Epidemiologie

Deel 1: Wat is epidemiologie?

Definitie
Epidemiologie is de studie van
• de frequentie en verdeling van ziekte/gezondheid bij menselijke populaties
• en van de factoren die deze frequentie en verdeling beïvloeden of determineren
(determinanten)
• en de toepassing van deze studie tot controle van gezondheidsproblemen

Basisgedachte
Frequentie en verdeling van ziekte/gezondheid is niet toevallig (“ad random”), maar te wijten
aan:
• predisponerende (determinanten, risicofactoren) of beschermende factoren
(preventieve factoren), daarmee bedoelen we
o persoonskarakteristieken (geslacht, leeftijd, genetisch, …)
o omgeving (fysisch, biologisch, psychosociaal)
o meestal interactie tussen beide bovenstaande componenten
• intensiteit van de blootstelling aan determinanten

Epidemiologische benadering
• Beschrijvende epidemiologie: zorgvuldig beschrijven, vaststellen van (verschillen in)
frequentie en spreiding van ziekten/sterven/gezondheid in een populatie
• Analytische epidemiologie:
o Nagaan of er een associatie/verband bestaat tussen blootstelling aan
bepaalde factoren en/of eigenschap van een persoon en de ontwikkeling van
de ziekte in kwestie
o Zijn er ernstige aanwijzingen dat dit verband causaal is?

Van belang voor

• identificeren/opvolgen gezondheidsproblemen populatie/ volksgezondheid
• inzicht in etiologie (oorzaak), mechanisme, verloop van ziekte, prognose
• preventie op basis van gegevens; evaluatie initiatieven
• gezondheidszorg- en algemeen beleid: wat is er nodig?
• klinische praktijk (diagnose, behandeling, prognose)
• planning en evalutie

1
Epidemiologie

Evolutie in gezondheidsproblemen (les 1 slide 11-17)

• epidemiologische transitie: veranderende patronen maatschappelijke
gezondheidsproblemen
o we merken een verandering in meest voorkomende/belangrijkste
doodsoorzaken; ziekten waaraan mensen nu sterven zijn anders als vroeger.
o verschuiving van sterfte aan acute infectieziektes naar chronische
aandoeningen door de industrialisatie
• demografische transitie: verschuiving van de opbouw van populatie
o vergrijzing: ouderen behoren tot de meerderheid, vroeger niet het geval

Preventie
Identificeren van hoog risico groepen
• Preventieve acties bij degenen die het het meest nodig hebben
• Opsporen risicofactoren voorkomend in deze groepen:
o modifieerbaar (bv. leefstijl, dieet, ...)
o niet modifieerbaar (bv. leeftijd, geslacht, ras, ...)

Fase van ingrijpen

type definition example
Primary prevention Preventing initial development of Immunization, reducing
(nog niet ziek) a disease exposure to risk factor
Secondary prevention Early detection of existing disease Screening for cancer
(pré-klinische fase, to reduce severity and
screening) complications
Tertiary prevention Reducing impact of the disease Rehabilitation for stroke

Doelpopulatie
• Gehele populatie (public health approach): preventie voor hele populatie
• High-risk subpopulatie(s): preventie voor bepaalde groep (hoog-risico groepen)

Van observatie naar preventie

Epidemiologische observaties geven ons de kans om effectieve preventieve maatregelen te
treffen.
• vaak zonder biologische mechanismen te begrijpen
• niet nodig om ieder detail van pathogene mechanismen te verstaan om aan preventie
te kunnen doen
• vaak verbetering in sociale omstandigheden, hygiëne, huisvesting, voeding, ... die
zorgen voor grootste verbeteringen in gezondheidstoestand en niet de medische
interventies

Historische voorbeelden
wie ziekte preventieve acties
Philipp Childbed fever • Mysterieuze ziekte, waaraan bevallen vrouwen
Semmelweis (midden 19e E) stierven
• In eerste ziekenhuis meer sterftes, omdat dokters
infecties/bacterie meenamen van de autopsiezaal
naar patiënt (zie les 1 slide 27)
• Actie: handen wassen voor behandeling
Edward Smallpox • Variolation: gezonde individuen injecteren met
Jenner (midden 18e E) bestanddelen van immune patiënten die ziekte
hadden overleefd
• Niet optimaal: sommige stierven of gaven het
door

2
Epidemiologie

• Jenner ontdekte dat diegenen die cowpox hadden

doorgemaakt, geen smallpox kregen
• Vaccination: gezonde individuen injecteren met
cowpox zodat ze immuun zijn tegen smallpox
John Snow Cholera • Oorzaak onbekend, miasmatische theorie: vuile
(midden 19e E) lucht in lagere stadsdeel (in miasm/wolk) zorgt
voor ziekte
• Snow ontdekt dat oorzaak het besmet water was
via shoe-leather epidemiology (ging van huis tot
huis om te achterhalen hoeveel doden er waren
en vanwaar ze hun water haalden)

Relevantie voor klinische praktijk (zie slide 34)

In klinische praktijk hanteert de arts populatie-based kansmodellen in de beoordeling patiënt
• Diagnose: gebaseerd op correlatie bepaalde symptomen met pathologische
gegevens van grote groep uit de populatie
• Prognose: gebaseerd op vroegere ervaringen van grote groepen patiënten met zelfde
ziekte
• Therapie: is gebaseerd op empirische studies over werking therapie bij grote groepen
patiënten

Doelstellingen epidemiologie
• Beschrijven van ziekte/maatschappelijke gezondheid, “burden of disease” ®
voorzieningen, opleiding, “health needs assessment”
• Inzicht in etiologie van ziekten: oorzaken, risicofactoren ® basis voor
basiswetenschap en preventie
• Inzicht in natuurlijke verloop en prognose van ziekten
• Inschatten van individuele ziektekans, bijdrage individuele diagnose
• Inzicht in “normale” waarden van klinische metingen (gezonde populaties)
• Evaluatie van preventie, behandeling, revalidatie, levenseindezorg; gezondheidszorg
in het algemeen ® “health impact assessment”, “EBM”, “EBN”
• Basis algemene beleid mbt factoren met invloed op gezondheid

Deelgebieden
• Oorspronkelijk: studies epidemie ® ontwikkeling naar verschillende deelgebieden
• Klinische epidemiologie: toepassen van epidemiologische principes op problemen uit
klinische praktijk, hulp bij beslissingsproces

Epidemiologie, endemie, epidemie, pandemie

Epidemiologie is dus veel meer dan het bestuderen van epidemieën:

• Endemie: gewoonlijke
aanwezigheid van ziekte in een
bepaald gebied, zonder
uitgesproken pieken of dalen
• Epidemie: snelle toename van
lijders aan bepaalde ziekte in
bepaald gebied, groter dan
verwacht (gevolgd door relatief
snelle afname ervan)
(‘interocular test’); eventueel
herhaaldelijke golven
• Pandemie: epidemie over de
hele wereld verspreid

3
Epidemiologie

Deel 2: Meten van gezondheid/ziekte/sterfte

Meten van ziekte
• Centraal: frequentie en verdeling van ziekte/gezondheid in populaties
• Kwantificeren van
• voorkomen van ziekte (morbidity)
• sterfte ten gevolge van ziekte (mortality).

Variabele en waarneming
Variabele: kenmerk dat kan variëren, wat men meet
• Kan kwalitatief of kwantitatief zijn

kwalitatief kenmerk kwantitatief kenmerk

haarkleur, bloedgroep, ziek/gezond
nominale variabele: data kan je enkel
classificeren, geen rangorde
ordinale variabele: classificeren en
rangorde
getal (bloeddruk, lengte, …)
interval variabele: classificeren, ordenen en
rekenkundige bewerkingen, geen absoluut
nulpunt (discrete variabele)
ratio variabele: classificeren, ordenen en
rekenkundige bewerkingen + absoluut
nulpunt (continue variabele)

Waarneming: meting (bij wie men meet)

• Resultaten vaak gedichotomiseerd (slechts 2 waarden mogelijk)

Epidemiologische breuk

4
Epidemiologie

Basis terminologie

term betekenis voorbeeld/berekening

Absolute Weergave van aantallen
aantallen
(numbers)
Proportie Verhouding waarbij T
(proportion or (teller) een deel is van N
fraction) (noemer)
Ratio (rapport) Verhouding van 2
variabelen die in contrast
staan
Rate Maat die snelheid uitdrukt
waarmee iets optreedt in
een populatie
• zegt iets over risico
dat iemand loopt
om met gebeurtenis
te maken te krijgen
Risico (risk) Kans op gebeurtenis in
bepaalde tijd
Odds Verhouding tussen elkaar
uitsluitende gebeurtenis
• 10 mensen ziek (T), 200 mensen in
totaal (N)
• 10/200 = 0,05 = 5%
• Sex-ratio: man/vrouw
• Afhankelijkheidsratio: zie les 1
slide 48
• T: # nieuwe
gebeurtenissen/waarnemingen
• N: personen at risk
• T en N: zelfde periode
• steeds positieve waarde
• vaak in aantallen per
persoonsjaren
• T:#gebeurtenissen/waarnemingen
• N:bevolking at risk:beginpopulatie
• T en N: zelfde periode
Paardenwedrenen: verhouding van kans
dat paard wint, tot kans dat die verliest
• winnen/verliezen
• Pw/1-Pw

Morbiditeit: meten van ziekte (maten)

Incidence/incidentie
• aantal ziekten die beginnen (of aantal personen die ziek worden) tijdens een gegeven
periode in een welomschreven populatie ‘at risk’; dus het aantal nieuwe gevallen
• frequentie of optreden van een aandoening of gebeurtenis (‘event’)

Incidence rate

#𝑛𝑖𝑒𝑢𝑤𝑒 𝑧𝑖𝑒𝑘𝑡𝑒𝑔𝑒𝑣𝑎𝑙𝑙𝑒𝑛 𝑖𝑛 𝑏𝑒𝑝𝑎𝑎𝑙𝑑𝑒 𝑝𝑜𝑝𝑢𝑙𝑎𝑡𝑖𝑒 𝑔𝑒𝑑𝑢𝑟𝑒𝑛𝑑𝑒 𝑏𝑒𝑝𝑎𝑎𝑙𝑑𝑒 𝑝𝑒𝑟𝑖𝑜𝑑𝑒

#𝑝𝑒𝑟𝑠𝑜𝑛𝑒𝑛 𝑖𝑛 𝑝𝑜𝑝𝑢𝑙𝑎𝑡𝑖𝑒 "𝑎𝑡 𝑟𝑖𝑠𝑘" 𝑣𝑜𝑜𝑟 𝑜𝑛𝑡𝑤𝑖𝑘𝑘𝑒𝑙𝑒𝑛 𝑣𝑎𝑛 𝑧𝑖𝑒𝑘𝑡𝑒 𝑔𝑒𝑑𝑢𝑟𝑒𝑛𝑑𝑒 𝑑𝑖𝑒 𝑝𝑒𝑟𝑖𝑜𝑑𝑒

