FARMAKOLÓGIA

RESPIRAČNÉHO SYSTÉMU
 ASTHMA
BRONCHIALE

 Chronicke zápalové ochorenie tkaniva dých. ciest, syndróm

reverzibilnej obštrukcie dýchacích ciest v reakcii na stimul
 Tento chronický zápal vedie k zvyšovaniu hyperreaktivity
dýchacích ciest s následnými epizódami sípania (piskotov na
hrudníku, nedostatku dychu, zovretie hrudníka a kašľa,
prevažne v nočných a skorých ranných hodinách
PATOLOGICKO-ANATOMICKÝ PODKLAD

 kontrakcia
hladkého svalstva
dýchacích ciest
 edém sliznice

 viskózny
mucinózny sekrét v
lúmene
FÁZY ASTMATICKÉHO ZÁCHVATU
Skorá fáza
 Nastupuje do 30 min. Spôsobená spazmom hladkého
svalstva
 Spôsobujú to mediátory uvoľnené z mastocytov,
makrofágov a trombocytov
Pozdná fáza
 Akútna zápalová reakcia, infiltrácia eozinofilmi,
trombocytmi
 po 3-6 hod. od začiatku skorej fázy
 akútna zápalová reakcia sliznice bronchov, hyperplázia buniek
v stene dých. ciest
 zvýšená reaktivita bronchov na alergény

 zodpovedné mediátory - cytokíny - aktivujú eozinofily, stimulujú

produkciu IgE prostredníctvom B-lymfocytov, a stim.

produkciou hlienu
 chemotaktický faktor je PAF
PATOGENÉZA ASTMY
 súvisí s genetickou abnormalitou, ktorá vedie k nadmernej
tvorbe alergén-špecifických protilátok (IgE) – nazýva sa atopia

 u atopického jedinca sa vyskytuje dispozícia pre určitý typ

hyperaktivity, napr: črevná, kožná, bronchiálna, nosná, cievná
alebo neurogénna, hyperaktivita vyvolaná expozíciou
alergénov (peľ, roztoče, prach, noxy z vonkajšieho prostredia)
 podstatou atopie je funkčná prevaha podskupiny
lymfocytov Th2 (helper) – tie produkujú ↑ množstvo
cytokínov, ktoré:

 aktivujú B-lymfocyty a tie vo zvýšenej miere tvoria a

uvoľňujú IgE protilátky
 podporujú diferenciáciu a aktiváciu eozinofilov
 indukujú expresiu IgE- receptorov na mastocytoch a
eozinofiloch (IL-4)
Pri astme na alergickom podklade vedie po väzbe alergénu
na IgE na mastocytoch k uvoľneniu mediátorov zápalu =>
 - vazodilatácia

 - zvýšená cievná permeabilita

 adhezivita k endotelu

 vyššia migrácia lymfocytov, eozinofilov,

 makrofágov – ktoré sú ďalším zdrojom zápalových mediátorov

 celý systém je tak pripravený a následná expozícia alergénom

vyvolá astmatický záchvat
1. Faktory ↑ riziko vzniku astmy u 2. Faktory spôsobujúce exacerbáciu
predisponovaných jedincov astmy a jej prechod do perzistetnej
• Alergény vnútorného prostredia – formy
roztoče, zvieracie alergény, plesne
• Alergény vnútorného a vonkajšieho
• Alergény vonkajšieho prostredia – prostredia (koncentrácia!)
pele, plesne Respiračné infekcie
• Profesionálne alergény Fyzická námaha a hyperventilácia
• Tabakový dym Zmeny počasia
• Znečistenie ovzdušia
Potraviny, potravinové aditíva, lieky
• Respiračné infekcie Extrémny emočný stres
• Parazitárne infekcie Fajčenie
• Veľkosť rodiny Iritanty – dezinfekčné prostriedky, parfémy..
• Diéta a lieky
• Obezita
ODPORÚČANIA PRE LIEČBU ASTMY SA RIADIA KLASIFIKÁCIOU PODĽA SPIROMETRIOU
NAMERANÉHO FEV1 (FORCED EXPIRATORY VOLUME- ÚSILNÝ VÝDYCHOVÝ OBJEM ZA
1 SEKUNDU)- U ZDRAVÉHO JEDINCA PREDSTAVUJE 80% A VIAC PĽÚCNEHO OBJEMU-
VITÁLNEJ KAPACITY

Intermitentná

Mierna perzistentná

Stredná perzistentná

Ťažká perzistentná
FARMAKOTERAPIA ASTMY
 záchranné alebo úľavové lieky, tzv. uvoľňovače:
používajú na odstránenie akútnych ťažkostí pri
astme a mali by sa podávať len pri zhoršení stavu
(bronchodilatanciá)

 liečivá kontrolujúce astmu, tzv. kontrolóry sa

užívajú pravidelne a dlhodobo (protizápalové látky
(inhalačné kortikoidy alebo nekortikoidné l.)

 V oboch skupinách prevláda inhalačná forma

podávania
Aplikačné cesty antiastmatík

• inhalačne
- aerosol
- suchý prášok
• p.o.

