולקולות מפורקות‪ -‬מתקבלים תוצרים סופיים‬

‫מסיסים‪ .‬הליזוזום נשאר באותו גודל בתפקוד תקין‪ .‬בפגם אנזימטי‬
‫שמונע את פירוק תוצרי הביניים‪ ,‬ישנם אגירה של התוצרים בליזוזום‬
‫והליזוזום גדל‪ -‬מלא בחומר לא מסיס‪.‬‬

‫הליזוזום הוא אברון מאוד חשוב ולכן המחלות הללו מאוד חשובות‪.‬‬
 ‫?‪What do lysosomes do, anyway‬‬

‫ליזוזומים לא רק מפרקים מאקרמולקולות‪ ,‬הם‬

‫בעלי תפקידים בהומיאוסטזיס של כולסטרול‪,‬‬
‫‪) APC‬פירוק פפטידים לצורך הצגתם( ויש להם‬
‫תפקיד חשוב במאקרו‪-‬אוטופאגיה‪ -‬פירוק של‬
‫חומרי בתא כדי לחדש את המנגנון התאי‪.‬‬

‫בתוך הליזוזום יש המון סוגים שונים של‬

‫אנזימים‪ .‬כאשר מתרחשת הצטברות של‬
‫חומר בליזוזום והוא גדל‪ -‬הליזוזום שלעצמו‬
‫אמנם גדל אך התא עדיין בחיים‪ .‬זוהי אגירה‬
‫ראשונית‪ .‬אך במצב מתקדם יותר‪ -‬הליזוזום‬
‫לא מסוגל לבצע את התפקידים האחרים‬
‫שלו‪ -‬כמו פירוק מיטוכונדריות ישנות‪ -‬אז ישנה‬
‫אגירה שניונית שמובילה בסופו של דבר‬
‫למוות תאי בשל נזק בלתי הפיך‪.‬‬

‫במאקרואוטופאגיה‪ -‬הליזוזום אמור לפרק‬

‫את האברונים הישנים והפגומים‪ .‬כאשר‬
‫הוא לא מסוגל לעשות זאת‪ -‬מצטברות‬
‫מיטוכונדריות לא תקינות‪ ,‬נשפכים רעלנים‬
‫והתא מפסיק להתקיים‪.‬‬
 ‫‪Causes of lysosomal enzyme deficiency‬‬

‫גורמים לחסר אנזימטי בליזוזום‪:‬‬

‫היעדר או ירידה בסינתזה‪ -‬למשל מוטציה שגורמת ל‪.STOP CODON‬‬ ‫‪.1‬‬

‫למשל‪.TAY-SACHS ,NEIMANN-PICL ,GAUCHER :‬‬
‫פגם בתהליך הפוסט‪-‬טרנסלציה‪ -‬למשל ‪ .ML2‬החלבון נתקע ולא מגיע‬ ‫‪.2‬‬
‫לליזוזום‪.‬‬
‫חסר של אקטיבטור אנזימטי או פרוטקטור‬ ‫‪.3‬‬
‫חסר של אקטיבטור של הסובסטרט למשל ‪GM2 activator‬‬ ‫‪.4‬‬
‫‪.dediciency‬‬
‫חסר של חלבון טרנספורט לפינוי תוצרים מעוכלים‬ ‫‪.5‬‬

‫)‪Mucolipidosis type II ML II ALPHA/BETA- (i-cell disease‬‬

‫‪ ML2‬היא מחלה מאוד נדירה‪ .‬אוטוזומלית רצסיבית‪.‬‬

‫המחחלה נגרמת כתוצאה מחסר אנזימטי באנזים שלא צריך לזכור את שמו‬
‫)‪.(UDP-N-acetylglucosamine-1-phosphotransferase‬‬

‫כך נראים ילדים עם חסר באנזים זה‪ .‬ישנם‬

‫מאפיינים ייחודיים המכוונים למחלת אגירה‪.‬‬
‫תווי הפנים מאוד גסים‪ -‬גשר האף מאוד אחורי‪,‬‬
‫העור מאוד עבה בשל הצטברות סובסטרט‬
‫בתוכו‪ ,‬המפרקים לא תקינים‪ .‬יש גם בעיות‬
‫במערכות רבות בגוף‪ -‬למשל בלב בשל‬
‫הצטברות החומר במתסמים וכו'‪.‬‬
 ‫מאפיינים קליניים‬

‫קומה נמוכה‪ ,‬פנים גסות‬ ‫‪-‬‬

‫הפרעות בשלד‪ -‬פריקה מולדת של הירך‪ ,‬עיוותים בבית החזה‪ ,‬מוגבלות בתנועתיות המפרק‬ ‫‪-‬‬
‫הרניה‬ ‫‪-‬‬
‫קרדיומגליה‬ ‫‪-‬‬
‫עיכוב התפתחותי‬ ‫‪-‬‬
‫חניכיים היפרפלסטיות‬ ‫‪-‬‬

‫המחלה היא רב‪-‬מערכתית‪.‬‬

‫ממצא נוסף שניתן לראות בחולים במחלה הוא שברים בעצמות כבר בהיותם עוברים ברחם‪ -‬אז עלולים להתבלבל על‬
‫‪ OTEOGENESIS IMPERFECTA‬שהיא בכלל לא מחלת אגירה‪ .‬הילדים לא חיים הרבה זמן‪ .‬עד גיל ‪ 10‬בערך‪.‬‬

‫מה תפקיד האנזים? האנזים חשוב מבחינת רוב‬

‫האנזימים הליזוזומליים‪ .‬הוא אמור לשים 'תג' על‬
‫האנזימים הללו על מנת להכווינם לליזוזום בו הם‬
‫יפעלו‪ .‬התג הוא ‪.MANNOSE-6-PHOSPHATE‬‬
‫האנזים מקטלז ריאקציה דו‪-‬שלבית בסופה‬
‫מתקבל אנזים עם ה‪ M6P‬שנקלט על ידי רצפטור‬
‫ב‪ ,TRANS GOLGI‬משם הוא מגיע לליזוזום‪ .‬אם‬
‫האנזימים לא מקבל את ה‪ -M6P‬הם לא מגיעים‬
‫לליזוזומים ולא ניתן לפרק המון סובסטרטים‪.‬‬

‫‪MLII – the prototypic disorder affecting the machinery of protein sorting‬‬

‫סוגים רבים של אנזימים ב‪ .ER‬במהלך התקין‪,‬‬

‫ה‪ M6P‬נקלט ב‪ ,TRANS GOLGI‬נקלט על ידי‬
‫הרצפטור של האנזימים הליזוזומליים והם‬
‫נשלחים לליזוזום‪ .‬אם האנזים לא פעיל והאנזים‬
‫לא מקבל את ה‪ M6P‬הוא מופרש מהתא‪ .‬כך‪-‬‬
‫חסרים המון אנזימים בליזוזום‪ .‬הסובסטרט מגיע‪,‬‬
‫ממתין לפירוק אך האנזים לא קיים‪ .‬לכן‪ -‬ישנה‬
‫הצטברות של המון סובסטרטים בכל מיני‬
‫רקמות‪.‬‬

‫‪MLII-Diagnosis‬‬

‫יש אנזימים רבים שרמותיהם גבוהות בסרום ונמוכות בתוך תאים‪ .‬כל מיני דברים שאמורים להתפרק באופן תקין לא מתפרקים‪-‬‬
‫המערכות מכילות הרבה 'פסולת'‪ GAGs, oligosaccharides, cholesterol, phospholipids, HLA molecules :‬ועוד‪.‬‬
 ‫‪Cell membrane terminology‬‬

‫ממברנת התא‬

‫‪ -SPHINGOSINE -CERAMIDE‬אמינו אולכוהול‪,‬‬ ‫‪‬‬

‫המחובר ל‪ .LONG CHAIN FATTY ACID‬קיים‬
‫בהרבה מהממברנות שלנו‪.‬‬
‫‪ CERAMIDE -CEREBROSIDE‬עם סוכר‪ .‬יש הרבה‬ ‫‪‬‬
‫בנוירונים‪ .‬נקרא‪SIMPLE GLYCOSPHINGOLIPID , :‬‬
‫‪.SIMPLE GLYCOLIPID‬‬
‫‪ CEREBROSIDE -GANGLIOSIDE‬עם ‪SIALIC‬‬ ‫‪‬‬
‫)‪ -ACID (N-ANA‬אלו ‪-HIGHER GLYCOLIPIDS‬‬
‫מולקולות מאוד גדולות בממברנה‪ .‬הרבה בנוירונים‪.‬‬
‫תה )‪(SUGAR‬עם סוכר ונענע‪.GANGLIOSIDE -‬‬
‫אופציה נוספת היא ‪ CERAMIDE‬עם פוספוריל כולין‬ ‫‪‬‬
‫לקבלת ‪ SPHINGOMYELIN‬שקיים בנוירונים עם‬
‫מיאלין‪.‬‬

‫ה‪ HIGHER GLYCOLIPIDS‬נקראים ‪) GM1‬הכי גדול(‪,‬‬

‫‪) GM2‬בינוני(‪) GM3 ,‬קטן(‪.‬‬

‫שתי שכבות ליפידים בממברנה‪ .‬כולסטרול שומרת על‬

‫נוזליות הממברנה‪ .‬נוכל לראות את הגליקוליפידים עם‬
‫הסוכרים ואת הספינומיאלין‪.‬‬

‫המרכיבים של תאים מסוימים בגוף הם שונים באזורים‬

‫שונים‪ .‬מרכבי ממברנת נוירון שונים מעט ממרכיבי‬
‫ממברנת הפטוציט למשל‪.‬‬

‫‪ -GM1‬מולקולה הכי גדולה‪,‬‬

‫עם הכי הרבה סוכרים‪ .‬כאשר‬
‫מורידים את הגלקטוז האחרון‪-‬‬
‫מתקבל ‪ -GM2‬מולקולה‬
‫קטנה יותר‪ .‬אם לא ניתן לפרק‬
‫את ‪ -GM2‬ישנה מחלת הטיי‪-‬‬
‫זקס‪.‬‬

‫”‪“Glycosphingolipidoses‬‬

‫האנזים שאמור לפרק את ‪ -GM2‬להוריד עוד‬

‫סוכר )‪ -(GALA‬הוא ‪ .HexA‬פגם באנזים יגרום‬
‫להצטברות של ‪ GM2‬בליזוזומים בתאי עצב‪-‬‬
‫זהו הבסיס לטיי‪-‬זקס‪ -‬מחלת אגירה ליזוזומלית‬
‫נוירודגנרטיבית מאוד קשה‪.‬‬
 ‫‪TAY-SACHS DISEASE‬‬

‫מחלה תורשתית ‪AR‬‬ ‫•‬

‫שכיחות הנשאים באוכלוסיה יהודית אשכנזית ‪) 1:30‬יהודים יוצאי מרוקו‬ ‫•‬
‫‪(1:45‬‬
‫היארעות נמוכה מאוד בגלל בדיקות בתקופת ההיריון )‪(1:220000 – TSD‬‬ ‫•‬
‫הגן נמצא על כרומוזום ‪ ,15‬ומקודד שרשרת ה‪-‬אלפא של האנזים‬ ‫•‬
‫הקסוסאמינידאז ‪A‬‬

‫המחלה מועברת בהורשה אוטוזומלית רצסיבית‪ .‬הנשאות לא נמוכה‪ ,‬אך ההיארעות‬

‫נמוכה‪ -‬זאת בשל בדיקות בתקופת ההיריון‪.‬‬

‫מנגנון‬

‫האנזים ‪ HexA‬בנוי משרשרת ‪ A‬ושרשרת ‪ .B‬האנזים זקוק לאקטיבטור‪ .‬כאשר‬

‫האקטיבטור נקשר ל‪ GM2‬בממברנה‪ ,‬האקטיבטור מגיע ומוריד את הסוכר הטרמינלי‪-‬‬
‫אז מתרחש מחזור של האקטיבטור והאנזים‪.‬‬

‫כאשר יש פגם גנטי בשרשרת‬

‫אלפא של ‪ ,HexA‬מתקבל ‪gm2‬‬
‫‪ -gangliosidosis‬כלומר טיי‬
‫זקס‪ .‬אם יש פגם גנטי בשרשרת‬
‫בטא‪ -‬יש מחלה אחרת‪ ,‬דומה‪ .‬כנ"ל‬
‫לגבי פגם באקטיבטור )לא צריך‬
‫לזכור את המחלות האחרות(‪.‬‬

‫ליזוזומים תקינים מפרקים ‪ .GM2‬בטיי זקס‪ -‬הכל‬

‫נאגר בתוך הליזוזומים‪.PRIMARY STORAGE -‬‬
‫כאשר יש יותר מדי‪ ,‬מתקבל ‪SECONDARY‬‬
‫‪ STORAGE‬והתא מת‪.‬‬

‫גנגליוזידים הם גליקוספינגוליפידים הנמצאים‬

‫בריכוז גבוה במיוחד בתאי עצב‪ ,‬בעיקר בממברנה‬
‫בקצות העצבים באיזורים העשירים בסינפסות‪.‬‬
‫בחסר האנזים ‪ hexosaminidase A‬הגנגליוזיד‬
‫‪ GM2‬מצטבר בתאי עצב‪.‬‬
 ‫מאפיינים קליניים של טיי‪-‬זקס )‪(TSD‬‬

‫הופעה בינקות )‪ 3-6‬חודשים(‬

‫עיכוב התפתחותי‬ ‫‪-‬‬

‫שיתוק‬ ‫‪-‬‬
‫דמנציה‬ ‫‪-‬‬
‫עיוורון‬ ‫‪-‬‬
‫מוות בשנה השנייה או השלילית לחיים‬ ‫‪-‬‬
‫טיפול‪ :‬תומך‬ ‫‪-‬‬

‫הילדים שנולדים עם המחלה נראים תקינים אך לא מתפתחים כמו שצריך‪ .‬בסוף של דבר‪-‬‬
‫שיתוק ומוות בגיל צעיר‪ .‬הטיפול הוא טיפול תמיכתי בלבד‪ .‬כיום‪ -‬אין מרפא למחלה ולכן יש‬
‫חשיבות עצומה לאבחון במהלך ההיריון‪ .‬ישנם רפלקסים של תינוקות שזה עתה נולדו במצב‬
‫תקין‪ ,‬והם נעלמים עם הזמן‪ .‬בילדים עם טיי זקס הרפלקסים נשארים‪ .‬בנוסף‪ -‬לילדים אלו לוקח‬
‫זמן רב להרים את הראש‪ .‬בעבר‪ -‬היו קוראים לילדים ‪ -ANGLE BABEIS‬היו בוהים בחלל‪.‬‬

‫‪“cherry-red” spot‬‬

‫סביב ה‪ ,FOVEA CENTRALIS‬במקולה‪ -‬ישנו אזור אפור‪-‬לבן‪ ,‬הודות לתאי גנגליון עמוסי‬
‫שומנים במחלת הטיי‪-‬זקס )אגירה עקב בעיה בפירוק ‪ ,(GM2‬למעט נקודה אחת‪:‬‬
‫‪ -"cherry red" spot‬שהיא החלק היחיד התקין ברטינה משום שאין בה נוירונים‪ .‬באזורים‬
‫מסביבה‪ -‬המכילים פוטורצפטורים‪ ,‬החומר נאגר בתוך ממברנות ולכן נראה מאוד לבן‪.‬‬

‫ממצא זה טיפוסי‪ ,‬אך אינו אבחנתי לטיי‪-‬זקס‪ ,‬ומופיע גם במחלות אגירה נוספות ובמצבים‬
‫אחרים )לדוגמא ‪(central retinal artery occlusion‬‬

‫)‪Tay-Sachs, Sandhoff disease (95%‬‬ ‫•‬

‫)‪GM1 gangliosidosis (50%‬‬ ‫•‬
‫)‪Niemann-Pick Disease (50%‬‬ ‫•‬
‫‪Infantile (neuropathic) Gaucher Disease‬‬ ‫•‬

‫ישנם מצבים שהם לא מחלות אגירה ליזוזומליות בהם ניתן לראות ‪ .CHERRY RED SPOT‬לא צריך לזכור אותן‪ ,‬רק לדעת שזה לא‬
‫ספציפי לטיי‪-‬זקס‪.‬‬

‫‪TSD, pathology‬‬

‫המוח גדול וכבד מהתקין משום שיש הרבה חומר אגירה בליזוזומים של הנוירונים‪.‬‬
‫‪.macrocephaly‬‬

‫‪<<<<<<<<<<Ballooned neurons in the CNS‬‬

 ‫‪EM: concentric lamellar bodies (membranous‬‬
‫)‪cytoplasmic bodies - MCB‬‬

‫במחלה ישנם ‪-CONCENTRIC LAMELLAR BODIES‬‬

‫החומר שנאגר מנסה להסתדר בשכבות )משום שמדובר‬
‫בליפיד(‪.‬‬

‫טיי זקס< פגיעה בנוירונים‪.‬‬

‫‪GAUCHER DISEASE‬‬

‫המולקולה שאינה עוברת פירוק במחלה‬

‫היא סוגים שונים של ‪CERBROCIDE‬‬
‫ו‪ .GM3‬מולקולות קצת יותר פשוטות‬
‫מ‪ -GM2‬וריאציות של ‪ GM3‬בעיקר‬
‫ו‪ CEREBROSIDES‬אחרים‪.‬‬

‫האנזים שאמור להפריד בין ה‪ CERAMID‬לסוכר לא עובד‪.‬‬

‫יש מספר סוגים של המחלה‪ -‬ישנו פגם באותו אנזים אך ספקטרום המוטציות מאוד רחב‪.‬‬

‫‪Chronic non-neuronopathic (adult) -TYPE1‬‬ ‫‪-‬‬

‫הכי שכיח בארץ‪ .‬אין פגיעה במוח‪ ,‬על אף שהיום נמצא בין סוג זה להתפתחות של מחלת פרקינסון‪.‬‬
‫‪Acute neuronopathic (infantile) -TYPE2‬‬ ‫‪-‬‬
‫הסוג הכי קשה‪ ,‬הסוג האינפנטילי )תינוקות קטנים(‬
‫‪Subacute neuronopathic (juvenile) -TYPE3‬‬ ‫‪-‬‬
‫מתפתח בערך בגיל ההתבגרות‬

‫ייתכנו מוטציות שונות וקומבינציות שונות של אללים שונים מוטנטים‪ -‬לכן יש ספקטרום מאוד רחב של קליניקה‪ .‬כלל המוטציות הן‬
‫בגן ‪.GBA1‬‬
 ‫הצורה השכיחה היא ‪Type I‬‬

‫בסוג זה‪ -‬יש אגירה של ‪ GAUCHER CELLS‬אך אין פגיעה במוח‪ .‬זוהו מוטציות שונות רבות בין יהודים אשכנזים עם ביטוי קליני‬
‫ברמות שונות של חומרים‪ ,‬כתלות ברמת הפעילות של האנזים‪ .‬שכיחות הנשאים ביהודים אשכנזים בארץ‪.1:25 :‬‬

‫‪GD pathogenesis‬‬

‫הגלוקוצרברוזיד הוא מרכיב חשוב בממברנה של תאי דם אדומים ולבנים‪.‬‬ ‫‪-‬‬

‫על‪-‬כן החומר מצטבר בתאי המערכת הרטיקולו‪-‬אנדותליאלית‪ ,‬המפרקים את תאי הדם‪.‬‬ ‫‪-‬‬

‫הבעיה אינה בנוירונים‪ ,‬אלא במערכת הרטיקולו‪-‬אנדותליאלית‪ .‬הבעיה העיקרית היא באנזימים בליזוזום שאמורים להימצא‬
‫במאקרופאג‪ .‬ה‪ GLUCOCEREBROSIDE‬הוא מרכיב מאוד חשוב של ממברנות תאים‪ ,‬בייחוד תאי דם אדומים ולבנים‪ .‬החומר‬
‫מצטבר באזור בו יש הרבה מאקרופאגים המפרקים את תאי הדם‪:‬‬

‫‪ .1‬טחול‬
‫‪ .2‬כבד‬
‫שיכולים להיות מוגדלים‬
‫‪ .3‬מח עצם‬
‫‪ .4‬קשרי לימפה‬

‫תאי גושה הם ה‪ -STORAGE CELLS‬אלו ‪.BALLOON MACROPHAGES‬‬

‫נראה כמו נייר מקומט\נייר טואלט‪.‬‬

‫‪GAUCHER CELLS‬‬

‫תאי המערכת הרטיקולואנדותליאלית אשר צברו חומר אגירה‬

‫בגודל עד ‪ 100‬מיקרון‬ ‫•‬

‫ציטופלסמה אאוזינופילית במראה של "נייר מקומט“‬ ‫•‬
‫רמה גבוהה של פוספטזה חומצית‬ ‫•‬

‫בתאי המערכת הרטיקולו‪-‬אנדותליאלית יש הצטברות של ה‪ .GLUCOVEREBROSIDES‬גדולים מאוד )תא רגיל הוא בגודל של כ‪7‬‬
‫מיקרון(‪.‬‬

‫‪Gaucher Disease, spleen‬‬

‫תאי גושה ממלאים את הסינוסים של הטחול )ניתן‬

‫לראותם גם בקשרי לימפה ובכבד(‪ .‬לילד יש‬
‫אורגנומגליה מאוד משמעותי‪ .‬הטחול יכול להגיע‬
‫למשקל של ‪ 10‬ק"ג‪ -‬מאוד כואב ומאוד כבד‪ .‬אחד‬
‫הטיפולים התמיכתיים הוא הורדת הטחול‪ ,‬אך אז‬
‫המחלה יותר פעילה בעצמות‪.‬‬

‫משום שמדובר באגירת ‪-GLUCOCEREBROSIDES‬‬

‫המכילים סוכר‪ ,‬ניתן להשתמש בצביעת ‪ -PAS‬התאים‬
‫נראים סגולים‪ -‬סימן שאחד המרכיבים של החומר‬
‫הנאגר הוא סוכר‪.‬‬
 ‫‪Gaucher Disease, spleen‬‬

‫נראה ציטופלסמה שנראית כמו נייר מקומט‪ .‬אלו מאקרופאגים גדולים מאוד‪.‬‬

‫)‪GAUCHER CELL, EM: typical tubular structures (stacks of bilayers‬‬

‫לא רואים ‪ ,MYELIN FIGURES‬אלא מעין מדפים של‬

‫חומר‪ -TUBULAR STRUCTURES -‬נראה כמו‬
‫צינוריות‪.STACKS OF BILAYERS -‬‬

‫‪GD I, clinical symptoms‬‬

‫‪ -Hypersplenism‬תסמונת בה יש הגדלה של הטחול המלווה בירידה במספר התקין של אחת או יותר של השורות ההמטופויאטיות‬
‫)בנוכחות מח עצם תקין או היפרפלסטי תגובתי(‪.‬‬

‫הטחול מסנן תאי דם אדומים ישנים‪ .‬כאשר הוא גדל מאוד )כמו רשת דייגים שגדלה מאוד(‪ -‬נכנסים גם תאי דם אדומים שלא אמורים‬
‫להתפרק‪ -‬תאי דם צעירים‪ -HYPERSPLENISM .‬ירידה בשורות דם )בין אם שורות אדומות‪ ,‬טסיות וכו'(‪.‬‬

‫‪Bone involvement‬‬

‫הורדת הטחול מורידה את הכאבים‪ ,‬אך המחלה יותר פעילה‬

‫בעצמות‪ .‬בעצמות יש הרבה מאקרופאגים‪ .‬כאשר החומר‬
‫מצטבר במאקרופאגים הם מפרישים הרבה פוספטאז שגורם‬
‫לעיכול העצמות‪ .‬לכן‪ -‬הפמור הדיסטלי נראה בצורת בקבוק‬
‫ארלנמאייר‪ .‬ייתכנו שברים פתולוגיים בגלל המחלה‪ ,‬אוטמים‬
‫בעצם ו‪.AVASCULAR NECROSIS‬‬
 ‫‪Hepatomegaly‬‬

‫‪Pulmonary involvement‬‬

‫באנשים עם מוטציות יותר קשות‪ -‬תיתכן מעורבות של‬

‫הריאות‪ .‬באלביאולי יש מאקרופאגים שיכולים לצבור ‪GM3‬‬
‫ו‪ CEREBROSIDES‬אחרים‪ .‬תיתכן אי‪-‬ספיקה ריאתית אך זה‬
‫תהליך ארוך מאוד‪ .‬מחלה ריאתית קשה תתפתח בעיקר‬
‫בסוג ‪ 2‬ו‪ .3‬מאקרופאגים עלולים להיתקע גם בקפילרות‬
‫ומתפתח יתר לחץ דם ריאתי‪.‬‬

‫טיפול‬

‫אחד הטיפול הוא כריתת טחול )לאנמיה וטרומבוציטופניה(‪.‬‬

‫ניתן לתת אנזים זהה לאנזים החסר‪ -‬נותנים את האנזים כחלבון‬

‫‪ IV‬לאורך זמן‪ -‬הגוף יוצר נוגדנים והטיפול נעשה פחות יעיל‪.‬‬
‫טיפול נוסף יכול להיות הורדת הסובסטרט‪.‬‬

‫ניתן גם לתת מאקרופאגים של מישהו אחר על ידי השתלת מוח‬

‫עצם‪.‬‬

‫יש אפשרות להחזיר את הגן ברמת התיאוריה‪ -‬זה עוד לא קיים‬

‫בבני אדם‪ ,‬אלא בעכברים‪.‬‬

‫במוח‪ GM2 -‬מצטבר כאשר ‪HexA‬‬ ‫‪-‬‬

‫לא עובד‪.‬‬
‫במערכת הרטיקולו‪-‬אנדותליאלית‬ ‫‪-‬‬
‫ו‪GLUCOCEREBROSIDES‬‬ ‫‪GM3‬‬
‫אחרים מצטברים כאשר בטא‪-‬‬
‫עובד‬ ‫לא‬ ‫‪GLUCOSIDASE‬‬
‫במאקרופאגים‬
 ‫‪Niemann-Pick Disease‬‬

‫בטיי‪-‬זקס ההצטברות היא ברקמה הפרנכימתית‪ .‬בגושה‪-‬‬

‫עיקר ההצטברות היא בשל חסר במערכת הרטיקולו‪-‬‬
‫אנדותליאלית‪ .‬ב‪ NIEMANN PICK‬יש שילוב‪ .‬סוג ‪ A‬הוא‬
‫הסוג הכי קשה ונדיר‪ -‬בו יש הצטברות גם בפרנכימה של‬
‫איברים וגם במערכת הרטיקולו‪-‬אנדותליאלית‪TYPE B .‬‬
‫הם באנשים יותר גדולים‪ -‬מחלה קצת פחות קשים‪.‬‬

‫‪Deficient activity of acid sphingomyelinase‬‬

‫במחלה‪ -‬לא ניתן לפרק את הספינגומיאלין‪ .‬האנזים‬
‫הפגום הוא ‪.SPHINGOMYELINASE‬‬
‫‪sphingomyelin‬‬ ‫‪phosphorylcholine + ceramide‬‬
‫הספינגומיאלין הוא מרכיב מאוד חשוב במערכת העצבים‬
‫ולכן במחלה יש בעיה עצבית‪ .‬זהו מרכיב חשוב גם בתאים‬
‫אחרים ולכן ישנה הצטברות גם במערכת‬
‫הרטיקולואנדתוליאלית‪.‬‬

‫בספינגומיאלין אין סוכר‪ -‬לכן לא נראה את החומר‬

‫בצביעת ‪.PAS‬‬

‫המחלה מועברת בהורשה אוטוזומלית רצסיבית‬

‫שכיחות הנשאים ביהודים אשכנזים ‪1:100‬‬

‫סוג ‪ A‬הוא הסוג הקשה ביותר‪ -‬פגיעה סיסטמית ובמערכת‬

‫העצבים‪ .‬מוות בד"כ עד גיל ‪.3‬‬

‫סוג ‪ -B‬פחות קשה‪ .‬בייחוד פחות במערכת העצבית‪ .‬ניתן‬

‫לשרוד עד גיל הרבה יותר מבוגר‪.‬‬

‫הספינגומיאלין הוא מרכיב של ממברנת התא‬

‫ואורגנלות תוך‪-‬תאיות‪ ,‬וכן מרכיב חשוב במיאלין‪.‬‬

‫ושומנים אחרים‪ ,‬בעיקר כולסטרול‪,‬‬ ‫ספינגומיאלין‬

‫מצטברים ב‪:‬‬

‫המערכת הרטיקולואנדותליאלית‬ ‫•‬

‫תאי פרנכימה‬ ‫•‬
‫תאי עצב‬ ‫•‬

‫תאי העצב מתנוונים בהמשך ונוצרת אטרופיה של המוח‬

‫‪Clinical Features‬‬

‫העור בעל גוון צהבהב‬ ‫•‬ ‫• הגדלת כבד וטחול מגיל מספר חודשים‬
‫היווצרות ‪xanthomas‬‬ ‫•‬ ‫• פיגור פסיכומוטורי‬
‫ב‪ 50%-‬נמצא ‪cherry red spot‬‬ ‫•‬ ‫• חולשת שרירים‬
‫דלקת ריאות עקב אספירציה‬ ‫•‬ ‫• בעיות אכילה ובליעה‬
‫המוות בגיל הרך )‪ 3‬ש' ~(‬ ‫•‬ ‫• פיגור בגדילה‬
‫• בהמשך איבוד הקשר עם הסביבה וטונוס מוגבר‬
‫)ספסטיות( של השרירים‬
‫ילדים מפתחים דילאיי פסיכומוטורי‪ .‬ישנה אספירציה בשל בעיה בבליעה‪ .‬פיגור בגדילה‪ .‬אורגנומגליה מאוד קשה‪ .‬די מהר‪ -‬הילדים‬
‫נעשים ספסטים ומתים בגיל צעיר‪.‬‬

‫ישנה גם עליה בכולסטרול‪ ,‬בין היתר בתת עור‪ -‬שמקבל גוון צהבהב‪.‬‬
 ‫‪NP, type A‬‬

‫המחלה מאוד נדירה ולכן אין תמונות חדשות‪.‬‬

‫‪Pathology‬‬

‫תא קצפי גדול )‪ 90‬מיקרון(‬

‫• נצבע בצביעת שומן‬
‫• לא נצבע ב‪P.A.S.-‬‬
‫• נצבע כחול בגימזה‬

‫תאי נימן‪-‬פיק הם מאוד גדולים‪ .‬נראה תא קצפי שלא יצבע בצביעת ‪.PAS‬‬

‫‪Niemann-Pick, liver‬‬

‫בכבד תקין )שמאל( יש הפטוציטים‪ .‬המאקרופאגים‬

‫בכבד הם תאי קופפר‪ .‬במחלה )ימין( תאי הכבד מאוד‬
‫גדולים כמו גם תאי קופפר‪ -‬הכבד ענק משום שהוא מלא‬
‫בחומר שנאגר‪ .‬גם במוח‪ ,‬נראה נוירונים בלוניים‪ ,‬אך‬
‫לעומת טיי‪-‬זקס המוח קטן‪ -‬עובר אטרופיה‪.‬‬

‫כמו בטיי‪-‬זקס‪ ,‬ישנם ‪ .MYELIN FIGURES‬כאשר הם‬

‫נחתכים בזווית של ‪ 90‬מעלות הם נקראים ‪ZEBRA‬‬
‫‪.BODIES‬‬
 ‫‪MUCOPOLYSACCHRIDOSES‬‬

‫סל של ‪ 7‬מחלות שונות בהן יש אגירה של ‪ GLYCOSAMINOGLYCANS‬שנמצאים בשפע ברקמת חיבור‪ .‬ה‪ MPS‬הם קרבוהידרטים‬
‫המחוברים לליבה של חלבון‪ -‬אלו מולקולות מאוד גדולות והן סופגות שוק במפרקים‪.‬‬

‫הפגם הוא באנזים המפרק את הסוכר בקצה ה‪ -MPS‬החומר הופך לבלתי מסיס‪ ,‬נותר בליזוזום ולא ניתן לפרקו‪ .‬פירוק החומר נעצר‬
‫והפרוטאוגליקן מצטבר ברקמות שונות בגוף וגורם לשינויים מבניים ונוירולוגיים‪.‬‬
 ‫מחלות שונות עם חפיפה בסימנים הקליניים‪,‬‬ ‫‪-‬‬
‫המתבטאות בדרגות חומרה שונות‬
‫כולן‪ ,‬למעט אחת )תסמונת ‪ HUNTER‬שהיא ‪X-‬‬ ‫‪-‬‬
‫‪ (linked‬מועברות בתורשה אוטוזומלית רצסיבית‪.‬‬
‫קיימות מוטציות שונות בכל אחת מהמחלות ולכן‬ ‫‪-‬‬
‫הוריאציה הקלינית רבה )נמצאת על ספקטרום‬
‫רחב(‬

‫במחלות יש מראה מסוים‪ ,‬דומה קצת ל‪.ML2‬‬

‫הסוגים הכי רלוונטיים לנו הם סוג ‪ 1‬ו‪.(MPs 1+2) 2‬‬

‫ב‪ MPS‬בכלל‪ -‬החומר הנאגר שוקע באיברים רבים בהם יש רקמת חיבור‪:‬‬

‫בכבד ובטחול‪ -‬גורם להגדלתם‬ ‫‪-‬‬

‫במערכת השלד‪ ,‬בעיקר במפרקים‪ .‬מתרחשות בעיות ניווניות מאוד‬ ‫‪-‬‬
‫קשות )כמו ב‪(ML2‬‬
‫תחת האנדותל בכלי הדם ובמסתמי הלב‬ ‫‪-‬‬
‫במערכת העצבים‬ ‫‪-‬‬
‫בקרנית‬ ‫‪-‬‬
‫בלשון )יש הגדלה של הלשון(‬ ‫‪-‬‬

‫תאי האגירה‪MPS:‬‬

‫תאים פאגוציטים )מאקרופאגים( ]מערכת רטיקולו‪-‬אנדותליאלית[‬ ‫‪-‬‬

‫תאי אנדותל‬ ‫‪-‬‬
‫תאי שריר חלק‬ ‫‪-‬‬
‫פיברובלסטים‬ ‫‪-‬‬

‫רוב המחלות כוללות את הביטויים הקלינים הבאים‪:‬‬

‫‪Coarse facial features‬‬ ‫•‬

‫)‪Clouding of the cornea (exc. MPS-2‬‬ ‫•‬
‫‪Joint stiffness and skeletal deformation‬‬ ‫•‬
‫‪Developmental delay‬‬ ‫•‬

‫לילדים החולים יש פנים גסות‪ .‬לרובם‪ -‬ברוב הסוגים‪ -‬עכירות של הקרנית‬

‫)אך לא ב‪ -HUNTER‬סוג ‪ .(2‬בעיות שלד מאוד קשות‪ .‬משום שחומר‬
‫האגירה מצוי גם בעצבים‪ -‬יש פיגור בהתפתחות‪.‬‬

‫הצלעות נראות כמשוטים ברנטגן‪ -OAR SHAPED RIBS -‬סימן למחלת‬

‫‪ .MPS‬העצמות הארוכות יחסית מקוצרות‪ .‬יש גם הרס של המפרקים‪.‬‬

‫בבדיקה מיקרוסקופית התאים תפוחים ומלאים‬

‫בווקואולות קטנות‪ .‬החומר הנאגר נצבע חיובית‬
‫בצביעת ‪P.A.S.‬‬

‫ב‪ :EM-‬ליזוזומים תפוחים עם חומר מגורגר‬

‫החומר הנאגר הוא חור מגורגר והוא נצבע‬

‫ב‪) PAS‬יש סוכר‪ -‬גליקוזאמינוגליקן(‪.‬‬
 ‫‪Hurler syndrome‬‬

‫סוג‪ -1‬השכיח ביותר‪ .‬מחסור ב‪ .alpha-L-iduronidase‬הילדים נראים תחילה‬

‫בסדר‪ ,‬אך לאט לאט הם אוגרים את החומר‪ -‬המראה והתפקוד יורדים‪ .‬בגיל‬
‫‪ 6-24‬חודשים‪ .Hepatosplenomegaly -‬מוות בין גיל ‪ 6-10‬מסיבוכים‬
‫קרדיווסקולריים ו\או נשימתיים חמורים‪.‬‬

‫הקרניות תקינות ולכן ככל הנראה מדובר בסוג‪ .2‬קשר האף מאוד אחורי‪ .‬העור‬
‫מאוד גס וכבד‪ .‬ככל הנראה‪ -‬יש אגירה בתת העור במצח‪ .‬הלשון מאוד גדולה‪.‬‬

‫תזכורת‪ ML2 :‬שבה הפנים דומות ל‪! MPS‬‬

‫הפנוטיפ ב‪ ML2‬דומה מאוד ל‪ MPS‬ולכן לא ניתן להסתמך רק עליו‪.‬‬

‫מהי הדיאגנוזה? היינו אומרים שמדובר ב‪ MPS2‬משום‬

‫שהעיניים נראות תקינות‪.‬‬

‫טיפולית‬

‫ב‪ ,2019‬קבוצה מסן‪-‬פרנסיסקו לקחה תאים חולים ובאמצעות ‪CRISPR‬‬

‫‪ CAS‬גרמה לתיקון פגמים בדנ"א בצלחת‪ .‬בצלחת‪ -‬ניתן לראות חזרה‬
‫לפעילות אנזימטית גבוהה )לעומת הפעילות הנמוכה בחולים(‪ .‬בנובמבר‬
‫‪ ,2021‬קבוצה איטלקית לקחה ילדים עם ‪,MPS1‬לקחה את מח העצם‬
‫שלה‪ ,‬והשתילה דרך ‪ LENTI VIRUS‬את הגן המתוקן‪ -‬גן בתוך בתוך‬
‫וקטור ויראלי לתוך ה‪ STEM CELLS‬והחזירה להם את התאים התקינים‪.‬‬

‫שמאל‪ -‬ילד אחד‪ ,‬ימין‪ -‬ילד שני‪ .‬למעלה‪ -‬לפני הטיפול‪.‬‬

‫למטה‪ -‬אחרי הטיפול‪ .‬שמאל‪ -‬נראה שלפני הטיפול יש בעיות‬
‫סלקטליות‪ .‬הבטן מאוד גדולה בשל אורגנומגליה‪ .‬אחרי‬
‫הטיפול‪ -‬הבטן ממש ירדה‪ .‬ימין‪ -‬לפני הטיפול‪ ,‬הילד כפוף‬
‫וחלש‪ ,‬העור עבה‪ ,‬גם בפנים‪ .‬לאחר הטיפול‪ -‬הילד 'מחזיק את‬
‫עצמו'‪ .‬גם ההתפתחות הקוגנטיבית הייתה יציבה או אפילו‬
‫השתפרה‪.‬‬
 ‫‪GLYCOGEN STORAGE DISEASES‬‬

‫מחלות אגירת גליקוגן‪ :‬חסר תורשתי באנזים המעורב בפירוק או‬

‫בסינתזה של גליקוגן‬

‫גליקוגן‪ -‬מולקולה ענקית‪ -‬בנויה מגלוקוזים המחוברים בקשרי אלפא‪1-4‬‬

‫)סעיפים ישרים( וקשרי אלפא‪ .1-6‬אנזים שונים מפרקים את החיבורים‬
‫הללו‪.‬‬

‫‪ ‬בשריר הגליקוגן נמצא בצורת חלקיקי בטא‪ -‬חלקיקים עגולים‬

‫המכילים עד ‪ 60,000‬מולקולות גלוקוז‪.‬‬
‫‪ ‬בכבד‪ ,‬יש בנוסף גם חלקיקי אלפא‪ -‬צברים של חלקיקי בטא‬
‫)"רוזטות"(‪.‬‬

‫רוב ריאקציות הפירוק\סינתזה מתרחשות בתוך הציטופלסמה‪.‬‬

‫כאשר יש פירוק תקין של גליקוגן‪ -‬הכבד משחרר מולקולות גלוקוז לשימוש‬

‫בפריפריה‪ .‬כאשר יש מחלת אגירת גליקוגן מסוג הפטי )של הכבד(‪-‬‬
‫האנזימים שאחראים על פירוק\סינתזה פגומים בכבד‪ .‬הכבד לא יכול‬
‫לשחרר גלוקוז לדם‪ .‬אחד מסימני ההיכר של המחלה הוא היפוגליקמיה‪.‬‬
‫בסוג השריר )מיאופטי(‪ -‬אין פירוק גליקוגן בשריר ולכן אין עליית לקטט‬
‫בהפעלת שרירים במאמץ‪ -‬חולשת שרירים ופירוק שרירים במצב מתקדם‪.‬‬
 ‫‪Subgroups of Glycogenoses‬‬

‫החלוקה הפתופיזיולוגית של מחלות אגירת גליקוגן‪.‬‬

‫לרוב החולים במחלה‪ ,‬יש סוג ‪ .1‬הם מתייצגים עם‬

‫היפוגליקמיה‪ ,‬ובשל אגירת הגליקוגן‪ -‬כבד מוגדל‪-‬‬
‫הפטומגליה‪ .‬בסופו של דבר‪ -‬מתרחשים שינויים‬
‫פתופיזיולוגיים שגורמים לתפקוד לקוי של הכבד‬
‫שעשויים לגרום לבעיות קרישה ובעיות התפתחות‪.‬‬
‫ייתכנו גם אדנומות הפטיות‪.‬‬

‫בסוג המיופתיים‪ -‬ההתייצגות היא עם שרירים‬

‫תפוסים‪ .‬רמת הלקטט לא עולה‪.‬‬

‫‪VON GIERKE DISEASE -GSD, type Ia‬‬

‫חסר באנזים ‪.GLUCOSE-6-PHOSPHATASE‬‬

‫‪.HEPATORENAL GLYCOGENOSIS‬‬

‫יש פירוק גליקוגן עד גלוקוז‪-6-‬פוספט אך לא ניתן‬

‫להוריד את הפוספט והגלוקוז לא משתחרר‪ .‬משום‬
‫שאין שחרור גלוקוז‪ -‬היפוגליקמיה שהוא סימן ההיכר‬
‫של המחלות ההפטיות‪ .‬גלוקוז‪-6-‬פוספט לא נשאר‬
‫ככה‪ -‬הוא צריך לעבור פירוק כלשהו‪ :‬בגליקוליזה הוא‬
‫מפורק ללקטט‪ .‬הלקטט מצטבר< יש היפרלקטטמיה‬
‫וכתוצאה ממנה חמצת מטבולית באופן כרוני‪.‬‬

‫בנוסף‪ -‬הפטומגליה‪ -‬כבד מוגדל‪.‬‬

‫אם הבעיה היא בטרנספורטר שמעביר את הגלוקוז‪-‬‬

‫‪-6‬פוספט ללומן ה‪ ,ER‬זהו תת סוג ‪ B‬של סוג‪ 1‬של‬
‫המחלה‪ -‬שם יש קשר מסוימים למחלת מעי דלקתית‬
‫וכיבים‪ .‬התמונה קצת שונה‪.‬‬

‫לא ניתן להמיר את כל הפירובט ללקטט‪ ,‬ולכן חלקו‬

‫מומר לאלנין ויש היפראלנינמיה‪ .‬מהגלוקוז‪-6-‬‬
‫פוספט יכולים להיווצר פורינים שעוברים פירוק‬
‫ל‪ URIC ACID‬ומתפתחת מחלה מטבולית‪.GOUT -‬‬
 ‫‪ -Glycogen Storage Disease, Type Ia‬המחלה מתייצגת בעיקר בילדים‪ .‬זהו הסוג הכי‬
‫נפוץ‪ .‬הכבד מאוד גדול ולכן הבטן מאוד גדולה‪ .‬חלק מהבעיה בחמצת מטבולית כרונית היא‬
‫פגיעה בגדילה ולכן הילדים נמוכים‪ .‬יש עודף טריגליצרידים ולכן הפנים שמנות‪.DOLL FACE -‬‬
‫משום מה‪ -‬יש גם רפיון שרירים‪ .‬הגפיים מאוד רזות לעומת הבטן‪.‬‬

‫‪Clinical Features‬‬

‫הגדלת כבד והיפוגליקמיה‬ ‫•‬

‫בשלב מאוחר‪ :‬התפתחות גידולי כבד‪ -‬תיתכן התפתחות של הפטו‪-‬צלולר‪-‬קרצינומה‪.‬‬ ‫•‬
‫הצטברות גליקוגן באבוביות הכליה<< פרוטאינוריה<< אס“כ‪ .‬גליקוגן לא מצטבר רק בכבד אלא גם בתאי האפיתל‬ ‫•‬
‫הטובולריים בכבד‪ -‬לכן גם הכליות יכול להיות מוגדלות‪.‬‬
‫רפיון שרירים‬ ‫•‬
‫קומה נמוכה )‪(multifactorial‬‬ ‫•‬
‫שומן תת‪-‬עורי רב והיווצרות ‪xanthomas‬‬ ‫•‬
‫בדם‪ :‬היפוגליקמיה‬ ‫•‬

‫עליה בחומצת שתן‪ ,‬ח‪ .‬שומן חופשיות‪ ,‬טריגליצרידים וכולסטרול‬

‫גליקוגן לא מצטבר רק בכבד אלא גם בתאי האפיתל הטובולריים בכבד‪ -‬לכן גם הכליות יכול להיות מוגדלות‪.‬‬

‫שינויים ביוכימיים רבים מתרחשים עקב ה‪ SHUNTING‬במסלולים השונים שעובר הגלוקוז‪-6-‬פוספט‪.‬‬

‫גידולים‪ :‬במחלות אגירה‪ ,‬תחילה יש ‪ .PRIMARY STORAGE‬בשלב כלשהו‪ -‬הוא מכביד על תפקוד תאי הכבד והם מתים‪ .‬בשלב‬
‫כלשהו‪ -‬כאשר מתרחשת רגנרציה בכבד‪ ,‬ישנן נודולות רגנרטיביות שיכולות להוות מצע לאדנומות או לפיברוזיס< ברמה מתקדמת‪,‬‬
‫יש צירוזיס שמהווה קרקע פוריה להתפתחות גידולי כבד ממאירים )הפטו‪-‬צלולר‪-‬קרצינומה(‪.‬‬

‫במצב מטבולי כרוני בלתי תקין בכבד‪ -‬אחד הסיבוכים הנפוצים הוא גידולים בכבד )גם במחלות אחרות(‪.‬‬

‫פיגור גדילה ב‪GSD-1-‬‬

‫היפוגליקמיה כרונית‪ :‬רמות נמוכות של אינסולין‬ ‫•‬

‫רמות גבוהות של לקטט‪ :‬חמצת מטבולית כרונית‬ ‫•‬
‫אי ספיקה כלייתית‬ ‫•‬

‫פתולוגיה‬

‫תאי הכבד גדולים ובהירים עם קרום תא מודגש‪ .‬כן ניתן לראות‬

‫שינוי שומני‬

‫תאים מלאי גליקוגן‪ -‬הגליקוגן נשטף ולכן התאים בהירים‪ .‬סוכר‬

‫בציטופלסמה לא דוחק את הגרעין הצידה )לעומת שומן(‪.‬‬
‫משום שיש הפעלה פתולוגית של יצירת טריגליצרידים ביתר‬
‫בסוג‪ ,1‬נראה גם וקואלות גדולות בהן הגרעין דחוק הצידה‪ -‬אלו‬
‫ואקולות של שומן‪ .‬כלומר‪ -‬יש אגירה של גליקוגן אך כתוצאה‬
‫ממנו יש שינוי שומני בכבד‪.‬‬
 ‫תאי האבוביות בכליה מלאים בגליקוגן‬

‫בכליה‪ -‬נראה את הגלומרולי‪ ,‬שהם‬

‫מאוד מרוחקים אלו מאלו‪ -‬תאי‬
‫האפיתל של הנפרונים מאוד בהירים‬
‫וגדולים משום שהם מלאים בגליקוגן‪.‬‬

‫אחד הבעיות שמפתחים חולים עם‬

‫‪ GSD‬סוג‪ 1‬היא ‪FOCAL AND‬‬
‫‪SEGMENTAL GLOMERULAR‬‬
‫‪ -SCLEROSIS‬הגלומרולי לא יודעים‬
‫להתמודד עם הפרשה מוגברת של‬
‫חלבון בשתן שמתרחשת משום מה‬
‫בחולים הללו< יש נזק כלייתי‪ .‬זה לא‬
‫ספציפי רק ל‪ GSD‬סוג‪ 1‬אלא מצבים‬
‫רבים של נזק כלייתי יגרמו ל‪.FSGS‬‬

‫ימין‪ :‬במיקרוסקופ אלקטרונים‪:‬‬

‫הגליקוגן נראה כמו גרגירים‪) .‬לא‬
‫ברור איזה איבר זה(‪ .‬שמאל‪:‬‬
‫‪ :HEPATIC ADENOMA‬נגע שפיר‬
‫בכבד‪.‬‬

‫באדנומה‪ -‬יש אך ורק הפטוציטים‪ .‬בכבד תקין‪ -‬יש קוריות‬

‫של תאי כבד‪ ,‬סינוסים‪ ,‬רווחים פורטלים וכו'‪.‬‬

‫‪ GSD‬סוג ‪3‬‬

‫‪AMYLO-1,6-GLUCOSIDASE DEFICIENCY‬‬ ‫‪-‬‬

‫‪GLYCOGEN DEBRANCHING DEFICIENCY‬‬ ‫‪-‬‬
‫‪LIMIT DEXTRINOSIS, Cori Disease‬‬ ‫‪-‬‬

‫זהו הסוג הכי נפוץ בארץ בקרב יהודים צפון‪-‬אפריקאים‪.‬‬

‫זהו סוג קצת יותר קל מסוג‪ :1‬הבעיה היא באנזים שמפרק את קשרי אלפ‪ -1,6‬כלומר בעיה ב‪ .DEBRANCHING ENZYME‬מצטבר‬
‫גליקוגן שהוא קצת יותר קטן‪ -‬משום שחלקו עבר פירוק‪ .‬לכן‪ -‬יש ‪.LIMIT DEXTRINOSIS‬‬

