A kamrai és pitvari szívritmus zavarok (aritmiák)

általános mechanizmusai

Prof. Dr. Jost Norbert

SZTE, SZAOK
Farmakológiai és Farmakoterápiai Intézet
 Első dokumentált hirtelen szívhalál ? !

脈搏大滑，久自已；脈小堅急，死不治。

„When the pulse strikes out in long beats and smoothly

for a long time and then the beats of the pulse become
smaller and hard on their own account, then a quick
death will occur and no cure can be effected.”

Ha a pulzus hosszú ideig hosszú ütemekben és

egyenletesen ver, majd a pulzus ütései maguktól
kisebbek és keményebbek lesznek, akkor gyors halál
következik be, és nem lehet gyógyulást elérni.
Huang Ti Nei Ching Su Wen, China ~ 2000 B.C.

Forrás: Nei Ching Su Wen (2002) from The Yellow Emperor's Classic of Internal Medicine (ed. Ilza
Veith). p 260, University of California Press, Berkeley, CA, USA, ISBN 0-520-22936-3.
 Halálokok – standardizált halálozási arány, EU-28, 2016
(100 000 lakosra)

Férfi

Nő

Forrás: Eurostat- Causes of death statistics (http://ec.europa.eu/eurostat/statistics-explained/index.php/Causes_of_death_statistics)

 Nomotóp aktivitás

spontán diasztólés
küszöbpotenciál depolarizáció

akciós potenciál
időtartam maximális diasztólés
potenciál
Az aritmia mechanizmus és a remodelling
(átépülés) rendszere

Cardiac
arrhythmia
 AUTOMÁCIA ZAVARA – Triggerek I.
Kóros automácia
Korai utódepolarizáció (EAD = Early AfterDepolarization)

OK: TÚLZOTT REPOLARIZÁCIÓ MEGNYÚLÁS

a, hipokalémia
b, extrém bradikardia
c, genetikus ártalom
d, K-csatorna gátló gyógyszerek
(pl. terfenadin, erythromycin, sotalol)

KEZELÉS
a, szérum K növelés
b, magnézium (Mg)
c, repolarizációt serkentő szerek
(pl. mexiletin, verapamil)
 L tipusú kalcium áram (ICa)
ICaL

50 mV
Varro et al, Br. J. Pharmacol, (2001) 133, 625 – 634. 100 ms
Aktivációs kinetika  Inaktivációs kinetika 
Nyugalmi állapot Aktív Inaktív
Ca + Ca Ca + Ca + Ca
+ +
outside outside outside
m

m
h
inside -
h inside -
Re-aktivációs kinetika
inside
Ca
+
+
A KORAI UTÓDEPOLARIZÁCIÓ (EAD) ARITMOGÉN HATÁSÁNAK
DEMONSTRÁLÁSA IZOLÁLT KUTYASZÍV PREPARÁTUMON

EAD

ES
 AUTOMÁCIA ZAVARA – Triggerek II.
Kóros automácia
Késői utódepolarizáció (DAD = Delayed AfterDepolarization)

OK: KALCIUM TÚLTELÍTŐDÉS

a, ischaemia
b, digitális intoxikáció

KEZELÉS
intracelluláris kálciumszint csökkentése
a, b-receptor gátlók propanolol
b, kalcium antagonisták verapamil
c, Na-csatorna gátlók pl. difedan
lidokain
Az aritmogenezis mechanizmusai
Szimmetrikusan sérült ingerületvezetés a szívizomban
Aszimmetrikusan sérült ingerületvezetés a szívizomban
 A reentry típusú aritmia mechanizmusa

A B

1 2 1 2

C D
CLASS III
IKr (HERG)
gátlása Antiaritmiás mechanizmusok CLASS I
Gyors INa
1 2 1 2 gátlása
 CAST (1989)
Cardiac Arrhythmia Suppresion Trial
Flecainid Encainid
Cél: Megvizsgálni, hogy a kamrai extrasystolék gyógyszeres
elnyomása akut miokardiális infarktuson átesett betegeken
csökkenti-e a hirtelen szívhalál gyakoriságát.