• injekčne
PROTIZÁPALOVÉ LIEČIVÁ
 rozdelenie:
1. glukokortikoidy
 beklometazón, budesonid, flutikazón, ciklezonid, mometazon,
flunizolid, triamcinolón, dipropionát, betametazón
 prednizón, prednizolón, metylprednizolón, dexametazón,
hydrokortizón
2. inhibítory degranulácie mastocytov
 krómoglykát sodný, nedokromil sodný, ketotifén
3. Modifikátory leukotriénov
 montelukast, zafirlukast, zileuton
4. monoklonálne protilátky (biol. liečba astmy-anti-IgE)
 omalizumab
 nutné pravidelné podávanie (aj niekoľko týždňov), inhalačné kortikostoreoidy
sa podávajú buď ako monoterapia, alebo v kombinácii s antileukotriénmi
alebo beta-2 mimetikami s predĺženým účinkom (LABA), prípadne
kombinovať s antihistaminikami
BRONCHODILATAČNÉ LIEKY
 SYMPATOMIMETIKÁ

najúčinnejšie bronchodilatanciá

 METYLXANTÍNY

bronchodilatanciá

 ANTIMUSKARÍNOVÉ LÁTKY
(cholínergické antagonisty)
alternatívne bronchodilatanciá
 1. GLUKOKORTIKOIDY
Mechanizmus účinku
 väzba na intracelulárny receptor  modulácia transkripcie
génov priamou interakciou s DNA

16
 inhibícia proliferácie imunitných buniek a ich funkcie (napr.
fagocytózu)

 ↑ produkcia protizápalových mediátorov – lipokortínov =>

inhibícia syntézy zápalových a imunitných mediátorov ako
napr. PG, LT (inhibíciou PLA2 - kľúčový enzým uvoľňujúci z
membrány fosfolipidov kys. arachidonovú)
STEROIDNÉ HORMÓNY – MECHANIZMUS ÚČINKU

 väzba na
intracelulárny
receptor 
modulácia
transkripcie génov
priamou interakciou
s DNA- tak vyvolajú
zmenu proteosyntézy

 Každý steroidný
hormón má svoj
špecifický receptor 17
KORTIKOSTEROIDY APLIKOVANÉ P.O.
 z dôvodov závažných NÚ sú rezervované pre
pacientov, ktorých stav sa adekvátne nezlepšuje
po:
inhalačných steroidoch alebo bronchodilatátoroch

 Napr. prednizón 30-60 mg/deň p.o.

 u väčšiny pacientov môže byť ukončená v priebehu

týždňa
KORTIKOSTEROIDY APLIKOVANÉ I.V.
 závažné stavy

 život ohrozujúce situácie

 status asthmaticus
 SYSTÉMOVÉ NÚ PO P.O. A I.V. APLIKOVANÝCH
KORTIKOSTEROIDOCH
supresia hypotalamo-hypofyzárno-
suprarenálnej osi  atrofia nadobličiek
(môže byť fatálna pri náhlom prerušení
terapie) !!!
 glukoneogenéza (hyperglykémia)

 hypertenzia

 imunosupresia

 osteoporóza

 retardácia rastu u detí

 katarakta

 glaukóm

 CUSHINGOV SYNDRÓM
CUSHINGOV SYNDRÓM

22
 supresia hypotalamo-hypofyzárno-
suprarenálnej osi => atrofia nadobličiek
 Ak sa kortikosteroidy podávajú systémovo (p.o,
parenterálne) dlhšie ako 2 týždne, môže dôjsť k
potlačeniu funkcie nadobličiek
 Liečba kortikosteroidmi potláča sekréciu
kortikotropínu a to nakoniec vedie k atrofii
nadobličiek.
 Pretože reakcia pacienta na stres je potlačená, v
čase silného stresu (napr. operácia, infekcia) sa
musí podať ďalší steroid.
 Liečba glukokortikoidmi sa musí vysadzovať veľmi
postupne, pretože náhle vysadenie spôsobuje
nedostatočnosť nadobličiek.
KORTIKOSTEROIDY APLIKOVANÉ
INHALAČNE

 najefektívnejšia metóda zníženia až

eliminácie NÚ

 súčasne najúčinnejšia dlhodobá

preventívna terapia
 skorá
dg. a terapia predchádza remodelácii
dýchacích ciest
 denné dávky sú minimálne (v µg)
KORTIKOSTEROIDY APLIKOVANÉ
INHALAČNE

 beklometazón, budesonid, flutikazón, ciklezonid, mometazon,

flunizolid, triamcinolón
s minimálnou systémovou absorpciou a NÚ

 priemerné denné dávky 100-2000 µg

 minimálne NÚ:
- orofaryngeálne kandidózy
- zastretie hlasu
CHRONICKÉ POUŽÍVANIE INHALAČNÝCH
KORTIKOSTEROIDOV

 účinneredukujú symptómy a zlepšujú

pľúcne funkcie

 redukujú bronchiálnu hyperreaktivitu

 maximálnyefekt je dosiahnutý po 9 až 12
mesačnej terapii

 neovplyvňujú rast detí

2. INHIBÍTORY DEGRANULÁCIE MASTOCYTOV

 Stabilizáciou membrány mastocytov inhibujú ich

degranuláciu, zastavenie uvolňovania mediátorov
zápalu (histamín, leukotriény)
 prevencia bronchokonstrikcie

 účinne inhibujú mastocyty a zápalové bunky

 efektívne u detí po 4-6 týždňoch aplikácie

 Sú to profylaktické protizápalové liečivá na
prevenciu bronchokonstrikcie
INHIBÍTORY DEGRANULÁCIE MASTOCYTOV

indikácie a NÚ
krómoglykát sodný
nedokromil sodný
ketotifén

 okremastmy u alergickej rhinitis,

conjuctivitis

 NÚ: kašeľ, poruchy chuti, bolesti hlavy

KETOTIFÉN
 P.o tablety
 Inhibuje uvoľňovanie mediátorov z mastocytov a bazofilov
(histamín, leukotriény)
 Nekompetetívny blokátor H1 rec.

 zvyšuje senzitivitu β-rec. v bronchoch→ stabilizácia tonusu

 NÚ:

 útlm CNS (potencovaný antihistaminikami, alkoholom...)