‫הסוגים השריריים‬

‫סוג ‪MYOPHOSPHORYLASE DEFICIENCY, McArdle - 5‬‬

‫האנזים מיופוספוירלאז לא פעיל‪ .‬יש בעיה בהגברת רמות לקטט במאמץ שרירי< התעייפות שרירים רבה‪.‬‬
 ‫‪GSD V, Clinical Features‬‬

‫בילדות התעייפות במאמץ שרירים‬ ‫•‬

‫בגיל ‪ 20-30‬ש' "התכווצות שרירים" )‪ (cramps‬בשעת מאמץ‬ ‫•‬
‫שימוש בחומצות שומן כמקור ‪ATP‬‬ ‫•‬
‫מיוגלובינוריה‬ ‫•‬
‫בגיל מבוגר‪ :‬דלדול שרירים‬ ‫•‬

‫לאורך זמן‪ -‬יש דלדול שרירים‪ .‬כיצד מודדים את הנזק לשריר? על ידי‬
‫שחרור מיוגלובין בשתן‪.‬‬

‫‪Muscle in GSD V‬‬

‫בחתכים קפואים )רק בחתך קפוא הסוכר נותר ברקמה(‪ -‬תא שריר בחתך‬
‫רוחב‪ ,‬צביעת ‪ .PAS‬בורוד‪ -‬הסוכרים שנאגרו‪.‬‬

‫‪OTHERS‬‬

‫‪GLYCOGEN BRANCHING ENZYME DEFICIENCY -GSD IV‬‬

‫סוג‪FAMILIAL CIRRHOSIS WITH DEPOSITION OF ABNORMAL GLYCOGEN (Andersen disease, amylopectinosis) -4‬‬

‫מחלה קשה ביותר שנקראת ‪ .AMYLOPECTINOSIS‬בדרך כלל ילדים מאוד קטנים המפתחים שחמת של הכבד ומגיעים להשתלה‪.‬‬
‫הבעיה היא בסינתזה‪ :‬יש יצירה של גליקוגן לא תקין‪.‬‬

‫‪GSD IV, Clinical Features‬‬

‫בחסר של האנזים היוצר את ההסתעפויות נוצר גליקוגן‬ ‫•‬

‫בלתי תקין )דומה לעמילופקטין בצמחים(‪ .‬חומר זה אינו‬
‫מסיס ואינו מתעכל ע"י דיאסטז‪.‬‬

‫‪ 4-5‬סוגים‬ ‫•‬
‫הגדלת כבד‬ ‫•‬
‫שחמת‬ ‫•‬
‫מוות לפני גיל ‪3‬ש'‬ ‫•‬

‫במחלה‪ -‬יש הצטברות של חומר סוכרי שאינו מסיס‪ -‬לא ניתן‬

‫לבנות גליקוגן תקין‪ .‬את הגליקוגן שנוצר לא ניתן לפרק‪ .‬יש נזק רב‬
‫לכבד‪ .‬מתפתחת שחמת בגיל מאוד צעיר‪ .‬החומר נצבע ב‪PAS‬‬
‫כמו סוכר רגיל‪ ,‬אך ניסיון לפרק את הסוכר‪ -‬נכשל‪.‬‬

‫הכבד גדול< מפתח שחמת< קטן‪ .‬הכבד אינו תפקודי בגיל מאוד צעיר‪.‬‬

‫הגליקוגן הבלתי תקין אינו מסיס ומוכר ע"י הגוף כחומר זר; בתגובה רקמת הכבד עוברת תהליך של שגשוג והצטלקות‬ ‫•‬
‫ונוצרת שחמת‪.‬‬
‫החומר הנאגר נצבע בצביעת ‪ PAS‬אך הצביעה חיובית גם לאחר עיכול בדיאסטז‪ ,‬בניגוד לגליקוגן תקין‪.‬‬ ‫•‬
 ‫‪GSD II‬‬

‫‪ -Acid maltase (1,4 glucosidase) deficiency‬אנזים ליזוזמלי‪ .‬יש הצטברות גליקוגן בליזוזומים בכל האיברים‪ .‬תת סוגים‪:‬‬
‫)‪ INFANTILE (POMPE DISEASE‬ו‪.JUVENILE\ADULT‬‬

‫זוהי מחלת האגירה הליזוזומלית הראשונה שתוארה כליזוזומלית‪.‬‬

‫נגרמת כתוצאה מחסר באנזים ‪-1,4‬אלפא‪-‬גלוקוזידאז )לא לבלבל עם גושה‪ ,‬שם זה בטא(‪ .‬במחלה‪ -‬הסוכר לא מתפרק‬
‫בליזוזומים‪ .‬לא ברור למה‪ -‬אך מסלול פירוק הגליקוגן בתוך הליזוזום הוא חשוב מאוד‪ .‬באנזים בהם חסר האנזים‪ -‬הם מאוד חולים‪.‬‬
‫יש כ‪ 600-‬מוטציות שונות למחלה‪.‬‬

‫‪GSD II, infantile (Pompe) Clinical Features‬‬

‫הגדלה ניכרת של הלב‬ ‫‪-‬‬

‫הגדלת כבד‬ ‫‪-‬‬
‫חולשת שרירים‬ ‫‪-‬‬
‫הגדלת הלשון‬ ‫‪-‬‬
‫מוות בגיל צעיר )שנה( עקב אי ספיקת לב‬ ‫‪-‬‬

‫ישנה אגירה של גליקוגן בהרבה מאוד איברים‪ -‬כולל‬

‫הלב שנעשה ענק‪ .‬יש רפיון שרירים ומשום מה גם‬
‫ב‪-‬‬ ‫שראינו‬ ‫)כפי‬ ‫לשון‬ ‫הגדלת‬
‫‪.(MUCOPOLYSACCHRIDOSES‬‬

‫ברנטגן‪ -‬הלב נראה עצום‪ -‬תופס מחצית מבית‬

‫החזה‪ .‬הקרדיומיוציטים בלב מלאים גליקוגן ואינם‬
‫מתפקדים‪.‬‬

‫‪Glycogen Storage Disease, type II -‬‬

‫‪myocardium‬‬

‫במיקרוסקופ‪ -‬התבהרות של הציטופלסמה )כמו‬

‫בסוג‪ .(1‬יש 'חורים' משום שכל הגליקוגן נשטף‪.‬‬
‫התאים הללו אינם תפקודיים‪.‬‬

‫)‪GSD II, infantile (Pompe‬‬

‫ימין‪ :‬חתך קפוא מביופסיה בצביעת‬

‫‪ :PAS‬נראה המון חתיכות קטנות של‬
‫גליקוגן שנאגר בשריר‪.‬‬

‫שמאל‪ :‬מיקרוסקופ אלקטרונים‪ .‬החומר‬

‫המגורגר )אלו לא ‪ MYELIN FIBERS‬וכל‬
‫מיני דברים אחרים(‪.‬‬
 ‫‪Single Gene Disorders: Transporter defect‬‬

‫‪CYSTIC FIBROSIS‬‬

‫‪CYSTIC FIBROSIS‬‬

‫בעיה בתעלה ‪Cystic Fibrosis -CFTR‬‬

‫‪Transmembrane Conductance Regulator‬‬
‫)‪ .(CFTR‬המחלה מועברת בהורשה אוטוזומלית‬
‫רצסיבית‪ .‬היא לא מאוד נדירה )‪ (1:2,000‬בגזע‬
‫הלבן‪ .‬כן נחשבת נדירה לפי הספר משום שכל מחלה‬
‫בשכיחות מתחת לאחוז מוגדרת נדירה‪ .‬זוהי‬
‫המחלה הגנטית הקטלנית השכיחה בגזע הלבן‪.‬‬
‫פוגעת בכל בלוטות ההפרשה האקסוקריניות‬
‫ובבלוטות הזיעה האקריניות‪.‬‬

‫במחלה יש בעיה בהעברת יונים‪ ,‬בעיקר בבלוטות‬

‫אקסוקריניות ובלוטות זיעה אקריניות‪ .‬היא נגרמת‬
‫כתוצאה ממוטציה בגן המקודד את החלבון‬
‫‪.CFTR‬‬

‫ה‪ CFTR‬הוא חלבון טרנס‪-‬ממברנלי‪ ,‬תעלה‪2 .‬‬

‫דומיינים חוצי ממברנה‪ 2 ,‬דומיינים ציטופלסמטיים‬
‫קושרי‪-‬נוקליאוטיד‪ ,‬דומיין רגולטורי‪ ,‬תעלת כלוריד‪.‬‬
‫אחד מתפקידיו להעביר יוני כלור מצד לצד‪ .‬הוא‬
‫מצוי בתאי אפיתל בבלוטות אקסוקריניות ובלוטות‬
‫זיעה אקריניות‪.‬‬

‫‪Functions of CFTR‬‬

‫מלבד העברת יוני כלור מצד לצד‪ ,‬התעלה היא גם רגולטורית של תעלות אחרות‪ .‬התעלה החשובה ביותר היא ‪ .ENaC‬הרגולציה‬
‫של ‪ CFTR‬על ‪ ENAC‬היא ‪:TISSUE SPECIFIC‬‬

‫‪) ENAC‬תעלת הנתרן( מעוכבת על ידי ‪ CFTR‬בריאות ובמערכת העיכול )בלוטות אקסוקריניות(‬ ‫‪-‬‬
‫לעומת זאת‪ ,‬פעילות ‪ ENAC‬מוגברת על ידי ‪ CFTR‬בבלוטות זיעה אקריניות‬ ‫‪-‬‬

‫למשל‪ :‬תאי אפיתל של צינור בלוטת זיעה אקרינית‪ .‬כאשר ‪ CFTR‬פועל בצורה תקינה‪ -‬מתרחשת העברת כלור וכניסה של נתרן‬
‫לתא מהלומן דרך ‪ CFTR .ENAC‬מעביר את הכלור מצד לצד‪ ENAC .‬מעביר סודיום רק מהלומן לתא‪.‬‬

‫בציסטיק פיברוזיס‪ ,‬בשל מוטציה ב‪-CFTR‬‬

‫התעלה לא עובדת‪ ,‬כלור לא נכנס\יוצא‬
‫וה‪ ENAC‬לא עובד )משום שהוא לא מופעל‬
‫על ידי ‪ <(CFTR‬אין ספיגה של נתרן‬
‫מהזיעה לתוך התאים< נתרן נשאר בחוץ‬
‫והזיעה מלוחה‪ .‬זיעה מלוחה היא אחד‬
‫הסימנים הראשונים של המחלה‪.‬‬
 ‫במערכת העיכול ומערכת הנשימה‪ :‬פעילות‬
‫הפוכה‪ .‬כלור‪ -‬נכנס ויוצא כאשר ה‪ CFTR‬עובדת‪.‬‬
‫‪ ENAC‬מכניס כמות מסוימת של נתרן מהלומן‬
‫לתאים ובעקבותיו עוברות מולקולות מים‪.‬‬
‫להפרשות במערכת העיכול ובריאות יש צמיגות‬
‫מסוימת שהיא ה‪ BASELINE‬באנשים בריאים‪.‬‬
‫באנשים עם ציסטיק‪-‬פיברוזיס‪ ,‬ה‪ CFTR‬לא‬
‫עובד< פעילות ‪ ENAC‬מוגברת )אין דיכוי של‬
‫‪ CFTR‬על ‪ :(ENAC‬יש ספיגת נתרן מוגברת‪ ,‬יותר מים עוקבים אחרי הנתרן לתוך התאים‪ ,‬וצמיגות ההפרשות בלומן עולה‪-‬‬
‫מכאן מגיע השם הישן של המחלה‪.MUCOVISCIDOSIS -‬‬

‫‪Bicarbonate transport‬‬

‫‪ CFTR‬יודע גם לעשות רגולציה של תעלות ביקרבונט‪ .‬בלבלב מופרש הרבה ביקרבונט‪ .‬הפרו‪-‬‬
‫אנזימים המצויים בלבלב צריכים סביבה אלקלינית )בסיסית( כדי שלא יהרסו את הלבלב‪.‬‬
‫בחולים עם מוטציות מסוימות‪ -‬יש בעיה בתפקוד תעלת הביקרבונט‪ -‬ההפרשות מהלבלב‬
‫חומציות מדי והלבלב נהרס‪ :‬החומצה גורמת לפירוק הפרו‪-‬אנזימים שמפרקים את רקמת‬
‫הלבלב ]לא ברור הפרו אנזימים משתחררים בטעות או שהחומצה מפעילה את האנזימים‪...‬‬
‫הפואנטה היא שיש פירוק של האנזימים ושל הרקמה[‪.‬‬

‫‪CF – Respiratory Tract‬‬

‫מה גורם לתסמינים?‬

‫אין הפרשת כלוריד לדרכי האוויר וכן גדלה ספיגת הנתרן מהחלל‬ ‫‪-‬‬
‫ספיגת מים פסיבית מעל פני האפיתל‬ ‫‪-‬‬
‫הפרעה בפעולת הסיליה עקב מיעוט מים וחסימת דרכי האוויר ע"י ריר סמיך‬ ‫‪-‬‬
‫התפתחות אמפזמה וברונכיאקטזיות‬ ‫‪-‬‬
‫זיהומי ריאות חוזרים מחיידקים ספציפיים‪:‬‬ ‫‪-‬‬
‫‪Haemophilus influenzae ‬‬
‫‪Staphylococcus aureus ‬‬
‫‪Pseudomonas aeruginosa, mucoid form ‬‬

‫משום שההפרשות מאוד צמיגות‪ ,‬בייחוד במערכת הנשימה‪ -‬הן שוקעות בדרכי אוויר‪ .‬אין‬
‫אוורור טוב וזה מהווה קרקע פוריה לזיהומים משניים‪ .‬אכן‪ -‬חולי ציסטיק פיברוזיס נוטים‬
‫לפתח דלקת ריאות חוזרת בחיידקים מסוימים כמו‪:‬‬

‫חולי ‪ CF‬עם ביטוי ריאתי צריכים לקבל טיפול אנטיביוטי פעמים רבות‪.‬‬

‫בחולים‪ -‬יש צורך בפיזיותרפיה של החזה כדי להוריד את ההפרשות‪ .‬מה שלא יוצא‪ -‬נדחס בדרכי האוויר וגורם למתיחה של דרכי‬
‫האוויר וברונכיאקטזיות‪ .‬סבבים של דלקת וריפוי חלקי גורמים לנזק בלתי הפיך לדרכי האוויר‪ -‬דרכי האוויר הגדולות מגיעות‬
‫דיסטלית מאוד‪ ,‬מתחת לפלאורה‪ ,‬באופן לא תקין‪ .‬כלומר‪ -‬דרכי האוויר במחלה מאוד מורחבות‪ ,‬עד לברונכיאקטזיות‪ -‬מצב‬
‫בלתי הפיך‪.‬‬

‫התרחבות דרכי האוויר הגדולות היא על חשבון דרכי האוויר הקטנים‪ .‬בגלל הדלקות החוזרות‪ -‬יש גם פיברוזיס סביב ההתרחבויות‬
‫הציסטיות‪ :‬רואים ציסטות וביניהן פיברוזיס של הפרנכימה‪ ,‬מכאן השם ציסטיק‪-‬פיברוזיס‪.‬‬

‫ברונכיאקטזיות בריאות הן עיוות של סימפונות הריאה המאופיין בהצטברות ליחה ובזיהומים חיידקיים נשנים‪ .‬התרחבות סימפונות‪.‬‬
‫ימין‪ CT :‬ריאה‪ .‬דרכי האוויר מוגדלות מאוד‪ .‬הצורה של טבעת חותם היא סימן רנטגנולוגי של ברונכיאקטזות‪ :‬ישנם דרכי אוויר‬
‫ועורקים שהולכים יחד בפרנכימה‪ -‬באופן תקין הם באותו גודל‪ .‬בציסטיק פיברוזיס‪ -‬דרכי האוויר מתרחבות‪ ,‬ויחד עם העורק שגודלו‬
‫לא השתנה מתקבלת צורה של טבעת חותם‪.‬‬

‫שמאל‪ :‬בלבלב‪ -‬התרחבות ציסטית של צינורות הפרשה‪ .‬בין ההתרחבויות‪ -‬פיברוזיס‪.‬‬

‫‪CF – Pancreas‬‬

‫התרחבות ציסטית של חללי הצינורות‪ ,‬הצטלקות\הרס של הפרנכימה‪.‬‬ ‫‪-‬‬

‫עקב חוסר הפרשת אנזימי הלבלב‪:‬‬
‫הפרעה בספיגת שומנים )‪ (STEATORRHEA‬כולל ויטמינים מסיסי שומן‬ ‫‪-‬‬
‫)‪(A.D.K‬‬
‫הפרעה בעיכול חלבונים‬ ‫‪-‬‬
‫באחוז קטן סכרת משנית‬ ‫‪-‬‬

‫הרס של הלבלב בצד האקסוקריני‪ :‬האנזימים לא מגיעים למערכת העיכול ולא‬

‫מפרקים כל מיני חומרים‪ ,‬בהם שומן‪ -‬לכן הצואה של החולים שומנית )הטיפול הוא‬
‫נטילת אנזימים דרך הפה(‪.‬‬

‫ויטמינים מסיסי שומן לא נספגים )‪ (K,D,A‬והם יוצאים בצואה‪.‬‬

‫יש הפרעה בעיכול חלבונים‪ -‬חלבונים רבים מגיעים לצואה‪.‬‬

‫באחוז קטן מהחולים גם החלק האנדוקריני של הלבלב נהרס ובהם מתפתחת‬

‫סכרת משנית‪.‬‬
 ‫יש הפרשות צמיגיות גם בעובר‪ .‬במהלך ה‪ 48-‬שעות הראשונות לאחר הלידה יוצאת צואת העובר‪.‬‬

‫‪ :MECONIUM ILEUS‬בילדים עם ‪ -CF‬המקוניום )הצואה העוברית( לא משתחרר ב‪ 48‬שעות לאחר הלידה‪ :‬הוא מאוד סמיך‪ ,‬לא‬
‫מספיק מימי בשביל לצאת‪ -‬הוא נתקע במערכת העיכול של התינוק‪ -‬גורם לכאב רב ויכול להסתבך‪.‬‬

‫‪ :INTESTINAL ARTERIA‬בחלק מהתינוקות ישנה אטרזיה )חסימה( במעי‪ -‬מדובר במקרים בהם הצמיגיות מספיק חמורה‬
‫ליצירת איסכמיה או אטרופיה של דופן המעי‪ ,‬וחלק מהדופן אובד‪ :‬מתרחשת חסימה תוך רחמית של מעי‪ .‬כלומר‪ -‬יש חלק מאוד‬
‫מורחב שהוא סגור‪.‬‬

‫‪ -Biliary duct obstruction leading to portal fibrosis and cirrhosis‬בכבד‪-‬‬

‫המערכת הביליארית היא אקסוקרינית ולכן חולים יכולים לפתח ‪-BILIARY CIRRHOSIS‬‬
‫שחמת של הכבד על רגע נזק למערכת הביליארית )ולא נזק להפטוציטים באופן ישיר(‪.‬‬

‫במערכת המין‪:‬‬

‫בגברים‪ -‬חסר מולד של צינור הזרע‪ ,‬חד צדדי\דו צדדי‪ .‬חסימה‬ ‫‪-‬‬
‫של צינור הזרע )‪ ,(95%‬אטרופיה‪.‬‬
‫בנשים‪ -‬תיתכן אי פוריות בגלל חסימות של החצוצרות או הפרשות‬ ‫‪-‬‬
‫מאוד צמיגות מצוואר הרחם שמונעות את כניסת הזרע‪.‬‬

‫סימן נוסף‪ ,‬שאינו ספציפי ל‪) CF‬ניתן לראות אותו במחלות חמורות‬
‫רבות(‪ .CLUBBING -‬בין האצבעות )כפי שניתן לראות בתמנוה‬
‫משמאל למעלה( אמור להיות מרווח בצורת מעוין‪ .‬באדם עם‬
‫‪ -CLUBBING‬המרווח חסר‪.‬‬

‫‪ 6‬סוגים של מוטציות ב‪CFTR‬‬

‫שלושת הסוגים הראשונים הם החמורים‪.‬‬

‫פגם בסינתזת חלבונים‪.‬‬ ‫‪.1‬‬

‫בעיה בפוסט‪-‬טרנסלציה‪ -‬קיפול החלבון לא תקין והוא לא מגיע לממברנת התא‪ .‬זוהי המוטציה השכיחה ביותר‪ ,‬נקראת‬ ‫‪.2‬‬
‫‪ DELETION -ΔF508‬של פנילאלנין בעמדה ‪.508‬‬
‫רגולציה לא תקינה‪ -‬התעלה מגיעה לממברנה אבל לא עובדת‪.‬‬ ‫‪.3‬‬
‫בעיה במטען החשמלי‬ ‫‪.4‬‬
‫ירידה ברמת התעלה‬ ‫‪.5‬‬
‫יציבות לא תקינה של התעלה‬ ‫‪.6‬‬

‫מוטציות ‪ 1-3‬הן צורות חמורות‪ 4-5 .‬צורות קלות של המחלה‪.‬‬

 ‫למרבית החולים יש לפחות אלל אחד עם‬
‫‪ ΔF508‬ולכן לרוב המחלה היא לפחות‬
‫בעוצמה בינונית‪ .‬הומוזיגוטים למוטציה זו‪-‬‬
‫מחלה מאוד קשה‪ .‬יש מעל ‪ 2,000‬מוטציות‬
‫שונות!‬

‫הספקטרום הקליני רחב מאוד‪ .‬ייתכן חולה‬

‫שהביטוי היחיד של המחלה שלו הוא חסר‬
‫של אחד מצינורות הזרע‪.‬‬

‫בתמונה‪ :‬השכיחות לתבחין זיעה חיובי‬

‫כתלות בחומרת המחלה‪ ,‬בקורלציה‬
‫לפנוטיפ המולקולרי‪.‬‬

‫ייתכן שלחולה יש מוטציה קשה אך המחלה‬

‫לא מאוד קשה‪ -‬משום שיש גנים אחרים‪-‬‬
‫‪ MODIFIER GENES‬שמקלים על המצב‪.‬‬

‫‪ – CF‬טיפול ופרוגנוזה‬

‫אנזימי לבלב‬ ‫‪-‬‬

‫טיפול אנטיביוטי מניעתי‬ ‫‪-‬‬
‫השתלת ריאה‬ ‫‪-‬‬
‫טיפול חדשני‪.TRIKAFTA -‬‬ ‫‪-‬‬
‫תוחלת חיים‪ -‬עד ‪ 50‬שנים‪.‬‬ ‫‪-‬‬
‫גורם המוות העיקרי‪ :‬אי ספיקת ריאתית ו‪.CRO PULMONALE‬‬ ‫‪-‬‬

‫חולים רבים מגיעים להשתלת ריאה‪.‬‬

‫קיים טיפול חדשני שנכנס לסל בשנה שעברה‪ -‬שילוב של תרופות שכבר היו קיימות‪ .‬ניתן לחולים מעל גיל ‪ 6‬עם אלל אחד לפחות‬
‫של דלתא‪ .508F‬הטיפול מאוד עוזר‪ .‬התרופה‪ ,TRIKAFTA -‬היא שילוב של ‪ 3‬תרופות‪,Tezacaftor (C) ,Elexacaftor (C*) :‬‬
‫)**‪) Ivacaftor (P‬נזכור‪ -‬כפתור‪ 2 -(...‬תרופות הן ‪ -C-CORRECTOR‬לוקח את התעלה המוטנטית ושמות אותו בממברנה‪ -‬הוא יכול‬
‫לעבוד כל עוד הוא מגיע למקום‪ -IVACAFTOR .‬בייחוד עבור מוטציה סוג ‪ -3‬מחזיק את התעלה פתוחה‪.‬‬

‫הטיפול לא מתאים לכולם‪ .‬לא כולם מגיבים לטיפול‪.‬‬

‫גורם המוות הכי נפוץ הוא אי ספיקה ריאתית שמעלה את לחץ הדם הריאתי‪ -‬החולים נכנסים לאי ספיקה לבבית מצד ימין‪COR -‬‬
‫‪ -PULMONALE‬אי ספיקה לבבית הנגרמת כתוצאה ממחלה ריאתית קשה‪.‬‬
‫‪Single Gene Disorders: Receptor Defects‬‬

‫)‪Familial Hypercholesterolemia (FH‬‬

‫אחת מ"מחלות הקולטנים"‪1:200 ,‬‬ ‫•‬

‫מוטציה בגן המקודד את קולטן ה‪LDL-‬‬ ‫•‬
‫טרשת עורקים בגיל צעיר‬ ‫•‬
‫אוטם שריר לב בגיל > ‪20‬ש’ בהומוזיגוטים!‬ ‫•‬
‫‪3%-6%‬משורדי אוטם שריר לב חריף‬ ‫•‬

‫מחלת של קולטנים‪ .‬המוטציה היא בגן המקודד את הקולטן‬

‫ל‪" -LDL‬כולסטרול רע"‪ .‬לכן‪ -‬חולים עם ‪ FH‬עלולים לפתח‬
‫טרשת עורקים )‪ (MI‬מואצת כבד בגיל צעיר‪.‬‬

‫מטבוליזם של כולסטרול‬

‫הכבד מייצר ומוציא כולסטרול בשילוב של חלבונים‪VLDL -‬‬

‫)‪ (VERY LOW DENSITY LIPOPROTEIN‬לפריפריה‪.‬‬
‫ליפופרוטאין‪-‬ליפאז מוציא את השומן‪ ,‬כך שדחיסות המולקולה‬
‫קצת יותר גבוהה‪ -‬הרבה יותר חלבון ופחות שומן‪ .IDL :‬בהמשך‪-‬‬
‫המולקולה יכולה להיקלט בתוך הכבד או להתפרק ל‪LDL‬‬
‫ולהיקלט בכבד דרך קולטני ‪ .LDL‬באדם שאין לו קולטני‬
‫‪ -LDL‬ה‪ LDL‬לא יוכל להיכנס לכבד ולא יהיה ‪ SENSING‬של‬
‫כמות הכולסטרול‪.‬‬

‫בדרך כלל‪ ,‬כאשר ההפטוציט רואה רמות תקינות של‬

‫כולסטרול‪ ,‬יש אינהיביציה של סינתזת כולסטרול ושל קולטני‬
‫‪ .LDL‬באנשים ללא קולטני ‪ -LDL‬כולסטרול לא יכול להיכנס‪.‬‬
‫כולסטרול לא נכנס‪ -‬ההפטוציט לא רואה את הכולסטרול‬
‫וייצור הכולסטרול מוגבר‪.‬‬

‫השלכות של קולטן ‪ LDL‬פגום‪:‬‬

‫רמה גבוהה של כולסטרול בפלסמה‬ ‫•‬

‫ייצור כולסטרול מוגבר ע"י הכבד‬ ‫•‬

‫קליטה פתולוגית מוגברת של ‪ LDL‬ע"י קולטני‬ ‫•‬

‫‪scavenger‬‬

‫בפריפריה‪ ,‬הכולסטרול צריך להיקלט איפשהו ולכן הוא נאכל‬

‫על ידי מאקרופאגים על ידי קולטני ‪.SCAVENGERS‬‬

‫מתרחשת שקיעה של ‪ LDL CHOLESTEROL‬במקומות בהם‬

‫הוא לא אמור להימצא‪.‬‬

‫באזור הגידים יש ‪.TENDON XANTHOMAS‬‬

‫בעין‪ -‬ב‪) IRIS‬קשתית(‪ -ARCUS) ARCUS SENILIS -‬צורת‬

‫קשת‪ -SENILIS ,‬משום שזה ממצא שקיים בזקנים בלי קשר‬
‫לכולסטרול(‪.‬‬
 ‫מחלה קרדיווסקולרית‪ ,‬צרברווסקולרית‪ ,‬וסקולרית‪-‬פריפרית‪.‬‬

‫הבעיה האמיתית היא טרשת העורקים‬

‫המואצת‪ :‬ברבדים הטרשתיים יש המון‬
‫מאקרופאגים‪ .‬הסיבוכים של טרשת‬
‫עורקים‪ -‬הרבדים יכולים לבקוע ועליהם‬
‫יהיה טרומבוזיס שיכול לגרום לאירועי‬
‫לב‪ ,‬אירועי מוח‪PERIPHERAL ,‬‬
‫‪ ,MASCULAR DISEASE‬עד למצב של‬
‫איסכמיה ונמק של אצבעות‪.‬‬

‫מעל ‪ 2000‬מוטציות במחלה‪ .‬המחלה מועברת בהורשה‬

‫אוטוזמלית דומיננטית‪.‬‬

‫‪Single Gene Disorders: Structural protein defect‬‬

‫‪MARFAN SYNDROME‬‬

‫‪ SINGLE GENE DISORDER‬של חלבון מבני‪ .‬מדובר בבעיות ברקמת חיבור‪ .‬סל של מחלות של רקמות חיבור‪ :‬עיניים‪ ,‬שלד‪,‬‬
‫מערכת קרדיווסוקלרית‪ .‬שכיחות‪.1\5000 :‬‬

‫‪ ‬מוטציה בגן ‪) FIBRILLIN-1‬כרומוזום ‪ (15‬המקודד לחלבון מבני‪.‬‬

‫‪ ‬ביטוי קליני כאשר יש גן פגום על אחד מזוג הכרומוזומים )‪) (AD‬ככ‪ 1000‬מטוציות(‬
‫‪ ‬גליקופרוטאין המופרש ע"י פיברובלסטים למטריקס הבין תאי ויוצר רשת שעליה שוקעים סיבי אלסטין‪ .‬הרשת הינה רשת‬
‫של ‪.MICROFIBRILLAR FIBERS‬‬

‫המוטציות )המון( הן בגן שנקרא פיברלין‪ 1-‬המקודד לחלבון מבני‪ .‬על רשת הפיברילין‪ 1-‬מתלבשת רשת פיברילרית המורכבת בעיקר‬
‫מאלסטין‪ .‬לכן‪ -‬הרקמות הכי פגועות הן רקמות בהן יש הרבה אלסטין‪.‬‬

‫אלסטין בדרך כלל מחזיק את ‪-TGF‬בטא‪ .‬כאשר‬

‫‪-TGF‬בטא לא מעוכב על ידי אלסטין‪ -‬הוא מפריע‬
‫לתפקוד תאי ‪ SATELLITE‬שאחראים על חידוש‬
‫תאי שריר ורקמת חיבור‪ .‬הרקמות‪ -‬כמו‬
‫האאורטה‪ ,‬מאבדות את האלסטיות ולעמוד‬
‫בבלאי רגיל‪.‬‬

‫יכול לגרום למשל לאי‪-‬ספיקת מסתם‪.‬‬

 ‫‪ MARFAN SYNDROME‬שינויים בשלד‬

‫קומה גבוהה וזרועות ארוכות‬ ‫‪-‬‬

‫אצבעות ארוכות ‪ARACHNODACTYLY‬‬ ‫‪-‬‬
‫היפר‪-‬אקסטנציה במפרקים‬ ‫‪-‬‬
‫סטרנום שקוע‬ ‫‪-‬‬
‫עקמת של עמוד השדרה‬ ‫‪-‬‬

‫מבחינת השלד‪ -‬האנשים הללו מאוד גבוהים‪ .‬לא ממש ברור‬

‫למה‪.‬‬

‫‪ -ARACHNODACTYLY‬האצבעות מאוד ארוכות‪ ,‬דקות‬

‫בקצה‪ .‬מוטת הידיים שלהן ארוכה מהגובה‪.‬‬

‫ישנה היפר‪-‬אקסטנסיביליות של המפרקים‪.‬‬

‫ממצא נוסף‪ ,‬שרואים לא רק במחלה‪ ,‬אך יכול להחשיד‬

‫למחלה בשילוב דברים אחרים‪.PECTUS EXCAVATUM -‬‬
‫בגברים צעירים‪ -‬ניתן לראות דפורמציות שונות של בית‬
‫החזה‪ ,‬זה לא אומר שיש להם את המחל ה‪...‬‬

‫במחלה‪ -‬תיתכן גם עקמת של עמוד השדרה‪.‬‬

‫‪ MARFAN SYNDROME‬שינויים בעיניים‬

‫משום שיש אובדן אלסטיות וקריעה של החוטים המחזיקים את‬

‫עדשות העיניים במקום‪ -‬העדשות 'עפות' לכיוון האף‪NASAL -‬‬
‫‪ SUBLAXATION‬של העדשה‪ ,‬או ‪-ECTOPIA LENTIS‬‬
‫העדדשות לא במקום הנכון‪ .‬גורם לבעיות ריאה מאוד קשות‪.‬‬

‫‪MARFAN SYNDROME Respiratory Tract‬‬

‫בריאות יש הרבה סיבים אלסטיים )במחיצות‬

‫האלביאולריות(‪ .‬רקמת הריאה מאבדת אלסטיות‬
‫וייתכן סיבוך של פנאומוטורקס עד כדי ‪TENSION‬‬
‫‪.PNEUMOTHORAX‬‬

‫‪ MARFAN SYNDROME‬שינויים במערכת הקרדיוווסקולרית‬

‫במערכת הקרדיו‪-‬וסקולרית‪ ,‬בשל היעדר אלסטיות של האאורטה‪ -‬האאורטה נעשית אנאוריזמטית‪ -‬התרחבות פתולוגית של‬
‫האאורטה‪ .‬בנוסף‪ -‬יש התרחבות פתולוגית של האנולוס של המסתמים< אי ספיקה של מסתמים‪.‬‬
 ‫)‪Mitral valve prolapse (Floppy mitral valve‬‬

‫התרחבות של עלי המסתם המיטרלי גורמת לאי ספקה של המסתם‬ ‫‪-‬‬

‫)דם חוזר לעליה השמאלית בסיסטולה(‬
‫נמצא ב‪ 5-10%‬מהאוכלוסייה‪ .‬בשיח יותר במרפן‪.‬‬ ‫‪-‬‬
‫האזנה‪mid-systolic click & late-systolic murmur :‬‬ ‫‪-‬‬
‫פתולוגיה‪ :‬ניוון מיקסואידי שלרקמת המסתם והחוטים הגידיים‪.‬‬ ‫‪-‬‬

‫ייתכן ‪ PROLAPSE‬של המסתם‪ .‬בסיסטולה‪ -‬עלי המסתם המיטרלי‬

‫נדחפים לכיוון העלייה השמאלית‪.‬‬

‫‪MARFAN SYNDROME Dilatation & Dissecting aneurysm of aorta‬‬

‫איבוד סיבי אלסטין במדיה של עורקים אלסטים גורם להתרחבות‬ ‫‪-‬‬

‫של המסתם האאורטלי והאאורטה העולה‪.‬‬
‫יכולה להיות פריצה דרך דופן העורק )מוות ‪(40%‬‬ ‫‪-‬‬

‫הסיבוך הכי מפחיד הוא דיסקציה של האאורטה‪ .‬באובדן סיבי‬

‫אלסטין ב‪ ,MEDIA‬האאורטה כבר לא עומדת בלחצים של דופן רגיל‪-‬‬
‫ייתכן קרע או אפילו קרעים קטנים בדופן האאורטה‪ -‬דם נכנס בין‬
‫הסיבים ב‪ .MEDIA‬החולה מדמם למוות‪ ,‬בתוך דופן האאורטה‪.‬‬

‫‪Marfanoid (progeroid) lipodystrophy syndrome‬‬

‫בגן לפיברילין יש ‪-SPLICE VARIANCE‬‬

‫כלומר‪ -‬ה‪ PROFIBRILLIN‬עובר מספר‬
‫חיתוכים‪ ,‬כאשר בין היתר מתקבל‬
‫‪ .ASPROSIN‬כאשר יש מוטציה בגן‪ ,‬לא‬
‫נוצר ה‪ .ASPROSIN‬בחוסר של‬
‫ה‪ -ASPROSIN‬אין שומן בגוף למעט‬
‫בשדיים‪ ,‬יש בעיות בעיניים ובשלד‪.‬‬
 ‫הפתולוגיה המולקולרית של סרטן‬
‫פרופ' אלי פיקרסקי‬

‫‪The Nature of Cancer‬‬

‫סרטן היא מחלה של הדנ"א של התא בראש ובראשונה‪ -‬ולכן היא מחלה גנטית‪ .‬הכוונה היא לא למחלה תורשתית‪ ,‬אם כי יש לה‬
‫מרכיבים תורשתיים‪ ,‬אלא היא מחלה של הגנים‪ .‬על אף שיודעים לעשות היום ‪ GENE EDITING‬ברמה מסוימת‪ ,‬לא יודעים לעשות‬
‫היום ‪ GENE EDITING‬לכל הגנים של הסרטן‪ ,‬אך קל כיום לעשות אנליזה של הגנום‪ .‬טכנית‪ -‬המולקולה שהכי קל לעשות לה אנליזה‬
‫כיום היא דנ"א‪ -‬זהו תהליך אינטגרלי מאוד כיום באבחנת הסרטן והטיפול בו‪ .‬הסרטן הוא סוג של פרדיגמה של רפואה מותאמת‬
‫אישית‪ -‬אף פעם הגנום של גידול אחד לא יהיה זהה לאדם עם גידול אחר )אפילו אם גידול התחיל מאותה מוטציה בתאומים זהים‪,‬‬
‫בהמשך היא תתפתח בצורות שונות(‪.‬‬

‫בשל העובדה שהדנ"א קובע במידה רבה את אופי התהליך‪ ,‬האגרסיביות והתגובה שלו לטיפול‪ -‬הטיפול בסרטן הוא ברפואה‬
‫מותאמת אישית‪.‬‬

‫‪Success Story: Chronic Myelogenous Leukemia – CML‬‬

‫הבסיס לרפואה מותאמת אישית בסרטן הוא הבנה של המנגנונים המולקולריים העומדים בבסיס המחלה בכל חולה ספציפי‪.‬‬ ‫‪-‬‬
‫הטרנסלוקציה בין ‪bcr‬ל ‪ abl‬היא הדוגמה הראשונה לתובנה כזו‪ ,‬אחריה באו רבות אחרות‬ ‫‪-‬‬

‫‪ -CML‬מחלה המתפתחת בדרך כלל במבוגרים‪ ,‬מאופיינת בעודף תאי דם‬

‫לבנים בדם )בין היתר תאים צעירים בעלי מאפיינים של תאים סרטניים‬
‫במיקרוסקופ(‪ .‬ב‪ ,1960‬כאשר חוקרת הסתכלה על הכרומוזומים בחולי‬
‫‪ ,CML‬היא ראתה שבכל החולים ניתן למצוא ‪MARKER‬‬
‫‪ -CHROMOSOME‬סמן של המחלה‪ .‬אם רואים את הכרומוזום‪ -‬ניתן לומר‬
‫שלחולה יש ‪ .CML‬הכרומוזום הוא איחוי בין חתיכה של כרומוזום ‪9‬‬
‫לחתיכה של כרומוזום ‪ .22‬הכרומוזום נמצא ב‪ 99%‬מהחולים‪ .‬מה זה‬
‫אומר? שיש אסוציאציה‪ ,‬קורלציה‪ .‬ייתכן שהכרומוזום הוא הגורם‬
‫למחלה‪ .‬זה אכן התגלה כנכון‪ .‬כאשר אסוציאציה היא מאוד חזקה‪ -‬יש‬
‫סיכוי סביר לסיבתיות‪.‬‬

‫נמצא שהטרנסלוקציה גורמת לאיחוי של שני גנים‪ BCR :‬ו‪ -ABL‬שהוא קינאז‪ .‬נוכחות הכרומוזום‪ ,‬שכונה כרומוזום פילדלפיה‪-‬‬
‫קשורה בנוכחות ביטוי כרומוזום האיחוי בכמויות גדולות‪ .‬הגן ‪ BCR‬מתבטא בכמויות גדולות באופן נורמלי בתאים של מערכת הדם‪,‬‬
‫‪ ABL‬לא‪ .‬כאשר חלבון האיחוי מבוקר על ידי אלמנטי הבקרה של ה‪ -BCR‬הוא מבוטא בכמות גבוהה‪.‬‬

‫בהמשך‪ -‬לתוך תאי גזע המטופויטים של עכברים הכניסו וקטור שמבטא רק את חלבון האיחוי‪ ,‬בלי כל הכרומוזום שמעליו‪ -‬זה‬
‫הספיק כדי לייצר לוקמיה‪ .‬זהו המעבר מאסוציאציה לסיבתיות‪ .‬החלבון גורם לסרטן‪.‬‬

‫בהמשך נשאלה השאלה‪ -‬האם הסרטן נשאר תלוי בחלבון האיחוי? הראו שכן ופיתחו מעכב של הקינאז ‪ ABL‬שנקרא ‪GLEEVEC‬‬
‫שגורם לריפוי מהסימפטומים של המחלה‪ .‬בהפסקת נטילת התרופה‪ -‬המחלה חוזרת‪ .‬מסתבר שהטרנסלוקציה מתרחשת בתא הגזע‬
‫ההמטופויטי‪ ,‬והתרופה לא פוגעת בתאים אלו‪ .‬רק כאשר הם מתמיינים לתאים מיאלואידיים )של השורה הלבנה(‪ -‬התרופה פעילה‪.‬‬

‫מה הסיפור מדגים? פעמים רבות‪ ,‬בסוג סרטן מסוים עם אבחנה היסטולוגית ספציפית‪ ,‬יש שינויים גנטיים משותפים‪ ,‬אך לא בהרבה‬
‫גידולים לכל החולים יש את אותה וריאציה גנטית‪ .‬בנוסף‪ -‬לפחות במקרה זה‪ -‬די בשינוי גנטי אחד כדי להתחיל את התהליך‪ .‬זה לא‬
‫מספיק בפני עצמו‪ .‬כמו כן‪ -‬אם יודעים לומר מהם התהליכים המרכזיים בגידול ולחסום אותם‪ -‬ניתן אולי לדכא אותם‪ .‬הדבר האחרון‬
‫הוא ה‪ -ONCOGENE ADDICTION‬התא צריך כל הזמן את הסיגנלינג של החלבון המוטנטי‪ .‬עיכוב החלבון המוטנטי יפגע בתא‬
‫הסרטני‪.‬‬

‫*לטרנסלוקציה שני חלקים‪ -‬החלק פהרוקסימלי הוא ‪ .BCR‬החלק הדיסטלי‪ .ABL -‬ה‪ BCR‬תורם את בקרת השעתוק‪ -‬הוא מתבטא‬
‫בכמויות גבוהות בתאים מיאלואידיים‪ .‬ה‪ ABL‬תורם את הפעילות הקטליטית של הקינאז‪ .‬אם הטרנסלוקציה הייתה למשל מחברת‬
‫את ‪ BCR‬לגן של קולגן‪ -‬לא היה קורה כלום‪ .‬היו נוצרים מעט תאים מיאלואידיים שמייצרים קולגן‪ ...‬הבעיה ב‪ CML‬היא ה ‪POSITIVE‬‬
‫‪ -SELECTION‬נוצר יתרון סלקטיבי לתא שאוצר בתוכו את החלבון‪ -‬כך שהתא משגשג בעודף\לא עובר אפופטוזיס< נוצר סרטן‪.‬‬
‫באורגניזם רב תאי‪ -‬יש בקרה מאוד הדוקה על מספר התאים המיוצרים בכל רקמה‪ .‬ככל שהאורגניזם יותר גדול וחי יותר שנים‪ -‬יש‬
‫יותר תאים ויותר הזדמנויות‪ -‬הבקרה נגד סרטן צריכה להיות הדוקה יותר‪.‬‬

‫עד היום‪ GLEEVEC ,‬הוא הטיפול ב‪ .CML‬יש חולים שהחלו לקבל את הטיפול כבר עם הניסוי הראשון והם עדיין בחיים‪.‬‬

‫למה לא לכל החולים יש את כרומוזום פילדלפיה? בחולי ‪ CML‬ללא כרומוזום פילדלפיה‪ -‬יש טרנסלוקציה טנה יותר שפשוט לא רואים‬
‫אותה‪ BCR-ABL -‬קיים ברמה המולקולרית‪ ,‬לא ברמה הציטוגנטית‪ .‬כלומר בעצם‪ -‬ל‪ 100%‬מהחולים ב‪ CML‬יש ביטוי ביתר של ‪ABL‬‬
‫שהוא ברוב המכריע של המקרים מאוחה עם ‪.BCR‬‬

‫מהו סרטן?‬

‫מחלה של הדנ"א‬ ‫‪-‬‬

‫מחלה שנובעת מהשינוי ההתנהגותי של תאים בגוף‬ ‫‪-‬‬
‫מה שמפריע לחולה הוא העובדה שהתאים המוטנטים יצרו רקמה‬ ‫‪-‬‬
‫פתולוגית שפוגעת בבריאות שלו‪.‬‬

‫כלומר‪ -‬צריך שיהיה שינוי בהתנהגות התאית שמוביל לשינוי בהתנהגות‬

‫הרקמתית‪.‬‬

‫למחצית האוכלוסייה יהיה סרטן במהלך החיים‪ .‬שני‪-‬שלישים מהחולים ימותו‬

‫מהסרטן‪ .‬נטל המחלה על מערכת הבריאות ועל החולים הוא עצום‪.‬‬

‫בגרף‪ -‬נתונים של ארה"ב‪ -‬מבוסס רק על מידע מחלק ממדינות ארה"ב‪ .‬נוכל‬

‫לראות שכ‪ 45%‬מהגברים ו‪ 40%‬מהנשים יחלו בסרטן במהלך החיים )סרטן‬
‫מאובחן שמשפיע על חייהם(‪ .‬לגברים יש יותר סרטן מנשים בגלל שכיחות סרטן‬
‫הערמונית‪ .‬בגברים כמעט ואין סרטן בשד‪ .‬גם סרטני ריאה וסרטני כיס שתן‬
‫מופיעים יותר בגברים‪ -‬בגלל עישון שלפחות בעבר היה נפוץ יותר בגברים‪] .‬עישון לא גורם רק לסרטן ריאה[‪.‬‬

‫‪some fundamental principles‬‬

‫נזק גנטי שגורם למות התא לא יביא לסרטן‪.‬‬ ‫‪‬‬

‫הסרטן נוצר מחלוקות שמתחילות בתא בודד שעבר שינוי )בד"כ גנטי( שנותן לו יתרון על פני תאים אחרים ברקמה‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫זהו תהליך אבולוציוני דרוויניסטי קלאסי‪ ,‬רב שלבי‪ ,‬כאשר בכל שלב רוכשים התאים הממאירים תכונה נוספת עד שהם מגיעים‬ ‫‪‬‬
‫למצב שבו יש להם השפעה קלינית על החולה‪.‬‬
‫יש הקבלה בין השינוי הפנוטיפי )רכישת תכונה חדשה( לבין השינוי הגנוטיפי )רכישת מוטציה חדשה(‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫אנחנו יודעים היום שיש גם מוטציות שאינן נותנות יתרון אבולציוני לתא על פני תאים אחרים‪ ,‬זאת מאחר שהמוטציות מתרחשות‬ ‫‪‬‬
‫באקראי‪.‬‬
‫נהוג לכנות מוטציות שמקנות יתרון יחסי – ‪ driver mutations‬ומוטציות אחרות נקראות ‪.passenger mutations‬‬ ‫‪‬‬

‫הנזק הגנטי לתאים צריך להיות כזה שלא הרג את התא‪ .NON LETHAL GENETIC DAMAGE -‬אם התא מת‪ -‬לא יתפתח ממנו‬
‫סרטן כמובן‪.‬‬

‫גידול הוא תהליך רב‪-‬שלבי‪ .‬גם ה‪ ,CML‬שבה השינוי הגנטי היחיד שמוצאים פעמים רבות הוא כרומוזום פילדלפיה‪ ,‬צריכים להיות‬
‫שינויים נוספים‪ -‬שהם לרוב גנטיים‪ ,‬אך יכולים להיות גם אפי‪-‬גנטיים‪ .‬כלומר‪ -‬שינויים ברמת הדנ"א‪ .‬ברוב גידולי בני האדם שרואים‬
‫כיום‪ -‬יש בין ‪ 5-20‬שינויים )מוטציות‪ ,‬חסרים וכו'(‪ .‬זה כמעט אף פעם לא שינוי בודד‪.‬‬

‫מדובר בתהליך אבולוציוני של הופעת שבט תאים שיוצר את התהליך הסרטני‪.‬‬

‫כתוצאה מכך‪ -‬אומרים שהגידול הוא תהליך‬

‫מונוקלונאלי‪ .‬בכל חלוקה של תא בגופנו‪ ,‬נוצרות‬
‫מוטציות‪ -‬לא מעט‪ 100,000 -‬כל חלוקה‪ .‬רובן‬
‫המכריע מתוקנות תוך כדי שכפול‪ .‬בממוצע‪ -‬יש ‪3‬‬
‫מוטציות חדשות בכל חלוקה של תא‪ .‬הסיכוי שהשינוי‬
‫יהיה בעד הסרטן הוא מאוד נמוך‪.‬‬
‫בריצוף הדנ"א‪ -‬נבין שיש הרבה הטרוגניות בתוך הגידול‪ .‬לכל אחד מתאי הגידול עם המוטציה המייסדת הייתה טרנסלוקציה‬
‫ב‪ ,BCR-ABL‬ובהיבט הזה הגידול הוא מונוקלונאלי‪ ,‬אך לאחר מכן ייווצרו תת שבטים‪ -‬עם מוטציות חדשות‪ .‬ההטרוגניות היא‬
‫לטובת הגידול‪ -‬לעיתים שבטים שונים עשויים אפילו לפעול בסינרגיזם‪ ,‬והיא לרעתנו‪ -‬ייתכנו שבטים ספציפיים שהם מראש עמידים‬
‫לטיפול‪.‬‬

‫מוטציות בסרטן נחלקות למוטציות בכמה סוגי גנים‬

‫‪ -GROWTH-PROMOTING PROTOONCOGENES .1‬באופן תקין‪ ,‬קיימים בגוף על מנת לעודד גדילת תאים‪.‬‬
‫‪GROWTH-INHIBITING TUMOR SUPPRESSOR GENES .2‬‬
‫‪ .3‬וגנים נוספים‬