• maat voor ontwikkelingssnelheid van aandoening

• uitgedrukt per 1000 of 10000 of in persoonsjaren
• gebruikt voor schatting van een kans of risico voor optreden ziekte, bv. in relatie met
blootstelling aan bep. risicofactor(en)
• maat van risico

Cumulatieve incidentie

#𝑛𝑖𝑒𝑢𝑤𝑒 𝑧𝑖𝑒𝑘𝑡𝑒𝑔𝑒𝑣𝑎𝑙𝑙𝑒𝑛 𝑖𝑛 𝑔𝑒𝑣𝑜𝑙𝑔𝑑𝑒 𝑝𝑜𝑝𝑢𝑙𝑎𝑡𝑖𝑒 𝑔𝑒𝑑𝑢𝑟𝑒𝑛𝑑𝑒 𝑏𝑒𝑝𝑎𝑎𝑙𝑑𝑒 𝑝𝑒𝑟𝑖𝑜𝑑𝑒

#𝑝𝑒𝑟𝑠𝑜𝑛𝑒𝑛 𝑖𝑛 𝑑𝑖𝑒 𝑝𝑜𝑝𝑢𝑙𝑎𝑡𝑖𝑒 "𝑎𝑡 𝑟𝑖𝑠𝑘" 𝑣𝑜𝑜𝑟 𝑜𝑛𝑡𝑤𝑖𝑘𝑘𝑒𝑙𝑒𝑛 𝑣𝑎𝑛 𝑧𝑖𝑒𝑘𝑡𝑒 (𝑎𝑎𝑛𝑡𝑎𝑙 𝑏𝑖𝑗 𝑏𝑒𝑔𝑖𝑛 𝑝𝑒𝑟𝑖𝑜𝑑𝑒)

• aantal nieuwe ziektegevallen die zich voordoen in een cohort (populatie die
gedurende bep. tijdsperiode gevolgd wordt)
• men gaat er vanuit dat personen gedurende ganse periode gevolgd (kunnen) worden
• uitgedrukt in %

5
Epidemiologie

Incidence density/hazard rate

#𝑛𝑖𝑒𝑢𝑤𝑒 𝑧𝑖𝑒𝑘𝑡𝑒𝑔𝑒𝑣𝑎𝑙𝑙𝑒𝑛 𝑖𝑛 𝑏𝑒𝑝𝑎𝑎𝑙𝑑𝑒 𝑝𝑜𝑝𝑢𝑙𝑎𝑡𝑖𝑒 𝑔𝑒𝑑𝑢𝑟𝑒𝑛𝑑𝑒 𝑏𝑒𝑝𝑎𝑎𝑙𝑑𝑒 𝑝𝑒𝑟𝑖𝑜𝑑𝑒

𝑡𝑜𝑡𝑎𝑎𝑙 # 𝑝𝑒𝑟𝑠𝑜𝑛 − 𝑡𝑖𝑚𝑒 (𝑠𝑜𝑚 𝑡𝑖𝑗𝑑𝑠𝑝𝑒𝑟𝑖𝑜𝑑𝑒𝑠 𝑤𝑎𝑎𝑟𝑖𝑛 𝑝𝑒𝑟𝑠𝑜𝑛𝑒𝑛 𝑎𝑡 𝑟𝑖𝑠𝑘 𝑔𝑒𝑜𝑏𝑠𝑒𝑟𝑣𝑒𝑒𝑟𝑑 𝑤𝑒𝑟𝑑𝑒𝑛)

• maat voor de densiteit waarmee aandoening voorkomt

• personen worden gedurende verschillende tijdsperiodes gevolgd, maar slechts
gedurende bepaalde stukken at risk (loss to follow-up, death, other cause,...)
• noemer bestaat daarom uit som van tijdsperiodes dat elk individu at risk
geobserveerd werd: person-time (persoonsjaren of -maanden)
• uitgedrukt per 1000 persoonsjaren

zie les 1 slide 59-62: voorbeeld over persoonsjaren en identificatie nieuwe gevallen

Proportionele incidentierate

#𝑝𝑎𝑡𝑖ë𝑛𝑡𝑒𝑛 𝑚𝑒𝑡 𝑏𝑒𝑝𝑎𝑎𝑙𝑑𝑒 𝑧𝑖𝑒𝑘𝑡𝑒

𝑡𝑜𝑡𝑎𝑎𝑙 # 𝑝𝑎𝑡𝑖ë𝑛𝑡𝑒𝑛

• zelfde tijdsperiode voor T en N

• uitgedrukt in %
• populatie at risk niet vereist of niet gekend
• % varieert i.f.v. voorkomen andere ziekten (Σ alle ziekten = 100 %)

Attack rate

#𝑏𝑙𝑜𝑜𝑡𝑔𝑒𝑠𝑡𝑒𝑙𝑑𝑒 𝑚𝑒𝑛𝑠𝑒𝑛 𝑑𝑎𝑡 𝑧𝑖𝑒𝑘 𝑤𝑜𝑟𝑑𝑡

#𝑏𝑙𝑜𝑜𝑡𝑔𝑒𝑠𝑡𝑒𝑙𝑑𝑒 𝑚𝑒𝑛𝑠𝑒𝑛

• meestal bij acute aandoeningen die optreden enkele uren/dagen na blootstelling

• tijdsinterval afhankelijk van blootstelling
• eigenlijk geen rate, maar proportie (0-100%) door gebrek van concreet tijdsinterval

Prevalence

#𝑧𝑖𝑒𝑘𝑡𝑒𝑔𝑒𝑣𝑎𝑙𝑙𝑒𝑛 𝑖𝑛 𝑏𝑒𝑝𝑎𝑎𝑙𝑑𝑒 𝑝𝑜𝑝𝑢𝑙𝑎𝑡𝑖𝑒 𝑜𝑝 𝑏𝑒𝑝𝑎𝑎𝑙𝑑 𝑚𝑜𝑚𝑒𝑛𝑡

𝑡𝑜𝑡𝑎𝑎𝑙 #𝑝𝑒𝑟𝑠𝑜𝑛𝑒𝑛 𝑖𝑛 𝑝𝑜𝑝𝑢𝑙𝑎𝑡𝑖𝑒 𝑜𝑝 𝑑𝑎𝑡 𝑚𝑜𝑚𝑒𝑛𝑡

• proportie van bevolking die ziek is of aandoening heeft op dat moment

• geen nieuwe gevallen (« incidentie) tijdens bepaalde tijdsperiode; dus ook geen
risico maat
• sommigen kunnen ziekte recent hebben, anderen reeds lang (geen rekening
gehouden met de duur van ziekte)
• per 1000 uitgedrukt of als proportie (0-100%)
• Maat voor “burden of disease”, planning gezondheidsvoorzieningen
o Point-prevalence: op bepaald moment
o Period-prevalence: hoeveel mensen ziekte gedurende bepaalde periode
hadden

6
Epidemiologie

Verschil incidentie en prevalentie

Teller voor incidentie in 2017? Teller voor prevalentie?

Incidentie telt het aantal nieuwe gevallen, In mei: 5
dus 2 In september: 3

Verband incidentie en prevalentie: 𝑝𝑟𝑒𝑣𝑎𝑙𝑒𝑛𝑡𝑖𝑒 = 𝑖𝑛𝑐𝑖𝑑𝑒𝑛𝑡𝑖𝑒 𝑥 𝑑𝑢𝑢𝑟

Te begrijpen via knikkerbal-concept

Paradox
• ziekte gecontroleerd, niet genezen
o vb. diabetes: insuline houdt mensen in leven zonder ze te genezen
o prevalentie stijgt
• betere diagnose middelen, vroegere opsporing (screening):
o meer mensen gedetecteerd
o prevalentie en incidentie stijgt

Met betere gezondheidszorg nemen cijfers toe

Zie voorbeeld les 1 slide 71: Hitown heeft hogere prevalentie dan Lotown, omdat er meer
mensen in leven blijven (terwijl die in Lotown sterven)

7
Epidemiologie

Problemen bij meten incidentie en prevalentie

teller
- juist definiëren wie de ziekte heeft
en wie niet, diagnosecriteria
- welke personen includeren, hoe
vinden, hoe data verzamelen?
noemer
- selectieve onderschatting van bep.
groepen (bv. minderheden)
- andere criteria gebruiken in
verschillende studies
- niet enkel personen at risk
includeren

Zie voorbeelden van wat met hiermee bedoeld: les 1 slide 75-82

Surveillance
• continue, systematische verzameling/analyse van gegevens
• essentieel voor public health: advies geven aan beleidmakers voor preventie en
controle van aandoeningen
• bedoeling: monitoren van
• veranderingen in ziekte frequentie en prevalentie van risico-factoren
• hoe volledig de bevolking beschermd is door vaccinatie
• het optreden van drug-resistente micro-organismen
• …

passieve surveillance actieve surveillance

- bestaande/verplicht te registreren - speciaal surveillance programma
data - aparte, hiervoor opgeleide staf
- bijgehouden en doorgegeven door - nauwkeuriger
gezondheidswerkers - duurder en ontwikkeling duurt langer
- niet apart bezoldigen hiervoor
- vaak onderrapportering
- goedkoop en makkelijk

Mortaliteit: meten van sterfte

• Aanwijzing voor ernst van ziekte (als doodsoorzaak) en voor effectiviteit van
behandeling ziekte
• Kan gebruikt worden als surrogaat voor incidentie rates van een ziekte, indien:
o Case-fatality rate hoog is
o Duur van de ziekte (survival) kort is

Oorzaak gerelateerde mortaliteitscijfers:

• Enkel onderliggende oorzaak wordt gecodeerd op overlijdensattesten
• Kwaliteit van data niet overal evenwaardig
• Verandering van classificeringssysteem (bv. verschillende ICD-versies)

Overlijdensattest (zie les 2 slide 5 voor meer)

• bestaat uit 4 stroken: een A, B, C en D-strook.
• komt toe in de gemeente van overlijden.
• arts die het overlijden vaststelt, vult A, B en C in, gemeenteambtenaar vult de D in.
• A: identificatiegegevens; blijft op de gemeente.
• B: anonieme identificatiegegevens; gemeente verifieert of het correct werd
ingevuld.
• C: anonieme medische gegevens; door arts in een gesloten omslag
gestoken, mag niet geopend worden.
• D: demografische gegevens

8
Epidemiologie

Medische gegevens: ICD versies

Sterftes worden geclassificeerd op basis van the International Classification of Diseases
(ICD)
• Mortaliteitscijfers kunnen veranderen afhankelijk van de criteria
• Ook effect op het aantal diagnoses (omdat de diagnotische criteria veranderen)

Zie les 2 slide 7-9

Maten
Mortality rate (bruto mortaliteit)

