Химиотерапевтични

средства

Доц. д-р Мария Д. Желязкова-Савова, дм

Октомври 2019
 Химиотерапия
• Основоположник – Paul
Ehrlich
• “The magic bullet”: в
началото на 20-ти век
открива за първи път
лекарство срещу сифилис
на базата на арсен
• “Salvarsan”.
• Нобелев лауреат (1908) за
физиология/ медицина
(заедно с Мечников) за
работата им върху
имунитета
 Химиотерапевтични средства
• Антибактериални (противомикробни)
• Противогъбичкови
• Антивирусни
• Антипротозойни
• Противоглистни
• Антинеопластични
 Антибактериални лекарства
Концентрация-зависимо действие Време-зависимо действие
 Антибактериални лекарства
Бактерицидни Бактериостатични
• Бета-лактами • Тетрациклини
• Гликопептиди • Хлорамфеникол
• Фосфомицин • Макролиди
• Флуорирани хинолони • Линкозамиди
• Аминогликозиди • Сулфонамиди
• Линезолид
Химическа класификация
на бета-лактамите
 Механизъм на действие

Градивни елементи на
пептидогликановите
вериги:
• NAMA
• NAG
• Тетрапептидна
странична верига Тетрапептидна
странична верига
• Бета-лактамите потискат
изграждането на напречни Напречна
връзки между тетрапептидите пептидна
чрез ↓ на транспептидазите връзка
(ПСП).
• Натрупаните прекурсори на
пептидогликан дезинхибират
автолитичните системи в
бактериалната клетка.
 История на пеницилините
• 1928: откритие на Fleming
• 1940: екстракция на
пеницилин от Florey и Chain
• 1930-42: антибактериална
активност демонстрирана in
vivo – на мишки и човек
• 1943: масова продукция и
много спасени животи през ІІ
СВ
• 1945: Нобелова награда за
Fleming, Florey и Chain
• 1957: идентифицирана 6-AПК
 ера на полу-синтетичните
пеницилини
 Пеницилини - класификация и спектър

