Fosfodiesteraz inhibitörleri cAMP’nin parçalanmasını

engeller, bunlara örnek olarak kafein ve teofilin

Prof. Dr. Mustafa Edremitlioğlu 22.02.22 Salı verilebilir. Kafein, cAMP’nin parçalanmasını
engellediği için adrenalinin etkisini sürdürür, bu
nedenle taşikardiye sebep olur.

Önceki derste de gördüğümüz bu tablo önemli!

NOT: Fosfolipaz C’nin ikinci habercisi hem DAG hem IP3
‘tır. Ya biri ya da diğeri değil. Her ikisi de aynı anda ikinci
habercidir. Bir önceki notta bir görselin üzerine tersini
yazmışım:(
Protein Kinazlar: Proteinleri fosforile eden enzimlerdir,
bu sayede proteinlerin etkinliklerini değiştirirler.
Fosfatazlar: Proteinleri defosforile eden enzimlerdir.
ADENİLAT SİKLAZ – cAMP YOLAĞI
• Katekolaminler beta reseptörleriyle cAMP
kullanırlar. Çok çok önemli bir bilgi!!!
• Anjiyotensin II böbreklerde Na emilimini iki
mekanizmayla yapar:
o Proksimal tübül hücrelerinden doğrudan
Na geri emilimini artırma – cAMP kullanır
o Aldosteron salgısını artırma – DAG ve IP3
kullanır
• ADH su geri emilimini cAMP üzerinden artırır.

• Katekolaminler alfa 2 reseptörleri ile cAMP’yi

azaltırlar.
• Somatostatin de cAMP’yi azaltır.
NOT: cAMP’yi artıran G proteinlerine Gs adı verilir,
cAMP’yi azaltan G proteinlerine Gi adı verilir.

Yani katekolaminler beta reseptörleri üzerinden Gs

kullanır, alfa 2 reseptörleri üzerinden Gi kullanır.
Somatostatin Gi kullanır vb.

Protein kinaz A (PKA) proteinlerin serin ve treonin

kalıntılarını fosforiller. FOSFOLİPAZ C – DAG VE IP3 YOLAĞI

• G proteini adenil siklazı aktive eder

• cAMP salınır
• cAMP ya protein kinaz A’yı aktive eder ya bir iyon
kanalını açar
• Protein kinaz A enzimleri fosfatlayarak etkinliklerini
değiştirebilir
• Bunun dışında CREB enzimini fosfatlayarak
aktifleştirebilir ve gen transkripsiyonunu
etkileyebilir.
cAMP ortadan fosfodiesteraz ile kaldırılır.
Fosfolipaz C’yi aktive eden G proteini Gq olarak
Fosfodiesteraz siklik nükleotidleri parçalayan bir
adlandırılır.
enzimdir.
• Fosfolipaz C ile DAG ve IP3 ikinci habercileri oluşur.
• IP3 ER’den sitoplazmaya Ca++ geçişini sağlar.
• DAG ise protein kinaz C’yi aktive eder.
• Protein kinaz C ise enzimleri fosfatlar.
Anjiyotensin II hem aldosteron salgılatırken hem de
vazokonstriktör olarak bu yolu kullanır.
Katekolaminler alfa1 reseptörleri ile bu yolu kullanır.
Soldakiler kasılmayı, sağdakiler sekresyonu sağlar.
DAG’ı parçalayan enzim DAG lipazdır. Parçalanması ile
MAG ve araşidonik asit açığa çıkar. Araşidonik asitten
farklı enzimlerle farklı ürünler açığa çıkarılır. Şekilde
var.
Araşidonik asitten ortaya çıkarılan prostaglandin gibi
ürünlerden dolayı bu mekanizma inflamasyonda da
etkilidir. Bu mekanizmayı inhibe eden moleküllerden
biri de aspirindir. Cyclooxygenase’ı inhibe eder.
Tromboksan A2 (TXA2) trombosit
aggregasyonunu, prostasiklin (PGI2) ise tam tersi
etkiyi gösterir. Coraspirin (100 mg) kan
sulandırmak için kullanılır. Ama aspirin
siklooksijenazı inhibe ederek aslında hem TXA2’yi
hem de PGI2’yi inhibe eder. Bu durumda
coraspirinin kan sulandırıcı etkisi nasıl ortaya
çıkar? Cevap en sonda, sığmadı.
Hücrede pek çok molekülün sentezlenmesi açısından
araşidonik asit çok önemlidir. Araşidonik asit üretimi
yalnızca DAG lipaza bağlı değildir. Araşidonik asit
hücrede esas olarak fosfolipaz A2 ile üretilir.
G PROTEİNİ İLE İLİŞKİLİ OLMAYAN YOLLAR
GUANİLAT SİKLAZ - cGMP
Hormon bağlanınca guanilat siklaz
aktifleşir ve cGMP oluşturur.
Bazı guanilat siklazlar membrana
bağlı bulunmaz, sitoplazmada
serbest olarak bulunur.
Atrial natriüretik peptid, brain natriüretik peptid ve
guanilin membrana bağlı guanilat siklazı kullanırlar.
Guanilin de membrana bağlı guanilat kinazı kullanır.
CO ve NO gazları membranı kolaylıkla
geçebildiklerinden dolayı sitoplazmik guanilat siklazı
kullanırlar. CO de vücutta üretilir, bir mediyatör görevi
yapar ve NO’ya benzer; vazodilatasyon yapar, bellekte
görevlidir. Yeni yeni keşfedilmektedir.
Guanilin sindirim sisteminde üretilir.
Enterositlerdeki guanilin reseptörüne bağlanarak
cGMP üzerinden lümene Cl salgılamalarını sağlar.
Cl lümene su çeker. Bağırsaktaki enzimlerin
çalışabilmesi için gerekli sulu ortamı sağlamış olur.
Bazı E.coli suşları guanilin reseptörüne bağlanır ve
sürekli Cl salgılanmasına sebep olurlar→ishal
TİROZİN KİNAZ
Sitoplazmik kısımdaki tirozin
aminoasitleri reseptöre ligand
bağlandığında otofosforile olur ve
sitoplazmik bölge kinaz aktivitesi
kazanır.