N Engl J Med, 321, 406-412, 1989.

 Szelektív gyors INa gátlás

Flecainid, Encainid, Propafenon

Az impulzus vezetés frekvencia függő (use dependens)

csökkentése a gyors INa csatornák gátlása révén a sérült szöveten
keresztül folyamatos aritmia esetében

De proaritmia mert:

Az impulzus vezetés gátlása a sérült szövetben

aszimptomatikus (aritmiamentes) időszakban is !!!
 SWORD (1996)
Survival With ORal D-sotalol
d-sotalol
Cél: Megvizsgálni, hogy a tiszta III. osztályú repolarizációt megnyújtó
d-sotalol képes-e javítani az akut miokardiális infarktuson
átesett betegeken halálozási arányát.
 Szelektív IKr (HERG) BLOKK

Sotalol, Dofetilid, Ibutilid

Megnyújtja mind a kamrai, mind a pitvari API-t (ERP)

Viszont proaritmiát okoz :

Fordított frekvenciafüggő API nyújtás (EAD, trigger)

Megnövelt repolarizáció diszperzió (szubsztrátum)

Torsades de pointes kamrai tachykardia

A hirtelen szívhalál incidenciája megemelkedik
 Proaritmia - definició

A proaritmia a már meglévő ritmuszavarok új vagy gyakoribb előfordulása, amelyet

paradox módon az antiaritmiás kezelés vált ki, vagyis egyes létező antiaritmiás
gyógyszerek, valamint más indikációjú gyógyszerek alkalmazásával járó mellékhatás.
Más szóval az antiaritmiás gyógyszerek hajlamosak elősegíteni az új aritmiák
kialakulását.
 A A reentry típusú aritmia mechanizmusa B

1 2 1 2

C Antiaritmiás mechanizmusok D
CLASS III
IKr (HERG) CLASS I
gátlása 1 2 Gyors INa
gátlása 1 2

E F
Proaritmiás mechanizmus
1 2 1 2
 A gyógyszer indukálta torsades de pointes aritmia
RITKA: pl. terfenadine (antihisztamin)
Fejlesztési költség ~ 800 millió USD esetén 1/50000
Visszavonási költség ~ 500 - ? millió USD
Torsades de pointes miatt:
Visszavont gyógyszerek
Terfenadine
Astemizole
Grepafloxacin
Cisapride
Nem elfogadott vagy felfüggesztett fejlesztés
számuk nehezen meghatározható
Komplikációkkal történt elfogadás
Moxifloxacin
Ziprasidone
Elfogadott de QT ellenőrzés javasolt
számos készítmény
Újrafogalmazott használati utasítás
Thioridazine
Droperidol
A repolarizációs inhomogenitás arithmogén
mechanizmusa

szubsztrátum

Akar et al. Circulation. 2002;105:1247- 253.

 szinusz ritmus (SR) szinusz ritmus
vulnerábilis periódus

extraszisztole extraszisztole SR

ES
1 *
ERP ERP

3
2
7
ERP ERP
4 * extraszisztole (ES)
5 Repolarizációs inhomogenitás - szubsztrátum
6
Extraszisztole - trigger

ERP ERP
A négy repolarizáló káliumáram az akciós potenciál alatt - összefoglalás
Az IKs és IK1 áramoknak a repolarizációs tartalékban játszott szerepének a vizsgálata kutya és
emberi emlős preparátumokban

a+b <c

Jost et al, J Physiol, 591, 4189–4206, 2013.

Az IKs és IK1 áramoknak a repolarizációs tartalékban játszott szerepének a vizsgálata kutya és
emberi emlős preparátumokban

A B a+b <c N.S.

