T cell development / Activation

Lymphoid lineage cell – T lymphocyte

- TCR – MHC에 의해 결합된 Ag만을 인식한다.

- CD4 + T cell = T helper cell

- T helper type 1 & 17 cells = intracelluar pathogen에 대한 반응 조절
- T helper type 2 & follicular helper(FH) cells = extracelluar pathogen에 대한 반응 조절

- CD8 + T cell = T cytotoxic cell

Thymocyte Development
- Thymocyte = immature T cell

● Stem cell -> T – lineage cell

- Notch receptor에 ligand 결합하면 T cell, 아니면 B cell
- Notch 1+ => T-lineage cells - Notch 1 knock out => B-lineage cells
- GATA-3 = Notch–mediated T cell commitement, Transcription factor (Notch에 결합하면 활성화 하는 전사인자)

● In Thymus
- chemokine에 의해 thymus로 (다른 요인도 있다.)

1) Corticomedullary junction으로 들어온다. (혈관이 있는 위치)

- T-cell precursor가 Thymic epithelium에서 발현되는
Notch ligand만난다.
=> T cell로의 분화과정에 들어간다.
2) Thymic cortex – 증식, TCR 발현 시작, Selection
3) Thymic medulla – 성숙한 T cell Selection
4) Corticomedullary junction – 다시 혈관있는데로 와서 thymus를
나간다.

Double negative thymocyte development

- 초기 T cell은 CD4 & 8에 대해 double negative (DN)이다.

DN2->3 (아직 preTCR없음)

는 chain이 rearrangement
DN3에서는 (PreTCR 있다.)
다른 chain억제와 제대로 발
현됐는지 확인
c-kit : stem cell growth factor로 분화과정이 진행될수록 감소
CD44 : an adhesion molecule
CD25 : IL2 – receptor

DN2 -> DN3 시기

-   T cell 인지   T cell인지 결정된다. (T cell lineage commitment)
-   T cell 어린 시기에만 존재
-      chain rearrangement가 진행

DN3
- -selection =  chain이 생겨서 일어나는 일련의 과정
-  chain이 생성되었기에 Pre – T cell receptor (Pre-TCR)

1) DN4 로의 성숙과정이다.
2) thymus의 subcapsular cortex에서 빠르게 증식
3) 다른 TCR - chain 유전자의 억제 ==> Allelic을 유발
4) exclusion of the -chain locus == (Allelic exclusion – T cell의 30%은 2개 이상 나오기도 한다.)
5) CD4, CD8 double positive (DP) stage로 발달한다. (Pre-DP(DN4)) <=  생기기 전에 이미 DP
5-1) 5)과정이 제대로 된다면 TCR -chain rearrangement를 시작
5-2) 5)과정이 제대로 되지 않는다면 증식의 중단(cessation)

● Thymic selection

목적 : MHC restriction(본인의 MHC 잘 인식하는가?)/ self tolerance (내 몸의 단백질을 Ag로 인식하지 않는가?)

Affinity model of selection - Self MHC/antigen과의 붙는 강도에 따라 selection

1) Positive selection (반응하는 것을 선택)

- cortex에서 일어난다.
- cortical thymic epithelial cells (cTECs)매개 positive selection (APC에 의해 되기도 한다.)
- Self MHC 에 결합하는 것이 선택된다. (결합 못하는 것들은 apoptosis)
- > MHC restriction

2) Negative selection (반응이 일어나지 않는 것을 선택)

- cortex와 medulla에서 발생
- medullary thymic epithelial cells(mTECs)에 의해 주로 일어난다.
- dendritic cells와 Bcell에 의해 일어날 수도 있으며 cTEC에 의해 일어날 수도 있다.(효율적이진 않다.)
- mTEC가 AIRE(autoimmune regulator)이라는 독특한 단백질 발현 => 반응하는 애들을 apoptosis
- > 자신의 MHC나 단백질에 강하게 반응하는 것들을 죽임
-> Self tolerance
 2%~5%의 DP만이 성숙한 T cell로서 Thymus 빠져나감
결합력이 낮은 것들은 => 방치된다.
결합력이 적당한 것들 => 살아남음
결합력이 강한 것중 일부 => Treg가 된다.
매우 높은 것들은 negative selection으로 제거

Clonal deletion ??

● Lineage commitment
- DP => SP (CD4+ or CD8+)
- 여러 가지 model 존재
(a) insturctive model – MHC1에 붙으면 => CD8+, MHC2에 붙으면 => CD4+
(b) Stochastic model
- Random하게 CD4와 CD8중 하나가 줄어든다.
- CD4 줄어든 것이 Ag+MCH 1에 붙으면 => CD8 +
못 붙으면 => Apoptosis
- CD8 줄어든 것이 Ag+MCH 2에 붙으면 => CD4 +
못 붙으면 => Apoptosis
(c) Kinetic signaling model
- TCR이 관여해 먼저 CD8이 줄어든다. => CD4+8(lo)
- Ag + MHC1 + IL-7(?) => CD8+ (Disrupted TCR signaling)
- Ag + MHC2 => CD4+ (Continuous TCR signaling)

● Treg
- FoxP3 (Master transcriptional regulator) 발현
- Tcell을 방해 => 면역반응 억제
- 개인적으로는 강하게 MHC와 붙어 다른 T cell이 붙지도 못하게 하고 cytokine으로 다른 T cell억제?

T cell Activation
● ?????? APC에 의해 이동하는거 맞는지 확인
- APC에 의해서 selection을 거친 naive T cell이 Effector or Memory T cell이 된다.
=> 림프조직 (이차 림프기관 (림프절, 파이어판, 비장)포함)으로 이동

- naive T cell은 림프절에 있다. 하루에 한두번 혈액을 통해 순환하고 돌아온다.

- APC와 만나면 이동을 멈추고 활성화 된다.

● 2 Signal hypothesis
 - signal 1 : TCR-MHC/antigen engagement
- signal 2 : Costimulatory molecules의 참여 (CD 28(Tcell)-
CD80/86(APC))
- signal 3 : cytokine (완전히 활성화, 분화) - IL-12 등

- TCR(cSMAC)과 central에서 신호가 잘 전달되도록 고정시켜주는 Adhesion molecules(pSMAC)존재

- Signal 1 : TCR-MHC/antigen engagement

- tyrosine kinase (Lck, ZAP-70) : TCR 신호 시작
- Lck -> ITAM -> ZAP-70 인산화 (?)
- PLC 신호 + 전사인자 NFB와 NFAT의 활성화
- Ras-ERK신호 + 전사인자 AP-1의 활성화

- CD28 : 대부분의 Naive T cell에서 발현

- CTLA-4 : CD28이 붙는 CD80/86에 붙음 => 경쟁적으로 작용, T cell의 활성화 방해
- 평소에 발현되는 것이 아니라 어느 정도 activation되면 발현하여 과도한 활성을 막는다.
- ICOS : memory, effector T cell에서 발현 – 분화된 T cell의 활성유지

Costimulatory signal absent -> colonal anergy – 면역반응이 일어나지 않는다.

