化學物質分群原則

112 年 10 月
 化學物質分群原則

聲 明
This is a non-official translation of an original work published by the OECD
which can be found free of charge at the following website: www.oecd.org. The
translation was done by Chemicals Administration (CHA), Ministry of
Environment, and is in no way endorsed by the OECD. All translation related
questions and comments shall be addressed to Chemist@eri.com.tw

Used with permission of the OECD, from “Guidance on Grouping of Chemicals,

Second Edition, OECD Series on Testing and Assessment, No. 194, OECD,
2017”; permission conveyed through Copyright Clearance Center, Inc.

本文件根據經濟合作發展組織(OECD)發布的原始文件，由環境部化學物質
管理署編寫和翻譯，非OECD之官方翻譯，原始資料可在以下網站免費獲
得：www.oecd.org。OECD不對本文件內容背書，關於本文件的任何問題
和意見可來信至環境部化學物質管理署化學物質登錄諮詢窗口：
Chemist@eri.com.tw
本 文 件 部 分 翻 譯 內 容 原 文 之 版 權 ， 經 OECD 同 意 使 用 ， 內 容 來 自 於
“Guidance on Grouping of Chemicals, Second Edition, OECD Series on Testing
and Assessment, No. 194, OECD, 2017”，並透過 Copyright Clearance Center,
Inc.授權。
化學物質分群原則

前 言
化學物質分群原則（以下簡稱本文件）係為協助登錄人，在科學證據
充足的情況下，為避免不必要的動物試驗，以替代方法填補資料缺口，完
成「毒性及關注化學物質管理法」（以下稱毒管法）及「新化學物質及既
有化學物質資料登錄辦法」（以下稱登錄辦法）規定之化學物質標準登錄
之義務工作。登錄人可參考本文件準備登錄之毒理或生態毒理項目資料，
並進一步評估化學物質的危害。本文件僅供登錄作業的實務執行建議，登
錄人應根據毒管法及登錄辦法進行登錄工作，另可參考「既有化學物質標
準登錄資料撰寫指引」及「新化學物質及既有化學物質第一階段登錄資料
撰寫指引」準備。
本文件主要是根據經濟合作暨發展組織（以下簡稱 OECD）於 2017 年
發布的「Guidance On Grouping Of Chemicals, Second Edition」文件中部分
內容翻譯而來，本文件的目的在介紹物質的分群原則，對類似物法和類別
法的步驟進行說明，共分四章，第一章介紹化學物質分群基本概念；第二
章針對分群中的類似物法說明作法；第三章介紹類別法；第四章說明特殊
狀況的應用，包括金屬與無機物。
本文件僅提供化學物質標準登錄之資料準備參考原則，中央主管機關
隨時可依最新修訂之法規、國際相關規範或科學研究及事證，更新或修正
本文件內容。
 化學物質分群原則

目 錄
聲 明 .................................................................................................................. 2

前 言 .................................................................................................................. 3

專有詞彙中、英文對照表 .................................................................................... 5

第一章 概論 .......................................................................................................... 7

第二章 類似物法 ................................................................................................ 10

第三章 類別法 .................................................................................................... 20

第四章 金屬與無機化合物 ................................................................................ 30

參考資料 .............................................................................................................. 38

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化學物質分群原則

專有詞彙中、英文對照表
字首 英文全稱 中譯
Absorption, Distribution, Metabolism,
吸收、分布、代謝與排除
Excretion (ADME)
Adverse Effect 不良反應
Adverse Outcome Pathways (AOP) 危害結局途徑
A Aliphatic 脂肪族
Analogue 類似物
Analogue Identification Methodology (AIM) 類似物辨識方法
Aromatic 芳香族
Assessment Elements (AE) 評估要素
Bioaccessibility 生物可及性
B Bioavailability 生物可利用性
Biotic Ligand Model (BLM) 生物配位基模型
Category 類別
Chemical Abstracts Service (CAS) 美國化學文摘社
Chemical Speciation and Valence 化學物種和價態
C Chemicals Management Plan (CMP) 化學物質管理計畫
Counter Ion 相對離子
Counter-Acid 游離抗衡酸
Crystalline Structure 晶體結構
Danish (Q)SAR Database 丹麥定量結構活性關係資料庫
D Deposition 沉積作用
Descriptor 分子特徵描述參數
E European Chemicals Agency (ECHA) 歐洲化學總署
F Free Metal Ion 游離金屬離子
G Good Laboratory Practice (GLP) 優良實驗室操作
Henry’s Law Coefficient 亨利定律常數
H
Hydrocarbon Solvents 烴類溶劑
Inorganic Nickel Compound 無機鎳化合物
I
Ligand 配體
L Log Kow 辛醇水分配係數
Metabolic Pathway 代謝途徑
M
Mode or Mechanism of Action (MoA) 作用模式或機制
N Narcotic 麻醉性