 I:

 dlhodobá profylaxia astmy, alerg. bronchitídy, rinitídy a

konjuktivitídy (Očná roztoková instilácia - ZADITEN), a alerg.
dermatózy
3. MODIFIKÁTORY LEUKOTRIÉNOV

Antagonisty cysteinyl leukotrienového-receptora

 cysteinylové leukotriény (LTC4, D4 a E4) - produkty metab. kys.
arachidónovej LOX cestou, tvorené mastocytmi, eozinofilmi, makrofágmi
aj bazofilmi
 Tieto proastmatické mediátory sa viažu na CysLT rec. v dýchacích
cestách →
montelucast, zafirlucast
(p.o, granule, žuvacie tablety) - predchádza antigénom- a
námahou- indukovanej astme
- relaxuje dýchacie cesty u stredne ťažkej astmy
- pôsobí aditívne s 2 – agonistami
NIE pri status asthmaticus
Inhibítory 5-lipooxygenázy

zileuton
 inhibuje tvorbu leukotriénov (LTC4, LTD4, LTB4)
a chemotaxínov pre leukocyty v bronchiálnej
sliznici
BIOLOGICKÁ LIEČBA ASTMY
MONOKLONÁLNE PROTILÁTKY
 OMALIZUMAB
 S.c.
 blokuje väzbu IgE na receptory na mastocytoch a iných
zápalových bunkách
 neaktivuje IgE už naviazaného na bunky → nevyvoláva
degranuláciu mastocytov

I:
 Perzistujúca alergická astma s ťažkým priebehom,
neodpovedajúca na kombinovanú liečbu
 zlepšuje konjuktivitídu a nosovú kongesciu u pacientov
so sezónnou alergickou rinitídou
NU: anafylaktická reakcia
BIOLOGICKÁ LIEČBA ASTMY
MONOKLONÁLNE PROTILÁTKY
 Reslizumab
 viaže sa na IL-5 a inhibuje signály IL-5

 IL-5 - cytokín zodpovedný za diferenciáciu,

dozrievanie, rekrutáciu a aktiváciu ľudských
eosinofilov
 liečba ťažkej astmy u pacientov vo veku 18 rokov a
starších s eosinofilným fenotypom

 NÚ: bolesť v ústach a hrdle, bolesť svalov a únava,

anafylaxia
BIOLOGICKÁ LIEČBA ASTMY
MONOKLONÁLNE PROTILÁTKY
 Mepolizumab
 viaže sa na IL-5 a bráni mu viazať sa na jeho
receptor (konkrétne na α-podjednotku) na povrchu
eosinofilov
 liečba ťažkej astmy u pacientov vo veku 12 rokov a
starších s eosinofilným fenotypom v kombinácii
 s inými liekmi na astmu

NÚ: bolesti hlavy, reakcie na mieste vpichu, infekcie

močových a dolných dýchacích ciest, ekzém a
svalové kŕče
BRONCHODILATANCIÁ- Β2-
SYMPATOMIMETIKÁ

 terapia rozvinutej akútnej astmatickej reakcie

 rozdelenie:
 selektívne β2-sympatomimetiká
 krátkodobo účinkujúce 4-6 hodin účinok (SABA-short-acting-
beta2-agonists)
 salbutamol (Ventolin), fenoterol, terbutalín
 dlhodobo účinkujúce 12 hodin (LABA –long-acting-beta2-
agonists)
 klenbuterol, formoterol, salmeterol, prokaterol
 S 24 hodinovým účinkom (ULTRA – LABA – ultra-long-acting-
beta2-agonists)
 Indakaterol, olodaterol, vilanterol
 CHOCHP
 LIPOFILITA ZABEZPEČUJE 12-HODINOVÉ
TRVANIE ÚČINKU

Salbutamol Formoterol
 Hydrofilný  Čiastočne hydrofilný,
(rozpustný vo vode) čiastočne lipofilný
 Nie je zadržaný  Časť zadržaná lipofilnou
lipofilnou časťou časťou bunkovej
bunkovej membrány membrány
 Rýchle odstránenie  Pomalé uvoľňovanie z
difúziou bunkovej membrány
Anderson. Life Sci 1993
LIPOFILITA JE ASOCIOVANÁ S 12-HODINOVÝM
TRVANÍM ÚČINKU: INTERAKCIA S LIPIDOVOU
DOMÉNOU MÔŽE ZABEZPEČIŤ 24-HODINOVÉ TRVANIE

Salmeterol
 Lipofilný (rozpustný v tukoch)
 Zadržaný lipofilnou časťou
bunkovej membrány
 Pomalé uvoľňovanie z bunkovej
membrány
 12-hodinové trvanie účinku
Indakaterol
 Lipofilný (rozpustný v tukoch)
 Zadržaný doménou lipidovej
membrány
 Ultra pomalé uvoľňovanie z
bunkovej membrány
 24-hodinové trvanie účinku

1. Anderson. Life Sci 1993;

2. Cuenoud et al. Med Chem (podané)
NÚ BETAMIMETIKÁ
 závislé na dávke,
 sú predvídateľné a vyplývajú z
farmakologických vlastností lieku:
 sínusová tachykardia, tremor a hypokaliémia

 v malej miere, pri vysokých dávkach.

 Minimalizujú sa pri správnej inhalačnej technike

a správnom dávkovaní.
ANTAGONISTI MUSKARINOVÝCH RECEPTOROV
 Antagonisti muskarinových receptorov s krátkodobým
účinkom (SAMA – short-acting Muscarinis
antagonists)

 ipratrópium

Antagonisti muskarínových receptorov s predĺženým

účinkom (LAMA-long-acting Muscarinic antagonists)

 tiotrópium bromid, aklidíniumbromid,

glykopyrónium, umeklidínium

znižujú vágový tonus blokádou muskarínových receptorov

v parasympatickom gangliu (M1) i postsynapticky (M3).
 β2-sympatomimetiká-neselektívne
 adrenalín, efedrín - inj.

 metylxantíny
 teofylín

 iné
 roflumilast
SYMPATOMIMETIKÁ

 neselektívne:

- adrenalín po s.c. aplikácii rýchle účinný

bronchodilatátor (1:1000)
- maximálna bronchodilatácia do 15 min
po inhalácii, pretrváva 60-90 min