CD80/86이 없으면 분화하지 않고 Clon 형성을 하지 않고

cytokine을 분비하지 않는다.

PD-1은 Inhibitory R
CTLA-4 – 억제

- CTLA-4 knockout mice

- lymphadenopathy (T cell 계속분화 -> Lymphnode 커진다.)
- splenomegaly
- autoimmunity (과도한 활성)
- death within 3~4 weeks after birth

● APC activate T cells

- CD80/86 항상 있는 것이 아니라 Activated 되었을 때 발현

- pAPC 각각 활성 되는 자극 다르다.
- B cell – internalize antigen via BCR

● CD4+ helper T cell differentiation

- polarizing cytokine => Helper T cell 분화 (cytokine에 따라 T cell 달라짐)
- 다른 PRR이 활성화 되면 => 다른 cytokine이 분비된다.
- effector cytokine => 분화된 Helper T cell이 내보내는 cytokine (주역할)

Type 1 response
- Intracellular pathogens (virus, 일부 세균, 곰팡이)
- CD4 Tcell => TH1, TH17 => Cytotoxic response (ILC 1&3포함 다른 면역세포와 함께 작용)
- IL-12가 Polarizing cytokine 중 하나

Type 2 response
- parasite와 같은 extracellular pathogen
- CD4 Tcell => TH2, TH9 => humoral immunity (ILC2포함 다른 면역세포와 함께 작용)
=> IgE, eosionphilic response
- IL 4

● (27P 참조)
- TH1
- Polarizing cytokine – IL-12, IFN-gamma, IL-18
- Master gene regulator – T-Bet
- Effector cytokine – IFN-gamma(다시 TH1활성), TNF

● TH1 & TH2

- TH1 cell
- IFN-
- macrophage활성화 => MHC2, IL-12 증가
- IgG로의 Class switch (IgG2a – 식세포 도움 + complement 고정)
- Tc 활성

- TH2 cell
- IL-4
- B cell활성, eosionphil활성
- IL-5
- IgG 1으로의 Class switch – 보체경로를 활성화 하지 못한다. 식세포 활성도 덜 하다.

왜 모두 활성화 시키지 않을까??

- 모두 활성화 시키면 효율성 감소 + 과도한 면역반응으로 부작용
 Major effector cytokine (INF-, IL-4)
- 각각은 서로의 경로 억제 (Cross-regulation)

- INF-는 TH2 Subset의 분화를 억제

- IL-4는 APC의 IL-12의 분비를 억제 => TH1의 분화를 억제

같은 병원체(Mycobaterium laprae)에 감염되더라

도 어떤 반응이 활성화 됐느냐에 따라 결과가 다
르다.

● Memory T cell
- 다른 Effector cell보다 오래 산다.
- Secondary immune response가 빠르고 왕성하게(robust) 일어난다.

- Naive T cell은 거의 dendritic cell에 의해서만 활성화

- memory T cell은 macrophage, dendritic cell, B cell 모두에 의해 활성 ==> 면역반응 더 잘일어남

- self renewal – 스스로 memory 상태 유지

- lymphoid tissue에서는 더 오래 살아남아 2번째 침입에 대비
- resident memorial T cell은 조직에서 머물러 병원체가 들어오면 바로 반응
B cell development / Activation

- B lymphcyte
- BCR
- T cell에 pAPC로서 작용
- 활성 => Plasma cell -> Ab 분비
- 분열하지 않으며 일부는 bone marrow로 가서 1년이상 살아남고 나머지는 1~2주 산다.

- 조류에선 성숙이 Bursa of Fabricius에서 일어난다.

- 수백개의 B lymphocyte가 성인의 골수에서 매일 생성
- B – cell의 발달
- bone marrow
- rearrangement of immunoglobulin receptor
- self-toleracne
- spleen
- 미성숙 B cell이 분화 완료

B cell development in the bone marrow

● B cell development
- Hematopoietic stem cell (HSC)
- c-kit(CD117) - Stem cell factor(SCF)에 결합 => Progenitor cell로 분화
- Multipotent progenitor (MPP)
- Myeloid와 lymphoid로 분화
- Early lymphoid progenitor cell (ELP)
- Thymus로 간다. => T-cell progenitor
- bone marrow에 남음 => B-cell progenitor
- Common lymphoid progenitor (CLP)
- IL-7 R 존재, CXCL12 R 존재
- 대부분 B cell로 간다. (일부는 Tcell로 간다. 대부분의 Tcell은 ELP에서 바로 간다.)

- CLP가 디기 위해 PU.1(purine box foactor 1)과 Ikaros, E2A 필요

- > Transcription factor활성차이로 인해 발현 수용체가 달라지고 기능이 달라진다.

- PU.1이 적으면 => Lymphoid로 분화

많으면 => myeloid로 분화

● B cell commitment
- IL-7R + E2A, Foxo1(전사인자) => EBF(early B cell factor) (전사인자) 활성 => B cell 분화 경로
- pre-pro B cell, BCR 만든다.

● B cell development
pro B cell vs pre B cell
- pre BCR이 존재하면 pre, 존재하지 않으면 pro

pro에선 heavy chain이 pre에선 light chain의 rearragement가 발생

=> RAG1,2가 사라졌다 다시 나타남

B cell로의 분화 방향결정에 중요한 IL7R은 점점 사라진다.

coreceptor인 Ig   은 pro Bcell (heavy chain이 생기기 전)부터 존재

Immature B cell은 spleen으로 가면 IgM을 지님

● Pre-Pro B cell
- EBF-1이 E2A와 함께 heavy-chain locus에 결합 => D-JH 유전자 분절에 접근성을 증가 => Ig recombination의
첫 과정을 준비
- EBF-1는 Notch1, GATA3의 발현(T cell 발달에 필요)/ 전사인자 ID2(NK cell, ILC 발달에 필요)을 막는다.

- Pre-pro B-cell => Pro-B cell

- Chemokine CXCL12에 의하여 – bone marrow cell에 붙어있거나 분비되는

● Pro – B cell
- D-JH의 recombination이 완료 (시작은 prepro에서)
- VH-DJH의 Joining 준비 시작
- PAX 5와 다른 전사인자에 의해 => Ig  & , CD19
- VH-DJH recombination 촉진

● Pre – B cell
- Pre BCR (2  heavy chain + 2 surrogate light chain(SLC))
- Pre BCR의 self aggregate(모인다.) => Ig의 signaling => heavy chain allelic exclusion
- Pre-B-cell (first) check point : pre-BCR 제대로 형성되었는지 확인 , 아닌 것은 Apoptosis
- 이건 Pre-B-cell 들어오기 전에 확인 -> Large pre B cell

- Large Pre- B cell -> Small Pre-B-cell

- pre BCR 발현 감소
- IL-7R 신호 감소
- light-chain gene recombination 시작

- immature B-cell (second) check point

- light chain이 제대로 형성되지 않으면 apoptosis

● Immature B cell
- Only IgM

- Central tolerance – self tolerance – 자신의 Ag에 면역 반응이 일어나지 않을 것

- bone marrow에서 발생, spleen에서 완성
- 자신의 Ag와 강하게 반응하는 BCR => receptor editing or apoptosis

- 일부 self reactive immature B cell -> periphery(spleen)으로 간다. => 다시 self tolerance check
- immature B cell은 lipid chemoattractant인 sphingosine 1-phosphate(S1P)에 의해 혈액으로 나간다.
- 당연히 S1P Receptor 발현

Completion of B-cell development in the spleen

T3 B cell – 면역과는 무관하다.