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 化學物質分群原則

字首 英文全稱 中譯
National Center for Biotechnology Information
美國國家生物技術資訊中心
(NCBI)
National Institutes of Health (NIH) 國家衛生研究院
OECD Cooperative Chemicals Assessment
OECD 化學品合作評估計畫
Program
OECD Existing Chemicals Database OECD 既有化學物資料庫
OECD High Production Volume (HPV)
OECD 高產量化學物質類別
Chemical Categories
O
OECD 定量結構活性關係工具
OECD QSAR Toolbox
箱
Organization for Economic Co-operation and
經濟合作暨發展組織
Development (OECD)
Organometallic Compound 有機金屬化合物
Peer Review 同儕審查
P Precursor 前驅物
Preparatory Assessment 預先評估
(Quantitative) Structure-Activity Relationship
Q （定量）結構活性關係
((Q)SAR)
Registration, Evaluation, Authorization and 化學品註冊、評估、授權和限
R
Restriction of Chemicals (REACH) 制法案
Simplified Molecular Input Line Entry
簡化分子線性輸入規範
Specification (SMILES)
Soil Organic-Carbon Partition Coefficient 土壤有機碳分配係數
S Substances of Unknown or Variable 未知組成或可變更組成的物
Composition, Complex Reaction Products or 質、複雜反應的產品或生物物
Biological Material (UVCB) 質
Sub-Structure 亞結構
Tanimoto Index 谷本指數
T
Tributyltin 三丁基錫
US Environmental Protection Agency (EPA) 美國環境保護署（美國環保署）
U US EPA New Chemical Categories 美國環保署新化學物質類別
US National Library of Medicine (NLM) 美國國家醫學圖書館
V Vitellogenin (VtG) 卵黃蛋白原
Weak Acid Respiratory Uncouplers 弱酸性呼吸解偶聯蛋白
W
Weight of Evidence (WoE) 證據權衡

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化學物質分群原則

第一章 概論
「化學物質分群(chemical grouping)」指的是一種同時考慮多種物
質的常用方法，它分為類似物(analogue)法和類別(category)法，分群
的結果可能是鑑別出一個類似物，或形成一個類別。類別為擁有相似
的結構、理化、毒理、生態毒理、環境流布特性和／或結構相似性遵
循一定的規律模式的一群化學物質。類別和類似物法都可以用來填補
資料缺口，也就是將類別或類似物中已有的實驗數據延伸用於推估無
數據之相似物質的毒性效應，此兩種方法在沒有實際執行試驗的情況
下提供了毒性分 類與危害評估的方法。作為替代測試，填補資料缺
口可以減少動物實驗，也增加對未經測試物質危害特性的了解，以達
危害分類與管理之目的，並保護人類與環境健康。
本文件所稱「類似物法(analogue approach)」指的是評估由一個或
少數幾個彼此間具有相似性之化學物質（即類似物或來源物質）的實
驗數據，用於填補一個有數據缺口的特定物質（即目標物質）的方法。
當來源與目標物質擁有已知的共同作用模式或機制時，就可運用類似
物法評估這些物質透過該作用模式或機制產生不良效應的狀況。當物
質預期不具有特定作用機制，且毒物動力學特性不具顯著差異時，類
似物法也可運用在無效應結果的推估，但需要更多證據或需要從更多
層面去證明無效應的推估結果。
本文件所稱「類別法(category approach)」指的是擁有相似的理化、
毒理與生態毒理特性，或該特性呈現某種規律性趨勢變化的多個化學
物質可被歸類為同一群或相同化學類別。與類似物法不同的是，類別
法中的類別被看作一個完整的單元，不單只看類別中個別物質的可用
實驗數據資料，若類別成員有資料缺口的情況，可使用類別中其他有
數據的成員進行交叉參照或趨勢分析進行填補。
無論是類別或類似物法，分群的邏輯都是根據以下幾種方式（圖
1）：

一、相同的官能基，如醛、環氧化物、酯、特定金屬離子；

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 化學物質分群原則

二、相同作用模式或機制(Mode or Mechanism of Action, MOA)，相同

的危害結局路徑 (Adverse Outcome Pathways, AOP)，或相似的毒物動
力學行為，包含吸收、分布、代謝與排除(Absorption, Distribution,
Metabolism, Elimination, 簡稱 ADME)；
三、相同組成或化學類別、相似的碳鏈長度範圍等。通常複雜的物質
如 UVCB (substances of unknown or variable composition, complex
reaction products or biological material)會使用此分群原理；
四、相同的物質前驅物(precursor)或轉化產物（分解產物、代謝產物
等），例如物質透過生物或非生物轉化過程產生的結構相似產物等，
可參考物質的代謝途徑找出相關產物；
五、在類別中（例如鏈長類別）特性可觀察到規律的變化模式，通常
為物化特性，如沸點範圍。
本文件中所稱的「目標物質(target substance)」指的是有資料缺口
而欲進行缺口填補之物質；「來源物質(source substance)」指的是擁有
與目標物質相似的結構、理化、毒理、生態毒理和／或環境流布特性
的一個或一群化學物質，且該物質在欲填補的終點項目具有充足的數
據資料。

圖 1：化學物質分群邏輯

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化學物質分群原則

雖然類似物法與類別法有許多已知的益處，例如節省金錢、時
間並減少動物使用，但所有技術方法都有其限制及要求，類似物法
與類別法也有其相關須注意事項及需克服的困難。從實務面來說，
在化學物質分群前，需獲得資料缺口填補方法所需的高品質數據，
記錄足夠的研究資訊，並取得目標與來源物質特徵描述所需的資料
及其各自的雜質概況；在科學層面上，若對特定終點有關之作用機
制瞭解得越明確，越有助於建立化學物質分群的生物學上的合理性，
例如皮膚致敏性可導入相關作用模式(Mode of Action, MOA)或危害結
局路徑(Adverse Outcome Pathway, AOP)，以利於建立毒理學上有意
義的化學物質類別；反之，其他終點項目若作用機制不明確，則資
料缺口填補方法就會產生不確定性，導致低估或高估危害特性的可
能。

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 化學物質分群原則

第二章 類似物法
找尋潛在類似物有許多不同的方法，可以是為相同功能目的而開
發的相似物質，或是利用工具軟體查詢而獲得的物質，但不論是何種
方法，要作為可參照的來源物質，潛在類似物必須是資料豐富齊全的
物質，以利於在各層面進行相似性比對，以提高推估結果的穩固性，
並透過已知毒性填補目標物質的資料缺口。很多時候類似物的選擇取
決於該類似物的數據可用性和可參考的文獻資料。
以下是進行交叉參照時，對類似物法的建議步驟如下，可參見類
似物法分群的步驟（見圖 2）。

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化學物質分群原則

參考資料來源：OECD (2017), Guidance on Grouping of Chemicals, Second Edition.