#𝑜𝑣𝑒𝑟𝑙𝑖𝑗𝑑𝑒𝑛𝑠 (𝑡𝑒𝑛 𝑔𝑒𝑣𝑜𝑙𝑔𝑒 𝑣𝑎𝑛 𝑎𝑙𝑙𝑒 𝑑𝑜𝑜𝑑𝑠𝑜𝑜𝑟𝑧𝑎𝑘𝑒𝑛) 𝑖𝑛 𝑝𝑜𝑝𝑢𝑙𝑎𝑡𝑖𝑒 𝑡𝑖𝑗𝑑𝑒𝑛𝑠 𝑏𝑒𝑝𝑎𝑎𝑙𝑑𝑒 𝑝𝑒𝑟𝑖𝑜𝑑𝑒
𝑝𝑜𝑝𝑢𝑙𝑎𝑡𝑖𝑒 𝑎𝑡 𝑟𝑖𝑠𝑘 𝑖𝑛 𝑑𝑖𝑒 𝑝𝑒𝑟𝑖𝑜𝑑𝑒

• vaak per jaar (annual mortality rate) met in de noemer population at risk at midyear
(¹ #personen begin observatieperiode)
• uitgedrukt per 1000 of 100 000

Specific mortality rate (specifieke mortaliteit)

Restricties inbouwen (zelfde voor T en N)
• volgens bepaalde populatiekenmerken (leeftijd, geslacht, groep)
• volgens doodsoorzaak zie les 2 slide 15-23
• combinatie

Belangrijk: eerste levensjaren

• Mortinataliteit (doodgeboorte): #doodgeborenen tov alle geboorten

• Perinatale sterfte:#doodgeborenen en vroeg-neonatale sterfgevallen, vergeleken
met alle geboorten
• Neonatale sterfte: # dat overlijdt gedurende eerste 28 levensdagen, vergeleken
met # levendgeboren kinderen
• Post-neonatale sterfte: # dat sterft vanaf 4 weken na de geboorte tot vóór de
eerste verjaardag tov van alle levendgeborenen.
• Zuigelingensterfte (infantiele sterfte): # dat overlijdt binnen het eerste levensjaar
tov alle levendgeborenen
• Kindersterfte: # dat sterft binnen de eerste vijf jaar tov alle levendgeborenen

9
Epidemiologie

Case-fatality rate

#𝑜𝑣𝑒𝑟𝑙𝑖𝑗𝑑𝑒𝑛𝑠 𝑡𝑖𝑗𝑑𝑒𝑛𝑠 𝑏𝑒𝑝𝑎𝑎𝑙𝑑𝑒 𝑝𝑒𝑟𝑖𝑜𝑑𝑒 𝑛𝑎 𝑏𝑒𝑔𝑖𝑛𝑡 𝑧𝑖𝑒𝑘𝑡𝑒 (𝑛𝑎 𝑑𝑖𝑎𝑔𝑛𝑜𝑠𝑒)

𝑡𝑜𝑡𝑎𝑎𝑙 # 𝑚𝑒𝑛𝑠𝑒𝑛 𝑚𝑒𝑡 𝑑𝑖𝑒 𝑧𝑖𝑒𝑘𝑡𝑒

• uitgedrukt in % (proportie); letaliteitspercentage

• zegt iets over ernst ziekte en werking therapie (zou dalen bij efficiënte therapie)
• begin ziekte soms moeilijk vast te stellen, daarom diagnose als norm

Vergelijking mortality rate en case-fatality rate

laag: ziekte komt

weinig voor

hoog: eens men de ziekte heeft is

de kans om eraan te sterven groot
(hoge lethaliteit)

Proportionate mortality

#𝑜𝑣𝑒𝑟𝑙𝑖𝑗𝑑𝑒𝑛𝑠 𝑡𝑒𝑛 𝑔𝑒𝑣𝑜𝑙𝑔𝑒 𝑣𝑎𝑛 𝑠𝑝𝑒𝑐𝑖𝑓𝑖𝑒𝑘𝑒 𝑜𝑜𝑟𝑧𝑎𝑎𝑘 𝑖𝑛 𝑏𝑒𝑝𝑎𝑎𝑙𝑑𝑒 𝑝𝑒𝑟𝑖𝑜𝑑𝑒

𝑡𝑜𝑡𝑎𝑎𝑙 # 𝑜𝑣𝑒𝑟𝑙𝑖𝑗𝑑𝑒𝑛𝑠 𝑖𝑛 𝑑𝑖𝑒 𝑝𝑒𝑟𝑖𝑜𝑑𝑒

Years of potential life lost (YPLL) (zie voorbeelden les 2 slide 41-44)

@(𝑣𝑒𝑟𝑤𝑎𝑐ℎ𝑡𝑒 𝑙𝑒𝑒𝑓𝑡𝑖𝑗𝑑 𝑣𝑎𝑛 𝑠𝑡𝑒𝑟𝑣𝑒𝑛 − 𝑟𝑒ë𝑙𝑒 𝑙𝑒𝑒𝑓𝑡𝑖𝑗𝑑 𝑣𝑎𝑛 𝑠𝑡𝑒𝑟𝑣𝑒𝑛) 𝑣𝑜𝑜𝑟 𝑏𝑒𝑝𝑎𝑎𝑙𝑑𝑒 𝑧𝑖𝑒𝑘𝑡𝑒

• verloren jaren die men nog had kunnen leven

• maat voor premature mortaliteit, vroege sterfte heeft groter verlies van toekomstige
productieve jaren tot gevolg dan sterfte op oudere leeftijd
• standaardleeftijd van sterven: 75j

Disability adjusted life years (DALY)

• levensjaren die verloren gaan

door premature sterfte (YPLL)
+ door jaren geleefd met een
beperking
• dus alle verloren gezonde
levensjaren
• maat die morbiditeit (disability
from disease) en mortaliteit
(premature death from disease)
combineert
• maat van burden/impact of
disease

10
Epidemiologie

Comparing mortality in different populations (standaardisering)

Dikwijls worden mortaliteitscijfers gebruikt voor het vergelijken van # populaties of zelfde
populatie doorheen de tijd

Bruto (crude, unadjusted, overal) mortality

• beïnvloed door verschillende factoren; leeftijdsopbouw belangrijk voor mortaliteit
• zegt iets over force of mortality (bv. door bep. ziekte) en over bv. leeftijdsopbouw

Oplossing:
• invloed van factoren neutraliseren door standaardisatie (adjusted results)
• 2 wijzen van age-adjustment (zie les 2 slide 51-54)
o directe age-adjustment
o indirecte age-adjustment (standardized mortality rate)

direct age adjustment indirect age adjustment

gebruik van standaardpopulatie
op deze standaardpopulatie worden age-
specific mortality rates van de te vergelijken
populaties toegepast
vergelijken van totale verwachte mortality
rate in groep 1 en 2
gestandaardiseerde rate ¹ werkelijke
mortality rate
wanneer leeftijdsspecifieke sterftecijfers
voor te vergelijken populaties niet gekend
zijn
gekende rates van andere groep worden
toegepast op te vergelijken groep
𝑜𝑏𝑠𝑒𝑟𝑣𝑒𝑑 𝑛𝑢𝑚𝑏𝑒𝑟 𝑜𝑓 𝑑𝑒𝑎𝑡ℎ𝑠 𝑝𝑒𝑟 𝑦𝑒𝑎𝑟
𝑒𝑥𝑝𝑒𝑐𝑡𝑒𝑑 𝑛𝑢𝑚𝑏𝑒𝑟 𝑜𝑓 𝑑𝑒𝑎𝑡ℎ𝑠 𝑝𝑒𝑟 𝑦𝑒𝑎𝑟
uitkomsten
- gelijk aan 100: gelijk aan verwachte
- <100: kleiner dan verwachte
- >100: groter dan verwachte

Deel 3: Validiteit en betrouwbaarheid van testen

Belang van goede test
Belangrijk: onderscheid zieken/niet zieken
• Kliniek: diagnose/cure/care/prognose
• Volksgezondheid: secundaire preventie en etiologische studies (nodig voor primaire
preventie)
• Kwaliteit beoordelen via:
o Validiteit – Validity
o Betrouwbaarheid – Reliability
o Hanteerbaarheid – Feasibility

11
Epidemiologie

Biologische variatie
Bimodale curve: 2 pieken in een curve
Unimodale curve: 1 piek in de curve, op basis van gegevens weten welke extreem zijn en
welke normaal

Validiteit
Definitie
Mate waarin de test in staat is een onderscheid te maken tussen degenen die de ziekte
hebben en degenen die de ziekte niet hebben (meet de test wat hij beoogt te meten?)
• interne validiteit: juistheid test, meet die wat hij beoogt te meten?
• externe validiteit: generaliseerbaarheid

2 componenten

sensitiviteit
• mate waarin een test in staat is om
degenen die de ziekte hebben als
dusdanig correct te identificeren.
• proportie van zieke individuen met
een positief testresultaat
• maat voor de probabiliteit
(waarschijnlijkheid) dat een ziek
individu een positief testresultaat
heeft
specificiteit
• mate waarin een test in staat is om
degenen die de ziekte niet hebben
als dusdanig correct te identificeren.
• proportie van ziektevrije individuen
met een negatief testresultaat
• maat voor de probabiliteit dat een
ziekte-vrij individu een negatief
testresultaat heeft

Dichotome testresultaten
• test resultaat: positief of negatief
• golden standaard nodig (externe bron van waarheid)

resultaat ziek niet ziek

positief true positive (TP) false positive (FP)
negatief false negative (FN) true negative (TN)
𝑇𝑃 𝑇𝑁
𝑠𝑒𝑛𝑠𝑖𝑡𝑖𝑣𝑖𝑡𝑒𝑖𝑡 = 𝑠𝑝𝑒𝑐𝑖𝑓𝑖𝑐𝑖𝑡𝑒𝑖𝑡 =
𝑇𝑃 + 𝐹𝑁 𝑇𝑁 + 𝐹𝑃

• problemen bij resultaten

o FP: verder opgevolgd, wat zorgt voor onnodige last, kosten, ongerustheid, …
o FN: niet tijdig behandelen van eventueel fatale ziekte

Test met continue variabelen: cutoff

Bij dit soort test is er geen duidelijk "positief" of "negatief" resultaat.
• Daarom moet er grenswaarde (cutoff) zijn waarboven een testresultaat als positief en
waaronder een resultaat als negatief wordt beschouwd.
• Je ‘cutoff’ level heeft invloed op specificiteit en sensitiviteit (zie les 3 slide 14)

cutoff ¯ sensitiviteit ­ specificiteit ¯ vals positieven ­

cutoff ­ sensitiviteit ¯ specificiteit ­ vals negatieven ­

12
Epidemiologie

Multipele tests (zie les 3 slide 17-27)

sequentieel testen simultaan testen

eerst: goedkope en weinig ingrijpende,
comfortabele test
dan: positieven (TP + FP) verder testen met
duurdere, meer ingrijpende, minder
comfortabele test met hogere sensitiviteit en
specificiteit (reductie FP)
2 testen simultaan/tegelijk toegepast
• positief: degenen die positief scoren
op test A of op test B of op A en B
• negatief: degenen die negatief
scoren op zowel test A als test B

resulteert in verlies in net-sensitiviteit en resulteert in winst in net-sensitiviteit en

winst in net-specificiteit verlies in net-specificiteit

Wanneer is sequentieel of simultaan testen meer aangewezen?