- NÚ: tachykardia, arytmie, zhoršenie

angina pectoris
METYLXANTÍNY

- teofylín, teobromín, kofeín alkaloidy z

čaju, kakaa a kávy

 Farmakodynamika metylxantínov
- CNS
- Kardiovaskulárne účinky
- GIT
- Obličky
- Hladký sval
 b) KVS
- zvýšenie počtu tepov
- možné tachykardie

 c) hladké svalstvo
- relaxácia bronchiálnych svalov
 d) diuretický účinok

- slabý diuretický účinok

 e) sliznica žalúdka
- stimulácia sekrécie HCl
Terapeutické použitie- bronchodilatácia -
kombinácia s analgetikami
POUŽITIE METYLXANTÍNOV
 Teofylín

- aminofylín - soľ s obsahom 86% teofylínu

- mikrokryštalická forma so zväčšeným povrchom zvyšuje

rozpustnosť a úplnú a rýchlu absorpciu po p.o. apl.
 Mech. účinku:
 procesy spojené s presunom intracelulárneho Ca2+
 inh. PDE (hl. PDE4) → ↑ konc. cAMP, príp. aj cGMP →
inh. uvoľňovania mediátorov zápalu a bronchokonstrikcie
 blokáda adenozínových rec.
KINETIKA METYLXANTÍNOV

- nevyhnutná pre racionálne dávkovanie

- plazmatický clearance u dospelých 0.69 ml/kg/min - 0,041 l/kg/h

- zmeny hepatálnych funkcií (cirhóza, srdcové zlyhanie, vírusové

hepatitídy)  clearance

- indukcia hepatálnych enzýmov (fajčenie, dlhodobá liečba

induktormi)  clearance,

- deti majú rýchlejší clearance teofylínu (1-1.5 ml/kg/min)

novorodenci – pomalý clearance
NÚ METYLXANTÍNOV

- hladiny v krvi majú byť monitorované

- terapeutické aj toxické účinky priamo korelujú s

hladinami v krvi

- zlepšenie pľúcnych funkcií pri 5-20 mg/l

- anorexia, nausea, vracanie, abdominálne

problémy, bolesti hlavy a anxieta > 20 mg/L

- > 40 mg/l kŕče a arytmie

INTERAKCIE METYLXANTÍNOV

 biologický polčas teofylínu:

 erytromycín, cimetidín, ciprofloxacín,

p.o.kontraceptíva

 fenytoín, karbamazepín, rifampicín a

fenobarbitál
LIEKOVÉ FORMY S POMALÝM
UVOĽŇOVANÍM

 udržujú terapeutické hladiny teofylínu 12

až 24 hod

 fluktuácie hladín sú menšie

 podávajú sa zriedkavejšie

 efektívnejšie v prevencii nočného

bronchospazmu
 ANTAGONISTY M-RECEPTOROV
 kompetitívne, selektívne antagonisty muskarínových receptorov M3 (tiež
známe ako anticholinergiká) – indukujú bronchodilatáciu
 Súčasne dochádza k prerušeniu reflexnej dráhy, kterou n.vagus vyvoláva
konstrikciu hladkého svalstva a tiež sekréciu bronchiálního hlienu
 Receptory M3 sprostredkovávajú kontrakciu hladkého svalstva dýchacích
ciest.

 ipratropium bromid - krátko účinkujúce

bronchodilatans

 u pacientov s kardiálnymi chorobami alebo

tyreotoxikózou, kde sympatomimetiká nie sú
vhodné

 minimálne NÚ
Bronchodilatácia je podporovaná pomocou cAMP. Intracelulárne hladiny cAMP môžu byť
zvýšené beta-adrenoreceptorovými agonistami, ktoré zvyšujú rýchlosť jej syntézy
adenylát-cyklázou (AC);
alebo inhibítormi fosfodiesterázy (PDE), ako je teofylín, ktoré spomaľujú rýchlosť jeho
degradácie a možno aj antagonizmom adenozínového receptora
Bronchokonstrikciu môžu inhibovať antagonisty muskarínových receptorov
CHRONICKÁ OBŠTRUKČNÁ CHOROBA PĽÚC
(CHOCHP)

je to dlhodobé pľúcne ochorenie, ktoré zahŕňa niekoľko stavov,

ako sú chronická bronchitída a emfyzém.
ochorenie je charakterizované obštrukciou (obmedzením prúdu
vzduchu) v prieduškách pľúc, čo spôsobuje ťažkosti s dýchaním.
Je to často spojené s dlhodobým vystavením škodlivým
časticiam alebo plynom, najmä tabakovému dymu.
CHOCHP sa prejavuje symptómami ako kašeľ, vykašliavanie
hlienu, dýchavičnosť a zvýšená náchylnosť k infekciám
dýchacích ciest.
Je to chronické ochorenie, ktoré sa postupne zhoršuje a
ovplyvňuje každodenný život pacienta.
Chronický zápal spôsobuje:
 štrukturálne zmeny a zúženie malých dýchacích
ciest (obštrukčná bronchiolitída)

 deštrukciu pľúcneho parenchýmu, ktorá vedie ku

strate napojenia alveolárneho tkaniva na malé
dýchacie cesty a znižuje sa elastická pružnosť pľúc

 tieto zmeny obmedzujú schopnosť dýchacích ciest

ostať otvorené počas expíria
Symptómy CHOCHP

 • Dyspnoe

 • Tachypnoe

 • Tachykardia

 • Cyanóza

 • Diaforéza
TERAPIA CHOCHP

U všetkých pacientov:
 Kyslík

 Beta agonisty

 Anticholinergiká

U niektorých pacientov:
 Kortikosteroidy

 Antibiotiká
TERAPIA CHOCHP

 Kombinácia LAMA / LABA – základ terapie pre

liečbu CHOCHP
 Kombinácia IKS s LABA – zníženie frekvencie
exacerbácií pri miernej až veľmi ťažkej CHOCHP

