Machine Translated by Google

Tạp chí Dược phẩm và Dược phẩm Sinh học Châu Âu 80 (2012) 226–234

Danh sách nội dung có sẵn tại SciVerse ScienceDirect

Tạp chí Dược phẩm và Dược phẩm sinh học Châu Âu

trang chủ tạp chí: www.elsevier.com/locate/ejpb

Bài nghiên cứu

Phương pháp thiết kế không gian trong việc tối ưu hóa quá trình sấy phun
b c c
Pierre Lebrun a,d, , Fabrice Krier , Eric Rozet ,
Một Một

, Jérôme Mantanus , Holger Grohganz , Mingshi Yang

d b c Một

Bruno Boulanger , Brigitte Evrard , Jukka Rantanen , Philippe Hubert

Một

Phòng thí nghiệm Hóa phân tích, CIRM, Đại học Liège, Liège, Bỉ
b
Phòng thí nghiệm Công nghệ Dược phẩm, CIRM, Đại học Liège, Liège, Bỉ
cKhoa Dược và Hóa phân tích, Đại học Copenhagen, Copenhagen, Đan Mạch
d
Arlenda, Liège, Bỉ

thông tin bài viết trừu tượng

Lịch sử bài viết: Từ góc độ chất lượng theo thiết kế, mục đích của nghiên cứu này là chứng minh khả năng ứng dụng của
Nhận vào ngày 12 tháng 7 năm 2011
phương pháp thống kê Bayes để xác định Không gian thiết kế (DS) của quy trình sấy phun. Tiếp theo
Được chấp nhận ở dạng sửa đổi ngày 22 tháng 9
hướng dẫn ICH Q8, DS được định nghĩa là '' sự kết hợp và tương tác đa chiều của đầu vào
2011
các biến số (ví dụ: thuộc tính vật liệu) và các tham số quy trình đã được chứng minh là mang lại
Có sẵn trực tuyến ngày 29 tháng 9 năm 2011
đảm bảo chất lượng.'' Do đó, một cách tiếp cận dựa trên rủi ro có thể dự đoán đã được thiết lập để giải quyết những điểm
không chắc chắn và mối tương quan được tìm thấy trong quy trình và trong các thuộc tính chất lượng quan trọng rút ra như
Từ khóa:
năng suất, độ ẩm, phần bột có thể hít được, chỉ số nén và Hausner
sấy phun
tỉ lệ. Điều này cho phép định lượng các đảm bảo và rủi ro để quan sát xem liệu quy trình có được thực hiện hay không.
Thiết kế các thí nghiệm
theo thông số kỹ thuật. Các thông số kỹ thuật này mô tả đầu ra có chất lượng đạt yêu cầu và được xác định
Chất lượng theo thiết kế

Không gian thiết kế dựa trên rủi ro ưu tiên vì lý do an toàn, hiệu quả và kinh tế. Trong DS đã xác định, việc xác nhận điều kiện tối ưu đã được thực hiện.

Thuộc tính chất lượng quan trọng Quá trình tối ưu hóa đã được chứng minh là hoạt động như mong đợi, cung cấp một
Thông số kỹ thuật sản phẩm mà chất lượng được tạo nên nhờ thiết kế và lắp đặt có kiểm soát của thiết bị, liên quan đến
đã xác định các thông số quan trọng của quy trình: nhiệt độ đầu vào, tốc độ cấp liệu và tốc độ dòng phun.
2011 Elsevier BV Mọi quyền được bảo lưu.

1. Giới thiệu và sự vững chắc. Tại Hoa Kỳ, Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm đã phát hành sổ

tay hướng dẫn các chính sách và thủ tục để áp dụng hiệu quả một số hướng dẫn bao

Ngày nay nhu cầu quản lý ngày càng tăng cao gồm ICH Q8 [3]. Đây là một điểm mạnh

các cơ quan chức năng kêu gọi các ngành công nghiệp dược phẩm có được sự hiểu dấu hiệu cho thấy các ngành công nghiệp hiện nay phải tuân thủ đầy đủ các quy định này

biết toàn diện về quy trình sản xuất của họ để đưa ra ước tính chính xác về độ QbD tiếp cận.

bền và khả năng hoạt động của chúng. Truyền phổi là một con đường quản lý hấp dẫn đối với

độ tin cậy. Thay vì cung cấp giải pháp để đáp ứng những nhu cầu này điều trị hoặc dự phòng các bệnh về đường hô hấp. Nó cũng là một nơi đáng tin cậy

và các yêu cầu, cơ quan có thẩm quyền như Hội nghị quốc tế thay thế cho tiêm dưới da và tiêm tĩnh mạch

về Hài hòa hóa (ICH) đã công bố các hướng dẫn thiết lập đường, đặc biệt là đối với protein và peptide. Thật vậy, diện tích bề mặt lớn

phương pháp tổng thể để đạt được những kỳ vọng này. Trong ICH của biểu mô phế nang, sự phong phú của các mao mạch,

Hướng dẫn Q8 về phát triển dược phẩm, nhấn mạnh và độ dày thấp của hàng rào không khí-máu cho phép vận chuyển thuốc có tác dụng

về khái niệm ''Chất lượng theo thiết kế'' (QbD), nêu rõ rằng chất lượng toàn thân [4].

không nên thử nghiệm thành sản phẩm mà phải được tích hợp sẵn trong [1,2]. Các Sự lắng đọng thuốc tối ưu trong phổi đòi hỏi một số tiêu chí để xác định

Khái niệm Không gian thiết kế (DS) cũng được giới thiệu trong hướng dẫn này, trong đó được đáp ứng về mặt hình thái và thông khí

là ''sự kết hợp và tương tác đa chiều của các biến đầu vào (ví dụ: thuộc tính thông số. Ngoài ra, kích thước và các khía cạnh hình học của hạt

vật liệu) và các tham số quy trình có cũng rất quan trọng [5]. Kích thước hạt khí động học tối ưu cho

đã được chứng minh là mang lại sự đảm bảo về chất lượng.” Hơn nữa, phân phối nằm trong khoảng 1–5 lm [6]. Giữa các hạt khác nhau

ICH chỉ ra rằng miễn là các thông số về quy trình và công thức kỹ thuật xử lý, sấy phun được biết là tạo ra các hạt

được lưu giữ trong DS đã xác định, không có thay đổi sau phê duyệt theo quy định đáp ứng tốt các yêu cầu về quản lý phổi

là cần thiết. Vì vậy, DS của một tiến trình cũng phải đảm bảo độ tin cậy của nó tuyến đường. Kỹ thuật xử lý này có nhiều ưu điểm, đầu tiên

một là thời gian khô của một giọt chỉ là một phần nhỏ của

Tác giả tương ứng. Phòng thí nghiệm Hóa phân tích, CIRM, Đại học
Liège, 1 Avenue de l'hôpital, 4000 Liège, Bỉ. ĐT: +32 43664324; số fax: +32
43664317.
thứ hai, với khả năng bay hơi nhanh để tránh quá nhiệt cho giọt nước. Các
thứ hai là sản phẩm cuối cùng có diện tích bề mặt lớn và
kích thước hạt đồng đều và có thể kiểm soát được [7]. Hơn nữa, sấy phun là một

Địa chỉ email: plebrun@ulg.ac.be (P. Lebrun). quá trình sấy liên tục tiêu tốn ít năng lượng hơn so với

0939-6411/$ - xem mặt trước 2011 Elsevier BV Mọi quyền được bảo lưu.