 혈액을 통해 spleen에 들어와 PALS의 Tcell에 도움
을 받아 분화 -> follicle로 들어간다. (아닌것도 있
다.)
-> Lymph를 통해 밖으로 나간다.

● Completion of B-Cell Development in the spleen

- Peripheral tolerance (negative selection)
- self reactive T1 B cell은 제거
- 55~75%의 T1 transitionalgen B cell은 제거
- T2 transitional B cell은 antigen induced apoptosis에 저항이 있다.

- PALS에서 Stroma cell들이 Ag를 발현하여 반응하는 것을 죽인다.

- Positive selection
- follicle에서 진행
- survival signal
1) BCR
2) BAFF-Receptor – BAFF(B cell activating factor belonging to the tumor necrosis factor family)
- Ag이 없어도 positive selection이 가능하다.
=> signal이 제대로 발생하면 -> mature B cell, 발생하지 않으면 apoptosis

● B-1 B cell and MZ B cell

- B-1 B cell : nature antibody(IgM) 분비
- HSC에서 생성 된 거 아님
- MZ B cell : blood borne antigen인식에 특화

- B-1 Bcell과 일부 MZ B cell은 T-cell 의 도움 없이 항체생성이 가능하다.

■ T vs B development

태아기 때는 B-1a Bcell과    T cell이 풍부

B-1 Bcell은 HSC에서 만들어 지는 것이 아니다.

Positive selection에서 B-2 B cell의 경우 BIFF가

있으면 된다. 즉, self Ag 필요 없다.

T cell에서는 self MHC에 반응이 약한 것들은

Apoptosis가 된다.

B에선 negative -> positive

T에선 positive -> negative
 B cell은 negative selection이 spleen(2차 림프
기관) PALS에서 발생

T cell은 allelic exclusion이 완벽하지는 않다.

B cell activation
- B cell -> plasma cell or memory cell

● Clonal selection
- antigen에 맞는 BCR을 가지고 있는 것만이 증식, 분화

● Antigen binding

● T dependent B cell response

signal 1 : Ig receptor (BCR) - Ag binding

signal 2 : CD40 – CD 40L(ligand)
- B cell 이 T cell 활성화 할 때는 CD28- CD80/86 결합
signal 3 : T cell cytokine

● Antigen encounter
Lymph node – naive B cell이 Ag를 만남
1. pAPC에 의해 온 경우 – 대부분 T cell에 제공
2. lymph관을 따라 온다.

- 70kDa이하 Ag는 subcapsular sinus(SCS)를 통해 들어간다.

- dendritic cell, macrophage, B cell 역시 Ag에 접근 가능
- 70kDa이상 Ag는 subcapsular macrophage(SCSM)을 통해 들어간다.
- Ag가 dendrite cell과 follicular dendritic cell에 결합

● Immunological synapse

B cell이 발을 뻗어 Bc ell과 APC로 둘러싸인 Immunological synapse

B cell이 synapstic junction으로 lysosome 내보냄, proteolytic enzyme이 APC와 Ag 사이 결합을 끊어서 가져온다.
- actomyosin skeleton을 수축 -> tugged (뽑아온다.)
-> 이후 endocytosis

● Signal cascade
- signal 1이 Ag- BCR 결합으로 발생
- Tyrosine kinase : ITAM 안의 Lyn, Fyn, Syk와 coreceptors (CD19, CD21, CD81)
- 유전자 발현, 세포골격 구조, 대사를 바꿈 => 세포 생존, 증식, 분화 변화

● B-cell migration
- T dependent response의 초기 단계 = chemokine-directed B-cell migration
- T cell과 만나기 위해 Chemokine을 따라 B cell이 이동

B cell이 Ag를 만나 생기는 chemokine receptor가 증가 => B cell- T cell boundary로 가고 Ag와 결합한 Tcell과 만
남 => 다시 follicle로 돌아온다.
- germinal center 형성
- 일부는 germinal center를 형성하지 않고 바로 plasma cell(primary foci), memory cell이 된다.

● Differentiate to plasma cell

1) 일부 B cell은 항원 자극 -> 빠르게 plasma cell로 분화 (primary foci)
- 전사인자 IRF-4, BLIMP-1 필요
2) 다른 B cell은 항원 자극 -> primary follicle로 재이동 => germinal center 형성
- 전사인자 Bcl-6와 낮은 농도의 IRF-4필요

- Plasma cell
- 성장과 생존에 IL-6와 APRIL 필요로 함
- 높은 Ig 분비를 보임
- primary focus 의 plasma cell은 초기 Humoral immunity에 다량의 IgM과 IgG을 분비
- help to drive affinity maturation
- class switch는 주로 germinal center에서 발생 ==> IgM이 많이 분비
- germinal center 아닌 곳에서도 class switch 일어날 수가 있다. => IgG도 분비

※ Antigen forming cell (AFC)

- Plasmabalst – 증식을 많이 하며, Ab도 생산가능, BCR 지님
- Plasma cell – 증식은 못함, Ab 생성, BCR 없음

- Germinal center
- B cell이 강력한 증식기간을 거침
- Somatic hypermutation (SHM)과 Affinity selection
- Ig Class switch
- GC Bcell은 apoptosis에 취약한데 Follicular helper T cell과 Follicular dendritic cell(FDC)가
Anti-apoptic signal 제공

- Dark zone : T-cell area근처 – B cell의 빠른 증식 , Centorblast

- Light zone : 덜 빠르게 증식, centrocytes

● Somatic hypermutation(SHM)
- BCR, Ab와 항원의 결합력을 높이기 위한 것
- stem cell아니면 somatic

- Activation – induced cytidine deaminase (AID)

- Deoxycytidine (C) => Deoxyuridine (U) [ deoxy니 RNA와는 다르다.]
=> U-G – mismatch 발생
1) 복구
2) U를 T로 인식
3) 바뀐 곳에 아무 염기나 집어넣거나 비워둠
4) 주변까지 잘라 -> 아무 염기나 넣거나 비움

==> 아무데서나 일어나면 Cancer 발생가능 ==> 발생하는 곳이 제한적 (Ab의 V region + 활발히 transcription 일
어나는 부위) ==> 다른 이상증상이 나타나지 않고 Ab에만 변화
=> 이후 결합력 높아진 것만 selection => Plasma blast가 되어 결합력이 높은 Ab 생성
 - primary foci에서 생성되는 Ab보다 결합력이 높다.
● Ig Class switch recombination

AID-mediated class switch recombination

- heavy 에서 이외의 것으로 바꾼다.