圖 2：類似物法分群的步驟圖表

初 始步 驟，檢 查目 標物 質是否 已經 是某 個類別 的成 員 (Check

whether the chemical is a member of an existing category)：在進行物
質分群前，先對目標物質已有的類別標籤進行盤查，若目標物質已屬

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 化學物質分群原則

於某個類別，則可檢視分類中的成員並篩選出合適的相似物作為交叉
參照的來源物質。除了網路搜索，還可使用 OECD QSAR Toolbox，輸
入目標物質後可提取不同分析方案下目標物質的分類，現有類別包括
OECD 高 產 量 化 學 物 質 類 別 (OECD High production volume HPV
Chemical Categories) 和 美 國 環 保 署 新 化 學 物 質 類 別 (US EPA New
Chemical Categories)。
其他現有類別可查詢的來源包括：
(1) 加拿大化學物質管理計畫 (Chemicals Management Plan, CMP)：
http://www.chemicalsubstanceschimiques.gc.ca/plan/index-eng.php

(2) OECD 的既有化學物資料庫 (Existing Chemicals Database)：

www.oecd.org/env/existingchemicals/data
(3) OECD 全球化學物質資訊入口網站 (OECD eChemPortal)：
www.echemportal.org
步驟一，找出潛在類似物(Identification of potential analogues)：
有許多方法可以找到潛在類似物作為交叉參照的來源物質，在沒有任
何預設前提和限制的情況下，可以使用現有的工具來輔助類似物的鑑
別，這些工具可以找到有實驗資料和沒有實驗數據資料的多個潛在類
似物，這些輔助工具和尋找方法都是探索的過程，若是找到多個潛在
類似物，就可以自成一個類別，類別法在第三章會有詳細的說明。
尋找潛在類似物的系統性方法是依賴物質的結構或亞結構(sub-
structure)的相似度，而結構相似性是用於辨別與評估類似物是否適用
於交叉參照的重要標準，更是辨識潛在類似物的主要方法之一。最常
見的相似度計算方法是谷本指數(Tanimoto index)，指數範圍從 0 到 1，
0 是完全不相似，1 是完全相似（圖 3）。根據現有的科學知識與經驗
除了結構相似度之外，相同的作用機制也是舉足輕重的另一個決定因
素。

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化學物質分群原則

圖 3：谷本指數

使用 Tanimoto index 計算物質間相似程度的輔佐工具有國家醫學

圖 書 館 (National Library of Medicine) 網 站 上 提 供 的 免 費 服 務
ChemIDplus，不僅提供物質間的結構與亞結構相似度，也提供相關文
獻資料或數據庫的鏈結。另一個工具是 Leadscope，是提供結構和亞
結構相似度的商業工具，能直接過濾沒有實驗資料的物質，留下真正
可進行交叉參照的類似物。

美國環保署(US EPA)的 Analog Identification Methodology (AIM)

並未使用 Tanimoto index 作為物質間相似度的判斷依據，但 US EPA 在
自己已有的推估工具基礎上，加入了結構片段與特徵做為查找潛在類
似物的依據。
OECD 在 2014 發表的化學物質分群指引第二版，列出了數個查找
類似物的使用工具，本文件整理出截至 2023 年 3 月仍保持維運的免費
工具清單（表 1），其中包含了 OECD 和 ECHA 共同開發的 OECD
QSAR Toolbox。這是查找相似物最廣為使用的工具之一，該工具整合
了多個數據庫和化學物質清冊，從不同資料來源篩選潛在類似物，也
可疊加不同來源的分類規則進行搜尋，可以以物質本身的結構（如官
能基、化學種類、結構相似度）來尋找類似物，也可根據終點選定特
定結構或作用機制（與蛋白質或 DNA 結合）作為分群依據，如此一
來不但可以檢索出特性較普遍（如：結構相似性）的類似物，另一方
面也能檢索出與特定毒理終點（如：致突變性）有關的類似物。
在查找潛在類似物時，應考量物質的純度或雜質，這些成分可能

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 化學物質分群原則

會影響毒理特性，並帶來未知的危害，如果技術上允許，建議直接於
製程中盡可能排除雜質以提升純度。若無法排除，可使用(Q)SAR 工
具或現有文獻查找不純物的生物活性，以衡量使用該類似物進行交叉
參照的合理性。常見的做法也包含在選擇類似物時，設定一個不純物
上限，以保證一定純度。
表 1：查找類似物的工具列表
工具名稱 說明

OECD 和 ECHA 共 同 開 發 的 免 費 工 具 ， 可 系 統 性
查找潛在類似物和來自不同數據庫的實驗數
OECD QSAR 據，也能自建類別，並使用交叉參照、趨勢分
Toolbox 析，或定量結構活性關係來做推估。
無網頁版，須下載軟體。
下 載 連 接 ： https://qsartoolbox.org/download/

美 國 環 保 署 (US EPA) 的 類 似 物 辨 識 方 法
(Analogue Identification Methodology) ， 提 供 目
標物質和結構相似物的可用毒理試驗數據資料
AIM 連結。
網 頁 版 已 在 2011 年 終 止 ， 須 下 載 軟 體 版 本 。
下 載 連 接 ： https://www.epa.gov/tsca-screening-
tools/analog-identification-methodology-aim-tool