doi:10.1016/j.ejpb.2011.09.014
Machine Translated by Google

P. Lebrun và cộng sự. / Tạp chí Dược phẩm và Sinh dược học Châu Âu 80 (2012) 226–234 227

ví dụ như quá trình đông khô [8]. Tất cả những ưu điểm trước đây làm cho cũng vậy [12]. Trong số những phẩm chất khác, phương pháp Bayesian cho phép
sấy phun trở thành một quy trình sản xuất hấp dẫn đối với việc kết hợp các thông tin trước đó vào các mô hình, nếu có,
ngành công nghiệp dược phẩm. và có thể giảm bớt các giải pháp đối với rủi ro dự đoán
Các đặc tính khí động học của bột thu được từ quá trình sấy phun được đánh giá.

xác định bởi kích thước hạt, mật độ và hình dạng, Trong một nghiên cứu trước đây, Baldinger et al. đã nghiên cứu ảnh hưởng của

bị ảnh hưởng bởi các thông số của quá trình sấy phun như các thông số xử lý nhiệt độ đầu vào, tốc độ dòng phun và
nhiệt độ đầu vào/đầu ra, tốc độ dòng khí và lưu lượng cấp liệu tốc độ cấp liệu trên các thuộc tính chất lượng quan trọng sau: năng suất, độ
tỷ lệ [9]. Đối mặt với những cân nhắc trước đó, rõ ràng là một ẩm, kích thước hạt và khả năng chảy bằng thiết kế
Cần có cách tiếp cận tổng thể để lập bản đồ các hành động tương tác giữa quy thí nghiệm [13]. Tuy nhiên, sự không chắc chắn cao đã được quan sát thấy trên
trình và tham số. Trong bối cảnh này, thiết kế thí nghiệm được điều chỉnh hoàn hảo hầu hết các tham số mô hình và không có DS nào được xác định. Trong này
để thu thập dữ liệu và dịch cách kết hợp các yếu tố quan trọng Tuy nhiên, trong bối cảnh, câu hỏi đặt ra là phải biết điều gì sẽ mở rộng
các thông số quy trình (CPP) ảnh hưởng đến các tiêu chí chất lượng quan sự không chắc chắn có thể ảnh hưởng đến độ tin cậy của dự đoán. Trong
trọng của sản phẩm (CQA). Cuối cùng nó sẽ giúp xác định sự kết hợp của khuôn khổ của công việc trước đó, mục tiêu của nghiên cứu hiện tại
CPP sẽ duy trì hiệu suất của sản phẩm trong phạm vi thông số kỹ thuật với sự là mở rộng cách tiếp cận của Baldinger et al. để xác định
đảm bảo định lượng cho việc sử dụng quy trình trong tương lai: quá trình sấy phun DS theo ICH Q8. Theo hiểu biết của chúng tôi,
không gian thiết kế [1] Đối với nghiên cứu hiện tại, chỉ có ba CPP có điều này thể hiện cách tiếp cận thực sự tuân thủ QbD đầu tiên đối với một
được sử dụng vì mục đích rõ ràng. quá trình sản xuất sấy phun.
Trong bối cảnh này, DS được xác định là một vùng có độ tin cậy
mạnh mẽ, vào không gian kiến thức. Để đảm bảo chất lượng trong tương lai,
2. Vật liệu và phương pháp
DS có thể được xác định trong khuôn khổ dựa trên rủi ro. Phương pháp ap
cuối cùng sẽ đáp ứng được kỳ vọng của QbD. Các
2.1. Nguyên vật liệu
Kết quả tập trung vào việc đánh giá chất lượng và sự đảm bảo
(rủi ro) rằng chất lượng này có thể (không thể) đạt được. Về mặt hình thức, không
D()-mannitol và D(+)-trehalose dihydrate đã được mua
gian ký hiệu de được định nghĩa là
từ BDH Prolabo (Leuven, Bỉ). Quá trình sấy phun được thực hiện
DS ¼ fx0 2 vjEh½PðCQAs 2 KÞjX ¼ x0; h P trang: sử dụng 100 mL dung dịch nước chứa 10 g hỗn hợp
mannitol và trehalose với tỷ lệ khối lượng 90/10. Sản phẩm đã được
Nói cách khác, chúng ta tìm kiếm một vùng của miền thử nghiệm
được bảo quản trong lọ kín ở độ ẩm tương đối 5% ở nhiệt độ phòng.
v (thường gọi là không gian tri thức) trong đó xác suất kỳ vọng
rằng CQA nằm trong thông số kỹ thuật K, cao hơn mức quy định
2.2. sấy phun
mức chất lượng p, với các tham số mô hình h, bao gồm
độ không đảm bảo đo được ước tính bằng mô hình thống kê.
Máy sấy phun mini Büchi B-290 (Büchi Labortechnik AG, Flawil,
Xác suất dự đoán là trọng tâm khi xử lý các khái niệm
Thụy Sĩ) với vòi phun hai chất lỏng 0,7 mm đã được sử dụng. Dung dịch được
chẳng hạn như không gian thiết kế, vì nó cho phép định lượng các đảm bảo và
phun đồng dòng với không khí làm môi trường làm khô.
rủi ro mà các thông số kỹ thuật sẽ (hoặc sẽ không) được đáp ứng trong các lần chạy trong tương lai
Các thông số sấy phun có liên quan đã thay đổi như đã nêu trong phần ''Thiết
của quá trình, dựa trên thông tin ngày hôm nay. Các thông số kỹ thuật thể
kế thí nghiệm.'' Các hạt sấy phun được tách ra khỏi không khí sấy bằng lốc
hiện chất lượng thỏa mãn tối thiểu mà người thử nghiệm mong muốn
để có được. xoáy cải tiến [14] . Chìa khóa khác
các thông số được giữ không đổi: Tốc độ máy hút được đặt ở mức
Việc tối ưu hóa nhiều bề mặt phản hồi thường liên quan đến cách tiếp cận
100% trong tất cả các thí nghiệm, dẫn đến lưu lượng không khí sấy khoảng 35
phản hồi trung bình chồng chéo, có thể
m3 /h. Bột sấy phun được thu thập, cân,
được tính toán bằng các gói phần mềm có sẵn trên thị trường như
và bảo quản trong lọ thủy tinh có nắp đậy.
như Modde, SAS-JMP, Minitab, Statistica. Cách tiếp cận này được thực hiện
như sau: ví dụ: nếu phản hồi của quy trình bị ảnh hưởng bởi ba tham số quy
trình, thì các phần cụ thể của 2.3. Ước tính tỷ lệ hít vào bằng nhiễu xạ laser
phần mềm thường có thể hiển thị các phản hồi quy trình được dự đoán trung
bình cho bất kỳ sự kết hợp nào của ba tham số quy trình Để ước tính phần có thể hít vào, máy đo nhiễu xạ laser Mastersizer 2000