‫גן שתפקידו לעודד גדילה‪ ,‬יעבור ‪ GAIN OF FUNCTION‬בסרטן‪ -‬יפעל ביתר‪ .‬גן שתפקידו לפקח על גדילה‪ -‬יעבור ‪LOSS OF‬‬
‫‪ .FUNCTION‬ב‪ DNA REPAIR GENES‬יהיה ‪ .LOSS OF FUNCTION‬ברגע שנוצרה מוטציה והיא זהה בשני סיבי ה ‪DOUBLE‬‬
‫‪ HELIX‬של הכרומוזום‪ -‬אין מערכת שיודעת לזהות את המוטציה ואין תיקון של המוטציות‪ .‬אם מערכת תיקון הדנ"א תקינה‪-‬‬
‫ההטרוגניות נקטעת‪ .‬בהיעדר מערכת תיקון תקינה‪ -‬עולה הסיכון לצבירת מוטציות חדשות‪ -‬מראש יש סיכוי מוגבר להתפתחות‬
‫סרטן‪.‬‬

‫‪ -CARCINOGENESIS‬תהליך יצירת סרטן‪ .‬הוא רב‪-‬שלבי ברמה הפנוטיפית‪ -‬למשל‪ ,‬שינוי מאדנומה לקרצינומה שקדם לו שינוי‬
‫גנטי‪ -‬מוטציה גנטית שאפשרה את ה‪ .PROGRESSION‬הגידול לא מופיע בבת אחת‪ ,‬אלא יש לו מספר שלבים‪ -‬למשל‪ ,‬שלב ראשון‬
‫שבו הגידול לא נראה לעין אך כן במיקרוסקופ‪ ,‬אחר כך שלב טרום סרטני ואז סרטן‪.‬‬

‫דוגמה‪ :‬בתמונה‪ -‬מעי גס‪ .‬באופן נורמלי‪ -‬יש בו‬

‫קריפטות‪ .‬ברגע שנוצרת מוטציה בתא אחד‪ ,‬מתחיל‬
‫תהליך שטוח שאינו נראה לעין‪ .‬במיקרוסקופ כן נראה‪.‬‬
‫לאחר מכן‪ -‬מתרחשת מוטציה נוספת שגורמת ליצירת‬
‫פוליפ‪ -‬אדנומה‪ .‬אחת מ‪ 20‬אדנומות בממוצע‪ ,‬תתפתח‬
‫לקרצינומה אם לא יכרתו אותה‪ .‬ההנחה היא שרוב‬
‫הקרצינומות במעי הגס של בני אדם עברו את התהליך‬
‫הרב שלבי‪ .‬הרצף של תהליך שהוא תחילה בלתי נראה‬
‫וכו'‪ -‬מלווה ב תהליכים מולקולריים‪ .‬תחילה מוטציה‬
‫ב‪ TUMOR SUPRESSOR‬ראשון‪ ,‬אחר כך מוטציה‬
‫באונקוגן ואז מוטציה ב‪ TUMOR SUPRESSOR‬שני‪.‬‬
‫לא בכל המטופלים יהיו אותן מוטציות‪ ,‬אך בכולם יהיה‬
‫התהליך של אדנומה שמתפתחת לקרצינומה‪ .‬כל‬
‫קרצינומה מתפתחת מתהליך פרו‪-‬ממאיר‪ ,‬שכבר בו היו‬
‫מוטציות כלשהן‪ -‬שטרם רכשו את הממאירות‪.‬‬

‫חשוב לזכור שהסרטן מתחיל מתא נורמלי שעובר מוטציה‪ ,‬שינוי של הדנ"א‪ -‬שגורם לרכישת תכונה חדשה שלא הייתה קודם‪ .‬בשלב‬
‫זה‪ -‬לרוב‪ ,‬אין שינוי מורפולוגי‪ .‬אחר כך‪ -‬עם רכישת שינויים נוספים‪ ,‬מופיע בסופו של דבר תהליך סרטני‪ ,‬כאשר הרבה פעמים בדרך‬
‫יש שלב טרום סרטני‪.‬‬

‫‪Fundamental changes in cell physiology – the HALLMARKS of cancer‬‬

‫מהן התכונות שתא צריך לרכוש כדי להפוך מתא נורמלי לתא סרטני?‬

‫שני מדענים פרסמו בשנת ‪ 2000‬את המאמר ‪ -THE HALLMARKS OF CANCER‬לא גילו משהו חדש אלא יצרו מסגרת חשיבתית‬
‫המאפשרת להבין את הסרטן בצורה טובה יותר‪ .‬במאמר ביקשו למצוא את תכונות היסוד‬
‫המצויות בכל הסרטנים‪ -‬מתוך מחשבה שאם יבינו מה גורם להן‪ ,‬יבינו את מחלת הסרטן‪.‬‬

‫במאמר דובר על כך שהתכונות הללו הן תכונות משותפות לכלל הגידולי‪ ,‬הן נרכשות על‬
‫ידי מוטציות אך אותה תכונה יכולה להירכש על ידי מוטציות שונות בגנים שונים‪,‬‬
‫והגידול הוא תוצאה של רכישת כלל המוטציות‪ .‬כאשר רוצים לטפל בסרטן‪ -‬טיפול שאינו‬
‫אמפירי אלא מכוון לאחת התכונות‪ -‬יש צורך להבין לאיזו תכונה הטיפול מכוון וכיצד הוא‬
‫משפיע עליה‪.‬‬
 ‫‪The Hallmarks of Cancer‬‬

‫התמונה היא מתוך מאמר המשך שיצא ב‪ -2011‬כוללת את ‪ 6‬התכונות היסודיות ותכונות נוספות‪.‬‬

‫‪ -sustaining proliferative signaling‬שינוי בדנ"א‬

‫שגורם לתא לשגשג‬

‫‪ -avoiding growth suppressors‬התעלמות ממעצורי‬

‫התא‪.‬‬

‫‪ -Enabling replicative immortality‬התגברות על‬

‫מנגנונים שמונעים חלוקה אינסופית‪.‬‬

‫‪ -activating invasion and metastasis‬הפעלת‬

‫חודרנות ויכולת מטסטטית‪.‬‬

‫‪ -inducing angiogenesis‬היכולת לייצר כלי דם‬

‫‪ -resisting cell death‬היכולת להתחמק מאפופטוזיס‬

‫התכונות שנוספו בהמשך‬

‫קצת רקע‪ :‬התופעה הראשונה שגילו ששונה בסרטן היא גליקוליזה אירובית‪ -‬גליקוליזה בתנאים אירוביים )באופן נורמלי‪ ,‬התאים‬
‫שלנו בתנאים אירוביים מבצעים את מעגל קרבס‪ .‬בתנאים אנאירוביים‪ ,‬כאשר לא ניתן להמשיך אלא‪ -‬מתבצעת גליקוליזה שנגמרת‬
‫בלקטט(‪ .‬סרטן עושה גליקוליזה בתנאים אירוביים‪ ,‬במקביל לפעילות מעגל קרבס‪ .‬למה? הרי מדובר בהרבה פחות מולקולות סוכר‬
‫)‪ .(2‬חומצה לקטית עוזרת לסרטן‪ -‬לקטט הוא מולקולה אימונו‪-‬סופרסורית‪ :‬מדכאת את מערכת החיסון‪ ,‬אך כנראה שזו לא הסיבה‪.‬‬
‫הסיבה לפי פרופ' פיקרסקי‪ :‬לגידול אין מטרה‪ ,‬זהו תהליך אבולוציוני אקראי לחלוטין‪ .‬יש תוכנית המשתמשת בתוצרי גליקוליזה‬
‫למטרה של הגידול‪ -‬הגידול משתמש בגלוקוז כדי לבנות ‪ .BUILDING BLOCKS‬את הגלוקוז הוא מעביר למעגל הפנטוזות וממנו‬
‫מייצר נוקליאוטידים ליצירת חומצות גרעין‪ -‬לצורך יצירת דנ"א‪ .‬בכל תא בגוף‪ -‬יש תוכנית שאומרת כאשר צריך יותר נוקליאוטידים‪-‬‬
‫ניתן לייצר אותם על ידי שימוש בחלק מהגלוקוז בגליקוליזה ומעגל הפנטוזות‪ .‬סרטן זקוק ליצירת מוגברת של דנ"א ולכן הוא מבצע‬
‫גליקוליזה‪ .‬זו לא הדרך לתקוף משום שזו לא שיטה בלעדית לגידול‪ -‬כל רקמה עושה גליקוליזה אירובית ברמה מסוימת‪ .‬בסרטן‪-‬‬
‫ברמת הרקמה‪ -‬הביוכימיה היא שונה משום שכל התאים עושים גליקוליזה אירובית‪ .‬אך ברמה התאית‪ -‬הם עושים משהו נורמלי‪.‬‬

‫‪ -DEREGULATING CELLULAR ENERGETICS‬בעוד גליקוליזה אירובית היא תופעה נורמלית‪ ,‬יש תופעות מטבוליות בסרטן שהן‬
‫פתולוגיות לחלוטין‪.‬‬

‫‪AVOIDING IMMUNE DISTRACTION‬‬

‫‪TUMOR-PROMOTING INFLAMMATION‬‬

‫אחד השינויים המהותיים שהתרחשו בהבנת הסרטן הוא שהתמונה באמצע אינה נכונה‪ -‬בתמונה רואים כלי דם ותאי סרטן סביבו‪,‬‬
‫אך אין גידולים כאלו בבני אדם‪ .‬ישנם התאים הנאופלסטיים אך יש גם המון סוגי תאים שהדנ"א שלהם הוא נורמלי‪ -‬תאי דלקת‪,‬‬
‫מאקרופאגים‪ ,‬פפיברובלסטים‪ ,‬תאי אנדותל וכו'‪ -‬הרבה מאוד השותפים בתהליך הסרטני‪ -‬חלקם לטובתו וחלקם נגדו‪ .‬מערכת‬
‫החיסון הכי מעניינת את החוקרים בשנים האחרונות בשל המחשבה להשתמש בה ככלי טיפולי‪ .‬כיום ברור שמערכת החיסון יודעת‬
‫להרוג גידולים‪ ,‬ומשום שיודעים להפעיל אותה לטובת המטופל‪ -‬ניתן להגיע במצבים בהם לא חשבו שזה אפשרי‪ -‬לריפוי‪.‬‬

‫הגידול צריך לפתח תכונות שיאפשרו לו להתחמק מיכולת מערכת החיסון להרוג אותו‪ .‬בנוסף‪ -‬מערכת החיסון יכולה לתמוך בגדילת‬
‫הגידול בדרכים רבות‪ .‬הגידול "מלמד" את המערכת‪ -TUMOR-EDUCATED MACROPHAGES -‬מאקרופאגים הופכים פעמים‬
‫רבות מתאים שהם בעד החולה לתאים שהם בעד הגידול‪ .‬השינוי נוצר כתוצאה מתכונות של הגידול‪ -‬חומרים‪ ,‬בהם לקטט‪-‬‬
‫שמפרישים תאי הסרטן ומשנים את מערכת החיסון‪.‬‬

‫השינוי האחרון שנוסף הוא‪ -MUTATOR PHENOTYPE -‬בחלק מהגידולים‪ ,‬קצב רכישת המוטציות גדול יותר‪ .‬בניגוד לשאר‬
‫הקריטריונים שמתרחשים בכל הגידולים‪ -‬הקריטריון הזה לא‪.‬‬
 ‫כל צלמית )‪ (icon‬מייצגת את אחת התכונות של סרטן‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫בחלק התחתון של התמונה מיוצגים ‪ 5‬גידולים שונים‪,‬‬ ‫‪‬‬
‫ואת סדר הזמנים בהם רכשו כל אחת מהתכונות‪.‬‬
‫רק לאחר שהגידול רכש מספר מספיק של תכונות‬ ‫‪‬‬
‫כאלה‪ ,‬ובעוצמה מספיקה‪ ,‬יהפוך הגידול למחלה‪.‬‬

‫תמונה שהופיעה במאמר משנת ‪ .2000‬ליד כל תכונה‬

‫הוסיפו דוגמה של שינוי גנטי שיכול ליצור אותה‪ .‬למשל‪-‬‬
‫הפעלת ‪ VGEF‬היא השיטה העיקרית דרכה גידולים‬
‫גורמים ליצירת כלי דם חדשים‪ -‬תגלית של פרופ' אלי‬
‫קשת‪.‬‬

‫בתמונה התחתונה‪ -‬מספר גידולים שונים וכיצד הם‬

‫נוצרו‪ .‬כאשר האייקון חצי צבוע‪ -‬מדובר במוטציה‬
‫'חלשה' ולכן צריך יותר ממוטציה אחת מאותו סוג‪.‬‬
‫תיתכן גם מוטציה שגרמה לשתי תכונות‪.‬‬

‫מה קופץ לעין מהתמונה?‬

‫יש חשיבות לסדר‪ .‬כמעט תמיד‪ ,‬המוטציות‬ ‫‪-‬‬

‫הראשונות הן אלו שנותנות ‪Self-suficiency in‬‬
‫‪ growth signals‬ו‪ . insensitivity to anti-growth signals‬אלו ככל הנראה התכונות הכי יסודיות‪.‬‬
‫בנוסף‪ -‬ה‪ INVASION‬מופיע כמעט תמיד בסוף‪.‬‬ ‫‪-‬‬
‫כמו כן‪ -‬תמיד‪ ,‬לכל גידול יש את כל ‪ 6‬התכונות‪ .‬רק כאשר הוא צובר את כל ‪ 6‬התכונות )במספר משתנה של שינויים גנטי(‬ ‫‪-‬‬
‫הוא הופך לגידול ממאיר‪ .‬כדי לקבל את ‪ 6‬התכונות‪ ,‬בהכרח היו יותר מ‪ 6‬שינויים גנטיים‪ .‬למה? התאים הם דיפלואידיים‪.‬‬
‫ולכן‪ -‬מוטציה אינאקטיבציה של גנים מדכאי גידול למשל חייבת להתרחש בשני האללים‪ .‬ישנה בקרה על רמת החלבון‪ .‬ולכן‪-‬‬
‫אם יש בעיה באלל אחד‪ ,‬יבוטא יותר רנ"א מהאלל השני ולא יחסר חלבון‪ .‬לעומת זאת‪ ,‬ב‪ -GAIN OF FUNCTION‬מספיקה‬
‫מוטציה באלל אחד‪.‬‬

‫אמרנו שבכל חלוקה של התא יש מוטציות‪ -‬והן נגרמות כתוצאה מהחיים עצמם‪ -‬הסתובבנו ליד אדם מעשן‪ ,‬שהינו בשמש וכו'‪ .‬לרוב‬
‫המוטציות‪ -‬מאחר ומדובר בתהליך אקראי‪ -‬אין שום השפעה על תהליך הסרטן‪ .‬לצורך העניין‪ -‬מלנוציט בעור של האוזן עקב חשיפה‬
‫לקרינת ‪ UV‬חטף מוטציות רבות‪ ,‬ומלנוציט שכן חטף גם כן מוטציות‪ .‬נאמר שכעת המלנוציט קיבל מוטציה מאקטבת ב‪-BRAF‬זוהי‬
‫ה‪ DRIVER MUTATION‬הגן הקלאסי שגורם למלנומה‪ -‬מתחיל להיווצר גידול< מלנומה‪ .‬לשבט התאים יש היסטוריה‪ -‬מוטציות‬
‫שהתרחשו בו לפני שהוא הפך למלנומה‪ -‬הן אקראיות לחלוטין‪ ,‬אין להן קשר לתהליך הסרטני למעט העובדה שהן קשורות בפתוגנזה‬
‫של התהליך‪ .‬הן יימצאו בגידול שנוצר‪ .‬כלומר‪ -‬אלו ‪ .PASSENGER MUTATIONS‬המוטציות ש'תופסות טרמפ' יכולות לעלות על‬
‫ה‪ DRIVER‬או לפני שהוא התרחש או אחרי‪.‬‬

‫בריצוף של הגידול‪ -‬מזהים שינוי‪ -‬כיצד ניתן לקבוע אם הוא ‪ DRIVER‬או ‪ ?PASSENGER‬נכון להיום‪ ,‬עדיין לא יודעים על אף גן‬
‫בצורה מדויקת לגבי כל המוטציות שיכולות להתרחש בו‪ -‬האם הן תורמות לתהליך הסרטני או לא‪ .‬למשל‪ -‬גידולים עם מוטציות בגן‬
‫שנקרא ‪ -BRCA-1‬ניתנים לטיפול על ידי תרופה שעובדת רק בשל נוכחות המוטציה‪ .‬הבעיה היא ש‪ BRCA‬הוא גן גדול וייתכנו בו‬
‫מוטציות אקראיות‪ -‬ולא תמיד ניתן לומר אם הן ‪ DRIVERS‬או ‪.PASSENGERS‬‬

‫בעצם‪ -‬על רוב המוטציות כיום לא ניתן לומר היום אם הן ‪ PASSENGERS‬או ‪.DRIVERS‬‬

‫פגיעה באחד מששת ה‪ HALLMARKS‬יכולה‪ ,‬לפחות באופן תיאורטי‪ ,‬לטפל בגידול‪.‬‬

‫נדון ב‪ HALLMARK‬הראשון‪ -‬יכולת התא להמשיך להתחלק ללא סיגנל חיצוני‪ .‬באופן נורמלי‪ -‬התאים שלנו מתחלקים רק כאשר‬
‫הם מקבלים סיגנל חיצוני‪ -‬מנגנון שאמור למנוע סרטן‪ .‬הגידול הוא 'קלקול' של המנגנון הזה‪.‬‬
 ‫מחזור התא הנורמלי‬

‫תאים שאינם מתחלקים מצויים בשלב ‪ -G0‬יצאו ממחזור התא‪.‬‬

‫תיאורטית‪ -‬בתאים כאלו לא יכול להתפתח סרטן‪ -‬זוהי הנחה שגויה‬
‫משום שהתאים יכולים לחזור למחזור התא‪ ,‬בהינתן סיגנל חיצוני או‬
‫שינוי פנימי של התא‪ .‬עד לא מזמן היה ויכוח מה מקורם של גידולים‬
‫סרטניים‪ :‬האם מקורם בתאי גזע שמעולם לא יצאו מתהליך‬
‫מחזור התא‪ ,‬או שיכול להיות שהגידול מקורו בתאים שעברו‬
‫התמיינות סופית? האופציה הראשונה בודאות נכונה‪ -‬כל‬
‫הלוקמיות למשל מתחילות בתאי גזע של המערכת ההמטופויטית‪.‬‬
‫חשבו לזכור שהמערכת ההמטופויטית היא רקמה מאוד שונה‬
‫משאר הרקמות‪ .‬ברקמות אפתליאליות‪ -‬רוב הגידולים של בני‬
‫אדם‪ ,‬יש היררכיה רקמתית ברורה‪ ,‬כאשר רוב התאים אינם תאי‬
‫גזע‪ -‬כאן יש וויכוח‪ -‬היכן נוצרים הגידולים? יש גידולים שההנחה‬
‫היא שמקורם בתאי גזע )כלום תאים שתמיד נמצאים במחזור התא‪ ,‬למשל גידולים של המעי הגס(‪ .‬לעומת זאת‪ -‬בגידולי כבד‬
‫)שגורם למוות בשכיחות גבוהה( מקובל לחשוב שהם נוצרים מהפטוציטים ממוינים‪ -‬אלו יכולים לחזור למחזור התא‪.‬‬

‫כאשר תא נמצא ב‪ ,G0‬הוא צריך לעבור ‪ recruitment‬חזרה ל‪ ,G1‬למחזור התא‪ .‬אחר כך‪ -‬ישנו תהליך שקיים בכל התאים‬
‫המתחלקים בגוף‪)S <G1 -‬סינתזת דנ"א ]וחלבונים[( < ‪) M <G2‬מיטוזה(‪ .‬כדי שתא יתחלק‪ -‬הוא צריך לגדול‪ ,‬לייצר עוד חלבונים‪,‬‬
‫ממברנות וכו'‪ -‬זה אחד מהתהליכים שמתרחשים בשלבים ‪ G1‬ו‪ .G2‬בנוסף‪ -‬מיוצרים ‪ .BUILDING BLOCKS‬אחד הדברים הכי‬
‫מעניינים בשלבים ‪ G1 uG2‬הוא בדיקת נכונות תהליך הפרוליפרציה של התא‪ .‬בסוף שלב ‪ ,G1‬מצטברת שורה של חלבונים‬
‫שתפקידם לוודא שהדנ"א של התא תקין‪ -‬הכרומוזומים שלמים‪ ,‬אין שברים בדנ"א‪ ,‬אין אי‪-‬התאמה בין שני גדילי הדנ"א‪ .‬אם‬
‫הבדיקות עברו בשלום‪ -‬התא עובר את ה‪ -G1-S CHECKPOINT‬ומתקדם לשלב ‪ -S‬תחילת סינתזת הדנ"א‪ .‬בסוף סינתזת הדנ"א‪,‬‬
‫מתחיל ‪ -G2‬תוך כדי ‪ ,G2‬ואפילו תוך כדי ‪ ,S‬יש בדיקה נוספת של תקינות התהליך‪ .‬אם הכל תקין‪ -‬ממשיכים לשלב ‪.M‬‬

‫תהליך הבדיקה מרכזי מאוד בסרטן‪ ,‬שבו יש פגיעה בתקינות הדנ"א‪ ,‬פגיעה ב‪ .CHECKPOINTS‬התהליך משלב בתוכו את שני‬
‫ה‪ HALLMARKS‬הראשונים‪:‬‬

‫‪ .1‬חלוקה של התאים ללא סיגנל חיצוני‬

‫‪ .2‬חוסר רגישות לסיגנלים נגד צמיחה‪ -‬ה‪ CHECKPOINT‬מופעל אך התא לא קורא את זה ולכן לא עוצר את הגדילה‪.‬‬

‫ברוב התאים בהם יש מוטציה שגורמת לאחד משני ה‪ HALLMARKS‬הללו‪ -‬יופעלו מנגנוני הגנה‪ .‬פרוליפרציה לא מרוסנת תפעיל‬
‫את ה‪ CHECKPOINTS‬לצורך תיקון‪ .‬כלומר‪ -‬צריך 'חוסר מזל' כדי ש‪ HALLMARK‬אחד יופעל‪ ,‬התא לא ימות ויופעל גם השני‪ .‬לכן‪-‬‬
‫סרטן הוא תופעה נדירה‪ -‬האמנם? הסיכוי של אדם לחלות בסרטן הוא ‪ -40-45%‬תופעה מאוד שכיחה ברמה הקלינית‪ .‬אך ברמה‬
‫התאית‪ -‬היא תופעה נדירה‪ .‬בבני אדם‪ 10 -‬בחזקת ‪ 14‬תאים‪ -‬אחד מהם יוצר סרטן‪ -‬כלומר‪ ,‬מנגנוני ההגנה נגד סרטן מאוד חזקים‪.‬‬

‫מחזור התא מבוקר על ידי שורת חלבונים‪ .‬ציקלינים‪:‬‬

‫רמותיהם משתנות לאורך מחזור התא כפי שנראה‬
‫בגרף‪ .‬הבקרה על הציקלינים מבוצעת על ידי‬
‫‪ – UBIQUITIN PROTEASOME‬כלומר‪ ,‬החלבון‬
‫מבוטא ואז מפורק על ידי קומפלקסים‪ .‬עליה וירידה‬
‫ברמות הציקלינים מאפשרות את התהליך התקין‪.‬‬

‫לכל ציקלין יש קינאז שתלוי בו‪CYCLIN -‬‬

‫‪ .CDK -DEPENDENT KINASE‬תפקיד ה‪CDKs‬‬
‫להסיר את הבלמים‪ .‬כיצד? הם מזרחנים‪ .‬הזרחון על ידי‬
‫‪ CDK4‬תלוי בנוכחות ציקלין ‪ .D‬כדי שמחזור התא יתקדם‪ -‬צריך ש‪ CDK4‬יהיה פעיל‪ .‬אם כן‪ -‬אלו מוטציות נמצא בסרטן?‬

‫הפעלה מוגברת של ‪ .CDK4‬בגידולים של השד למשל‪ -‬יש יותר עותקים של ‪ <CDK4‬יש כמות גדולה יותר של החלבון והוא‬ ‫‪-‬‬
‫פעילה בצורה מתמדת‪.‬‬
‫אינהיביציה של פירוק ‪.CDK4‬‬ ‫‪-‬‬
‫ביטוי ביתר של ציקלין ‪ -D‬בלימפומות שונות יש טרנסלוקציה של ציקלין ‪ D‬והוא מבוטא ביתר‪.‬‬ ‫‪-‬‬
 ‫יש חלבונים שיכולים לעכב בצורה ספציפית כל אחד מה‬ ‫‪-‬‬
‫‪ .CDKS‬חלבונים אלה עוצרים את מחזור התא ומונעים‬
‫התקדמות‪.‬‬
‫משתמשים היום בתרופות שמעכבות ‪ CDKs‬ספציפיים במטרה‬ ‫‪-‬‬
‫לרפא סרטן‪.‬‬

‫ישנם חלבונים בתא שתפקידם לעכב ‪ CDKs‬פעילים‪ CDK .‬פועל‬

‫מעט מאוד ללא קישור ציקלין‪ ,‬אך גם עם קישור ציקלין‪ ,‬כאשר‬
‫המעכבים קשורים‪ -‬הוא לא פעיל‪ .‬בסרטן‪ :‬יהיה ‪LOSS OF‬‬
‫‪ FUNCTION‬של החלבונים המעכבים הללו שהם ‪TUMOR‬‬
‫‪ -SUPRESSOR‬בהם ‪ P21‬עליו נפרט בהמשך )קשור ב‪.(P53‬‬
‫‪ TUMOR SUPRESSOR‬חשוב נוסף הוא ‪ -RB‬הוא המעצור של‬
‫התא‪ -‬יושב על החלבון שתפקידו לדחוף קדימה את מחזור התא‪,‬‬
‫ומונע את פעילותו‪ .‬כאשר ‪ RB‬מזורחן על ידי ‪ CDK4‬באתרים רבים‪,‬‬
‫הוא משתחרר מהקומפלקס שיכול כעת לפעול‪ .‬בסרטן‪ -‬יהיה‬
‫‪ LOSS OF FUNCTION‬של ‪.RB‬‬

‫נרצה לפתח תרופה‪ .‬מי ה‪ TARGET‬הכי טוב? ]כיום‪ ,‬בניסויים‬

‫קליניים‪ -‬יש תרופות ל‪ P53‬אם כי קשה לפעול נגדו משום שהוא‬
‫פקטור שעתוק )קשה להגיע לגרעין וכו'‪ (...‬ולכן אין ממש הצלחות‬
‫בעניין[‪ .‬כיום יודעים לפתח תרופות שמעכבות אנזימים‪ .‬ניתן‬
‫לעכב את ה‪ .CDKs‬לכל קינאז יש אזור קושר ‪ -ATP‬הכנסת תרופה שמונעת‬
‫את קישור ה‪ ATP‬תעכב את פעילות הקינאז‪ .‬יש בקליניקה תרופות‬
‫שמעכבות ‪ CDK4‬ו‪ CK6‬עם הצלחות מאוד טובות בגידולים רבים‪ -‬בעיקר‬
‫בגידולים בהם יש אמפליפיקציה של ‪.CDK4‬‬

‫‪Cell-Cycle Checkpoints‬‬

‫כאשר יש נזק במחזור התא‪ -‬יש ניסיון לתקן‪ .‬אם הניסיון לא מצליח‪ -‬יש‬
‫אפופטוזיס )באופן תקין(‪.‬‬

‫מיהם החלבונים שעושים את ה‪?CHECKPOINTS‬‬

‫‪ P21‬ו‪ P53‬הם שני המדיאטורים העיקריים של ה‪ .G1S CHECKPOINT‬כל דבר‬

‫שמפעיל את ‪ P53‬יפעיל את ה‪ CHECKPOINT‬הזה והשני‪ .‬אין גידול שלא‬
‫מוצאים בו מוטציות שעושות אינאקטיבציה של אחת מנקודות ה‪ CHECKPOINT‬לפחות‪ .‬ב‪ 50%‬מהגידולים בבני אדם‪ ,‬נמצאת‬
‫מוטציה ב‪.P53‬‬

‫‪SELF-SUFFICIENCY IN GROWTH SIGNALS: ONCOGENES‬‬

‫תא נורמלי מקבל סיגנל חיצוני‪ ,‬שגורם להפעלה של המערכת שמריצה את תהליך מחזור‬
‫התא‪ .‬הגדרות‪:‬‬

‫אונקוגן‪ -‬אין לנו בגוף גנים שתפקידם ליצור סרטן‪ ,‬אך יש גנים בגוף שתפקידם לקדם‬ ‫‪-‬‬
‫את ה‪ .CELL CYCLE‬כאשר הגנים הללו עוברים מוטציה הם הופכים להיות אונקוגנים‪.‬‬
‫צורת ה‪ WILD TYPE‬שלהם היא פרוטואונקוגן‪ -‬כלומר‪ ,‬טרום אונקוגן‪.‬‬
‫פרוטאונקוגן‪ -‬כאשר הוא עובר מוטציה שמפעילה אותו באופן קבוע הוא נעשה אונקוגן‪.‬‬ ‫‪-‬‬
‫‪ -ONCOPROTEIN‬החלבון שנוצר מהאונקוגן ששונה ברצפו מהחלבון התקין )הוא נוצר‬ ‫‪-‬‬
‫מרצף מוטנטי(‪ .‬מצוי רק בתאי הסרטן‪.‬‬

‫כל חלבון מוטנטי מייצר אפיטופ שמזוהה כחלבון זר‪ -‬כלומר‪ ,‬תיאורטית‪-‬‬
‫ה‪ ONCOPROTEINS‬יכולים להפעיל את מערכת החיסון‪ .‬מעשית‪ -‬הם לא עושים זאת‪.‬‬
‫הטריק הוא ניסיון לעורר את המערכת כנגד החלבון‪.‬‬
 ‫• ‪Gain of function mutation‬‬
‫• ‪Loss of function mutation‬‬

‫בכל גידול‪ -‬קיימים שני סוגי המוטציות‪.‬‬

‫‪physiologic conditions‬‬

‫סיגנלים לחלוקת תאים‬

‫באופן נורמלי‪ ,‬כדי שתא יתחלק‪ -‬צריך סיגנל חיצוני‪ .‬התא‬

‫מבטא על פני השטח שלו הרבה מאוד רצפטורים‪ ,‬אליהם‬
‫נקשר ליגנד‪ .‬עם קישור הליגנד‪ -‬מועבר סיגנל תוך תאי‬
‫לפרוליפרציה‪ .‬בדרך כלל‪ -‬כאשר יש קישור של ליגנד‬
‫לרצפטור )לפחות ממשפחת ה‪ -(*EGF‬הרצפטור שהוא‬
‫דימר עובר שינוי אלוסטרי שמאפשר לו להיקשר‬
‫ל‪ -SIGNAL TRANSDUCER‬הקלאסי הוא ‪ .RAS‬כאשר‬
‫‪ RAS‬נקשר הוא עובר הפעלה< שורה של קינאזות מסגנלות‬
‫דרך הציטופלסמה ומגיעות לגרעין< בגרעין הן מפעילות‬
‫תהליך של ביטוי גנים המאפשרים את התקדמות מחזור‬
‫התא‪ .‬באדום‪ -‬אונקוגנים באופן פוטנציאלי‪.‬‬

‫מוצאים הרבה יותר מוטציות ברצפטור מאשר בליגנד‪ .‬למשל‪ -‬בסרטן ריאה‪ ,‬ב‪ 20%‬מהחולים יש מוטציות שמפעילות באופן מתמיד‬
‫את ה‪ .EGF RECEPTOR‬באותם חולים‪ -‬המעכבים של ‪ EGF RECEPTOR‬מאריכי חיים ומשפרים את איכות החיים בצורה דרמטית‪.‬‬
‫גם פקטורי השעתוק שדוחפים את מחזור התא יכולים להיות אונקוגנים‪.‬‬

‫*במשפחת רצפטורים זו מוכרות הרבה מוטציות בסרטן‪.‬‬

‫כיצד נמצאו האונקוגנים?‬

‫גילו שסרטן בבעלי חיים יכול להיגרם על ידי רטרו‪-‬וירוסים‪ -‬מצאו שבתוך הוירוסים שגורמים לסרטן )ורק בהם( יש גנים הומולוגיים‬
‫לגנים הקיימים בגוף‪ .‬כלומר‪ -‬האונקוגנים ברטרו‪-‬וירוסים נוצרים מפרוטאונקוגנים שנמצאים באופן נורמלי בתאים שלנו‪ .‬כלומר‪-‬‬
‫רטרו‪-‬וירוס נכנס לתא בגוף‪ ,‬במקרה הוא נכנס ליד אונקוגן < הוא מייצר ‪ VIRION‬חדש ובטעות סוחב איתו חלק‬
‫מה‪ -PROTONCOGEN‬לחלק שהוא לקח חסר האלמנט האינהיביטורי ולכן הוא הופך לאונקוגן < כאשר הוא מדביק תא אחר‪ -‬הוא‬
‫גורם לסרטן‪.‬‬

‫מספר שנים אחר כך‪ ,‬התגלתה תופעה מוזרה‪ :‬יש וירוסים שהם אונקוגניים )גורמים סרטן( אך אין בתוכם אונקוגנים‪ -‬יש רק רצפים‬
‫ויראליים‪ .‬אז כיצד הם גורמים לסרטן? וירוסים נכנסים לאזור רנדומלי לחלוטין בגרעין‪ -‬כדי לבטא את הגנום שלהם‪ .‬לוירוסים יש‬
‫אזורי בקרת שעתוק משלהם‪ .‬הם יכולים להכניס את אזורי בקרת השעתוק שלהם ליד גנים הקשורים בסרטן‪ ,‬למשל ליד הגן של‬
‫‪ .CDK4‬כלומר‪ -‬כאשר וירוס נכנס ליד אונקוגן הוא יכול לגרום סרטן‪*] .‬לא כל הוירוסים עושים אינטגרציה לגנום‪ .‬רוב הסרטנים בבני‬
‫אדם לא נגרמים על ידי וירוסים[‪.‬‬

‫שינויים רבים יכולים לגרום להפעלת אונקוגנים‪ .‬התוצאה הסופית של כולם היא הפעלה ביתר של האונקוגן‪ .‬יכול להיגרם על ידי‪:‬‬

‫מוטציות נקודתיות‪ .‬למשל‪ :‬בסרטן ריאה‪ ,‬מוצאים פעמים רבות החסרה של ‪ 2-3‬חומצות אמינו‪ ,‬באזור הרגולטורי התוך תאי‬ ‫‪-‬‬
‫של ה‪.EGF RECEPTOR‬‬
‫טרנסלוקציות שמערבות את הרצפטורים השונים‪.‬‬ ‫‪-‬‬
‫אמפליפיקציה )הסיבה השכיחה ביותר(‪ -‬למשל‪ -‬בסרטן שד ‪) HER2‬רצפטור ממשפחת ה‪ (EGF‬עובר אמפליפיקציה‪.‬‬ ‫‪-‬‬

‫לעיתים מוצאים גם וגם‪ -‬למשל ‪ EGF RECEPTOR‬שהוא גם מוטנטי וגם ‪.AMPLIFIED‬‬

‫הכי הרבה מוטציות נמצאות ב‪) ERB1‬נקרא גם ‪ (EGF RECEPTOR‬ו‪.(HER2\Neu) ERB2‬‬

‫‪ :Growth Factors‬יש פחות מוטציות בליגנדים‪ ,‬ב‪ GROWTH FACTORS‬עצמם‪ .‬אחת הדוגמאות היא גליומות בהן יש ביטוי ביתר‬
‫של ‪ .PDGF‬בגליומות הללו‪ -‬מוצאים גם מוטציות של הרצפטור‪ .‬כלומר‪ -‬יש מוטציה גם ברצפטור וגם בליגנד‪.‬‬
 ‫‪HER-2/neu is overexpressed in some breast cancers‬‬

‫בתמונה רואים שלושה גידולים של השד‪ ,‬מחולות שונות‪ ,‬שנצבעו כולם באותו נוגדן המזהה את החלבון ‪.HER-2/neu‬‬ ‫‪-‬‬
‫הטיפול בסרטן שד שונה בין הקבוצות השונות‪ .‬באופן ספציפי‪ ,‬בחולות עם רמת ביטוי גבוהה )מכונה בעגה המקצועית ‪ (3+‬מוסיפים‬ ‫‪-‬‬
‫לטיפול תרופות שמעכבות את הפעילות של ‪.HER-2‬‬

‫צביעה אימונוהיסטוכימית ל‪ -HER2‬מבוצעת באופן‬

‫רוטיני בכל חולה חדשה עם סרטן שד‪ .‬מדגירים את‬
‫הרקמה עם נוגדן‪ -‬מקבלים אינדיקציה לכמות רצפטורי‬
‫‪ HER2‬המבוטאים על גבי ממברנת התאים‪ .‬בגידול‬
‫משמאל אין ביטוי של הרצפטור‪ -‬ציון ‪ .0‬בגידול הימני‪-‬‬
‫כלל הממברנה נצבעת‪ -‬ציון פלוס ‪ .3‬באמצע‪ -‬פלוס ‪.2‬‬
‫בפלוס ‪ 2‬יש בעיה‪ :‬האם כדאי לתת ‪?HERCEPTIN‬‬

‫)גם בגידולי קיבה מבצעים את הצביעה הזו‪ -‬ב‪10%‬‬

‫מגידולי הקיבה תהיה צביעה חיובית‪ .‬במעי הגס ב‪1%‬‬
‫מהחולים הצביעה תצא חיובית‪ .‬האם כדאי לצבוע?(‪.‬‬

‫*‪ -HERCEPTIN‬תרופה ביולוגיה שפוגעת באופן ממוקד בתאים המבטאים את החלבון ‪.HER-2‬‬

‫ההחלטה אם לתת לחולה ‪ HERCEPTIN‬היא חשובה מאוד‪:‬‬

‫‪ .1‬מדובר בתרופה מאוד יקרה‬

‫‪ .2‬מתן של התרופה שלא לצורך יגרום נזק‪:‬‬
‫‪ .1‬לתרופה יש תופעות לוואי‪ .‬כ‪ 2%‬מהאנשים שנוטלים את התרופה מפתחים מחלה קרדיאלית )פגיעה בקרדיומוציטים(‬
‫‪ .2‬החולה עלולה שלא לקבל טיפול אחר שאולי היה יכול לעזור לה‪.‬‬

‫רוב החולות שמקבלות כיום ‪ ,HERCEPTIN‬מקבלות אותו כטיפול אדג'ובנטי‪ :‬החולה היא ‪ ,HER2 POSITIVE‬כורתים את הגידול‬
‫ונותנים לה ‪ -HERCEPTIN‬קריטי משום שמקטין את הסיכוי לחזרה של המחלה בחצי בערך‪ .‬בחולות עם סרטן שד מטאסטטי‪ -‬הטיפול‬
‫מאריך את החיים בצורה מאוד משמעותית‪ ,‬אך לא מרפא‪ .‬לעומת זאת‪ ,‬הטיפול האדג'ובנטי ניתן לחולה שכרגע אין עדות שיש לה‬
‫מחלה‪ -‬מקטין ביותר את הסיכוי לחזרה של המחלה‪ -‬כלומר הטיפול מרפא את החולה‪ -‬החולה לא תמות מסרטן שד‪.‬‬

‫בשיטה אחרת‪ -‬בודקים גנטית האם יש אמפליפיקציה של ‪ .HER2‬בצורה פשטנית‪ -‬אם יש מעל ‪ 6‬עותקים בממוצע‪ -‬החולה תוגדר‬
‫חיובית ותקבל ‪.HERCEPTIN‬‬

‫ישנן תרופות בהן הנוגדן ל‪ HER2‬מצומד לכימותרפיה‪ :‬הכימותרפיה הולכת ישר לסרטן משום שהנוגדן הולך לתאים הסרטניים‬
‫)התאים שמבטאים את ‪ -(HER2‬כך מקטינים את התופעות הסיסטמיות של כימותרפיה‪ 2 .‬דברים בתרופה אחת‪:‬‬

‫‪ .1‬האפקט של הנוגדן‪.‬‬
‫‪ .2‬הכימותרפיה מגיעה רק לאזור הגידול‪.‬‬

‫בחולה מימין‪ -‬התרופה תהיה מצוינת‪ .‬בחולה באמצע‪ -‬שלא כל התאים שלה מבטאים ‪ -HER2‬התרופה תהיה ממש לא טובה‪ -‬יש‬
‫אזורים שלמים שלא מבטאים ‪ HER2‬ולכן בשימוש בתרופה המצומדת הם לא יקבלו כימותרפיה בכלל ויגרם נזק‪.‬‬

‫כיצד עובד הנוגדן כנגד ‪ ?HER2‬הנוגדן מונע את הדימריזציה של ‪ HER2‬עם ‪ HER1‬כך שנמנעת פעילות ‪ .HER2‬הנוגדן עושה שני‬
‫דברים‪:‬‬

‫‪ .1‬מונע את פעילות ‪ HER2‬כ‪SIGNALING MOLECULE‬‬

‫‪ .2‬נקשר לתא ומפעיל תהליך של ‪ -ANTIGEN DEPENDENT CELLULAR CYTOTOXICITY‬מופעלים ‪ T CELLS‬שהורגים את‬
‫הגידול באופן אימונולוגי‪.‬‬

‫שני המנגנונים הללו עובדים בסרטן שד‪.‬‬

‫יש כיום גם תרופות שמעכבות את ‪ -HER2‬בגידולים מסוימים זה עובר יותר טוב‪ ,‬בגידולים אחרים פחות‪.‬‬
 ‫סיגנלים תוך תאיים‪TRANSDUCING PROTEINS -‬‬

‫החלבונים ממשפחת ה‪ EGF RECEPTOR‬נקשרים למערכת הולכת אותות תוך‬

‫תאית שהחלבון המרכזי שלה הוא ‪ .RAS‬את ‪ RAS‬גילו בתהליך חיפוש‬
‫האונקוגנים דרך וירוסים‪ .‬זהו האונקוגן האנושי הראשון שהתגלה‪ -‬והוא הכי‬
‫נפוץ‪ .‬ב‪ 30-40%‬מהגידולים מוצאים מוטציות בחלבוני ‪) RAS‬שלושה‬
‫חלבונים‪ N ,K ,‬ו‪ .(H‬בסרטן לבלב‪ -‬ב‪ 95%‬מהחולים יש מוטציה ב‪,KRAS‬‬
‫בסרטן של המעי הגס‪ ,50% -‬אדנוקרצינומה של הריאה‪ .35% -‬יש גידולים‬
‫בהם כמעט לא מוצאים מוטציות ב‪ -KRAS‬למשל סרטן כבד‪ ,‬סרטן שד‪.‬‬

‫‪ RAS‬מתווך את האות המגיע מהממברנה‪.‬‬

‫‪ RAS‬נמצא ליד הממברנה בצורתו הבלתי‪-‬‬

‫פעילה‪ .‬כאשר הוא מקבל סיגנל מהחלבונים‬
‫המקשרים‪ ,‬הקישור שלו ל‪ GDP‬הופך לקישור‬
‫ל‪ GTP‬שמפעיל אותו‪ RAS :‬פעיל מתחבר‬
‫ל‪ ACTIVATING PROTEIN‬ויחד איתו מפעיל‬
‫זרחון של חלבון שנקרא ‪Map-kinase-kinase-‬‬
‫‪ ....kinase‬בסוף‪ -‬יש חלבון שנקרא ‪MAP-‬‬
‫‪ -kinase‬קינאז שיופעל על ידי מיטוגן‪ .‬מיטוגן‪-‬‬
‫הוא ה‪ .EGF‬את האקטיבציה של ‪MAP-KINASE‬‬
‫עושה ‪ .MAP-KINASE KINASE‬הבנתם לאן זה‬
‫הולך‪ .‬השורה התחתונה‪ :‬השרשרת גורמת בסופו‬
‫של דבר להפעלת פקטורי שעתוק בגרעין‪,‬‬
‫העיקר בהם הוא ‪.MYC‬‬

‫נקודה חשובה‪ :‬ל‪ KRAS‬יש מנגנון אינאקטיבציה פנימי‪ .‬בתוכו‪ -‬יש ‪ GTPase‬שחותך ‪ GTP‬והופך אותו ל‪ .GDP‬הפעילות הקטליטית‬
‫שחותכת את ה‪ GTP‬מתרחשת תוך מילישניות‪ -‬כלומר‪ RAS ,‬מופעל ומהר מאוד עוצר‪ .‬המוטציות שמפעילות את ‪ RAS‬באופן תמידי‬
‫פוגעות בפעילות ה‪ GTPase‬שלו‪ -‬לכן הן נמצאות בדומיין של ‪ RAS‬שמבצע את הפעילות הזו‪ :‬חומצה אמינית ‪ 12‬ו‪ 13‬בעיקר‪RAS .‬‬
‫ללא פעילות של ‪ GTPase‬מופעל על ידי ‪ EGF RECEPTOR‬והוא פעיל לנצח‪ .‬משך הפעילות הרבה יותר גדול ממשך הפעילות‬
‫הנורמלי ולכן פעילותו האונקוגנית כל כך חזקה‪.‬‬

‫…‪RAS was considered undruggable, but‬‬

‫זמן רב חשבו שלא ניתן לפתח תרופות נגד ‪ .RAS‬לאחרונה‪-‬‬

‫פותחה מולקולה שנקשרת ל‪ RAS‬ומעכבת את פעילותו‪ .‬בקודון‬
‫‪ 12‬יש גליצין‪ .‬חלק מהמוטציות של ‪ KRAS‬הן מוטציות של גליצין‬
‫שיכול להפוך בין היתר לציסטאין‪ .‬לציסטאין יש גופרית והיא יכולה‬
‫לייצר קשרי גופרית שהם קשרים קוולנטיים‪ .‬יצרו מולקולה שיש‬
‫עליה גופרית‪ :‬כאשר היא מתחבר ל‪ KRAS‬נוצר קשר קוולנטי בינה‬
‫לבין הציסטאין‪.‬‬

‫ב‪ KRAS‬האנדוגני אין ציסטאין‪ -‬יש גליצין ולכן המולקולה הזו‬ ‫‪-‬‬
‫לא משפיעה עליו‪.‬‬
‫ב‪ KRAS‬המוטנטי‪ -‬בחלק מהחולים‪ ,‬יש ציסטאין והמולקולה‬ ‫‪-‬‬
‫תעכב את ‪ .KRAS‬נכון‪ -‬לא לכל החולים יש את המוטציה הזו‪,‬‬
‫אך היא נמצאת בחולים רבים‪ -‬למשל‪ 30% ,‬מהחולים בסרטן‬
‫ריאה‪.‬‬

‫הבעיה בטיפול‪ :‬נוצרות מוטציות אחרות‪ ,‬מתפתחת עמידות‪.‬‬

 ‫‪Transcription Factors‬‬

‫‪ RAS‬מפעיל שורה של פקטורי שעתוק‪ ,‬שהחשוב בהם הוא ‪ -MYC‬פקטור חשוב מאוד בסרטן‪,‬‬
‫הפעלה שלו נצפית בהרבה מאוד גידולים‪ .‬בחלק מהחולים נמצאים אלפי עותקים של ‪-MYC‬‬
‫הפרוגנוזה שלהם גרועה במיוחד‪ .‬דרך אחת של הפעלת ‪ MYC‬בסרטן היא אמפליפיקציה‪-‬‬
‫כפי שנראה בנוירובלסטומה וסרטן שד‪ .‬דרך אחרת היא טרנסלוקציה‪ :‬יש טרנסלוקציות של‬
‫‪ MYC‬עם ‪ IMMUNOGLOBULIN GENES‬בלימפומות‪ -‬סמן פרוגנוסטי רע‪.‬‬

‫גם המוטציות ב‪ EGF RECEPTOR‬וב‪ KRAS‬גורמות בסופו של דבר לביטוי ביתר של ‪MYC‬‬
‫שהוא פקטור שעתוק‪ -‬אין כיום תרופות טובות לפקטורי שעתוק ולכן יש מעט כלים‬
‫להתמודדות עם זה‪.‬‬

‫‪The MYC Oncogene‬‬

‫נראה את הטרנסלוקציה הקלאסית של ‪MYC‬‬

‫לגן כלשהו של ה‪.IMMUNOGLOBULIN‬‬

‫בניגוד לפקטורי שעתוק אחרים‪ MYC ,‬קשור‬

‫בגנום לאלפי גנים‪ -‬הוא משנה את כל עבודת‬
‫הגנום‪ .‬מעבר לתפקידו של ‪ MYC‬במחזור התא‪ ,‬יש לו תפקיד מאוד חשוב במערכת‬
‫החיסון‪ -‬בצורה מסוימת הוא אימונוסופרסורי‪ :‬השתקה של ‪ MYC‬מעוררת פעמים רבות‬
‫את מערכת החיסון )כפי שנראה בעכברים‪ .‬לא יודעים להשתיק אותו בבני אדם(‪.‬‬

‫‪INSENSITIVITY TO GROWTH INHIBITORY SIGNALS: TUMOR SUPPRESSOR GENES‬‬

‫‪ -TUMOR SUPRESSOR GENES‬תפקיד החלבונים לא לעצור סרטן‪ ,‬אלא תפקידם לבקר את מחזור התא‪ .‬הגנים שעוברים‬
‫אינאקטיבציה בסרטן נקראים ‪ TUMOR SUPRESSOR GENES‬והם שייכים להרבה מאוד קבוצות‪ :‬חלקם תפקידם לעכב את‬
‫מחזור התא‪ ,‬חלקם אמורים לשמור על תקינות הדנ"א וישנם גם חלבונים שתפקידם לשמור על חוזק הקשרים בין תאים )אובדן של‬
‫קשרים בין תאים יכול לערער את יציבות הרקמה וליצור סרטן(‪ .‬המונח ‪ TUMOR SUPRESSOR GENE‬מבוסס על הגנטיקה של‬
‫הסרטן ולא על התפקיד האנדוגני‪.‬‬