IdeaConsult Ltd. 公 司 所 開 發 的 (Q)SAR 支 援 系

統，包含數據庫管理、結構轉換、物質搜索以
及適用域評估等功能，需建置帳號。
Ambit 網 站 連 結 ： https://ambitlri.ideaconsult.net
如 果 僅 需 查 找 類 似 物 之 功 能 ， 可 直 接 使 用 LRI
AMBIT Read Across Tool， 搜 尋 結 果 可 使 用 結 構
相似度進一步篩選。

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化學物質分群原則

工具名稱 說明

網頁版可提供線上使用。
網站鏈結：
https://ambitlri.ideaconsult.net/tool2/ui

美 國 國 家 醫 學 圖 書 館 (US National Library of

Medicine, NLM)公 開 可 用 的 數 據 庫 ， 提 供 結 構 相
似 度 超 過 80% 的 類 似 物 查 找 功 能 ， 也 可 查 找 相
ChemIDplus
關母物質、鹽類、水合物等。
網頁版可提供線上使用。
網 站 連 結 ： https://chem.nlm.nih.gov/chemidplus/

美 國 環 保 署 (US EPA) 開 發 的 化 學 結 構 資 料 庫 ，
提供化學物質的檔案資料，包含物化特性、毒
CompTox 理／生態毒理資料、暴露、實驗與預測毒理數
Chemistry 據等。亦可用來查找類似物。
Dashboard
網頁版可提供線上使用。

網 站 連 結 ： https://comptox.epa.gov/dashboard/

丹 麥 環 保 署 (DK EPA)所 開 發 的 定 量 結 構 活 性 關
係 推 估 資 料 庫 ， 包 含 實 驗 數 據 與 經 由 CASE
Ultra、 Lead Scope、 SciQSAR 等 (Q)SAR 模 型 運
Danish (Q)SAR 算 的 預 測 結 果 ， 亦 提 供 結 構 相 似 物 搜 索 功 能 ，
Database 可從搜尋結果直接導出相似物的物理化特性及
毒性的實驗與預測數據檔案。
網頁版可提供線上使用。
網 站 連 結 ： http://qsar.food.dtu.dk

PubChem PubChem 由 美 國 國 家 衛 生 研 究 院 (NIH)的 下 屬 機

構 ： 「 美 國 國 家 生 物 技 術 資 訊 中 心 」 (NCBI)負

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 化學物質分群原則

工具名稱 說明

責 維 護 。 PubChem 資 料 庫 可 查 詢 各 種 有 機 化 學
分子，包括藥物、化工原料皆收錄在內。
網頁版可提供線上使用。
網 站 連 結 ： https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/
註: 表 中 所 列 為 截 至 2023 年 3 月 仍 保 持 維 運 的 免 費 工 具 清 單

步 驟 二 、 蒐 集 類 似 物 的 數 據 資 料 (Data gathering for the

analogues)：選定類似物後，應蒐集標準理化特性、環境流布、生態
毒理和毒理資料。標準資料一般包含物理狀態、分子量、辛醇水分配
係數(logKow)、其他分配係數如亨利定律常數(Henry’s Law coefficient)、
土壤有機碳分配係數(soil organic-carbon partition coefficient)、水溶解
度、粒徑大小與結構、蒸氣壓、熔點、沸點等。由於這些理化特性提
供了環境流布與生物有效性的基本資料，可以用來支持交叉參照合理
性。
資料蒐集應該包含所有已知的相關資料，許多化學物質已有完整
的特性資訊，這些資訊可以在 OECD 的既有化學物資料庫(Existing
Chemicals Database) (www.oecd.org/env/existingchemicals/data)和 OECD
的 eChemPortal (http://www.echemportal.org) 來尋找，兩者皆提供免費
的化學物質特性資料查找。eChemPortal 的資料來源出自 35 個資料庫，
涵蓋超過 80 萬個化學物質，是強大的數據查找工具。
步驟三、評估數據資料的充分性(Evaluation of available data for
adequacy) ： 一 般 來 說 歐 盟 本 身 的 化 學 品 合 作 評 估 計 畫 (OECD
Cooperative Chemicals Assessment Program)或歐盟成員國的危害與風險
評估計畫的同儕審查(peer review)資料，是可以直接被拿來做交叉參照
的數據資料，但仍需要專家意見，以衡量類似物法是否合適與可靠。
評估可靠性方法可參考國際通用的 Klimisch 分數表的評分標準
（表 2），高規格的實驗研究應滿足分數 1，可靠且無限制，即實驗根
據公認的國際測試規範進行，且實驗室符合優良實驗室操作(GLP)；

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 化學物質分群原則

分數 2，可靠但有限制，即雖未符合 GLP，但研究主要遵循測試規範，
且數據充分、紀錄完好，具有科學性。
表 2：Klimisch score可靠性評分與說明

分數 可靠性 說明

可靠且無限制 研究來源或數據遵照有效或國際公認的測
1 Reliable without
試規範且來自符合GLP的實驗室。
restrictions

可靠但有限制 研究來源或數據未完全遵照測試規範，或
2 reliable with 實驗室未符合GLP，但方法及過程被充分
restrictions 紀錄，且具可被接受的科學性。

研究或數據來自於文獻資料，其測試系統
和試驗物質間有干擾存在，或實驗中使用
不可靠 了與暴露無關的生物體或測試系統（例如
3
not reliable 生理學上不存在的投予途徑），或實驗數
據透過不可接受的操作方法所產生，或文
件檔案紀錄不夠充分。