trong phạm vi tham số đã xác định. Tuy nhiên, cách tiếp cận như vậy được kết nối với bột Scirrocco 2000
không tính đến độ không đảm bảo của mô hình: nó sẽ không bộ nạp (cả hai: Malvern Instruments, Malvern, UK) đã được sử dụng,
cung cấp bất kỳ dấu hiệu nào về mức độ tốt và tần suất quy trình có thể đáp giả sử các hạt có hình dạng hình cầu. Để đo lường
ứng các thông số kỹ thuật đối với đối tượng được điều tra các hạt trong không khí, áp suất phân tán 1 bar đã được sử dụng.
CQA [10]. Điều này thể hiện một nhược điểm lớn vì ICH Q8
rõ ràng yêu cầu một mức độ đảm bảo đảm bảo sản phẩm 2.4. Phân tích nhiệt lượng
thông số kỹ thuật sẽ được đáp ứng. Ngược lại với giá trị trung bình chồng chéo
phương pháp đáp ứng, phương pháp dự đoán Bayes để xác định Độ ẩm còn lại của các mẫu được khảo sát
DS tính đến sự không chắc chắn của quá trình và ngay sau khi sấy phun bằng TGA 7 (Perkin Elmer, Nor walk, CT). Các mẫu bột từ
của các phương pháp phân tích được sử dụng để xác định CQA và 3 đến 12 mg được nạp vào
sự không chắc chắn và mối tương quan giữa các phản ứng dự kiến một đĩa đựng mẫu bằng bạch kim và đun nóng từ 25 đến 150 C với tốc độ
và CQA có nguồn gốc [10,11]. Cách tiếp cận này tích hợp các 10 C/phút.
độ không đảm bảo của các tham số và mối tương quan giữa CQA
bằng cách truyền bá sai số đa biến liên quan đến dự đoán phản hồi. Do đó, 2.5. Mật độ khối và khai thác
phương pháp dự đoán Bayesian sẽ cải thiện đáng kể khả năng dự đoán của mô
hình. Mật độ khối và mật độ khai thác được thu được bằng cách làm theo
Chúng tôi tin rằng đây là cách hiệu quả nhất để ''chứng minh Ph.Eur. thủ tục 2.9.34 [15]. Do số lượng mẫu ít nên
đảm bảo chất lượng'' theo yêu cầu của định nghĩa ICH Q8 về sử dụng ống đong chia độ 10 ml hắc ín. Khối lượng lớn được sử dụng
DS. Trong ngành dược phẩm, việc ứng dụng để tính mật độ khối được đọc trực tiếp từ
Thống kê Bayes hiện nay bắt đầu được quan tâm nhiều hơn và được hình trụ. Ba lần đã được thực hiện và giá trị trung bình đã được lấy để xác
được các cơ quan chức năng chấp nhận, đặc biệt là trong lĩnh vực khám lâm sàng định mật độ khối.
Machine Translated by Google

228 P. Lebrun và cộng sự. / Tạp chí Dược phẩm và Sinh dược học Châu Âu 80 (2012) 226–234

Mật độ khối ðg=mlÞ¼ðtrọng lượng bộtÞ=ðkhối lượng bột lớnÞ rằng việc sử dụng nguyên liệu thô là không tối ưu. Trong trường hợp này, tỷ lệ

nguyên liệu thô không có trong bột thu được

Mật độ khai thác thu được bằng cách khai thác cơ học một chia độ có thể bị thất lạc trong thiết bị và cần phải vệ sinh nhiều hơn.

ống đong chứa mẫu bột [15]. Người khai thác

mật độ được đọc sau 1250 lần gõ tương ứng với 5 phút tại một lần gõ
chiều cao 3mm. Giá trị trung bình của ba lần lặp lại được ghi lại
3.2.2. Độ ẩm
cùng với các phương sai quan sát được giữa các thí nghiệm.
Độ ẩm còn lại của bột thu được được phân tích bằng phân tích nhiệt trọng
Mật độ khai thác ðg=mlÞ¼ðtrọng lượng bộtÞ
lượng. Tuy nhiên, người ta có thể
=ðkhối lượng bột đã khai thácÞ dễ dàng bị thuyết phục rằng bột sấy phun nói chung có tác dụng rất

độ ẩm thấp. Độ chính xác của thiết bị đo nhiệt lượng trong trường hợp này là

thấp. Vì lý do chất lượng rõ ràng (bảo tồn,

2.6. Phần mềm
không kết tụ bột), độ ẩm còn lại không quá
1% phải được quan sát.
Một chương trình máy tính nội bộ đã được phát triển để thực hiện

Phân tích thống kê. Việc mã hóa được thực hiện bằng R 2.12, được phân phối miễn

phí tại http://www.r-project.org và có sẵn cho hầu hết hoạt động

hệ thống [16]. Gói mvtnorm đã được sử dụng để lấy mẫu từ phân phối đa biến của 3.2.3. Phần hít được
Sinh viên [17]. Sự phân bố kích thước hạt khí động học tối ưu cho hầu hết

các khí dung qua đường hô hấp thường được công nhận là có trong

3. Thiết kế thí nghiệm phạm vi 1–5 lm [6]. Bình xịt nằm ngoài phạm vi này thường không
lắng đọng trong phổi. Dữ liệu thực tế bao gồm giá trị trung bình của hai kết quả

3.1. Các thông số quá trình quan trọng phân tích từ Mastersizer. Thông số kỹ thuật cho phần có thể hít vào được đặt ở

tỷ lệ tối thiểu là 60% số hạt

Ba CPP đã được xác định là có tác động đến sản phẩm nên có kích thước từ 1 đến 5 lm.

chất lượng. Chúng là nhiệt độ đầu vào, tốc độ dòng phun và

tỷ lệ thức ăn. Phạm vi và đơn vị của chúng được trình bày trong Bảng 1.

Đối với ba yếu tố này, một thiết kế tập trung vào mặt tổng hợp trung tâm đã
3.2.4. Chỉ số nén và tỷ số Hausner
được chọn, dẫn đến 17 thí nghiệm bao gồm một điểm trung tâm trong ba lần (độc
Hai CQA cuối cùng được tính đến, khả năng nén theo dex (đôi khi được gọi là
lập) [18]. Quá trình quan trọng khác
chỉ số Carr) và tỷ lệ Hausner.
các thông số như lưu lượng không khí sấy, tốc độ máy hút, các biến số của sản
Họ định lượng khả năng chảy của bột thu được. họ đang
phẩm (đặc tính nguyên liệu thô) được giữ không đổi. MỘT
cả hai đều được tính toán trên cơ sở khối lượng lớn và mật độ khai thác của
ứng dụng DOE thông thường hơn sẽ bao gồm việc sàng lọc đầu tiên tất cả các tác
bột thu được:
động có thể xảy ra để xác định những tác động thú vị nhất

và hoàn thiện không gian kiến thức. Trong nghiên cứu này, dữ liệu được lấy từ
– Chỉ số nén (%) = 100 (mật độ khai thác)/mật độ khai thác.
kế hoạch thử nghiệm được trình bày bởi Baldinger et al.

[13] và không có thí nghiệm nào được thực hiện để khám phá thêm
– Tỷ lệ Hausner = mật độ khai thác/mật độ khối.
không gian kiến thức được đề xuất.