여기에서 AID는 짜르는 역할을 해준다.

- I region은 promoter region
- S 는 switch region으로 AID가 작용할 수 있는 부위이다.
- AID는 전사가 되어 DNA이중나선이 풀린 부분에만 작용가능하다.
=> 다른 전사인자 발생시키는 Cytokine에 의해 다른 영역이 잘린다.
==> T cell에서 다른 cytokine 활성 => 다른 I (Promoter) region 활성 => class의 Ab 생성

- AID에 의해 잘리면 잘린 S 부분은 NHEJ(nonhomologous end-joining)에 의해 연결된다.

- CSR(Class change recombination)은 한번 이상 나타날 수 있다.

- SHM은 Germinal center에서만 발생 – T-dependent antigen stimulation 이후에 발생

- CSR은 Germinal center(GC)에서 많이 발생하지만 T cell 없이도 일어날 수 있어 GC 제외한 곳에서도 발생

● Memory B cell

Memory B cell의 경우 많은 수가 germinal center에서

의 somatic hyper mutation, class switch를 거친 후 형
성 -> 보다 강하게 결합하는 항체를 바로 생성가능
+ Ig M말고 IgG IgA를 더 생산

- germinal center를 거친 것들이기에 thymus

independent한 것은 없다.

- 물론 Germinal center 안 거친것들은 IgM 생성, 낮은

결합력을 보인다.
● Long lived plasma cell (LLPC)
= bone marrow로 들어가는 plasma cell
- 예 : small pox – specific serum Ab (최초의 백신) - 75년 이상 면역 (항체 분비)

- 많은 LLPC들은 bone marrow에 존재 (그렇지 않은 것들은 gut and lung mucosal tissue에 들어감)
- eosinophils, stromal cell, megakaryocyte가 LLPC에게 survival factor를 제공하여 apoptosis방지
- CD138, CXCR4 Expression이 높다. (survival receptor가 많다.)

T independent B cell response

● Type 1 T – Independent antigen
e.g LPS
- innate immune receptor (PRR )과 Ig receptor에 결합
- PRR만 있는 경우 -> 생성된 항체의 소수만이 TI-1 Ag에 직접 결합한다.
- PRR + Ig Receptor -> TI-1 Ag에 특이적인 Ab 분비
=> 항원농도가 너무 높으면 IgR이 제대로 작동하지 못하는 B cell에도 붙어 활성화
==> LPS와 상관 없는 Ig 생성
===> septic shock를 유발 할 수도 있다.

● Type 2 T- Independent antigen

e.g capsular bacterial polysaccharides or polymeric flagellin
- innate immune receptor를 통해 B cell을 활성화 하지 않는다.
- extensive한 BCR의 cross-linking을 일으킨다. ==> BCR이 결합 => 더 강한 반응

==> 여기 내용이 면역세포가 아니라 항원에 대한 이야기인 것 명심하자

TI-1은 Innate immune receptor를 통해 immature B cell을 활성화 한다.
TI-2는 Innate immune receptor를 사용하지 않으며 antigen에 의해 활성화된 B cell의 BCR에 Cross linking하여 더
강하게 결합하는 것 (TI-2는 Antigen과 BCR이 결합하긴 했어도 T cell의 도움을 받아 활성화 한 것은 아니다. )
TI-1은 Polyclonal activator (한 항원에 대한 여러 항체 만든다.)지만 TI-2는 그렇지 않다.

TI-1은 polyclonal activation

TI-2는 T cell도움없이 활성화
- BCR과 Cross linking

T – independent Antigen에 반응하는 2개의 B cell subclass 존재

- B1-a and B1-b B cell, Marginal zone B cell
Antibody and cell-mediated immunity

● Innate and Adaptive Immunity

- 감염세포 공격 – NK cell, CD 8 = cytotoxic
- cytotoxic 넓은 의미로는 neutrophil, eosinophil등도 포함
- Ab에 의한 것 = humoral immunity
- Ab와 complement 제외한 것에 의한 면역 = cellular immunity

● Antibody
● Antibody mediated effector function
1. Neutralization
2. Agglutination (응집) - 병원체가 뭉친다.
- IgA : dimer, IgM : Pentamer
3. Opsonization
4. Comlement activation
5. Antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity (ADDC)
- 특히 NK cell
6. Degranulation

1. Neuralization
: 세포로 들어오는 것에 관여하는 Protein에 붙어 바이러스나 독성물질이 세포 혹은 조직에 결합하는 것을 방해한다.
- replication 막는 것도 포함한다.

3. Opsonization
- Complement도 한다.
- 그리스어로 맛있게하다라는 의미이며
- 항원에 붙은 항체의 Fc region을 phagocytic cell이 FcR을 통해 인식한다.
==> antibody – dependent cellular phagocytosis (ADCP)

4. Complement Activation
- IgM, IgG

5. Antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity (ADDC)

- Murine IgG2, human IgG1이 가장 이를 잘 유발한다.
- NK cells
- IgG Fc에 대한 수용체를 가진다.
- cytotoxic protein (granzyme, perforin)을 분비한다.
- 세포표면 Ag 발현 -> Ab 붙고 -> 인식 -> 감염된 세포를 죽임 = 외부세포/우리 몸의 세포 죽임

6. Degranulation and Mediator Release

- parasite나 다른 물질의 Ag인식 Ab가 붙고 => Fc를 인식 => grannule 분비
- macrophage – IgG/IgA, Neutrophil – IgG, Eosinophil – IgE
 모든 항체는 Agglutination기본
- 특히 IgM, IgA가 잘한다.

보체 활성화 : G,M
Naive B cell에 존재 : M,D
Phagocyte FcR : G,A,M (E,D가 없다.)
Mucosal : A (main), M
mast cell, basophil : E, D

11P는 볼 것

Antibody classes and functions

● IgM
- 결합력이 약한 항체 – Hypermutation이 발생하기 전의 항체
- 10개의 Ag binding site
- agglutination에 좋다.
- B-1 B cell이 분비하는 Nature antibody
- 보체 활성화
- Opsonization

● IgG
- subclass: human : IgG (1,2,3,4) mouse : IgG(1,2a,2b,3)
- opsonization
- 사람 : IgG1, 3 => 보체활성화에 좋다.
- Human IgG1 = NK cell에 의한 ADCC 매개 잘 한다.

● IgA
- 2개의 Subclass (A1, A2)
- Phagocytosis 유발, NK cell에 의한 ADCC 매개, granulocyte의 degranulation 유발
- dimer and polymer => agglutination
- mucosal immunity – transcytosis

● IgE
- Allergy and asthma
- 호산구 호염구의 탈과립 -> parasitic worms로부터 보호

● IgD
- 혈액에서 Minor한 immunoglobulin
- 상부 respiratory tract에서 분비가 많이 된다.(IgA도)
- Respiratory bacterial and viral pathogens
- basophil과 mast cells의 Degranulation

Therapeutic use
- mouse의 Ab는 사람에게서 면역반응을 일으킨다.
=> mutation을 일으켜서 사람의 항체 만드는 mouse를 만든다.