• bij dringende gevallen (bv. acute aandoeningen) waar je vlug moet bijzijn, beter
simultaan vanwege winst in net-sensitiviteit (meer kans om die eruit te vissen)
• anders kan je kiezen voor sequentieel testen

Predictieve waarde van test

Nuttig in de klinische praktijk:
• Hoe goed/valide is test in voorspellen van de ziekte?
• Indien test positief/negatief is voor bep. patiënt, wat is waarschijnlijkheid dat die ook
daadwerkelijk de ziekte heeft/niet heeft?
• Welke proportie van patiënten die positief/negatief testen hebben ziekte in kwestie
wel/niet?

Terwijl sensitiviteit en specificiteit vooral belangrijk zijn voor Public Health doeleinden
(screenen van populaties)

𝑇𝑃 𝑇𝑁
𝑝𝑜𝑠𝑖𝑡𝑖𝑒𝑣𝑒 𝑝𝑟𝑒𝑑𝑖𝑐𝑡𝑖𝑒𝑣𝑒 𝑤𝑎𝑎𝑟𝑑𝑒 = 𝑛𝑒𝑔𝑎𝑡𝑖𝑒𝑣𝑒 𝑝𝑟𝑒𝑑𝑖𝑐𝑡𝑖𝑒𝑣𝑒 𝑤𝑎𝑎𝑟𝑑𝑒 =
𝑇𝑃 + 𝐹𝑃 𝑇𝑁 + 𝐹𝑁

Overzicht terminologie

sensitiviteit/specificiteit:
• verdeling testresultaten bij zieken en niet-zieken
• test met hoge sensitiviteit: weinig FN resultaten
• test met hoge specificiteit: weinig FP resultaten
• eigenschap van test

prevalentie = pre-test probabiliteit

• zegt iets over zekerheid waarmee men uitspraken kan doen over aan- of
afwezigheid van ziekte bij persoon VOORDAT deze persoon de test ondergaan
heeft

predictieve waarde = post-test probabiliteit

• verdeling zieken/niet-zieken bij pos. en bij neg. testuitslagen
• zegt iets over zekerheid waarmee men uitspraken kan doen over aan- of
afwezigheid van ziekte bij persoon NADAT deze persoon de test ondergaan heeft

Voor voorbeeld, zie les 3 slide 32

13
Epidemiologie

Factoren met invloed op predictieve waarde

Prevalentie (zie les 3 slide 35-38)
Prevalentie in geteste populatie ­ positieve predictieve waarde ­
• Screening programma/test is meest productief en efficiënt indien toegepast bij hoog-
risico populatie

Opgepast met interpretaties

• Hoge predictieve waarde uit onderzoek bij hoog prevalente populatie oneigenlijk
toepassen bij laag prevalente (gezonde) populatie , bij wie dezelfde test een lagere
predictieve waarde zou hebben.
• Als arts dit doet geeft hij verkeerd beeld weer
• Resultaten van een test moeten geïnterpreteerd worden in de context van de
prevalentie van de ziekte in de populatie waaruit de gescreenden komen
• Zelfde test kan erg verschillende predictieve waarde hebben afh van afgenomen bij
hoog risico of laag risico populaties

Specificiteit (zie les 3 slide 41-42)

Prevalentie in geteste populatie ¯ positieve predictieve waarde ¯
• positieve predictieve waarde ­ door sensitiviteit ­ (bij lage prevalentie)

Samenvatting validiteit

Test volledig gekarakteriseerd door:

• sensitiviteit
• specificiteit

Predictieve waarde beïnvloed door:

• prevalentie van de aandoening waarvoor men screent
• specificiteit (bij lage prevalentie)

Zinnigheid van test: ~ prevalentie van de ziekte in de populatie

Betrouwbaarheid (herhaalbaarheid)
• mate van overeenkomst tussen uitkomsten van herhalingen van 1 zelfde test,
wanneer deze wordt toegepast op dezelfde personen of in dezelfde situatie
(reliability; repeatability)
• vergelijking van resultaten van verschillende toepassingen van test onder ongeveer
dezelfde omstandigheden

Intrasubject variatie
Waarom biologische variabiliteit van de persoon bij wie waarneming wordt verricht?
• toevallig:
o fluctuaties zonder duidelijk patroon, random gebeuren (soms >,soms <)
o ≠ metingen dus waarneming = gemiddelde van metingen
• systematisch
o fluctuaties met bepaald patroon
o correctie mogelijk, gestandaardiseerde meting
• verschillende test: omstandigheden kunnen verschillen geven

biologische variabiliteit
• heeft nadelige invloed op reproduceerbaarheid meetmethode
• heeft niet noodzakelijk meetfouten tot gevolg

14
Epidemiologie

Intra-observer variatie
• Variatie tussen twee of meer lezingen van dezelfde testresultaten door dezelfde
onderzoeker (dezelfde onderzoeker interpreteert dezelfde testresultaten anders op
andere momenten)
• Kans hierop stijgt naarmate subjectieve elementen van de beoordelaar kunnen
meespelen in de beoordeling

Inter-observer variatie
• Variatie tussen twee of meer onderzoekers in het beoordelen van de uitkomsten van
dezelfde testresultaten.
• Overeenkomst tussen observers kwantificeren met Overall Percent Agreement

𝑠𝑜𝑚 𝑟𝑒𝑎𝑑𝑖𝑛𝑔𝑠 𝑤𝑎𝑎𝑟 𝑜𝑛𝑑𝑒𝑟𝑧𝑜𝑒𝑘𝑒𝑟𝑠 𝑜𝑣𝑒𝑟𝑒𝑒𝑛𝑘𝑜𝑚𝑒𝑛

𝑂𝑃𝐴 = 𝑥100
𝑡𝑜𝑡𝑎𝑎𝑙 #𝑟𝑒𝑎𝑑𝑖𝑛𝑔𝑠

• Probleem met OPA: In het algemeen hebben meeste personen die worden
getest negatieve uitslag. Over deze groep bestaat waarschijnlijk een grote
overeenstemming tussen de twee observers (zorgt voor hoge OPA). Achter
hoge OPA kan groot meningsverschil tussen de observers schuilgaan.
• Oplossing: negatieve groep uit berekening (zie les 3 slide 52)

• Zelfs als twee onderzoekers compleet verschillende criteria hanteren in het bepalen
of de persoon positief of negatief test, gaan ze per toeval overeenkomsten hebben
• Kappa Statistic gebruiken om dit op te lossen:

𝑝𝑒𝑟𝑐𝑒𝑛𝑡 𝑎𝑔𝑟𝑒𝑒𝑚𝑒𝑛𝑡 𝑝𝑒𝑟𝑐𝑒𝑛𝑡 𝑎𝑔𝑟𝑒𝑒𝑚𝑒𝑛𝑡

M N−O
𝑜𝑏𝑠𝑒𝑟𝑣𝑒𝑑 𝑒𝑥𝑝𝑒𝑐𝑡𝑒𝑑 𝑏𝑦 𝑐ℎ𝑎𝑛𝑐𝑒 𝑎𝑙𝑜𝑛𝑒P
𝐾𝑎𝑝𝑝𝑎 = 𝑝𝑒𝑟𝑐𝑒𝑛𝑡 𝑎𝑔𝑟𝑒𝑒𝑚𝑒𝑛𝑡
100% − O
𝑒𝑥𝑝𝑒𝑐𝑡𝑒𝑑 𝑏𝑦 𝑐ℎ𝑎𝑛𝑐𝑒 𝑎𝑙𝑜𝑛𝑒P

• mate waarin geobserveerde overeenkomst de overeenkomst overschrijdt

die men kan verwachten op basis van toeval, en dit uitgedrukt als proportie
van de maximale overeenkomst die men bovenop de overeenkomst op
basis van toeval kon bekomen
• kappa = statistische maat van overeenstemming
• ≤0,20: slecht | 0,21-0,40: matig | 0,41-0,60:redelijk | 0,61-0,75: goed | >0,75:
uitstekend

Verband tussen validiteit en betrouwbaarheid (kunnen interpreteren)

• valide test: meet wat bedoeld is om te meten
• betrouwbare test: gaat bij herhaaldelijke metingen dezelfde uitslag geven
• Zie les 3 slide 57-59+ appendices handboek p119-120

15
Epidemiologie

Deel 4: Verloop van ziekte – prognose

Belang kwantificeren ziekteverloop
• Zegt iets over ernst van ziekte
• Patiënten informeren over prognose
• Baseline voor natuurlijke ziekteverloop nodig voor vergelijking van verloop onder
behandeling
• Vergelijking effectiviteit verschillende behandelingen

Natuurlijk ziekteverloop

Natuurlijke prognose in termen van # doden door ziekte of # overlevenden met ziekte

Survival time: interval vanaf diagnose tot dood

• Waarom vanaf diagnose?
o Begin ziekte, symptomen, ... is moeilijk te achterhalen
o Standaard: vanaf diagnosestelling
o Toch nog variabiliteit: verschil in tijdstip dat patiënt hulp zoekt
o Sommigen sterven voor diagnose stelling
• Bepaling diagnose:
o Niet altijd eenduidige test voorhanden
o Drager zonder infectie
o Verschillende interpretatie weefsel staal
o Soms geen afwijkingen te vinden
• Andere maten (naast diagnose-dood): diagnose-herval, diagnose-handicap

Maten prognose
Case-fatality rate

#𝑜𝑣𝑒𝑟𝑙𝑖𝑗𝑑𝑒𝑛𝑠 𝑡𝑖𝑗𝑑𝑒𝑛𝑠 𝑏𝑒𝑝𝑎𝑎𝑙𝑑𝑒 𝑝𝑒𝑟𝑖𝑜𝑑𝑒 𝑛𝑎 𝑏𝑒𝑔𝑖𝑛𝑡 𝑧𝑖𝑒𝑘𝑡𝑒 (𝑛𝑎 𝑑𝑖𝑎𝑔𝑛𝑜𝑠𝑒)

𝑡𝑜𝑡𝑎𝑎𝑙 # 𝑚𝑒𝑛𝑠𝑒𝑛 𝑚𝑒𝑡 𝑑𝑖𝑒 𝑧𝑖𝑒𝑘𝑡𝑒

• hoeveel mensen met die ziekte sterven binnen bepaalde tijd.