Vì chỉ số nén và tỷ lệ Hausner là sự kết hợp của các biến ngẫu nhiên
3.2. Thuộc tính chất lượng quan trọng
nên chúng tôi không dự tính mô hình trực tiếp của chúng. Thay vào
đó, tốt nhất là mô hình hóa mật độ khai thác và
Trên mỗi thí nghiệm, CQA được ghi lại hoặc lấy từ các nguồn khác
mật độ lớn và rút ra hai CQA từ hai phản ứng này.
thuộc tính. Chúng được xác định để cho phép đánh giá bằng số về chất lượng đầu
Bảng 2 minh họa một số thông số kỹ thuật về khả năng chịu nén
ra. Đối với mỗi CQA, một thông số kỹ thuật
chỉ số và tỷ lệ Hausner [19].
ðKÞ được đưa ra cho biết mức chất lượng đạt yêu cầu tối thiểu.
Các thông số kỹ thuật về chỉ số nén và hệ số Hausner đã được chọn sao cho
Kiến thức về các thông số kỹ thuật này có thể là một nhiệm vụ khó khăn, nhưng
có khả năng chảy tốt, nghĩa là
nó là chìa khóa để có được sự hiểu biết thấu đáo và đúng đắn về
chỉ số chịu nén phải nhỏ hơn 15% và Hausner
quá trình. Các lý do về kinh tế, hiệu quả và an toàn giúp xác định các thông số
tỷ lệ thấp hơn 1,18.
kỹ thuật. Năm CQA sẽ được tính đến để phân tích thêm sẽ được xem xét sau đây.
Năm CQA được tóm tắt trong Bảng 3 cùng với

thông số kỹ thuật. Một quy trình được tối ưu hóa phải cung cấp các đầu ra đáp

ứng đồng thời tất cả năm thông số kỹ thuật, với mức đảm bảo định lượng cao nhất
3.2.1. Năng suất
có thể. Dữ liệu đầy đủ của
Năng suất của quá trình được coi là thuộc tính chất lượng đầu tiên. Nó là
kế hoạch thử nghiệm cũng có sẵn trong phiên bản trực tuyến này
được tính bằng tỷ lệ phần trăm của bột thu được so với việc sử dụng nguyên liệu thô
bản thảo.
vật liệu. Người thử nghiệm đương nhiên sẽ tìm kiếm năng suất cao. MỘT

Giới hạn đặc điểm kỹ thuật có thể xuất phát từ lý do kinh tế, nhưng cũng

từ việc quản lý quy trình thực tế và dẫn đến kết quả phải ban 2
không thua kém 80%. Lợi suất thấp hơn giới hạn này có nghĩa là Đặc tính chỉ số nén và tỷ số Hausner.

Khả năng chảy Chỉ số nén (%) Tỷ lệ Hausner

Bảng 1 Xuất sắc 0–10 1,00–1,11

Các tham số quy trình quan trọng, chữ viết tắt và phạm vi của chúng. Tốt 11–15 1,12–1,18
Hội chợ 16–20 1,19–1,25
Các thông số quá trình quan trọng Viết tắt Cấp thấp Cấp độ cao
Có thể vượt qua 21–25 1,26–1,34

Nhiệt độ đầu vào (C) NÓ 110 220 Nghèo 26–31 1,35–1,45

Tốc độ dòng phun (L/h) SFR 439 1744 Rất nghèo 32–37 1,46–1,59

Tốc độ nạp (ml/phút) Pháp 2,5 7,5 Rất, rất nghèo >38 >1,60
Machine Translated by Google

P. Lebrun và cộng sự. / Tạp chí Dược phẩm và Sinh dược học Châu Âu 80 (2012) 226–234 229

Bảng 3 ý tưởng. Khi đó X là ma trận thiết kế rút gọn và tập trung vào
CQA và thông số kỹ thuật của chúng.
(NF) và B là ma trận (FM) chứa các hiệu ứng F cho mỗi phản hồi M.
CQA Sự chỉ rõ Các hiệu ứng được mô hình hóa đã được chọn sao cho mô hình có
Năng suất >80 Độ ẩm <1 Phân các thuộc tính tốt nhất cho mọi phản hồi. R là ma trận hiệp
số [1–5] lm >60 Chỉ số nén phương sai của phần dư.
<15 Hệ số Hausner <1,18 Để tính đến sự biến thiên của các tham số B và R, có thể thu được mật độ dự

đoán của các phản ứng dự đoán mới trong khung Bayesian, xem xét phân phối trước

đó không mang tính thông tin pðB;RÞ¼jRj [20,21] . Trong bối cảnh này, mật độ hậu
ðMþ1Þ=2
nghiệm dự đoán của một tập hợp phản hồi được dự đoán mới ðy~jX ¼ x0; dataÞ ở
4. Kết quả và thảo luận
điều kiện hoạt động mới x0 2 v, được xác định là phân bố t đa biến của Sinh viên,

được xác định như sau:

4.1. Người mẫu

Trong phần này mô hình thống kê và các kết quả liên quan được trình bày chi MỘT
1
ðy~jX ¼ x0; dữ liệuÞ TM x0B^; 1 þ x0ðX0 XÞ x0m 0; ; ð1Þ
tiết. tôi

1
4.1.1. Phản hồi Từ trong đó B^ là ước lượng bình phương nhỏ nhất của B; B^ ¼ ðX0
phân tích CQA, năm phản hồi mô hình được dự kiến sẽ cho phép phân tích chất XÞ ðX0 YÞ;A ¼ ðY XB^Þ 0 ðY XB^Þ là ma trận tỷ lệ và m ¼ N ðM þ
lượng đầu ra (bột thu được): Năng suất, Độ ẩm, Tỷ lệ có thể hít vào, Khối lượng FÞ þ 1 là bậc tự do.
lớn và Mật độ khai thác. Vì hiệu suất và tỷ lệ có thể hít vào là các giá trị phần

trăm nên chúng phải có phạm vi giới hạn trong một miền [0–1], tức là [0–100]%.

Thật vậy, trong quá trình dự đoán, không chỉ các giá trị trung bình phải bị hạn 4.1.3. Phân tích hiệu

chế trong miền này mà còn mọi mẫu từ phân phối dự đoán của các phản hồi này. ứng Việc phân tích các hiệu ứng tham số được thực hiện bằng cách sử dụng mật

độ cận biên của tham số B [20]. Mật độ này tập trung vào các ước tính bình

phương nhỏ nhất thông thường B^Þ và cung cấp các khoảng tin cậy của các tham

Phép biến đổi logit là một lựa chọn tự nhiên để đảm bảo thuộc tính này hợp lệ số, như được hiển thị trên Hình 1. Nó minh họa độ không chắc chắn cao được

trong quá trình dự đoán: quan sát thấy trên hầu hết các tham số hồi quy. Các tham số có khoảng tin cậy 95%

chứa 0 được cho là không có ý nghĩa (màu đỏ), trong khi các tham số khác khác

– LYield = logit(Yield). biệt đáng kể so với 0 (màu xanh lá cây).

– Phân số = logit(Phân số).

Nhìn sơ qua vào Hình 1, người ta có thể nhận thấy rằng việc tăng tốc độ cấp

Đối với 3 biến còn lại, phép biến đổi log được áp dụng để đảm bảo tính tích liệu và tốc độ dòng phun có tác động tích cực đến độ ẩm của sản phẩm. Tuy nhiên,

cực. vì độ ẩm vẫn bị giới hạn bất kể điều kiện nào, điều này có thể không có tác động

mạnh đến chất lượng tổng thể. Các CPP giống nhau cho thấy tác động tiêu cực lên

– LMoisture = log(Độ ẩm). cả mật độ khối và mật độ khai thác. Số hạng bình phương của tốc độ cấp liệu

– LBulk = log(Số lượng lớn). (I(FR2 )) vẫn được giữ nguyên mặc dù không có ý nghĩa thống kê. Thật vậy, nó cung

– LTapped = log(Đã gõ). cấp sự phù hợp tốt hơn cho hầu hết các câu trả lời. Tiếp theo, nhiệt độ đầu vào

có tác động tiêu cực đến năng suất. Có thể là do thực tế là có nhiều chất kết tụ

Cũng lưu ý rằng một cách thực hành tốt là hạn chế giá trị của khối và mật độ được tạo ra ở nhiệt độ cao hơn, dẫn đến hiệu suất thấp hơn [12]. Quan sát

được khai thác sao cho mật độ được khai thác luôn cao hơn mật độ khối. Mặt khác, tương tự được thực hiện về

việc tính toán chỉ số nén và tỷ lệ Hausner có thể dẫn đến giá trị âm hoặc giá

trị nhỏ hơn 1 tương ứng. Các ràng buộc có thể được áp dụng trong bước mô phỏng

Monte-Carlo, loại bỏ các mẫu không đáp ứng chúng.