Cell mediated cytotoxicity

● Ab mediated Effector Function
- Cytotoxic effector cells
- CD8 cytotoxic T lymphocytes (CTLs) - adaptive immune system
- NKT lymphcytes – innate와 Adaptive 면역 반응 이어준다.
- NK Cell – 선천적 면역반응 (+ adaptive immune system)

● Cytotoxic T cell
- CTL- precursors (granule 적다) -> Functional CTL (activation)(granule 증가)
- signal 1 : TCR – MHC 1
- signal 2 : costimulatory signal – CD28-CD80/86 (Tcell이 Bcell 활성화 시킬 때는 CD40-CD40L)
- signal 3 : cytokine, IL-2 receptor – IL-2

Licensed APC (dendritic cell)

- CD40-CD40L interaction => APC의 CD8 T cell을 활성화시키는 능력 증가
- cross- presentation
- 세포 밖에서만 존재하는 Ag가 있고 APC가 감염이 되어야 MHC1을 통한 Tcell activation
 Dendritic cell - CD40-CD40L이 결합 => signal =>
Cross presentation (license) => MHC1이 발현

- 이건 TH1 – Dendritic cell => Dendritic cell –

CD8+ T cell 순차적으로 일어날 수도 있고 동시에
APC에 결합해서 일어날 수도 있다.

- Effector CD8 T cell은 온몸을 순환하다가 맞는 Ag를 찾으면 죽인다.

- 대부분은 CTL은 짧은 반감기를 지닌다.

CD8 T cell 활성화를 시키기 위해선 MHC 1 한 분자로는 부족하여

Tetramer 사용을 해 활성을 시킨다.

● How CTLs kills cells

- Induce Apoptosis (rather than lysis)
- granule 내용물을 방출한다.
- Fas-FasL(ligand) interaction => apoptosis signal

1) Cell- cell conjugation (kiss of death)

2) perforin(세포에 구멍을 냄)과 granzyme(DNA 파괴) 등 과립의 내용물을 방출
- Granzyme = apoptosis유도
- CTL-P(Precursor)은 granule이 부족하지만 활성화되면 증가

2) Fas-FasL – mediated cytotoxicity

- FasL = CTL에서 합성, Granule에 위치
- Fas-FasL interaction on target cell => apoptosis 유발
- Caspase 활성 -> apoptosis
★★ perforin에 의한 lysis보다 granzyme, fasL에 의한 Apoptosis가 main이다.

● Natural killer cell

- Fas/FasL, granzyme과 perforin 이용한다는 점에서 CTL과 매우 유사하지만
- Prior antigen exposure 없이 기능한다. (innate immunity에 관여하는 cell이니)
- 감염된 세포, 스트레스 받은 세포, 암세포에 작용
- innate 역할을 한다.
- adaptive 조절 – cytokine(e.g. IFN-)를 분비하여
- IFN-   , IL-12와 같은 Cytokine에 의한 자극으로 인해 조절된다.

● NK cell이 target을 인식하는 기전

1. Missing self model
- NK cel은 정상적인 자기 MHC protein이 없으면 죽인다.
- 바이러스 감염, 암세포는 MHC1 감소 => CD8 T-cell 피한다.
- MHC1 감소 => NK cell의 Target이 된다.
2. Balanced signal model
- 다른 2종류의 수용체
- inhibit the cytotoxic activity (MHC 1R)
- stimulate the cytotoxic activity (FcR)
- NK cell은 이 둘의 균형에 의해 조절된다.

- Inhibitory
- killer cell immunoglobulin like receptor (KIRs) - MHC 1
- CD94/NKG2A heterodimer – HLA-E : MHC1의 종류로 MHC가 발현이 되지 않을 시 가장 먼저 없어짐

- Activating
- NKG2D- nonpolymorphic MHC class 1 like molecules
– 정상세포에선 발현 낮다., MHC는 아닌데 MHC는 아닌
- FcRⅢ (CD16) - IgG Fc region

● NKT cell
- TCR과 CD4를 지님
- CD1 -> 특정 lipid와 glycolipid를 인식 (CD1은 Dendritic cell에 있고 TCR이 이거와 결합하는 듯)
- target cell을 죽임/ cytokine 분비 / 사람 천식에 관여/ 자가면역과 암을 억제
- CD40-CD40L도 관여

- TCR이 Invariant하다. (다양하지 않다.)

- nonpolymorphic MHC class1과 연관된 CD1에 의해 제공된 Glycolipid Ag를 인식한다.
- NKT cell은 helper cell(cytokine 분비)와 cytotoxic cell (killing target cell) 둘 다처럼 작용가능
- Fas-FasL 상호작용에 의존해 Killing
- memory cell을 만들지 않는다.
- CD4+/CD4- Subpopulation을 모두 포함
- T 림프구의 특징적인 마커는 많이 나타내지 않지만 NKcell의 단백질 특징은 많이 나타냄

Adaptive immune response in space and time

● In healthy tissue
- Mature Naive B cell and T cell
1. 약 50% : spleen
2. 약 40% : peripheral lymph nodes
3. 약 10% : barrier immune tissue에 존재 (피부, 위장관, 폐, genitourinary mucosa)

- Find antigen
1. 하루에 한 번 혹은 두 번 순환
2. 2차 림프기관에서 림프구 기관에서 항원과 접촉 (?)

- Naive T & B lymphocyte는 lymph node에 high-endothelial

venules(HEVs)를 통해 들어온다.
- 이 과정을 extravasation이라 부른다.
- 얇은 내피세포가 아니라 두꺼운 내피세포가 존재하며 이는 림프
구가 사이를 비집고 들어가기 좋다.
==> 림프구가 선택적으로 들어간다. => lymph node

HEV를 통해 Lymph node로 들어온 naive한 T cell과 B cell은 활성화 되고 Medulla를 통해 lymph node 밖으로 나
간다. 이때 S1P chemoattract를 따라 나간다.

- B cell은 B cell follicle에 많이 존재

- T cell은 paracortex에 많이 존재
- dendritic cells는 subcapsular cortex부터 paracortex, follicel등에 전체적으로 나타난다.

● Antigen travelling
1) pAPC
- PRR Signal 활성 => Ag를 processing => 주변의 lymph node로 이동(afferent 림프관을 통해)
==> paracortex에 먼저 간다. = T cell과 우선 상호작용
- CCR7-CCL21상호작용(??)
- Chemokine을 따라 림프절로 이동한다.

