“Нови възможности в

лечението на астма (и ХОББ)"

проф. д-р Георги Момеков

Катедра по фармакология, фармакотерапия
и токсикология, Фармацевтичен факултет
 Лектор
Ефективност

Публика

Време
Lloyd (1968)
 Дефиниция
• Астмата е хетерогенно заболяване, съпроводено от хронично
възпаление на въздухопроводните пътища. Дефинира се въз
основа на анамнестични данни за респираторни симптоми като
хрипове, задух, стягане в гръдния кош и кашлица, вариращи във
времето и по отношение на интензитета им, наблюдавани
съвместно с ограничен експираторен въздушен поток[1].
• Наред с епизодите на обратима бронхиална обструкция и
хроничното възпаление, астмата се характеризира и с изразена
бронхиална хиперреактивност към бронхоконстриктори
(например хистамин, холиномиметици и серотонин).

[1] Според GINA (Global Initiative for Asthma) 2014.

 Епидемиология
• Заболяването засяга хора от всички раси и етнически групи в света, от
ранна детска възраст до дълбока старост, като при педиатричните
пациенти засяга малко повече момчета, отколкото момичета, докато
след пубертета, повечето пациенти са жени. Налице е драстично
повишение на честотата на атопични заболявания и астма през
последните няколко десетилетия в Европа и Севцерна Америка.
Епидемиолгичните оценки сочат, че в световен мащаб астмата засяга
около 300 милиона души.
• През 70-те и 80-те години на миналия век, се отчита рязко увеличаване
на честотата на тежките астматични екзацербации и на асоциираната
смъртност. В контраст на това, понастоящем, независимо от
значителното разпространение на болестта, се отчита подобрен
контрол, с по-малко годишни хоспитализации за астматични пристъпи
и астма-асоциирана смъртност. Сред възможните обяснения за тези
благоприятни тенденции е по-широко разпространеното превантивно
използване на инхалаторни кортикостероиди и въвеждането през
последните 10 до 15 години на нови, високо ефективни медикаменти и
на подобрени инхалаторни устройства за лечението на астма.
 Левкотриени
Бронхоспазъм
Т-клетки
Повишена
продукция на
Еозинофили Макрофаги
мукус
Мастоцити
Активиране на
афернтни неврони

Хистамин Мускулна контракция

Цитокини Мускулна
хиперплазия Субстанция Р
Повишена съдова
пропускливост – бронхиален
оток
Ангиогенеза – формиране на
нови кръвоносни съдове

Хиперплазия на епитела и
отлагане на колаген
 Клинични фенотипи на
пациентите с астма
• Атопична/алергична астма - най-често срещаният тип астма. Проявява се обикновено в
детска възраст. Анамнестични данни и фамилна обремененост за атопичен дерматит,
екземи, хранителни алергии. Eозинофилно възпаление и чувствителност към
лечение с кортикостероиди.
• Неатопична астма – обикновено при възрастни пациенти, характеризира се с
неалергични механизми. При изследване на храчките се откриват неутрофили,
еозинофили, а в някои случаи няма значителна инфилтрация на полиморфонуклеарни
клетки. Лечението с кортикостероиди е по-слабо ефективно.
• Астма с късно начало. Обикновено е асоциирана с неалергични механизми и е налице
необходимост от високи дози инхалаторни кортикостероиди или рефрактерност
към тези средства.
• Астма при лица със затлъстяване –значителна респираторна симптоматика, при
отсъствие на данни за еозинофилно възпаление.
• Астма с фиксирано ограничение на експираторния въздушен поток – при
продължително боледували астматици. Характеризира се с константно ограничение
на въздушния поток, вероятно поради ремоделиране на бронхиалното дърво.
• Други - астма, индуцирана от физическо усилие, аспирин – чувствителна астма.

• Астма/ХОББ – припокриващ се фенотип

 Диагностика
• Диагностичните мероприятия включват спирометрия
(oпределяне на форсирания експираторен обем за 1 секунда -
ФЕО1) преди и след инхалаторен бронходилататор, кожни или
кръвни тестове за специфични IgE към най-честите регионални
алергени, метахолинов тест за бронхиална хиперреактивност,
брой еозинофили в периферната кръв и серумни нива на
витамин D (ниските стойности увеличават риска за алергии и
астма).
• Ако еозинофилите в периферна кръв са над 3%, е много
вероятно пациентът да има еозинофилна астма.
• При отсъствие на еозинофилия определяне на нивото на
фракцията на издишания NO е много полезно.
• Друга възможност за диагностика и субтипизиране на
пациентите е определяне броя на еозинофилите в храчките.
 Typical spirometric tracings
Volume
Normal

FEV1
Asthma
(after BD)

Asthma
(before BD)

1 2 3 4 5
Time (seconds)
Note: Each FEV1 represents the highest of
three reproducible measurements