4.1.2. Hồi quy tuyến tính đa biến

Để giải thích các mối tương quan sẽ được quan sát giữa các phản hồi, phương

pháp hồi quy tuyến tính đa biến (MMLR) được áp dụng. Các mô hình thống kê khác

cũng có thể thực hiện được nhưng MMLR có ưu điểm là tính đơn giản trong việc

xác định phân bố dự đoán của nó. Mô hình này được trang bị cho mọi phản hồi chung

(Y = (LYield, LFraction, LMoisture, LBulk và LTapped)). Việc lập mô hình các câu

trả lời một cách riêng biệt sẽ không cho phép ước tính mối tương quan có thể có

của các câu trả lời. Mặt khác, MMLR có thể bị ảnh hưởng bởi sự phù hợp quá mức

đối với một số phản hồi nhất định. Hãy áp dụng mô hình hạ thấp sau đây

Y ¼ b0 þ IT b1 þ IT2 b2 þ FR b3 þ FR2 b4 þ SFR b5 þ IT SFR

b6 þ IT FR SFR b7 þ E;

Y ¼ XB þ E Hình 1. Ước tính tham số và khoảng tin cậy 95%. (Xanh lục) Các tham số khác biệt đáng
kể so với 0. (Đỏ) Các tham số khác biệt không đáng kể so với 0.
với en, dòng thứ n của E, giả sử tuân theo phân phối chuẩn đa (Để giải thích các tham chiếu đến màu sắc trong chú giải hình này, người đọc có thể
biến, en Nð0; RÞ; n = 1; ... ;N, với N là số người trải nghiệm tham khảo phiên bản web của bài viết này.)
Machine Translated by Google

230 P. Lebrun và cộng sự. / Tạp chí Dược phẩm và Sinh dược học Châu Âu 80 (2012) 226–234

Hình 2. Các ô được dự đoán so với các ô được quan sát (trên cùng) và các ô dư (dưới) cho mọi phản hồi.

phần hít được. Những loại kết quả này là chìa khóa đầu tiên giúp bạn hiểu rõ hơn bằng cách vẽ đồ thị các phản ứng dự đoán trung bình (chưa được chuyển đổi) đối với

về quy trình. những cái được quan sát. Phần dư cũng được biểu thị bằng đồ họa

Cuối cùng, Hình 1 nhấn mạnh rõ ràng sự cần thiết trong việc xem xét đã được kiểm tra, như được minh họa trong Hình 2.

sự không chắc chắn của các tham số khi dự tính một chiến lược dựa trên rủi ro Hình 2 minh họa chất lượng thấp của mô hình đa biến.

tiếp cận. Nếu kiểm tra giá trị trung bình và phân phối của chúng R2 được điều chỉnh nằm trong khoảng từ 0,40 (LFraction) đến 0,82 (LBulk). Mô hình thấp

cung cấp những hiểu biết sâu sắc về quy trình, nó không cung cấp bất kỳ thông tin chất lượng có những giải thích rõ ràng cho các phản ứng như hàm lượng độ ẩm (độ

trực tiếp có giá trị nào về chất lượng đầu ra của quy trình cũng như không đảm chính xác thấp của thiết bị đo đối với nồng độ rất thấp) hoặc mật độ khối/khối

bảo rằng chất lượng này sẽ đạt được. lượng riêng (được thực nghiệm thực nghiệm).

với số lượng nhỏ bột). Một lần nữa, có tính đến những điều này

4.1.4. Phân tích dự đoán so với quan sát và dư lượng sự không chắc chắn còn lại cho phép đưa ra kết quả dựa trên rủi ro ngay cả trong

Việc kiểm tra mô hình khác cho phép hiểu rõ hơn về mô hình sự hiện diện của mô hình phù hợp kém. Điều này sẽ ảnh hưởng trực tiếp đến

khả năng. Đầu tiên, nên hình dung sự phù hợp của mô hình mức chất lượng liên quan đến DS.