2) pAPC 없이
- Opsonized Ag(Ab or complement)가 Afferent lymphatic vessel에 들어간다.
- SCSM(Subcapsular sinus macrophage)에 의해 follicle안으로 이동 (Complement R과 함께)
=> Non antigen specific B cell이 항원을 보체 수용체를 통해 잡음
=> FDC(follicular dendritic cell)이 보체수용체를 통해 Ag를 잡는다.
==> 항원 특이적 B cell이 BCR을 통해 항원인식

- 항원 비특이적 B cell은 보체수용체 통해 항원 잡고 – 이걸 FDC도 잡는다.

- 항원 특이적 B Cell은 BCR 통해 항원 잡는다.

+ Blood borne Ag는 Spleen으로

● Lymphocyte activation
1) naive B cell이 follicle에서 Ag와 결합하면 Chemokine receptor인 CCR7이 증가 => Chemoattract에 따라 T-cell
zone으로 이동
2) Helper T cell도 chemokine을 증가함
3) 항원 특이적 T/B cell은 수 시간 상호작용, Follicular/T-cell border에서 쌍을 이룬채로 활발히 움직임
4) 일부 활성화된 B cell은 바로 짧게 사는 plasma cell로 분화, 대부분은 follicle로 돌아와 germinal center를 형성하
고 그 안에서 somatic hypermutation, class switch 등을 겪는다.

● In germinal center
- follicular helper T cell -> Cytokine 분비 -> 전사인자 활성 => Class switching과 affinity selection에 도움
- light zone에서는 T cell help => Bcell 생존 증가, 분열 속도 증가
- gerninal center helper T cell 역시 germinal center사이를 움직인다.

Somatic hyper mutation은 follicle의 Tcell의 영향을 받아 일어난

것이지 Follicular helper T cell의 영향은 아닌 듯 하다.

Follicular helper T cell은 1. class switch 유발(Cytokine 통해?) 2.

SHM이후 나온 것 중 결합력이 높은 것만 Selection하는데 관여 하
는 듯 하다.

● CD8 T cell are activated in the lymph node

- 활성화된 CD8 T cell은 chemokine receptor를 증가 => dendritic cell로 간다.
- dendritic cell은 CD4 helper T cell에 의해 license를 받는 세포이다.
==> Tricellular complexes : CD 8+ T cell + CD4+ helper T cell + APC(dendritic cell)

● Summary
- naive lymphocytes의 분화는 처음에 4~7일 정도가 소모된다.
- 림프시스템을 통해 들어와 B cell을 만나는 것이 APC를 통해 들어와 T cell을 만나는 것 보다 빠르다.

● Immune response contraction – immune 세포를 죽이는 것

- 면역세포는 면역반응동안 1000배 늘어나고 contraction이라는 기간 동안 급속하게 감소한다.
- 이 기간 끝에는 림프구 pool의 5%~10%가 남아있으며 대부분은 memory cell이다.
● Effector and Memory cells
- 활성화된 림프구는 림프절을 나가 다양한 조직을 통해 재순환한다.

- B cell
- IgM producer : Lymph node의 medulla에 머문다.
- IgG producer : bone marrow로 가는 경향이 있다.
- IgA producer : barrier tissue로 돌아온다. (GALT, MALT)
- T cell
- CD8+ T cell : chemokine을 따라 감염원 위치로 간다.
- CD4+ T cell :
- 림프절 : B & CD8 T cell을 향상시키는 신호 제공 (CD8은 Cross presentation인가?)
- 감염 위치 : phagocytosis를 증가(사이토카인 통해)

- Memory T cells
- Effector memory cell – tissue 사이를 순환
- Resident memory cell – 특정 조직에 오래 머물러 있는다.
- Central memory cell – 2차 림프 조직에 있다. 말초에 위치 – Ag들어오면 바로 반응

The immune response : Case studies

● Toxoplasma gondii infection
: obligate intracellular protozoal parasite ====> 세포성 면역 필요
- 정맥 내 감염 이후 림프절의 antigen – specific CD8 T cell가 매우 빨리 반응(36시간 이내)
- CD8 T cell과 DC이 반응하여 림프절의 Subcapsular sinus에 모임
- CD8 T cell은 3일 까지 뇌로 들어감 22일에 peak
- 자연 숙주 : 고양이 => 뇌 감염와 태아 감염 (태아 발달 방해, 유산)
- macrophage가 감염이 되기에 cross presentation이 필요 없다. => CD8+ T cell 반응 빠르게 일어난다.

● Herpes simplex virus infection

- 잠복감염 일으킨다.
==> 이전에 노출된 적 있다. ==> resident memory T cell – 수 시간 안에 반응한다.

- Ag -> CD8+ T(RM) => 염증성 물질 분비(IFN- 포함)

● Response to tissue Graft (이식)

- Inflammation -> antigen non-specific (Neutrophil, monocyte, DC)
- MHC – mismatch : Cross-presentation to CD8 T cell by APC

- rejection of graft(이식 거부반응) : CD4+, CD8+ T cell 이 APC 통해 Cross presentation 해서 발생

● Listeria Infection (면역반응 실패 예시)

- intracellular bacterium – 냉장고에서도 증식 -> 식중동 유발
- blood borne pathogen -> spleen
- Red pulp의 DC에게 잡아 먹히나 DC를 감염시킨다.
-> 다른 면역세포들을 불러들임 => 감염의 Vehicles이 되어 전신으로 퍼진다.
- 이러한 케이스 예시 : porcine respiratory & reproductive syndrome virus

9. Hyper sensitivity

Allergy – 고양이 allergy의 경우 털의 비듬이 allergen으로 작용한다.

for types of hypersensitivity reaction

1. Type 1 : Allergy and atopy (IgE)
2. Type 2 : Antibody mediated hypersensitivity (IgG, IgM)
3. Type 3 : Immuen complex-mediated hypersensitivity
4. Type 4 : Delayed- type hypersensitivity (DTH) (T cell)

■ Type 1 Hypersensitivity
- IgE에 의해 발생
- Asthma (천식, 갑자기 기도가 좁아짐)

- Atopy – allergy, 과민반응이 잘(과하게) 나타나는 현상

- 유전적으로 allergy에 매우 민감한 사람
- atopic dematitis – 만성 -> 피부세포증식 증가 -> epidermis 두꺼워진다.