 Liečba IKS - vyššie riziko pneumónie

 Monoterapia s IKS sa pri CHOCHP nepoužíva,

 len v kombináciách IKS + LABA (u častých
exacerbácií, alebo pri zvýšenom počte
eozinofilov, alebo pri komorbidite s astmou)
 INÉ
 ROFLUMILAST
 nesteroidné protizápalové liečivo s účinkom na systémové a
pľúcne zápaly spojené s CHOCHP
 inhibítor PDE4 → zvýšenie hladiny cAMP

 účinný metabolit - roflumilast-N-oxid

 NÚ:

 hnačka, pokles hmotnosti, nauzea, bolesť brucha a bolesť

hlavy
 väčšinou v prvých týždňoch liečby

 zvýšené riziko psychických porúch (nespavosť, úzkosť,

nervozita, depresia)
Antitusiká
ANTITUSIKÁ
 KAŠEĽ = reflexný obranný mechanizmus, kt. sa dýchacie
cesty zbavujú cudzorodého materiálu, iritačných látok aj
sekrečných produktov
 vzniká po mech. a chem. podráždení receptorov v DC
 reflex vedený aferetenými dráhami do centra pre kašeľ v
predĺženej mieche
 eferentné dráhy vedú z centra periférnymi nervami do
brušného a hrudného svalstva, a bránice
 úplné potlačenie kašľového reflexu je nežiaduce !!!
 antitusiká používať ak je diagnostikovaná príčina
kašľa
 s centrálnym účinkom a štrukúrou opiátov
 s centrálnym a periférnym účinkom s inou štruktúrou
AKÚTNY KAŠEĽ
 Trvá menej ako 3 týždne
 vdýchnutie cudzieho telesa alebo dráždivého plynu
akútneho respiračného ochorenia (zápaly HDC,
sinusitída a rinitída)
 zhoršenie bronchiálnej astmy, tu je typický
záchvatovitý suchý kašeľ.
 Akútny produktívny kašeľ býva symptómom akútnej
bronchitídy a pneumónie.
CHRONICKÝ KAŠEĽ
 bronchiálna astma (nerozpoznaná, neliečená (prípadne
zle liečená)
 CHOCHP (často hlienovitý, sprevádzaný námahovou a
neskôr pokojovou dýchavičnosťou)
 nádor v dýchacích cestá
 tuberkulóza
 mimopľúcne príčiny:
 gastroaesofageálny reflux,
 srdcové zlyhanie, th. hypertenzie pomocou ACEI kašeľ sa môže
objaviť po niekoľkých hodinách od začatia liečby, ale tiež až po
niekoľkých rokoch pravidelného užívania. (S vysadením ACEI
väčšinou odznie, ale u malej skupiny populácie môže pretrvávať
po dobu niekoľkých mesiacov)
ANTITUSIKÁ KODEÍNOVÉHO TYPU
 úč. sprostredkovaný znížením citlivosti centra pre kašeľ

 KODEÍN (Codein Slovakofarma, Korylan, Pleumolysin)

 selektívnejší účinok na centrum pre kašeľ ako morfín
 antitusický efekt blokovaný naloxonom
 metabolizácia v pečeni na morfín a norkodeín
 LI:
 zvyšuje analget. úč. analgetík-antipyretík (časté kombinácie)
 potencuje úč. látok tlmiacich CNS
 s anticholinergikami → obstipácia, retencia moču
 NÚ:
 ↓ aktivity cílií v pľúcach, útlm, eufória až zmätenosť, vertigo,
nauzea, vomitus, zápcha, biliárne spazmy, bolesti hlavy, poruchy
spánku, poruchy sluchu
 zvýšenie viskozity hlienu a sťaženie vykašliavania
 Nemal by sa podávať u astmatikou a CHOCHP (pre tlmivý vplyv
na dychové centrum)
 FOLKODÍN
 Derivát kodeínu s vyššou účinnosťou, neznižuje
bronchiálnu sekréciu
 inhibuje centrum pre kašeľ v predĺženej mieche
 nemetabolizuje sa na morfín
 NÚ:
 nauzea, ospalosť, eufória
 vyššie dávky → útlm dýchacieho centra, nepokoj, excitácia,

zmätenosť
 I:
 suchý dráždivý kašeľ, pred menšími výkonmi na DC (hrtan)
 ETYLMORFÍN
 silnejší analgetický a antitusický úč.
 nepoužívať v gravidite ani počas kojenia
 I:
 suchý dráždivý kašeľ pri akútnych zápaloch dých. systému, pri
TBC na tlmenie kašľa pri spontánnom pneumothoraxe,
hempotýze, pred diagnostickými výkonmi

 DEXTROMETORFÁN (Coldrex NL, Paralen Grip,

Robitussin, Stopex)
 Potláča kašeľ centrálne v predĺž. mieche
 Agonista delta-opioidných rec., antagonista NMDA rec.
 nemá analgetický úč., netlmí dýchacie centrum
 NÚ:
 nauzea, vracanie, ospalosť, závraty
 nepodávať pri astme, CHOCHP
ANTITUSIKÁ NEKODEÍNOVÉHO TYPU
 rozdelenie:
látky s centrálnym účinkom
 pentoxyverín → 1/3 úč. kodeínu, nemá vplyv na dých.