GINA 2014
 Класификация на
антиастматичните лекарства
• Бронходилататори
– β2 агонисти
– Метилксантини
– М-холинолитици
• Кортикостероиди
• Мастоцитни стабилизатори
• Други
– Левкотриенови антагонисти
– Имуносупресори
– Omalizumab (Xolair)
 Класификация на
антиастматичните лекарства
• Средства за астматичен пристъп
– Краткодействащи β2 агонисти (SABA)
• Контролиращи средства
– Инхалаторни кортикостероиди
– Дългодействащи β2 агонисти (LABA)
– Левкотриенови антагонисти
– Имуносупресори
– Omalizumab (Xolair)
 Step 1 – as-needed inhaled short-acting
beta2-agonist (SABA)

*For children 6-11 years, theophylline is not recommended, and preferred Step 3 is medium dose ICS
**For patients prescribed BDP/formoterol or BUD/formoterol maintenance and reliever therapy

GINA 2014, Box 3-5, Step 1

 Фармакотерапевтични стратегии при
ХОББ
•FEV1: GOLD 1, 2, 3 и 4

(C) (D)
GOLD 4
LABA/ICS или LAMA LABA/ICS или LAMA ≥2
LABA + LAMA LABA/ICS + LAMA;
GOLD 3 LABA/ICS + PDE4;
LAMA + PDE4 Обостряния годишно

GOLD 2
SABA или SAMA LAMA или LABA

SABA + SAMA; LABA + LAMA <2

GOLD 1 LABA of LAMA
(A) (B)
Пръв избор
Алтернативи

SAMA: short-acting muscarinic antagonist; SABA: short-acting β2-agonist; p.r.n.: as needed (pro re nata);
LAMA: long-acting muscarinic antagonist; LABA: long-acting β2-agonist; ICS: inhaled corticosteroid; PDE4: phosphodiesterase-4
β2-АГОНИСТ-МЕДИИРАНА БРОНХОДИЛАТАЦИЯ
β2-агонист
K+ Ca2+
BKCa L-тип Ca канал

β2

Gs Gs
АЦ
[↓Ca2+]

АТФ цАМФ
ФДE3 Гладкомускулна
EPAC PKA ↓MLCK Клетка в ВПП
5`-АМФ
↓ Пролиферация Релаксация
Взаимодействия на катехоламините с 2
рецепторите, SAR и лекарствен дизайн

Isoprenaline

Orciprenaline

Salbutamol
 Взаимодействия на SABA и LABA
с -рецепторите

Green S.A et al. J Biol Chem 1996;

Anderson et al., Eur Respir J, 1994, 7, 569–578
 LABA
Характеристика Salbutamol Formoterol Indacaterol* Salmeterol (доза) R-Vilanterol**

Селективност β2/β1 Умерена Умерена Ниска Висока Висока

Настъпване на ефекта 6.5 min 7.2 min Бързо 14.1 min Бързо

Продължителност на действието 4–6 h ≥12 h 24 h ≥12 h 24 h

Агонист Парциален Пълен Пълен Пациален Парциален

*използва се за лечение на ХОББ; **за лечение на ХОББ, в комбинация с fluticasone furoate

R-Vilanterol**
 Толеранс при персистиращо
активиране на β-адренергичните
рецептори
Свързване на
лиганда Фосфорилиране Свързване на Клетъчно интернализиране на β-адренергичните рецептори
на р-ра β-арестин

Gs β

Kristen L. Pierce & Robert J. Lefkowitz

Nature Reviews Neuroscience 2, 727-733 (2001)
 ХОЛИНОЛИТИЦИ
НОРМА ХОББ
N. vagus

Холинергичен “тонус”
ACh ACh

Резистентност 1/r4
ХОББ: β2-агонисти = холинолитици
Астма: β2-агонисти >>> холинолитици
β2-Агонисти: функционални антагонисти

ХОЛИНОЛИТИЦИ
β2-Агонисти

Multidiscip Respir Med. 2014; 9(1): 50

ХОЛИНЕРГИЧЕН КОНТРОЛ НА БРОНХИАЛНИЯ ТОНУС

ЦНС
Нодален
ганглий

Ларингеални N. vagus
Eзофагеални Парасимпатикови нерви
аференти

A-влакна ACh
C-влакна Парасимпатиков ганглий
Мускаринови
рецептори
Рецептори ACh
на C-влакната
AC
Субмукозна
Ирит. h жлеза
рецептори

Респ.
епител

Иританти (напр. цигарен дим)

ПОДТИПОВЕ МУСКАРИНОВИ РЕЦЕПТОРИ В ДП

Преганглионарен неврон
N = никотинови рецептори
M = мускаринови рецептори

Парасимпатиков ACh N (+) Tiotropium, glycopyrronium

ганглий M1 (+) Продължително инхибиране

Постганглионарен
M2(-) Краткотрайно инхибиране
неврон

ACh
Бронхиална M3(+) Tiotropium, glycopyrronium
мускулатура Продължително инхибиране
 ХОЛИНЕРГИЧНА БРОНХОКОНСТРИКЦИЯ
Бронхиална ACh Адреналин
гладкомускулна клетка