● Allergen
- plant pollens, Drugs(penicillin 등), food, insect product, other allergens(animal hair and dander, latex, mold
spores)

1. 많은 allergen들이 intrinsic 효소활성을 지님

- e.g protease -> 상피세포의 cell junction을 방해
- dust mite (먼지 벌레)가 생산한 protease는 complement를 활성화도 시킴
2. 많은 allergen들이 PAMP를 가짐
- innate immune system의 수용체와 상호작용 -> cascade를 시작
-> adaptive immunity로 이어질 수 있다. -> IgE
3. 많은 allergen들이 mucosal tissue를 통해 host에 들어감
- TH2 반응을 유도한다. => B cell의 class change유발 -> IgE 생성

● IgE Receptor
- Fc R1s : IgE Fc receptor ==> Degranulation of granulocytes
- IgE 항체는 혈장에 매우 낮은 농도로 존재

- IgE가 Mast cell에 붙은 상태로 존재 (감작상태, Sensitized) ==> allergen에 반응할 수 있는 상태

=> Allergen이 와서 IgE에 붙으면 Signal이 발생 -> degranulation을 통해 Histamin등이 방출

1. Fc R1
- 높은 결합력을 지닌다.
- Mast cell, Basophil에 높은 농도로 존재
- Eosionphil, Langerhans cell, monocyte, platelet 또한 낮은 농도긴 해도 발현
- 신호
1) Degranulation (Ab가 붙어도 발생하지만 Ag가 붙으면 더 많이 발생)
2) 염증성 사이토카인 합성
3) Arachidonic acid를 염증성 매개물질인 leukotriene와 Prostagladis으로 바꾼다.
- 지질 성분의 염증성 매개물질

==> 일반세포에도 작용하여 손상을 일으킨다. (형태변화(days~weeks), 기능의 급격한 변화, 염증(hours))
- stroma and muscle cell – 수축 -> asthma
- 혈관 확장, 투과율 증가
- Growth factor에 의해 hematopoietic cells 자극

2. Fc R2
- 낮은 결합력을 지닌다.
- CD23으로도 알려져있다.
- CD23a는 활성화된 B cell에서 발견된다.
- CD23b는 다양한 세포에서 유도된다. <- IL-4에 의해서
- Fc R signaling
1) IgE 발현 B cell – IgE 합성이 억제된다.
2) 장상피를 가로질러 IgE allergen complex가 수송된다.
3) Macrophage와 몇몇 dendritic cell이 염증성 사이토카인을 분비한다.

■ The molecular mediators

<primary>
- Histamine, heparin : 혈관 투과성 증가, 평활근 수축 -> Asthma
- 장과 Bronchial smooth muscle 수축
- vasodilation, vascular permeability 증가, mucus 분비 증가
- Chemoattractant : 반응 위치에 granulocyte를 부른다.
- Eosinophil chemotactic factor(ECF-A) - Eosinophil chemotaxis
- Neutrophil chemotactic factor(NCF-A) - Neutrophil chemotaxis
- Protease (Tryptase, Cymase)
<secondary>
- platelet activating factor
- Leukotrienes – 혈관투과성 증가, pulmonary smooth muscle 수축
- Prostaglandins – 혈관확장, pulmonary smooth muscle 수축, 혈소판 응집
=> 둘다 기관 평활근 수축 =>천식 , 혈관확장, 혈과투과성 증가 – histamin과 유사 역할
- Bradykinin
- Cytokine
- IL-1, TNF-  - systemic anaphylaxis, TH2 cell 유도 -> Ig E 증가
- IL-4, IL-13 // IL-3,5,6,8,9,10// TGF-  , GM-CSF

■ Early and late response

- Degranulation (Early response)
- IgE에 의한 감작 Mastcell의 탈과립
- histamine(vasodilation), prostagladin(bronchoconstriction), leukotrienes(mucus secretion) 등등의 반응
- 30분 이하로 나타남

- cytokine 분비 (from mast cell) (Late response)

- chemonkines -> neutrophils, eosinophils, TH2 cell의 influx를 촉진
- Eosinophil가 late-phase reaction에 중요한 역할을 한다.
- 6~12 시간 내로 나타난다.

■ Categories of type 1 hypersensitivity reaction

1. systemic anaphylaxis
- 전신적인 hypersensitivity reaction 이다. - 가장 심한 알레르기 반응으로 2~4분안에 죽음을 초래할 수도 있다.
- 전신적이고 fatal하다.
- allergen이 혈액에 직접적으로 들어와서 유도하는 경우가 많다.
==> 혈관확장, 혈관 투과성 증가 => 혈압이 감소한다. => SHOCK == Anaphylactic shock
- 벌의 독, 페니실린, 인슐린, antitoxin과 같은 약, 음식, latex 등등에 의해 발생
- Treatment : Epinephrine (히스타민, leukotrienes과 반대의 역할)

2. localized hypersensitivity reaction

- 전신적이 아닌 지역적인 것 (피부 전체에 나타나는 것도 지역적, 전신적인 건 많은 장기에 나타난다.)
- allergic rhinitis(hay fever), asthma, atopic dermatitis(eczema), urticaria(hives), angioedema(deep tissue swelling),
food allergies
- E.g. inhalation(흡입) of common airborne allergens

3. food allergies
- local(입, 목, 위장관)한 반응이 나타날 수도 있고 전신적인 anaphylaxis가 나타날 수도 있다.
- anaphylaxis는 흡수되어 혈액을 통해 흐를 수 있기에
- anaphylaxis 자체가 전신적인 반응

■ Susceptibility to type 1 hypersensitivity

- atopy가 잘 일어나는가 아닌가에 영향을 주는 것

● Enviromental factors
- Air pollution, cigarette smoke
- 피부에 손상 – 상피 barrier 손상 => allergen이 몸에 들어올 수 있게 해주어 atopic dermitis를 유발
- 직접 반응하는 것이 아니라 allergen이 잘 들어올 수 있게 해주는 것
- 일반적으로 피부를 통해 들어오는 것은 세균, 바이러스가 아닌 기생충이고 이에 대한 반응으로 IgE가 분
비된다. => 마찬가지로 피부로 들어오면 IgE 나와 기생충 공격하는 것처럼 공격

- Farm animals and bacteria

 - 가축과 살면 다양한 장 미생물 총을 지님 => 면역반응 조절 => Asthma 방지
- 다양한 Ag에 노출 -> 댜양한 Ag에 대해 적당한 면역반응 + Allergen에 대해서도 적당한 반응

- Diet
- Fiber support microbial diversity
- The hygiene hypothesis
- childhood infections -> induction of TH1 responses or suppression of TH2 response by Treg cells
- 어릴때는 TH2가 높다가 크면서 TH1이 증가하면서 TH2를 억제한다.
(여기에 세균의 감염이 관여하는 것으로 생각된다. )
- TH2감소 -> IgE 감소 -> 과민반응 감소

Genetic factors도 영향을 미침

■ Sensitization
- Allergen에 반응할 수 있는 상태
- critical initiating factor -> 상피세포층의 integrity를 파괴
- food allergens 첫 감작은 피부를 통해 일어난다.
- TSLP(thymic stromal lymphopoietin) IL-33, IL-25 -> allergen specific TH2 cell -> TH2 cytokine IL-4, 13 =>
B cell class switch to IgE, activate mast cell and basophils

■ Diagnostic Test and Treatments

- skin testing
- intradermal injection을 통해 이뤄진다. or superficial scratch 통해

Treatments는 원인체 제거하는게 아니라 증상 약화하는 것

1) Antihistamines
- 1st generation – H receptor blocker – BBB를 통과해 뇌로 갈 수도 있고 muscarinic acetylcholine receptor와 결
합할 수도 있음 ==> 여러 부작용을 초래 (현재 안 쓴다.)
- 2nd generation – less cross reactivity with muscarinic receptors -> fewer side effect

2) Leukotriene antagonist (montelukast)

3) Corticosteroid (항염증제)
- innate immune cell activity를 억제 (stress 받으면 면역 억제)
- 오랜시간 사용하면 부작용 초래 가능

4) For allergic asthma and anaphylaxis (큰, 즉각적인 allergy 반응)

- Epinephrine (aderenaline), Epinephrine agonist
- cAMP의 생성 촉진 -> degranulation 억제

Desensitization
- 점점 더 많은 양의 allergens에 조금씩 노출 => 몸이 적응 => 더 이상 allergy 반응 일으키지 않음
- 급작스로운 반응이 일어날 수 있음으로 병원 등 epinephrine이 갖춰진 환경에서 해야한다.
- 혀 밑에 allergen을 투여하거나 tablet(약)을 통해 – 3~12년 이라는 오랜 시간이 걸린다.