• uitgedrukt in % (proportie)
• meestal mbt acute ziekten, tijdsinterval niet expliciet vastgelegd, wel impliciet,
verwacht kort na acute ziekte; minder geschikt voor chronische ziekten
• zegt iets over ernst van ziekte

16
Epidemiologie

Person-years

#𝑠𝑡𝑒𝑟𝑓𝑔𝑒𝑣𝑎𝑙𝑙𝑒𝑛
#𝑝𝑒𝑟𝑠𝑜𝑛 − 𝑦𝑒𝑎𝑟𝑠 𝑡𝑖𝑗𝑑𝑒𝑛𝑠 𝑑𝑒𝑤𝑒𝑙𝑘𝑒 𝑑𝑒 𝑔𝑟𝑜𝑒𝑝 𝑧𝑖𝑒𝑘𝑒𝑛 𝑧𝑖𝑗𝑛 𝑔𝑒𝑣𝑜𝑙𝑔𝑑

• mortality rate onder groep zieken

• niet elk persoonsjaar is equivalent met elk ander persoonsjaar mbt risk of dying:

• grootste sterfterisicico loopt kort na diagnose (rood)

• voorbeeld 1: 2 personen geobserveerd gedurende 5 jaar
• voorbeeld 2: 5 personen geobserveerd gedurende 2 jaar
• meeste persoonsjaren in eerste voorbeeld vallen buiten risicoperiode, terwijl in
voorbeeld 2 de meeste binnen de risicoperiode vallen
• hieruit verwachten we meer stertegevallen in voorbeeld 2
• persoonsjaren in deze situaties zijn niet equivalent

Five-year survival
• % van patiënten met bep. ziekte die nog leven 5 jaar na diagnose/start behandeling
• vaak gebruikt bij evaluatie kankerbehandeling

Problemen
• niet toepasbaar voor beoordelen therapie die <5 jaar geleden werd gestart
• lead time bias:
o leven van patiënt niet verlengd door vroegtijdige diagnose en therapie
o interval tussen diagnose en overlijden is vergroot door een vroegere
diagnose, maar geen vertraging in het tijdstip van overlijden
o misleidend om (op basis van 5-year survival) te zeggen dat uitkomst van 2e
scenario beter is

17
Epidemiologie

• verschillende curves leiden tot zelfde resultaat (10%), ondanks betere survival voor
ene groep vergeleken met andere
o A: meeste sterftes gedurende 5e jaar
o B: meeste sterftes gedurende 1e jaar
o zelfde 5-year survival rate, maar betere survival in groep A

Observed survival
• Berekenen van werkelijke geobserveerde survival doorheen tijd: life tables/sterftetafel
• Alle gegevens worden gebruikt (« 5 y survival rate) + niet enkel kijken naar 5e jaar
• Principe: voor elk kalenderjaar toont tabel # patiënten voor wie therapie werd
opgestart en # dat nog in leven is een jaar verder
• Berekening: zie les 4 slide 17-23; Kaplan-Meier methode (niet studeren)

Veronderstellingen over life tables

• behandelingsmogelijkheden/effectiviteit blijven contstant (eventueel vroege en late
data apart onderzoeken): in realiteit is dit onwaar, verbeteren met de tijd
• ‘survival experience’ van uitvallers (lost to follow-up) is dezelfde als degenen die
volledig opgevolgd worden (er kunnen echter heel verschillende redenen zijn voor
uitval, gaande van sterfte tot genezing)

Gebruik life tables: niet alleen voor dood, ook andere maten (ontwikkelen van neveneffecten,
herval, enz...) & voor vergelijkingen (bv. effect van 2 verschillende behandelingen)

Effects of improvements in diagnosis on prognosis (zie les 4 slide 27)

Stage migration : verbetering in survival (op basis van case-fatality rate) is enkel schijn door
een wijziging in classificatie doorheen de tijd; zelfs zonder verbeteringen in behandeling

Median survival time

Lengte in tijd dat de helft van studie populatie overleeft
• Beter dan gemiddelde (fel beïnvloed door extremen)
• Enkel observeren van overlijdens van helft van groep

Relative survival time

𝑜𝑏𝑠𝑒𝑟𝑣𝑒𝑑 𝑠𝑢𝑟𝑣𝑖𝑣𝑎𝑙 𝑖𝑛 𝑝𝑒𝑜𝑝𝑙𝑒 𝑤𝑖𝑡ℎ 𝑑𝑖𝑠𝑒𝑎𝑠𝑒

𝑒𝑥𝑝𝑒𝑐𝑡𝑒𝑑 𝑠𝑢𝑟𝑣𝑖𝑣𝑎𝑙 𝑖𝑓 𝑑𝑖𝑠𝑒𝑎𝑠𝑒 𝑤𝑎𝑠 𝑎𝑏𝑠𝑒𝑛𝑡

• Geobserveerde survival van mensen met ziekte vergelijken met hun verwachte
survival als ze niet ziek zouden zijn (zie les 4 slide 32)

18
Epidemiologie

Deel 5: Epidemiologisch onderzoek

Types
• Randomized trials
• Cohort study
• Case-control study
• Cross-sectional study

Randomized trials
Doel trial
• Trial: experimenteel onderzoek, interventiestudie
• Ideaal voor evalueren van effectiviteit en/of bijwerkingen van gezondheidsinterventie
(curatief of preventief; public health, kliniek, organisatie gezondheidszorg)
• Ultieme test voor causaliteit
• Golden standaard voor evidence

Basic design

Soorten trials

zieke of gezonde personen • zieke personen: clinical trial; CT

(nieuwe medicatie – oncologie, cardiologie)
• gezonde personen: field trial
• gemeenschappen: community trial
met of zonder controlegroep • deel van populatie krijgt expositie
• ander deel: controlegroep
gerandomiseerd randomised (clinical) trial; R(C)T
uni-center/multi-center trial steeds meer (voldoende aantallen)
Inclusie criteria: in detail, precies en schriftelijk vastgelegd (geen subjectiviteit, herhaalbaar)

Zonder controlegroep (case studies of case series)

• opvolgen cases die behandeling kregen zonder vergelijkingsgroep
• moeilijk om conclusies te trekken (mbt assosiaties of causale relaties tussen
behandeling en verandering in toestand van patiënt) uit bestuderen van 1 groep
zonder vergelijking (tenzij in extreme situaties); daarom meestal ‘controlled’ trials

19
Epidemiologie

Met controlegroep (controlled trials)

• historical controls
• simultaneous nonrandomized trials
• randomized trials (randomization)
• stratified randomization

Historische controls
Vergelijkingsgroep uit verleden kiezen, data gebruiken uit dossiers van patiënten met
dezelfde aandoening die vroegere behandeling kregen (niet nieuwe die men wil uittesten)

voordelen • makkelijk
nadelen • moet data van verleden nemen
zoals ze zijn; gevonden verschillen
door verschillen in kwaliteit van data
verzameling (ipv werkelijk verschil in
outcome)
• mogelijk beïnvloedende variabelen
kunnen veranderen in de tijd;
gevonden verschillen door
verschillen in andere beïvloedende
factoren

Simultaneous non-randomised controls

voordelen • makkelijk, geen speciale regels

• willekeurig indelen in interventie- of
controlegroep
nadelen • gevonden verschillen door
verschillen in eigenschappen tussen
groepen
• die beïnvloeden uitkomst en hebben
niets te maken met interventie
• indeling is voorspelbaar mogelijke
selection bias
Zie voorbeelden les 4 slide 45-47

Randomization
• samenstellen van interventie- en controlegroep volledig per toeval bepaald
• volledige onvoorspelbaarheid van toewijzing
• voorkeuren onderzoekers mogen geen enkele invloed hebben op toewijzing
• bedoeling: groepen uiteindelijk vergelijkbaar mbt van karakteristieken van belang
voor prognose, maar geen totale garantie van gelijkheid

Als we variabelen (buiten bedoelde interventie variabele) kennen en kunnen meten: matchen
om vergelijkbaarheid te bevorderen
• betekent dat je controlegroep zo gaat selecteren, dat zij op bepaalde variabelen
(zoals leeftijd, geslacht, enz.) lijken op interventiegroep
• maar vaak zijn niet alle variabelen gekend en meetbaar
• randomisatie: verhoogt kans op vergelijkbare groepen op bekende/onbekende &
meetbare/niet meetbare variabelen

20
Epidemiologie

Stratified randomization
• als factor (buiten de interventie) bekend is,
ervoor zorgen dat de experimentele en
controle groep op dit vlak gelijk zijn
• Verhoogt vergelijkbaarheid van groepen;
randomizatie helpt maar garandeert het
niet
• Populatie indelen in strata
(subpopulaties) voor elke
belangrijk geachte (gekende)
variabelen (bv age, seks, ...):
• Dan mensen in elk stratum random
verdelen tussen
interventie/controle groep

Controlled trial: data collection

Data prognostisch • Vergelijkbaarheid groepen wat betreft risk factors
profiel deelnemers bij • Randomizatie; stratificatie
start
Data behandeling/ • Welke patiënt bij welke groep: “assigned”?
interventie • Welke behandeling heeft patiënt gekregen:
“received”?
o Therapie moest maar werd niet gevolgd (al
dan niet geweten door onderzoekers)
o Zelf therapie opstarten (soms zonder zelf te
weten)
o Unplanned crossover (later)
Data outcome • Vergelijkbare metingen in beide groepen doen
• Eventuele verbeteringen en nevenwerkingen
• Expliciteren criteria over outcome en meetwijze:
o Risico dat interventiegroep beter wordt
gevolgd door onderzoekers; of dat ze zichzelf
beter opvolgen en over zichzelf beter
rapporteren
o Blinding/masking

Blinding/masking
Voor objectievere outcome en meting:
• Deelnemers mogen niet weten in welke groep ze zitten: kan invloed hebben op
outcome (door bv. gebruik placebo)
• Onderzoekers mogen niet weten in welke groep deelnemers zitten: om te
voorkomen dat vooroordelen en overtuigingen een rol spelen in metingen
• Beide: dubbel blind (double blinding)

Crossover: tijdens loop van onderzoek veranderen van groep

Planned crossover: door onderzoekers (zie les 4 slide 62)

Elke patiënt kan dienst doen als zijn eigen control, en zo variatie mbt vele karakteristieken
met mogelijke invloed op vergelijking van effectiviteit van behandeling constant houden
• Kans op “residual carryover”, daarom “washout” periode respecteren: observaties
onder therapie B zijn slechts geldig als er geen enkel residu van therapie A overblijft
• Volgorde van interventie kan verschillende psychologische respons met zich
meebrengen
• Niet mogelijk als eerste interventie iets wezenlijks verandert

21
Epidemiologie

Unplanned crossover: Niet zo gewild door onderzoekers (zie les 4 slide 64-67)
• moeten tot een minimum beperkt worden
• te grote crossovers halen studie onderuit, kunnen leiden tot misclassificatie bias

Ongeplande overstap van ene groep naar de andere: hoe achteraf analyseren?
• volgens oorspronkelijke randomisatie(meestal aangeraden); “intention to treat
analysis” (original assignment groups)
• analyseren volgens de ontvangen therapie (received groups); breken van de
randomizatie