Hình 3. Đồ thị Q–Q chuẩn cận biên của phần dư. (Để giải thích các tham chiếu đến màu sắc trong chú giải hình này, người đọc có thể tham khảo phiên bản web của bài viết này.)
Machine Translated by Google
P. Lebrun và cộng sự. / Tạp chí Dược phẩm và Sinh dược học Châu Âu 80 (2012) 226–234
Bảng 4
Ước tính mối tương quan dư lượng giữa các câu trả lời.
LYield Đã khai thác LĐộ ẩm LBlớn
LYield 1
Đã chạm 0,05 1
Độ ẩm 0,16 0,04 1
LBlớn 0,3 0,9 0,31 1
Phân số 0,83 0,32 0,28 0,6
Cuối cùng, đồ thị Q–Q được vẽ để xem liệu mô hình có dư hay không
không rời khỏi giả định Bình thường. Điều này được thể hiện trong hình 3.
Giả thuyết về tính chuẩn tắc của phần dư có vẻ chấp nhận được.
4.1.5. Tương quan phản ứng
Từ mô hình, người ta có thể ước tính mối tương quan tồn tại giữa các
phản hồi bằng cách thay đổi tỷ lệ ma trận A thành ước tính
ma trận tương quan, bằng cách chia các phần tử của nó với giá trị thích hợp
độ lệch chuẩn hàng và cột [22]. Các mối tương quan được đưa ra trong
Bảng 4.
Một mối tương quan mạnh mẽ (0,9) được quan sát thấy giữa số lượng lớn và
mật độ khai thác có nghĩa là hai giá trị này thường có
hành vi tương tự. Những điểm tương đồng này có thể là kết quả của việc khai thác
quá trình được thực hiện trên một lượng nhỏ bột. Sự quan sát
như sau: nếu mật độ khối thấp (cao), điều này sẽ tạo ra mật độ khai thác
thấp (cao) một phần. Từ góc độ thống kê
xem, không tính đến mối tương quan này khi rút ra
chỉ số nén và tỷ lệ Hausner sẽ có hại.
Tiếp theo, có sự thống nhất giữa sản lượng và lượng hít vào
phân số. Trong quy trình hiện tại, năng suất càng cao thì giá trị càng cao.
phần có thể hít vào sẽ được.
Ngoài ra, mối tương quan 0,6 giữa tỷ lệ hít được
và mật độ khối có thể được quan sát. Từ quan điểm vật lý của
xem, điều này có thể được giải thích bởi thực tế là hạt càng thấp
kích thước là, mật độ khối sẽ càng cao. Hơn nữa, người khai thác
mật độ tương quan với mật độ khối, mật độ khai thác
cũng hơi tương quan với phần hít được. Tuy nhiên,
mối tương quan này thấp hơn mối tương quan giữa tỷ lệ hít vào được và
mật độ khối vì việc xác định tỷ lệ hít vào được
dựa trên bột số lượng lớn chứ không phải bột đã khai thác.
4.1.6. Tính toán không gian thiết kế
Về cơ bản, cách tính DS là sử dụng phân phối dự đoán chung của CQA,
xuất phát từ phương trình. (1) tại mọi điểm của
miền thử nghiệm. Khi CQA là sự biến đổi và/hoặc
sự kết hợp của các câu trả lời, mô phỏng Monte-Carlo được dự tính sẽ truyền
bá độ không đảm bảo dự đoán và các tương tác/mối quan hệ tương quan của
các câu trả lời với CQA.
Nhìn ngẫu nhiên vào một điểm xsub của không gian kiến thức, ví dụ:
Nhiệt độ đầu vào = 180 C, Tốc độ cấp liệu = 2,5 ml/phút, Phun
Tốc độ dòng chảy = 1744 L/h, người ta có thể phân tích CQA được lấy mẫu
từ các câu trả lời rút ra từ phân bố đa biến của Học sinh, như được hiển
thị trên Hình 4.
Các đường màu đỏ biểu thị thông số kỹ thuật cho từng CQA, trong khi
vùng màu đỏ của mật độ minh họa tỷ lệ mô phỏng
các điểm (tức là xác suất dự đoán ước tính) nằm trong
thông số kỹ thuật. Ví dụ, ở điều kiện hoạt động xsub và đối với
Năng suất CQA, tỷ lệ này là khoảng 30%, nghĩa là có
xác suất khoảng 0,3 để có được lợi suất cao hơn trong tương lai
80% (P(Sản lượng > 80%) = 0,3). Điều này thể hiện rủi ro cao là 1–0,3 = 0,7
nằm ngoài đặc điểm kỹ thuật. Có tính đến lợi nhuận
riêng, điều kiện này có thể được xem xét bên ngoài DS với
một mức chất lượng thỏa mãn. Về độ ẩm,
xác suất có CQA này trong đặc điểm kỹ thuật là 0,8, do đó
là rủi ro 0,2 do có thông số kỹ thuật bên ngoài. Hình dung CQA này
Riêng xsub có thể thuộc về ''không gian thiết kế'' với một địa chỉ cụ thể
231
Phân số
1
Hình 4. Ước tính mật độ hạt nhân dự đoán cận biên của chất lượng tới hạn
các thuộc tính trên một điểm xsub của miền thử nghiệm. Các đường màu đỏ là
giới hạn thông số kỹ thuật và vùng màu đỏ là xác suất ước tính để đạt được
các thông số kỹ thuật. Các đường màu đen là trung vị (trơn) và phương tiện (nét đứt) của
các bản phân phối. (Để giải thích các tham chiếu đến màu sắc trong chú giải hình này,
người đọc được tham khảo phiên bản web của bài viết này.)
mức chất lượng tối thiểu p là 0,6. Tuy nhiên, đi đa biến
làm xấu đi kết quả. Xác suất chung để chấp nhận tất cả các thông số kỹ
thuật thấp hơn 0,001. Điều kiện đầu vào xsub là
rõ ràng không nằm trong bất kỳ DS nào.
Tiếp theo, các tính toán tương tự được thực hiện trên mọi điểm của
miền thử nghiệm v. Để làm như vậy, tìm kiếm dạng lưới được áp dụng. Cho mỗi
điều kiện hoạt động, xác suất dự kiến ước tính rằng 5
CQA đều nằm trong phạm vi thông số kỹ thuật được ghi lại. một xác suất
bản đồ sau đó được vẽ, như trong Hình 5. Có thể thấy sự tương đồng rõ
ràng với bề mặt đáp ứng, nhưng việc giải thích các bản đồ đó khá phức tạp.
khác biệt. Trong mỗi điều kiện hoạt động được trình bày, bản đồ đưa ra
xác suất dự kiến chung (tức là sự đảm bảo) để tuân thủ
xử lý trong các thông số kỹ thuật, trong tương lai. Trên hình lập phương
không gian kiến thức, chỉ có ba lát cắt bao gồm điều kiện tối ưu được
biểu diễn.
Vùng có đường viền màu đen là DS, tức là các điều kiện hoạt động trong
đó xác suất chung để đạt được tất cả các thông số kỹ thuật trên
CQA là cao nhất trong miền thử nghiệm. Một hình khối
có thể được trích xuất và các giá trị giới hạn cho các đỉnh của nó được đưa ra trong
Bảng 5.
Trong ứng dụng này, một DS được tìm thấy với chất lượng tối thiểu được chỉ định
mức p = 0,437, được chọn là 95% mức chất lượng tối ưu
giải pháp. Tuy nhiên, người ta có thể nghi ngờ về chất lượng của kết quả.
Thật vậy, xác suất kỳ vọng tối ưu chỉ khoảng 0,45.
Vì vậy, trong DS, có rủi ro là 0,55 nếu không nằm trong tất cả các
thông số kỹ thuật đồng thời. Một cách hiểu sâu sắc để hiểu rõ hơn những gì
xảy ra là xem xét phân bố dự đoán biên tại điểm tối ưu, đó là: Nhiệt độ
đầu vào =
123,75 C, Tốc độ nạp = 4,69 ml/phút và Tốc độ dòng phun = 1744 L/
h, như thể hiện trong Hình 6.
Về Hình 6, rõ ràng là ước tính
xác suất kỳ vọng cho mỗi CQA là khá khả quan. Các
xác suất chấp nhận cao hơn 0,7 đối với năng suất (P(Yield >
80%) = 0,71), 0,78 đối với độ ẩm (<1%), 0,62 đối với phần có thể hít vào
(>60%) và 0,85 đối với cả chỉ số nén
(<15) và tỷ lệ Hausner (<1,18). Sau đó, ngoại trừ thuốc hít
phân số, mô hình mang lại cho chúng ta sự tự tin thỏa đáng đối với
hiệu suất tương lai của quá trình.
Machine Translated by Google

232 P. Lebrun và cộng sự. / Tạp chí Dược phẩm và Sinh dược học Châu Âu 80 (2012) 226–234

Bảng 5

Không gian thiết kế của quy trình.

Các thông số quá trình quan trọng phạm vi DS

Tốc độ nạp (ml/phút) [4,2–4,8]

Tốc độ dòng phun (L/h) [1614–1744]

Nhiệt độ đầu vào (C) [118–125]

điều kiện tối ưu, xác suất giảm dần sau đây minh họa cho tình huống này.

P(Năng suất > 80%) =

0,71, P(Năng suất > 80% và Độ ẩm < 1%) = 0,56,

P(Năng suất > 80% và Độ ẩm < 1% và Tỷ lệ > 60%) = 0,48, P(Năng suất >

80 % và Độ ẩm < 1% và Tỷ lệ > 60% và Hausner < 1,18) = 0,45.

Định nghĩa về thông số kỹ thuật đa biến có thể được coi là một biện pháp khắc

phục vấn đề này. Trong bối cảnh này, các hàm mong muốn có thể được dự tính để

tổng hợp các giá trị của mỗi CQA được dự đoán riêng lẻ thành một giá trị duy

nhất, cụ thể là chỉ số mong muốn, thể hiện mức độ mong muốn của giải pháp [24,25].

Mô phỏng Monte-Carlo có thể được sử dụng để truyền bá độ không đảm bảo dự đoán

và mối tương quan của CQA với chỉ số mong muốn [26]. Chỉ số này cho phép có sự

cân bằng nhất định giữa các CQA. Một kết quả hơi tệ đối với một CQA này có thể

được bù đắp bằng một kết quả rất khả quan đối với một CQA khác.

Trong nghiên cứu 5-CQA với các thông số kỹ thuật đơn biến này, có thể không

có gì đáng ngạc nhiên khi quan sát thấy xác suất chấp nhận được ước tính chung

tối ưu là khoảng 0,45. Tất nhiên, việc tìm kiếm một DS có mức chất lượng tối

thiểu cao hơn và các thông số kỹ thuật thậm chí còn mạnh mẽ hơn sẽ là một tình
huống đáng mong đợi hơn.