無法分類 沒有足夠的實驗細節，僅有摘要或僅列於
4
not assignable 二級文獻中（如書籍、評論等）。

品質不佳的研究數據會限制推估結果可靠度，因此需提供足夠詳
細的資訊以便進行充分的評估，例如至少有一個資訊完善且充分的研
究總結，其中應包含觀察結果與結論相關的重要實驗細節資訊。
另外，若參照物的實驗數據不是依據最新的測試方法，則需特別
注意該數據所採用方法的有效性與合適性。
步驟四、建造數據矩陣(Construct a matrix of data availability)：
須將目標終點和所有其他相關終點建立一個數據矩陣，矩陣應包括目
標物質和來源物質（類似物）的相關數據資料。如果確認有多個潛在
類似物，則應以合適的順序排列（例如根據分子量大小），這個順序
應反映來源物質與終點之間可辨別的趨勢和規律。矩陣的單元格應表
明是否有數據，包含測試報告的結果及其可靠性。

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 化學物質分群原則

步 驟 五 、 衡 量 類 似 物 法 的 充 分 性 並 填 補 資 料 缺 口 (Assess the
adequacy of the analogue approach and fill the data gap)：找出類似物
並衡量其數據可靠性後，下一步就是解釋類似物法的合理性。類似物
是否合適，除結構相似度外，也需參考其他重要依據，如相似的物化
特性、其他分子特徵描述(descriptors)或目標物質和潛在類似物具有相
同危害結局路徑的相關描述。其他的重要考量條件包括官能基、生化
反應過程、作用機制或環境流布等。
在可能的情況下，應根據已知或可能的作用機制來評估其他終點
的交叉參照的關聯性。當作用機制相似或經仔細查閱資料後認定機制
可能相關的情況下，也可使用來源和目標物質的其他相關終點之可用
數據評估交叉參照的可行性。
交叉參照合理性應從下列幾方面來解釋：(1)化學標識與成分，包
含結構、組成物、不純物與官能基；(2)理化特性和其他分子結構描述
參數(molecular descriptor)；(3)毒物動力學，包含吸收、分布、代謝與
排除；(4)作用模式、作用機制與危害結局路徑；(5)化學／生物交互作
用、相似的體外試驗數據，和／或從其他終點、物種或暴露途徑所獲
得的相似數據。
交叉參照合理性解釋應針對評估架構中的每一個評估要素
(Assessment Elements)做出詳盡說明，並附上所需的佐證資料以供檢驗。
若物質非單一組成之純物質，無法以分子式或結構為代表，則需要根
據複雜物質的組成和可用的實驗數據資料進行個案分析。
綜合評估後，若交叉參照合理性充足，則可用來源物質的現有資
料填補目標物質的資料缺口。當最合適的類似物沒有可用的實驗數據
資料時，則可依照相似度順位選擇有資料的其他類似物作為來源物質，
或使用範圍較廣的類別法。若上述均不可行，則直接對物質進行測試。
步 驟 六 、 準 備 類 似 物 法 的 文 件 檔 案 (Document the analogue
approach)：經評估，若認定目標與來源物質適合進行交叉參照，應
根據所使用的交叉參照假說決定使用交叉參照評估架構中情境 1 或 2

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化學物質分群原則

相關的交叉參照評估要素，以提供合理性說明。相對應的文件檔案格
式可參考「交叉參照評估架構」文件。在說明交叉參照合理性的時候，
應解釋其原因並提供相關佐證資料以利評估。前文提到尋找類似物是
一個探索過程，因此最理想的做法是，最終被認定為不合適的其他潛
在參照物質也應被記錄起來，作為評估的一部分。

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 化學物質分群原則

第三章 類別法
在理想狀況下，建立類別之初應盡可能鑑別出所有屬於該類別的
成員物質，而納入或排除特定物質都有可能導致資料缺口填補出現偏
差，因此類別成員的選擇應提出合理的說明，並提供清楚的類別定義
與描述，類別定義包括類別的名稱與類別成員辨識資訊；類別描述則
包括總結該類別的共同特徵、邊界與物化特徵，另外，因物質的差異
可能使得該物質引起的效應與其他類別成員不同，因此在可能的情況
下，須說明類別的限制。由於類別法允許對一群化學物質以生物學基
礎評估相關的效應，尤其當類別成員數多且數據豐富，再加上已知類
別成員擁有共同的作用模式或機制的情況下，類別法通常是較類似物
法更穩固的推估方法。以下是進行化學物質分群，建立類別的建議步
驟（見圖 4）。

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化學物質分群原則

參考資料來源：OECD (2017), Guidance on Grouping of Chemicals, Second Edition.

圖 4：類別法分群的步驟圖表

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 化學物質分群原則

初 始步 驟 、檢 查目 標物 質是否 已經 是某 個類別 的成 員 (Check

whether the chemical is a member of an existing category)：類別法和
類似物法的初始步驟是一樣的，也就是在進行物質分群前，先對目標
物質已有的類別標籤進行調查，確認該物質是否已是某個類別的成員，
如果目標物質已屬於某一個已被評估過的類別成員，則將其列入另一
個新類別就需證明其必要性與合理性。
現有類別除了網路搜索，還可使用 OECD QSAR Toolbox，輸入目
標物質後可提取不同分析方案下目標物質的分類。
其他現有類別可查詢的來源包括：

(1) 加拿大化學物質管理計畫 (Chemicals Management Plan, CMP)：

http://www.chemicalsubstanceschimiques.gc.ca/plan/index-eng.php
(2) OECD 的既有化學物資料庫 (Existing Chemicals Database)：
www.oecd.org/env/existingchemicals/data
(3) OECD 全球化學物質資訊入口網站 (OECD eChemPortal)：
www.echemportal.org