Група Представители Спектър

Тясно Тясно-спектърни Benzylpenicillin Cocci (без S. aureus), C. diphtheriae,

(Penicillin G) B. anthracis, Closridia, Actinomyces,
спектърни Phenoxymethylpenicillin L. monocytogenes, T. pallidum
Бета-лактамазо- Methicillin S. aureus
устойчиви Oxacillin и други
Амино- Ampicillin Neisseria, Streptococci, Enterococci,
пеницилини Amoxicillin Listeria, H. influenzae,
Enterobacteriaceae (E. coli и др.)
Широко Комбинирани Co-amoxiclav и други Като горе + S. aureus и други
пеницилазо-продуциращи щамове
спектърни
Карбокси- Carbenicillin K. pneumoniae, P. aeruginosa,
пеницилини Proteus indol 
Ацилуреидо- Piperacillin, Аzlocillin P. aeruginosa (> 4x), , K. pneumoniae
пеницилини Acinetobacter
Комбинирани Tazocin (piperacillin +
tazobactam)
 Антибактериална резистентност
• Глобален проблем (СЗО 2015)
– Резистентността към АБЛ е
една от най-сериозните
опасности за човешкото
здраве
– До 2050 г се очаква около 50
милиона болни да умират на
година от резистентни
инфекции
– “Global action plan on
antimicrobial resistance”
• Основни причини
– Неправилна употреба на АБЛ
• Световна седмица за
антибиотична осведоменост:
– Ежегодно, през ноември
• Резистентност към пеницилини
– Бета-лактамази (пеницилинази)
– плазмид-медиирана
• S. Aureus (>85%)
• N. gonorrheae, N. meningitidis
• H. influenzae; Г(-) чревни
бактерии
– Импермеабилитет (външна
клетъчна мембрана): P.
Аeruginosa, B. fragilis
– Мутирали или недостъпни ПСП:
MRSA, Pen-R Streptococci
– Неактивни автолитични
системи: S. Aureus, Listeria
– Ефлукс: някои Грам (-) бактерии
– Липса на клетъчна стена:
Mycoplasmae
 ФК на пеницилините
• Път на приложение и резорбция
– р.о. резорбция зависима от киселинната устойчивост
– i.m. дразнят тъканите (болка)
– i.v. при тежки инфекции
• Разпределение – екстрацелуларно
– Високи концентрации в:
• Серозни кухини, синовиална течност
• Бронхиален секрет
• Кърма
– Недостатъчни концентрации в ЦСТ (високи при възпаление), око,
простата
• Екскреция
– Бъбречна (pеnicillin G)
• ГФ (10%)
• ТС (90%)
– Жлъчна: частично (oxa-, ampi-, azlocillin)
• Плазмен полуживот: 30-120 ДИ: 4-6 ч.
 Пеницилини – нежелани реакции
• Алергични реакции (1-5%
от населението)
– ГАД: бензилпеницилоева
киселина
– Механизъм:
• От непосредствен тип
• Бърз
• Забавен (48 ч.)
– Клинична изява (по честота)
• Обриви, уртикария
• Треска
• Бронхоспазъм
• Васкулит; серумна болест
• Ексфолиативен дерматит
• Анафилактичен шок (0,04 –
0,2%)
• Органна токсичност:
нищожна
– Дразнещо действие върху
тъканите
• Локална болка, флебит; ГИ
дискомфорт
• Върху нервни проводници
(i.m.) и мозъчната тъкан
(интратекално, системно 
20 млн Е )
– Катйонна токсичност и
тромбоцитна дисфункция
(Carbenicillin)
– Дисбактериози
– Суперинфекции (S. aureus,
Candida, Cl. dificile)
(Ampicillin)
 Пеницилини – индикации
• Penicillin G
– На избор при системни и тежки инфекции предизвикани от
чувствителни микроорганизми (пневмонии, ендокардити, сепсис,
менингити, при неутропенични болни)
• Phenoxymethyl-penicillin
– При леко протичащи остри стрептококови инфекции (фарингит,
отит, синуит, профилактика на скарлатина)
• -лактамазо-резистентни пеницилини
– При стафилококови инфекции
• Аминопеницилини
– Уроинфекции (E. Coli и други)
– Респираторни инфекции (S. pneumoniae, H. influenzae)
– Менингити (H. influenzae, N. meningitidis)
– Салмонелоза
– Остра гонорея (резистентност!!!)
• Карбокси-, ацилуреидопеницилини
– Инфекции с P. аeruginosa и др. (тежки уроинфекции, уросепсис)
 Цефалоспорини (ЦФС) –
класификация и спектър
Поколение Инжекционни Перорални Спектър
І Cefazolinе Cefalexinе G(+) коки (без enterococci)
Cefadroxil G(-): Е coli, Proteus, K. Pneumoniae
ІІ Cefamandolе Cefaclor ↓ активност спрямо S. aureus
Cefuroxime Cefuroxime H. influenzae (Cefuroxime,
axetil Cefaclor)
Cefotetan*
Cefoxitin* Анаероби* (B. fragilis)
ІІІ Ceftriaxone Ceftibuten  активност спрямо S. pneumoniae
Cefotaxime Cefixime  активност спрямо G(-)