centrum
 klobutinol → terapia dráždivého kašľa pri zápaloch DC,

pri diagnostických výkonoch v oblasti hrudníka,

priedušiek a pohrudnice
 NÚ: GIT problémy, závrate, ospalosť, nepokoj, triaška

 oxeladín (Paxeladine)

látky s periférnym účinkom

 benzonatát

 dropropizín- blokuje senzitívne percepčné miesta v

laryngotracheálnej oblasti, aj mierny antihistamínergický

úč.,
 Levodropropizín (Ditustat)- – jeho izomér, nižšie
sedatívne úč., lepšie tolerovaný
látky so zmiešaným účinkom
butamirát (Sinecod, Stoptussin, Tussin)
 Presnú MÚ neobjasnený, centrálny mechanizmus aj
anticholinergný a bronchospazmolytický účinok, CNS
pôsobenie
• zriedkavé NÚ: ospalosť, zvracanie
• vhodný v pediatrii
• netlmí dychové centrum, nevedie k závislosti
• možnosť podávať v tehotenstve (v 2. a 3. trimestri),
krátkodobo u dojčiacich žien
• nepodáva sa u pacientov s bronchiálnou astmou
 kodeín
dextrometorfán

butamirát dextrometorfán
EXPEKTORANCIÁ
 na odstránenie hustého hlienu z dýchacích ciest
 pri akútnych aj chronických och. priedušiek a pľúc

 rozdelenie:
 mukolytiká a sekretolytiká → znižujú viskozitu hlienu,
resp. zvyšujú produkciu hlienu
 brómhexín a jeho der. ambroxol, N-acetylcysteín
 emetín, saponíny, jodid draselný

 sekretomotoriká → zvyšujú aktivitu riasinkového epitelu

a urýchľujú transport tekutého hlienu
 β-sympatomimetiká, parasympatomimetiká, metylxantíny,
éterické oleje
 BRÓMHEXÍN (Bromhexin, Bronchosan)
 derivát rastlinnej látky - vasicínu
 MÚ:
 zvyšuje podiel tekutého prieduškového hlienu
 Aktivuje hydrolázy, rozklad mukopolysacharidov bronchiál.
sekrétu, znižuje viskozitu
 zlepšuje ciliárnu funkciu, zvyšuje činnosť surfaktantového systému
 za úč. zodpovedný aktívny metabolit - ambroxol
 LI:
 antitusiká, ATB (zlepšenie prieniku do pľúcneho tkaniva)
 NÚ:
 Nadmerná stimulácia pohárikových buniek riasin. epitelu, až
atrofia, GIT problémy (nauzea, vracanie, hnačky, bolesti brucha),
zriedkavo recidíva gastroduod. vredu
 menej často - závrate, bolesti hlavy, zvýšenie ALT v sére, alerg.
reakcie
 AMBROXOL (Ambrobene, Ambrosan, Flavamed,
Mucosin, Mucosolvan, Solvolan, Stopex)
 MÚ:
 znižuje viskozitu hlienu a aktivuje riasinkový epitel
 zvyšuje syntézu a sekréciu surfaktantu → znižuje povrchové

napätie dých. epitelu a uľahčuje prácu dých. svalov

 inhibuje zvýšenú bronch. permeabilitu

 LI:
 ako u brómhexínu
 NÚ:
 tráviace ťažkosti (nauzea, bolesti brucha), vzácne alergické
reakcie
 N-ACETYLCYSTEÍN (ACC, Solmucol)
 derivát AMK cysteínu
 MÚ:
 štiepi disulfidické mostíky spájajúce mukopolysacharidové
vlákna v hliene → zníženie viskozity
 detoxikačný účinok reaktívnej sulfhydrylovej skupiny

 zvyšuje syntézu glutatiónu (antidotum pri otrave

paracetamolom)
 aktívne metabolity - cysteín a diacetylcystín, cystín a i.
  LI:
 antitusiká, znižuje úč. niekt. ATB (PNC, cefalosporíny, TTC,
AG)
 NÚ:
 hnačka, nauzea, vracanie
 výnimočne alerg. reakcie, pokles TK, bronchospazmus, kožné

prejavy (exantém, svrbenie), tachykardia

 iné:
 karbocysteín (Fenorin P)
 obnovuje fyziologickú sekréciu hlienu
 mesna (vyv. bronchospazmus)
 erdosteín (aj protizápalový úč.) (Erdomed)
GUAIFENESIN
 Myorelaxačné, anxiolytické, mukolytické úč.

 Inkorporuje sa do štruktúry hlienu, znižuje

viskozitu
 NÚ: ↑sedatívne pôsobenie iných liečiv, porucha
hybnosti (pre jeho myorelaxačný úč.)

Butamirát, guajfenezín
guajfenezín
 EMETÍN
 alkaloid z Radix ipecacuanhae
 dráždi parasympatikové nerv. zakončenia v sliznici žalúdka →
reflexné zvýšenie sekrécie hlienu v bronchoch
 vyššie dávky → emetický úč.

 SAPONÍNY
 MÚ ako emetín

 JODID DRASELNÝ
 vyluč. sa jód. žliazkami bronch. sliznice a stim. ich k zvýšenej
produkcii riedkeho hlienu
 KI: ochorenia štítnej žľazy
SURFAKTANTY
 Znižujú povrchové napätie v alveolách pľúc
 Zmes fosfolipidov, proteínov
 z teľacích al. bravčových pľúc (Curosurf)
 I:
 syndróm dych. nedostatočnosti u novorodencov
 BERAKTANT (Survanta)
 z pľúc hov. dobytka → PL, neutrálne lipidy, proteíny +
kolfosceril palmitát, kys. palmitová a tripalmitín
 KOLFOSCERIL
 synt. derivát lecitínu
 intratracheálne podanie
 možný výskyt krvácania do pľúc
Antihistaminika
HISTAMÍN
 v mozgu sa nachádza v menšom množstve ako na periférii,
histamínergická inervácia vychádza z hypotalamu a má
široké rozloženie