步 驟 一 、 建 立 類 別 假 說 和 定 義 類 別 成 員 (Develop category
hypothesis and definition and identify category members)：建立類別的
第一步是先建立分群的假說與根基，可參考交叉參照評估架構中的評
估要素，以了解類別合理性。類別定義應列出所涵蓋的全部物質和終
點、應提及化學物質具有的共同官能基類別（例如環氧化合物）和類
別中具有遞增變化或相同規律（例如鏈長類別）的化學物質，甚至是
降解後產生共同的物質片段。化學結構通常是很好的切入點，但類別
定義還可以從相關的作用機制（例如非極性麻醉劑）切入，若化學物
質間存在相似性，可以從特定屬性著手，因為該特性很大程度會與結
構相關。
舉例來說，烴類溶劑（hydrocarbon solvents）可根據碳鏈長度、
基本烴結構，如脂肪族(aliphatic)、環狀(cyclic)，或芳香族(aromatic)等
進行分群以建立類別，再根據沸點範圍、碳數或其他特性進一步區分。

22
化學物質分群原則

在某些情況下，脂肪烴類別會基於特定脂肪族結構更進一步分出子類
別，例如非支鏈(non-branched)、環狀(cyclic)或支鏈(branched)。一些
類別也會以代謝途徑作為類別定義，類別成員囊括代謝途徑中每個步
驟產生的不同化合物。
類別的建立可以不需要一次性處理所有終點，可以根據特定的終
點來制定。一般而言，類別法應涵蓋所有成員物質及與該類別相關的
所有終點，即便某些類別成員缺乏終點試驗數據，類別法亦會假設該
預測結果可適用於全部類別成員。當類別中某些成員擁有已知會導致
不同特性的特徵時（例如支鏈、以不同方式代謝等），這些物質將偏
離該類別的總體特性趨勢。在這種情況下，類別法的應用將僅限於那
些能被有效證明具有該特性趨勢的終點，而對於其他終點，應更進一
步檢視以得出個別結論，或更進一步子類別化，以細分其他終點可應
用的類別。
類別假說也應說明：
1. 類別成員間化學相似性與所產生的特性／活性上的趨勢，這些特徵
可以看作是將類別成員聚集在一起的參數；
2. 使類別成員間交叉參照能成立的作用模式或作用機制原理；
3. 交叉參照和趨勢分析的具體實例，和所使用的特定電腦計算方法；
4. 在特定終點下，納入和／或排除規則以鑑別可獲得可靠推估結果的
數值範圍，這些規則用於定義終點的適用域(applicability domain)，
也用於判定類別成員以外的物質可否納入該類別。大部分的情況下，
這些納入和／或排除規則是很嚴格的，且類別法僅限於初始類別成
員的建立，若要增加新成員，應重新評估類別定義與其合理性。
類別成員是根據類別定義來產生的，一般來說都是根據明顯的結
構相似度，也有根據簡化分子線性輸入規範(Simplified Molecular Input
Line Entry Specification, SMILES)來尋找類別成員。SMILES 簡單快速，
可以確保篩選出全部的潛在相似物，但很多時候很難辨識其 CAS 碼。
另外，在同一類別當中可能包含不同的製程，而導致產生複雜度不同

23
 化學物質分群原則

的工業化學品，同時根據碳數量的多寡而有不同的雜質分佈。這些工
業化學品可能會有不同的 CAS 碼，他們的實驗數據往往只適用於這些
複雜成分的工業化學品，而不適用於個別的物質。
在提出新類別時，使用的分群方法可用來建立類別假說，幫助解
釋類別合理性，也可用來定義該類別，定義的層面包括類別成員和終
點。分群方法的選擇是一個探索性的過程，分群的起始切入點也不盡
相同。舉例來說：使用者可以從單一個或一小組的物質開始，選擇以
危害結局路徑來分群，或以不同的分析軟體來搜尋相似物。分群工具
可參考表 1。

在確定一個類別時，須盡可能全面的描述所有潛在的類別成員，
並選擇潛在類別成員所有相關的 CAS 碼，有時因歷史報告的錯誤，某
些物質可能擁有多個 CAS 碼，且相關實驗數據資料可能記錄在不同
CAS 碼之下。根據歐盟的經驗，物質的 CAS 碼可能不準確，因此須
針對不同的化學品清單檢查該類別成員的 CAS 碼。
此外，常被忽略但很重要的是類別成員的純度和不純物（雜質）
的相關資訊。純度和不純物需要和分子結構一樣被詳盡的描述，不同
的純度或不純物會影響毒理特性，例如，當一個類別成員包含了毒性
特別大的雜質，而此雜質不存在於其他類別成員，此時很難對類別中
其他物質的毒性下結論。因此，類別成員應該要有一致或相似的純度
與雜質檔案，若有不同，則需要說明這些不同會如何影響物質的毒性。
步驟二、蒐集類別中每個成員的數據資料(Gather data for each
category member)：應蒐集每一個類別成員所有已知的相關資料，包
含已公開和未公開的理化特性、環境流布、毒理（人類健康）和生態
毒理資料，特別是如果該資料對類別的合理性說明是關鍵的。除了實
驗觀測值外，也可包含類別成員的特性預測值，但該預測值應經過嚴
格檢驗，且對類別的評估具重要性。可參考第二章類似物法裡第二步
驟提到的蒐集類別成員的相關數據資料，先找出可能的類別成員範圍，
再使用一個或多個資料庫查找該物質可用的實驗數據資料。