İnsülin ve büyüme faktörlerinin hemen hemen hepsi
tirozin kinaz sistemini kullanır.
SERİN TREONİN KİNAZ
Tirozin kinaza benzer, tek farkı sitoplazmik kısımda
tirozin kalıntıları yerine serin ve treonin kalıntıları
olmasıdır.
TGF-beta büyüme faktörü büyüme faktörlerine bir
istisna olarak serin treonin kinaz sistemini kullanır.
Bone morfojenik protein ektodermin nöronlara
mı, nöral kreste mi yoksa epitele mi
farklılaşacağına karar verir. BMP çoksa ektoderm
hücreleri epitele, yoksa nörona, az varsa nöral
kreste dönüşür. BMP kemik yapımında da
önemlidir. Adı da buradan gelir.
BMP serin treonin kinazı kullanır, önemli!
JANUS KİNAZ (JUST ANOTHER KİNASE – JAK)
Bu da tirozin kinaza benzer ancak burada reseptörün
sitoplazmik kısmı değil, sitoplazmadaki bir protein olan
JAK enzim aktivitesine sahiptir.
• Ligand reseptöre bağlanır
• JAK fosforillenir ve kinaz aktivitesi kazanır
• STAT fosforillenerek aktiflenir
• STAT gidip gen transkripsiyonunu etkiler
NOT: JAK kısaltması just another kinase’dan gelmiş,
yeni bir kinaz daha bulununca bu ismi vermişler
Growth hormon JAK/STAT sistemini kullanır, önemlidir.
Bütün sitokinler bu yolla etki ederler. Bu nedenle
otoimmün hastalıklarda inflamasyonu engellemek için
JAK inhibitörleri kullanılmaktadır.
STEROİD HORMONLAR
İkinci haberci kullanmazlar. Membrandan direkt
geçerler.
Reseptörleri ya sitoplazmada, ya çekirdekte ya da
doğrudan DNA üzerindedir. DNA üzerinde reseptörü
bulunan steroid hormon A vitaminidir. Steroid gibi
davranan tiroit hormonlarının da reseptörü DNA’da
bulunur.
Hangi hormonun reseptörünün nerede olduğu bilgisi
devamlı güncellenmektedir.
• Steroid hormon, reseptörü sitoplazmada ise
reseptörüne bağlanarak çekirdeğe gider.
Sitoplazmadaki reseptörler hsp ile de bağlanmak
zorundadır.
• Çekirdekte dimerizasyon oluşur. Yani iki reseptör
birleşir.
• Dimer, DNA üzerindeki özel bir sekans olan SRE
(steroid response element)’ye bağlanır. SRE 5’
bölgesini aktive eder ve o bölgede transkripsiyon
başlar.
Bir hormonun reseptörü ya homodimer yapıya ya da
heterodimer yapıya kavuşur. Homodimer yapı aynı iki
reseptörün bir araya gelmesiyle oluşur. Heterodimer
yapı ise hormonun reseptörü ile retinoid X
reseptörünün (RXR) bir araya gelmesiyle oluşur.
Aşağıdaki görselde örnekleri verilmiş:
 BAZI SPOT NOKTALAR