Cefoperazonе Cefpodoxime P. aeruginosa (Ceftazidime,
Ceftazidime cefoperazone)
IV Cefepime G(-) вкл. Р. aeruginosa
G(+) коки
Висока стабилност към бета-
лактамази
 ЦФС – ФК
• Резорбция р.о. – при
киселиноустойчивите
• Разпределение
– Екстрацелуларно, подобно
на пеницилините
– Проникват в ликвора:
• Cefuroxime (ІІ)
• Cefotaxime
• Ceftriaxone (ІІІ)
• Ceftazidime
• Cefepime (ІV)
– Свързване с плазмените
протеини (Ceftriaxone)
• Метаболизъм – по
изключение:
– Cefotaxime  до активен
метаболит
• Екскреция
– Бъбречна (ГФ + ТС):
болшинството от ЦФС
– Билиарна
• Cefoperazone (75-80 %)
• Ceftriaxone (45-50 %)
• Cefamandole
• Cefazoline
• t½:
– 30120  ДИ 6-8 ч
– Изключения:
• Ceftriaxone (8 ч)
• Cefazoline (3 ч)
• Cefadroxil (3 ч)
 ЦФС – нежелани реакции
• Алергия
– Кръстосана свръхчувствителност с пеницилини (~ 1%, по-честа
сред I поколение)
• Органна токсичност
– Локално дразнене
– Диария, гадене, повръщане, SGOT (р.о.)
– Хипопротромбинемия Cefoperazone, Cefamandol
– Дисулфирам реакция (метилтиотетразолов пръстен)
– Суперинфекции (перорални ЦФС, Cefoperazone, Ceftriaxone)
 ЦФС – клинично значение
• Менингити (ceftriaxone, cefotaxime)
• Жлъчно-чернодробни инфекции (cefoperazone,
ceftriaxone)
• Респираторни инфекции
• Уроинфекции
• Гонорея (ceftriaxone, cefixime)
• Инфекции с enterobacter и klebsiella
• Хирургическа профилактика (cefazolin)
• Стафилококови и стрептококови инфекции при алергия
или резистентност към пеницилини (ceftriaxone,
cefotaxime)
• Неидентифицирани бактериемии (+АГА)
• Аеробо-анаеробни инфекции (cefotetan, cefoxitine)
 Карбапенеми
• Препарати: • Нежелани реакции
– Imipenem (+ cilastatin = – Алергични реакции
Tienam)
– Дразнещо действие
– Meropenem (локално)
– Ertapenem* – Гадене и повръщане
• Спектър: – Невротоксично (възбудно)
– Свръх широк: G(-) > G(+) , действие (Imipenem)
анаероби • Клинично значение:
– Висока стабилност към NB! Резервни антибиотици!
бета-лактамази
– Системни инфекции
• ФК:
– Менингити (без Imipenem)
– Киселинонеустойчиви 
орално неактивни – Аеробно/анаеробни
инфекции
– Разпределение: широко
(вкл. ЦНС) – Инфекции с тежко
протичане
– Метаболизъм: Imipenem в
бъбреците – При имунокомпрометирани
(дехидропептидаза) болни
– Екскреция:
бъбречна/жлъчна (част.)
 Гликопептидни антибиотици
• Препарати
– Vancomycin
– Teicoplanin
• Спектър – тесен:
– Staphylococci (вкл. MRSA)
– Streptococci (вкл. PRSP)
– Cl. dificile
– Enterococci (+ АГА)
• ФК:
– Инжекционно приложение
(р.о. при псевдомембранозен
колит)
– Разпределение: серозни
обвивки, жлъчка, ЦСТ
(възпаление)
– Екскреция: бъбречна (ГФ)
– t1/2: 6 ч (V); 60 ч (T)
• Механизъм на действие
– Предотвратяват нарастването на
пептидогликановата верига ➙
подтискат синтеза на
бактериалната стена
• Нежелани ефекти:
– Ототоксичност Аддитизъм
– Нефротоксичност с АГА
– Локално дразнене (i.v.)
– Флъш, oбриви, хипотензия,
тахикардия (“Red man” синдром)
• Индикации:
NB! Резервни антибиотици!
– Сериозни живото-застрашаващи
инфекции (сепсис,
стафилококови инфекции,
ендокардит, пневмонии)
– Псевдомембранозен колит (р.о.)
 Fosfomycin
• Спектър: G+ и G- уропатогени
• Механизъм на действие:
– Антиметаболит ↓ енолпируват трансфераза ➙ предотвратява
синтезата на NAMA ➙ инхибира синтезата на бактериалната стена
• ФК
– Орално приложение (35% биодостъпност)
– Ренална екскреция
– Плазмен полуживот 6 часа
• Резистентност
– Честа и бързо развиваща се при многократно приложение
– Ензимна (глиоксалази) – хромозомна и плазмидна
– Липса на кръстосана резистентност с други антибиотици
• НЛР – редки
– Кожни обриви
– ГИ смущения
• Индикации
– Неусложнени уроинфекции (цистит): еднократно (вкл. при
бременни)
 Хинолони
• Прототипи
– Препарати
• Nalidixic acid (1962)
• OXolinic ACid (1967)
– Спектър: тесен (G-)
• Флуорирани хинолони (ФХ): производни на
оксолинова киселина (флоксацини)
– Ciprofloxacin и др.
– Спектър: широк
• Антибактериално действие
– Бактерицидно
– Концентрация-зависимо
 Хинолони = гиразни инхибитори