‫‪Selected Tumor Suppressor Genes Involved in Human Neoplasms‬‬

‫‪.cyclin dependent kinase inhibitor -P60‬‬ ‫‪‬‬

‫‪ BRCA1-2‬קשורים בתיקון דנ"א‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫‪ -PTEN‬חלבון ממברנלי שתפקידו לעשות‬ ‫‪‬‬
‫אינאקטיבציה של מסלול הולכת אותות ) ‪PI3‬‬
‫‪ .(kinase‬מוטציות בפקטור זה שכיחות מאוד בסרטן‪.‬‬
‫‪ -E-cadherin‬חלבון ממברנלי‪ .‬קשור ב ‪CELL‬‬ ‫‪‬‬
‫‪ .ADHESION‬מוטציות שלו מצויות בגידולים רבים‬
‫במערכת העיכול וכן בגידולים בשד ובמעי הגס‪.‬‬
‫‪ -APC‬קשור לסינדרום תורשתי שעושה סרטן‪ .‬אנשים‬ ‫‪‬‬
‫עם מוטציה ב‪ APC‬בעלי סיכוי גבוה )כמעט ‪(100%‬‬
‫לפתח סרטן של המעי הגס‪.‬‬

‫)"לא צריך לזכור את כל הגנים האלו"(‪ .‬לזכור שהחשוב הוא ‪.P53‬‬

 ‫‪The 1st cloned tumor suppressor‬‬

‫ה‪ TUMOR SUPPRESSOR‬הראשון שהתגלה הוא ‪ .RB‬לא‬

‫מתגלות בו מוטציות בהרבה חולים אך הוא הביא להבנה שיש‬
‫‪ .TUMOR SUPPRESSORS‬תחילה הבינו שיש אונקוגנים‪ -‬קל‬
‫למצוא אותם משום שהם עוברים מוטציות של ‪GAIN OF‬‬
‫‪ .FUNCTION‬בהמשך‪ -‬רופא שוודי‪ ,‬קונדסן‪ ,‬חקר מחלה‬
‫שנקראת רטינובלסטומה‪-‬מחלה תורשתית של ילדים‬
‫שמפתחים גידול של הרשתית‪ -‬ויש לה שתי צורות‪ -‬ספורדית‬
‫ומשפחתית‪ .‬הוא הסתכל על שכיחות הגידולים הספורדיים‬
‫ושכיחות הגידולים המשפחתיים‪ ,‬על גיל ההופעה והגנטיקה‪.‬‬
‫בזמנו‪ ,‬הדוגמה הייתה שסרטן נגרם על ידי אונקוגנים‪ -‬שעושים‬
‫‪ GAIN OF FUNCTION‬וגורמים לסרטן‪ .‬קנודסן עשה חישובים‬
‫אפידמיולוגיים ומתמטיים והבין שבמחלה הספורדית מתרחשות‬
‫מוטציות באופן אקראי בגן שגורם לסרטן‪ ,‬ואילו החולים עם‬
‫הסינדרום המשפחתי‪ -‬קיבלו את המוטציות מראש באופן‬
‫תורשתי‪ .‬הוא הגיע למסקנה שכדי שהמספרים יסתדרו‪ ,‬לא יכול‬
‫להיות ‪ GAIN OF FUNCTION MUTATION‬אלא ‪LOSS OF‬‬
‫‪ .FUNCTION MUTATION‬אדם עם הסינדרום המשפחתי קיבל‬
‫מאחד מהוריו מוטציה בגן שגרמה ל‪ LOSS OF FUNCTION‬שלו‪.‬‬
‫אם באחד מתאי הרשתית‪ ,‬מתרחשת מוטציה גם באלל השני‪ -‬מתפתח סרטן‪ .‬באנשים עם המחלה הספורדית‪ ,‬רק אם באופן אקראי‬
‫באותו תא התרחשו מוטציות בשני האללים התפתח הסרטן‪.‬‬

‫מכאן‪ -‬הגיעו לתיאוריית ה‪ -TWO-HIT‬יש גנים‪ ,‬כמו האונקוגנים‪ -‬שמספיקה פגיעה אחת כדי לאקטב אותם ולגרום לסרטן‪ ,‬ולעומתם‬
‫יש גנים המגנים מפני סרטן‪ -‬להם הוא קרא ‪ -TUMOR SUPPRESSOR GENES‬ורק כאשר שני הגנים נפגעים‪ -‬נוצר סרטן‪.‬‬

‫חסר הטרוזיגוטי של ‪ RB‬לא גורם כלום‪ .‬רק באובדן שלו באלל השני יש בעיה‪.‬‬

‫‪ RB‬הוא סוג של 'ברקס' על מחזור התא‪ .‬הוא נקשר ל‪E2F‬‬

‫שהוא פקטור שעתוק מרכזי‪ .‬כדי ש‪ MYC‬יפעיל ביטוי גנים‪,‬‬
‫‪ E2F‬צריך להיות פנוי מ‪ .RB‬כיצד מסירים את מהעצור?‬

‫‪ CDK4‬מזרחן את ‪ RB <RB‬עובר שינוי אלוסטרי )לאחר‬

‫זרחון בהרבה אתרים‪ .‬היפרפוספורילציה(< ‪ RB‬עוזב את‬
‫הקומפלקס< כעת יכולה להיקשר ל‪ E2F‬מערכת שעתוק‬
‫רנ"א והוא משעתק שורה ארוכה של גנים‪ ,‬בהם ציקלינים ‪A‬‬
‫ו‪ E‬ועוד< התא יכול להתקדם במחזור התא‪.‬‬

‫כאשר ‪ RB‬חסר לגמרי בתא‪ -‬לא צריך את כל האיתות של‬

‫‪ -CDK4‬אין מחסום על מחזור התא ולא צריך לזרחן כלום‪.‬‬

‫האם נמצא גידול סרטני שיש בו מוטציה של ‪RB‬‬

‫ואמפליפיקציה של ‪ ?CDK4‬האם זה יעזור לתא?‬

‫נאמר שלתא אין ‪ RB‬בכלל‪ .‬כעת‪ -‬באופן אקראי‪ ,‬נוצרת אמפליפיקציה של ‪ .CDK4‬האם יש יתרון לתא? ]בהנחה שה‪ TARGET‬היחיד‬
‫של ‪ CDK4‬הוא ‪ .[RB‬לא‪ .‬תיאורטית‪ ,‬במסלול הולכת אותות של סרטן‪ -‬אנחנו לא אמורים למצוא שתי מוטציות באותו מסלול באותו‬
‫גידול משום שאחת מהן אמורה להספיק‪ .‬מעשית‪ -‬כן מוצאים לפעמים שתי מוטציות באותו מסלול‪ .‬שתי סיבות אפשריות‪:‬‬

‫‪ .1‬יש מוטציות שהן "חצי כוח"‪ -‬מוטציה נוספת יכולה לחזק את המוטציה הראשונה‪.‬‬
‫‪ .2‬חשוב‪ :‬אנחנו מדברים כל הזמן על מסלולי הולכת אותות‪ ,‬אך המציאות בתא היא שונה‪ -‬התא לא עובד במסלולים‪ ,‬פשוט‬
‫נוח לנו ללמוד ככה את הדברים‪ .‬התא עובד ברשתות‪ -‬כמעט אף פעם‪ ,‬אין חלבון שיש לו תפקיד אחד‪.‬‬

‫]בחשיבה מסלולית‪ -‬לא היינו אמורים למצוא שתי מוטציות באותו מסלול‪ .‬משום שהתא עובד ברשתות‪ -‬המוטציות קיימות[‪.‬‬
 ‫‪p53: Guardian of the Genome‬‬

‫למרות ש‪ RB‬הוא ה‪ TUMOR SUPPRESSOR‬הראשון שמצאו את הגן שלו‪ ,‬ה‪TUMOR SUPPRESSOR‬‬

‫הכי חשוב בבני אדם‪ -‬יש הכי הרבה מוטציות שלו בגידולים בבני אדם הוא ‪ .P53‬גילו אותו מספר חוקרים‬
‫ישראלים‪ ,‬בהם פרופ' ורדה רוטר שהייתה הראשונה שהראתה ש‪ P53‬הוא אמנם ‪TUMOR‬‬
‫‪ SUPPRESSOR‬אך לחלבון המוטנטי יש ‪ .GAIN OF FUNCTION‬הסבר‪ :‬ברוב ה ‪TUMOR‬‬
‫‪ SUPPRESSORS‬לא רואים הבדל בין מוטציה חסר )הגן לא מתבטא( לבין מוטציה של אינאקטיבציה של הפעילות )כאשר החלבון‬
‫מתבטא ופשוט לא פעיל(‪ P53 .‬הוא פקטור שעתוק שנקשר לדנ"א וגורם לביטוי גנים‪ .‬ברוב הגידולים בהם ישנה מוטציה ב‪ P53‬ישנו‬
‫ביטוי ביתר של ‪ P53‬ולכן תחילה חשבו שהוא אונקוגן‪ .‬פרופ' רוטר אמרה שמצד אחד ‪ P53‬לא עושה את פעילותו הרגילה‪ ,‬ומצד‬
‫שני הוא עושה פעילות אחרת שהיא לטובת התא הסרטני‪.‬‬

‫כלומר‪ ,‬באותה מוטציה יש אובדן פעילות של ‪ P53‬יחד עם פעילות אחרת שמשפיעה על התא לטובתו‪.‬‬

‫ישנה מחלה של חסר משפחתי ב‪ -P53‬מחלה על שם ‪ -Li-fraumeni‬זוהי מחלה איומה‪.‬‬

‫רטינובלסטומה היא מחלה קשה‪ -‬בילדים עם המחלה המשפחתית‪ ,‬יכולים להיות גידולים בשתי העיניים‪ -‬בעבר הטיפול היחיד היה‬
‫כריתה של העיניים )כיום מבצעים טיפול ממוקד וברוב הילדים הראייה נשמרת(‪ .‬לעומת זאת‪ -‬במחלה התורשתית עם גן מוטנטי‬
‫של ‪ P53‬יש שורה ארוכה של גידולים )גידולים בשד‪ ,‬סרקומות‪ ,‬גידולים של האדרנל שמחשידים תמיד למחלה זו( והיא מחלה‬
‫הרבה יותר קשה‪ .‬באנשים אלו אסור לעשות הקרנות‪ -‬משום ש‪ P53‬מגנים עלינו מקרינה‪ .‬במחלה זו‪ -‬הילד מקבל אלל אחד עם ‪P53‬‬
‫מוטנטי מאחד ההורים‪ .‬בהמשך‪ -‬בכל תא בגוף בו נוצרת מוטציה אחראית באלל השני ב‪ P53‬יכול להיווצר סרטן‪ -‬רוב החולים הללו‬
‫ימותו מסרטן‪ .‬קרצינומה באדרנל היא מחלה מאוד לא שכיחה ולכן אם היא נמצאת באדם צעיר היא מחשידה למחלה זו‪.‬‬

‫מה עושה ‪ ?P53‬כאמור‪ ,‬הוא פקטור שעתוק והוא מבטא גנים‪.‬‬

‫‪ P53‬יכול להפעיל שורה של תוכניות‪ .‬תוכנית אחת משרה אפופטוזיס‪ ,‬תכנית שניה משרה ‪ ,CELL CYCLE ARREST‬תוכניות אחרות‬
‫קשורות במטבוליזם התא וכו'‪ .‬שני התפקידים הכי המרכזיים מבחינת סרטן הם‪:‬‬

‫עצירת מחזור התא‪ :‬הפעלת ה‪) CHECKPOINTS‬שתי הנקודות( על מנת לאפשר תיקון נזק‬ ‫‪-‬‬
‫והפעלת אפופטוזיס‪.‬‬ ‫‪-‬‬

‫הגן של ‪ P53‬פעיל בכל התאים בגוף‪ ,‬בכל הזמן‪ .‬בכל תא ותא בגוף יש הרבה ‪ RNA‬של ‪ .P53‬מעבר לכך‪ -‬החלבון ‪ P53‬מיוצר בכל‬
‫תאי הגוף כל הזמן‪ ,‬אך הוא עובר דגרדציה על ידי מערכת ה‪ UBIQUITIN‬והוא מוכר באופן ספציפי על ידי ‪ E3-ligase‬שנקקא‬
‫‪.MDM2‬‬

‫‪ MDM2‬עושה יוביקוויטינציה של ‪ P53 <P53‬הולך לפרוטאוזום‬

‫ומפורק‪ .‬הדבר היחיד שצריך לעשות כדי ש‪ P53‬יופעל זה להפסיק‬
‫את היוביקוויטינציה‪ ,‬ולכן ‪ P53‬מוכן בכל רגע נתון להפעלה‪HBV .‬‬
‫למשל גורם לסרטן בין היתר על ידי דגרדציה של ‪ P53‬שאינה תלוית‬
‫‪ MDM2‬אלא ב‪.E6 PROTEIN‬‬

‫בתא יש ‪ -DNA DAMAGE‬יש נזק כלשהו לדנ"א‪ .‬היוביקוויטינציה של‬

‫‪ P53‬נפסקת‪ ,‬הוא מופעל ומפעיל ביטוי של גנים במורד הזרם אליו‪-‬‬

‫חלקם גנים שעושים ‪ .CELL CYCLE ARREST‬אחד מהם הוא‬ ‫‪-‬‬

‫‪ P21‬שהוא מעכב ‪ :CDK‬כלומר‪ ,‬עוצר את מחזור התא‪P21 .‬‬
‫הוא מעכב ‪ CDK‬הכי חזק שמופעל על ידי ‪.P53‬‬
‫‪ P53‬מפעיל גם גנים שתפקידם לתקן את הדנ"א‪ .‬רוב הגנים‬ ‫‪-‬‬
‫שמתקנים את הדנ"א אינם תלויי ‪ -P53‬זוהי מערכת שמוכנה כל‬
‫הזמן בכל תאי הגוף בשל החשיבות המרכזית שלה‪.‬‬
‫‪ P53‬מפעיל גם שורה של גנים‪ ,‬בהם ‪ ,BAX‬שגורמים‬ ‫‪-‬‬
‫לאפופטוזיס‪.‬‬

‫כלומר‪ -‬בסופו של דבר‪ -‬יש ‪ ,ARREST‬תיקון של הדנ"א והתא ממשיך‬

‫בפעילותו אם התיקון מוצלח‪ ,‬או אפופטוזיס אם תהליך התיקון נכשל‪ .‬זה קורה בתאים נורמליים‪.‬‬
‫בתא סרטני‪ -‬אין ‪ .P53‬יש נזק לדנ"א אך אין הפעלה של מנגנוני תיקון‪ ,‬אין עצירה של מחזור התא ואין אפופטוזיס‪ .‬היעדר יכולת‬
‫לעצור את חלוקת התא‪ .‬חוסר רגישות לסיגנלים לעצירת גדילה‪.‬‬

‫בתמונה מוצגים סוגי עקה שונים היכולים להפעיל את ‪)p53‬באדום‪/‬כתום למעלה(‪ ,‬תוצאות שונות אפשריות של הפעלה של‬
‫‪)p53‬המלבן הירוק באמצע( וגנים שונים האחראים על הוצאה לפועל של התכניות השונות‪.‬‬

‫יש כל מיני דברים שמפעילים את ‪ .P53‬בהפעלה‪ -‬מתכוונים‬

‫לייצוב שלו‪ ,‬הפסקת הדגרדציה שלו‪ .‬מה מפעיל אותו?‬

‫)‪ (1‬הפעלת אונקוגנים‪ :‬מוטציה ב‪ KRAS‬תגרום להפעלה של‬

‫‪:P53‬‬

‫הפעלה של ‪ KRAS‬אמורה להתרחש באופן נורמלי כאשר ‪EGF‬‬

‫נקשר לרצפטור שלו‪ .‬כעת‪ ,‬יש ‪ KRAS‬מוטנטי‪ .‬התא יודע להבחין‬
‫בין ‪ KRAS‬שמופרש על ידי ‪ EGF RECEPTOR‬ל‪ KRAS‬מוטנטי‪.‬‬
‫באופן תיאורטי‪ -‬הפעלה של כל אחד מהשלבים בקסקדת ה ‪MAP‬‬
‫‪ KINASES‬תיתן אפקט זהה‪ .‬באופן נורמלי‪ -‬הקסקדה אמורה‬
‫להתחיל ברצפטור‪ ,‬אבל בפועל‪ -‬החלבון בתוך הגרעין‪ ,‬בהמשך‬
‫הקסקדה‪' -‬עיוור' למה שקורה בממברנה‪ .‬הוא רק יודע‬
‫שהקסקדה הופעלה‪.‬‬

‫הערה‪ :‬עם הפעלת ה‪ ,EGF RECEPTOR‬תוך מספר דקות מתחיל‬

‫ביטוי גנים שדוחף את מחזור התא קדימה‪ .‬בהמשך‪ ,‬כעבור מספר‬
‫שעות‪ -‬יש גלים נוספים של ביטוי גנים‪ ,‬אלא שהגל האחרון אחראי‬
‫לביטוי גנים שעוצרים את התהליך‪.‬‬

‫אז איך התא יודע שמדובר ב‪ KRAS‬מוטנטי? זמן‪ .‬התא יודע לחוש שיש עודף של רפליקציות‪ ,‬הרפליקציות מתרחשות בקצב מהיר‬
‫מהדרוש‪ -‬כלומר שיש ‪ .REPLICATIVE STRESS‬הסטרס הזה מפעיל את ‪) P53‬הדנ"א פולימראז מרגיש שהוא עובד קשה מדי‪,‬‬
‫הוא משדר סיגנל שמפעיל את ‪ .(P53‬חושבים כיום שהסיבה היא מחסור בנוקליאוטידים לדנ"א פולימראז‪* .‬אחת הכימותרפיות‬
‫הנפוצות גורמות למחסור מלאכותי בנוקליאוטידים‪ -‬משפיע יותר על התא הסרטני לעומת תאים אחרים‪.‬‬

‫נזק לדנ"א מפעיל את ‪P53‬‬ ‫)‪(2‬‬

‫מחסור בנוקליאוטידים‬ ‫)‪(3‬‬
‫עקות שונות של מבנה התא )למשל‪ -‬מיקרוטובולי שלא מספיקים להסתדר‪ .‬מתרחש הרבה בתאים סרטניים בשל קצב‬ ‫)‪(4‬‬
‫החלוקות הגבוה(‪.‬‬
‫התקצרות טלומרים‪ :‬הרצפים המצויים בקצה הכרומוזום‪.‬‬ ‫)‪(5‬‬
‫היפוקסיה‬ ‫)‪(6‬‬

‫כמעט תמיד‪ ,‬הפעלת ‪ P53‬מתרחשת על ידי זרחון שלו ע"י ‪ ATM .ATM‬מזרחן את ‪ P53‬בסרין בעמדה ‪ -15‬הזרחון מונע מ‪MDM2‬‬
‫להיקשר ל‪ ,P53‬ו‪ P53‬מתייצב‪.‬‬

‫‪ P53‬גורם למספר תגובות‪ ,‬העיקריות בהן‪ -‬עצירת מחזור התא ואפופטוזיס‪ .‬תגובות נוספות כוללות שיפור תיקון הדנ"א‪ ,‬התמיינות‬
‫)בתאים מסוימים(‪ ,‬הזדקנות תאית‪ .SENESCENCE -‬ככל שאדם מתגבר‪ ,‬יש לו יותר תאים ב‪ : SENESCENCE‬מצב שבו התא חי‪,‬‬
‫מתפקד‪ ,‬אך מצוי באופן יחסי ב‪) IRREVERSIBLE CELL CYCLE ARREST‬כיום ידוע שזה לא מדויק(‪ .‬מספר התאים המזדקנים עולה‬
‫עם הגיל‪ .‬בניסיונות בעכברים‪ :‬אם נפטרים מהתאים הללו‪ ,‬העכברים נעשים צעירים יותר ]יש תרופות שהורגות את התאים הללו והן‬
‫משמשות בסרטן[‪ SENESCENCE .‬הוא מנגנון הגנה מאוד חשוב מפני סרטן‪ .‬אם נהרוג תאים שהם ‪ SENESCENCE‬לא נגרום‬
‫לסרטן‪ .‬אך מניעת היווצרות ‪ SENESCENCE‬תגביר את הסיכוי לסרטן‪] .‬תא ב‪ SENESCENCE‬לא יהפוך לתא סרטני אך הוא מסגנל‬
‫לתאים בסביבתו שיש בעיה בסביבה ומשחרר ציטוקינים ומדיאטורים‪ -‬חלקם פרו‪-‬סרטניים[‪ -SENESCENCE .‬על התא עצמו‪ -‬נגד‬
‫סרטן‪ ,‬אך התא שהוא ‪ SENESCENCE‬הופך לפרו‪-‬סרטני לסביבתו‪...‬‬

‫‪ P53‬מפעיל גנים רבים‪ ,‬בהם גנים שהורגים את התא‪ ,‬עוצרים את מחזור התא‪ .‬בשנים האחרונות מתברר שיש לו גם הרבה מאוד‬
‫השפעות מטבוליות‪ ,‬כולל השפעות שלא קשורות לסרטן‪.‬‬
 ‫חוסר היכולת של התא לבטא ‪ CYCLE DEPENDENT KINASE INHIBITORS‬הוא‬
‫פעמים רבות בגלל ‪ LOSS‬של ‪ P53‬או של המעכבים עצמם\ של האפקטורים‬
‫שמבצעים את העצירה‪.‬‬

‫‪ :EVADING APOPTOSIS‬הדרך הכי שכיחה בה תא משיג את המרקר היא על ידי‬

‫מוטציה ב‪.P53‬‬

‫‪Intrinsic and Extrinsic Apoptosis‬‬

‫אפופטוזיס‪ :‬שני מסלולים‪ ,‬אינטרינזי ואקסטרינזי‪.‬‬

‫המסלול האקסטרינזי מופעל כאשר‬ ‫‪-‬‬

‫רצפטורים חוץ תאיים נקשרים לליגנדים‬
‫שמטרתם להרוג את התא )למשל ליגנדים‬
‫המופרשים על ידי תאי ‪ T‬ותאים נוספים של‬
‫מערכת החיסון(‪ .‬מולקולה חשובה היא‬
‫‪ GRANZYME A\B‬שעושה חורים בממברנה‬
‫וגורמת לאפופטוזיס‪.‬‬
‫המסלול האינטרינזי מופעל או בשל היעדר‬ ‫‪-‬‬
‫סיגנלי הישרדות מבחוץ או בשל הפעלת‬
‫מנגנונים תוך תאיים )למשל הפעלת ‪ATM‬‬
‫בעקבות נזק לדנ"א(‪ .‬המסלול מערב את‬
‫המיטוכונדריה‪.‬‬

‫על פני ממברנת המיטוכונדריה‪ ,‬ישנה מערכת שמשווה כל הזמן בין סיגנלים פרו ואנטי‪-‬אפופטוטיים‪ .‬כאשר הסיגנלים הפרו‪-‬‬
‫אפופטוטיים גוברים‪ ,‬מופעל תהליך האפופטוזיס‪ -‬בין אם על ידי המסלול האינטרינזי או האקסטרינזי‪ :‬מופעלת קסקדה של קספאזות‬
‫)פרוטאזות( שגורמות להרס התא וחיתוך של הדנ"א וחלבונים אחרים‪ ,‬כולל מרכיבים של הממברנה‪ .‬התא מתפרק‪ ,‬במיקרוסקופ‬
‫נראים גופים אפופטוטיים‪ .‬בפתולוגיה‪ -‬בודקים האם יש הרבה אפופטוזיס ברקמה‪ .‬חיתוך הדנ"א הוא חיתוך של כרומטין‪ ,‬בין‬
‫נוקליאוזומים‪ -‬כלומר‪ ,‬באפופטוזיס מקבלים חתיכות של דנ"א באורך של ‪ 160‬בסיסים )כמות הדנ"א בנוקליאוזום(‪ .‬התכולה מתפרק‬
‫ונשפכת‪ .‬אם התא שעובר אפופטוזיס נמצא סמוך לקפילרה‪ -‬נראה את דופן התא בתוך הדם‪ .‬כיום‪ -‬יודעים להסתכל על דנ"א של‬
‫הגידול בדם‪ -‬ככל שיש יותר תאים שעוברים אפופטוזיס בגידול‪ ,‬יהיה קל יותר לזהות את הדנ"א שלו בדם‪ .‬כיצד יודעים שזהו דנ"א‬
‫של הגידול? על ידי זיהוי המוטציה של הגידול‪] .‬אמרנו ש‪ HALLMARK‬של הגידול הוא התחמקות מאפופטוזיס‪ ,‬אך העמידות‬
‫לאפופטוזיס היא יחסית‪ -‬יש הרבה מסלולים מלבד ‪ P53‬שמפעילים אפופטוזיס‪ .‬זה לא שאין אפופטוזיס בכלל אלא פחות מתא רגיל[‪.‬‬

‫מנגנונים אנטי‪-‬אפופטוטיים נוספים בגידולים‬

‫‪bcl-2 – prototypical antiapoptotic protein‬‬

‫על פני המיטוכונדריה‪ ,‬קיימת מערכת חלבונים ששוקלים את הסיגנלים הפרו והאנטי‪-‬אפופטוטיים‪ .‬החלבונים הללו הם ממשפחת‬
‫ה‪.BCL-2‬‬

‫חוקר )שלא הבנתי את שמו( הבין שאם נחפש טרנסלוקציות‬

‫שחוזרות על עצמן בגידולים‪ -‬בכל טרנסלוקציה יימצא אונקוגן‪.‬‬
‫אחת הגידולים עם הכי הרבה טרנסלוקציות הוא לימפומה‪ .‬הסיבה‬
‫שבלימפומות יש כל כך הרבה טרנסלוקציות היא חלבון שיודע‬
‫לחתוך את הדנ"א ולחבר אותו מחדש בשני אזורים שונים‪ .‬הוא‬
‫מצא את ‪ BCL-1‬שהוא ‪ .CYCLIN-D‬ביטוי ביתר של ציקלין‪ D-‬דוחף‬
‫את התא לפרוליפרציה‪.‬‬
‫בהמשך‪ -‬הוא מצא את החלבון ‪ BCL-2‬ואת הטרנסלוקציה שלו )עם ‪ (IMMUNOGLOBULIN HEAVY-CHAIN LOCUS‬שגורמת‬
‫לביטוי מאוד גדולות של ‪ .BCL-2‬במצב זה‪ -‬גם כאשר ‪P53‬‬
‫מופעל‪ ,‬יש הרבה פחות אפופטוזיס‪ .‬המיטוכונדריה בודקת‬
‫מה יש יותר‪ :‬חלבונים אנטי‪-‬אפופטוטיים או פרו‪-‬‬
‫אפופטוטיים? ‪ BAX‬כאמור הוא חלבון פרו‪-‬אפופטוטי‪ .‬באופן‬
‫נורמלי‪ BAX -‬עולה בשלב מסוים מעל ה‪ BCL-2‬והתא עובר‬
‫אפופטוזיס‪ .‬אך אם יש המון ‪ ,BCL-2‬אין מספיק ‪ BAX‬כדי‬
‫לעקוף אותו והתא מתחמק מאפופטוזיס‪.‬‬

‫בלימפומה המתפתחת‪ ,‬התאים יוצרים מבנה שמזכיר‬

‫את הזקיקים המצויים בקשר לימפה‪ .‬בקשר לימפה ריאתי‬
‫בו יש שגשוג של ‪ B CELLS‬יש המון אפופטוזיס באופן רגיל‬
‫)כדי לעשות ‪ SELECTION‬ל‪ B CELLS‬שיפתחו נוגדנים‬
‫ספציפיים נגד האנטיגן אליו נחשפנו‪ .‬מאוד אופייני לראות‬
‫ב‪] GERMINAL CENTER‬של קשרית לימפה[ מאקרופאגים‬
‫המכילים תאים אפופטוטיים‪ ,‬בשל תמותת ‪ B CELLS‬שייצרו‬
‫נוגדנים )בתהליך אקראי( שאינם מתאימים לאנטיגן‪.‬‬

‫בגדול‪ BCL-2 :‬הוא אנטגוניסט של ‪ .BAX‬כאשר יש יותר‬

‫‪ BAX‬מ‪ ,BCL2‬מתיל מנגנון מיטוכונדריאלי שגורם לחור‬
‫במיטוכונדריה‪ :‬תכולת המיטוכונדריה נשפכת לתוך התא‪,‬‬
‫והיא )ובייחוד ציטוכרום ‪ (C‬ומפעילה את הקספאזות‪ .‬כלומר‪-‬‬
‫המיטוכונדריה מהווה סנסור לאפופטוזיס‪ ,‬כאשר ציטוכרום‬
‫‪ C‬הוא חלבון מרכזי בפעילות המטבולית של המיטוכונדריה‪,‬‬
‫שיושב בין הממברנה החיצונית לפנימית‪ ,‬והתא לא רואה‬
‫אותו‪ .‬אם נוצר חור בממברנה המיטוכונדריאלית כתוצאה‬
‫מכמות ‪ BAX‬גדולה יותר מ‪) BCL-2‬בפועל מדובר בהרבה‬
‫תכולת‬ ‫פרו\אנטי‪-‬אפופטוטיים(‪,‬‬ ‫חלבונים‬ ‫יותר‬
‫המיטוכונדריה נשפכת‪ ,‬ציטוכרום ‪ C‬שנשפך מפעיל את‬
‫הקספאזות‪.‬‬

‫שני מנגנוני הימנעות מאפופטוזיס‪:‬‬

‫‪ LOSS OF FUNCTION .1‬של ‪P53‬‬

‫‪ GAIN OF FUNCTION .2‬של ‪) BCL2‬ביטוי ביתר שלו(‬

‫‪ BCL-2‬הוא אונקוגן‪ -‬ביטוי ביתר שלו טוב לסרטן‪ .‬ה‪ BCL-2‬הנורמלי הוא פרוטואונקוגן‪ .‬כאשר הוא עובר טרנסלוקציה הוא אונקוגן‪.‬‬
‫האונקו‪-‬פרוטאין הוא חלבון שונה מהחלבון הנורמלי‪ -‬זהו בעצם החלבון התקין שעבר מוטציה‪ ,‬שינוי‪ ,‬וכעת הוא אונקוגן‪ .‬ב‪BCL-2‬‬
‫שמבוטא ביתר אין שינוי בחומצות אמינו ולכן הוא לא! אונקופרוטאין‪.‬‬

‫היכולת של תא סרטני להתחלק עד אינסוף‪.‬‬

‫‪ -1950‬גידלו פיברובלסטים בתאים וראו שלאחר ‪ 50‬חלוקות הם נעצרים‪ .‬יש מעין שעון‬
‫בתא שגורם לעצירת החלוקות‪ .‬התהליך המופעל בניסוי זה הוא ‪CELLULAR‬‬
‫‪ .SENESCENCE‬כאשר לוקחים פיברובלסטים מעכבר זקן‪ -‬יש פחות חלוקות‪ .‬חלק מאוד‬
‫משמעותי מהפעלת המנגנון הזה היא התקצרות של הטלומרים‪ .‬בתאים סומטיים‪ ,‬בניגו‬
‫לתאי גזע‪ ,‬מנגנון הטלומראז שמשמר את אורך הטלומרים מושתק‪ ,‬ולכן עם החלוקות‬
‫הטלומרים מתקשרים‪ ,‬וכאשר הטלומר מגיע לאורך מסוים )לפני שהוא נגמר‪ ,‬לפני‬
‫שמגיעים לגנים(‪ ,‬אוסף של חלבונים שיושב על הטלומר נופל‪ -‬הנפילה שלו מפעילה את‬
‫תהליך ה‪ CELLULAR SENESCENCE‬דרך ‪.P53‬‬
 ‫‪LIMITLESS REPLICATIVE POTENTIAL: TELOMERASE‬‬

‫בחלק גדול מתאי הסרטן‪ ,‬יש הפעלה של טלומראז‪ .‬בסוגים מסוימים‬

‫של גידולים יש מוטציה בפרומטור של הגן של הטלומראז‪ .‬שתי מוטציות‬
‫קלאסיות גורמות לביטוי ביתר של האלמנט הקטליטי של הטלומראז‪.‬‬
‫ב‪40%‬‬ ‫במלנומה‪,‬‬ ‫היתר‬ ‫בין‬ ‫מצויות‬ ‫כאלו‬ ‫מוטציות‬
‫מ‪ HEPATOCELLULAR CARCINOMA‬וגידולים נוספים‪ .‬ב‪ ,HCC‬זו‬
‫פעמים רבות המוטציה המייסדת של הגידול‪ -‬מצויה כבר‬
‫ב‪) PREMELIGNENT LESIONS‬נודולות דיספלסטיות בכבד(‪ .‬אמרנו‬
‫שכמעט תמיד‪ ,‬שתי התכונות הראשונות ב‪ HALLMARKS‬מופיעות‬
‫בהתחלה‪ ,‬כאן אנחנו רואים שזה לא ממש מדויק‪.‬‬

‫בהרבה מאוד גידולים אין הפעלה של הטלומראז‪.‬‬

‫בגידולים אלו ישנו מנגנון שאינו ברור לחלוטין שמסייע להם להתגבר‬
‫על התקצרות הטלומרים‪.‬‬

‫באופן תיאורטי‪ ,‬מעכבי טלומראז היו אמורים להיות תרופות טובות‬

‫לסרטן‪ .‬אין תרופות כאלו כיום בקליניקה )יש ניסיון לפתח(‪ .‬חשוב‬
‫לזכור שמעכב של הטלומראז יזקין את תאי הגזע‪.‬‬

‫‪SUSTAINED ANGIOGENESIS‬‬

‫אמרנו שההבדל הכי גדול בין הקבוצה הראשונה של ה‪ HALLMARKS‬לקבוצה השנייה‬

‫שהתווספה‪ ,‬היא הבנה המיקרוסביבה‪ .‬אך כלי הדם הם גם חלק מהסביבה‪ ,‬חלק מהאקולוגיה‬
‫של הגידול‪ .‬הטיפולים האנטי‪-‬אנגיוגנים היו הטיפולים הראשונים בעלי אפקט על הרקמה‪.‬‬

‫‪DEVELOPMENT OF SUSTAINED ANGIOGENESIS‬‬

‫גידול חייב לייצר כלי דם חדשים על מנת להתפתח‪ -‬לתובנה זו הגיע יהודה פולקמן שהסתכל על מלנומות‪ .‬עוד לפני כן‪ -‬פתולוגים‬
‫ידעו לומר שמלנומה שעובייה פחות מ‪ 1‬מ"מ לא תשלח גרורות‪ ,‬וכזו שעובייה מעל ‪ 1‬מ"מ תשלח גרורות‪ .‬פולקמן ניסה להבין את זה‬
‫והגיע לתובנה שהגידול יכול לגדול עד שהוא מגיע לסף ההיפוקסי שלו‪ -‬בו הוא רחוק מדי מכלי דם כדי להמשיך לגדול‪ .‬רק אם‬
‫הוא מסוגל לייצר כלי דם חדשים שייכנסו לגידול כאשר הוא גדל‪ ,‬הוא יוכל להמשיך לגדול‪ .‬אחרת‪ -‬מרכז הגידול כל הזמן ימות בשל‬
‫היעדר חמצן ומטבוליטים וחוסר יכולת להיפטר מתוצרי קטבוליזם‪.‬‬

‫את הקלסיפיקציה של גידולים עושים כיום באמצעות היסטולוגיה‪ .‬ניתן לקבוע גם את דרגת הממאירות‪ -‬ואת הסיכוי שלו לשלוח‬
‫גרורות‪ .‬בנוסף‪ -‬עושים ‪ STAGING‬לגידולים על פי שיטת ‪ -TNN‬ברוב הגידולים‪ T ,‬הוא קוטר הגידול‪ :‬ככל שהוא גדול הסיכוי לשלוח‬
‫גרורות גדול יותר‪ -N .‬יש\אין גרורות בקשרי לימפה‪ -N ,‬יש\אין גרורות מרוחקות‪ .‬קוטר הגידול הראשוני קריטי לקביעת הפרוגנוזה‬
‫ברוב המכריע של גידולים בבני אדם‪ .‬ההבדל בין פחות ליותר מ‪ 1‬מ"מ הוא מאוד מהותי ומשמש עד היום במלנומה‪.‬‬
‫כאשר פולקמן הסתכל על החתכים‪ ,‬הוא ראה שהגידולים שעוביים מעל ‪ 1‬מ"מ‪ -‬למדו לייצר כלי דם חדשים‪ -‬לעומת גידולים‬
‫שעוביים קטן מ‪ 1‬מ"מ והם יכולים להיות ארוכים אך לא חודרים לעומק של יותר מ‪ 1‬מ"מ בעור‪ ,‬ולא יצרו כלי דם חדשים‪.‬‬

‫תובנה נוספת שלו הייתה שאם גידול הצליח לייצר כלי דם חדשים‪ ,‬אם 'ניקח' ממנו את היכולת הזו‪ ,‬נמנע ממנו את היכולת‬
‫להמשיך להתפתח ונהפוך אותו רגיש לטיפול‪.‬‬

‫תהליך יצירת כלי דם חדשים= אנגיוגנזה‪ .‬בייחוד ייצרה של קפילרות אך גם יצירה של כלי דם גדולים‪ .‬המולקולה הכי חשוב בתהליך‬
‫האנגיוגנזה היא ‪ .VEGF‬מי שגילה את חשיבותה בגידולים במאמר פורץ דרך היה פרופ' אלי קשת‪.‬‬

‫כאשר אנחנו מדברים על הרקמה‪ -‬מדובר על סדר גודל גדול יותר‪ ,‬אך גם כאן יש איזון בין פקטורים פרו‪-‬אנגיוגנים ואנטי‪-‬‬
‫אנגיוגנים‪ .‬כלי דם חדשים שנוצרים הם תחילה בשלב בלתי יציב‪ .‬רק בהמשך מתרחשת הבשלה של הקפילרות וייצוב שלהן על ידי‬
‫ציפוי של פריציטים והכלים יכולים לספק דם לאיבר‪.‬‬

‫האנגיוגנזה מתרחשת באופן נורמלי במהלך ההתפתחות העוברית‪ ,‬בתהליך הגדילה וגם באנשים שהפסיקו לצמוח‪ -‬למשל בפעילות‬
‫גופנית מוגברת‪ ,‬תיקון פצע )נוצרת צלקת עם רקמת גרעון שבה תאי אנדותל משגשגים(‪ ,‬מחזור חודשי‪ ,‬דלקת‪ ,‬מנגנוני ריפוי שונים‪.‬‬

‫יש צורך בתחזוקה של כלי דם‪ .‬אחד הסיבוכים של עיכוב אנגיוגנזה הוא כיב קיבה‪ .‬המחשבה היא שמשום שאין תחזוקה מספקת של‬
‫כלי הדם בשל הטיפול‪ -‬נוצרת בעיה באספקת הדם לרירית הקיבה שצריכה להתמודד עם סטרס קיצוני )חומציות נמוכה מאוד(‬
‫ונוצר כיב‪.‬‬

‫כל רקמה היפוקסית‪ ,‬בין היתר גידול‪ ,‬יודעת להעלות את ה‪ VEGF‬ולעשות אנגיוגנזה‪ .‬כלומר‪ -‬ה‪ ANGIOGENIC SWITCH‬הוא‬
‫בתוך הדנ"א‪.‬‬

‫‪Antiangiogenic Therapy‬‬

‫פולקמן‪ :‬יש מוטציה סומטית‪ ,‬נוצר גידול א‪-‬וסקולרי שלא יכול לגדול מעבר למ"מ אם הוא א‪-‬ווסקולרי ולא תהיה לו משמעות קלינית‪,‬‬
‫אך אם יש ‪ ,ANGIOGENIC SWITCH‬הגידול הופך לגידול וסקולרי שיכול לגדול‪ .‬פולקמן הציע שאם ניתן מעכבי אנגיוגנזה‪ ,‬נוכל‬
‫לעשות היפוך של הוסקולריזציה ולהרוג את הגידול‪.‬‬

‫פולקמן אמר דבר נוסף‪ :‬ידוע שבסופו של דבר כל סרטן יפתח עמידות לכימותרפיה‪ ,‬על ידי מוטציות‪ .‬אז למה טיפול נגד אנגיוגנזה‬
‫הוא טוב יותר? משום שהיעד של הטיפול הוא לא תאי הגידול אלא תאי הסביבה שבהם אין את המוטציות של הגידול‪.‬‬

‫אמרנו שיש תהליך של הבשלת כלי דם‪ .‬כלי דם בגידולים הם פחות בשלים מכלי דם נורמליים‪ ,‬ולכן יותר רגישים לטיפול נגד‬
‫אנגיוגנזה‪ .‬נכון‪ -‬יישארו כלי דם מסוימים שהם כן בשלים‪ .‬הרעיון כן עובד‪ -‬הוא לא עובד בצורה מוחלטת אבל כן משתמשים בו‬
‫בקליניקה‪.‬‬

‫הרעיון בשורה התחתונה‪ :‬במקום לטפל בתאי‬

‫הגידול‪ ,‬לטפל בתאי הסביבה שהם יותר יציבים‬
‫מבחינה גנטית‪ ,‬פחות סביר שיפתחו עמידות‬
‫לגידול‪ ,‬ולכן אם הטיפול מצליח‪ -‬סביר יותר‬
‫שההצלחה תהיה ארוכת טווח‪ .‬אם טיפול אנטי‪-‬‬
‫אנגיוגני מסוים הצליח בגידול‪ ,‬כדי שהטיפול ירכוש‬
‫עמידות הוא צריך לייצר מנגנון שבו תאים‬
‫אפתיליאליים יהפכו תאים אנדותליאליים רגישים‬
‫לטיפול‪ -‬זה כבר הרבה יותר קשה‪.‬‬

‫מודלים רבים הראו בהמשך שהטיפול עובד‪ ,‬ואף פותחו תרופות שונות המבוססות על‬
‫הרעיון‪ .‬למשל‪ -‬נוגדן נגד ‪ –VEGF‬בעכברים עבד‪ ,‬בבני אדם‪ -‬נכשל בניסיונות‬
‫הראשונים‪ ,‬בהמשך הצליחו‪.‬‬

‫נוגדן שנקשר ל‪ VEGF‬ומונע ממנו להיקשר לרצפטור שלו שמתבטא על פני תאי‬
‫אנדותל‪ .‬קישור ה‪ VEGF‬מאקטב את תא האנדותל שמתחיל לשגשג ולייצר קפילרות‬
‫חדשות‪ VEFG RECEPTOR .‬מתבטא גם על מאקרופאגים‪ ,‬וחושבים שלתרופות הללו‬
‫לכן יש גם אפקט אימוני‪ -‬יכול לשפר אימונותרפיה‪.‬‬
 ‫עד שנת ‪ 2004‬נתנו ‪ AVASTIN‬לבד‪ .‬בשנת‬
‫‪ ,2004‬יצא מאמר‪ -‬נתנו ‪ AVASTIN‬יחד עם‬
‫כימותרפיה‪ .‬נראה שיפור משמעותי‬
‫סטטיסטית‪ .‬ההישרדות עלתה באנשים שקיבלו‬
‫את השילוב‪ .‬עד שיצא המאמר‪ -‬לא הייתה שום‬
‫התקדמות בטיפול ב‪COLORECTAL CANCER‬‬
‫במשך ‪ 30‬שנים‪ .‬הטיפול הזה אושר מיד לטיפול‬
‫בחולים בסרטן זה‪ .‬כיום‪ -‬בחולים עם‬
‫‪ COLORECTAL CANCER‬בודקים האם יש‬
‫‪-KRAS MUTATION‬‬

‫אם כן‪ ,‬הם מקבלים את הטיפול הזה‬ ‫‪-‬‬

‫)נוגדנים ל‪ VEGF‬עם כימותרפיה(‪.‬‬
‫אם לא‪ -‬הם מקבלים מעכבי ‪.EGFR‬‬ ‫‪-‬‬

‫באדם עם ‪ KRAS MUTATION‬אין טעם לתת‬

‫מעכב ‪) EGFR‬משום ש‪ KRAS‬הוא‬
‫‪ DOWNSTREAM‬ל‪ .(EGFR‬יתרה מזאת‪ ,‬מתן‬
‫מעכב ‪ EGFR‬בחולה עם ‪ ,KRAS MUTATION‬הפרוגנוזה מחמירה‪ -‬לא ברור למה‪ .‬המחקר הקליני הראשון שנעשה על מעכבי‬
‫‪ EGFR‬בסרטן המעי הגס‪ ,‬נעשה על כל האוכלוסייה‪ -‬עם וללא ‪ .KRAS MUTATION‬באלו ללא המוטציה‪ -‬הטיפול עשה טיפול‬
‫משמעותי‪ .‬באנשים עם המוטציה‪ -‬הייתה החמרה בפרוגנוזה‪.‬‬

‫נותנים כיום טיפולים לסרטן בצורה המבוססת על ההבנה המולקולרית של הגידול‪ .‬טיפולים אנגיוגניים‪ ,‬בעיקר ‪ AVASTIN‬ודומיו‪,‬‬
‫מעכבי ‪.EGFR‬‬

‫בשנים האחרונות‪ ,‬יוצאים מחקרים שמראים שב‪ (HCC (HEPATOCELLULAR CARCINOMA‬השילוב של כימותרפיה עם ‪AVASTIN‬‬
‫מביא לשיפור ב‪ 20%‬מהחולים‪ -‬זהו מספר מאוד משמעותי ב‪ .HCC‬הטיפול שהיה קודם לכן ב‪ ,HCC‬היחיד שהיה‪ ,‬האריך את חיי‬
‫החולים ב‪ 6‬שבועות בממוצע בלבד‪.‬‬

‫לקח הרבה זמן עד שהקונספט של פולקמן עבר מרעיון לקליניקה‪ ,‬אך בזכות ההתעקשות שלו והמודלים השונים‪ ,‬על אף כישלונות‬
‫חוזרים ונשנים במחקרים שונים שנערכו‪ ,‬הטיפול הבשיל והוא מציל חיים כיום‪.‬‬

‫רופאים מקבלים אינפורמציה רבה‪ ,‬ועליהם להעריך את איכותה ולהטיל ספק במידת הצורך‪ .‬טיפ לחיים‪.‬‬

‫פתולוגיה מולקולרית‬

‫בפתולוגיה מולקולרית‪ ,‬מסיבות שונות של נוחות וארגון בין היתר‪ ,‬מתעסקים בעיקר בסרטן‪.‬‬

‫הכי פשוט‪ -‬הסתכלות ברמת הדנ"א‪ :‬קל להתעסק עם דנ"א במעבדה ולרצף אותו‪ .‬מחפשים מוטציות‪ ,‬טרנסלוקציות‪,‬‬
‫אמפליפיקציות‪ ,‬והן שיקבעו את הטיפול‪ .‬בכל העולם‪ ,‬שליש מהחולים בסרטן ריאה מתים טרם אבחנה מולקולרית של הסרטן‪10% .‬‬
‫מתוכםם‪ ,‬היו נשארים בחיים ככל הנראה אם היו מקבלים את האבחנה בזמן‪ .‬ניתן למצוא טרנסלוקציות בריצוף‪ ,‬מסתכלים על‬
‫החתכים עצמם כדי לראות כמה עותקים של גנים וכו'‪.‬‬

‫באבחנה‪ ,‬מתקבלים גם פרמטרים שאומרים כמה מוטציות יש‪ -‬אלו מנבאים תגובה לאימונותרפיה‪ .‬עומס המוטציות בגידול הוא‬
‫גורם מנבא לתגובה לאימונותרפיה )שמעבר להיותה יקרה‪ ,‬יש לה המון תופעות לוואי ויכולה לגרום סבל למטופל(‪.‬‬
 ‫נזק סביבתי ונזקי קרינה‬

‫ד"ר יעקב פליג‬

‫משבר האקלים פירושו שינויים סביבתיים משמעותיים שיכולים לגרור תחלואה משמעותית‪ .‬חשיפה לחומרים‪ :‬אנחנו נחשפים‬
‫לחומרים שונים‪ ,‬במידה כזו או אחרת‪ ,‬חלקם כתלות במקצוע‪ ,‬והם יכולים להזיק לנו‪ .‬לעיתים יודעים מה הנזק הנגרם‪ ,‬לעיתים לא‪.‬‬

‫אחד החומרים שידוע שגורם נזק הוא הטבק‪ .‬במשך שנים חברות הטבק נלחמו נגד אזהרות על שימוש בטבק‪ .‬ב‪ 10‬השנים האחרונות‬
‫הייתה הכפלה של מספר המעשנים‪ .‬סוגי סרטן שונים יכולים להיגרם על ידי עישון‪ ,‬כמו גם תחלואות אחרות )לא רק ריאתיות( וירידה‬
‫בתוחלת החיים‪ .‬יש מחקרים מסוימים שמראים על תועלת מסוימת של עישון‪.‬‬

‫אלכוהול‪ :‬גם השימוש באלכוהול מצוי בעליה‬

‫מסוימת‪ .‬ייתכן שיש לו משמעות יותר מסמים‬
‫המצויים מחוץ לחוק‪ -‬השימוש באלכוהול נפוץ ואין‬
‫עליו הגבלה אמיתית למעט גיל‪ .‬בעודף אלכוהול‪ ,‬בין‬
‫היתר בשל פירוקו בכבד על ידי אלכוהול‪-‬‬
‫דהידרוגינאז‪ ,‬נוצר אצטלדהיד‪ ,‬שמפורק‬
‫במיטוכונדריה לחומצה אצטית< שימוש רב ב‪NAD‬‬
‫שמפריע לשימוש בשומן לצורכי אנרגיה< שומן‬
‫מצטבר< כבד שומני שיכול לגרור בעיה בתפקוד‬
‫הכבד‪ ,‬תגובה דלקתית ושחמת כבד שיכולה‬
‫להסתיים בקרצינומה של הכבד‪ .‬אלכוהוליזם הוא‬
‫עדיין גורם סיכון משמעותי להתפתחות מחלת כבד‬
‫קשה‪ ,‬כרונית‪ .‬אלכוהול משפיע גם על ה‪ CNS‬ו‪.PNS‬‬
 ‫פגיעה במערכת העצבים המרכזית‪ :WERNICKE'S Encephalopathy :‬חסר בויטמינים‪ ,‬בעיקר‬
‫בויטמין ‪ .B1‬בתקופות מסוימות‪ ,‬בייחוד במזרח‪ -‬כאשר התזונה התבססה על אור לא מלא‪ ,‬היה חסר‬
‫ב‪ B1‬והתפתחה מחלה בשם ברי‪-‬ברי‪ .‬באופן דומה‪ -‬בשל חוסר תזונתי של אלכוהוליסטים‪ ,‬יכולה‬
‫להיגרם אותה תופעה‪ ,‬שבאה לידי ביטוי בשלב ראשון במשבר אנרגטי )‪ B1‬הוא קו‪-‬פקטור לאנזימים‬
‫מסוימים(‪ ,‬אזורים שונים במוח יכולים להיפגע‪ ,‬בין השאר פגיעה בצרבלום עם אטקסיה‪ -‬אלכוהוליזם‬
‫לכן גורם לחוסר יציבות‪.‬‬