80
Human (n=6)
70 *

APD90 change (%)

HUMAN
60 *
0 mV 50
40
APD90=58.8±5.0 % (n=6) 30
20
10
0
*
BaCl2 DOF (a)+(b) BaCl2
+
(a) (b) DOF
APD90=44.1±4.3 % (n=6) (c)
Control
EAD
10 µM BaCl2
0 mV # p<0.05
50 nM dofetilide (DOF)
10 µM BaCl2+50 nM DOF 40 *

APD90 change (%)

Dog (n=5)
DOG 30
0 mV

50 mV
20
* *

APD90=24.8±2.0 % (n=5) 10

0
50 mV

BaCl2 DOF (a)+(b) BaCl2

(a) (b) +
CL = 3000
DOF ms
200 ms (c)
100 ms APD90=16.0±2.1 % (n=5)
Jost et al, J Physiol, 591, 4189–4206, 2013.
 ÖSSZEGZÉS – Repolarizációs rezerv szerepe I.

Emlős (kutya, illetve emberi) kamrai szívizmon egyféle

típusú kálium csatorna gátlása önmagában extrém API

megnyúlást nem eredményez.

Ez valószínűleg annak a következménye, hogy a különböző kálium csatornák

képesek helyettesíteni és/vagy kiegészíteni egymás működését. A kutya és

humán kamrai szívizomsejtek repolarizációja túlbiztosított, vagyis

„repolarizációs tartalékkal” rendelkeznek.

A repolarizációs rezerv gyengülése nem feltétlenül eredményez számottevő

repolarizáció megnyúlást, de növeli a szív aritmiakészségét.

 ÖSSZEGZÉS – Repolarizációs rezerv szerepe II.

Amikor ez a repolarizációs tartalék valamilyen oknál fogva sérül

(gyógyszerhatás, szívbetegség okozta remodeling, fokozott szimpatikus
aktivitás, genetikai rendellenesség, stb.) az egyébként csekély vagy
mérsékelt kálium csatorna gátlás is okozhat erőteljes és potenciálisan
proaritmiás kamrai akciós potenciál megnyúlást.

Ezért az olyan gyógyszerek alkalmazása, amelyek egyszerre több

kálium csatornát is gátolnak, feltehetően veszélyesebb lehet, mint
egyetlen adott specifikus kálium csatornát gátló szer használata.

A gyógyszerek lehetséges QT intervallum növelő hatásának vizsgálatára

vonatkozó teszteket érdemesnek tűnik átértékelni, és a különböző teszteket
nemcsak érintetlen, hanem gyengített repolarizációs tartalékú
preparátumokon is el kellene végezni.
 A repolarizációs rezerv fiziológiai/patofiziológiai
szerepének megértése alapvető fontosságú a
GYÓGYSZERIPAR („safety pharmacology”) számára
Életmentő gyógyszerek fejlesztése
(pl. antiaritmiás, szívelégtelenség, AIDS, tumor
ellenes gyógyszerek)

másodlagos

Végpont: mortalitás csökkentés

Életminőséget javító gyógyszerek

fejlesztése
(pl. antihisztaminok, KIR, GI, antikoncipiens,
étvágycsökkentő gyógyszerek)

elsődleges
Végpont: nem mortalitás csökkentés
„Úgy gondolom, talán először mégiscsak
patkányon kellett volna kipróbálni.”
Pitvarfibrilláció
 A pitvarfibrilláció - AF
A pitvarfibrilláció (AF) a leggyakoribb, hirtelen/arrhythmogen szívhalált csak
ritkán okozó, klinikai lefolyását tekintve azonban korántsem „benignus”
tekinthető szívritmuszavara.
AF-ben a sinusritmusra (SR) jellemző koordinált elektromechnikai
szívműködést a pitvarok kaotikus, rendkívül gyors (400-800/min), szabályos
pitvarizom-összehúzódást ellehetetlenítő remegése/vonaglása/csillámlása
(„fibrillációja”) váltja föl, amelynek következtében megváltoznak a pitvarok
elektrofiziológiai aktivitása (APD és ERP lerövidülése, valamint számos
ionáram tulajdonsága megváltozik).
AF-ben nem csupán a pitvarok szabályos elektrofiziológiai aktivitása szűnik
meg, hanem a kontraktilis funkció is jelentősen lecsökken. Összehúzódás
híján a pitvarokban pangó vér (stasis), a prothrombotikus anyagok
keletkezésének növekedése és az endogén antikoagulánsok csökkent
termelődése következtében vérrögök (thrombusok) képződnek, amelyek
nemritkán súlyos neurológiai tünetekkel járó ischaemiás szélütést okoznak.
 Az aritmia mechanizmus és a remodelling
(átépülés) rendszere pitvarfibrillációban