• Механизъм на действие:
– Инхибират ДНК гираза (G -)
и ДНК топоизомераза ІV
(G+)
– Подтискат репликацията и
транскрипцията на ДНК и
клетъчното делене
• Резистентност:
–  пермеабилитет (G -)
– Активен ефлукс
– Мутация в прицелния
ензим
 Класификация на ФХ
Поколение Препарати Спектър
I Ciprofloxacin G(-)  G(+)
Norfloxacin Enterobacteriaceae
Pefloxacin H. influenzae
Ofloxacin Neisseria
Lomefloxacin P. aerugininosa (Cipro-)
MSSA (Cipro-, Oflo-)
II Levofloxacin G(+)  G(-)
Moxifloxacin S. pneumoniae, M. pneumoniae,
C. Pneumoniae, L. pneumophyla
М. Tuberculosae (Moxi-)
Анаероби
 ФК на ФХ
• Р. о. резорбция – висока биодостъпност (60 – 99%)
• Разпределение – голям Vd (1-3 l/kg)
– Бял дроб
– Простата, око
– Меки тъкани, периост
– ЦНС (Pefloxacin, Ofloxacin, Levofloxacin)
– Интрацелуларно (макрофаги, левкоцити)
• Екскреция
– Бъбречна (Ofloxacin, Levofloxacin)
– Чернодробна (Pefloxacin  Norfloxacin; Moxifloxacin)
– Смесена (останалите)
• t1/2
– І поколение 34 ч.  ДИ 12 ч
– ІІ поколение 813 ч.  ДИ 24 ч.
 Клинични проблеми на ФХ
• Странични ефекти
– ГИ дискомфорт, диарии (вкл.
псевдомембранозен колит)
– ЦНС и ПНС
• ЦНС ( свързване на GABA):
възбудимост, депресия, тревожност,
зрителни/слухови проблеми,
паметови нарушения
• Периферна невропатия
– Мускулоскелетни
• Тендинопатии, скъсване на
сухожилия (възрастни и увредени
пациенти)
• Мускулни болки, слабост
• Артропатии (при деца?)
– Фоточувствителност
–  QT: Levo-, Moxi-
– Хепатотоксичност (Moxi-)
– Дисгликемия (Moxi-, Levo-)
– Увеличен риск от Ао аневризма
– Алергични реакции, вкл. Steven-
Jones синдром
ЕМА (2018) препоръчва ограничаване употребата на тези лекарства поради
редки, но персистиращи инвалидизиращи ефекти (ФХ-токсичен синдром)!
• Лекарствени взаимодействия
– Антиациди, Fe ( резорбция)
– ФХ  CYP1А2 (метилксантини,
антидепресанти, невролептици)
(Cipro-)
– НСПВС  метаболизма на ФХ
– С лекарства удължаващи QT
– С хипогликемизиращи лекарства
– С ГКС (↑ риск от тендинопатии)
• Противопоказания
– Бременност (категория С)
– Кърмене
– Деца (разрешени само при антракс)
– Епилепсия
– Ритъмни нарушения и други
хронични ССЗ
– Внимание при диабет!
– Възрастни пациенти
– ХБН и хронични чернодробни
заболявания
 Клинично значение на ФХ
• І поколение • ІІ поколение
– Уроинфекции
(усложнени)
– Бактериален простатит
– ГИ инфекции
(Salmonella, Shigella)
– Хроничен бациларен
G(-) остеомиелит
– Респрираторни
инфекции при кистична
фиброза (P. aeruginosa)
– Оро-дентални
инфекции
– Респираторни инфекции
(пневмонии)
– Уретрити, цервицити
– Конюнктивити
– Инфекции на кожа и
меки тъкани
– Остеомиелити
– Оро-дентални инфекции
– Туберкулоза
– Антракс (инхалаторно)
 Аминогликозидни антибиотици (АГА)
• Препарати • Спектър:
– Streptomycin – P. Aeruginosa
– Neomycin – K. Pneumoniae
– Kanamycin  Amikacin – E. Coli
– Gentamicin – Enterobacter
– Tobramycin – Proteus
– Sisomicin  Netilmicin – Serratia
• Механизъм на действие: – S. Aureus
потискане на белтъчната синтез – M. tuberculosae (Str, K)
– Активен транспорт • Резистентност
трансмембранно (О2) – Ензимна (плазмид-
– Свързване с 30S рибозомна медиирана)
субединица – Нарушен пермеабилитет
– Нарушаване на полизомния (хромозомна/ плазмидна)
комплекс – Променени рибозомни
• Антибактериално действие рецептори (хромозомна) (M.
– Бактерицидно tub./ Str.)
– Концентрация-зависимо
 АГА (2)
• ФК – определя се oт хидрофилната им природа!
– Парентерално приложение
– Екстрацелуларно разпределение
– Не преодоляват бариери (ХЕБ)
– Бъбречна екскреция (ГФ)
– t1/2  2-3 ч.
– Дозов режим: еднократно (концентрация-зависимо действие)
• Нежелани реакции: NB! Значителна токсичност,
необходимост от терапевтично мониториране
– Нефротоксичност
– Ототоксичност
– Миорелаксация  парализа
– Алергични реакции (контактен дерматит)
– Тератогенни и фетотoксични (глухота, немота)
 АГА (3)
• Взаимодействия с други • Клинично значение
лекарства – Уроинфекции и уросепсис
– Благоприятни – с БЛА, – Ендокардит
нитроимидазоли – Перитонит
– Неблагоприятни – Малкотазови инфекции
(потенциално сумиране на – Пневмонии с G(-)
токсични ефекти) с: причинители
• Vancomycin – ТВС, чума
• Cisplatin – За стерилизация на ГИТ
• Metoxyflurane (р.о.)
• Мощни диуретици