‫בהמשך‪ -‬יכולה להתפתח פגיעה קוגנטיבית‪ ,‬אליה יכולה להתלוות פגיעת זיכרון‪ ,‬אלוסינציות‪.‬‬
‫תסמונת זו‪ ,‬בה יש פגיעה בזיכרון עם פסיכוזות‪ ,‬מכונה תסמונת קורסקוף‪.‬‬

‫*שתייה מופרזת של אלכוהול מגבירה את ניצול ויטמין ‪ B1‬ומפחיתה את ספיגתו במעי‪ .‬הוא חיוני‬
‫לתאי המוח ובהיעדרו נפגע תפקודם ומבנם‪ ,‬פגיעה המתבטאת בהפרעה בזיכרון בלימוד מידע‬
‫חדש‪.‬‬

‫השילוב של ורניקה וקורסקוף נצפה כאמור באלכוהוליסטים‪ .‬הביטוי של ורניקה יכול להיות‬
‫ב‪ .MAMILLARY BODIES‬באופן מסורתי‪ -‬החתך הראשון במוח בנתיחה שלאחר המוות הוא באזור‬
‫ה‪ .MAMILLARY BODIES‬ייתכן דימום‪ ,‬נמק‪ ,‬אטרופיה ושינויים אחרים ב‪MAMILLARY BODIES‬‬
‫שיכולים להעיד על שימוש באלכוהול‪.‬‬

‫‪ :2016‬מאמר שבדק נתונים רבים לגבי שימוש באלכוהול‪ ,‬טוען שהרמה הבטוחה היחידה של אלכוהול היא אפס‪ -‬אסור לשתות בכלל‬
‫אם לא רוצים שהתחלואה תעלה )מעבר לנהיגה בשכרות וכו'(‪.‬‬

‫השמנה מוגדרת גם היא כתחלואה משמעותית כלל עולמית‪ .‬עודף‬

‫משקל‪ ,‬עם השפעתו מבחינת הסינדרום המטבולי< עלייה מוגברת‬
‫בתנגודת לאינסולין והתפתחות סכרת סוג ‪ .2‬להשמנה השפעה על‬
‫המערכת ההורמונלית‪ ,‬בין היתר אי‪-‬פוריות והשפעה על גורמי גדילה‬
‫שונים‪ -‬למשל עלייה ב‪ IGF-1‬שיכולה לגרום להתפתחות ממאירות‪.‬‬

‫מצד שני‪ -‬רעב‪ ,‬תת תזונה‪ ,‬במקומות שונים בעולם‪ :‬יכולה להיגרם‬
‫בצקת בבטן בשל ירידה בלחץ קולואיד אוסמוטי למשל‪ ,‬ותחלואות‬
‫שונות‪.‬‬

‫תרופות רבות שמשווקות בעולם יכולות לגרום נזק‪ ,‬בין היתר‬

‫אנטיביוטיקה וכו'‪ .‬אין פה הרבה פואנטה‪.‬‬

‫מיקרופלסטיק )חלקיקי פלסטיק זעירים(‪ -‬כרגע יש בים יש יותר מיקרופלסטים מדגים )מבחינת מסה(‪ .‬הם חודרים לכל מקום ואנחנו‬
‫נחשפים אליהם דרך הנשימה‪ ,‬המזון וכו'‪.‬‬

‫לפי מאמרים שהוצגו‪ :‬מרבית סוגי הסרטן נגרמים באופן סטוכסטי‪ .‬ככל שתא מתחלק‪ ,‬הסיכוי לפתח סרטן עולה‪ .‬כלומר‪ -‬העניין‬
‫התורשתי זניח ביותר‪ .‬והעניין הסביבתי לא משמעותי ברוב סוגי הסרטן )אם כי הוא משמעותי בסרטן ריאה‪ ,‬סרטן הוושט‪ ,‬סרטן הלוע‪,‬‬
‫בהם משפיעים עישון‪ ,‬וירוס הפפילומה וכו'‪ .‬במילים אחרות‪ -‬גורל‪ .‬למשל‪ -‬רק ‪ 20%‬מהמעשנים יפתחו סרטן ריאה‪ -‬כלומר עישון‬
‫אמנם מהווה גורם סיכון משמעותי אבל לא כולם יחלו‪.‬‬

‫מאמר שפורסם לאחרונה הראה שמעשנים כבדים במשך שנים‬

‫ארוכות‪ -‬מוגנים יחסית מפני סרטן ריאה‪ .‬העישון הכבד בחלק‬
‫מהאנשים מפתח מנגנונים המתנגדים לשינויים הקרצינוגניים‬
‫הנגרמים על ידי עישון‪ .‬במקביל‪ ,‬מערכת תיקון הנזקים משתפרת ולכן‬
‫הם לא מפתחים סרטן‪ .‬באנשים שאינם מעשנים כבדים‪ -‬המערכות לא‬
‫מספיק מפותחות‪.‬‬
 ‫נזקי קרינה‬

‫מה לקרינה לפתולוגיה?‬

‫השפעות על הרקמה הנבדקת – שינויים משניים‬ ‫•‬

‫מעורבות בולטת באטיולוגיה של מחלות שונות‬ ‫•‬
‫השפעה טיפולית פוטנציאלית‬ ‫•‬
‫הבנה של האופציות הטיפוליות בתחום‬ ‫•‬
‫הבנה של תופעות לוואי טיפוליות‬ ‫•‬

‫פתולוגים יכולים לראות את ההשפעה של נזקים קרינתיים‪ .‬קרינה משמשת פעמים רבות בטיפול )בסרטן בין היתר(‪ .‬עולה השאלה‬
‫האם תחלואות מסוימות הן תגובה לקרינה או חזרה של התהליך הגידולי או שניהם‪ .‬בביופסיה‪ -‬הפתולוג צריך לחוות את דעתו‪.‬‬

‫קרינה‪ :‬קרינה היא אנרגיה שיכולה להיות בצורת גלים )אלקטרומגנטי( ובחלקיקים )אלפא ובטא(‪ .‬ניתן לחלק לקרינה‬

‫בלתי מייננת‬ ‫‪-‬‬

‫מייננת‪ :‬אנרגיית הקרינה מספיק גדולה בשביל‬ ‫‪-‬‬
‫לגרום לשחרור אלקטרונים שיגרמו ליינון של‬
‫מולקולות‪ .‬זה בתורו יכול לגרום לנזקים לדנ"א‬
‫ותחלואות‪.‬‬

‫המדד הכי חשוב שמשפיע על האנרגיה של גל מגנטי‬

‫הוא תדירות‪ .‬ככל שהתדירות גבוהה‪ ,‬האנרגיה גבוהה‪.‬‬
‫באור נראה שאנו חשופים אליו בדרך כלל‪ -‬האנרגיה‬
‫לא מספיק גבוהה כדי לגרום ליינון‪ .‬בחלק העליון של‬
‫האור האולטרה‪-‬סגול‪ ,‬מתחילה קרינה מייננת‪ -‬בין‬
‫היתר גלי רנטגן וגלי גמא‪ ,‬קרינה קוסמית‪.‬‬

‫יחס הפוך בין תדירות למחזור הגל‪ -‬אם היינו לומדים חשמל וגלים‬
‫היינו יודעים את זה‪.‬‬

‫מה גורמות תדירויות שונות מבחינת אפקט ביולוגי?‬

‫קווי מתח חשמלי‪ ,‬תחנות ממסר של חשמל‪ :‬לא ידוע‪ .‬לא‬ ‫‪-‬‬
‫ברור מה הנזקים של תדירויות קרינה שונות‪ -‬אין הוכחות ברורות‪.‬‬
‫גלי רדיו ומכם‪ -‬אפקט של חימום )חימום בדרגה גבוהה מאוד‬ ‫‪-‬‬
‫יכול לגרום ליינון(‪ +‬אפקט שיכול לגרום לעכירות של העדשה‬
‫)קטרקט(‪.‬‬
‫אור נראה‪ -‬כוויות ברשתית )לכן אסור להסתכל ישירות על‬ ‫‪-‬‬
‫השמש(‪.‬‬
‫אור אולטרה‪-‬סגול‪ -‬בתדירות הכי גבוהה שלו יכול לגרום ליינון‪-‬‬ ‫‪-‬‬
‫זוהי תדירות שאנו כמעט ולא חשופים אליה‪ .‬התדרים אליהם אנו‬
‫חשופים יכולים לגרום לכוויות בעור וסרטן‪ -‬כולל מלנומה‪.‬‬
‫קרינה מייננת‪ -‬גלי ‪ ,X‬גלי גמא‪ ,‬קרינה קוסמית‪ -‬יכולה להוביל‬ ‫‪-‬‬
‫במצבים מסוימים לפגיעה אקוטית של קרינה והתפתחות סרטן‪.‬‬
 ‫קרינה בלתי מייננת‬

‫‪UV‬‬ ‫•‬
‫‪Infrared light‬‬ ‫•‬
‫‪Microwave‬‬ ‫•‬

‫במרבית האור האולטרה‪-‬סגול שאנו חשופים אליו אין מספיק אנרגיה ליינון‪ .‬הנזק לדנ"א הוא לא בגלל יינון של מולקולות‪ .‬הקרינה‬
‫הבלתי מייננת יכולה לגרום לתנועת אטומים‪ ,‬סיבוב שלהם‪ ,‬ויברציה וחימום‪ .‬בדרגות אלו של חימום‪ -‬אין יינון‪ .‬לא ברור לגמרי מה‬
‫הנזק‪.‬‬

‫טלפונים סלולריים‬

‫קרינה של טלפונים סלולריים היא בערך של גלי מיקרו‪...‬‬

‫הקרינה הנפלטת מטלפונים סלולאריים‪ ,‬טלפונים על‪-‬חוטיים )‪ Digital Enhanced Cordless Telecommunication‬או ‪,(DECT‬‬
‫מתחנות ממסר‪/‬עגינה של טלפונים אלו היא קרינה אלקטרומגנטית בתחום תדרי רדיו‪/‬מיקרוגל‪ .‬קרינה זו היא קרינה בלתי מייננת‪.‬‬

‫ההשפעה הוודאית היחידה שלה על רקמות היא חימום‪ .‬לא ברור מה גורם החימום הזה‪.‬‬

‫הקרינה הנספגת בגוף האנושי נמדדת באמצעות מדד בשם "שיעור ספיגה סגולית" )‪ ,(Specific Absorption Rate‬או‬ ‫‪‬‬
‫בקיצור ‪ .SAR‬יחידות ה‪ SAR -‬הינן ואט לק"ג רקמה‪.‬‬
‫גודל זה תלוי בעוצמת השידור‪ ,‬במרחק ממקור השידור )טלפון סלולארי או תחנת ממסר( וביכולת של רקמה אנושית לספוג‬ ‫‪‬‬
‫קרינה‪.‬‬
‫הרמה המרבית לטלפונים סלולאריים נקבעה במדינות רבות על ידי הגופים הממשלתיים‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫בארצות הברית למשל‪ ,‬ה‪ (FEDERAL COMMUNICATION COMMISSION) FCC-‬קבע כי רמת ה‪SAR-‬‬ ‫‪‬‬
‫המרבית המותרת היא ‪ 1.6‬ואט לקילוגרם של רקמה‪.‬‬

‫במידה מסוימת‪ -‬עדיף להצמיד את הטלפון לאוזן ליד תחנת ממסר לעומת כאשר נמצאים במדבר‪ -‬במדבר‬
‫יש מרחק גדול מתחנת הממסר ויש צורך בהגברת עוצמת הקרינה כדי שהטלפון יעבוד‪.‬‬

‫בכל מפרט טכני של טלפון סלולרי אנחנו אמורים למצוא את ערכי ה‪.SAR‬‬

‫להלן דגם ששימש את אברהם אבינו<<<<<‬

‫טלפונים סלולריים וגידולים‬

‫יש נזקים ידועים לשימוש בטלפונים סלולריים‪ -‬הקשורים להשפעה על זיכרון‪ ,‬על יכולת ריכוז וכו'‪ .‬מחקר מסוים מצא שאפילו אם‬
‫טלפון סלולרי מונח על השולחן‪ -‬יכולת הריכוז יורדת‪ .‬הדבר הכי מטריד הוא עד כמה הטלפונים הם גורם מסרטן‪.‬‬

‫ה‪ IRAC‬בודק כל הזמן את דרגת הסיכון להתפתחות של סרטן\נאופלזיה בשימוש חומרים\מכשירים קרצינוגניים שונים‪.‬‬

‫דרגה ‪ :1‬באופן ודאי )עד כמה שניתן להסיק מהנתונים(‪ -‬החומר קרצינוגי‬ ‫‪-‬‬
‫דרגה ‪ :4‬באופן ודאי )עד כמה שניתן להסיק מהנתונים(‪ -‬החומר אינו קרצינוגני‬ ‫‪-‬‬

‫ב‪ ,2011‬ה‪ IRAC‬שינו את מידת השימוש‬

‫בטלפון סלולרי מ‪) 3‬אין מספיק נתונים כדי‬
‫לקבוע( ל‪ -B2‬ייתכן שהשימוש קרצינוגי‪.‬‬

‫המידע הקיים על היכולת הקרצינוגית של‬

‫שימוש בטלפונים סלולריים עדיין לא‬
‫מספיק מבוסס‪ .‬גם כאן‪ -‬יש אינטרסים‬
‫שונים‬ ‫ולחצים‬ ‫ברורים‬ ‫כלכליים‬
‫שמשפיעים‪.‬‬
‫המחקרים המשמעותיים ביותר שמנסים לטעון שיש סיכון‪ ,‬הם בעיקר קבוצות סקנדינביות‪ ,‬בעיקר ‪ HARDELL‬וחבריו ומחקרי‬
‫ה‪ .INTERPHONE‬מרבית המחקרים הם רטרוספקטיביים בלבד ומבוססים בעיקר על שאלונים< הממצאים עלולים להיות מוטים‪.‬‬

‫יש לשפר את אחידות המחקרים ואת מניעת ההטיות‪.‬‬ ‫‪-‬‬

‫מחקרים על חשיפה תעסוקתית אינם טובים מספיק‪.‬‬ ‫‪-‬‬
‫מתנהלים מספר מחקרים פרוספקטיביים גדולים‪ ,‬בעיקר באירופה‪.‬‬ ‫‪-‬‬

‫מחקר של קבוצת ‪ :HARDELL‬מצא שיש סיכון‬

‫מוגבר להתפתחות גליומה במוח‪ ,‬שוואנומה‬
‫)גידול שהוא לרוב שפיר(‪ .‬במחקרים הללו‪ -‬טענו‬
‫שמדובר במשתמשים 'כבדים' בטלפון‬
‫הסלולרי‪ .‬הצמדת הטלפון לאוזן הולכת ופוחתת‪-‬‬
‫המכשירים משמשים היום הרבה יותר למדיה‬
‫חברתית ועדיין אף אחד לא בדק סרטן‬
‫באצבעות בעקבות השימוש‪ ...‬בקיצור‪ -‬מה‬
‫שמעניין הרבה אנשים זה סרטן במוח‪.‬‬

‫מחקרים בשנים האחרונות שנערכים על ידי‬

‫קבוצות ממשלתיות‪ -‬תנאים המדמים את השימוש בסלולרי בבני אדם‪ ,‬גרמו בקרב חולדות זכרים עלייה בשכיחות גליומות וגידולים‬
‫בלב בעקבות חשיפה )ברמות שנטען שהן דומות לרמות השימוש של בני אדם(‪ .‬חשוב לציין שכל מחקר בבעלי חיים הוא בעייתי‪.‬‬
‫לא כל מה שעובד על בעלי חיים ישים על בני אדם‪.‬‬

‫מחקר נוסף שמחפש את המנגנון של השפעת קרינה מייננת על סרטן‪ .‬המחקר טוען שהחימום שגורמת הקרינה יכול לגרום‬
‫לתגובה דלקתית מקומית המשחררת רדיקלים חופשיים שגורמים נזק לדנ"א‪ .‬לא ברור עד כמה זה נכון‪ .‬הגורמים הרשמיים לא‬
‫מקבלים את זה כמספיק מהימן‪.‬‬

‫הממצאים העיקריים עד כה במחקרים ארוכי טווח )‪ 10‬שנות שימוש(‪:‬‬

‫‪ ‬ספק עלייה בשכיחות ‪ High grade glioma‬ו‪ Acoustic schwannoma-‬במשתמשים "כבדים"‪.‬‬

‫‪ ‬אין עדות מובהקת לעלייה בשכיחות ‪ Low grade glioma‬או ‪ Meningioma‬או גידולים מסוג אחר כדוגמת ‪Parotid gland‬‬
‫‪ ,tumors‬לימפומה או לויקמיה‪.‬‬
‫‪ ‬אין עדות מובהקת לעלייה בשכיחות גידולי מח בילדים על רקע שימוש בטלפונים סלולאריים‪.‬‬

‫נתונים נוספים שיש להתייחס אליהם‪:‬‬

‫לא חלה עלייה משמעותית בהיארעות או בשכיחות של גידולי מח במבוגרים או בילדים בכלל האוכלוסייה בעשור הקודם‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫אין עדות חד‪-‬משמעית למנגנון קרצינוגני בקרינה מסדר גודל כזה‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫ככלל הקרינה הנובעת ממכשירים "חכמים" פחותה יחסית ל"דורות הקודמים"‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫הסיכוי לתחלואה‪/‬תמותה בשל שימוש במכשירים סלולריים משמעותי הרבה יותר עקב שימוש בנהיגה‪.‬‬ ‫‪‬‬

‫לסיכום‪:‬‬

‫‪ ‬ייתכן ויעבור עוד זמן רב בטרם תהיה מסקנה ברורה בעניין הקשר בין שימוש בטלפונים סלולאריים והתפתחות גידולים‪.‬‬
‫‪ ‬לעת עתה מומלץ על שימוש מושכל‪ :‬להמעיט בשימוש‪ ,‬להשתמש באוזניות ודיבורית‪ ,‬להימנע משימוש עד כמה שניתן‬
‫במקומות בהם הקליטה פחותה‪ ,‬להימנע משימוש במהלך נהיגה‪ ,‬למנוע שימוש על‪-‬ידי ילדים‪.‬‬

‫‪Ionizing radiation‬‬

‫גורם סיכון ודאי לגידולי מוח הוא קרינה מייננת‪ -‬רמה אנרגיה שמסוגלת לפרק אלקטרונים‪ .‬אלו מתנגשים במולקולות אחרות‬
‫ומייננים אותן‪ .‬אנחנו נחשפים בעיקר‬

‫ל‪ X RAY‬ו‪) GAMMA RAY‬קרינה אלקטרומגנטית(‬ ‫‪-‬‬

‫חלקיקי אלפא )לרוב‪ ,‬דעיכה רדיואקטיבית‪ .‬החלקיקים זהים לגרעין הליום‪ :‬שני פרוטונים ו‪ 2‬נויטרונים(‬ ‫‪-‬‬
‫חלקיקי בטא )נפלטים בדעיכה רדיואקטיבית‪ .‬שווי ערך לאלקטרון(‪.‬‬ ‫‪-‬‬
 ‫‪ -α Decay‬דעיכת אלפא כאמור שוות ערך לגרעין של הליום‪ -‬יש מטען )בגלל הפרוטונים( ומסה )ימין(‬

‫‪ -β Decay‬לאלקטרון בקרינת בטא יש מטען‪ ,‬כאשר המסה זניחה )אמצע(‬

‫‪ -γ Decay‬קרינת גמא‪ -‬נפלט פוטון חסר מטען וחסר מסה‪ .‬האנרגיה הקיימת כן בעלת פוטנציאל יינון )שמאל(‬

‫חלקיק אלפא הוא די כבד ובעל מטען‪ -‬יכול לגרום נזק עצום‪ .‬אורך הגל קצר יחסית‪ .‬משום שלחלקיק מסה ומטען‪ -‬סיכוי גבוה שהוא‬
‫יתנגש במשהו‪ ,‬יעביר אליו את האנרגיה וידעך מהר מאוד‪ .‬לכן‪ -‬אפילו היתקלות בתאי הקשקש המתים על העור שלנו מספיקה כדי‬
‫לבלום את הקרינה‪ .‬הבעיה היא כאשר אוכלים\נושמים את החלקיקים‪ -‬אז הם מגיעים לרקמות הפנימיות ומזיקים‪.‬‬

‫חלקיק בטא‪ -‬בעל מטען‬

‫משמעותי )אלקטרון(‪ -‬קטן יותר‪,‬‬
‫יכול לחדור יותר עמוק‪ .‬בגלל‬
‫המטען‪ -‬הסיכוי שיתקל במשהו‬
‫ויעביר אליו את האנרגיה הוא‬
‫גבוה יחסית‪ .‬מספיק מגן דק‬
‫יחסית )בגד\רדיד אלומיניום(‬
‫כדי לבלום אותו‪.‬‬

‫קרינת גמא‪ -‬האנרגיה פחותה‪,‬‬

‫מידת הנזק פחותה אך אין מסה‬
‫ומטען‪ -‬החלקיק יכול לנוע בצורה‬
‫די חופשית לפני שייתקל במשהו ויעביר את האנרגיה שלו‪ .‬הוא יכול לחדור מאוד עמוק‪ .‬קרינת גמא מקבילה לקרינת ‪ .X RAY‬לכן‪-‬‬
‫בצילום רנטגן‪ -‬משתמשים בחלוקי עופרת‪ ,‬חדר הצילום‪ -‬ממוגן בקירות מאוד עבים‪.‬‬

‫קרינת נויטרונים‪ -‬בעיקר חלק מקרינה קוסמית )ניתן לייצר קרינה כזו(‪ -‬בייחוד תהליכים המתרחשים בגלל החיצון‪ .‬לנויטרונים יש‬
‫מסה דומה לפוטון‪ ,‬אך הם חסרי מטען‪ .‬בשל היעדר המטען‪ -‬הם יכולים לחדור יחסית עמוק עד שיפגשו מולקולה ויעבירו אליה את‬
‫האנרגיה‪ .‬כאן מתרחש אפקט משחק הביליארד‪ -‬ניתן לדמות את הנויטרון לכדור הראשון שפוגע בכדורים האחרים ומפזר את‬
‫האנרגיה שלו לחלקיק שהוא כן בעל מטען )פרוטון לצורך העניין(‪ ,‬והוא יגרום ליינון שילך ויתפשט‪ .‬כאן יש צורך בבלימה משמעותית‬
‫)למשל קיר מים(‪.‬‬

‫קרינה מלאכותית‬

‫כ‪ 25%‬מכמות הקרינה המיוננת מקורה במכשירים רפואיים ורדיו‪-‬איזוטופים‪ .‬מכשירי רנטגן‪.PET ,CT ,‬‬

‫סיכון מוגבר להתפתחות סרטן עשוי להיות קשור גם לחשיפה תעסוקתית‬

‫גז ראדון הוא תוצר בכל מקום של דעיכה ספונטנית של אורניום‬ ‫‪-‬‬
‫ההשפעות המסרטנות שלו מיוחסות בעיקר לשני תוצרי ריקבון‪ -‬פוליוניום ‪ 214‬ו‪) 218‬או ‪ ,(RADON DAUGTHERS‬הפולטים‬ ‫‪-‬‬
‫חלקיקי אלפא‬
‫פוליניום ‪ 214‬ו‪ 218‬משאיפת רדון נוטים להתמקדם בריאות‪ .‬חשיפה כרונית אצל כרוני אורניום עלולה להוביל לקרצינומות ריאה‬ ‫‪-‬‬

‫לגז הרדון חשופים בעיקר כורים במכרות אורניום‪ .‬זהו גז רדיואקטיבי שדועך בעיקר לשני תוצרים‪ -‬פולוניום ‪ 214‬ו‪ .218‬במהלך‬
‫הדעיכה‪ -‬נפלטים חלקיקי אלפא‪ .‬אם האדם שחשוף נושם את החלקיקים הללו‪ -‬ייתכן נזק ריאתי‪ .‬זהו אחד מגורמי הסיכון הברורים‬
‫להתפתחות סרטן ריאות‪.‬‬
 ‫סיכונים קיימים גם בבתים בהם רמות הראדון גבוהות מאוד‪ ,‬השוות לאלו‬ ‫‪-‬‬
‫המצויות במכרות‪.‬‬
‫יש מעט עדויות המצביעות על כך שרדון תורם לסיכון לסרטן ריאות במשק‬ ‫‪-‬‬
‫בית ממוצע‪.‬‬
‫בין יתר איזוטופי הפולוניום‪ ,‬פולוניום ‪ 210‬הגיע לידעת הציבור בנוב' ‪2006‬‬ ‫‪-‬‬
‫עם השימוש המתוקשר באיזוטופ זה כדי להרוג אדם באיטליה‪ -‬הזריקו לסוכן‬
‫לשעבר בבריטניה פולוניום ‪ -210‬הוא נפטר מהשפעות הקרינה‪ .‬פולוניום‬
‫‪ 210‬קיים בסיגריות‪.‬‬
‫‪-‬‬

‫יחידות קרינה‬

‫קרינה נמדדת ב‪ 3‬דרכים שונות‬

‫העוצמה הנפלטת ממקור מסוים‬ ‫‪-‬‬

‫כמות הקרינה הנספגת על ידי אדם‬ ‫‪-‬‬
‫האפקט הביולוגי של הקרינה‬ ‫‪-‬‬

‫יש תחלופה בשימוש בין יחידות שונות‪.‬‬

‫רדיואקטיביות‪ -‬התפרקות לשנייה‪:‬‬ ‫‪-‬‬

‫‪ -CURIE‬יחידה ישנה‪ ,‬גדולה מאוד‪ .‬כיום מומלץ להשתמש ב‪.BECQUEREL‬‬
‫קרינה נספגת‪ GRAY :‬בשיטה החדשה‪ ,‬או ‪ GRAY .RAD‬אחד שווה ‪ .RAD 100‬יחידות של אנרגיה לק"ג מסה‪ .‬דומה ל‪ SAR‬של‬ ‫‪-‬‬
‫הקרינה הבלתי מייננת‪.‬‬
‫"‪ -"DOSE‬יחידה ביולוגית‪ ,‬כמות אקוויוולנטית‪ -‬יחידות של ‪ SIEVERT‬או ‪ REM‬בשיטה הישנה‪ .‬מגיעים לערך ב‪ SIEVERT‬או‬ ‫‪-‬‬
‫‪ REM‬על פי הכפלה במקדם‪.‬‬

‫)‪Sievert (Sv‬‬

‫‪Sieverts = absorbed dose Gray X the relative biologic effectiveness of the radiation.‬‬

‫מנה אקוויוולנטית שתלויה באפקט ביולוגי הקשור במקור הקרינה )למשל לחלקיקי‬
‫אלפא השפעה ביולוגית גדולה מקרינת גמא(‪ .‬ישנה שונות בהשפעה הביולוגית על‬
‫איברים שונים‪ .‬את המנה הנספגת ב‪ GRAY‬מכפילים במקדם הרלוונטי ומגיעים‬
‫ל‪.SIEVERT‬‬

‫לחלקיקי אלפא השפעה פי ‪ 20‬מחלקיקי בטא או קרינת גמא‪ .‬נויטרונים‪ -‬תלוי‬

‫באנרגיה‪.‬‬

‫אפקטים ביולוגיים‬

‫הנזק הקרינתי מצטבר )מבחינת השפעה ביולוגית( לכן בין צילומי שיניים מומלץ לחכות בערך שנה‪ .‬חושבים שהיכולת של תאים‬
‫להשתקם טובה יותר בתאים נורמליים לעומת תאי סרטן‪ .‬אם הטיפול יחולק למנות ויינתן בתכיפות מסוימת‪ -‬התאים הנורמליים‬
‫יספיקו להתאושש‪ ,‬התאים הסרטניים לא יספיקו להתאושש ולכן התאים הנורמליים לא יקבלו את מלוא הקרינה‪ .‬תאי הסרטן לא‬
‫מתאוששים‪ -‬הנזק הנגרם להם מצטבר‪ .‬זוהי שיטה מקובלת לטיפול‪.‬‬

‫גודל השדה‪ -‬מנות קטנות שניתנות לשדה נרחב יכולת לגרום נזק משמעותי‪ .‬אם כל הגוף שלנו סופג מנה קרינה‪ ,‬אפילו אם היא‬
‫קטנה‪ -‬הרבה סוגי תאים חשופים לנזק ונפגעים‪.‬‬

‫לעומת זאת‪ ,‬מנות גבוהות המכוונות לשדה מצומצם הן הרבה פחות מזיקות‪ -‬הרבה קרינה ממוקדת‪ -‬הנזק ממוקד‪ .‬למשל‪ :‬סרטן‬
‫פרוסטטה‪ ,‬מלנומה אורביטלית‪.‬‬
‫תאים שמתחלקים יותר‪ -‬הקרינה גורמת לנזק לדנ"א‪ .‬המולקולות המייננות עושות שברים בדנ"א‪ ,‬יש ניסיונות לתיקון שלא‬
‫בהכרח מצליחים‪ -‬הרבה תאים נפגעים‪ ,‬מתים< נזק משמעותי‪ .‬חלק מהתאים מתאוששים‪ ,‬עם מוטציות‪ -‬בעתיד יתפתח מהם סרטן‪.‬‬
‫תאים שמתחלקים יותר חשופים לזה‪ -‬הדנ"א פתוח יותר פעמים‪ :‬גונדות‪ ,‬מח עצם‪ ,‬רקמות לימפואידיות‪ ,‬מוקוזה של ה‪.GI‬‬

‫תאים שפחות מתחלקים הם יחסית מוגנים‪ -‬סחוס‪ ,‬עצם‪ ,‬שריר‪ ,‬מוח‪ .‬אך ברמות גבוהות של קרינה‪ -‬גם התאים הללו ייפגעו‪ .‬כן‬
‫קיימים סרטנים בתאים שפחות מתחלקים‪ .‬קיימת פתיחה וקריאה של הדנ"א ויכולים להיווצר נזקים‪.‬‬

‫רק מינונים קבועים מאוד פוגעים בטרנסקריפציית דנ"א‪.‬‬

‫‪biologic effects-risk for developing cancer‬‬

‫הנזק תלוי במקור הקרינה ובאיבר החשוף לקרינה‪ .‬בחשיפה של כל הגוף‪ -‬המקדם הוא ‪.1‬‬

‫החשיפה לדעיכת אלפא ובטא היא בעיקר באנשים‬

‫שנחשפו לפיצוצים גרעיניים\חשיפה תעסוקתית‪ ,‬אך‬
‫היא גם חלק מקרינה קוסמית‪ .‬משום שהחלקיקים‬
‫גדולים יחסית ובעלי מטען‪ -‬השדה המגנטי מסיט‬
‫אותם ואנחנו לא חשופים אליהם‪.‬‬

‫בטיסה‪ -‬החשיפה לקרינה היא פי ‪ 3‬מצילום חזה‬

‫סטנדרטי‪ .‬על כן‪ -‬אנשי צוות אוויר מנוטרים כל הזמן‪.‬‬
‫כל גוף פולט קרינה ברמה כזו או אחרת )גם אנחנו(‪.‬‬
‫קיימת קרינת רקע מסוימת‪ -‬ממקורות שונים ורבים‪.‬‬
‫ההשפעות של חשיפה לרמות נמוכות של קרינה לא‬
‫ידועות‪.‬‬

‫השפעות קרינה מייננת על דנ"א והשלכות‬

‫הקרינה המיינת יכולה לפגוע בדנ"א‪ ,‬לשחרר‬

‫אלקטרונים‪ ,‬ליינן ולגרום לשברים בדנ"א‪ .‬זה יכול‬
‫לקרות גם באופן עקיף‪ -‬התנגשות במולקולות‬
‫שאינן דנ"א‪ -‬יצירת רדיקלים חופשיים שישפיעו‬
‫בתורם על הדנ"א‪ .‬סביבה יותר חמצונית‪ -‬אפקט‬
‫מוגבר של הרדיקלים החופשיים‪ .‬גידולים הם‬
‫מאוד עשירים בכלי דם‪ -‬ניתן לנצל את זה לטובת‬
‫טיפול‪ :‬ברקמת הסרטנית הנזק הקרינתי יהיה‬
‫יותר גדול‪.‬‬

‫מערכת שלמה אמורה לתקן את הנזקים בדנ"א‬

‫)בין היתר מערכת ה‪ .(P53‬אם התיקון לא מצליח‪-‬‬
‫המערכות אמורות לגרום לאפופטוזיס‪ .‬מצד שני‪-‬‬
‫אם מספיק תאים יגיעו למוות יהיה נזק עצום‪ :‬זהו‬
‫הנזק האקוטי‪ ,‬המידי‪ ,‬שנגרם בחשיפה‬
‫משמעותית )הירושימה‪ ,‬צ'רנוביל(‪ -‬המון תאים‬
‫מתים‪ ,‬בעיקר אלו שבחלוקה‪ -‬יש השפעה על‬
‫העור‪ ,‬ריריות העור נעלמות ומתכייבות‪ ,‬מוח העצם נעלם‪ ,‬בעיה בהתמודדות עם זיהומים‪.‬‬

‫אם התיקון לא הצליח ואין מוות של התא‪ -‬המערכות משובשות )בהרבה סוגי סרטן יש פגיעה במערכת התיקון‪ ,‬ולכן יש מוטציות‬
‫רבות‪ .(...‬יכולות להיווצר מוטציות‪ .‬בחשיפה לקרינה ברחם‪ ,‬או פגיעה בתאי נבט‪ -‬יש ‪ .TERATOGENESIS‬יש תינוקות שנולדים עם‬
‫גידולים ממאירים‪ .‬הנזק המושהה שיכול להיווצר הוא סרטן בגלל המוטציות שנוצרו‪ ,‬אגב השפעת גורמים נוספים‪.‬‬

‫קרינה גורמת פעמים רבות לפירוק של מים‪ ,‬יצירה של רדיקלים חופשיים‪ .‬ליבת גידולים היא פחות מחומצנת‪ ,‬והקרינה פחות‬
‫תשפיעה עליה‪ .‬לכן‪ -‬בטיפול עם קרינה צריך לחשוב אם מחמצנים את אזור הגידול‪.‬‬
‫נזק לכלי דם‪ :‬לתאי אנדותל יש יכולת חלוקה וגם הם יכולים להיפגע מקרינה‪ .‬בפגיעה בתאי אנדותל‪ -‬הנזק יכול להיווצר במהלך‬
‫ניסיון ריפוי של מחלות וכו'‪ .‬תאי אנדותל נפגעים< כלי דם נפגעים< היכולת לטפל במוקדי דלקת וזיהום נפגעת‪ .‬ייתכן פיברוזיס‬
‫בדפנות כלי דם עד כדי חסימה שלהם ופגיעה איסכמית באיברי המטרה )המוזנים על ידי כלי דם אלו(‪ .‬זה חלק מהנזק המושהה‬
‫של הקרינה‪ .‬טיפוסי מאוד בטיפול בקרינה במוח‪.‬‬

‫חשיפה אקוטית לקרינה מייננת‬

‫רמות גבוהות‪ -‬מעל ‪ 10‬גריי‪ -‬מוביל לנמק‪ ,‬נקרוזיס‪ ,‬חשיפה של כל הגוף לערכים אלו‪ -‬מוות‪ .‬אין אופציה אחרת‪.‬‬ ‫‪-‬‬
‫רמות בינוניות‪ 1-2 -‬גריי‪ -‬בעיקר פגיעה בתאים המתחלקים‪ .‬תיתכן החלמה מסוימת‪.‬‬ ‫‪-‬‬
‫רמות מאוד נמוכות‪ 0.5 -‬גריי ומתחת‪ -‬לא ברור מה ההשפעה‪.‬‬ ‫‪-‬‬

‫מומלץ באוכלוסייה לא להיחשף מעל ‪ 5‬מיליגריי‪ .‬באנשים שנחשפים תעסוקתית‪ -‬לא יותר מ‪.50‬‬

‫נזקים ברמות שונות של קרינה‪:‬‬

‫תאי הנבט באשכים נוטים להיפגע ברמות נמוכות של‬

‫קרינה‪ -‬עקרות זמנית‪ .‬ברמות יותר גבוהות‪ -‬השפעה‬
‫על מח העצם‪ ,‬נזק לעור וכו'‪ ,‬לפי הטבלה‪ .‬ברמות‬
‫גבוהות‪ -‬עקרות בלתי הפיכה‪ -‬בין אם מדובר‬
‫בשחלות או באשכים‪ .‬נזק לעור יכול להתבטא באובדן‬
‫שיער‪.‬‬

‫השפעות אקוטיות בחשיפה לרמות גבוהות‪ :‬המערכות המתחלקות נפגעות יותר‪ .‬בהן‪ -‬המערכת הלימפואידית‪ -‬לימופציטים‬
‫מתים‪ ,‬יש שינוי מבחינת מקומות בהם יש דיכוי לימפוציטים< תהיה אטרופיה‪ ,‬לימפופניה‪ ,‬היכולת להתמודד עם זיהומים נפגעת‬
‫מאוד‪ .‬במצבים תת‪-‬לטאליים ייתכן שיקום‪ .‬במצבים לטאליים אין יכולת שיקום‪.‬‬

‫במערכת ההמטופואטית‪ -‬יש הרבה תאים מתחלקים‪ STEM CELLS ,‬במח העצם מתחלקים ומייצרים את השורה הלבנה‪ ,‬טסיות‬
‫וכו'‪ -‬לכל אחד זמן מחצית חיים אחר ולכן הפגיעה ביחס זמן החשיפה תהיה שונה‪.‬‬

‫אנשים שנפגעים מקרינה צריכים להיות מבודדים‪ -‬הם מהווים מקור לקרינה ויכולים להעביר אותה‪ +‬יש צורך להגן עליהם מפני‬
‫זיהום‪ .‬כל זיהום קל יכול להרוג אותם‪ .‬בהתאוששות‪ -‬תוך מספר חודשים יש חזרה של הספירות‪.‬‬

‫ברמות גבוהות מאוד‪ -‬אנמיה פלסטית‪ .‬אם שורדים אותה‪ -‬השתלת מוח עצם היא‬
‫הפתרון היחיד‪.‬‬

‫איברים נוספים המושפעים‪:‬‬

‫המוח המבוגר יחסית עמיד לקרינה‪ .‬ברמות גבוהות יחסית רואים השפעה‪.‬‬ ‫‪-‬‬
‫המוח העוברי רגיש הרבה יותר לקרינה‪.‬‬ ‫‪-‬‬
‫העור‪ -‬יכול להתבטא בהתכייבות‪ ,‬בצקת וכו'‪ .‬בנזק מושהה‪ -‬אטרופיה והתפתחות של‬ ‫‪-‬‬
‫סרטן‬
‫ריאות‪ -‬נזק חריף יכול להיות בצקת ריאות והתפתחות של דלקת ריאות משמעותית‪.‬‬ ‫‪-‬‬
‫נזק מושהה‪ :‬פיברוזיס עד כדי צורך בהשתלת ריאות‪.‬‬
‫קשרי לימפה‬ ‫‪-‬‬
‫מערכת ‪ -GI‬ריריות‪ -‬התכייבות‪ ,‬שלשול‪ ,‬הקאה‬ ‫‪-‬‬
‫שוק‬ ‫‪-‬‬
‫חדירת מזהמים‬ ‫‪-‬‬
‫השפעה על תאי הנבט‬ ‫‪-‬‬
‫השפעה על מח העצם‬ ‫‪-‬‬

‫פיברוזיס יכול לגרום לחסימות במערכת העיכול‪.‬‬

 ‫מורפולוגיה‪ -‬מיקרוסקופ‬

‫במנינונים גבוהים מאוד‪ :‬מרקרים של מוות תאי‪ .LYSIS ,NUCLEAR PYKNOSIS :‬שינויים בגרעין התא‪ ,‬עד כדי היעלמות של‬
‫הגרעין‪ .‬תאים ששרדו קרינה מראים‪:‬‬

‫שינויים מבניים בכרומוזומים‬ ‫‪-‬‬

‫‪ ,DELETION‬הפסקות‪ ,‬טרנסלוקציות ופרגמנטציות‬ ‫‪-‬‬
‫כישור מיטוטי בלטתי סדיר‬ ‫‪-‬‬
‫נפיחות גרעינית ועיבוי גושי כרומטין‬ ‫‪-‬‬
‫קרום גרעיני פגום‬ ‫‪-‬‬
‫גופי אפופטוטיים‬ ‫‪-‬‬
‫תאים ענקיים עם גרעינים פלאומורפיים רבים‬ ‫‪-‬‬
‫נמשך שנים‬ ‫‪-‬‬

‫מבנה אולטרא‪-‬סטורקטולי‪ :‬שברים בכרומוזום‪ ,‬שינויים במיטוזה‪ :‬הכישור לא נראה תקין‪ ,‬בצקת\התנפחות של הגרעין‪ ,‬פגיעה‬
‫בממברנה‪ ,‬גופיפים אפופטוטיים‪ ,‬יצירת תאי ענק‪ .‬התאים נראה רב גרעיניים‪.‬‬

‫שינויים ציטופלסמטיים‪ :‬נפיחות ציטופלסמית‪ ,‬עיוות מיטוכונדריאלי‪ ,‬ניוון של ה‪.ER‬‬

‫הסימנים של כישור מיטוטי לא סדיר ותאי ענק רב גרעיניים‬

‫מזכירים סרטן‪ -‬בעיה עבור הפתולוג שצריך להבין האם השינוי הוא‬
‫תוצאה של קרינה או שינוי סרטני‪.‬‬

‫סרטן שד שקיבל טיפול קרינתי‪ .‬יש המון פיברוזיס‪ -‬חלק מהריפוי‪ .‬יש‬
‫גם תאים שמזכירים תאי אפיתל‪ ,‬שונים מתאי הגידול המקורי‪ ,‬לא‬
‫יודעת איך היינו אמורים להבין את זה‪ ,‬מי אנחנו‪.‬‬

‫יש שינויים שגם תאי הסרטן עוברים‪ -‬הפתולוג צריך לדעת שאלו‬
‫תאי סרטן ולא פיברובלסטים‪" .‬אתה צריך לדעת לזהות את זה‬
‫בתור פתולוג"‪ .‬אה‪ ,‬בסדר‪.‬‬

‫מורפולוגיה‪ -‬רמת הרקמה‬

‫שינויים בכלי הדם‪:‬‬

‫בתקופה מידית‪ :‬רק ‪DILATION‬‬ ‫‪-‬‬

‫עם הזמן‪ :‬נפיחות ווקולציה של תאי אנדותל‪ ,‬נקרוזיס טוטאלי של קירות כלי דם קטנים‪ ,‬עשוי להיות קרע או קריש‬ ‫‪-‬‬
‫שינוי מאוחר‪ :‬שגשוג תאי אנדותל‪ ,‬היאליניזציה קולגנית עם עיבוי של המדיה‬ ‫‪-‬‬

‫נמק פיברינואידי‪ -‬הרבה פיברין מחליף את דופן כלי הדם‪ .‬זוהי הצורה החריפה של פגיעה בכלי דם‪ .‬הריפוי של הנזק הוא בצורת‬
‫פיברוזיס‪ -‬והוא מרחיב את האינטימה‪ -‬מחליף אזורים באינטימה ובמדיה במקום השריר החלק‪ ,‬עד כדי חסימה של כלי הדם‬
‫ואיסכמיה‪.‬‬

‫פיברוזיס‬

‫תוצאה שכיחה של טיפול בקרינה בסרטן היא התפתחות פיברוזיס ברקמות הכלולות בשדה המוקרן‪ .‬פיברוזיס עלול להתרחש‬
‫שבועות או חודשים לאחר ההקרנה כתוצאה מהחלפת תאים פרנכימליים מתים ברקמת חיבור‪ ,‬מה שמוביל להיווצרות צלקות‪,‬‬
‫הידבקויות והתכווצויות‪.‬‬

‫נזק לכלי דם‪ ,‬מוות של תאי גזע של רקמות‪ ,‬ושחרור ציטוקינים וכימוקינים המעודדים דלקת והפעלת פיברובלסטים הם התורמים‬
‫העיקריים להתפתחות פיברוזיס הנגרם מקרינה‪.‬‬

‫אתרים נפוצים של פיברוזיס לאחר טיפול בקרינה הם הריאות‪ ,‬בלוטות הרוק לאחר טיפול בקרינה לסרטן הראש והצוואר‪ ,‬ואזורי‬
‫המעי הגס והאגן לאחר טיפות בסרטן הערמונית‪ ,‬פי הטבעת או צוואר הרחם‪.‬‬

‫הפיברוזיס הוא תהליך מאוד נפוץ בתגובה לנזק קרינתי‪ ,‬והוא כל הזמן מצטבר‪.‬‬
‫תימוס שעבר אטרופיה )משמאל( לאחר טיפול קרינתי‪ -‬כל החלק של‬
‫הלימפוציטים נעלם‪.‬‬

‫‪ -A‬בלוטת רוק נורמלית‬

‫‪ -B‬פיברוזיס שנגרם על ידי הקרנה‬
‫‪ -C‬פיברוזיס ושינויים וסוקלריים‬

‫בלוטת רוק‪ :‬היעלמות יחסית של‬

‫הזקיקים ופיברוזיס לאחר הטיפול‬
‫הקרינתי‪ ,‬כולל פיברוזיס בדפנות כלי דם‬
‫עד כדי חסימה משמעותית‪.‬‬

‫נקרוזיס פיברינואידי‪ -‬פיברין שוקע בדופן כלי דם‪ ,‬עם חסימה ובצקת‪.‬‬
‫בהחלמה‪ -‬פיברוזיס‪.‬‬

‫פגיעה כרונית בכלי הדם עם פיברוזיס תת‪-‬אינטימלי שחודר את הלומן‪.‬‬

‫העור‪ :‬הידקקות של התאים שנוטים להתחלק‪ .‬האפידרמיס נעשה דק‬

‫בהשפעה של קרינה‪ .‬יש אטרופיה בדרמיס‪ ,‬הרחבה של כלי דם וכו'‪.‬‬
 ‫הפריקרד בלב עבר פיברוזיס כתוצאה מקרינה כטיפול בסרטן‬
‫ריאה‪ .‬יכול לגרום לאי‪-‬ספיקת לב מגבלתית שלעיתים מצריכה‬
‫התערבות ניתוחית‪.‬‬

‫‪Radiation Syndromes and Injury‬‬

‫נזק אקוטי‪ .RADIATION SYNDROME -‬תתרחש פגיעה בתאים פחות ממוינים‪ ,‬יותר נוטים להתחלק‪.‬‬

‫‪Clinical Features of the Acute Radiation Syndrome‬‬

‫חשיפה של כל הגוף לרמות יחסית‬

‫גבוהות‪ .‬טווח רחב מהיעדר שינויים‬
‫ניתנים לצפייה קלינית עד חוסר תקווה‬
‫להישרדות‪ ,‬תלוי ברמת הקרינה‪.‬‬

‫בטבלה‪ :‬סימפטומטים ושרידות לפי‬

‫רמות קרינה‪ ,‬כאילו שמישהו יסתכל על‬
‫זה בכלל‪.‬‬

‫פחות מ‪ 0.01) REMS 200‬סיברט(‬

‫קצת בחילות באנשים יותר רגישים‬ ‫‪-‬‬

‫מעט שינויים בדם מעל ‪RAD 25‬‬ ‫‪-‬‬

‫‪REMS 200-600‬‬

‫המערכת ההמטופואטית מושפעת‬ ‫‪-‬‬

‫פרקורסורים לתאי דם רגישים מאוד‬ ‫‪-‬‬
‫ירידה הרדגתית בספירת הדם לאורך ימים או שבועות‬ ‫‪-‬‬
‫רגישות מוגברת לזיהום ודימומים‬ ‫‪-‬‬
‫הרוב מתאוששים בקצה התחתון של הטווח עם טיפול רפואי מסוים‬ ‫‪-‬‬

‫‪REMS 600-1,000‬‬

‫מערכת העיכול מושפעת‬ ‫‪-‬‬

‫תאים המצפים את המעי רגישים‬ ‫‪-‬‬
‫חיידקים חוחומרים רעילים מקבלים גישה לזרם הדם‬ ‫‪-‬‬
‫בחילות‪ ,‬הקאות‪ ,‬שלשולים‪ ,‬התייבשות‪ ,‬חוסר איזון אלקטרוליטים‪ ,‬כיבים מדממים‪ ,‬זיהום‪TOXEMIA ,‬‬ ‫‪-‬‬
‫הישרדות לא סבירה בקצה העליון של הטווח‪.‬‬ ‫‪-‬‬

‫מעל ‪REMS 1000‬‬

‫המערכת הקרדיווסקולרית וה‪ CNS‬מושפעים‬ ‫‪-‬‬

‫אספקת הדם נפגעת< בחילות‪ ,‬הקאות‪ ,‬עוויתות וחוסר הכרה‬ ‫‪-‬‬
‫אין תקווה להישרדות‪.‬‬ ‫‪-‬‬
 ‫הנזק החמור יותר הוא מעל ‪ 50‬סיברט‪.‬‬