24
化學物質分群原則

步 驟 三 、 評 估 數 據 資 料 的 充 分 性 (Evaluate available data for

adequacy)：可參考第二章中類似物法第三步驟的評估方法。在評估
類別的可用數據時，也需要考量許多與個別物質測試結果無關的因素：
1. 同一個終點下的可用資料可能是不同類型的數據，類別成員的預測
結果不應超過可用資料的類型範圍，例如：來源物質在基因毒性的
可用數據只有體外測試結果，目標物質的推估結果也只能適用於體
外終點。如果來源物質的可用數據混和了好幾種試驗結果（例如來
自於篩選試驗與進階的試驗結果），就必須表明推估結果的適用範
圍，也可以證據權衡的方式衡量所有可用數據，以得出整個類別的
危害辨識資訊。
2. 實驗數據會因為定義的閾值不同，而變成不同的結果。這類型的資
料應被仔細檢閱，以確保類別成員能準確反映類別的趨勢規律。舉
例來說，一系列化合物的特性可能在臨界值附近，因而得出類別中
某些成員的皮膚刺激反應為陽性，而某些成員的皮膚刺激反應則為
陰性。此時，這些數據就需要被仔細檢閱，以確定此現象是否準確
地反映了整個類別呈現的趨勢，或者在考慮實驗本身的不確定性後，
評估是否可以將這些成員定義成不同的子類別，例如，將部分類別
成員分類成有刺激性的，部分成員則為非刺激性的。若此作法被認
為是最具生物學上合理解釋的選項，則可能導致個別成員不同的推
估結果，因此，考慮到類別中其他物質的數據結果後，在臨界值附
近的陽性反應可能最後被解讀成陰性，反之亦然。
3. 如果數據顯示可能的分界點，則應仔細評估數據，以確保這些點可
以反映出類別內特性的真正變化，且這些變化不是因不同實驗室、
不同時間、不同動物品系的測試結果而得到的差異。

4. 數據有時候會出現一些明顯的離群值，例如當所有類別成員都呈現
陰性結果但某一個成員則出現陽性結果。這個差異很可能事出有因，
並可作為某些物質存在特殊情況的證據，這些結果應被仔細審視，
以了解是否反映出類別實際存在不同的作用機制，還是應對實驗數
據提出質疑。若經調查，離群值不支持該類別的特性時，應排除、

25
 化學物質分群原則

紀錄、並解釋這些不支持該類別趨勢的發現，因為離群資訊也可以
用來評估類別法預測毒理的穩固性。
若分群是根據危害結局路徑，需要記錄類別中的所有化學物質，
並說明是否符合在危害結局路徑中定義的化學特性（即理化特性、存
在的官能基、亞結構片段的相似性等構造原理和邊界條件）。此外，
類別中化學物質成員若有任何跡象顯示會觸發分子起始事件
(Molecular Initiating Event, MIE)或關鍵事件(Key Event, KE)（例如蛋白
質結合、雌激素受體結合等），也應被仔細記錄，這類資訊將有助於
解釋類別的合理性。已知的危害結局路徑包括酚類仿雌激素之受體結
合途徑(receptor binding pathways for phenolic estrogen mimics)，弱酸性
呼 吸 解 偶 聯 蛋 白 (weak acid respiratory uncouplers) ， 皮 膚 致 敏 (skin
sensitization)。這些都是實際用於建立具毒理意義之類別的危害結局路
徑範例。
定量結構活性關係可用來預測分子起始事件；體外／離體檢測結
果可用於支持危害結局路徑中的分子起始事件或關鍵事件（例如魚肝
切片中的卵黃蛋白原誘導；透過電位門控鈉離子通道改變體外鈉離子
流量，導致神經毒性）；體內試驗數據也可用來支持危害結局路徑中
特定的關鍵事件（例如類似的特定組織病理學發現或觸發作用機制的
相關反應，如血漿／雄魚血漿中的 VtG、魚性別的改變或大鼠器官重
量的變化、特定的蛋白質表現、特定的動物行為等）。
即使在危害結局路徑中缺乏所有化學品的資訊情況下，累積的證
據可以加強分群的合理性。在化學物質分群的實驗研究中化學物質展
現相似的不良反應也可以用來支持遵循危害結局路徑分群合理性。
若類別的建立是根據作用機制資訊(mechanistic information)，大部
分的情況下不需要提供從初始的分子起始事件和關鍵事件到最終不良
反應結果的完整的危害結局路徑，只要類別成員都有相同的作用機制，
建立終點和分子結構之間的關聯，就可以用化學分子檔案資料（通常
來自分子篩選的生物活性分析資訊，例如，高通量體外測試、蛋白質
體學等）來解釋分群的合理性。