M3 M2 β2

Gq Gi
ФЛ-Cβ АЦ Gs

ИФ3 AMФ ↑цАМФ

Ca2+
Ca2+ Ca2+ Ca2+

Ca2+

БРОНХОКОНСТРИКЦИЯ БРОНХОДИЛАТАЦИЯ
 ХОЛИНОЛИТИЦИ ПРИ ХОББ
НОРМА ХОББ
N. vagus

Холинергичен “тонус”
ACh ACh

Резистентност 1/r4
ХОББ: β2-агонисти = холинолитици
Астма: β2-агонисти >>> холинолитици
β2-Агонисти: функционални антагонисти

ХОЛИНОЛИТИЦИ
β2-Агонисти

Multidiscip Respir Med. 2014; 9(1): 50

 H1, M3AChR, CLTR, NK, P

Deshpande D A et al. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol

2005;288:L773-L788

©2005 by American Physiological Society

Взаимодействия на LAMA с мускариновите
рецептори, SAR Foye, W.O. (1995) Principles of Medicinal Chemistry,
Chapter 17. Williams & Wilkins , Philadelphia, pp.
321-344.
Goodman & Gilman’s The Pharmacological Basis of
Therapeutics, 11th ed., McGraw Hill, 2006, New
York, pp. 115-118.

Ipratropium
Tiotropium

Идеален LAMA
•Минимална системна
бионаличност
•Висока селективност М1/M2
•Продължителен ефект
 LAMA

Glycopyrronium Aclidinium

•Кватернерни амониеви съединения с

минимална системна експозиция

•Висока селективност М1/M2

и респективно благоприятен профил на
безопасност

•Бързо настъпващ и продължителен ефект

Umeclidinium (ULAMA)
 LAMA + LABA ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ
LAMA
ACh LABA

M3 β2
P
Gq PKC Gs
ФЛ-Cβ P AC

IP3 ↑цAMФ AТФ

Диацилглицерол
Ca2+
Ca2+ Ca2+ Ca2+

Ca2+

БРОНХОКОНСТРИКЦИЯ БРОНХОДИЛАТАЦИЯ
 ХОЛИНОЛИТИК И β2-АГОНИСТ

Холинолитици β2-агонисти

M3 Регулатор на G-протеиновата
β2 СТ-2

Gq Gs
PLCβ AC
RGS2

IP3 ПК-A ↑cАМФ АМФ

Ca2+
Ca2+ Ca2+ Ca2+

Ca2+

Бронхоконстрикция Бронходилатация
Holden, N.S., et al. Proc Natl Acad Sci USA. 2011; 108(49): 19713–19718.
 LABA-LAMA ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ

β2 LABA β2
+ +
Функционален
антагонизъм

ACh + Спазъм

Дилатация
LAMA
M3

Холинергични Бронхиална мускулатура

нервни окончания
Multidiscip Respir Med. 2014; 9(1): 50
 LAMA + LABA
• formoterol + glycopyrronium
• formoterol + aclidinium
• indacaterol + glycopyrronium
• olodaterol + tiotropium
• vilanterol + umeclidinium

LAMA/LABA – MABA
TEI3252, THRX200495, PF3429281 и
GSK961081 (TD5959)
 Нови мишени за
бронходилатация
• PDE-4 инхибитори
•Cilomilast, roflumilast
 Нови мишени за
бронходилатация
•VIP – 10 пъти по-мощен бронходилататори
• VIP-аналози от изопреналин

•Лабилен с кратък полуживот

•Пептидазо-устойчиви аналози - Ro 25-1553

Ro 25-1553 (open triangles, 100 μg;

closed triangles, 600 μg), the
β2 adrenoceptor agonist formoterol 4.5 μg
(closed circles) and placebo (open
circles).
• Rho-киназа Нови мишени за
бронходилатация
•Медиира бронхоконстрикторните ефекти на ацетилхолин като инхибира
миозинфосфатазата

•Y27632 - инхибитор с бронходилатираща активност

•N-(3-{[2-(4-amino-1,2,5-oxadiazol-3-yl)-1-ethyl-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-6-
yl]oxy}phenyl)-4-{[2-(4-morpholinyl)ethyl]-oxy}benzamide (GSK269962A)
• 4-(7-{[(3S)-3-amino-1-pyrrolidinyl]carbonyl}-1-ethyl-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)-1,2,5-
oxadiazol-3-amine (SB-7720770-B),
 Нови мишени за
бронходилатация
• Гуанилат-циклаза
•BNP и аналози - бронходилатиращ ефект

•α′-[[(1,1-Dimethylethy)amino]methyl]-4-hydroxy-
1,3-benzenedimethanol nitrate - NO-
освобождаващ салбутамол – в клинични
проучвания (2015)

•Budesonide 21-[(4′-nitrooxymethyl)benzoate]
(TPI 1020, NCX 1020 - NO-budesonide)
 Нови мишени за
бронходилатация
• Активатори на калиевите канали - senicapoc
• PGE2 – високо селективни рецепторни
агонисти (ЕP4), за да се избигни риска от
кашлица и възпалителни реакции (EP-3)
• Агонисти на рецепторите за горчив вкус –
калций-зависима бронходилатация
Saccharin, chloroquine, denatonium,
aristocholic acid, strychnine, quinine,
colchicine, yohimbine
 Лектор
Ефективност

Публика

Време
Lloyd (1968)
Благодаря ви за
вниманието!!!