‫השפעה כרונית של קרינה‬

‫מנות קטנות שאינן לתאליות לאורך זמן‬ ‫‪-‬‬

‫בחשיפה תעסוקתית‬ ‫‪-‬‬
‫יש אפשרות לתיקון‬ ‫‪-‬‬
‫לא ממש ברור מה ההשפעה של הרמות הנמוכות אליהן כולנו חשופים‬ ‫‪-‬‬
‫בנשים בהיריון‪ -‬נמנעים ככל הניתן מקרינה )בהדמיות וכו'(‬ ‫‪-‬‬

‫נזק לדנ"א וקרצינוגנזיס‬

‫נזק ח דבסיסי‬ ‫‪-‬‬

‫‪SINGLE AND DOUBLE STRANDED BREAKS‬‬ ‫‪-‬‬
‫‪DNA PROTEIN CORSS LINKS‬‬ ‫‪-‬‬
‫תיקון בתאים על ידי מערכות אנזימים שונות הקיימות ברוב תאי היונקים‪.‬‬ ‫‪-‬‬
‫נזק החמור ביותר לדנ"א נגרם על ידי ‪ BREAKS‬של דנ"א דו גדילי‪.‬‬ ‫‪-‬‬
‫שני סוגים של מנגנונים יכולים לתקן ‪ DBS‬בתאי יונקים‪ :‬רקומבינציה הומולוגית וחיבור קצת לא הומולוגית )‪ .(NHEJ‬המערכת‬ ‫‪-‬‬
‫הלא‪-‬הומולוגית היא המערכת העיקרית שעובדת והיא פחות יעילה< סיכוי גבוה לפגמים‪.‬‬

‫אם המערכות שאמורות להיכנס לפעולה בשל הנזקים שלא תוקנו‪ -‬מפספסות את הנזק‪ ,‬המוטציה הסומטית יכולה להיות מונצחת<‬
‫בהשפעת גורמים נוספים יתפתח סרטן‪ ,‬אפילו הרבה מאוד שנים אחרי‪.‬‬

‫”‪ -“Bystander effect‬התאים הלא‪-‬תקינים שנוצרים יכולים לשחרר גורמי גדילה‪ ,‬שיכולים לעודד סרטן‪ .‬ייתכן שגם תאים שלא‬
‫הושפעו ישירות מהקרינה יושפעו באופן עקיף‪.‬‬

‫סיכון לסרטן מחשיפה לקרינה ברמה נמוכה‬

‫כל תא שמסוגל להתחלק יכול לעבור שינוי עקב חשיפה לקרינה‪ ,‬בכל איבר‪ .‬כיום‪ ,‬די בטוחים שיותר מ‪ 100‬מיליסיבר יגרום לנזק‬
‫ממושך וסיכוי גבוה לסרטן‪.‬‬

‫‪old X-ray radiation machine‬‬

‫ילדים שטופלו במדולובלסטומה )סרטן במוח( יכולים לפתח שנים אחר כך מנינגיומות‬
‫שפירות\ממאירות‪.‬‬

‫חלק מהאנשים שטופלו בעבר בשיטה זו בפטרת של הקרקפת‪ -‬והיא יצרה שינויים בעור‬
‫הקרקפת‪ .‬שנים אחר כך‪ -‬בחלק מהאנשים התפתחו המנגיומות‪.‬‬
 ‫‪ -Scalp: BCC post X-ray irradiation‬הטיפול גם ל‪BASAL -‬‬
‫‪ CELL CARCINOMA‬יותר אגרסיבי‪ ,‬לעיתים עם גרורות‪.‬‬

‫במחקרים הראשונים‪ -‬היה שיעור גבוה יותר של גידולים באנשים‬

‫שנחשפו לקרינה‪.‬‬

‫לעומת זאת‪ ,‬במחקר מ‪ -2007 -‬נטייה מוגברת לפתח גידולים גם‬

‫בקרב אחאים של האנשים שנחשפו לקרינה‪ ,‬כאשר הם עצמם לא‬
‫נחשפו לקרינה‪ .‬כלומר‪ -‬סדצקי שיערה שייתכן שיש נטייה גנטית‬
‫לפתח נזק בחשיפה לקרינה‪ -‬ובאנשים עם נטייה זו צריך להימנע‬
‫מכל צורה של קרינה ככל הניתן‪.‬‬

‫לאיזו קרינה חשופים ברפואה?‬

‫צילום חזה רגיל‬ ‫‪-‬‬

‫שיקוף‪ -FLOUROSCOPY -‬צפייה בתהליך תוך מעקב ב‪X RAY‬‬ ‫‪-‬‬
‫‪CT‬‬ ‫‪-‬‬

‫בצילום חזה רגיל‪ -‬קרינה יחסית נמוכה )‪ ,(0.01‬צילום צידי )‪ ,(0.15‬לעומת ‪ 10 -CT‬מיליסיבר‪ .‬המחשבה היא שכן יש משמעות כלשהי‬
‫לקרינה הזו‪ ,‬אך לא באמת יודעים מה הסף התחתון להשפעה‪ .‬בקיצור‪ -‬צריכים להיות זהירים‪.‬‬

‫אור אולטרא‪-‬סגול‬

‫בתדירות מאוד גבוהה של ‪ <UVC‬הוא‬

‫כן מסוגל ליינן‪ .‬אך שכבת האוזון‬
‫בולמת את ה‪ UVC‬כמעט לחלוטין‪.‬‬
‫אנחנו נחשפים בעיקר ל‪ UVA‬ו‪.UVB‬‬
‫לא ברור עד כמה קרינת ‪ UVA‬מסוגלת‬
‫לגרום לסרטן‪ .‬המחשבה היא ש‪ UVB‬כן‬
‫גורם להזדקנות העור כמו גם‬
‫לסרטנים‪ .‬כוויות שמש חוזרות הן ככל‬
‫הנראה הבעיה העיקרית )ולא חשיפה‬
‫מבוקרת(‪.‬‬

‫דגנרציה באזופילית של רקמת החיבור בשכבה העליונה‬

‫של הדרמיס‪ :‬הזדקנות העור‪ -‬בדרמיס יש גוון באזופילי‪-‬‬
‫התפרקות של סיבים אלסטיים‪ ,‬שגורמים בין היתר‬
‫להתקמטות של העור‪.‬‬
 ‫‪Ultraviolet Rays Carcinogenesis‬‬

‫הקרינה שאנו חשופים אליה היא לא בסדר גודל שמסוגל ליינן‪ ,‬אך היא כן יכולה לגרום לסרטן‪ ,‬כולל מלנומה‪ .‬לא ברור מה ה‪UVC‬‬
‫עושה משום שלכאורה האוזון בולע את כולו‪ .‬האנרגיה הנספגת מסוגלת ליצור קשרים בין פירמידינים שיפריעו למבנה הדנ"א‪-‬‬
‫יפריעו לקריאת הדנ"א‪.‬‬

‫המחשבה היא שבחשיפה מעל סף מסוים‪ ,‬מערכות התיקון הן באי ספיקה‪ -‬נכנסות לפעולה מערכת פחות יעילות‪ ,‬כך במסגרת‬
‫התיקון יכולה להיווצר מוטציה שתנציח את עצמה וייווצר סרטן‪.‬‬

‫על מלנומה הייתה מחלוקת במשך שנים‪ ,‬אך במחקרים בשנים האחרונות הראו שמוטציות רבות במלנומה הן רק על רקע יצירת‬
‫צמדי פירמידינים והפעלת מערכות תיקון לא יעילות‪.‬‬

‫במחקר בדקו אם יש אזורים במלנומה שעשירים בצמדי פירמידינים‪ .‬נמצא שבמלנומה יש שיעור עצום של נישות כאלו בדנ"א‪.‬‬
‫די מוכח היום שגם מלנומה נגרמת מחשיפה לשמש‪.‬‬
 ‫עמילואידוזיס‬

‫ד"ר יעקב פליג‬

‫קבוצת מחלות של הצטברות ושקיעת חלבונים במצב לא תקין‪ .‬השקיעה מובילה לנזק לרקמה ולתאים‪ .‬עמילואידוזיס הוא מצב‬
‫הקשור למספר הפרעות תורשתיות ונרכשות בהן משקעים חוץ תאיים של חלבונים פיברילריים אחראים לנזק לרקמות ולפגיעה‬
‫תפקודית‪.‬‬

‫העמילואיד נוצר מהצטברות חלבונים שמקופלים לא נכון‪ -‬חלבונים תקינים שעברו שינוי ומתחילים להצטבר‪ .‬הסיבים שנוצרים‬
‫מעגנים בתוכם עוד מרכיבים‪ -‬פרוטאוגנליקנים וכו'‪ -‬כשהמרכיב הכי חשוב הוא סרום‪-‬עמילואיד ‪ .P‬ההצטברות היא חוץ תאית‪.‬‬
‫בעצם‪ ,‬השם לא נכון‪ -‬הצביעות בהן השתמשו בעבר התחברו מאוד לקצוות של סוכרים‪ ,‬ונוצר מראה דומה לעמילן‪ .‬בגלל הדמיון‬
‫השתרש השם עמילואיד‪ ,‬אך הוא לא נכון‪ ,‬אין קשר לעמילן‪.‬‬

‫העמילואיד מצטבר חוץ‪-‬תאית‪ ,‬הצטברות ממושכת ללא הפסקה‪ .‬כמעט אין דרך חזרה במקרים לא מטופלים‪ -‬יכול לגרום לאטרופיה‬
‫של איברים‪ ,‬מפריע לתפקוד הרקמה‪ ,‬גורם לדימומים בשל פגיעה בדפנות כלי דם‪.‬‬

‫קשה מאוד לזיהוי קלינית‪ .‬עד היום‪ -‬לא ניתן לבצע אבחנה חד משמעית ללא ביופסיה שבה רואים את העמילואיד‪.‬‬

‫במיקרוסקופ רואים שקיעה של חומר אמורפי‪ ,‬בגוון אאוזינופילי‪ ,‬היאליני‪ .‬סיבים שלא נראים ברמת מיקרוסקופ אור‪ .‬נראה יחסית‬
‫אחיד וחלק‪ ,‬אך לעיתים יכול להזכיר שקיעה היאלינית‪ ,‬של קולגן‪ .‬צביעת ‪ H & E‬אינה מספקת‪ ,‬צריך צביעות מיוחדות‪ .‬משתמשים‬
‫בעיקר ‪ .CONGO RED‬במיקרוסקופ אור‪ -‬הגוון יכול לנוע בין ורוד‪-‬אדום‪-‬כתום‪ .‬כאשר מקטבים את האור‪ -‬מבצעים פולריזציה‪ -‬הגוון‬
‫משתנה לירוק שזוהר< אבחנה חד משמעית‪ .‬לא משנה מהו חלבון המקור של השקיעה‪ .‬הצביעה מאוד ספציפית אך הרגישות‬
‫בעייתית‪ .‬בשל הדמיון ב‪ H&E‬לפיברוזיס היאליני‪ -‬מזמינים בהרבה מצבים צביעת ‪.CONGO RED‬‬

‫שמאל‪ -‬שקיעה בכבד‪ ,‬בדפנות כלי‬ ‫‪-‬‬

‫דם‪ .‬אדום‪ .‬שקיעה גם בסינוסים‪.‬‬
‫באמצע‪ -‬גוון ירקרק ‪.CONGO RED‬‬ ‫‪-‬‬
‫ימין‪ -‬כליה‪ .‬לרוב מתחיל במזנגיום של‬ ‫‪-‬‬
‫הגלומרולוס ואז מתפשט‪.‬‬

‫‪Properties of Amyloid Proteins‬‬

‫למרות שלכל משקעי העמילואיד מראה מיקרוסקופי דומה‪ ,‬לא מדובר ביישות כימית אחת‪ .‬יותר מ‪ 20-‬חלבונים שונים יכולים‬
‫להצטבר ליצירת עמילואיד‪ .‬ישנן ‪ 3‬צורות ביוכימיות עיקריות וכמה צורות מינוריות‪ ,‬ע"י מנגנונים פתוגניים שונים‪ .‬לכן‪ ,‬עמילואידוזיס‬
‫אינה מחלה אחת‪ ,‬אלא קבוצה של מחלות המשותפת להן שקיעת חלבונים בעלי מראה דומה‪.‬‬

‫במיקרוסקופ לא משנה מאיזה חלבון התהליך התחיל‪ -‬ייראה אותו דבר‪ .‬חלבונים שונים יכולים להתחיל את ההצטברות‪ .‬תיאורטית‪-‬‬
‫כל חלבון בהינתן מצב מסוים יכול להפוך לעמילואיד‪.‬‬

‫במיקרוסקופ אלקטרונים‪ -‬הממצאים יוצגו בצורה חד משמעית גם כן‪ .‬ניתן לראות פיברילות‪ ,‬סיבים‪ ,‬לא מפוצלים‪ ,‬בעובי של ‪7.5-‬‬
‫‪ 10‬ננומטר‪ .‬כמעט אין לזה אבחנה מבדלת‪.‬‬

‫בקריסטלוגרפיה‪ ,‬ניתן להבחין במבנה הראשוני ממנו נוצרות הפיברילות‪ -CROSS-BETA PLEATED SHEET .‬סדר גודל של‬
‫אנגסטרם‪.‬‬

‫המבנה שנוצר אחראי על השינוי בפולריזציה ‪ CONGO RED‬שהוא אבחנתי‪.‬‬

 ‫חלבונים שונים מתכנסים בסופו של‬
‫דבר לצורת המונומרית )של הבטא‪-‬‬
‫‪ .(SHEET‬הפוליפפטידים מסודרים‬
‫תמיד ‪ 4.7‬אנגסטרם אחד מהשני‪,‬‬
‫והלוחות ‪ 10‬אנגסטרם אחד מהשני‪.‬‬
‫הלוחות מצטברים ויוצרים פרוטאו‪-‬‬
‫פילמנטים‪ 4-6 .‬כאלו יוצרים‬
‫פיברילות‪ -‬שהן ‪ 7.5-10‬ננומטר‬
‫במיקרוסקופ אלקטרונים‪ .‬צביעת‬
‫‪ CONGO RED‬לא תגיד לנו מה‬
‫חלבון המקור‪ ,‬ולעיתים זה כן חשוב‬
‫להתאמת טיפול‪.‬‬

‫‪ 95%‬מהעמילואיד‪ -‬הפיברילות‪ .‬השאר‪.COMPONENT P -‬‬

‫הסוג הכי מרכזי בעולם המערבי הוא ‪ .AMYLOID LIGHT CHAIN- AL‬לרוב‪ -‬ראשוני )לא על רקע גידול(‪ .‬הצטברות של שרשראות‬
‫קלות )שייך למערכת החיסון(‪ ,‬לרוב למדא )או קאפא(‪ .‬ההצטברות לרוב קשורה בהפרשת יתר של למדא‪ ,‬בשל מצב בו תאי‬
‫הפלסמה הופכים למונוקלונאליים‪ -‬כולם מפרישים למדא‪ ,‬זהה< הצטברות בצורת ה‪ SHEET‬ליצירת העמילואיד‪ .‬יכול להיות‬
‫קשור גם בגידולים של תאי פלסמה‪ .‬באבחנה של מיאלומה נפוצה תמיד בודקים אם אין שקיעה של עמילואיד‪ ,‬כחלק נלווה של‬
‫הממאירות‪.‬‬

‫)‪ -AMYLOID ASSOCIATED (AA‬בעבר היה הסוג המוביל‪ .‬שניוני‪ -‬משני למחלה דלקתית או גידול של יצירת תאי דלקת בצורה לא‬
‫תקינה‪ .‬בעבר‪ -‬היה קשור במחלות כמו שחפת‪ .‬יש כיום טיפולים למחלות הללו שמונעים מהן להפוך לכרוניות וכך מונעים את ה‪.AA‬‬
‫נוצר הרבה ‪ SERUM AMYLOID ASSOCIATED PROTEIN‬על ידי הכבד בתגובה ל‪ IL6‬ו‪ <<<IL1‬חלק ממנו‪ ,‬בצורה הלא מסיסה‪-‬‬
‫הופך לעמילואיד‪ .‬במצבים כמו שחפת ומחלות זיהומיות‪ -‬פחות רואים את זה היום‪ .‬אך במחלות אחרות כמו דלקת ראומטית‪ ,‬מחלת‬
‫מעי דלקתית כרונית‪ -‬עדיין רואים את העמילואידוזיס השניוני‪.‬‬

‫שני המקרים‪ AA -‬ו‪ AL‬הם סיסטמיים‬

‫בטא‪-‬עמילואיד )‪A‬בטא(‪ -‬לוקאלי‪ .‬זהו החלבון העיקרי ממנו נוצרים משקעי העמילואיד במחלת האלצהיימר‪ ,‬רק במוח‪ .‬השקיעה‬
‫של בטא‪-‬עמילואיד יכול להתרחש בדפנות כלי דם‪ ,‬בין אם קשור או לא קשור למחלת האלצהיימר‪.‬‬

‫‪ -TTR- TRANSTHRETIN‬חלבון שקושר ומעביר טירוקסין ורטינול‪ .‬יש אנשים עם מוטציה בחלבון< נטייה לפתח ‪FAMILIAL‬‬
‫‪ <AMYLOID POLUNEUROPATHIES‬עיקר השקיעה בעצבים‪ ,‬ויש פגיעה בעצבים פריפריים‪ .‬תיתכן הצטברות בעוד מקומות )סוג‬
‫של מחלה סיסטמית עם נטייה מוגברת להצטברות בעצבים פריפריים(‪ .‬יש מקרים של הצטברות ‪ TTR‬לא מוטנטי‪ ,‬בעיקר בהקשר‬
‫של גיל‪ -SENILE SYSTEMIC AMYLOIDOSIS -‬שקיעה באיברים שונים‪ ,‬בעיקר בלב< אחת הסיבות להתפתחות של אי‪-‬ספיקת‬
‫לב בגיל מבוגר‪.‬‬

‫בטא‪-2-‬מיקרוגלובולין‪ -‬חלבון שקשור למערכת החיסון‪ ,‬ל‪ .MHC1‬בהצטברות ביתר‪ -‬יכול להיות בצורה לא תקינה ולשקוע בצורת‬
‫עמילואיד‪ .‬קשור באנשים שעוברים דיאליזה ממושכת‪ .‬כיום יש שיפור בפילטרים של הדיאליזה‪ ,‬אך בעבר הייתה בעיה בסינון‬
‫החלבון‪ ,‬הוא היה מצטבר סיסטמית‪ ,‬עם נטייה לשקיעה במפרקים ורקמה רכה‪.‬‬

‫‪ -PRION DISEASES‬לוקאלי‪ .‬במוח‪ .‬פריונים קיימים בגוף באופן טבעי‪ .‬יכולים לעבור שינוי קונפורמציה‪ ,‬להזיק למוח ולהצטבר‬
‫בצורת עמילואיד‪ -‬צברים שונים מאלצהיימר‪ .‬מחלה הרבה יותר נדירה‪ .‬בעיקרון‪ -‬שום דבר לא יכול לפרק את הפריונים )למעט חומר‬
‫מאוד מאוד מזיקים(‪ .‬יש לזה יכולת מדבקת‪ -‬השתלות‪ ,‬העברת הורמונים וכו'‪ .‬יש אנשים עם מוטציה בחלבון ולפיכך נטייה מוגברת‪.‬‬
 ‫פתוגנזה וקלסיפיקציה‬

‫עמילואידוזיס נובע מקיפול לא תקין של חלבונים‪ ,‬שהופכים לבלתי מסיסים‪ ,‬מצטברים ושוקעים כסיבים ברקמות תאיות‪ .‬בדרך‬
‫כלל‪ ,‬חלבונים המקופלים לא נכון עוברים דגרדציה תוך תאית בפרוטאוזומים‪ ,‬או חוץ תאית על ידי מאקרופאגים‪ .‬נראה‬
‫שבעמילואידוזיס‪ ,‬מנגנוני הבקרה נכשלים‪ ,‬מה שמוביל להצטברות של חלבון מקופל לא תקין מחוץ לתאים‪.‬‬

‫חלבונים לא תקינים אמורים להיות מפורקים על ידי מערכת הפרוטאוזום והמאקרופאגים במצב תקין‪ .‬לרוב‪ -‬המערכות עובדות‬
‫באנשים עם מיאלומה‪ .‬לא ברור למה בחלק מהאנשים הן עובדות ובחלקם לא‪.‬‬

‫החלבונים היוצרים עמילואיד מתחלקים לשתי קטגוריות כלליות‪:‬‬

‫‪ .1‬חלבונים נורמליים עם נטייה אינהרנטית להתקפל בצורה לא נכונה‪ ,‬לקשר וליצור סיבים‪ ,‬ועושים זאת כאשר הם מיוצרים‬
‫בכמויות מוגברות‪.‬‬
‫‪ .2‬חלבונים מוטנטים המועדים להתקפלות שגויה ולהצטברות שלאחר מכן‪.‬‬

‫לרוב‪ -‬מדובר על חלבונים נורמלי‪ ,‬שמשהו אינהרנטי בהם גורם להם להתקפל בצורה לא תקינה‪ ,‬והכמות שלהן עולה על הכמות‬
‫התקינה< שיווי משקל מוסט ליצירת צורה לא תקינה שמצטברת‪ .‬ישנם חלבונים מוטנטים שעוברים בהורשה‪ -‬חלבון מוטנטי שנוטה‬
‫להצטבר יותר‪.‬‬

‫ב‪ -AL‬חלבון ראשוני< קיפול לא נכון< הצטברות< יצירת פיברילות‪ .‬יכול‬

‫לנבוע ממצבים בהם נוצרת כמות לא תקינה שיכולה להיות קשורה‬
‫במוטציות סומטיות‪ -‬למשל ב‪ <PLASMA CELL MYELOMA‬נוצרת‬
‫אוכלוסיה מונוקלונאלית< ה‪ AL‬שנוצר שוקע בצורת עמילואיד‪.‬‬

‫ב‪ -AA‬המחלה הדלקתית‪ IL6 ,‬ו‪ <IL1‬יצירה של ‪ <SAA‬כמויות עודפות<‬

‫נטייה להצטברות‪.‬‬

‫מוטציה מולדת< נטייה להצטברות מראש‪.‬‬

‫משיקולי אנרגיה‪ -‬הצורה המסיסה הכי עדיפה‪ ,‬ולכן לרוב החלבון‬

‫במצב תקין‪ .‬הצורה הבלתי מסיסה‪ -‬שמצטברת‪ ,‬היא גם לא ממש‬
‫גרועה מבחינה אנרגטית‪ ,‬ולכן לפעמים תהיה סטייה לחלבון לא מסיס‬
‫משיקולי אנרגיה‪.‬‬
‫מוטציה הטרוזיגוטית‪ -‬חלק מהחלבונים מוטנטים‪ ,‬חלק‬
‫לא‪ .‬עוד לפני יצירת הפיברילות‪ ,‬יש מחשבה שגם‬
‫המונומרים יכולים להזיק ולגרום לאפופטוזיס של תאים‪.‬‬
‫בכל המחלות הניווניות של המוח יש הצטברות של חלבונים‬
‫לא תקינים‪ ,‬בין אם בצורת עמילואיד או גופיפי הסדר‪ ,‬טרם‬
‫הגעה לצורת מאקרו שניתן לראות במיקרוסקופ אור‪.‬‬
‫המונומרים‪ -‬הראשוניים‪ ,‬יכולים להזיק באזורים שונים‪.‬‬

‫]ה‪ FDA‬אישר לאחרונה טיפול אימוני לאלצהיימר שמטרתו‬

‫להמיס רבדים כאלו‪ ,‬על אף תוצאות מאוד לא משכנעות‪...‬‬
‫מתוך מחשבה שאולי זה כן יעבוד‪ .‬יקר מאוד‪ .‬זריקה לכל‬
‫החיים[‪.‬‬

‫יש ‪ -LAG‬פער‪ ,‬בין תחילת ההצטברות‪ ,‬עד ליצירת‬

‫‪ .CRITICAL NUCLEUS‬כלומר‪ -‬לוקח זמן עד שנוצר משהו‬
‫ממש משמעותי‪ .‬הרעיון הוא לטפל בגורם שגורם ליצירה‬
‫מוגברת )אם היא הסיבה לעמילואידוזיס( וכך למנוע את‬
‫השקיעה‪ .‬אכן‪ -‬עקב טיפול שהלך והתפתח בשנים‬
‫האחרונות‪ -‬יש דעיכה )למשל ב‪.(AA‬‬

‫‪ -FMF‬נפוץ בארץ‪SYSTEMIC .‬‬

‫‪ -SENILE‬לרוב לא מדובר‬
‫במוטציה‪ .‬בסכרת‪ -‬מסיבה לא‬
‫לגמרי ברורה‪ ,‬תיתכן שקיעה של‬
‫עמילואיד באיי לנגרהנס‪.‬‬
‫בגידולים אנדוקרינים )הידועה‬
‫ביותר הוא קרצינומה מדולרית‬
‫של התירואיד(‪ -‬יש הפרשה של‬
‫קלציטונין שיכול להצטבר‬
‫לעמילואיד‪.‬‬
 ‫‪Primary Amyloidosis: Plasma Cell Disorders Associated With Amyloidosis‬‬

‫בדרך כלל סיסטמי‪ ,‬מסוג ‪AL‬‬ ‫‪-‬‬

‫כ‪ 2,000-3,000‬מקרים חדשים מדי שנה בארה"ב‪ ,‬זוהי הצורה הנפוצה של עמילואידוזיס‪.‬‬ ‫‪-‬‬
‫‪ CLONAL PROLIFERATION‬של תאי פלסמה המנתזים שרשרת קלה מסוג ‪ IG‬הנוטה ליצור עמילואיד בשל תכונותיו‬ ‫‪-‬‬
‫הפיזיוכימיות האינטרינזיות‬
‫עמילואידוזיס סיסטמי ב‪ 5-15%‬מהאנשים עם מיאלומה נפוצה‪ ,‬גידול תאי פלסמה המאופיין בנגעים אוסטואליטיים מרובים‬ ‫‪-‬‬
‫בכל מערכת השלד‪.‬‬

‫‪ :PRIMARY-AL‬הכי נפוץ בארה"ב ובארץ‪ .‬הצטברות קלונאלית של תאי פלסמה‪ ,‬שרשראות קלות לא תקינות שמצטברות‪ .‬ב‪5-15%‬‬
‫מהאנשים עם ‪ MULTIPLE MYOLOME‬של תאי פלסמה נראה את זה‪.‬‬

‫השרשראות הקלות שמצטברות נקראות ‪BENCE‬‬

‫‪ .JONES PROTEIN‬מחלת המילואידוזיס מתחילה‬
‫כאשר החלבונים לא נמצאים רק בסרום אלא מגיעים‬
‫לאיברים‪ -‬לא בכולם תהיה הצטברות באיברים‪ ,‬לא‬
‫ברור למה‪ .‬ברוב האנשים עם מיאלומה אין‬
‫עמילואידוזיס!‪.‬‬

‫בהרבה מאנשים עם ‪ AL‬יהיה ‪MONOCLONAL‬‬

‫‪ -GAMMOPATHY‬כאשר נבדוק את מח העצם‪ ,‬נראה‬
‫תאי פלסמה מונוטיפיים‪ ,‬בכמות מאוד קטנה‪ ,‬לא כמות‬
‫שמצדיקה ‪ .MULTIPLE MYOLOME‬לא תהיה‬
‫הקליניקה של נגעים ליטיים‪ .‬חלקם יהפכו ל ‪PLASMA‬‬
‫‪ CELL MYOLOA‬בעתיד‪.‬‬

‫לעיתים יהיה שינוי מאקרוסקופי נצפה בדימות‪ ,‬לעיתים‬

‫לא‪.‬‬

‫מה אולי נראה? הגדלה של הלב )של הספטום(‪ ,‬כבד‬

‫מוגדל‪ ,‬הצטברות במערכת העיכול עם נטייה‬
‫לדימומים )העמילואיד שוקע בכלי דם< נטייה לקרע(‪,‬‬
‫מעורבות במפרקים )למשל‪ ,‬התעלה הקרפלית בה‬
‫עובר העצב המדיאני‪ ,‬בה נוטה להצטבר עמילואיד‪.‬‬
‫בתסמונת זו‪ -‬צריך לחשוד בעמילואיד(‪ ,‬נטייה לדימום‪...‬‬

‫‪Reactive Systemic Amyloidosis‬‬

‫סיסטמית‪ ,‬קשורה בחלבון ‪AA‬‬ ‫‪-‬‬

‫בעבר כונתה עמילואידוזיס משני משום שהיא משנית למצב דלקתי‬ ‫‪-‬‬
‫שעבר שחפת‪ ,‬ברונכיאקטזיס ואסטומיאליטיס כרוני היו המצבים הקשורים החשובים‪.‬‬ ‫‪-‬‬
‫נפוץ יותר כיום כסיבוך של דלקת פרקים ראומטית‪ ,‬הפרעות אחרות ברקמת חיבור כגון ‪ ANKYLOSIS SPONDYLITIS‬ומחלות‬ ‫‪-‬‬
‫מעי דלקתיות‪ ,‬בהן קרוהן וקוליטיס כיבית‪.‬‬
‫עמילואידוזיס מתרחש בכ‪ 3%-‬מהחולים עם דלקת מפרקים ראומטית והיא משמעותית קלינית במחצית מהנפגעים‪.‬‬ ‫‪-‬‬
‫למשתמשי הרואין המזריקים את הסם תת עורית יש גם שיעור גבוה של עמילואידוזיס ‪.AA‬‬ ‫‪-‬‬
‫עמילואידוזיס ריאקטיבי סיסטמי עשוי להתרחש גם בקשר עם גידולים סולידיים‪ ,‬כשהנפוץ הוא קרצינומה של תאי כליה‬ ‫‪-‬‬
‫ולימפומה הודג'קין‪.‬‬

‫‪ .AA‬קשור למחלות דלקתיות‪ .‬בעבר‪ -‬שחפת וכו'‪ .‬פחות רואים היום בשל היכולת לטפל בגורם הראשוני‪ .‬חשוב לציין שלרוב האנשים‬
‫שחולים במחלות הקשורות אין את התופעה‪ ,‬אך כן יש אחוז לא מבוטל של אנשים עם מחלות ראומטיות וכו' בהם יש הצטברות‪.‬‬
‫רואים ‪ AA‬בהרבה מזריקי סמים‪ ,‬גידולים שונים שמעודדים תגובה דלקתית )לא מדובר על הגידולים האנדוקריניים בהם יש‬
‫הצטברות מקומית(‪.‬‬
 ‫‪Hereditary-Familial Amyloidosis‬‬

‫מחלה אוטואימונית‪ ,‬יצירה מוגברת של ‪ .IL1‬ביטוי‪ :‬חום חוזר וכאבים באזורים עם סרוזה )מצופים במזותל‪ ,‬פריטונאום‪ ,‬צפק‪,‬‬
‫פלאורה‪ ,‬מפרקים(‪ .‬כאבי בטן קשים ומשביתים‪ .‬יש כיום טיפול‪ ,‬עם הרבה תופעות לוואי‪ .‬לא כולם משתמשים בו‪ .‬הגן מייצר חלבון‬
‫‪ PYRIN‬שמעודד את היצירה ביתר של ‪ SERUM AMYLOID‬בכבד‪ .‬מחלה שקיימת באזורנו‪.‬‬

‫תיתכן כאמור מוטציה ב‪ TTR‬ובעקבותיה נטייה מוגברת להצטברות‪.‬‬

‫בגלל השיפור במכשירי הדיאליזה‪ -‬העמילואידוזיס נמנע‪ .‬השיווי משקל נוטה לחלבון התקין‪.‬‬

‫במצבים שונים‪ -‬יש נודולות‪ ,‬קשריות של עמילואיד‪ ,‬שלעיתים אפילו ייראו מאקרוסקופית‪ .‬נודולות בריאות‪ ,‬בלרינקס‪ ,‬בלשון‬
‫ובאזורים רבים נוספים‪ .‬פעמים רבות‪ -‬סביב הצברים יש תאי פלסמה מונוקלונאליים שמפרישים שרשרת קלה‪ ,AL ,‬לרוב למדא‪.‬‬

‫במוח‪ -‬נקרא מילואידומה‪ :‬המצב היחיד שבו עמילואיד שאינו לוקאלי למוח )כמו ‪A‬בטא ופריונים( שוקע במוח‪ .‬כל שאר המצבים‬
‫הסיסטמיים לא שוקעים במוח‪ .‬כלומר‪ -‬המילואידומה‪ ,‬ההצטברות המקומית במוח‪ ,‬היא כמעט תמיד על רקע ‪.AL‬‬

‫‪Endocrine Amyloid‬‬

‫משקעים מיקרוסקופיים של עמילואיד מקומי עשויים להימצא בגידולים אנדוקריניים מסוימים‪ ,‬כגון קרצינומה של בלוטת התריס‬ ‫‪-‬‬
‫המדולרית‪ ,‬גידול באי הלבלב ו‪ PHEOCHROMOCYTOMA‬ובאיי לנגרהנס באנשים עם סכרת סוג‪.2‬‬
‫נראה שהחלבונים העמילואידים נגזרים מהורמונים פוליפפטידיים )למשל‪ ,‬קרצינומה מדולרית( או מחלבונים ייחודיים )למשל‬ ‫‪-‬‬
‫‪.(ISLET AMYLOID POLYPEPTIDE‬‬
‫בקרצינומה מדולרית של בלוטת התריס‪ ,‬נוכחות עמילואיד היא תכונה אבחנתית מועילה‪.‬‬ ‫‪-‬‬

‫בגידולים שונים‪ -‬הצטברות‪ .‬בסכרת סוג‪ -2‬הצטברות באיי לנגרהנס‪.‬‬

‫‪Amyloid of Aging‬‬

‫מספר צורות של שקיעת עמילואיד מתרחשות עם ההזדקנות‪.‬‬ ‫‪-‬‬

‫‪ Senile systemic amyloidosis‬מתייחסת לשקיעה סיסטמית של עמילואיד בחולים מבוגרים )בדרך כלל בשנות השבעים‬ ‫‪-‬‬
‫והשמונים לחייהם(‪.‬‬
‫מעורבות דומיננטית ותפקוד לקוי של הלב‪ ,‬צורה זו נקראה בעבר ‪.senile cardiac amyloidosis‬‬ ‫‪-‬‬
‫קרדיומיופתיה מגבילה והפרעות קצב‪.‬‬ ‫‪-‬‬
‫העמילואיד בצורה זו נגזר מ‪ TTR-‬רגיל‪.‬‬ ‫‪-‬‬
‫זוהתה גם צורה אחרת המשפיעה בעיקר על הלב הנובעת משקיעה של צורה מוטנטית של ‪.TTR‬‬ ‫‪-‬‬
‫כ‪ 4%-‬מהאנשים ממוצא אפריקאי בארצות הברית מבטאים צורה מוטנטית זו של ‪ ,TTR‬וקרדיומיופתיה זוהתה הן בחולים‬ ‫‪-‬‬
‫הומוזיגוטים והן בחולים הטרוזיגוטיים‪.‬‬

‫הסיבה הכי שכיחה לאי ספיקת לב בגיל מבוגר היא מחלת לב איסכמית כרונית‪ .‬גם עמילואיד הוא סיבה לא נדירה לאי‪-‬ספיקה‪ .‬ברוב‬
‫המקרים‪ ,‬מדובר ב‪ TTR‬לא מוטנטי‪ .‬ב‪ 4%‬מה‪ AFRICAN AMERICANS‬יש נטייה מוגברת לפתח קרדיומיופתיה על הרקע הזה‪.‬‬

‫)רק ה‪ AL‬נחשב ראשוני‪ ,‬משום שאין מחלה קודמת‪ ...‬ניתן לומר שגם ה‪ TTR‬בצורה מסוימת הוא ראשוני אבל תכלס הכוונה בראשוני‬
‫היא ל‪.(AL‬‬

‫דפוסים ייחודיים של חלוקת איברים\רקמות של עמילואיד‬

‫בעמילואידוזיס משנית להפרעות דלקתיות כרוניות‪ ,‬הכליות‪ ,‬הכבד‪ ,‬הטחול‪ ,‬בלוטות הלימפה‪ ,‬יותרת הכליה ובלוטת התריס‪ ,‬כמו גם‬
‫רקמות רבות אחרות‪ ,‬מושפעות בדרך כלל‪.‬‬

‫עמילואידוזיס הקשורה לפרוליפרציית תאי פלזמה מערבת לעתים קרובות יותר את הכליות‪ ,‬הלב‪ ,‬מערכת העיכול‪ ,‬דרכי הנשימה‪,‬‬
‫העצבים ההיקפיים‪ ,‬העור והלשון‪.‬‬

‫בקדחת ים תיכונית משפחתית‪ ,familial Mediterranean fever -‬העמילואידוזיס עשוי להיות נפוצה‪ ,‬לערב את הכליות‪ ,‬כלי‬
‫הדם‪ ,‬הטחול‪ ,‬דרכי הנשימה ו)לעיתים רחוקות( כבד‪.‬‬
 ‫‪Macroscopic/microscopic features‬‬

‫כאשר עמילואיד מצטבר בכמויות גדולות יותר‪ ,‬האיבר מוגדל לעתים קרובות והרקמה נראית אפורה‪.‬‬ ‫‪-‬‬
‫מבחינה היסטולוגית‪ ,‬שקיעת העמילואיד היא תמיד חוץ תאית ומתחילה בין תאים‪ ,‬לעיתים קרובות צמודות לממברנות הבסיס‪.‬‬ ‫‪-‬‬
‫כשהעמילואיד מצטבר‪ ,‬הוא חודר לתאים‪ ,‬תוך זמן מקיף אותם והורס אותם‪.‬‬ ‫‪-‬‬
‫בצורה הקשורה לשגשוג תאי פלזמה‪ ,‬משקעים פרי‪-‬וסקולריים ווסקולריים שכיחים‪.‬‬ ‫‪-‬‬

‫לעיתים האיבר מוגדל‪ .‬היסטולוגית‪ :‬שקיעה חוץ תאית‪ ,‬סמוך לקרום בסיס‪ .‬ככל שהעמילואיד מצטבר‪ -‬דחיסה‪ ,‬לחץ ואטרופיה של‬
‫תאים‪ ,‬שקיעה בדפנות כלי דם‪ -‬כלי הדם נעשים מעובים אך חלשים יותר ומועדים לקרע‪.‬‬

‫אישור אבחנה‬

‫האבחנה ההיסטולוגית של עמילואיד מבוססת כמעט לחלוטין על מאפייני הצביעה שלו‪.‬‬ ‫‪-‬‬
‫טכניקת הצביעה הנפוצה ביותר משתמשת בצבע ‪ ,CONGO RED‬אשר באור רגיל מעניק צבע ורוד או אדום עד כתום למשקעי‬ ‫‪-‬‬
‫עמילואיד‪.‬‬
‫תחת אור מקוטב‪ ,‬העמילואיד המוכתם באדום מראה מה שנקרא שבירה כפולה בירוק תפוח‪.‬‬ ‫‪-‬‬
‫תגובה זו משותפת לכל הצורות של עמילואיד והיא נגרמת על ידי ‪ cross-β-pleated configuration‬של סיבים עמילואידים‪.‬‬ ‫‪-‬‬
‫ניתן לקבל אישור על ידי מיקרוסקופיה אלקטרונית‪ ,‬החושפת סיבים דקים אמורפיים ללא אוריינטציה‪.‬‬ ‫‪-‬‬
‫ניתן להבחין בסוגי ‪ AA, AL Aβ‬ו‪ ATTR-‬של עמילואיד על ידי צביעה אימונוהיסטוכימית ספציפית‪.‬‬ ‫‪-‬‬

‫לא כל הצביעות האימונוהיסוכימיות טובות‪ .‬הצביעה ל‪A‬בטא ו‪ AA‬טובה‪ .‬הצביעות ל‪ ATTR‬ול‪ AL‬פחות טובות‪ -‬יש איזשהי מריחת‬
‫רקע‪ .‬בשיטה אחרת‪ -‬ניתן לעשות צביעה עם חלקיקי זהב במיקרוסקופ אלקטרונים‪ -‬זוהי שיטה מעולה‪.‬‬

‫השיטה הכי טובה לזיהוי סוג העמילואיד‪ .MASS SPECTROMETRY -‬מפרקים חלבון‪ ,‬מייננים‪ ,‬היונים נמשכים לקוטב נגדי‪ ,‬כל מה‬
‫שלא מיונן נזרק‪ ,‬עוד מלא דברים שאני לא באמת מנסה להבין אז חבל על ההקלדה<<< הפרדת חלבונים וזיהוי החלבון‪.‬‬

‫כליה‬

‫העמילואידוזיס הכי נפוץ וחמור הוא בכליה‪ .‬יכול לגרום לאי‪-‬ספיקת כליה‪ .‬השקיעה כמעט תמיד מתחילה במזנגיום של‬
‫הגלומרולי‪ ,‬ואז מתפשטת לאזורים אחרים‪.‬‬

‫טחול‬

‫בשקיעה בטחול‪ -‬ייתכן גודל תקין או גדילה לא תקינה‪ .‬שתי צורות‬

‫בטחול‪:‬‬

‫‪ -WHITE PULP .1‬בתוך ה‪ .FOLLICLES‬צורה של‬

‫נודולות\גרעינים‪ .‬הזכיר לאנשים הצטברות של גרעינים‬
‫מאיזשהם צמחים‪ .‬נקרא ‪.AGO SPLEEN‬‬
‫‪ -RED PULP .2‬בסינוסואידים‪ .‬מתאחד למשהו בצורה מפה‪.‬‬
‫‪.LARDECEOUS SPLEEN‬‬

‫‪lardaceous spleen‬‬
 ‫כבד‬

‫פעמים רבות תהיה הפטומגליה‪ -‬הגדלה של הכבד‪ .‬השקיעה כמעט תמיד מתחילה ב‪ .SPACE OF DISSE‬הכבד הוא בעל יכולת‬
‫רגנרציה מופלאה‪ .‬כדי להגיע לאי‪-‬ספיקת כבד‪ ,‬חלק עצום מהכבד צריך להיפגע‪ .‬לכן‪ -‬תפקודי הכבד שמורים אפילו בשקיעת‬
‫עמילואיד מסיבית‪ .‬לכן‪ -‬על סמך בדיקות דם שמעריכות ספיקת כבד יהיה קשה לאתר עמילואידוזיס‪.‬‬

‫לב‬

‫יכול להיות מוגדל‪ .‬לרוב‪ -‬מתחילה תת‪-‬אנדוקרדיאלית‪ ,‬בהמשך בין סיבי השריר ובדפנות כלי דם‪ .‬עם ההתפשטות‪ -‬אטרופיה של‬
‫סיבי שריר הלב‪ .‬יכול להתבטא בקרדיומיופתיה ואם יש פגיעה בהולכה‪ -‬הפרעות קצב‪.‬‬

‫איברים אחרים‬

‫ייתכנו הצטברויות נודולריות‪ ,‬למשל בלשון‪.‬‬ ‫‪-‬‬

‫שקיעה במערכת הנשימה‪ ,‬שיכולה להיות גם‬ ‫‪-‬‬
‫דיפוזית‪.‬‬
‫שקיעה במוח )אלצהיימר למשל(‪.‬‬ ‫‪-‬‬
‫שקיעה במערכת העצבים הפריפרית‪.‬‬ ‫‪-‬‬

‫מחלת האלצהיימר‪ -‬בין היתר שקיעה של עמילואיד‬

‫בתצורות שונות‪.‬‬

‫שקיעה בדפנות כלי דם‪ -B .‬מסתכלים באמצעות‬

‫פלורוסנציה‪ .‬ב‪ -D‬צביעת ספציפית ל‪A‬בטא‪ ,‬מאוד‬
‫אמינה‪ .‬שקיעה בדפנות כלי דם‪ .‬יש שקיעה בעיקר‬
‫בקליפת המוח הגדול‪ -‬אחת הסיבות העיקריות לשטף‬
‫דם מוחי‪ ,‬בעיקר בתצורה של ‪.LOBAR‬‬

‫מאפיינים קליניים‬

‫עמילואידוזיס עשוי להימצא כשינוי אנטומי בלתי חשוד‪ ,‬לאחר שלא יצר ביטויים קליניים‪ ,‬או שהוא עלול לגרום לבעיות קליניות‬ ‫‪-‬‬
‫חמורות ואף למוות‪.‬‬
‫התסמינים תלויים בגודל המשקעים ובאתרים או האיברים המושפעים‪.‬‬ ‫‪-‬‬
‫ביטויים קליניים בהתחלה הם לרוב לא ספציפיים‪ ,‬כגון חולשה‪ ,‬ירידה במשקל‪ ,‬סחרחורת או סינקופה‪.‬‬ ‫‪-‬‬
‫ממצאים קצת יותר ספציפיים מופיעים מאוחר יותר ולרוב מתייחסים למעורבות כלייתית‪ ,‬לבבית ועיכול‪.‬‬ ‫‪-‬‬

‫קשה להבחין בעמילואידוזיס‪ -‬המראה הקליני בעייתי או לא ספציפי‪ .‬המצבים בהם הביטוי יותר ספציפי הם די מאוחרים‪ ,‬השאיפה‬
‫היא לאבחן מוקדם יותר‪.‬‬

‫מעורבות כלייתית גורמת לפרוטאינוריה שעלולה להיות חמורה מספיק כדי לגרום לתסמונת הנפרוטית‪ .‬מחיקה מתקדמת של‬ ‫‪-‬‬
‫גלומרולי במקרים מתקדמים מובילה בסופו של דבר לאי ספיקת כליות ואורמיה‪ ,‬ועלולה לגרום למוות‪.‬‬
‫עמילואידוזיס לבבי עשוי להופיע כאי ספיקת לב‪ .‬ההיבטים החמורים ביותר של עמילואידוזיס לבבי הם הפרעות הולכה והפרעות‬ ‫‪-‬‬
‫קצב‪ ,‬שעלולות להיות קטלניות‪ .‬לעיתים‪ ,‬עמילואידוזיס לבבי מייצר דפוס מגביל של קרדיומיופתיה ומתחזה ל ‪chronic‬‬
‫‪.constrictive pericarditis‬‬
‫עמילואידוזיס במערכת העיכול עשוי להיות א‪-‬סימפטומטי לחלוטין‪ ,‬או שהוא עשוי להופיע במגוון דרכים‪ .‬עמילואידוזיס של‬ ‫‪-‬‬
‫הלשון עלול לגרום להגדלה מספקת וחוסר גמישות כדי להפריע לדיבור ולבליעה‪ .‬משקעים בקיבה ובמעיים עלולים להוביל‬
‫לחוסר ספיגה‪ ,‬שלשולים והפרעות בעיכול‪.‬‬
‫עמילואידוזיס של כלי הדם גורם לשבריריות של כלי הדם שעלולים להוביל לדימום‪ ,‬לפעמים מסיבי‪ ,‬שיכול להתרחש באופן‬ ‫‪-‬‬
‫ספונטני או בעקבות טראומה שלכאורה טריוויאלית‪ .‬בנוסף‪ ,‬במקרים מסוימים עמילואיד ‪ AL‬קושר ומשבית את פקטור ‪ ,X‬גורם‬
‫קרישה קריטי‪ ,‬המוביל להפרעת דימום מסכנת חיים‪.‬‬

‫‪ AL AMYLOID‬מפריע לפקטור ‪ -10‬אחד מפקטורי הקרישה‪ ,‬ויכול כך לעודד דימום‪.‬‬

 ‫אבחנה‬

‫האבחנה של עמילואידוזיס תלויה בהדגמה ההיסטולוגית של משקעי עמילואיד ברקמות‪.‬‬ ‫‪-‬‬

‫האתרים הנפוצים ביותר שבוצעו ביופסיה הם הכליה‪ ,‬כאשר קיימים ביטויים כלייתיים‪ ,‬או רקמות פי הטבעת או החניכיים בחולים‬ ‫‪-‬‬
‫החשודים בעמילואידוזיס מערכתית‪.‬‬
‫בדיקת שומן בטני בצביעת ‪ CONGO RED‬יכולה לשמש גם לאבחון עמילואידוזיס מערכתית‪ .‬הבדיקה די ספציפית‪ ,‬אך הרגישות‬ ‫‪-‬‬
‫שלה נמוכה‪.‬‬
‫במקרים חשודים של עמילואידוזיס ‪ ,AL‬יש לבצע אלקטרופורזה של חלבון בסרום ובשתן ואימונואלקטרופורזה‪Bone .‬‬ ‫‪-‬‬
‫‪ marrow aspirates‬במקרים כאלה מראים לעתים קרובות פלזמציטוזיס חד שבטי‪ ,‬אפילו בהיעדר מיאלומה נפוצה גלויה‪.‬‬
‫סינטיגרפיה עם רכיב עמילואיד ‪ P‬בסרום מסומן רדיואקטיבית היא בדיקה מהירה וספציפית‪ ,‬שכן היא נקשרת למשקעי‬ ‫‪-‬‬
‫העמילואיד וחושפת את נוכחותם‪ .‬זה גם נותן מדד למידת העמילואידוזיס וניתן להשתמש בו כדי לעקוב אחר מטופלים‬
‫שעוברים טיפול‪.‬‬

‫משום שזה הכי קל‪ -‬הרבה ביופסיות הן משומן תת עורי‪ -‬אם יש שם עמילואיד‪ ,‬ככל הנראה יש עמילואידוזיס סיסטמי‪ .‬רגישות מאוד‬
‫נמוכה!‬

‫כיום‪ ,‬יש מעין צורה של ‪ -PET SCAN‬מצמידים סמן איזוטופי לעמילואיד ‪ .P‬די רגיש ודי ספציפי‪ ,‬טוב למעקב )לא צריך ביופסיה(‪.‬‬