- TH2 반응을 억제하고 TH1, Treg을 유도한다.

- TH1 Cytokine은 IgE가 아닌 IgG4로의 Class switching을 유도
- IgG는 IgE와 Allergen의 결합을 방해
- IgG는 inhibitory Fc RⅡB receptor에 결합
=> 두 가지는 mast cell와 basophil의 degranulation을 줄인다.

Type 2 Hypersensitivity
Antibody – Mediated Hypersensitivity
- IgG, IgM에 의해 발생 => Complement activation, ADCC, opsonization

■ Transfusion reaction (수혈거부반응)

- blood type Ag(ABH)는 Carbodydrates이다. (peptide가 아니다.)
- Isohemagglutinins – 대부분의 성체는 ABH Family에 대한 IgM Ab(nature Ab)를 지닌다.
- B cell에서 Autoselection에 의해 자신의 혈액형이 아닌 것만 생성 (노출 안되어도 가진다.)
-> hemolysis (complement에 의한 MAC 등 ) -> Hemoglobinuria(헤모글로빈이 신장에 쌓임 -> 간, 신장 손상) ->
bilirubin 증가

■ Hemolytic Disease of the Newborn

- 특정 fetal blood group Ag에 대한 모체의 IgG Ab가 태반을 넘어가 태아의 적혈구를 파괴
- 태반을 넘어가는 것은 IgG (IgM은 pentamer로 못 넘어 간다. -> 혈액형 달라도 문제 없는 이유 )
- Rhesus(Rh) Ag가 다를 때 발생
- Treatment
- Anti-Rh Antibody (RhoGAM) - B cell이 활성화되기 전 미리 태아의 적혈구에 붙어 억제한다.
- 태반통과는 안 하기에 태아에는 영향 없다. passive immunity이다.
- 첫 임신 시에는 Anti-Rh-IgM이 생성되어 태아에는 영향이 없지만 Memory cell은 IgG를 생성하기에 2번째 임신부
터 영향이 생긴다.
- 혈구 공격 시 가장 문제가 되는 것은 Bilirubin이다. 이는 UV에 의해 쉽게 파괴가 되기에 UV를 쪼여서 치료하는
방법도 있다.

■ Hemolytic Anemia can be drug induced

- 단백질에 비특이적이게 흡수하여 drug-protein complex를 형성한다.
- 몇몇 환자에게서 drug-protein complex는 Ab 생성을 유발한다.
- 적혈구의 흡수된 약에 protein이 붙음 => complement mediated Hemolysis

- Penicillin은 type 1,2,3,4 다 일으킬 수 있다.

- type 2 -> hemolytic anemia
Type 3 Hypersensitivity
- Immune complex – Mediated hypersensitivity
- immune complex는 적혈구에 의해 간, spleen으로 이동 후 제거, phagocytic cell에 의해 제거
- 많은 수의 immune complex가 존재할 경우 tissue damage를 유발할 수 있다.

unclear immune complex

- 면역세포의 Fc Receptor에 결합 => proinflammatory chemokine과 cytokine, PG, protease 분비
- protease가 basement membrane protein을 공격
- 활성화된 호중구가 Oxygen free radicals 분비 -> tissue daamge
- 혈소판과 상호작용 -> Tiny clots을 형성
- 보체활성화 -> anaphylatoxin chemokine C3a, C5a
- Vasculitis(blood vessel), glomerulonephritis(kidney), arthritis(joints)
- 신장은 비특이적으로 Ab-Ag가 빠져나가는 곳이나 complex가 크게 되면 사구체에서 걸리고 쌓이게 된다.
- immune complex는 hemolysis, 세포 공격을 일으키지는 않는다.

Autoimmune disease
- immune complex가 auto-antigen(self antigen)일 경우 ==> 제거되지 못 한다.
- systemic lupus erythematosus , Rheumatoid arthritis (미생물에 의해)

- 페니실린등 약품에 의해서, infection disease에 의해서도 type 3 과민반응 나타날 수 있다.

Arthus reaction
- allergy 반응과 유사하지만 IgE가 아닌 Immune complex에 의해 이뤄진다.
- 많은 양의 순환 항체가 존재해야 가능
- Antigen이 들어오면 immune complex형성이 injection site주변에 생긴다.
- swelling, localized bleeding – fibrin deposition(퇴적) 이 발생
- 항체가 많이 존재하는 조건하에 벌레에게 물리거나 곰팡이나 동물의 단백질을 흡입하거나 하여 발생

Type 4 Hypersensitivity
- delayed type hypersensitivity (DTH)
- 항체매개가 아닌 세포매개이다.
- Mycobacterium tuberculosis가 국소적인 염증반응 (tuberculin reaction)을 발달시킴
- 처음 발견된 것으로 Ab를 가지고 있을 때 Ag 주입 시 2~3일후 발적
- Contact dermatitis는 독성 식물 등에 노출된 후 발생

=>
intracellular pathogen (세포성 면역)과 contact antigen이 type4 hypersensitivity 유발할 수 있다.
- intracellular bacteria => APC가 IL-12 등을 이용 -> CD4+ TH1 cell 활성
- CD4+ TH1 Cell은 TNF를 통해 CTL 활성
+ IFN- 를 통해 APC 활성 증가 => APC에 MHC Class 2 증가 CD4+ TH1 더욱 증가
==> 2차 접촉 24시간 후 이 반응은 자극 후 48~72시간 후에 최고점을 찍는다.

- 주로 작용하는 것이 CD4+ TH1 Cell

Granulomas
- 지속되는 DTH반응 -> Granulomatuous 반응을 유발
- macrophage가 multinucleated giant cell로 융합-> 높은 농도의 lytic enzyme을 분비 => 주변조직 파괴
(주로 피부 파괴)

Contact dermatitis
- 독이 있는 식물은 TH1, TH17, CD8+ T cell 활성 => 2~3일 후에 발적반응
- Poison ivy는 urushiol을 통해 contact dermatitis를 유발한다.

==> TH1-> CD8+ Tcell 활성과 lytic enzyme 등을 통해 세포에 손상

Chronic inflammation
- Adipocyte의 분비물질은 면역반응을 활성 -> 만성 염증을 일으킬 수 있다.