 Na periférii: vo väčšine tkanív

 v pľúcach

 v koži

 v GIT

 v zásobných granulách v bazofiloch, mastocytoch

(uvoľnenie histamínu počas alergickej reakcie, tkanivového
poškodenia a zápal) a v histaminocytoch žalúdka
(stimulátor sekrécie HCl)
Receptory: sú spriahnuté s G-proteínom
H1 (excitačné) ↑ IP3/DAG
H2 (excitačné) ↑ cAMP
H3 (autoreceptory) (inhibičné ) ↓ cAMP – inhibujú
uvoľňovanie histamínu, ale aj vo f-cii heteroreceptorov: inhibujú
uvoľňovanie Ach, NA, D, 5HT
H1- receptory; endotel, hladká svalovina (cievy,
bronchy, maternica, GIT), CNS
H2-receptory; žalúdočná sliznica, srdce, CNS
H3- receptory; CNS, bronchy, GIT
H4 - receptory; mastocyty, eozinofily, dendriticke
bunky, T lymfocyty
Účinky histamínu
- krátkodobá vazodilatácia menších ciev
H1 (pokles KT, začervenanie kože)
- svrbenie a bolesť
- zvýšená permeabilita cievnej steny (postkapilárne venuly)
- kontrakcie hladkej svaloviny mimocievnej (bronchokonstrikce,
kontrakcia uteru)
- zvýšená sekrécia žaludočnej šťavy a HCl
H2 - tachykardia
- Vazodilatácia (iba vysoké dávky)
- presynaptické - aktivaciou sa inhibuje uvolňovanie
H3 neurotransmitera;

H4 chemotaxia eozinofilov, mastocytov, a dendritickych buniek, uvoľnenie

LTB4, pruritus
Funkcia histamínu v CNS:
• regulácia spánku a bdenia,
• regulácia príjmu potravy a vody
• kardiovaskulárna kontrola
• sekrécia hormónov
Mimo CNS:
• regulácia sekrécie HCl v žalúdku
• alergické reakcie
• bronchokonstrikcia
• kontrakcia myometria
• vazodilatácia ciev - krátkodobo (H1-r.), pokles KT a
začervenanie kože
• pomalšia a dlhodobejšia vazodilatácia (H2-r.)
• zvýšenie srdcovej frekvencie
• svrbenie a bolesť (H1-r.)
Klinické prejavy uvoľnenia histamínu (alergická rinitída)

- IgE-sprostredkovaná hypersenzitivita zodpovedná za alergickú rinitídu a

akútnu urtiku, alergénom môže byť napr. peľ

Degranulácia mastocytov, uvoľnenie histamínu

 Stimulácia H1 receptorov – vazodilatácia, permeabilita, edémy

 Opuch nosovej sliznice - pocit upchatého nosa

 Svrbenie, kychanie, soplenie, slzenie – kombinovaný účinok H,

PG a LT
TYP I
Histamín a anafylaktická reakcia

- systémová degranulácia mastocytov ako výsledok

hypersenzitívnej reakcie na bodnutie hmyzom,
podanie ATB (PNC), potravu (orechy)

Masívne uvoľnenie histamínu spôsobuje:

 Globálnu vazodilatáciu
 Hypotenziu
 Edémy
 Ťažkú bronchokonstrikciu a edém hrtana

Smrť v priebehu niekoľkých minút !!!!!

Adrenalín + glukokortikoidy
 BLOKÁDA ÚČINKU HISTAMÍNU

• inhibícia syntézy mediátora

glukokortikoidy
• inhibícia uvolňovania mediátora
kromoglykát a nedokromil sodný
• inhibícia na úrovni orgánovej
adrenalín – histamín – anafylaktická r.
• inhibícia na úrovni receptorov
H1, H2 a H3 antihistaminiká
ANTIHISTAMINIKÁ
 - kompetitívne antagonizujú pôsobenie
histamínu na špecifických receptoroch, ale
nemenia jeho syntézu, uvoľňovanie a v bežných
dávkach ani biotransformáciu
H1 – antihistaminiká

 I. generácie - (Difenhydramín, Prometazín)

 majú sedatívny účinok na CNS - používajú sa ako výrazne sedatíva,

antiemetika, antivertiginóza

 II. generácie - (Loratadín, Cetirizín, mizolastín) – nesedatívne

III. generácie - (Levocetirizín, Deslortadín) – nesedatívne

-
H1-lytiká I. generácie
-kompetitívní antagonisty na H1 receptoroch

 antagonizujú alergické prejavy vyvolané uvoľňovaním histamínu

(neovplyvňujú symptómy šoku !)
 inhibujú cievnu odpoveď na histamín vrátane zvýšenej permeability
a tým aj tvorbu edémov a kožných pupeňov, tlmia svrbenie a bolesť
 tlmivý efekt na CNS antiemetické a antivertiginózne účinky
 antimuskarínové účinky – zníženie sekrécie slizníc – liečba rinitíd
Farmakokinetika

- sú to stabilné amíny rozpustné v tukoch

- podávajú sa p.o., v akútnych stavoch sa môžu podávať i. m., i.v
- rýchla absorpcia z GIT
- receptory ovplyvnené do 1/2 hod po podaní
- metabolizované v pečeni
-vylučovanie obličkami
- väčšina antihistaminik dobre prechádza placentou a do materského
mlieka

KI: gravidita, konzumácia alkoholu, nekombinovať s liekmi, ktoré majú

tlmivý účinok na CNS, niektoré H1 – antihistaminiká – sa nedoporučuje
dávať malým deťom
Nežiadúce účinky:
 sedatívny účinok (sprevádzaný závratami, poruchy videnia, hučanie v
ušiach), u detí sa môže prejaviť stimulácia až excitácia CNS, klinicky ako
zášklby až kŕče)
 extrapyramídové príznaky - po prometazíne
 GIT -ťažkosti - nauzea, pocit plnosti, hnačka alebo zápcha
 nepríjemné antimuskarínové účinky (sucho v ústach, retencia moča,
zápcha, zmeny srdcovej frekvencie až arytmie)
 α - adrenergná blokáda - môže vyvolať orostatickú hypotenziu
 ojedinele kožné prejavy a možnosť fotosenzibilizácie
 blokádou serotonínergných receptorov – zvyšujú apetít
Indikácie