‫פרוגנוזה‬

‫הפרוגנוזה עבור אנשים עם עמילואידוזיס כללית היא גרועה‪.‬‬ ‫‪-‬‬

‫לאלה עם עמילואידוזיס ‪ AL‬יש הישרדות חציונית של שנתיים לאחר האבחנה‪ ,‬והפרוגנוזה גרועה עוד יותר עם עמילואידוזיס‬ ‫‪-‬‬
‫הקשור למיאלומה‪.‬‬
‫תרופות רבות חדשות ויעילות יותר לאחרונה לטיפול בגידולי תאי פלזמה ומציעות קצת תקווה‪.‬‬ ‫‪-‬‬
‫התחזית עבור אנשים עם עמילואידוזיס מערכתית תגובתית טובה יותר ותלויה במידה מסוימת בשליטה על המצב הבסיסי‪.‬‬ ‫‪-‬‬
‫ספיגה של עמילואיד לאחר טיפול במצב הנלווה דווחה‪ ,‬אך זהו אירוע נדיר‪.‬‬ ‫‪-‬‬
‫מתפתחות אסטרטגיות טיפוליות חדשות שמטרתן לתקן קיפול שגוי של חלבון ועיכוב פיברילוגנזה‪.‬‬ ‫‪-‬‬

‫ב‪ AL‬הפרוגנוזה פחות טובה‪ .‬במיאלומה‪ -‬פרוגנוזה ממש רעה‪ .‬כיום‪ -‬אנשים חיים עם זה יותר שנים‪ .‬התצורה השניונית‪ -‬מניעת הגירוי‬
‫)הדלקת לצורך העניין( עוזרת מאוד‪ .‬היעלמות של העמילואיד היא נדירה ביותר‪ .‬לרוב‪ -‬מצליחים לעצור את ההתקדמות‪ -‬כדי לתת‬
‫למטופל עוד כמה שנים )במקרים הסיסטמיים(‪.‬‬
 ‫‪PEDIATRIC PATHOLOGY‬‬

‫ד"ר קרן מאיר‬

‫ילדים הם לא מבוגרים קטנים‪ .‬יש הבדלים חשובים לעומת מבוגרים שצריך לקחת בחשבון‪.‬‬

‫למשל‪ -‬ילדים מצויים בתהליכי התפתחות‪ -‬משנים צורה וגודל‪ ,‬התאים משנים תפקוד‪.‬‬

‫דוגמאות לתהליכי מחלה שבהם עוסקת הפתולוגיה הפדיאטרית‪:‬‬

‫מחלות ההריון והשליה‬ ‫•‬

‫מומים מולדים – לדוגמא מומי לב‬ ‫•‬

‫גידולים בתקופת הילדות‬ ‫•‬

‫יש מחלות שייחודיות לשלבי התפתחות מסוימים‪ .‬הענף הזה בפתולוגיה מתעסק במחלות הריון ושליה‪ ,‬מומים מולדים וגידולים‬
‫בתקופת הילדות‪ .‬נדבר על שני גידולים‪ NEUROBLASTOMA -‬ו‪.WILM'S TUMOR‬‬

‫מוות בילדים‪ -‬מחלקים לתקופה נאונטלית )חודש ראשון של החיים( ופוסט‪-‬נאונטלית )חודש עד גיל בערך(‬

‫‪ ‬נאונטלית‪ -‬לרוב‪ ,‬המוות קשור בפגות‪,‬‬

‫בעיות שקשורות בלידה עצמה‬
‫וזיהומים‪.‬‬
‫‪ ‬פוסט‪-‬נאונטלית‪ -‬זיהומים‪ ,‬מומים‬
‫שלא הרגו בתקופה הנאונטלית‬
‫וטראומה‪.‬‬

‫ילדים‪ -‬סיבות המוות השכיחות‬

‫טבלה רלוונטית לארה"ב‪ .‬הסיבות‬

‫הכי שכיחות‪:‬‬

‫‪ ‬דברים שהם פרינטאליים\מומים‬

‫מולדים‬
‫‪ ‬טראומות‪ ,‬תאונות ורצח‬
‫‪ ‬סרטן‬
 ‫גידולי ילדים‬

‫גידולים בילדים‪ :‬לרוב ממקור מזנכימלי‪ ,‬ובד"כ שפירים‪ .‬הגידולים השכיחים הינם‪" -‬המנגיומות"‪ ,‬לימפנגיומות‪ ,‬גידולים ממקור‬
‫רקמת חיבור )פיברומות\פיברומיטוזיס( וטרטומות‪.‬‬

‫גידולים ממאירים הם נדירים בגיל הילדות )סה"כ ‪ 2%‬מסך הגידולים הממאירים(‪ .‬הם מהווים סיבת המוות השניה בשכיחותה‬
‫בילדים בעולם המערבי )לאחר תאונות‪ ,‬בגילאי ‪ 4-14‬שנים(‪.‬‬

‫המאפיינים של גידולים בגיל הילדות‬

‫דומים במבנה לרקמות עובריות‬ ‫‪-‬‬

‫לעיתים קרובות מתפתחים על רקע גנטי‬ ‫‪-‬‬
‫לעיתים עוברים נסיגה ספונטנית או הבשלה ספונטנית‪ -‬דוגמה קלאסית היא נוירובלסטומה‪.‬‬ ‫‪-‬‬
‫יש קשר בין הפרוגנוזה לגיל בו התפתח הגידול )במבוגרים הגיל לא ממש משוקלל בפרוגנוזה(‪.‬‬ ‫‪-‬‬

‫‪Pediatric Tumors: Infantile hemangioma‬‬

‫המנגיומה‪ :‬גידול שפיר מתאי אנדותל‪ .‬הגידול יכול לעבור נסיגה ספונטנית‪ .‬לרוב‪ -‬הגידולים לא‬
‫גורמים להפרעה פיזיולוגית קשה‪.‬‬

‫‪TERATOMA‬‬

‫טרטומה‪ -‬נפוצה בילדות‪ .‬גידול מה‪\MIDLINE‬גונדות‪ .‬הטרטומה מכילה הרבה‬

‫מאוד סוגי רקמות‪ ,‬בחוסר סדר‪ .‬לא ממאיר‪ .‬מקור הרקמות משלושת שכבות‬
‫הנבט )אנדודרם‪ ,‬אקטודרם‪ ,‬מזודרם(‪.‬‬

‫‪Fibrous tumors‬‬

‫שפיר‪fibromatosis :‬‬ ‫•‬

‫ממאיר‪infantile fibrosarcoma :‬‬ ‫•‬

‫לגידול הממאיר פרוגנוזה מצויינת‬ ‫•‬

‫טרנסלוקציה ייחודית‪t(12;15) :‬‬ ‫•‬

‫‪ETV6-TRK3‬‬

‫יש ספקטרום בין גידול שפיר לממאיר‪ .‬כלומר‪-‬‬

‫ביניהם יכול להיות גידול ממאיר עם פרוגנוזה‬
‫מצוינת‪ .‬סרקומות לרוב מתפתחות על רקע‬
‫טרנסלוקציות של שני גנים שבדרך כלל לא‬
‫יושבים אחד ליד השני‪ -‬כאשר יש טרנסלוקציה‬
‫והם יושבים בסמוך‪ -‬מתפתחת הסרקומה‪.‬‬
 ‫סרטן בילדים‬

‫נדיר‪ 2% .‬מסך כל הסרטנים‪.‬‬ ‫‪-‬‬

‫לרוב‪ -‬סרטנים המטופויטים‪ -‬לוקמיות‬

‫ולימפומות‪ .‬אח"כ‪ -‬גידולי מוח )בניגוד‬
‫למבוגרים‪ ,‬בהם זה לא ממש שכיח(‪ .‬אח"כ‪-‬‬
‫נוירובלסטומה‪ ,‬רטינובלסטומה וגידולי כליה‪.‬‬
‫בגדול‪ -‬סרטן בילדים לא אמור לקרות‪...‬‬
‫)לעומת מבוגרים(‪.‬‬

‫השכיחות היחסית של גידולים בתקופת הילדות‬

‫גידולים בילדים\סרטנים רבים מתפתחים על רקע גנטי‪ -‬מגיע עם תסמונות‪ .‬למשל‪:‬‬

‫‪ -LI FRAUMENI‬מוטציה ב‪P53‬‬ ‫‪-‬‬

‫‪HEREDITARY RETINOBLASTOMA‬‬ ‫‪-‬‬
‫‪FANCONI ANEMIA‬‬ ‫‪-‬‬

‫‪FANCONI ANEMIA‬‬

‫נדיר‪ 1 .‬ל‪ 300,000‬לידות‪ .‬מיקרואופתלמיה‪ -‬עיניים מאוד קטנות‪ .‬בעיה באגודלים ומומים‬
‫נוספים‪ .‬הילדים בסיכון מוגבר לפתח לוקמיה‪ ,‬לרוב ‪ .AML‬כאשר רואים ילד עם תסמונת‪-‬‬
‫צריך לחשוב שאולי מדובר בסיכון מוגבר לפתח מחלה ממארת בהמשך )לא כל תסמונת‬
‫מנבאת סרטן‪ ,‬אך הקשר קיים(‪.‬‬

‫גידולים נוירובלסטים‬

‫גידולים המתפתחים מתאים שמוצאם מה‪ NEURAL CREST‬כאשר מפוזרים בגוף‪:‬‬

‫במדולה של האדרנל )‪(40%‬‬ ‫‪-‬‬

‫בגנגליונים סימפתטיים פרא‪-‬ורטברליים )‪ 25%‬בבטן‪ 15% ,‬במדיאסטינום(‬ ‫‪-‬‬
‫במקומות אחרים )אגן‪ ,‬צואר‪ ,‬מוח(‬ ‫‪-‬‬
 ‫תאים מה‪ NEURAL CREST‬מגיעים‬
‫לכל מיני מקומות בגוף‪ ,‬לרבות התאים‬
‫המאכלסים את מדולת האדרנל‪.‬‬

‫‪Fetal adrenal‬‬

‫התאים הגדולים הם הקורטקס העוברי‪ .‬התאים הקטנים הם‬

‫נוירובלסטים‪ -‬נודדים מה‪ NEURAL CREST‬ויאכלסו את המדולה‬
‫העתידית של האדרנל‪.‬‬

‫נוירובלסטומה‪:‬‬

‫הגידול הממאיר הסולידי השכיח ביותר בגיל הילדות אחרי‬ ‫‪‬‬

‫גידולי מוח‬
‫מהווה כ‪ 50%‬מסך הגידולים הממאירים בינקות )עד גיל שנה(‬ ‫‪‬‬
‫הגידול הממאיר המולד )קונגניטלי( השכיח ביותר‬ ‫‪‬‬
‫הגיל החציוני בעת האבחנה הוא ‪ 18‬חודשים‬ ‫‪‬‬
‫כ‪ 40%-‬ממנו מאבוחנים עד גיל שנה‬ ‫‪‬‬

‫שכיחות‬

‫בארה"ב מקרה ‪ 1‬לכל ‪ 7000‬לידות חי‬ ‫•‬

‫‪ 1-2%‬מהמקרים הם משפחתיים‬ ‫•‬
‫במקרים המשפחתיים זיהו ‪ germline mutation‬בגן ‪ .(2p23) ALK‬במקרים אלה יש נוירובלסטומות ביותר מאיבר אחד‪.‬‬
‫גם בחלק מהגידולים הספורדים ניתן למצוא מוטציות מסוג ‪ gain-of-function‬בגן זה‪.‬‬

‫באחוז מאוד קטן‪ -‬מתפתח על רקע מום גנטי‪.‬‬

‫מהלך קליני‪ -‬פרזנטציה‬

‫‪ ‬בילדים צעירים – הופעת גוש‪ ,‬בד"כ בבטן‪ ,‬חום ולעתים ירידה‬

‫במשקל‪.‬‬
‫‪ ‬מעל ‪ 2‬ש' הסימנים הראשונים מצד הגרורות )כגון כאבים בעצמות‪,‬‬
‫סימפטומים במערכת הנשימה או העיכול‪ ,‬בלט של העין(‪.‬‬
‫‪ ‬הגרורות – לימפטיות והמטוגניות לכבד‪ ,‬עצמות וריאות‪.‬‬
 ‫עיני דביבון‪ -‬סימן של מטאסטזות )גרורות של הגידול( בכלי הדם הדרמרליים הקטנים‬
‫שפוקעים ויוצרים המטומות‪ .‬גם אם הגוש ענק‪ -‬בתינוק קטן הפרוגנוזה היא לרוב מצוינת‪.‬‬

‫בדרמיס‪ -‬מראה של ‪ .BLUEBERRY MUFFIN BABY‬זה לא ספציפי לנוירובלסטומה‪ .‬יש עוד‬

‫מחלות שיגרמו לזה‪ ,‬אך הסימן יחשיד לנוירובלסטומה‪.‬‬

‫מהלך קליני‪-‬פרזנטציה‬

‫בדם עליה בקטכולאמינים‬

‫בשתן עליה במטבוליטים של קטכולאמינים‬
‫‪VMA – vanyllylmandelic acid‬‬
‫‪HMA – homovanillic acid‬‬
‫בד"כ אין עליה בלחץ הדם!‬

‫משום שמדובר בתאים שהשתבשו בדרכם להיות תאים אנטרוכרומפינים תקינים‪ ,‬הם עדיין מחקים את התאים התקינים והם יודעים‬
‫להפריש קטכולאמינים‪ .‬ניתן למדוד מטבוליטים בשתן‪ .‬בד"כ אין עליה בלחץ דם‪.‬‬

‫נוירובלסטומה של האדרנל‬

‫בנוי מרקמה אפורה כהה עם אזורי נמק ודמם וכן מוקדי הסתיידות‪.‬‬ ‫•‬

‫עשוי להגיע למשקל של מספר ק"ג‪ .‬לעתים מוקף קופסית‪ ,‬אך בד"כ חודר לאברים בסביבה‬ ‫•‬
‫ולווריד החלול התחתון‪.‬‬

‫כליה ואדרנל‪ .‬הגידול ענק‪ .‬לרוב‪ -‬לא צריך להוציא את הכליה עם‬
‫האדרנל‪ .‬האדרנל הוא רטרו‪-‬פריטוניאלי ולכן גידולים בו יכולים‬
‫להגיע למימדים עצומים לפני ששמים לב אליהם‪.‬‬

‫בחתך‪ -‬מזכיר רקמה מוחית )?(‬

‫נוירובלסטומה‬

‫יריעות של תאים פרימיטיבים‪ ,‬קטנים‪ ,‬עם גרעין כהה‪ ,‬מעט ציטופלסמה‪ ,‬גבול התא‬ ‫‪-‬‬
‫בלתי מוגדר‪"Small, round, blue cell tumor” .‬‬
‫עדות לפרוליפרציה ואפופטוזיס )מיטוזות וקריורקסיס(‪.‬‬ ‫‪-‬‬
‫ברקע חומר פיברילרי אאוזינופילי המייצג את השלוחות של הנוירובלסטים‬ ‫‪-‬‬

‫הגידול הוא נוירובלסטים שהם בדרכם להיות תאי גנגליון‪ ,‬נוירונים‪ .‬תאים קטנים‪ ,‬כחולים‪,‬‬
‫עגולים‪ .‬החומר הורוד ברקע )חצים שחורים( הוא ה‪ .NEUROPIL‬הרקמה לא בשלה‪.‬‬
 ‫‪Small round blue cell tumors: “Lemon” club‬‬

‫כאשר רואים תאים קטנים‪ ,‬עגולים‪ ,‬כחולים‬

‫במיקרוסקופ צריך לחשוב על כמה דברים‪ ,‬בהם‬
‫נוירובלסטומה‪.‬‬

‫לעיתים קרובות התאים מסודרים סביב מרכז ובו נוירופיל‪ .‬התאים מנסים לבנות‬
‫‪ ,NEURAL TUBE‬ובמקום זה נוצרים מבנים שנקראים רוזטות‪.‬‬

‫‪Differentiation and regression in NB‬‬

‫‪ -NB in situ‬קשר גידולי קטן באדרנל אשר עובר נסיגה ספונטנית‪ ,‬ומשאיר איזור פיברוטי או מסויד‬ ‫•‬

‫‪Ganglioneuroblastoma, ganglioneuroma‬‬ ‫•‬

‫גידולים אשר בהם למעלה מ‪ 50%-‬משתית עם תאי שוואן)‪(Schwannian stroma‬‬ ‫•‬

‫‪Neuroblastic neoplasms are a spectrum‬‬ ‫•‬

‫הנוירובלסטמות יודעות להבשיל לבד‬

‫בהיעדר טיפול‪ ,‬ויכולות ללכת לכיוון תאי‬
‫שוואן‪ ,‬תאי גנגליון בשלים‪ .‬מתקבלים‬
‫גידולים בספקטרום הנוירובלסטים שהם‬
‫יותר בשלים ויש להם פרוגנוזה יותר‬
‫טובה‪.‬‬

‫הכי ממאיר‪ -‬נוירובלסטומה פרופר‪.‬‬

‫גנגליונוירומה‪ -‬שפיר לגמרי היסטולוגית‪,‬‬
‫לא שולח גרורות‪.‬‬
 ‫נכנסת‬ ‫לתוכו‬ ‫‪,LEMON‬‬
‫הנוירובלסטומה‪.‬‬

‫האבחנה היא‪“Neuroblastoma, poorly differentiated” :‬‬

‫האם מדובר באבחנה טובה\רעה? יש צורך בביצוע סטרטיפיקציה לפי סיכון‪ .‬ילדים חוזרים לעצמם הרבה יותר מהר מכימותרפיה‬
‫למשל‪ .‬עם זאת‪ -‬הכימותרפיה יכולה לגרום נזקים חמורים שיתבטאו עוד עשרות שנים‪ -‬כמו סרטנים משניים‪ ,‬בעיות פוריות וכו'‪ -‬זה‬
‫הרבה יותר חשוב בילדים‪.‬‬

‫‪ -SHIMADA‬מסתכלים על הגידול‪:‬‬

‫האם יש הרבה משתית שוואניינית )ממוין(‬ ‫‪-‬‬

‫האם הרבה תאי גנגליון‬ ‫‪-‬‬
‫האם יש הרבה מיטוזות בתאים קריורטיים )אם לא‪ -‬יותר טוב(‬ ‫‪-‬‬
‫גיל הילד‪ -‬אותו גידול‪ ,‬שנראה זהה‪ -‬הוא בפרוגנוזה בהכרח יותר גרועה מעל גיל שנה וחצי לעומת מתחת‪.‬‬ ‫‪-‬‬
‫שלב‪ STAGE -‬של הסרטן‪.‬‬ ‫‪-‬‬

‫‪ -STAGE 4‬גרורות מרוחקות‪.‬‬

‫בנוירובלסטומה‪ :‬יכולות להיות גרורות בכל מיני מקומות חוץ מעצם )לא מוח עצם‪ ,‬העצם עצמה(‪ -‬וזה נקרא ‪ -STAGE 4s‬אין גידול‬
‫אחר שיש לו את הקטגוריה הזו‪ .‬זוהי קטגוריה של גידול נוירובלסטי עם גרורות מרוחקות בילד קטן משנה‪ -‬משום שהפרוגנוזה‬
‫מצוינת‪ ,‬על אף הגרורות‪.‬‬

‫פרוגנוזה‬

‫צריך לקחת בחשבון גם פקטורים ביולוגיים‪:‬‬

‫כמה סטים של כרומוזומים יש בתאי הגידול? אם יש עוד סט שלם‪ -‬זה טוב‪ .‬התאים מאוד לא יציבים ויגיבו טוב לכימותרפיה‪.‬‬ ‫‪-‬‬
‫אם יש רק תוספת\חסר סגמנטלי‪ -‬פחות טוב‪.‬‬
‫הגברה בעותקים של גן ‪ -N-MYC‬המרקר הביולוגי הכי חשוב‪.‬‬ ‫‪-‬‬

‫!!!!‪MYCN amplification (FISH) – MOST IMPORTANT‬‬

‫‪ :N-MYC‬רואים כרומוזום ‪ 2‬ענק בגלל הרבה מאוד עותקים של ‪ -N-MYC‬נקרא ‪ .HSR‬כאשר יש‬
‫הרבה עותקים של הגן‪ ,‬הוא עשוי ליצור מיני‪-‬כרומוזומים רק עם הגן המוגבר‪DOUBLE -‬‬
‫‪ -MINUTES‬אם רואים אותם‪ ,‬זה אומר שיש אמפיליפקציה של ‪ <<<N-MYC‬פרוגנוזה רעה מאוד‪.‬‬
 ‫נוירובלסטומה באופן כללי‪ :‬שרידות‬
‫של ‪ .70%‬יש תת קבוצות לפי‬
‫ספקטרום של פרוגנוזה )רעה מאוד‪-‬‬
‫טובה מאוד(‪.‬‬

‫‪NEPHROBLASTOMA -WILM'S TUMOR‬‬

‫הגידול הממאיר השכיח ביותר בכליות בילדים‪ ,‬והרביעי בשכיחותו מסך הגידולים הממאירים בילדים‪ .‬נקרא על השם הכירורג שהיה‬
‫גם פתולוג ותיאר את המראה המקרוסקופי שלו‪ .‬נפרובלסטומה‪) .‬מבחינת גידולים סולידיים‪ ,‬הוא במקום השני(‪.‬‬

‫התייצגות‪ :‬מדובר במסה בטנית< כאבי בטן‪ ,‬דם בשתן‪ ,‬הרגשה כללית לא טובה‪ ,‬חום‪ .‬דברים לא מאוד ספציפיים‪ .‬פעמים רבות יש‬
‫סיפור של ילד שחווה טראומה‪ ,‬יוצא דם בשתן וכך הגידול מתגלה )לפני מספר שנים‪ -‬ילדה בת ‪ 5‬עפה מטרמפולינה‪ ,‬קיבלה מכה‬
‫בבטן והגידול החל לדמם(‪.‬‬

‫ב‪ 5-10%‬הגידול מתפתח על רקע גנטי‪ :‬במקרים אלו‪ ,‬הוא מהווה חלק‬
‫מתסמונת הכוללת נגעים טרום ממאירים בכליה‪ ,‬ומתפתח בגיל יותר‬
‫צעיר‪ .‬כמו כן‪ -‬במצבים אלו‪ -‬הוא עלול להתפתח בשתי הכליות בו‬
‫זמנית)‪ (SYNCHORONOUS‬או בזמנים )‪ .(METACHONOUS‬כלומר‪ -‬יש‬
‫בכליות שלהם 'קרקע פוריה' להתפתחות גידולים‪.‬‬

‫הגידולים יכולים להיות עצומים‪.‬‬

‫גנטיקה‬

‫הגנים עם השכיחות הכי גבוהה למוטציות ב‪:GERMLINE MUTATIONS‬‬

‫‪P53‬‬ ‫‪-‬‬
‫‪ -WT1‬מספר אופציות‬ ‫‪-‬‬
‫לתסמונות כאשר יש‬
‫דפקט בגן‪.‬‬

‫‪Congenital Malformation Syndromes associated with Wilms Tumor‬‬

‫תסמונת ‪WAGR‬‬ ‫‪-‬‬

‫תסמונת ‪DENYS DRASH‬‬ ‫‪-‬‬

‫בתסמונת ‪ -Beckwith-Wiedemann/Hemihypertrophy syndrome‬מוטציה\שינוי באזור הכרומוזום‪ ,‬שנקרא ‪) WT2‬אם‬

‫יש שם גן‪ ,‬הוא עוד לא התגלה(‪.‬‬
 ‫‪WAGR syndrome‬‬

‫‪ -W‬הגידול‬ ‫‪-‬‬
‫‪ -A‬אין את החלק הצבוע‪ ,‬ה‪ IRIS‬של העין‬ ‫‪-‬‬
‫‪ -G‬אנומליות בגניטליה‬ ‫‪-‬‬
‫‪ -R‬עיכוב התפתחותי‬ ‫‪-‬‬

‫לחולים עם תסמונת ‪ WAGR‬יש חסר נקודתי בחלק מכרומוזום ‪ .11‬בתוך‬

‫האזור הזה יש גן שנקרא ‪ .WT1‬זוהי מוטציה גרמינלית‪ .‬למה יש ‪?ANIRIDIA‬‬
‫באותו אזור‪ ,‬ישנו גם הגן ‪ PAX6‬שאובדן שלו גורם לאובדן ה‪.IRIS‬‬

‫‪ DELETION -WT1 DELETION‬באלל אחד לא יגרום לגידול‪ ,‬רק לתסמונת‪.‬‬

‫‪ WT1‬אם כן הוא ‪ -TUMOR SUPRESSOR‬בשני אללים דפוקים‪ ,‬יהיה גידול‪.‬‬

‫‪WT1‬‬

‫לא ממש ברור מה ‪ WT1‬עושה‪ .‬זהו פקטור שעתוק‪ ,‬שיכול להיות ‪ .TUMOR SUPRESSOR‬הוא יכול להיות רפרסור או אקטיבטור‬
‫של גנים‪ .‬כן יודעים שהוא חשוב בהתפתחות של מערכת השתן ושל המערכת הגניטלית< כאשר יש בעיות בגן‪ -‬יש בעיות במערכת‬
‫השתן )כליה בין היתר( ובעיות גניטליות‪.‬‬
 ‫‪Denys-Drash syndrome‬‬

‫שינוי מעט שונה ב‪ .WT1‬פנוטיפ‪:‬‬

‫‪ DYSGENESIS‬של הגונדות‪ ,‬כלומר תינוק שהוא ‪ XY‬יכול‬ ‫‪-‬‬

‫להיראות כמו נקבה מבחינת גניטליה חיצונית\משהו באמצע‪.‬‬
‫בעיות מאוד קשות של הכליות‪ -‬יכולים לאבד את הכליה בגיל‬ ‫‪-‬‬
‫מאוד צעיר ולסבול מ‪renal failure due to diffuse -‬‬
‫‪ -mesangial sclerosis‬הגלומרולים עוברים הצטלקות‪.‬‬
‫רובם מפתחים בגיל צעיר ‪.WILMS TUMOR‬‬ ‫‪-‬‬

‫כאן לא מדובר ב‪ ,DELETION‬אלא מוטציה באזור של אצבעות אבץ‪-‬‬

‫החלק ש'מחזיק' את הדנ"א ואומר לו מה לעשות‪ .‬כלומר‪ -‬במוטציה‬
‫באזור הזה‪ ,‬מתקבל חלבון שמפריע לתפקוד האלל התקין‪.‬‬

‫במצב זה‪ -‬מספיק אלל אחד דפוק כדי לקבל את הגידול‪.‬‬

‫‪Frasier Syndrome‬‬

‫תסמונת ‪ .FRASIER‬בתסמונת יש ‪ ,ambiguous genitalia‬או תינוק‬

‫שנראה מבחינת איברי מין חיצוניים כמו נקבה‪ .‬הסגמנטים של‬
‫הגלמרולוס עוברים הצטלקות )לא כל הגלומרולוס(< גורם בשלב מסוים‬
‫לאי ספיקה כלייתית‪ .FSGS .‬בתסמונת הזו‪ -‬לא מפתחים ‪WILM'S‬‬
‫‪.TUMOR‬‬

‫‪WT1 isoforms‬‬

‫בין אקסונים ‪ 9‬ל‪ 10‬יש שלוש חומצות‬

‫אמינו‪ -‬ליזין‪ ,‬תריאונין‪ ,‬סרין‪ .KTS -‬ב‪-‬‬
‫‪ WT1‬יש ‪ 10‬אקסונים‪ .‬כאשר עושה‬
‫‪ SPLICING‬ותרגום‪ ,‬האיזופורמים‬
‫החלבוניים שיכולים להתקבל הם‬
‫עם\ללא ה‪ ,KTS‬באופן תקין‪ .‬התפקוד‬
‫הכולל של ‪ WT1‬כחלבון‪ ,‬תלוי ביחס בין‬
‫כמות האיזופורמים עם ‪ KTS‬לכמות של‬
‫אלו ללא ‪.KTS‬‬

‫‪ ‬בתסמונת ‪ -DENYS DRASH‬מאבדים ביחס שווה את הפלוסים והמינוסים )עם\ללא ‪ (KTS‬כך שהיחס ביניהם לא משתנה‪.‬‬
‫‪ ‬אך בתסמונת ‪ FRASIER‬יש ירידה בכמות האיזופורמים עם ה‪ <KTS‬משבש את המערכת‪ ,‬גניטליה נקבית בתינוק ובעיות‬
‫בכליות‪ ,‬אך לא נוצר גידול‪.‬‬

‫*היחס התקין הוא ‪ 2:1‬לטובת האיזופורמים עם ‪.KTS‬‬

 ‫)‪Beckwith-Wiedemann Syndrome (BWS‬‬

‫‪ -WT2‬זה לא גן‪ ,‬אלא לוקוס‪ .‬ב‪ WT2‬יש גנים‬

‫שדפקט בהם יגרום לתסמונת ‪ .BWS‬בתסמונת יש‬
‫אורגנומגליה )הגוף ענק( והראש יחסית קטן‪ .‬ייתכן‬
‫‪) OMPHALOCELE‬המעי בחוץ(‪ .‬בנוסף‪ -‬התאים‬
‫בקליפת האדרנל מאוד גדולים וביזאריים‪ ,‬וישנו סיכון‬
‫מוגבר לפתח גידולים שונים‪ ,‬כולל הפטובלסטומה‪,‬‬
‫גידולים של קליפת האדרנל‪ ,‬סרקומות ו ‪WILM'S‬‬
‫‪.TUMOR‬‬

‫בתינוקת‪ -‬חצי ימין יותר גדול מחצי שמאל‪ .‬יש בקע‬

‫טבורי קטן‪ -‬כנראה שארית של ה‪.OMPHALOCELE‬‬
‫בנוסף‪ -‬לשון מאוד גדולה‪.MACROGLOSSIA -‬‬

‫‪Wilms Tumor 2 (WT2) locus‬‬

‫גן שעדיין לא זוהה‪ ,‬הנמצא באזור של גנים מוטבעים\מוחתמים )‪ ,(imprinted genes‬על כרומוזום ‪.11p15.5‬‬
‫באזור זה נמצא הגן ל‪ ,IGF2 -‬שהוא פקטור גדילה‪ ,‬המתבטא באופן תקין מהאלל האבהי‪ ,‬והאלל האימהי מושתק‪.‬‬
‫ב‪ BWS-‬יש ביטוי ביתר של ‪ IGF2‬במנגנונים כגון‪:‬‬
‫• ‪) Loss of imprinting‬גם האלל האמהי מתבטא(‬
‫• ‪) Uniparental disomy‬האלל האבהי משוכפל(‬

‫זהו בעצם לוקוס=אזור בכרומוזום‪ ,‬שבו יש גנים מוחתמים‪ :IMPRINTED -‬ביטוי הגן הוא לפי המקור ההורי‪ .‬למשל‪ ,‬הגן ‪ ,IGF2‬באופן‬
‫תקין‪ -‬מבוטא רק מהאלל האבהי‪ ,‬האלל האימהי מושתק‪ .‬בתסמונת‪ -‬יש יותר מדי ‪IGF2‬‬

‫או בשל ‪ -LOSS OF IMPRINTING‬האלל האימהי מתחיל להתבטא )גדילה מוגברת‪(BIG BABY ,‬‬ ‫‪-‬‬
‫או בשל ‪ -UNIPARENTAL DISOMY‬האלל האבהי משוכפל )גדילה מוגברת‪(BIG BABY ,‬‬ ‫‪-‬‬

‫ההשלכה היא גם על המראה הפיזי של התינוק כמו גם הנטייה לפתח גידולים‪.‬‬

‫‪WILMS TUMOR – gross (macro) pathology‬‬

‫הגידול בד"כ גוש בודד‪ ,‬לעתים רב‪-‬מוקדי או דו‪-‬צדדי‪.‬‬ ‫‪-‬‬

‫בנוי מרקמה חומה‪-‬אפורה רכה עם מוקדי דמם ונמק‪.‬‬ ‫‪-‬‬

‫כליה שפחות או יותר הוחלפה בגידול ענק‪ .‬משום שהגידולים יושבים ברטרו‪-‬פריטונאום‪,‬‬
‫הם יכולים להיות מאוד גדולים לפני שיתבטאו קלינית‪.‬‬

‫גידול מסיבי שמחליף את רוב הרקמה הכלייתית<<<<‬

 ‫)‪WILMS’ TUMOR – histopathology (micro‬‬

‫גידולים פדיאטריים אוהבים לחקות‬

‫רקמות עובריות‪ .‬משמאל‪ -‬גידול כלייתי‪.‬‬
‫מימין‪ -‬כליה עוברית‪ .‬מאוד דומה‪.‬‬

‫לרוב‪ -‬הגידול נראה כמו סלט של רקמות‪TRIPHASIC -‬‬

‫‪:TUMOR‬‬

‫‪ .1‬משתית מזנכימלית )סטרומה(‬

‫‪ .2‬בלסטמה )‪ -(BLASTEMA‬התאים הפרמיטיביים‬
‫‪ .3‬אפיתל‬

‫כל מרכיב מהשלושה יכול להשתלט‪.‬‬

‫‪ ‬יש גידולים בהם שולט המרכיב האפיתליאלי‪.‬‬

‫‪ ‬הסטרומה עשויה לעבור שינויים מטפלסטים לשריר משורטט או חלק‪ ,‬רקמת שומן‪ ,‬סחוס‪ ,‬אוסטאויד או רקמה עצבית‪.‬‬
‫‪ ‬אנאפלזיה – סימן של עמידות לטיפול )לא סימן של אגרסיביות(‬

‫אנאפלזיה‪ :‬בגידולים אחרים‪ ,‬בייחוד במבוגרים‪ ,‬אנאפלזיה משמעה גידול לא ממוין‪ ,‬מאוד פרמיטיבי‪ -‬לא ניתן לדעת מה הגידול‬
‫בלי לעשות בדיקות מיוחדות‪.‬‬

‫ב‪ -WILM'S TUMOR‬מתכוונים למשהו אחר‪ :‬במרכיב הבלסטמטוטי רואים תאים מאוד גדולים‪ -‬פי ‪ 3‬מגודל של תא בלסטמה‬
‫אחר‪ :MULTIPOLAR POLYPLOID MITOTIC FIGURES +‬כלומר המון גופים שעושים מיטוזה‪ -‬גופים מתחלקים מאוד גדולים עם‬
‫הרבה עותקים של דנ"א‪ .‬הפרוגנוזה הרבה פחות טובה‪ -‬לא בגלל האגרסיביות‪ ,‬אלא בשל עמידות לטיפול‪.‬‬

‫באנאפלזיה צריך לבצע גם הקרנות‪.‬‬

‫דבר נוסף ב‪ ,WILM'S TUMOR‬לרוב באלו עם הנטייה הגנטית לפתח את הגידול‪ :‬אזורים קטנים של רקמה כלייתית עוברית‪,‬‬
‫שארית‪ -‬פרמיטיבית‪ ,‬מתחת לקליפה או בתוך הפרנכימה של הכליה‪.‬‬

‫מתחת לקליפה‪ -PERI-LOBAR -‬לרוב מוטציות בלוקוס של ‪ .WT2‬בילדים עם תסמונת‪Beckwith-Wiedemann Syndrome ,‬‬
‫)‪ ,(BWS‬מצפים לראות ‪ -NEPHROGENIC RESTS‬הרקמה הפרמיטיבית השפירה‪ ,‬מתחת לקופסית הכליה‪.‬‬

‫אם הרקמה בתוך הכליה‪ -ILNR -‬ככל הנראה מדובר ב‪DRASH\WAGER‬‬

‫מהלך קליני‬

‫הפרוגנוזה‪ ,‬בשילוב כריתת כליה וכימותרפיה‪ ,‬טובה‬ ‫‪‬‬

‫מאוד‪ ,‬גם בגידולים מפושטים‪.‬‬
‫תוספת טיפול לחולים עם גידולים עם‬ ‫‪‬‬
‫הגידולים הכי בעייתיים הם אלו עם אנאפלזיה‬ ‫‪‬‬
‫ביותר ממקום אחד‪.‬‬
‫כיום מושג ריפוי ב‪.85%‬‬ ‫‪‬‬
‫ניתן לטפל גם בגידול חוזר בהצלחה רבה‪.‬‬ ‫‪‬‬
 ‫הפרעות המודינמיות‬

‫ד"ר אלי גולומב‬

‫עקרון ‪ : Starling-Landis‬א‪ .‬נוזל יוצא מכלי הדם בצד העורקי‬

‫של נימי הדם – קפילרות – עקב הלחץ ההידרוסטטי – לחץ הדם‪.‬‬
‫ב‪ .‬נוזל חוזר אל מערכת הדם הצד הורידי של הנים עקב הלחץ‬
‫האונקוטי‪ :‬הלחץ הקולואיד אוסמוטי של חלבוני הדם‪ ,‬ובעיקר‬
‫אלבומין‪ .‬ג‪ .‬סביב הנים עצמו יש שיווי משקל בין כחות אלו‪ .‬העודף‬
‫הקל של לחץ הידרוסטטי מאוזן ע "י ניקוז במערכת הלימפטית‪.‬‬

‫באופן תקין‪ ,‬בכל הרקמות‪ ,‬אספקת הנוזלים והנוטריינטים‬

‫מבוססת על אספקת דם המבוססת על לחץ הידרוסטטי בצד‬
‫העורקי של הנימים‪ -‬המזרים את הדם אל הנימים‪ ,‬לחץ‬
‫קולואיד‪-‬אוסמוטי שאוסף את הנוזלים והמינרלים מהנימים‪,‬‬
‫עודף קטן של לחץ הידרוסטטי שמשאיר מעט נוזל ברקמה‬
‫המקומית‪ ,‬באזור הנימים‪ -‬חלק גדול מהעודף הזה מנוקז‬
‫במערכת הלימפתית אל ה‪ ,THORACIC DUCT‬חזרה‬
‫למערכת הדם‪.‬‬

‫טריאדה של ‪Virchow‬‬

‫זרימה נכונה של נוזלים במערכת הדם תלויה במערכת‬

‫הלחצים וכן בשמירה על מצב בו קרישי דם נוצרים במקומות‬
‫של הפרעה באנדותל ולא בכלי דם תקינים‪.‬‬

‫קרישת יתר‪ -‬טרומבוזיס‪ ,‬תתרחש כאשר‬

‫האנדותל אינו תקין‬ ‫‪-‬‬

‫פקטורי הקרישה פועלים ביתר‪ -‬נוצרים יותר חומרים‬ ‫‪-‬‬
‫מעוררי קרישה לעומת נוגדי קרישה‬
‫כאשר זרימת הדם אינה למינרית אלא מערבולתית‬ ‫‪-‬‬

‫רלוונטיות‬

‫רוב המחלות הקשות במחלות פנימיות‪ ,‬ורוב מקרי המוות במערב‪ ,‬קשורים להפרעות במאזני הנוזלים‪ ,‬טרומבוזיס ואוטמים ומנגנוני‬
‫הלם‪ .‬לאחרונה מתברר שחלק עיקרי מהפתופיזיולוגיה של זיהום בנגיף קוביד‪ 19-‬נובעים מנקודות ההשקה בין מנגנוני היווצרות‬
‫בצקת‪ ,‬דלקת וטרומבוזיס‪.‬‬

‫דלקת והפרעות המודינמיות קשורות אלו לאלו‪ .‬גורמים שמעוררים טרומבוזיס הם גורמים מעוררי דלקת‪.‬‬

‫מושגים‬

‫‪ -EDEMA‬בצקת‪ ,‬הצטברות נוזלים ברקמה‬ ‫‪-‬‬

‫‪ -EFFUSION‬תפליט‪ .‬הצטברות נוזלים בחללי גוף‪.‬‬ ‫‪-‬‬
‫‪ -HYPEREMIA o‬זרימה מוגברת של דם )והצטברותו במיטת כלי דם מקומית או כללית(‪ .‬תהליך אקטיבי‬
‫‪ o‬גודש‪ -CONGESTION ,‬הצטברות דם בכלים ורידיים כתוצאה מחוסר פעילות‪ .‬תהליך פסיבי‬
‫‪ -THROMBOSIS‬יתר קרישת דם‬ ‫‪-‬‬
‫‪ -EMBOLISM‬היווצרות תסחיפים‬ ‫‪-‬‬
‫‪ -INFRATION‬אוטם‪ .‬חסימה מלאה של כלי דם וכתוצאה ממנה עצירת אספקת דם לנקודות דיסטליות‪.‬‬ ‫‪-‬‬
‫‪ -HEMORRHAGE‬שטפי דם‬ ‫‪-‬‬
‫‪ -SHOCK‬הלם‬ ‫‪-‬‬
 ‫הפרעות במאזן ההמודינמי‬

‫הפרעות במשק הנוזלים בגוף נובעות‪:‬‬

‫מאובדן נוזלים‬ ‫‪-‬‬

‫‪ -REDISTRIBUTION‬חלוקה מחדש בין מדורים )תוך תאי‪ ,‬בין תאי‪ ,‬פלסמה(‬ ‫‪-‬‬
‫‪ -RETENTION‬אצירת נוזלים‬ ‫‪-‬‬
‫הפרעות ישירות במחזור הדם )אוטמים‪ ,‬שטפי דם(‬ ‫‪-‬‬

‫מים‬

‫מהווים ‪ 60%‬ממשקל הגוף‪ .‬שני‪-‬שליש תוך תאיים‪ ,‬היתר ב‪ .INTERSTITIAL‬רק ‪ 5%‬בתוך כלי הדם‪ -‬נוזל הדם‪.‬‬

‫בצקת‪ ,‬אדמה‪ :‬מעבר נוזלים לחלל הבין תאי‪ ,‬מחוץ לתאים‪.‬‬

‫‪ -HYDROTHORAX‬הצטברות נוזל בחלל הפלאורה‪.‬‬ ‫‪-‬‬

‫‪ -HYDROPERICARDIUM‬הצטברות נוזל בחלל הפריקרד‪.‬‬ ‫‪-‬‬
‫‪ -HYDROPERITONEAL‬הצטברות נוזל בחלל הפריטוניאלי‪.‬‬ ‫‪-‬‬

‫‪ -ANASARCA‬בצקת כוללת בכל חללי הגוף ובאזור הבין תאי‪.‬‬

‫בצקת‪EDEMA -‬‬

‫בצקת יכולה להיות אקטיבית‪ ,‬דלקתית‪.‬‬

‫חלק ממנגנוני הדלקת‪ -‬יציאת נוזלים מכלי הדם‪.‬‬

‫בצקת דלקתית עתירת חלבון‪ .EXUDATE -‬צפיפות נוזל גבוהה‪.‬‬ ‫‪-‬‬

‫בצקת לא דלקתית‪ -‬פסיבית‪ ,‬הנוזל הוא ‪ -TRANSUDATE‬מימי‪ .‬זוהי הבצקת שגורמת לאי ספיקת לב והפרעות בכבד‬ ‫‪-‬‬
‫ובכליות‪.‬‬
‫הצטברות נוזלים במרווח הבין תאי‪ :‬מקומי או כללי‪ .‬יש מקומות בהם הבצקות גורמת לתחלואה קשה במיוחד‪ :‬בצקת‬ ‫‪-‬‬
‫במוח‪ ,‬בצקת ריאות וכו'‪ .‬בבצקת ריאות‪ -‬תפקוד הריאות נפגע ונגרמת היפוקסיה כללית‪.‬‬

‫‪ -EFFUSION ‬בחללי גוף‪ .‬בחללי גוף‪ :‬הידרותורקס‪-‬בחלל בית החזה‪ ,‬הידרופריטוניאום=מיימת )‪-(ascites‬בחלל‬
‫הבטן‪ ,‬הידרופריקרד‪-‬בחלל סביב הלב ‪-anasarca,‬כללית‬

‫סיבות לבצקת‬

‫עליית הלחץ ההידרוסטטי בכלי הדם הפרה‪-‬קפילריים‬ ‫‪-‬‬

‫ירידת הלחץ האונקוטי של הפלסמה‬ ‫‪-‬‬
‫חסימת ניקוז לימפתי של הנוזל הבין‪-‬תאי‬ ‫‪-‬‬
‫אצירת יתר של נתרן )מחלות כליה(‬ ‫‪-‬‬

‫סיבות ללחץ הידרוסטטי גבוה‪:‬‬

‫הפרעות קרדיאליות‪ :‬אי ספיקת לב )הכי שכיח(‪ ,‬פריקרדיטיס קונסטריקטיבית )הלב לא מצליח להתרחב ולקלוט את הדם‬ ‫‪-‬‬
‫בדיסאטולה(‬
‫הפרעות ורידיות‪ :‬תרומבוזיס‪ ,‬חוסר תנועה‪ ,‬גוש חיצוני‪ .‬הזרימה הורידית תלויה בתנועה‪ -‬באנשים שמצויים בחוסר תנועה‬ ‫‪-‬‬
‫יש נטייה לבצקות‪.‬‬

‫סיבות להיפופרוטאינמיה )לחץ אונקוטי נמוך(‬

‫סינדרום נפרוטי )אובדן חלבונים בכליה(‬ ‫‪-‬‬

‫שחמת הכבד‪ -‬צרוזיס‪ .‬הכבד לא מייצר מספיק אלבומין ששומר על הלחץ האונקוטי התקין‬ ‫‪-‬‬
‫תת‪-‬תזונה )פגיעה בספיגת חלבון(‬ ‫‪-‬‬
‫גסטרואנטרופתיה‬ ‫‪-‬‬
 ‫סיבות לחסימה לימפתית‬

‫דלקתית‬ ‫‪-‬‬
‫גידולית‬ ‫‪-‬‬
‫יאטרוגנית‪ :‬לאחר ניתוחים\הקרנות‪ .‬רוב הפעולות החודרניות שמבצעים רופאים יכולים להוביל לחסימה‪ .‬בסוגי סרטן‬ ‫‪-‬‬
‫שונים מורידים קשרי לימפה‪ .‬כיום‪ ,‬בסרטן שד‪ -‬בודקים אם בקשרית הלימפה הראשונה הסמוכה לגידול יש גידול‪ .‬אם לא‪-‬‬
‫מניחים שגם באחרים אין באמצעות הזרקת חומר רדיואקטיבי‪ .‬מוציאים את קשרי הלימפה רק אם הקשרים נגועים‪ .‬ישנם‬
‫מקרים בהם אם הקשריות נגועות‪ -‬מסתפקים בהקרנה של בית השחי‬

‫דלקת‬

‫בתהליך הדלקתי יוצאים נוזלים וחלבונים לרקמה‪ .‬בנוסף‪ -‬יש אנגיונזה‪ -‬יצירת כלי דם לרקמה‪ ,‬שמגדילה את זרימת הדם אליה‪.‬‬
‫חלק מסימני הדלקת הקלאסיים הם נפיחות‪.‬‬

‫חריפה‬ ‫‪-‬‬
‫כרונית‬ ‫‪-‬‬
‫אנגיוגנזיס‪ -‬יצירת כלי דם‬ ‫‪-‬‬

‫סיבות לאצירת נתרן‬

‫אי ספיקת כליות‬ ‫‪-‬‬

‫הפעלת יתר של מנגנון רנין‪-‬אנגיוטנסין‬ ‫‪-‬‬
‫‪RENAL HYPOPERFUSION‬‬ ‫‪-‬‬

‫גוף היונק נועד לאצור נתרן ולאצור נוזלים‪ .‬ההתמודדות הקשה שלו היא במצב של חוסר נוזלים ומלח‪ .‬יש מנגנוניים מאוד חזקים‬
‫של שמירה על נתרן ונוזלים‪ .‬מלח לא תמיד היה דבר כל כך נגיש‪ .‬היכולת האבולוציונית של הכליות להיפטר ממלח היא מאוד‬
‫נמוכה‪.‬‬

‫אי ספיקת לב היא הסיבה השכיחה ביותר לבצקת‪ .‬בעיקר מהפרעה בחזר הורידי‪ .‬אי ספיקת הלב הימני מובילה לבצקת כוללת‬
‫באיברי הגוף השונים‪:‬‬

‫גודש בכבד‪ ,‬בטחול‬ ‫‪-‬‬

‫הצטברות הנוזלים ניכרת במיוחד באזורים הנמוכים )באדם יושב‪ -‬בצקת ברגליים‪ ,‬באדם יושב‪ -‬בצקת בסקרום(‪.‬‬ ‫‪-‬‬

‫בבצקת יש הפרעה גדולה במנגנוני ריפוי פצע< נוצרים יותר פצעי לחץ באזורים בצקתיים‪.‬‬

‫אי ספיקת הלב השמאלי מובילה לבצקת ריאות‪.‬‬

‫בצקת היא פעמים רבות גומתית‪ .‬יותר מאפיין ‪ -TRANSUDATE‬משום שהנוזל פחות‬
‫צפוף‪ ,‬יש יותר שקיעה‪ .‬באקסודאט המקום הבצקתי נותר יותר גמיש‪.‬‬

‫בצקת חסימתית‬

‫‪ -ELEPHENTIASIS‬תולעת טפיילת חוסמת את הניקוז הלימפתי במפשעה‪ .‬תהליך כרוני‬

‫ארוך מאוד‪.‬‬
 ‫‪HEPATIC ASCITES‬‬

‫תפליט בחלל הפריטונאלי‪ .‬בעיקר בהפרעות כבדיות‪ -‬יתר לחץ דם פורטלי‪ ,‬ומצבים של‬
‫היפואלבומינמיה‪.‬‬

‫כדי לדעת האם מדובר בתהליך של ‪ -ASCITES‬מבצעים בדיקה של העברת גז‪ .‬מניחים‬
‫את היד על צד אחד של הבטן ועם היד השנייה נותנים מכה לצד השני‪ -‬אם יש מעבר מצד‬
‫לצד< מדובר בהצטברות נוזלים בחלל הפריטוניאלי‪.‬‬

‫נוזל הבצקת‬

‫טרנסודאט‪ -‬צהבהב‪ ,‬דמוי פלסמה‬ ‫‪-‬‬

‫‪ .LIPID RICH -CHYLOUS‬בהפרעות בדרכי מרה‪ -‬פירוק שומן‪.‬‬ ‫‪-‬‬
‫אקסודאט‪ -‬לבן וסמיך‬ ‫‪-‬‬

‫מציאות הבצקת‬

‫מצביעה על קיום הפרעה במאזני הנוזלים‪ -‬מוליכה לאבחנות‪.‬‬ ‫‪-‬‬

‫מהווה מצע לזיהום‪.‬‬ ‫‪-‬‬
‫מוליכה לאיבוד פונקציות באיבר הבצקתי‪:‬‬ ‫‪-‬‬
‫‪ o‬בעור‪ :‬ריפוי פצע‬
‫‪ o‬בריאה‪ :‬חילופי גזים‬
‫במוח‪ :‬עלולה להוביל להרניאציה ולחסימת האספקה למוח עצמו‪.‬‬ ‫‪-‬‬