Szubsztrátum Trigger Ectópiás

Pitvari tágulat DAD aktivitás
gyulladás EAD PV
Akut iszkémia abnormális automácia
fibrózis

Remodelling
elektrofiziológiai
kontraktilis
strukturális

Reentry Pitvarfibrilláció
Egy-körös reentry paroxysmális
töbsszörös körös reentry perzisztens
permanens
 Az AF fellépésének és fennmaradásának főbb tényezői.

RA = jobb pitvar; LA = bal pitvar;

EAD = korai utódepolarizáció;
DAD = késői utódepolarizáció;
PVs = pulmonalis vénák;
APD = akciós potenciál időtartam;
RP = refrakter periódus;
WL = az impulzus hullámhossza

WL (Wavelength) = ERP x ingerületvezetési sebesség

Az AF-et többnyire tachycardia indukálta elektromos remodelling (APD-rövidülés) talaján fellépő, venoatrialis
ingerképző gócból (leggyakrabban a bal felső vena pulmonalisból) kiinduló extrasystole iniciálja. Az elektromos
perpetuátor lehet „single/mother wave” és/vagy „multiple wave/circuit reentry”. Utóbbi az AF kialakulásért felelős
legfontosabb tényező. A relatív pitvari ischaemia reentry-facilitátor. A strukturális/morfológiai átépülés legfontosabb
tényezője a pitvarizom (mikro)fibrózisa és a bal pitvar tágulata.
WL (Wavelength) = ERP x ingerületvezetési sebesség (Allesie teoriája)
A reentry fennmaradás feltétele, hogy az impulzus hullámfrontja
(wavelength) ne legyen nagyobb a körpálya hosszánál
 Pulmonális vénák szerepe

A pulmonális vénák (PV) forrásai lehetnek olyan ektópiás ütéseknek,

amelyek paroxismális AF-et okoznak

Bal alsó PV angiogram (a forrás és a kimenő Paroxismális AF indukció jobb alsó PV, illetve
ektópiás ütés aktivitás bemutatása) bal felső PV-ből induló ektópiás fókuszból

Haïssaguerre et al. N Engl J Med. N Engl J Med 1998; 339:659-666.

 Pulmonális vénák szerepe-2

• A PV-ba benyúló szívizomnyelvek nagy mennyiségben (40%)

tartalmaznak spontán diasztolés depolarizációra képes pitvari
izomsejteket (ektópiás fókuszok), amelyek begyújtanak és fenntartanak
AF-et

• A PV-ből kiinduló pitvari extrasystolék a pitvarfibrilláció

(ablálható/szupprimálható) triggerei

• Spontán DAD- és katekolamin által indukált EAD-képződés is

megfigyelhető

• a PV-automácia klinikai jelentőségének elismerése új terápiás

koncepció(k) kiindulópontja.
Az időelőtti venoatrialis/ektópiás ütés (extrasystole) keletkezesének
celluláris mechanizmusai: fokozott (spontán) automácia, EAD, DAD
Ha a spontán depolarizáció felszáló ágának
meredeksége megnő  pitvari ES vagy fokális
If tachykardia (If )