Noncompliance
• Therapie/onderzoek ontrouw
o Openlijk niet meer willen deelnemen: dropouts
o Verborgen niet meer willen deelnemen: regelmatig testen (bv. urinetest op
metabolieten)
o Verkeerde interventie volgen: dropins; soms zonder dat men het weet (bv.
aspirine ter preventie van hartinfarct)
• Daarom patiënten goed informeren testen
• Netto resultaat non-compliance op studieresultaten: vermindering van geobserveerde
verschillen (omdat interventie- en controlgroep minder verschillen)

Gebruik steekproef
• Werken met ganse populatie: vaak niet mogelijk
• Vandaar vaak: deelpopulatie (steekproef of sample)
• Resultaten bekomen door onderzoek in die steekproef conclusies trekken mbt de
populatie waaruit we de samples hebben getrokken
• Statistische methode om na te gaan of gevonden steekproefresultaten ook met een
bepaalde mate van zekerheid voor de populatie gelden

Sample size
Voor studie begint: berekenen hoeveel subjecten includeren in sample om tot valide
uitspraken mbt populatie te kunnen komen
• Berekening op basis van:
• Begin rate en verwachte rate (lopende vs nieuwe behandeling)
• a: kans te concluderen dat er verschil bestaat terwijl dat in realiteit niet zo is (p-
waarde)
• Power van studie (1–b; b is kans om te concuderen dat er geen verschil is terwijl
dat in realiteit wel zo is)
• Sample size tabellen of pc-programma

Inclusie subjecten: aandachtspunten

• voldoende aantal – sample size op voorhand berekenen
• vrijwillig – geen bewuste open/verborgen druk
• fully informed (informed consent)
• risico’s duidelijk maken en eventueel vergoeden
• kosten vergoeden
• betalingen als incentives beperken
• geen onrealistische beloften maken (bv. kans op betere behandeling)
• maatregelen ter voorkoming van ‘losses to follow-up’ en ‘non-compliance’

22
Epidemiologie

Weergave resultaten randomized trial

1. Reductie in risk (risicoverschil)

risk of
sterfte/ziekte/complicatie 𝑟𝑎𝑡𝑒 𝑖𝑛 𝑡ℎ𝑜𝑠𝑒 𝑤ℎ𝑜 𝑟𝑎𝑡𝑒 𝑖𝑛 𝑡ℎ𝑜𝑠𝑒 𝑤ℎ𝑜
𝑟𝑒𝑑𝑢𝑐𝑡𝑖𝑜𝑛 = O P−M N
in elke groep: verschil 𝑟𝑒𝑐𝑒𝑖𝑣𝑒𝑑 𝑝𝑙𝑎𝑐𝑒𝑏𝑜 𝑟𝑒𝑐𝑒𝑖𝑣𝑒𝑑 𝑣𝑎𝑐𝑐𝑖𝑛𝑒
aftrekken (reductie)
procent reductie:
hoeveel % van risk 𝑟𝑎𝑡𝑒 𝑖𝑛 𝑡ℎ𝑜𝑠𝑒 𝑤ℎ𝑜 𝑟𝑎𝑡𝑒 𝑖𝑛 𝑡ℎ𝑜𝑠𝑒 𝑤ℎ𝑜
O P−M N
zonder interventie wordt 𝑟𝑒𝑐𝑒𝑖𝑣𝑒𝑑 𝑝𝑙𝑎𝑐𝑒𝑏𝑜 𝑟𝑒𝑐𝑒𝑖𝑣𝑒𝑑 𝑣𝑎𝑐𝑐𝑖𝑛𝑒
𝑒𝑓𝑓𝑖𝑐𝑎𝑐𝑦 =
gereduceerd door 𝑟𝑎𝑡𝑒 𝑖𝑛 𝑡ℎ𝑜𝑠𝑒 𝑤ℎ𝑜 𝑟𝑒𝑐𝑒𝑖𝑣𝑒𝑑 𝑝𝑙𝑎𝑐𝑒𝑏𝑜
interventie (= efficacy)

2. Ratio of risks in de 2 groepen (Relative Risk)

• verhouding of ratio: X1= interventie en X0 = geen interventie
• relatieve maat voor verbetering; sterkte van verband
o RR = 1: X1 = X0
o RR > 1: X1 > X0
o RR < 1: X1 < X0

3. Survival curve voor elk van de 2 groepen vergelijken

4. Number of patients who Need to be Treated (NNT): aantal patiënten dat
behandeld moet worden om 1 slechte uitkomst te vermijden
• soms duidelijker voor artsen: hoeveel mensen moet ik concreet behandelen met
nieuwe therapie voor verbetering?

1
𝑁𝑁𝑇 =
𝑟𝑎𝑡𝑒 𝑖𝑛 𝑟𝑎𝑡𝑒 𝑖𝑛
O𝑢𝑛𝑡𝑟𝑒𝑎𝑡𝑒𝑑 𝑔𝑟𝑜𝑢𝑝P − O𝑡𝑟𝑒𝑎𝑡𝑒𝑑 𝑔𝑟𝑜𝑢𝑝P

Generalizability of results
• Intern validity: methodologisch correct ?
• Extern validity: veralgemening; zijn resultaten
ook toepasbaar op grotere populatie waaruit
onze steekproef komt? (is onderzochte pop.
representatief voor grote populatie?)

RCT: etische vragen

• Randomisatie/ niet randomisatie: enkel ethisch verantwoord als we niet zeker zijn dat
behandeling A beter is dan B.
• Is gebruik van placebo’s ethisch verantwoord?
• In welke mate is er echte “informed consent” (soms is patiënt/familie nog overdonderd
door diagnose)?
• Wanneer moet trial stopgezet worden door positieve en negatieve effecten van
experiment voor einde studie?

23
Epidemiologie

RCT: registratie
• Niet alle RCTs gepubliceerd, (non-)publication bias
o Negatieve resultaten
o Industrie
o Tijdschriften willen duidelijke (goede of slechte) resultaten
• Gevolg: gebrek aan info voor evidence-based decision, daarom verplichte
registratie CT of “medical interventions” in openbare registratiebank, vooraleer
patiënten mogen betrokken worden in de studie en/of voor publicatie
• Benadrukt in CONSORT protocol (CONsolidated Standards Of Reporting Trials)

Fazen in RCTs voor testen van nieuwe medicamenten (ter bescherming van bevolking)
Fase 1 trial • Kleine studies (20-80)
• Toxische en pharmacologische effecten?
Fase 2 trial • Small-scale klinische studies (100-300)
• Efficacy en veiligheid?
Fase 3 trial • Large-scale RCT
• Effectiveness en veiligheid
• Vaak multicentered (1000-3000)
Markt • Approval
Fase 4 studies • Postmarketing surveillance: bijwerkingen,
negatieve effecten na verloop van tijd?

Cohort studie
Doel
• Observationele studie: zoeken naar oorzaak (etiologie) van ziekten
• Incidentiestudie: incidentie van ziekte/symptomen nagaan (ontwikkeling nieuwe
gevallen
• Ook voor meer inzicht in:
• natuurlijke ontwikkeling van mensen (vb. groeicurven in pediatrie)
• natuurlijk verloop van ziekte (vb. overlevingscurve)
• prognose

Belang kennis etiologie van ziekten

• voor curatie (kliniek) en preventie (kliniek en public health)
• patiënten vragen naar risk of disease
• soms onstaat hypothese van een risk factor: moet verder onderzocht worden in
verdere meer uitgebreide studies

Basis design (zie voorbeeld les 5 slide 8)

• observeren we een verband tussen

blootstelling en ziekte (of andere
uitkomst)?
• dan afvragen: is gevonden verband
oorzakelijk?

24
Epidemiologie

• positieve associatie tussen de

blootstelling en de ziekte?
• dan: proportie waar ziekte zich
ontwikkelt in blootgestelde groep zal
groter zijn dan deze in de niet-
blootgestelde groep
• temporele relatie: blootstelling is voor
ziekte
• ontwikkeling van nieuwe gevallen

Selectie van studie populatie

• blootgestelde en niet blootgestelde groep: meerdere ziekten/outcomes kunnen

onderzocht worden
• bepaalde gedefinieerde groep (vooraleer er sprake is van blootstelling, pas
nadien vaststellen): meerdere blootstellingsfactoren en ziekten kunnen opgenomen
en onderzocht worden

Vergelijking randomized trial en cohort studie (zie les 5 slide 12)

Randomized trial Cohort

• experimental cohort
• vergelijkt incidentie van bepaalde
outcome in blootgestelde en niet-
blootgestelde groep
• blootstelling door ingreep
onderzoekers: meestal
preventieve/therapeutische
interventie
• vaak om verloop ziekte te
beïnvloeden
• observational cohort
• vergelijkt incidentie van bepaalde
outcome in blootgestelde en niet-
blootgestelde groep
• blootstelling niet door ingreep
onderzoekers: spontane
blootstelling, vaak negatieve factor
• vaak om meer te leren over etiologie
ziekte

• randomisatie (at random): schakelt • geen randomisatie, maar zelfselectie

storende invloed van bepaalde verdeling in groepen; mogelijke
factoren zoveel mogelijk gelijk in belangrijke verschillen in groepen,
interventie- en controlegroep mogelijk andere factoren die
gevonden verbanden mee verklaren

25
Epidemiologie

Types
Prospective cohort
• concurrent of longitudinal cohort
• populatie definiëren
• blootstelling wordt afgewacht (of op
korte tijd vastgesteld)
• dan populatie volgen (concurrent) en
outcome meten
• mensen opvolgen
• langdurig
• veel kans op uitval onderweg

Retrospective cohort
• historical of nonconcurrent prospective
cohort
• zelfde design als prospective
• maar populatie en blootstelling
vastgesteld op basis van bestaande
data en records met historische
gegevens en outcome in begin van de
studie

Combinatie • populatie en blootstelling van verleden

• nu verder opvolgen

Potentiële biases (meer hierover: les 6)

Selection bias: non ad random
inclusie van personen
Selection bias: nonresponse and
losses to follow-up
Information bias: kwaliteit van info
Information bias: assessment of
outcome + analytic bias
• verschillen door andere verschillen tussen
exposed en non-exposed groep
• niet door factor waaraan men al dan niet is
blootgesteld (die men onderzoekt)
• vertekening van resultaten door lange duur
van studie
• kwaliteit van data van blootgestelde en niet-
blootgestelde groep is niet gelijk (vooral in
retrospectieve cohort)
• beoordelaar ken staat van exposure van
onderzochte persoon en onderzochte
hypothese
• vooroordelen bij beoordelaar

Aandachtspunten
• vooraf idee hebben van mogelijke samenhang tussen blootstelling en ziekte
(evidentie vanuit klinische observaties, of vermoedens vanuit andere studies)
• geen lang interval tussen blootstelling en ziekte: om teveel “losses to follow up” te
vermijden
• vaak niet voldoende evidentie om zo’n grote en dure studie te verantwoorden
• exposed en non-exposed vaak moeilijk te identificeren
• retrospectief vaak niet mogelijk: slechte kwaliteit of niet bestaan van betrouwbare
historische data