Katekolaminler;
• B reseptör ile → cAMP artırırlar (Gs kullanırlar)
• Alfa2 reseptör ile → cAMP azaltırlar (Gi kullanırlar)
• Alfa1 reseptör ile → DAG ve IP3 oluştururlar

Anjiyotensin II;
• Böbreklerde direkt Na emilimi → cAMP ile
• Aldosteron salgılatma → DAG ve IP3 ile
• Vazokonstriksiyon → DAG ve IP3 ile

Steroid hormonların reseptörlerinin SRE’ye Oksitosin → DAG ve IP3

bağlandıkları alanlara zink finger adı verilir. Çoğu
reseptörün bu bölgesi ve SRE bölgeleri aslında birbirine
ADH;
benzer. Steroid hormonlar membrandan geçebildikleri
için tüm hücrelere ulaşırlar. Ancak her hücrede her • V1A reseptör ile (vazokonstriksiyon) → DAG ve IP3
hormon etki gösteremez. Çünkü her hücrede • V1B reseptör ile (ACTH salgısı artırma) → DAG ve
reseptörleri bulunmaz. Yani steroid hormonlar tüm IP3
hücrelere girebildikleri halde tüm hücrelere etki • V2 reseptör ile (su emilimi) → cAMP artırır
edemezler
GnRH, GHRH, TRH → DAG ve IP3
Önceki dersteki bir şeyi yazmamıştım buraya yazdım:
G proteinlerinin mutasyona uğraması sonucu da İnsülin → tirozin kinaz
birtakım hastalıklar ortaya çıkar. Bunlarla ilgili bir tablo
vardı ama bunları bilmenize gerek yok dedi hoca.
Sadece bu hastalıklardan Gsα proteininin mutasyona Büyüme faktörlerinin çoğu → tirozin kinaz
uğraması sonucu aşırı cAMP oluşan McCune Albright
Sendromu’nu bilin dedi. cAMP’nin aşırı oluşmasıyla
ANP, BNP → guanilat kinaz - cGMP
multipl endokrin neoplazi oluşur. 3 semptomu vardır:
• Endokrin bezlerde aktivite artışı
• Kemik lezyonları Guanilin → guanilat kinaz - cGMP
• Cafe au lait
CO, NO → guanilat kinaz – cGMP

Bone morfojenik protein → serin-treonin kinaz

TGF-beta → serin-treonin kinaz

Büyüme hormonu (GH) → JAK/STAT

Sitokinler → JAK/STAT
Sorunun Cevabı:

Aspirin 2 formda kullanılır:

Aspirin → 500 mg

Coraspirin → 100 mg

Kan sulandırıcı olarak coraspirin kullanılır.

TXA2 trombositlerde, PGI2 ise endotel

hücrelerinde sentezlenir. Trombositlerin
çekirdekleri yoktur, bu nedenle de inhibe edilen
siklooksijenaz yenilenemez. Bu nedenle
TXA2’nin üretimi uzun süreli olarak durur.
Endotel hücrelerinin ise çekirdekleri vardır. Bu
nedenle enzimleri inhibe edilse de bu enzimi
tekrar transkribe edip PGI2 oluşturabilirler. Bu
nedenle coraspirin kullanımı kan sulandırıcı
etki gösterir.

Yüksek dozda aspirin kullanımı ise kan

sulandırıcı etki oluşturmaz, çünkü yüksek
dozda endotel hücrelerinin üreteceği tüm
siklooksijenazlar da inhibe edilir ve
antiaggregan bir madde olan PGI2’nin de TXA2
ile birlikte üretimi durur.