DAD
OK: KALCIUM TÚLTELÍTŐDÉS

a) az AF-ek tulnyomó része klasszikus „DAD aritmia”

b) ischaemia
c) digitális intoxikáció (AV blokkolt multifokális PT
d) CHF

EAD
OK: TÚLZOTT REPOLARIZÁCIÓ MEGNYÚLÁS
a) hipokalémia
b) extrém bradikardia
c ) genetikus ártalom
d) K-csatorna gátló gyógyszerek (pl. terfenadin,
erythromycin, sotalol)

elsősorban kamrai aritmiatípus, de bizonyított

pitvarban is
ERP 146 ms 95 ms Wijffels et al. Circulation 1995, 92: 1954-1968
 Pitvarfibrilláció remodellingje
(mindazon funkcionális és/vagy strukturális elváltozások amelyet az AF
okoz, és melynek talaján az AF minduntalan kiújul/fennmarad)

Tachykardia Pangásos szívelégtelenség

(ATR)
Sarcolemmális ioncsatorna
Circus vitiosus, amely elősegíti az AF kiújulását,
1.Jelátvivő és feladatvégrehajtó
Elektromos (elektrofiziológiai)fehérjék
remodelling stabilizálódását és állandósulását.

2.Sejtfelszíni
Kontraktilisésremodelling
sejtkapcsoló rendszerek
Héraklész legendabeli Hydrája
3.ECM
Strukturális remodelling
Lloyd és Langberg (J Cardiov Electrophysiol, 2006; 17: 236
Neurohormonális rendszerek, autonom idegrendszer (RAAS)

Stb.
AF – elektrofiziológiai remodelling

!!!
AF - elektrofiziológiai remodelling, tranziens kifelé haladó áram (Ito)

Ito áram felvételek kontroll (A)

illetve 1 (B), 7 (C), és 42 (D) nap
gyors pitvari pacelés után

Yue et al. Circulation Research 1997, 81:512-525

AF - elektrofiziológiai remodelling, ultragyors késői egyenirányító káliumáram (IKur)

Wettwer et al. Circulation, 110:2299-2306

IKur gátlószerek alkalmazhatósága permanens AF –ben ?

AF - elektrofiziológiai remodelling, befelé egyenirányító káliumáram (IK1)

Dobrev et al. Cardiovasc. Res. 2002, 54: 397-404

AF - elektrofiziológiai remodelling, acetilkolin érzékeny káliumáram (IK,ACh)

Dobrev et al. Circulation, 2005, 112: 3697-3706

IK,ACh gátlószerek alkalmazhatósága permanens AF –ben ?

AF - elektrofiziológiai remodelling, acetilkolin érzékeny káliumáram (IK,ACh) II.

Jost N et al. Curr Med Chem, 2011, 18:3675-3694

AF - elektrofiziológiai remodelling, L-típusú kalcium áram (ICaL)

Christ et al. Circulation, 2004, 110(17):2651-2657

 Kontraktilis remodelling

Sejtrövidülés (bal mező) és kalcium tranziens (jobb mező) mérések kontroll és AF (P7 és P42) kutyasejteken

Sun et al. Circulation 1998, 98: 719-727

A kontraktilis erő csökkenését elsősorban az ICAL áram csökkenése (akár néhány perc alatt),
majd az ehhez kapcsolódó teljes Ca-homeosztázis rendszer sérülés okozza. A hipokontraktilitás
következménye a falmerevség és fesülés fokozódik, ami pitvartágulathoz vezet (LAV ).
Az elektromos és kontraktilis remodelling „kéz a kézben” együtt járnak !!!
 Strukturális remodelling
A paradigm shift in treatment af atrial fibrillation: from electrical to
structural therapy ? (Heidbüchel, Eur Heart J, 2003; 24:2077-2078)

Az AF „upstream/non channel” terápiájának fontossága !!!