26
Epidemiologie

• vaak is incidentie van een ziekte vrij laag waardoor we grote groepen langdurig
moeten volgen om voldoende cases te vinden voor valide analyses en conclusies te
kunnen (duur en intensief, time consuming)

Belangrijk voorbeeld: Framingham Study (zie les 3 slide 19)

• studie over cardiovasculaire ziekten, gestart in 1948 in Framingham,
Massachusetts (toen populatie 30.000)
• personen tussen 30-62 jaar; bedoeling follow up binnen 20 jaar
• sample N = ongeveer 5000; vrij van CVD op dat moment
• verschillende blootstellingsfactoren gemeten: roken, obesitas, hoge bloeddruk,
hoge cholesterol peil, weinig beweging, ...
• elke 2 jaar onderzoeken van populatie op CVD + opname ziekenhuis?
• doel: is er verband tussen factoren (leeftijd, geslacht, hypertentie, cholesterol, roken,
alcohol gebruik, beweging, gewicht, diabetes) en optreden CVD?
• voorbeeld van cohort die begint met populatie (geselecteerd niet op basis van
bepaalde exposures), voordeel: vele exposure factors tegelijk bestudeerd en
geanalyseerd in onderlinge samenhang (bv multivariate analyses)

Case-control studie
Doel
• zoeken naar oorzaak (etiologie) van ziekten: vaak als eerste stap. Meestal bevestigd
in bijkomend onderzoek met grootschaliger cohort studie
• kan uitgevoerd worden bij weinig voorkomende ziekten (« cohort studie)
• evaluatie van bepaalde interventies in gezondheidszorg (vb. screening)

Basis design
• niet met blootgestelde en niet-
blootgestelde groep (« cohortstudie)
maar met zieken (cases) en niet
zieken (controls), en gaat blootstelling
in verleden onderzoeken (proportie
blootgestelden in elke groep)
• verband tussen cases en exposure:
dan is er hogere proportie van
exposure tov non-exposure in de
groep cases dan in de groep controls
• cases/control aantallen bepaald door
onderzoekers (reflecteren niet ware
prevalentie van ziekte)

Zie voorbeelden les 5 slide 24-27

Selectie van cases

Ziekte op basis van diagnostische procedure
• goed definiëren
• criteria moeten duidelijk, reproduceerbaar zijn

Bronnen
• patiënten ziekenhuis of privé praktijk
o gemakkelijk
o rekening houden met mogelijke selectiebias:
• patiënten uit registers in bevolking
o moeilijker
o kans op selectiebias: survivor-bias

27
Epidemiologie

Welke cases?
• incidente patiënten (nieuwe gevallen):
o betrouwbaarder om etiologie en ontwikkelen van ziekte, te onderzoeken
o blootstelling gerelateerd aan onstaan ziekte
o maar soms lang wachten om aantal te hebben
o sommigen sterven voor diagnose
• prevalente gevallen (kunnen al lang ziek zijn):
o groter aantal, makkelijker
o soms geheugenbias bij langdurige ziekte
o meet soms meer factoren gerelateerd aan survival met ziekte dan ontwikkelen
van ziekte (dus gevonden blootstelling is dan niet representatief voor de groep
zieken); selectie bias/survival bias

Selectie van controls

Algemeen
• moeilijk om goed te doen
• uitgangspunt: controls moeten gelijkend zijn aan cases/zieken op alle (zo veel
mogelijk) vlakken behalve dat ze ziekte niet hebben; of zouden representatief moeten
zijn voor personen zonder ziekte in populatie waaruit cases komen
• vaak moeilijk: karakteristieken van niet- zieken uit populatie waaruit die zieken komen
niet gekend, omdat die referentie populatie vaak niet goed gedefinieerd is.
• eventuele oplossing: uit algemene populatie; of matchen controles

Bronnen
• niet gehospitaliseerde patiënten
o representatief sample uit bevolking: heel moeilijk te doen
o administratieve bestaande lijsten (school, verzekeringsagentschap,...)
o geburen: gelijkende karakteristieken met cases; minder door gevaar
o at random telefoneren in zelfde regio
o goede vrienden van cases: gelijkend op cases
o familieleden, waardoor genetische factoren alvast gelijkend zijn
o probleem: soms te veel gelijkend op cases, moeilijk evenwicht

• ziekenhuis patiënten: uit zelfde ziekenhuis, men veronderstelt dat dezelfde

selectiefactoren gelden voor cases en controls

voordelen • response rate en kwaliteit informatie:

ongeveer gelijk bij cases en controls
• goedkoop, makkelijk
nadelen • verwijzingsfactoren voor cases en controls
kunnen verschillend zijn (verschillende
achtergronden, regio, …)
• controlepersoon is ook ziek (niet
representatief voor algemene bevolking)
• andere ziekte waaruit controls komen is
(rechtstreeks of via arts) gerelateerd aan
ziekte van cases, met als gevolg foutief wel
of geen verband vinden (zie les 5 slide 32)
• controls op basis van andere ziekte: mag niet
gerelateerd zijn aan ziekte cases (zie slide
33)

Goed nadenken over keuze van patiënten, welke gerelateerde diagnoses niet concluderen
Interpretatie verschil in blootstelling bij cases en controls: zie les 5 slide 34

28
Epidemiologie

Matching
Als we meer exposure aan onderzochte factor vinden bij cases dan bij controls:
• is er werkelijke associatie tussen cases en die factor?
• of zijn er verschillen tussen cases en controls voor ander factoren (met invloed op
ontstaan van ziekte) dan degene die we onderzoeken?
• dus: proberen gelijkaardige groepen te creëren, door te matchen

Matching van groepen voor die factoren (buiten onderzochte blootstellingsfactor) die we
belangrijk vinden mbt hun mogelijke bijdrage aan ziek zijn
• group matching
o proportie controls met bepaalde eigenschap = proportie cases met die
eigenschap
o dus eerst alle cases selecteren, voor men deze berekeningen kan doen
• individual matching (matched pairs)
o elke case wordt met gelijkaardige control gematched
o soms moeilijk te vinden als men te hoge eisen stelt (bv. te veel
eigenschappen willen matchen)
o soms unplanned matching: bv. buren, vrienden, … te kiezen als controls

Oppassen!
• niet matchen voor factor die bestudeerd wordt (dan kan men geen verschil vinden)
• niet “overmatchen” (factoren die niet belangrijk zijn)

Geheugen probleem
Bij case-control studies: blootstelling aan bepaald factor wordt vaak via interviews bevraagd

Problemen daarmee:

limitations in recall recall bias

• info niet meer (volledig) herinnerd
• info verdraaid
• als gelijkmatig bij cases en controls:
misclassificatie geeft onderschatting
van associatie tussen blootstelling
en ziekte
• misclassificatie niet gelijkmatig
verdeeld (differential recall)
• cases geneigd om bepaalde
exposure beter te herinneren dan
controls
• kan resulteren in artificiële
associaties

Hoeveel controls?
Onderzoeker kiest hoeveel controls, vaak multiple controls (meerder controls voor één case):
• Multiple controls van hetzelfde type (bv uit ZH)
• bedoeling: power van studie verhogen, kan door verhoging cases of controls
• verhoging # cases: vaak moeilijk door lage prevalentie van aandoening (tenzij
langdurige studie of multicentered studie)
• daarom verhoging # controls per case.
• Multiple controls van andere types (bv uit ZH en thuisomgeving)
• om kans te verhogen dat exposure van controls representatief is voor
exposure in populatie (hospitaal controls ≠ controls algemene populatie)
• om alternatieve hypotheses (verband blootstelling en gevolg) na te gaan
• soms kan daardoor recall bias onwaarschijnlijk worden

Multiple controls van verschillende types: zie les 5 slide 40-41

29
Epidemiologie

Cross-sectional studie
Doel
• Meten prevalentie van aandoeningen in populatie
• Meten risicofactoren en beschermende factoren
• Zoeken naar etiologie van ziekten
• Zoeken naar associaties tussen kenmerken en ziekte/gezondheid
• Bepalen van normale waarden (grote steekproeven)
• Opsporen van nog niet gekende ziektegevallen (screening)

Kenmerk
• Dwarsdoorsnede onderzoek (ook cross-sectioneel of prevalentie onderzoek)
• Blootstelling en outcome tegelijkertijd gemeten bij elk individu
• Geen tijdsequens: prevalente ipv incidente gevallen identificeren (survival met ziekte)

Basis design

Verband blootstelling en ziekte

30
Epidemiologie
Voordelen en nadelen
voordelen
• 1 enkel contact is vaak voldoende
• weinig tijdrovend, relatief goedkoop
• haalbaar onderzoek voor gevoelige
thema’s (SOA, drugs, seksualiteit)
• alle stadia van ziekte en heel
spectrum van blootstelling
• basis voor verder etiologisch
onderzoek (patiënt-control en cohort
studies)
Overzicht
nadelen
• prevalente vs incidente cases:
sommige patiënten kunnen reeds
gestorven zijn door ziekte
• dus eerder overleven/survival na
ziekte ipv nieuwe ontwikkeling van
ziekte
• geen tijdsequens: noodzakelijk voor
eventuele causaliteit
31
Epidemiologie

Verschillende studiedesigns

Doel verschillende studies

Zie les 5 slide 52

Deel 6: Estimating Risk – Is there an association?

Absolute risk
• incidentie van ziekte in bepaalde populatie (met een bepaalde blootstelling)
• geen (expliciete) vergelijking met niet-blootgestelden (soms wel impliciet)
• daarom geen duidelijke indicatie of blootstelling al dan niet geassocieerd is met
verhoogd risico op ziekte
• nood aan expliciete vergelijking (om overschot of reductie van het risico op die ziekte
vast te stellen)
o relative risk (relatieve risico)
o difference of risks (verschil in risico)

Relatieve risico
Vergelijken van risks/risico’s (waarschijnlijkheid dat een bepaalde gebeurtenis zal plaats
vinden) tussen blootgestelde en niet blootgestelde groep door ratio van de risks te
berekenen

• RR = 1: risk in exposed = risk in nonexposed

𝑟𝑖𝑠𝑘 𝑖𝑛 𝑒𝑥𝑝𝑜𝑠𝑒𝑑
𝑅𝑅 =
𝑟𝑖𝑠𝑘 𝑖𝑛 𝑛𝑜𝑛𝑒𝑥𝑝𝑜𝑠𝑒𝑑
(ratio of the risk)
(no association)
• RR > 1: risk in exposed > risk in nonexposed
(positive association, possibly causal)
• RR < 1: risk in exposed < risk in nonexposed
(negative association, possibly protective)

32
Epidemiologie

Verschil in risico
Vergelijken van risks/risico’s tussen blootgestelde en niet blootgestelde groep door het
aftrekken van risk in niet- blootgestelde groep van dit in de blootgestelde groep