Một số ước tính cho mỗi CQA được cung cấp trong Bảng 6, được tính toán từ

phân bố được trình bày trong Hình 6. Các giá trị trung bình (Hình 6, đường đứt

nét) hoặc đường trung tuyến (đường thẳng) là các giá trị biểu thị xu hướng

trung tâm mà người ta có thể mong đợi quan sát. Ngoài ra, khoảng dự đoán Bayesian

75% và 95% cũng được cung cấp dưới dạng thông tin có giá trị về độ không chắc

chắn của dự đoán.

Ví dụ: khoảng dự đoán 75% xung quanh tỷ lệ hít phải CQA là rất lớn ([49–

85]%). Sau đó, mô hình có ít thông tin về CQA này. Một kết luận tương tự đã

được đưa ra khi xem xét xác suất chấp nhận cận biên đối với CQA này ở mức tối

ưu, chỉ là 0,62.

4.2. Thẩm định

Giải pháp tối ưu đã được thực hiện ba lần độc lập trên cùng một thiết bị để

quan sát quá trình thực hiện như thế nào trong mức chất lượng DS 0,45. Bảng 7

tóm tắt các kết quả thực nghiệm. Họ củng cố số liệu thống kê được quan sát

trong quá trình tối ưu hóa.

Đúng như mong đợi, quá trình thực hiện theo dự đoán.

Hầu hết các lô đều nằm trong thông số kỹ thuật. Phần có thể hít vào được coi là

chấp nhận được (cao hơn 60%) ngoại trừ lô thứ ba (màu đỏ). Tuy nhiên, về trung

bình (in đậm), quá trình này chứng thực các kết quả của xác suất kỳ vọng chung

là khoảng 0,45. Rõ ràng, cần phải có một nghiên cứu dài hạn hơn để đánh giá rõ

ràng hiệu suất thường xuyên của quy trình.

Hình 5. Bản đồ xác suất mà CQA đáp ứng năm thông số kỹ thuật được trình bày trong Bảng 3. Các đường

màu đen bên trong xác định DS cho mức chất lượng tối thiểu p = 0,437 Điểm đen là điều kiện dưới Cuối cùng, Bảng 7 cung cấp chỉ số về độ biến thiên quan sát được trong ba
tối ưu xsub được trình bày trong Hình 4. (Để giải thích về các tham chiếu đến màu sắc trong chú
lô độc lập. Độ biến thiên này thấp so với độ không đảm bảo dự đoán đã được quan
giải hình này, người đọc có thể tham khảo phiên bản web của bài viết này.)
sát (xem Hình 6 và Bảng 6). Điều này chỉ ra rằng độ không đảm bảo dự đoán của

phần dư không chỉ do tiếng ồn của quá trình. Sự phù hợp của mô hình kém cũng là

một mối quan tâm. Một lời giải thích khả dĩ là có sự tương tác phức tạp hơn và

các hiệu ứng bậc cao hơn hoặc phi tuyến tính. Thật không may, thiết kế lấy khuôn

Từ góc độ xác suất, việc bổ sung các thông số kỹ thuật đơn biến trong phân mặt bằng hỗn hợp trung tâm được sử dụng trong phần thử nghiệm quá nhẹ nên không

tích đa biến một cách hợp lý sẽ dẫn đến giảm xác suất chấp nhận dự đoán chung thể phát hiện được những hiệu ứng như vậy.

[23]. Tại
Machine Translated by Google

P. Lebrun và cộng sự. / Tạp chí Dược phẩm và Sinh dược học Châu Âu 80 (2012) 226–234 233

Bảng 7

Kết quả của các thí nghiệm xác nhận.

Lô Năng suất Độ ẩm Có thể hít vào Khả năng nén Hausner

(%) nội dung (%) phân số (%) mục lục tỉ lệ

88 <0,2 89 63 11,6 1.13

1 <0,2 88 <0,2 62 12 1.14
2 3 88,7 <0,2 0,61 59 11,5 1.13
Nghĩa là Không áp dụng 61,18 11,76 1.13
Tiêu chuẩn 1,82 0,22 0,01
sự lệch lạc

được xây dựng bằng thiết kế và thiết lập có kiểm soát của quá trình sấy phun

thiết bị.

Xác nhận điều kiện tối ưu trong không gian thiết kế có

đã được thực hiện và những thử nghiệm này đã cung cấp một sản phẩm tuân thủ chất

lượng dự đoán. Để đánh giá tốt hơn mức độ đảm bảo của việc dự đoán chất lượng,

người ta sẽ xem xét việc phân tích

dữ liệu quá trình dài hạn.

Ngoài ra, các thí nghiệm xác nhận được thực hiện độc lập đã cung cấp thông

tin bổ sung liên quan đến mô hình thống kê. Thật vậy, khả năng lặp lại tốt của

quá trình dường như

Hình 6. Ước tính mật độ hạt nhân dự đoán cận biên của chất lượng tới hạn
thuộc tính được bật ở mức tối ưu. Xem Hình 4 để biết màu sắc và chú thích. (Để giải thích
trong số các tham chiếu đến màu sắc trong chú giải hình này, người đọc có thể tham khảo trang web
phiên bản của bài viết này.)
chỉ ra rằng nguyên nhân của sự phù hợp mô hình kém không chỉ do
nhiễu có trong dữ liệu. Thay vào đó, những tương tác phức tạp hơn
hoặc tính phi tuyến tính của các phản hồi có thể xuất hiện. Trong trường hợp
không có hoặc biết rất ít về một quy trình cụ thể, xác định nhiều hơn
nên thiết kế các thí nghiệm tốn nhiều công sức mặc dù mang tính thông tin

được dự kiến.

Cuối cùng, định nghĩa về không gian thiết kế đảm bảo thấp có thể là
Bảng 6
được coi là bước đầu tiên hướng tới chất lượng theo phương pháp thiết kế.
Thống kê về CQA ở điều kiện đầu vào tối ưu.
Các kết quả được trình bày rất đáng quan tâm đối với quá trình sấy phun
CQA Thấp hơn Thấp hơn Trung bình trung bình trên Phía trên
nhà sản xuất và người thử nghiệm để nâng cao chất lượng.
95% 75% 75% 95%
Ví dụ, nguyên nhân của sự thay đổi có thể được xác định, chẳng hạn như
Năng suất 42 75 88 81 94 100
yếu tố được kiểm soát kém. Hơn nữa, ảnh hưởng của quá trình chính
(%)
Độ ẩm 0,26 0,57 0,71 0,76 0,89 1,31 các thông số được giữ không đổi trong suốt nghiên cứu này có thể

(%) được phân tích một cách chi tiết hơn thông qua một thử nghiệm mới
Có thể hít vào 17 49 70 65 85 100 kế hoạch.

phân số (%)
Khả năng nén 0,4 6.2 8,8 9 11,5 16.1
Sự nhìn nhận
mục lục

Tỷ lệ Hausner 1 1,07 1,09 1.1 1.13 1.19

Các tác giả xin gửi lời cảm ơn tới vùng Walloon của Bỉ

đối với quỹ hội nghị PPP số 917007 và Arlenda SA để được tài trợ một phần. Một

khoản tài trợ nghiên cứu từ Quỹ Quốc gia Bỉ cho

Thật vậy, thiết kế chỉ cho phép ước tính các tác động chính và tác động phụ cũng Nghiên cứu khoa học (FRS-FNRS) gửi tới E. Rozet cũng xin gửi lời cảm ơn sâu sắc
như các tương tác chính. Điều này nhấn mạnh thừa nhận.
cần xác định các thiết kế có nhiều thông tin hơn khi ít thông tin được biết đến
về quy trình, ngay cả khi cái giá phải trả là việc thực hiện nhiều thử nghiệm
Phụ lục A. Tài liệu bổ sung
hơn.