Az AF progrediens lefolyásáért (paroxysmalis → perzisztens → permanens) is

elsősorban a szerkezeti remodelling felelős. A pitvari sejtekben hosszan tartó
AF során a következő („low flow ischaemia” szerű) változások történnek:

• sejtméret növekedés
• Perinuclearis of glycogen felhalmozódás
• Myolysis (szarkomér vesztés)
• Connexin sérülés
• Mitokondrium duzzadás
• A szarkoplazmás reticulum sérülése
• Különböző sejtfehérje változások (expresszió, lokalizáció)
• fibrózis (az AF életkorfüggő prevalenciájának oka) !!!
Strukturális remodelling morfológiai jelei kecskében négy hónapos permanens AF után.

Súlyos myolysis (kék festés) és

glycogen felhalmazódás (vörös)

Konnexinek redisztribúciója
Cx40 (zöld) és Cx43 (vörös)
expreszió csökkenés
Fetalis fenotípus
(dedifferenciáció)
immunhisztokémiai jelei. A
desmin (vörös) festése AF-
ben láthatóan elveszti a
jellegét.

Ausma et al. Circulation 1997; 96:3157-3163

 A háromféle pitvari remodelling „pozitív feedback” kapcsolatrendszere

Az elektrofiziológiai és kontraktilis remodelling néhány perc, óra ill. nap alatt következik be – konverzió
után reverzibilis

A strukturális remodelling 3-4 hónap alatt fejlődik ki – nehezen vagy egyáltalán nem reverzibilis
 Terápiás következmények

Lehetséges új farmakológiás kezelési

stratégiák az AF kezelésére

Upstream terápiás
Pitvarszelektív terápiás Rés-kapcsolat (gap junction)
Létező antiaritmiás készítmények
vegyületek (ARDA) modulátorok
készítmények továbbfejlesztése
Gyógyszerek amelyek
befolyásolják a:
IKur gátló
- strukturális remodellinget Cx40 és Cx43 konnexineket
Amiodaron származékok IK,ACh gátló
- gyulladásokat befolyásoló antiaritmiás peptidek
Multi-channel gátlószerek, stb. INa, IKr gátlók ?
- hipertrófiát
- oxidatív stressz, stb
Lehetséges új farmakológiás kezelési stratégiák az AF
kezelésére
Lehetséges új farmakológiás kezelési stratégiák az AF
kezelésére-2
 Terápiás következmények - összefoglalás

ATR terápiás következményei ASR terápiás következményei

• Repolarizáció nyújtás - IKr gátlás • ACE gátlók

• ICaL gátlás – Ca2+ -túltelődés kivédése • Angiotenzin antagonisták

• IKur gátlás (IKur + IKr ?) • Sztatinok

• IK1 gátlás (?) • Gyulladásgátló szerek

• IK,ACh gátlás (NIP-142, NIP-151) • „Gap-junkciós terápia”-

• Gyulladásgátló szerek rotigaptid (GAP-486)

• Sztatinok • Nemszelektív feszülés (stretch)

• amiodaron aktiválta kation csatorna gátlók

 A JÖVŐ - Antiaritmiás kutatási stratégiája

 Az ideális stratégia – sajnos még mindig bárcsak tudnánk

o Új hatásmechanizmuson alapuló koncepciók felvetése

o Endogén anyagok - prekondicionálás

o Molekuláris biológiai és genetikai felfedezések hasznosítása

o Alapbetegség kiiktatása (aritmia = tünet, szövődmény)

 Kell-e antiaritmiás szer?

„Take home” üzenet:

„Minden féltett dolognál jobban őrizd meg szívedet, mert abból indul
ki minden élet.!”
Példabeszédek 4:23
 Általános következtetés

Az élettani, biokémiai, biofizikai és kórélettani

jelenségek elmélyült tanulmányozása és megértése,
azaz színvonalas alapkutatás nélkül az eredményes
alkalmazott kutatás (gyógyszerfejlesztés) esélye
minimális.
KÖSZÖNÖM SZÉPEN A FIGYELMET !!!