𝑑𝑖𝑓𝑓𝑒𝑟𝑒𝑛𝑐𝑒 𝑖𝑛 𝑟𝑖𝑠𝑘𝑠 = (𝑑𝑖𝑠𝑒𝑎𝑠𝑒 𝑟𝑖𝑠𝑘 𝑖𝑛 𝑒𝑥𝑝𝑜𝑠𝑒𝑑) − (𝑑𝑖𝑠𝑒𝑎𝑠𝑒 𝑟𝑖𝑠𝑘 𝑖𝑛 𝑛𝑜𝑛𝑒𝑥𝑝𝑜𝑠𝑒𝑑)

Zie voorbeelden RR en verschil in risico: les 5 slide 56-57

RR in cohor study

Zie voorbeelden les 5 slide 59-61

Odds
Voor RR: incidentie nodig in blootgestelde en niet-blootgestelde groep
• In case-control: incidentie niet altijd voorhanden
• Daarom andere associatie-maat: odds (goede benadering van RR)

Definitie
Odd van een gebeurtenis is waarschijnlijkheid dat een gebeurtenis zal plaatsvinden tot
waarschijnlijkheid dat die gebeurtenis niet zal plaatsvinden

Odds ratio (OR)

Verhouding van 2 odds

Odds ratios in cohort studie

Blootgestelde groep
• Waarschijnlijkheid dat ziekte zich ontwikkelt in
!
exposed groep = !"#
• Waarschijnlijkheid dat ziekte zich niet ontwikkelt in
#
exposed groep =
!"#
!
• Odd dat ziekte zich ontwikkelt in exposed groep = #

Niet blootgestelde groep (zelfde redenering)

• Odd dat ziekte zich ontwikkelt in nonexposed groep =
$
%

!%
Ratio of odds = #$

33
Epidemiologie

Odds ratio in case-control study

Cases
!
• Waarschijnlijkheid dat ziekte was blootgesteld = !"$
• Waarschijnlijkheid dat ziekte niet was blootgesteld =
$
!"$
!
• Odd dat ziekte was blootgesteld =
$

Controls (zelfde redenering)

#
• Odd dat ziekte niet was blootgesteld = %

!%
Ratio of odds =
#$

Wanneer is OR goede schatter voor RR? (voorwaarden)

• Cases: representatief wat betreft blootstelling voor zieken in populatie waaruit ze
komen
• Controls: representatief wat betreft blootstelling voor niet-zieken in populatie waaruit
cases komen
• Ziekte die bestudeerd wordt komt niet frequent voor (bij lage risk of disease)

Attributable Risk – Attributief Risico (AR)

Deel of proportie van ziekte-incidentie (“disease risk”) dat kan toegeschreven worden
(“attributed”) aan specifieke blootstelling (risico-verschil)

RR • meet sterkte van verband

• belangrijk voor etiologie/oorzakelijk verband
AR • hoeveel van ziekte-incidentie kunnen we voorkomen, als we blootstelling
elimineren?
• berekend voor blootgestelde groep of voor totale populatie

AR blootgestelde groep
• wat is impact van blootstelling
op ziekte-incidentie in
blootgestelde groep ?
• hoeveel daarvan is te wijten
aan blootstelling, en had
kunnen voorkomen worden?

34
Epidemiologie

Incidence of 𝑖𝑛𝑐𝑖𝑑𝑒𝑛𝑐𝑒 𝑖𝑛 𝑖𝑛𝑐𝑖𝑑𝑒𝑛𝑐𝑒 𝑖𝑛

a disease O P−O P
𝑒𝑥𝑝𝑜𝑠𝑒𝑑 𝑔𝑟𝑜𝑢𝑝 𝑛𝑜𝑛𝑒𝑥𝑝𝑜𝑠𝑒𝑑 𝑔𝑟𝑜𝑢𝑝
Proportie 𝑖𝑛𝑐𝑖𝑑𝑒𝑛𝑐𝑒 𝑖𝑛 𝑖𝑛𝑐𝑖𝑑𝑒𝑛𝑐𝑒 𝑖𝑛
van disease O P−O P
𝑒𝑥𝑝𝑜𝑠𝑒𝑑 𝑔𝑟𝑜𝑢𝑝 𝑛𝑜𝑛𝑒𝑥𝑝𝑜𝑠𝑒𝑑 𝑔𝑟𝑜𝑢𝑝
incidence
𝑖𝑛𝑐𝑖𝑑𝑒𝑛𝑐𝑒 𝑖𝑛 𝑒𝑥𝑝𝑜𝑠𝑒𝑑 𝑔𝑟𝑜𝑢𝑝

AR totale populatie (PAR)

• wat is impact van blootstelling op ziekte-incidentie in populatie (exposed en
nonexposed) ?
• hoeveel daarvan is te wijten aan blootstelling, en had kunnen voorkomen worden?

Incidence of 𝑖𝑛𝑐𝑖𝑑𝑒𝑛𝑐𝑒 𝑖𝑛 𝑖𝑛𝑐𝑖𝑑𝑒𝑛𝑐𝑒 𝑖𝑛

a disease O P−O P
𝑡𝑜𝑡𝑎𝑙 𝑝𝑜𝑝𝑢𝑙𝑎𝑡𝑖𝑜𝑛 𝑛𝑜𝑛𝑒𝑥𝑝𝑜𝑠𝑒𝑑 𝑔𝑟𝑜𝑢𝑝
Proportie 𝑖𝑛𝑐𝑖𝑑𝑒𝑛𝑐𝑒 𝑖𝑛 𝑖𝑛𝑐𝑖𝑑𝑒𝑛𝑐𝑒 𝑖𝑛
van disease O P−O P
𝑡𝑜𝑡𝑎𝑙 𝑝𝑜𝑝𝑢𝑙𝑎𝑡𝑖𝑜𝑛 𝑛𝑜𝑛𝑒𝑥𝑝𝑜𝑠𝑒𝑑 𝑔𝑟𝑜𝑢𝑝
incidence
𝑖𝑛𝑐𝑖𝑑𝑒𝑛𝑐𝑒 𝑖𝑛 𝑡𝑜𝑡𝑎𝑙 𝑝𝑜𝑝𝑢𝑙𝑎𝑡𝑖𝑜𝑛

Zie voorbeelden les 5 slide 73-76

+ Zie vergelijking cohort & case-control studies les 5 slide 77

Deel 7: Van verband (association) naar oorzakelijk verband

(causation)
Van verband naar oorzakelijk verband
• In besproken studies werd gekeken of er een verband was tussen blootstelling en
ziekte
• Is dit gevonden verband oorzakelijk?

Menselijk onderzoek
Moeilijkheden bij niet-menselijk onderzoek
• Dier experimenten: geldig voor menselijke populaties?; komen dosissen overeen?;
sommige ziekten bij mensen komen niet voor bij dieren,....
• In vitro: geldig voor totale intacte complexe menselijke systeem?

Daarom onderzoek in menselijke populaties nodig, maar blootstelling aan schadelijke

factoren is onetisch.
• Etiologie in menselijke studies & indicatie door ecologische studies: zie les 6 slide 5-7

35
Epidemiologie

Is associatie echt of vals?

Soms is verband vals vanwege fout in studie design (meer hierover bij bias):
• selectiebias in case-control studies: selecteren van controls zodat ze minder
blootgesteld zijn dan normaal verwacht in populatie
• geheugenbias in case-control studies: verschillend voor case en control groep
• informatiebias in cohort studie: anders beoordelen, want onderzoekers weten wie
blootgesteld was en wie niet

Als verband wel echt is: oorzakelijk of niet? (

Meer hierover bij confounding + zie controversieel voorbeeld les 6 slide 12-14

Echt oorzakelijk verband: direct of

indirect?
Bij mensen: bijna altijd intermediaire
stappen in causaal verband (indirect)

4 types oorzakelijk verband

Factoren
• Necessary (N): nodig, zonder deze specifieke factor(en) kan ziekte nooit ontwikkelen
• Sufficient (S) : voldoende, wanneer deze factor aanwezig is zal ziekte altijd ontstaan

Types

36
Epidemiologie

Belangrijke criteria, richtlijnen en onderzoeksdesigns voor oorzakelijk verband

Zie les 6 slide 18-20

Bias (vertekening)
• Belangrijk item in elk type epidemiologisch onderzoek
• Belangrijk bij beoordelen van (causale) verbanden

Definitie
Elke systematische fout in design, uitvoeren of analyse van een studie, die resulteert in
verkeerde inschatting van effect van blootstelling op ‘risk of disease’
• selection bias
• information bias

Selection bias
• wijze van selectie van cases/controls, of van blootgestelde/niet blootgestelde
individuen gebeurt zo dat een schijnbare associatie wordt gevonden (zelfs als, in
realiteit, blootstelling en ziekte niet geassocieerd zijn)
• schijnbare associatie het resultaat van selectie bias

Soorten
non response bias • bv. meer respons van zieken met blootstelling dan van
zieken zonder blootstelling
• gevonden verband door kleinere respons in één groep, niet
door echt verband tussen blootstelling en ziekte
• vaak verschillen non-responders op meerdere relevante
karakteristieken van de responders
• proberen veel info te krijgen van eigenschappen van non-
responders
• proberen non-respons zo klein mogelijk te houden
inclusion/exclusion • systematische fout in samenstellen van groepen die
bias vergeleken worden, zodat resultaat vertekend wordt

Zie voorbeelden les 6 slide 26-27

Interne en externe validiteit

• selection bias tast interne validiteit aan: juistheid van vergelijking in studie wordt
ondermijnd
• als je werkt met sample (ipv populatie): selectie van individuen tast eventueel externe
validiteit/generalizeerbaarheid aan

Information bias
• wijze van info verzameling over studie objecten verloopt inadequaat, waardoor
bepaalde info over blootstelling of ziekte incorrect is

Misclassificatie bias
• verkeerde classificatie van ziekte
• waardoor bv. cases bij controls terecht komen en vice versa
• verkeerde classificatie van blootstelling
• bv. bij case- control studies (bv. door gebruik van interviews, recall bias,
reporting bias,...)

37
Epidemiologie

differential • rate van misclassificatie verschilt in vergeleken groepen

misclassification • associatie gevonden terwijl geen associatie in realiteit, en
vice versa
non-differential • rate van misclassificatie is dezelfde in vergeleken groepen
misclassification • dus niet afhankelijk van exposure status of cases-controls
status
• gevonden associatie is minder sterk

Types/bronnen van information bias

Zie voorbeeld van reporting bias: les 6 slide 33

Confounding
• er wordt een echte associatie geobserveerd
• we veronderstellen een causale relatie, terwijl die in realiteit niet zo is, doordat er
“confounding” in het spel is

Confounder factor
Bij een studie vragen we ons af: factor A ® ziekte B

We spreken over een confounder factor X, als

• factor X: bekende oorzaak voor ziekte B
• factor X: geassocieerd met factor A, zonder dat factor A oorzaak is van factor,X
• is geen fout in design (zoals bij bias), maar valide bevinding voor aard van verband
• zie voorbeelden les 6 slide 36-38

Omgaan met confounding

38