Dữ liệu bổ sung liên quan đến bài viết này có thể được tìm thấy trong

5. Kết Luận phiên bản trực tuyến, tại doi:10.1016/j.ejpb.2011.09.014.

Người giới thiệu

Khi thiết lập không gian thiết kế ICH Q8 tuân thủ QbD cho một

quá trình như sấy phun, sử dụng bề mặt phản ứng trung bình
phương pháp tối ưu hóa không được khuyến khích do những điều không chắc chắn
và tương tác không thể tránh khỏi gặp phải. Theo đó, dữ liệu được thu thập
thông qua một thử nghiệm được thiết kế tốt
kế hoạch đã được phân tích bằng cách sử dụng phương pháp dự đoán Bayes dựa
[1] Hội nghị quốc tế về hài hòa hóa (ICH) các yêu cầu kỹ thuật
về Đăng ký Dược phẩm Dùng cho Con người, Chủ đề Q8(R2): Pharm. Dev.
Genève, 2009.
[2] L. Yu, Chất lượng dược phẩm theo thiết kế: phát triển sản phẩm và quy trình,
sự hiểu biết và kiểm soát, Pharm. Res. 25 (2008) 781–791.
[3] Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm, Áp dụng nguyên tắc ICH Q8(R2), Q9, Q10

trên rủi ro cho phép tích hợp những điều không chắc chắn và tương tác tới CMC Review. Chương 5000 – Khoa học dược phẩm, 5016.1, tháng 2
2011.
thành mô hình thống kê đa biến.
[4] ME Aulton, K. Taylor, Dược phẩm. Khoa học về thiết kế dạng bào chế,
Những biến đổi này dẫn đến mức chất lượng tối thiểu có tái bản lần thứ hai, Churchill Livingstone, Leicester, 2001. trang 473–489.

được giữ ở mức tương đối thấp để có thể xác định một thiết kế
không gian, tức là sự đảm bảo của việc cùng nhau tuân thủ chất lượng quan trọng
các thuộc tính trong giới hạn chấp nhận của chúng là thấp. Ngay cả với tình
huống này, những đảm bảo này vẫn được lượng hóa cùng với những rủi ro không
quan sát chất lượng đó, cùng nhau hoặc bên lề. các thông số kỹ thuật
đã được thiết kế để cung cấp chất lượng đáp ứng tối thiểu
cho toàn bộ quá trình. Bằng cách này, chất lượng của sản phẩm thu được
[5] DA Groneberg, C. Witt, U. Wagner, KF Chung, A. Fischer, Nguyên tắc cơ bản của
cung cấp thuốc phổi, Respir. Med. 97 (2003) 382–387.
[6] AJ Hickey, Công nghệ khí dung hít vào dược phẩm, Marcel Dekker Inc.,
New York, 1996.
[7] MJ Maltesen, S. Bjerregaard, L. Hovgaard, S. Havelund, M. van de Weert,
Chất lượng theo thiết kế – sấy phun insulin dùng cho đường hô hấp, Eur. J.
Dược phẩm. Biopharm. 70 (2008) 828–838.
[8] K. Masters, Thực hành sấy phun, SprayDry Consult International ApS,
Copenhagen, Đan Mạch, 2002.
Machine Translated by Google
234 P. Lebrun và cộng sự. / Tạp chí Dược phẩm và Sinh dược học Châu Âu 80 (2012) 226–234
[9] H. Cabral-Marques, R. Almeida, Tối ưu hóa các biến số của quy trình sấy phun cho công
thức hít bột khô (DPI) của phức hợp bao gồm corticosteroid/cyclodextrin, Eur. J. Pharm.
Biopharm. 73 (2009) 121–129.
[10] JJ Peterson, Cách tiếp cận Bayesian đối với định nghĩa ICH Q8 về không gian thiết kế, J.
Biopharm. Thống kê. 18 (2008) 959–975.
[11] C. Castagnoli, M. Yahyah, Z. Cimarosti, JJ Peterson, Ứng dụng chất lượng theo nguyên
tắc thiết kế để xác định quy trình kết tinh mạnh mẽ cho casopitant mesylate, Org. Quy
trình Res. Dev. 14 (2010) 1407–1419.
[12] Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm, Hướng dẫn sử dụng số liệu thống kê Bayes trong thử
nghiệm lâm sàng thiết bị y tế, ngày 5 tháng 2 năm 2010.
[13] A. Baldinger, L. Clerdent, J. Rantanen, M. Yang, H. Grohganz, Chất lượng theo phương
pháp thiết kế trong việc tối ưu hóa quy trình sấy phun, Pharm. Dev.
Technol. (2011) 1–9 (Trực tuyến sớm).
[14] M. Maury, K. Murphy, S. Kumar, L. Shi, G. Lee, Ảnh hưởng của các biến số quy trình đến
hiệu suất bột của trehalose sấy phun trên máy sấy phun trong phòng thí nghiệm, Eur. J.
Dược phẩm. Khoa học. 59 (2005) 565–573.
[15] Mật độ khối và mật độ khai thác của bột, Dược điển Châu Âu, 7.1
ed., Hội đồng Châu Âu, Strasbourg, 2011.
[16] Nhóm cốt lõi phát triển R, R: Ngôn ngữ và môi trường cho máy tính thống kê. Quỹ R cho
tính toán thống kê, Vienna, Áo, http:// www.r-project.org ấn bản, 2010.
[17] A. Genz, F. Bretz, T. Miwa, X. Mi, F. Leisch, F. Scheipl, T. Hothorn, Mvtnorm: Phân phối
chuẩn đa biến và t. Gói R Phiên bản 0.9-999, 2011. <http://www.CRAN.R-project.org/
package=mvtnorm>.
[18] D. Montgomery, Thiết kế và phân tích thí nghiệm, Wiley, New York, 2009.
[19] Dòng chảy bột, Dược điển Châu Âu, tái bản lần thứ 7.1, Hội đồng Châu Âu, Strasbourg,
2011.
[20] GEP Box, GC Tiao, Suy luận Bayes trong phân tích thống kê, Wiley, Mới
York, 1973.
[21] JJ Peterson, Một cách tiếp cận dự đoán sau đối với nhiều bề mặt phản ứng
tối ưu hóa, J. Qual. Technol. 36 (2) (2004) 139–153.
[22] NR Draper, H. Smith, Phân tích hồi quy ứng dụng, tái bản lần thứ ba, Wiley, New York,
1998.
[23] S. Ekins, B. Boulanger, PW Swaan, MAZ Hupcey, Hướng tới một kỷ nguyên mới của adme/độc
tố ảo và khám phá ma túy đa chiều, J. Comput. Hỗ trợ Mol.
Des. 5 (4) (2002) 381–401.
[24] E. Harrington, Hàm mong muốn, Ind. Qual. Kiểm soát 21 (1965) 494–498.
[25] G. Derringer, R. Suich, Tối ưu hóa đồng thời một số biến phản hồi, J. Qual. Technol. 12
(4) (1980) 214–219.
[26] D. Steuer, Quy trình tối ưu hóa được cải tiến cho các chỉ số mong muốn.
Báo cáo kỹ thuật 27/00, SFB 475, Đại học Dortmund, 2000.