• symptomatická terapia alergických ochorení, alergické rinitídy

(napr. senná nádcha); urtika, liekové a potravinové alergie

• adjuvans pri terapii anafylaktických reakcií

• profylaxia pri desenzibilizačnej terapii

• pruritus rôzneho pôvodu - napr. alergické a nealergické

svrbivé dermatózy, pruritus pri infekčných ochoreniach s
vyrážkou – kiahne, osýpky

•bodnutie hmyzom
•kinetózy - vertigo, tinnitus, migréna
•nauzea a vomitus rôznej etiológie (mimo organických poruch
GIT)
•nespavosť
 doba sedatívny jednotlivá *
účinku účinok dávka (mg)
(hod)
difenhydramín 6  50
embramín 6 + 25-50
prometazín 20 +++ 10-20
cyproheptadín 5 + 4
bisulepin 7 + 2
dimetinden 7 + 1-2
azatadín 12 + 1-2
klemastin 12  1
moxastin +
* jednotlivá dávka pre dospelých
H1 –lytiká II. generácie

• Novšie liečivá s vyššou selektivitou pre periférne H1-receptory

zapojené do alergických reakcií

• Poskytujú rovnaký terapeutický účinok s menšími NÚ

• Sú menej lipofilné ako 1. generačné antihistaminiká –

neprechádzajú ľahko cez BBB

• Majú aj protizápalový účinok – výhoda pri zápale dýchacích ciest

na alergickom podklade
 H1- antagonisty II. GENERÁCIE

-minimálne sedatívne účinky

- predĺžené H1 lytické účinky

doba účinku sedatívny jednotlivá

(hod) účinok dávka (mg)
terfenadín LOTANAX 60 tab 12 0 60
TELDANE tab
astemizol HISMANAL tab, susp 24 0 10
cetirizín ZYRTEC tab, gtts 24 0 10
loratidín CLARITIN tab, sir 24 0 10
H1 –lytiká II. generácie

Pokles penetrácie do CNS je spôsobený:

• Ionizované pri fyziologickom pH
• Vysoká väzba na albumíny

NÚ:
Kardiotoxicita pri vyšších dávkach
Ventrikulárne dysrytmie - predĺženie QT intervalu (terfenadin
a astemizol - deregistrované)

Loratadín – dlhodobý účinok

Cetirizín - symptomatická liečba alergickej rinitídy (sezónnej a

celoročnej), pridruženej alergickej konjunktivitídy a liečba
chronickej idiopatickej urtikárie.
H1- lytiká III. generácie

 odvodené od 2. generácie antihistaminík

 sú to buď aktívne enantioméry alebo metabolity 2. generácie so
zvýšenou účinnosťou a zníženými NÚ
 napr. Levocetirizín - aktívny enentiomér cetirizínu
- nemetabolizuje sa – menšie riziko interakcií
- neprechádza cez BBB,
- nespôsobuje klinicky významnú ospalosť
- redukuje astmatické záchvaty u detí až o 70%
 Desloratadín
- aktívny metabolit loratadínu
- na zmiernenie príznakov spojených s:
- alergickou rinitídou
- chronickou idiopatickou urtikáriou
Fexofenadín

• vzniká z terfenadinu (pre arytmogénny účinok,

stiahnutý z trhu)

• účinnejší a bezpečnejší

• zmiernenie symptómov spojených so sezónnou

alergickou nádchou
H1 – lytiká porovnanie I vs. II. generácie

I. generácia - výhody
• Akútne použitie je lacné
• Anticholinergický účinok je výhodou pri výtoku z nosa pri
alergickej rinitíde

II. generácia - výhody

• Pre dlhodobé použitie - pre chýbajúci sedatívny účinok
• U pacientov, u ktorých je potrebná bdelosť - vodiči .....
H2 – antihistaminiká
Cimetidin, Ranitidin, Famotidin

- antagonizujú účinky histamínu na H2-receptoroch

– tlmia sekréciu HCl
- (znižujú aciditu, množstvo žaludočnej šťavy, sekréciu pepsínu a
vnútorného faktora)
- znižujú možnosť vzniku ulcerácii a zlepšujú hojenie peptických –
duodenálnych vredov

- cimetidin má antiandrogénne účinky

Liekové interakcie:
- cimetidin a ranitidin inhibujú Cyt P450 – čím zvyšujú koncentrácie:
- warfarín
- fenytoín
- diazepam
- karbamazepín
- imipramin
- teofylín
Farmakokinetika:
- sú hydrofilné
- neprenikajú hematoencefalickou bariérou
- po p.o. podaní sa dobre resorbujú
- eliminačný polčas 2-3 hod
- vylučované formou neaktívnych metabolitov alebo v nezmenenej
forme močom
- prenikajú placentárnou bariérou a do mlieka
Nežiadúce účinky:

• menej časté, zvýšené u pacientov so ↓ hepatálnymi alebo renálnymi

funkciami
• bolesť hlavy, vertigo, myalgia
• znížená acidita žalúdočnej šťavy => ↓ absorpcia látok, napr. Fe2+
•cimetidín väzbou na androgénne receptory - ↑ konc. prolaktínu
- u mužov – strata libida, gynekomastia
- u žien galaktorea
- ↑ hepatálne transaminázy, vzácne ikterus a poruchy krvotvorby

I: terapia vredovej choroby, refluxná ezofagitída, Zollingerov-

Ellisonov syndróm (zvýšená tvorba gastrínu, ktorý je produkovaný
nádorom A-buniek pankreasu)
 H3 - antihistaminiká

betahistín (Avertin, Emperin, Polvertic)

•slabý H1-agonista, silný H3 –antagonista v CNS (presynaptické)
•vazodilatácia vo vnútornom uchu  zlepšenie
kochleovestibulárneho prekrvenia  ústup závratí a tinnitusu;

•indikovaný aj terapii Menierovej choroby (postihnutie sluchového

rovnovážneho orgánu vo vnútornom uchu)