‫בצקת ריאות בפגיעות ריאה‬

‫הצטברות נוזל עתיר חלבון באלבאולי‬ ‫‪-‬‬

‫הפעלה של מנגנוני דלקת‪ ,‬עם יציאה על חלבונים גדולים מכלי הדם ופגיעה בחדירות ה ‪ALEVOLAR EPITHELIAL‬‬ ‫‪-‬‬
‫‪) BARRIER‬אקסטראוזציה של מאקרומולקולות(‬
‫חלק ניכר ממנגנון התפתחות החמרות זיהום ב‪ SARS‬וב‪ -COVID19‬יצירה ישירה של בצקת ריאות‪.‬‬ ‫‪-‬‬

‫היפרמיה– ‪ Hyperemia‬וגודש– ‪Congestion‬‬

‫הצטברות דם בכלי דם קטנים במחזור הדם ההקפי‬ ‫•‬

‫היפרמיה ‪ -‬אקטיבית‬ ‫•‬
‫‪ ‬הרחבת עורקיקים באזור )הסמקה‪ ,‬האדמת העור במאמץ‪ ,‬התרגשות(‪.‬‬
‫‪ ‬תגובה דלקתית‬
‫גודש ‪ -‬פסיבי‬ ‫•‬
‫‪ ‬הפרעה בזרימה מן הרקמה‪ :‬באי‪-‬ספיקת לב ‪ -‬ירידה בהחזר הורידי‪ .‬בכל איבר‪ :‬חסימה ורידית‪.‬‬

‫*היפרמיה היא תהליך אקטיבי‪ .‬תהליך תקין‪ -‬הזרמת דם לשריר משורטט במהלך פעילות גופנית‪.‬‬

‫‪.HEART FAILURE CELLS‬‬

 ‫באי ספיקת לב‪ -‬יש הפרעה בהחזר הורידי בכבד‪ .‬היא מתרחש סביב‬
‫ה‪ .CENTRAL VEIN‬האזור הפורטלי נותר יחסית שמור‪ .‬סביב ה ‪CENTRAL‬‬
‫‪VEIN‬יש גודש‪ ,‬ואחר כך נמק‪ .‬דם מצטבר‪ -‬לא מגיע דם חדש‪ ,‬יש היפוקסיה‬
‫בסביבה פרי‪-‬סנטרלית‪ .‬מתקבלות נקודות קטנות של גודש וסביבן אוטם‪.‬‬

‫"כבד אגוז מוסקט"‪ -‬מאפיין אי‪-‬ספיקת לב ימנית וגודש פרי‪-‬סנטרלי סביב‬

‫הוריד המרכזי של כל אונית‪.‬‬

‫נמק פרי‪-‬סנטרלי עם גודש פרי‪-‬סנטרלי באוניות<<<‬

‫מוח בצקתי‪ :‬המוח נלחץ אל קופסת הגולגולת‪ ,‬ולכן מקבל צורה פחוסה‪ ,‬נוסף‬
‫על חוסר הדגשה\היעלמות של ה‪.SULCI‬‬

‫תוצאות של גודש כרוני‬

‫‪ ‬היפוקסיה ונזק איסכמי‬

‫‪ ‬פקיעת נימים ודמם‬
‫‪ ‬מאקרופאגים קצפיים וסידרופאגים )מאקרופאגים שבלעו המוסידרין(‬

‫שטף דם‪HEMORRHAGE -‬‬

‫סוגים‪:‬‬

‫עורקי‪ ,‬ורידי‪ ,‬נימי‬ ‫‪-‬‬

‫חיצוני או פנימי‪.‬‬ ‫‪-‬‬
‫‪ o‬שטף דם פנימי‪:‬‬
‫‪ ‬לחלל‪ :‬המופריטונאום‪ ,‬המותורקס‪ ,‬המופריקרד‬
‫‪ ‬לתת העור‪ :‬המטומה‬

‫ניתן לחלק לגדלים שונים‪:‬‬

‫פטכיות‪ 1-2 :‬מ"מ‬ ‫‪-‬‬

‫פורפורה‪ 3 -‬מ"מ‪ 1-‬ס"מ‬ ‫‪-‬‬
‫אכימוזה‪ -‬גדולים יותר‬ ‫‪-‬‬

‫שמות – דימומים במקומות מיוחדים‬

‫המופטיזיס )‪ -(hemoptysis‬דימום מדרכי הנשימה‪ .‬שיעול דמי‪.‬‬ ‫‪-‬‬

‫המטמזיס‪ (hematemesis) -‬קיא דמי‪ .‬דימום מדרכי העיכול העליונות‪ .‬דימום מהצד העורקי של הנים‪ .‬בהיר‬ ‫‪-‬‬
‫מלנה )‪ -(melena‬צואה שחורה עקב דם שמוצאו בדרכי העיכול העליונות‪ .‬הדם עוכל והגיע לצואה‪ -‬לכן היא שחורה‪.‬‬ ‫‪-‬‬
‫המטוכזיה )‪ -(hematochezia‬דמום אנורקטלי‪ .‬טרי יותר‪ .‬בטחורים וסרטן מערכת העיכול‪ .‬כרופאים‪ -‬עלינו לחשוד בכל‬ ‫‪-‬‬
‫דימום בצואה של אדם מגיל ‪ 55‬ומעלה בסרטן מעי גס‪.‬‬
‫המטוריה )‪ -(hematuria‬שתן דמי‬ ‫‪-‬‬
‫מטרורגיה )‪ -(metrorrhagia‬דימום נרתיקי של בזמן מחזור וסת‬ ‫‪-‬‬
‫מנורגיה )‪ -(menorrhagia‬דימום עודף במחזור ווסת‬ ‫‪-‬‬
 ‫תוצאות של שטפי דם‬

‫באבוד עד חצי ליטר דם )עשירית הנפח(‪ :‬סימנים מינימליים‪.‬‬ ‫•‬

‫באבוד ‪ 1 – 1.5‬ליטר‪ :‬הלם‪ .‬הפרעות באספקת דם לאיברים חיוניים‪.‬‬ ‫•‬
‫בדמום כרוני ניתן לאבד דם רב יחסית עד להופעת סימפטומים‪ :‬אנמיה של חסר ברזל‬ ‫•‬
‫‪ ‬מחזור וסת מסיבי‬
‫‪ ‬כיבים מדממים‬
‫‪ ‬נאופלזיה באברים פנימיים‪ ,‬בפרט במעי גס ימני‪.‬‬

‫בדימום כרוני ניתן לאבד דם רב יחסית עד להופעת סינפטומים‪ :‬אנמיה של חסר ברזל‪ .‬אישה לאחר שלב המחזור וכל אדם מעל גיל‬
‫‪ 55‬שהוא אנמי‪ -‬צריך לשלול גידול מדמם‪ .‬כיבים מדממים יכולים לגרום לאנמיה קשה‪ .‬מניחים שיש סרטן מעי גס במבוגרים‪ ,‬עד‬
‫שיוכל אחרת‪.‬‬

‫תהליך הקרישה‬

‫תהליך הקרישה הוא מדויק מאוד והפרעות בו הן גורם תחלואה מאוד עיקרי‪ :‬אוטמים‪ ,‬תופעות לוואי של טרשת עורקים‪.‬‬

‫התהליך הנורמלי של ייצור קרישי דם סוגר פצעים‪ .‬הוא מעוכב על ידי מאזנים עדינים בין גורמי קרישה ומעכבי קרישה‪ .‬עקב כך‪-‬‬
‫איזון עדין בין קרישיות יתר לדימום‪.‬‬

‫עד לפני כשנתיים‪ -‬בכל אדם עם טרשת עורקים הומלץ ליטול אספירין‪ ,‬על מנת למנוע קרישיות יתר‪ .‬מסתבר שלא בהכרח מרוויחים‬
‫מכך‪ ,‬ואולי אפילו מפסידים‪ -‬תופעות הדימום עולות\שוות לרווח‪.‬‬

‫‪HEMOSTASIS‬‬

‫תהליך הקרישה‪ 3 .‬מרכיבים‬

‫קיר כלי הדם‪ :‬אנדותליום‬ ‫‪-‬‬

‫טסיות‪ -‬טרמבוציטים‬ ‫‪-‬‬
‫חלבוני הקרישה‬ ‫‪-‬‬

‫המוסטזיס תקין‬

‫כיווץ מהיר של כלי הדם – רפלקסיבי ‪ +‬אנדותלין‪.‬‬ ‫•‬

‫שפעול טסיות הדם‪-‬יצירת ‪:hemostatic plug‬‬ ‫•‬
‫‪ ‬ע"י קישור גליקופרוטאין ‪ Ib‬ל‪ vWF-‬ע"פ ‪.ECM‬‬
‫‪ ‬מחוזק ע"י קישור גליקופרוטאין ‪ IIb-IIIa‬לפיברינוגן‪ ,‬שמושרה ע"י ‪ ADP‬ו‪ TxA2-‬שמשתחררים מגרנולות ‪.d‬‬
‫תגובת שרשרת קרישה המייצרת תרומבין ופיברין‬ ‫•‬
‫טסיות ופיברין יוצרים אגרגט‪permanent plug-‬‬ ‫•‬
‫התהליך מווסת ונעצר ע"י חלבונים פיברינוליטיים‪.‬‬ ‫•‬

‫אנדותלין הוא הפפטיד הכי ואזואקטיבי‪.‬‬

‫השלב הראשון‪ -‬יצירת פקק מקומי ראשוני מטסיות‪ .‬במקביל‪ -‬במקום בו יש פגיעה באנדותל‪ ,‬יש הפעלה של תרומבין שיוצר‬
‫מהפיברינוגן פיברין‪ .‬תרומבין הוא חלבון שנוצר בכבד‪ ,‬וכאשר הוא מסתובב במערכת הדם‪ ,‬הוא מונע קרישה בצורה מאוד חזקה‪-‬‬
‫זאת כאשר הוא קשור לתרומבומודולין‪ .‬על פני השטח של תאי אנדותל תקינים‪ ,‬נחשף כל הזמן תרומבומודולין‪ .‬כאשר האנדותל לא‬
‫מייצר טרומבומודולין‪ -‬תרומבין הופך לפקטור קרישה חזק‪ .‬הטרומבין הוא גם מודולטור דלקת‪.‬‬

‫טסיות עם פיברין< יצירת הפקק שסוגר את מקום הפצע‪.PERMANENT PLUG ,‬‬

‫התהליך מגביר את עצמו‪ ,‬אך‬

‫אסור שהוא יתפשט מעבר לאזור הפצע‬ ‫‪-‬‬

‫אסור שהוא יתפשט למעלה ויסתום את כלי הדם‬ ‫‪-‬‬

‫ולכן‪ ,‬התהליך מווסת כל הזמן על ידי חלבונים מפרקי קרישים‪ -‬פיברינוליזיס‪.‬‬

 ‫ויסות הגבלת ההמוסטזיס‬

‫מתרחשת רק על פני השטח של טסיות משופעלות‬ ‫‪-‬‬

‫אקטיבציה של פלסמינוגן‪ -‬יצירת פלסמין‬ ‫‪-‬‬
‫אנדותל תקין‪ :‬מייצר מעכבי קרישה‪ ,‬מפעיל מעכבי קרישה במחזור הדם )‪ ,(ATIII‬מייצר תרומבומודולין שבנוכחותו תרומבין‬ ‫‪-‬‬
‫מעכב קרישה‬

‫משתמשים בחומרים פיברינוליטים לפיתוח תרופות שמפרקות קרישים‪ .‬חשוב שתהליך ההמוסטזיס יהיה מווסת ומוגבל לאתר‬
‫הפגיעה באנדותל‪ -‬זה מתרחש על ידי אקטיבציית פלסמינוגן שמייצר פלסמין‪ -‬שמפרק קרישים‪ .‬יש חומרים שמעכבים את‬
‫הפלסמין וחומרים שמאקטבים אותו‪.‬‬

‫האדנותל התקין‬

‫מייצר מעכבי קרישה‬ ‫‪-‬‬

‫מפעיל מעכבי קרישה‬ ‫‪-‬‬

‫תהליך ההמוסטזיס‪:‬‬

‫שלב ‪ 1‬קצר של ‪ -ARTERIOLAR VASOCONSTRICTION‬נוירוגני‪ ,‬אנדותליאלי‪.‬‬ ‫‪-‬‬

‫חשיפה ל‪ ECM‬התרומבוגני באתר הפגיעה‪ :‬הידבקות ואקטיבציית טסיות‪ ,‬אגרגציית טסיות )‪(1˚ HEMOSTASIS‬‬ ‫‪-‬‬
‫‪ TISSUE FACTOR‬מאנדותל‪ ,‬טסיות דם‪ :‬מאקטב קסקדת קואגולציה< טרומבין< פיברין )‪(2˚ HEMOSTASIS‬‬ ‫‪-‬‬
‫פולימריזציה של פיברין‪PLASMIN LIMIT PLUG ,TPA ,‬‬ ‫‪-‬‬

‫בתהליך‪ -‬פיברין עובר פולימריזציה ויוצר את הפקק הקבוע‪ .‬פלסמין מגביל את הפקק שנוצר‪.‬‬

‫גורמי קרישיות יתר פתולוגית – טריאדת ‪Virchow‬‬

‫במצב המחלתי‪ -‬תהליך הקרישה אינו תקין‪.‬‬

‫הפרעות בתאי אנדותל‬

‫ייצרו פקטורים מעוררי קרישה\ייצור מופחת של מעכבים< קרישיות יתר‪.‬‬ ‫‪-‬‬

‫איבוד תאים חושף את המדיה של כלי הדם‪ ,‬המעוררת קרישה‪.‬‬ ‫‪-‬‬

‫בטרשת‪ -‬תאי אנדותל מודלקים עקב שקיעת כולסטרול והמוציסטין‪ -‬מפעילים את מערכת הקרישה‪.‬‬

‫זרימת דם מערבולתית ואיטית‪ -‬זרימה מערבולתית ואיטית גורמת להפעלת טסיות ופקטורי קרישה‬

‫קרישיות יתר של הדם‬

‫הפרעות בחלבוני הקרישה‬ ‫‪-‬‬

‫צמיגות יתר של הדם‬ ‫‪-‬‬
‫הפרעות בטסיות הדם‬ ‫‪-‬‬

‫גורלו של קריש דם‬

‫ביצירת קריש דם עודף‪:‬‬

‫בחלק מהמקרים‪ ,‬יהיו פירוק על ידי פלסמין או חומרים‬ ‫‪‬‬

‫אחרים‪.‬‬
‫הקריש יכול לעבור אמבוליזציה‪ -‬לנוע בכלי הדם למקום‬ ‫‪‬‬
‫מרוחק‬
‫הקריש יכול לעבור אורגניזציה‪ -‬ליצור צלקת וחסימה חלקית‬ ‫‪‬‬
‫הקריש יכול לעבור רה‪-‬קנליזציה‪ -‬בניית כלי דם נימיים‬ ‫‪‬‬
‫חדשים בתוך הקריש )לפעמים מאפשר זרימה דרך הקריש‪,‬‬
‫לפעמים לא(‬
 ‫אנדותל‬

‫לאנדותל תקין יש תכונות שמונעות אקטיבציית טסיות‪ .‬הוא מייצר טרומבומודולין שהופך את הטרומבין למעכב קרישה‪ ,‬והוא מאקטב‬
‫את הפלסמין לצורך פירוק קרישים‪ .‬הוא רוכש תכונות פרו‪-‬קואוגולנטיות כאשר הוא נפגע‪ ,‬למשל בטרשת‪.‬‬

‫התכונות מונעות הקרישה של אנדותל‪:‬‬

‫תכונות ‪:ANTI PALTELET‬‬ ‫‪-‬‬

‫‪ .1‬הגנה מפני חשיפת ‪ ECM‬סאב‪-‬אנדותליאלי‬
‫‪ .2‬פירוק ‪ -ADP‬גורם חשוב באקטיבציית טסיות‬
‫‪ .3‬ייצור פוסטגלנדין‪ADPase ,NO ,‬‬
‫תכונות אנטי‪-‬קואגולנטיות‬ ‫‪-‬‬
‫‪ .1‬ייצור מולקולות דמויות הפרין על פני השטח‪ ,‬שמאקטבות את אנטי‪-‬טרומבין‪) 3‬המפרק טרומבין מופעל(‬
‫‪ .2‬ייצור טרומבומודולין המכיל ‪ PROTEIN C RECEPTOR‬שחשוב לפירוק קרישים‬
‫‪ .3‬ייצור מעכבי ‪) TISSUE FACTOR‬של הגורם ב‪ ECM‬שמשפעל טסיות ופקטורי קרישה(‬
‫תכונות פיברינוליטיות‪ :‬ייצור ‪TISSUE PLASMINOGEN ACTIVATOR‬שמאקטב פלסמין שמפרק קרישים‪.‬‬ ‫‪-‬‬

‫באנדותל‪ ,‬יש כל הזמן ביטוי מופחת של גנים מעוררי קרישה‪ .‬כאשר האנדותל משופעל‪ ,‬הוא משפעל את תהליך הדלקת והקרישה‪:‬‬

‫מייצר ‪ VWF‬שנקשר לטסיות‬ ‫‪-‬‬

‫מייצר ‪TISSUE FACTOR‬‬ ‫‪-‬‬
‫מייצר מעכבי פלסמין שמונעים פירוק קרישים קיימים‬ ‫‪-‬‬

‫מתי האנדותל מאוקטב? )רוכש תכונות טרומבוטיות(‬

‫זיהום‪ -‬ישנן תיאוריות לפיהן הגורמים העיקריים לטרשת הם זיהומיים‪ .‬גורמים זיהומיים משרים את הדלקת )אטרסקלרוזיס(‬ ‫‪-‬‬
‫והם מפעילים את האנדותל ליצירת טרומבוזיס‪.‬‬
‫המודינמיות‪ -‬זרימת מערבולתית\הפרעות בזרימת דם‪ .‬זרימה מערבולתית מתרחש בכל התפצלות של עורקים‪ ,‬לכן‬ ‫‪-‬‬
‫קרישים נפוצים שם‪.‬‬
‫גורמים בפלסמה‬ ‫‪-‬‬
‫כל פציעה‬ ‫‪-‬‬

‫חלק חשוב מהטיפול שאנו נותנים מנסה למנוע אקטיבציית אנדותל‪.‬‬

‫טסיות‬

‫פעילות הטסיות תלויה בהפרשה של שני סוגי גרנולות‪:‬‬

‫גרנולות אלפא‪ -‬מבנים מצופי ממברנה המצויים בתוך הטסיות‪ .‬מרכיב עיקרי הממברנה הוא ‪ .P SELECTIN‬סלקטינים‬ ‫‪-‬‬
‫מאפשרים את גלגול התאים הלבנים על האנדותל‪ .‬שלושה סוגי סלקטיבים‪) E :‬אנדותליום(‪) L ,‬לויקוציט( ו‪,PLATELETS) P‬‬
‫טסיות(‪ .‬הגרנולות מכילות גורמי קרישה‪ :‬פיברונקטין‪ ,‬פיברינוגן‪ ,PLATELET DERIVED GROWTH FACTOR ,‬פקטור ‪,5‬‬
‫פקטור ‪-TGF ,8‬בטא )גורם צמיחה(‪.PF4 ,‬‬
‫גרנולות דלתא‪ -DENSE -‬מכילות ‪ ADP‬בכמות גבוהה‪ ,‬קלציום‪ ,‬היסטמין‪ ,‬סרוטונין‪ ,‬אפינפרין‪ -‬גורמים המעוררים‬ ‫‪-‬‬
‫אקטיבציית טסיות וגורמי קרישה עד ליצירת פיברין‪.‬‬

‫כאשר הטסיות מופעלות הן יוצרות ‪ TISSUE FACTOR‬שאמור להיות בשכבה הסאב‪-‬אנדותליאלית‪ .‬הפעלת הטסיות גורמת‬

‫לשינוי צורה שלהן‪ .‬צורה קוצנית‪ ,‬הגדלה גדולה של שטח הפנים עם יכולת להיתפס‬ ‫‪-‬‬
‫היצמדות‬ ‫‪-‬‬
‫שפעול‪ -‬דרך שחרור הגרנולות‬ ‫‪-‬‬
‫ואגרגציה‪ -‬הרבה טסיות יחד עם פקקי פיברין‬ ‫‪-‬‬
 ‫הצמדות‬

‫בעיקר ל‪subendothelial ECM-‬‬ ‫•‬

‫ויסות ע"י ‪ ,vWF‬שיש לו קולטן גליקופרוטאין ‪ Ib‬על פני השטח‪ .‬מגשר בין פני שטח הטסיות לקולגן‪.‬‬ ‫•‬

‫תרופות חדשות למניעת הפעלת טסיות‪ -‬מעכבות את הפעלת הגליקופרוטאין ומונעות את קשירת הפיברונגן אליו‪.‬‬

‫עם ההצמדות משתנה צורת הטסיות לצורה "קוצנית"‪ ,‬המגדילה את פני השטח‪ ,‬חושפת פוספטידיל סרין אך פני השטח‬ ‫•‬
‫החיצוניים של הממברנה‪ ,‬ומשפעלת גליקופרוטאין ‪ IIb/IIIa‬לקשירת פיברינוגן‪.‬‬

‫הפרשה‬

‫שני סוגי הגרנולות מופרשים‪.‬‬

‫הפעלה ע"י שפעול רצפטורים ושפעול מערכות הולכת סיגנל‪.‬‬ ‫•‬

‫משפעלי ‪Aggregation‬‬

‫‪ -ADP‬נקשר לרצפטורים ‪ 1 ,P2Y‬ו‪12‬‬ ‫‪-‬‬

‫‪) TxA2‬טרומבוקסן ‪ -(2A‬מופרש מהטסיות המשופעלות‬ ‫‪-‬‬
‫טרומבין‪ -‬לא קשור לטרומבומודולין‪ -‬הופך לפקטור קרישה חזק וחשוב‪ ,‬מפעיל דרך ‪.PAR‬‬ ‫‪-‬‬
‫קשרים בין טסיות של הגליקופרוטאינים ‪IIIb-IIIa‬‬ ‫‪-‬‬
‫פיברין‬ ‫‪-‬‬

‫באנדותל‪ -‬כל אלו לא יתרחשו‪ .‬באנדותל פגום‪ -‬טרשת קשה‪ -‬התהליך החסימתי יכול להגיע לסתימה של כלי הדם‪.‬‬

‫הפעלת טסיות דם‬

‫היצמדות ל‪ECM‬‬ ‫‪-‬‬

‫הפרשת ‪ADP + TxA2‬‬ ‫‪-‬‬
‫חשיפת פוספוליפידים‪ :‬פוספטידיל סרין‪.‬‬ ‫‪-‬‬
‫ביטוי ‪TISSUE FACTOR‬‬ ‫‪-‬‬
‫מעבר מפקק ראשוני למשני ע"י פיברין‬ ‫‪-‬‬

‫עקרונות מע' חלבוני הקרישה‬

‫בקסקדה‪ -‬הרבה חלבונים שהם פרו‪-‬אנזימים שמסתובבים בדם‪ .‬כל אנזים יהפוך אנזים אחר לפעיל והוא יפעיל אנזים אחר‪.‬‬
‫ההפעלה מתרחשת רק בהינתן קו‪-‬פקטורים‪ .‬הקו‪-‬פקטורים ממקמים את התהליך‪ -‬הם יכולים להיות ממוקמים רק באזור האנדותל‬
‫המשופעל‪.‬‬

‫מחלקים את מערכת הקרישה‪ ,IN VITRO ,‬למערכת אינטרינזית ואקסטרינזית‪ -‬חלוקה לא ממש נכונה‪ ,‬משום ש ‪ ,IN VIVO‬משום‬
‫שלפקטורים השונים יש תפקידים נוספים מעבר לקרישה‪.‬‬

‫למשל‪ -‬חסר במעבדה של פקטור ‪ 11‬יכול לגרום לתהליך טרומבוטי‪ -IN VIVO .‬לא‪.‬‬

‫פקטור ‪ 12‬הוא הפקטור הראשון בתהליך הקרישה במעבדה‪ -‬הוא מתחיל את התהליך‪ .‬אך ‪ IN VIVO‬חסר שלו דווקא גורם‬
‫לתרומבוזיס )ולא לחסר קרישה(‪ .‬המנגנונים האמיתיים שונים ‪IN VIVO‬ו‪.IN VITRO‬‬

‫פרו‪-‬אנזימים הופכים לאנזימים‪ .‬בסוף התהליך‪ -‬פרותרומבין )פקטור ‪ (2‬הופך לתרומבין )‪ .(a2‬התרומבין‪ ,‬בין היתר‪ -‬הופך את‬
‫הפיברינוגן לפיברין )‪ (a1‬שעובר פולימריזציה ויוצר את קריש הדם‪.‬‬

‫לשם כך נדרשים קו פקטורים‪-‬‬

‫קלציום‪ -‬מופרש בכמות גדולות מגרנולות דלתא‪ ,‬בין היתר‬ ‫‪-‬‬

‫פוספוליפידים ממברנת הטסיות‬ ‫‪-‬‬
‫ויטמין ‪ -K‬חלק מפקטורי הקרישה תלויים בו )‪ -10 ,9 ,2,7‬הקווים להדסה(‪ .‬תרופות נוגדות קרישה‪ ,‬למשל‪ -‬קומדין‪ -‬מעכבות‬ ‫‪-‬‬
‫את הפקטורים התלויים בויטמין ‪.K‬‬
 ‫תרומבין )פקטור ‪ (2‬משופעל‬

‫הוא משפעל את המעבר מפיברינוגן לפיברין‬ ‫‪-‬‬

‫משפעל את פקטור ‪11 ,8 ,5‬‬ ‫‪-‬‬
‫משפעל את פקטור ‪ 13‬שעושה את ה‪ CROSS LINKING‬של הפיברין‬ ‫‪-‬‬
‫במשוב חיובי‪ -‬משפעל את הטסיות דרך ‪.PROTEASE ACTIVATING RECEPTOR‬‬ ‫‪-‬‬

‫תהליך האקטיבציה הזה משותף עם תהליך הדלקת‪ -‬הוא מעורר דלקת ומגביר את התהליך הדלקתי במקום‪ .‬כאשר הטרומבין‬
‫במגע עם תורמבומודולין )אנדותל תקין( הוא הופך לאנטי‪-‬גוקאגולנט‪.‬‬

‫פקטורים מגבילי קרישה‬

‫תוצרי אנדותל תקין‪ :‬פרוסטאציקלין‪ ,ATP ,NO ,‬תרומבומודולין‪.‬‬ ‫‪-‬‬

‫מיהול פקטורי הקרישה‪.‬‬ ‫‪-‬‬
‫מעכבי תרומבין בפלסמה‪ :‬אנטי תרומבין ‪.III‬‬ ‫‪-‬‬
‫המצע של טסיות מאוקטבות מוגבל לשטח של תת אנדותל חשוף‪.‬‬ ‫‪-‬‬
‫שפעול חלבונים פיברינוליטיים‪ :‬פלסמין‪.‬‬ ‫‪-‬‬

‫*אנטי תרומבין ‪ 3‬מאוקטב עוד יותר על ידי תאי אנדותל‪.‬‬

‫כאמור‪ -‬על סמך תגובות פקטורי הקרישה במעבדה מחלקים את התהליך‪:‬‬

‫תהליך אינטרינזי‪ :‬אנדותל פגוע< אקטיבציה של‬

‫פקטור ‪ 12‬שמאטב את פקטור ‪ 11‬ו‪ 9‬שמאקטב את‬
‫פקטור ‪ 10‬שמאקטב את הטרומבין‪ .‬מעבר לכך‬
‫שפקטור ‪ 12‬מאקטב את תהליך הקרישה‪ ,‬יש לו‬
‫פעילויות שונות‪ ,‬בסופן‪ ,‬בתהליך עקיף‪ -‬הוא מעכב‬
‫קרישה וחסר שלו גורם לקרישיות יתר ולא לתת‬
‫קרישיות‪.‬‬

‫תהליך אקסטרינזי‪ :‬אקטיבציה של פקטור ‪7‬‬

‫שמאקטב את פקטור ‪ 10‬שמאקטב את התרומבין‪.‬‬

‫במעבדה‪ -‬ניתן למדוד את הזמן מרגע חשיפת‬

‫חומר ל‪) TISSURE FACOR‬מסלול אינטרינזי( או‬
‫לזכוכית חשופה )מסלול אקסטרינזי(‪ -‬עד ליצירת‬
‫הקריש הקבוע )טסיות ופיברין(‪.‬‬

‫הפרעות בהמוסטזיס ראשוני‪:‬‬

‫פגיעה באנדותל )לרוב(‬ ‫‪-‬‬

‫הפרעות בזרימה‬ ‫‪-‬‬
‫פעילות יתר של פקטורי קרישה בדם‬ ‫‪-‬‬

‫נטיית יתר לדימום‬

‫חומרת ההפרעות מאוד וריאבילית‪ .‬החשש העיקרי בהפרעות דימום יתר‪ -‬דימום תוך מוחי‪.‬‬

‫הפרעות בהמוסטזיס ראשוני‪ :‬ב‪ ,vWF-‬שפעול טסיות‪.‬‬ ‫‪-‬‬

‫הפרעות בפקטורי קרישה‪ :‬המופיליות‪ :‬ב‪ ,vWF-‬שפעול טסיות‪.‬‬ ‫‪-‬‬
‫הפרעות בכלי דם‪.‬‬ ‫‪-‬‬
 ‫דימומים‪:‬‬ ‫•‬
‫פטכיות – עד ‪ 2‬מ"מ‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫פורפורה ‪ 3< -‬מ"מ‬ ‫‪‬‬
‫דימום יתר מהאף‪ ,‬צחצוח שינויים‪ ,‬ריריות‪ ,‬וסת‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫חשש מ‪.ICH-‬‬ ‫‪‬‬
‫דימומים‪:‬‬ ‫•‬
‫לשרירים ולמפרקים )המארתרוזיס(‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫חשש מ‪.ICH-‬‬ ‫‪‬‬
‫דימומים‪:‬‬ ‫•‬

‫אכימוזות‪ ,‬המטומות‪ 1< .‬ס"מ‪.‬‬ ‫‪‬‬

‫נטייה לקרישיות יתר‪ -‬טרומבוזיס‬

‫יכולה להיגרם מפגיעה בכל אחד ממרכיבי הטריאדה‪.‬‬

‫היפקואלביליות )קרישיות יותר( יכולה להיות‪:‬‬

‫ראשונית‪ -‬הפרעות גנטית‪.‬‬ ‫‪-‬‬

‫משנית‪ -‬עקב מחלות‪.‬‬ ‫‪-‬‬

‫ראשונית‪ ,‬הפרעות גנטיות‪ :‬המוטציה השכיחה ביותר היא בפקטור ‪ .(R506Q) 5‬כ‪ 5%-‬מאוכלוסיית אירופה סובלת ממוטציה של‬
‫החלפת ארגנין בגלוטמין‪ :‬פקטור ‪ 5‬מאבד את האתר בו ה‪) PROTEIN C‬גורם פיברינוליטי( נקשר אליו‪ .‬נוצרים קרישים ולא‬
‫מתפרקים< קרישיות יתר‪.‬‬

‫נשאלת השאלה‪ -‬איך המוטציה הזו השתלטה על האוכלוסייה? האנשים הללו סובלים מיותר בעיות בגיל מאוחר‪ .‬אך זה סוג של פתרון‬
‫אבולוציוני טוב‪ ...‬לפני ‪ 3-4‬דורות‪ -‬נשים רבות מתו בלידות‪ ,‬כתוצאה מדימום‪ .‬נשים עם המוטציה בפקטור ‪ 5‬מדממות הרבה פחות‪.‬‬
‫באנשים עם תסמינים משמעותיים להפרעות קרישה חשוב לחשוד במוטציה‪.‬‬

‫מוטציות נוספות שגורמות לסוג הראשוני‪:‬‬

‫‪ ‬הפרעה בפרותרומבין‪ -‬המוטציה לא משנה חומצת אמינו‪ ,‬אלא היא מוטציה באזור של ה‪ .PRIME-3‬מיקרו‪-‬רנ"א ) ‪MICRO‬‬
‫‪ -(RNA‬רצפי שיוצרים צורות שונות של מולקולות רנ"א שמשתיקות ביטוי גנים‪ .‬בעיקר בקרת השעתוק והתרגום היא ברמת‬
‫ההשתקה של התרגום‪ .‬מולקולות רנ"א נקשרו למיקרו‪-‬רנ"א‪ ,‬ל‪ <PRIME3‬הן עוברות השתקה ולא עוברות תרגום‪ .‬חלק עצום‬
‫מהגנום שלנו מייצר מיקרו‪-‬רנ"א‪ .‬מוטציה ב‪ PRIME3‬שחשובה מאוד לביטוי החלבון היא מוטציה באתר קשירה של מיקרו‪-‬רנ"א‪.‬‬
‫חלק מבקרת הטרומבין היא על ידי שיתוק יצירתו‪ .‬מוטציה מפריעה לשיתוק< ייצור יתר של פרותרומבין< פעילות יותר‬
‫והיפרקואגולביליות‪.‬‬
‫‪ ‬מוטציות ‪ Methylenetetrahydrofolate‬רדוקטז‪.‬‬
‫‪ ‬הפרעות נדירות‪Antithrombin III deficiency, Protein C deficiency, Protein S deficiency, Fibrinolysis defects :‬‬

‫‪2˚ HYPERCOAGULABILITY‬‬

‫‪Antiphospholipid antibody syndrome (lupus‬‬ ‫•‬ ‫‪Prolonged bed rest / immobilization‬‬ ‫•‬
‫)‪anticoagulant syndrome‬‬ ‫‪Myocardial infarction‬‬ ‫•‬
‫‪Lower risk for thrombosis:‬‬ ‫•‬ ‫‪Atrial fibrillation‬‬ ‫•‬
‫‪Cardiomyopathy‬‬ ‫‪‬‬ ‫)‪Tissue damage (surgery, fracture, burns‬‬ ‫•‬
‫‪Nephrotic syndrome‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪Cancer (TROUSSEAU syndrome, i.e., migratory‬‬ ‫•‬
‫‪Hyperestrogenic states (pregnancy) ‬‬ ‫)‪thrombophlebitis‬‬
‫‪Oral contraceptive use‬‬ ‫‪‬‬ ‫)‪Infections (COVID-19‬‬ ‫•‬
‫‪Sickle cell anemia‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪Prosthetic cardiac valves‬‬ ‫•‬
‫‪Smoking, Obesity ‬‬ ‫‪Disseminated intravascular coagulation‬‬ ‫•‬
‫‪Heparin-induced thrombocytopenia‬‬ ‫•‬
 ‫*ההפרדה בין הסוג הראשוני למשני היא לא דיכוטומית‪.‬‬

‫משנית‪ ,‬עקב מחלות‪* .‬לעיתים נותנים הפרין‪ -‬באופן פרדוקסלי‪ ,‬נוגדנים שנוצרים בעקבות מתן הפרין יכולים לקרום לקרישיות יתר‪.‬‬

‫סיבוכי תרומבוזיס‬

‫אוטמים – ‪ – infarcts‬סיבות עקריות לתמותה‪ :‬בפרט אוטמים בעורקים הכליליים‪ ,‬המספקים את שריר הלב‪ ,‬ובעורקי המוח‬ ‫•‬
‫הצרות כלי הדם והיפוקסיה‬ ‫•‬
‫שליחת תסחיפים – ‪embolization‬‬ ‫•‬
‫בד"כ קרישת יתר בעורקים נוצרת מזרימה מערבולתית ומסתבכת בתרומבי ואינפרקטים‪ .‬בורידים נוצרת מסטאזיס ומסתבכת‬ ‫•‬
‫בתסחיפים‪ .‬כלומר‪ -‬בורידים‪ ,‬לא הקרישיות עצמה פוגעת אלא התסחיפים‪.‬‬
‫תרומבוס‪ ,‬קריש אמיתי‪ ,‬מתאפיין בקוי ‪ :Zahn‬שכבות צהובות ואדומות לסרוגין‪ :‬בצהובות‪ :‬טסיות דם ופיברין‪ .‬באדומות‪.RBC :‬‬ ‫•‬

‫שכבות צהובות‪ -‬טסיות דם ופיברין‬ ‫•‬

‫שכבות אדומות‪ -‬כדוריות דם אדומות‬ ‫•‬

‫אמבוליזציה‪ -‬קרישי דם יכולים להיווצר בדופן שריר הלב למשל‪ ,‬להישבר ולשלוח תסחיפי לכלים מרוחקים יותר‪.‬‬

‫מוציאים פקק בתוך כלי דם ושולחים לפתולוג‪ .‬צריך לדעת האם מדובר בתרומבוס שנוצר בגוף או בחתיכת פלסמה שנקרשה מחוץ‬
‫לגוף‪ .‬הסידור השכבתי מעיד שהטרומבוס נוצר בתוך הגוף ולא לאחר הוצאת הפקק‪.‬‬

‫‪Consumption Coagulopathy‬‬

‫מצב בו אקטיבציה מוגברת של מסלולים פרו‪-‬קואגולנטיים מובילה בסופו של דבר להצטברות ושקיעה של פיברין בכלי הדם‪.‬‬
‫המצב גורם לירידה בכמות פקטורי הקרישה הזמינים בכלי הדם<<< דימומים‪.‬‬

‫‪ ‬מצב כרוני יכול להיות ברמות שונות‪ ,‬החל מא‪-‬סימפטומטי עד דימומים מסיבי‪.‬‬
‫‪ ‬מצב אוקטי מתבטא בשילוב של יצירת קרישים‪ ,‬במקביל לדימומים‪ -‬שמובילים להיפוקסיה‪ ,‬אי ספיקה רב‪-‬מערכתית עד מוות‪.‬‬

‫‪ – Embolism‬יצירת תסחיפים‬

‫תסחיף‪ -‬מסה הנעה בחופשיות בכלי דם אל אתר מרוחק‪.‬‬

‫‪ -THROMBOEMOLI‬המצב הנפוץ‪ .‬קריש דם נוצר באתר אחד בגוף ונע למקום אחר‪.‬‬

‫תסחיף פרדוסקלי‪ -‬מתרחש כאשר יש הפרעות במחיצה בין העליות או בין החדרים של הלב‪ .‬בהפרעה במחיצה‪ ,‬התסחיף יכול לנוע‬
‫בין החדרים\עליות ולגרום לאוטמים במערכת הסיסטמית )תסחיף ללא הפרעות במחיצה‪ ,‬יגיע דרך ה‪ VENA CAVA‬לצד הימני של‬
‫הלב ומשם דרך ה‪ PULMONARY TRUNK‬לריאות‪ ,‬כלומר ייווצר תסחיף ריאתי(‪.‬‬

‫תסחיף נוזל‬

‫שומן שחודר לכלי דם\מוזרק בטעות לדם במקום לשריר‬ ‫‪-‬‬

‫אויר‬ ‫‪-‬‬
‫מי שפיר‪ -‬נדיר‪ .‬בלידה‪.‬‬ ‫‪-‬‬

‫תסחיף גז‬

‫‪Accidental injection of air into vessel‬‬ ‫‪-‬‬

‫‪* Decompression sickness in divers‬מחלת הצוללנים )דה‪-‬קומפרסיה(‪ -‬צוללן נושם אוויר בלחץ גבוה מהלחץ‬ ‫‪-‬‬
‫בסביבה‪ .‬אם הוא עולה מהר מדי מהמים‪ ,‬הלחץ יורד‪ -‬המסיסות יורדת‪ ,‬יש עודף אוויר בתוך הדם< נוצרות בועות אוויר‬
‫בתוך הדם שיכולות לסתום כלי דם קטנים‪ ,‬בעיקר בריאות ובעיניים‪ .‬הפתרון‪ :‬תא לחץ‪.‬‬
‫‪-‬‬

‫תסחיף מוצק‬

‫‪Cholesterol crystal -‬‬ ‫‪-‬‬

‫‪ -Tumor cells‬תאי סרטן‬ ‫‪-‬‬
 ‫תסחיפי קרישים‬

‫בד"כ ורידיים‪ .‬בעיקר מורידים מורחבים ומפותלים )דליות( ברגליים‪ .‬ניתקים ונודדים דרך הלב לעורקיקים הריאתיים‪ -‬יוצרים‬
‫‪.PULMONARY EMBOLISM‬‬

‫תסחיפים עורקיים ‪.Arterial emboli -‬‬ ‫•‬

‫‪ ‬מקור‪ :‬לב‪ ,‬כלי דם גדולים‪ :‬קיר חדר‪ ,AF ,‬מפרצות‪ ,‬וגטציות‪ ,‬רובד טרשתי‪.paradoxical emboli ,‬‬
‫‪ ‬סיבוך‪ :‬יוצרים אוטמים באיברים שונים‪ :‬מוח‪ ,‬כליה‪ ,‬מעי‪ .‬השכיח ביותר‪ :‬רגליים‪.‬‬

‫אוטם ‪ -‬הפסקה פתאומית באספקת דם עקב חסימת כלי דם‬

‫תסחיף ריאתי‪ .‬בפיצול הראשון מה ‪PULMONARY‬‬

‫‪ -TRUNK‬הקריש בצורת אוכף‪ -‬חסימה של שני עורקי‬
‫הריאה< מוות‪.‬‬

‫תסחיפים נוספים‬

‫שומן ומוח עצם‪ :‬בשברים וכוויות נרחבות יש שחרור של שומן‪ .‬יעד‪ :‬ריאות‪ -FAT EMBOLI SYNDROME .‬סינדרום בו מתפתח‬ ‫‪‬‬
‫אי ספיקת ריאות‪ ,‬בלבול והפרעות נאורולוגיות‪ ,‬אמיה ותרומבוציטופניה‪ ,‬לפעמים עם פריחה פטכיאלית‪.‬‬
‫נוצר כתוצאה מריבוי תסחיפי שומן ומוח עצם‪ .‬חשוב לשים לב במחלקות אורתופדיות‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫תסחיפי אוויר וגז‪ -‬איאטרוגניים\דה‪-‬קומפרסיה‬ ‫‪‬‬
‫נוזל אמניוטי‬ ‫‪‬‬

‫‪ – Infarction‬אוטם‬

‫אוטם – אזור נמק איסכמי הנוצר מחסימת כלי דם – בד"כ עורק‪.‬‬

‫נמק מחסימת ורידים – דמי וספוגי‪.‬‬
‫הגורם החוסם‪ :‬הקריש עצמו‪ ,‬דמם לרובד טרשתי‪ ,‬סבסוב וכליאה‪ ,‬לחץ חיצוני‪.‬‬
‫נובע מ‪:‬‬
‫החסימה עצמה ‪ -‬מידה‪ ,‬קצב‪ ,‬משך‬
‫זרימת דם קולטרלית‬
‫מידת חמצון הדם‬
‫הסבילות של הרקמה לאיסכמיה – דינמית!!!!‬

‫אוטם אדום – נמק המורגי‪:‬‬

‫חסימה ורידית‬
‫אספקת דם כפולה‬
‫רקמה גדושה מראש‬
‫לאחר החזרת אספקת דם!‬
‫אוטם לבן – נמק מחסימת עורקים סופיים‪ .‬גבולות חדים‪.‬‬
‫הופעת הנמק האיסכמי בלב‪ :‬כ‪ 4-‬שעות אחרי האוטם!‬

‫כיום‪ -‬רואים יותר אוטמים אדומים במצב של התערבות רפואית‪ :‬מחזירים את אספקת הדם‪ ,‬כאשר לעיתים היא לא מצילה את‬
‫האיבר‪ -‬הוא נשאר עם אוטם‪ ,‬יש אליו זרימת ודם ושטפי דם במקום< שילוב של נמק עם שטפי דם‪.‬‬

‫ניתן לראות מקום של אוטם רק שעות אחרי האוטם‪ .‬כלומר‪ -‬לא ניתן לזהות את האוטם באדם שמת כתוצאה ממנו )כלומר‪ ,‬נראה‬
‫את האוטם במיקרוסקופ במי ששרד(‪.‬‬
 ‫מערכת רנין אנגיוטנסין – אוצרת נוזלים ומלחים‬

‫מערכת הורמונלית שמווסתת את משק הנוזלים והמלחים‪ ,‬לחץ הדם וקוטר כלי הדם וחדירותם‪ .‬מקשרת בין גורמים אלו לקרישת‬
‫הדם ולדלקת‪ .‬המרכיב הפעיל העיקרי‪ :‬אנגיוטנסין ‪) 2‬מעורר דלקת‪ ,‬מעורר קרישה‪ ,‬מצר כלי דם ומפעיל את אלדוסטרון שהוא‬
‫אוצר המלחים(‪ .‬המערכת יוצרת את המחלות הקשות של האדם המודרני‪ -‬יתר לחץ דם‪ ,‬אי ספיקת לב‪ .‬היא מעמיסה עודף של‬
‫מלחים ונוזלים‪ ,‬ולכן תרופות רבות כיום מעכבות אותה‪.‬‬

‫אנגיוטנסינוגן הוא חלבון גדול )‪ 485‬ח‪.‬א‪ (.‬שנוצר בכבד‪ ,‬בכמויות גדולות‪.‬‬ ‫•‬
‫בירידת זרימת הנוזלים לכליה‪ ,‬מופרש ממנה אנזים שנקרא רנין‪ ,‬ומפרק מהאנגיוטנסינוגן אל הדם פפטיד של ‪ 10‬חומצות‬ ‫•‬
‫אמינו שנקרא אנגיוטנסין ‪.I‬‬
‫ברקמת הריאה יש אנזים )‪ ,(ACE – angiotensin converting enzyme‬שמפרק מהאנגיוטנסין ‪ I‬אל הדם פפטיד של ‪8‬‬ ‫•‬
‫חומצות אמינו שנקרא אנגיוטנסין ‪.II‬‬
‫יש גם אנזים מתחרה‪) ,ACE2 ,‬בכמות קטנה( שמפרק מהאנגיוטנסין ‪ I‬אל הדם פפטיד של ‪ 9‬חומצות אמינו שנקרא‬ ‫•‬
‫אנגיוטנסין ‪.1-9‬‬

‫כאשר וירוס הקורונה נקשר ל‪ -ACE2‬קטנה יחסית ההפעלה של ‪ ACE1‬ונוצר יותר אנגיוטנסין ‪.2‬‬

‫השפעות אנגיוטנסין ‪II‬‬

‫מכווץ כלי דם‬ ‫•‬

‫משרה ייצור אלדוסטרון באדרנל‬ ‫•‬
‫מעורר דלקת‬ ‫•‬
‫מעורר קרישת דם‬ ‫•‬
‫בכך מגביר טרשת עורקים‬ ‫•‬
‫תרופות רבות לעיכוב המערכת בשלביה השונים‪:‬‬ ‫•‬
‫‪ ACE INHIBITORS‬למשל מעכבים את הייצור את‬
‫אנגיוטנסין ‪ ,2‬תרופות נגד הרצפטור של אנגיוטנסין ‪2‬‬
‫)‪.(AT1 INHIBITORS‬‬

‫וירוס הקורונה‪ :‬נקשר לקולטן על האנזים ‪ ,ACE2‬וגורם להצטברות אנגיוטנסין ‪!II‬‬

‫‪Challenge in cardiac pathology‬‬

‫התוצאה של אוטמים‪ ,‬תלויה בראש ובראשונה ב‪ ISCHEMIC TOLERANCE‬שלהם שהוא דינמי‪ .‬תהליכים של ‪PRE‬‬
‫‪ CONDITIONING‬הם תהליכים חשובים שמשתתפים בקביעת התוצאה של אירועי אוטם‪ .‬את תוצאת אירועי אוטם קובעים במידה‬
‫רבה מצב הרקמה והטיפול הרפואי‪.‬‬

‫תוצאות של אוטם‪ ,‬נקבעות על פי‪ :‬כמה תאים מתו כתוצאה מהאוטם‪ ,‬כמה נפגעה פעילות תאים‪ .‬באוטם שריר הלב‪ -‬הסיבה‬
‫השכיחה ביותר למוות היא לא אי ספיקת לב אלא הפרעות קצב בזמן האוטם‪ .‬התאים של שריר הלב צריכים להתכווץ ביחד‪-‬‬
‫בהפרעות קצב חדריות‪ ,‬אין פעילות תקינה של האיבר השלם‪ .‬הנמק מלווה בדלקת שממשיכה להרוס את הרקמה‪ .‬כלומר‪ -‬התהליך‬
‫הדלקתי שמלווה את הנמק הוא חלק מהנזק‪ ,‬כמו גם תהליך תיקון הרקמה‪ -‬ההצטלקות‪.‬‬

‫הנזק הוא גם כתוצאה מהפרעה באספקת הדם וגם מפגיעה ב‪ .ISCHEMIC TOLERANCE‬חשוב לזכור שפירוק קריש יוצר נזק מחדש‬
‫של רה‪-‬פרפוזיה‪.‬‬

‫הלם‪SHOCK -‬‬

‫שוק‪ ,‬תמט קרדיווסקולרי‪ :‬מצב של פרפוזייה נמוכה של דם וחמצן לאיברים חיוניים‪.‬‬

‫שוק קרדיוגני‪ -‬כשל פעילות הלב‪ ,‬אי ספיקה חריפה< ‪.MULTI ORGAN FAILURE‬‬ ‫‪.1‬‬
‫שוק היפוולמי‪ -‬אובדן דם‬ ‫‪.2‬‬
‫שוק דלקתי‪ ,‬הכולל שוק ספטי‪ -‬זיהום סיסטמי גורם להפעלת יתר של מנגנוני דלקת<< הרחבת עורקים ודלף מכלי דם‬ ‫‪.3‬‬
‫שאינם מאפשרים פרפוזיה של רקמות‪.‬‬
‫נדירים‪ :‬נוירוגני )כתוצאה מפעילות עצבית לא תקינה או נזק עצבי קשה( ואנאפילקטי‪.‬‬ ‫‪.4‬‬