26
化學物質分群原則

步驟四、建造數據矩陣(Construct a matrix of data availability)：

須根據目標終點和所有其他相關終點建造一個數據矩陣，矩陣應包括
類別成員的相關數據資料，並以合適的順序排列（例如根據分子量大
小），這個順序應反映出類別可觀察到的任何趨勢和規律。矩陣的單
元格應表明是否有數據，及測試報告結果的可靠性。
步驟五、初步衡量類別和填補資料缺口(Perform a preliminary
evaluation of the category and fill data gaps)：類別的初步評估方向主
要在於確認類別組成的合理性，即是否如步驟一的類別假說所述，具
相同的官能基、機制，或呈現某種趨勢；同時也須評估類別成員是否
擁有足夠且相關的數據資料和科學資訊，以評判類別是否可靠且穩固。
每一個終點都應進行個別的初步評估，因為類別的合理性可能只
適用於某些終點的推估，若是初步評估判定類別是牢靠的，則可以用
來填補資料缺口。如果類別成員的實驗資料顯示類別都有一樣的特性，
可用已有的數據進行交叉參照；假設類別在水生毒性觀察到的毒性趨
勢跟 logKow 的變化有相關，且作用機制為麻醉性(narcotic)，可以使用
該類別的數據以(Q)SAR 模型來填補資料缺口；類別也可以根據數據
中的斷點再進一步區分子類別，再使用子類別填補資料缺口。若初步
評估後的結果是類別不夠穩固或可靠，則可考慮以下作法：
1. 進一步檢視數據，確認類別中是否能再由部分物質中找到特性的趨
勢，如果有，可分出子類別，或透過移除部分物質以修正原類別
（回到步驟一）；
2. 如果類別成員沒有合適的數據資料，但是以結構上來說該類別是可
靠的，類別法仍舊成立，可對終點進行推估，但須進入步驟六，即
對某些終點的某些類別成員進行測試；

3. 如果在某終點雖然有足夠的數據，但類別無法找出明顯的趨勢規律，
該類別可能不適合，則可以放棄該類別。
步驟六、提出測試計畫並／或進行測試(Perform and/or propose
testing)：如果初步評估判定類別有足夠的可靠性，且類別成員呈現趨

27
 化學物質分群原則

勢規律，但卻沒有足以評估全部類別成員的相關可靠資訊，此時就有
進行測試或提出測試計畫的必要，在這種情況下，測試需要考慮以下
幾點因素：
1. 測試應根據類別的初步評估結果以及法規要求來做選擇與規劃；
2. 如果類別成員在某個終點完全沒有可用數據，只選定幾個類別成員
來做測試是可被接受的；當已有數據表明存在或不存在特定效應時，
可以選擇部分物質來進行測試，以提供證據表明所選化合物的測試
結果與該類別的趨勢相吻合。
3. 在填補資料缺口時，內插法通常優於外推法，因此在規劃試驗時，
若類別中定義邊界的物質缺乏資料，則應選擇該物質進行測試。
類別的測試計畫應包含類別定義、類別合理性（建立類別的基本
原理）、可用資料的數據矩陣和每一個類別成員的檔案資料。與一般
測試不同的是，類別測試計畫的目的是提供以類別為單位的特性資訊，
而不是強調類別中個別成員的特性。
支持類別定義的基本原理應盡可能簡單和清楚透明，並應解釋為
什麼現有數據和提出的測試數據允許對沒有數據的類別中其他成員進
行內差或外推的預測。類別基本原理應記錄在案，並根據類別報告格
式提供文件檔案（格式可參考交叉參照評估架構文件中「類別法的文
件檔案」一節)。
數據矩陣匯總了現有數據，也用於衡量測試計畫是否能充分展現
該類別的特徵。在數據矩陣中，每個終點都應在數據矩陣中有獨立一
行，若預期毒性從範圍的一端開始以規律的趨勢變化至範圍的另一端
（例如，高毒性到低毒性），選擇進行測試的物質應包括位於毒性兩
端的類別成員。如果類別成員較多，也需選擇位於毒性範圍中端的幾
個類別成員進行測試，以此檢查類別特性的趨勢是否出現斷點。若趨
勢有所改變，斷點相鄰的類別成員也應附上可用數據，以此定義類別
或子類別的範圍限制。
步驟七、進一步衡量類別(Perform a further evaluation of the

28
化學物質分群原則

category)：經過前一步驟得到新的可用資料後，應再一次使用步驟五
提到的方式進行類別評估，確定類別是否滿足條件，若評估結果支持
該類別的可靠性，則測試階段完成，可以最終確定並記錄類別組成，
並使用該類別填補數據缺口。如果評估結果仍無法確定類別的可靠性，
須回到步驟六進行更多的測試，或修正類別成員，以更適當的方法劃
分該類別。
只要有足夠的實驗數據支持該類別中的成員特性呈現某種相似性
或可預測之規律，就可使用內插法／外推法／結構活性關係／交叉參
照等方法來評估化學物質的特性預測，不需要進行額外的測試，但若
是沒有足夠的可用資料，則可能需要：
1. 進行部分且有目的性的測試；
2. 更改類別假說（此舉會改變類別成員和可適用的終點）；
3. 不得已的最後手段，則是放棄類別法，進行符合標準測試規範的試
驗。
步驟八、記錄最終的類別並優化類別原理(Document the finalized
category and refine the category rationale)：完成類別法後，最終類別
應該使用相對應的文件檔案格式紀錄（參考「交叉參照評估架構」
2.2.2 章節) 。應先詳細說明組成類別的基本原理，進而檢查所有可用
資料後對其進行優化，類別原理可從結構描述類別成員共同特徵，如
官能基、碳鏈數範圍、支鍊的程度、個別成員的環狀構型、芳香烴含
量等；或從環境宿命進行描述，如生物有效性、降解、水解產物、代
謝，以及任何對於類合理性的評判標準。若有物質無法以分子式或結
構來表述，則需根據物質的成分和該成分的可用數據情況作個別處理。
最終類別也會根據最新的科學資料和經驗，進行類別成員的增加
或減少。

29
 化學物質分群原則

第四章 金屬與無機化合物
除了前面兩章一般性的分群原則，此章節為金屬以及無機化合物
的分群進行補充說明。

4.1 金屬化合物分群的基礎原則與共通性假設
金屬化合物的主要分群原理是基於相同金屬離子（或水合金屬離
子）會使物質擁有相似的毒理與生態毒理特性，除了物質本身的毒性
效力(toxicity potency)外，金屬離子（或其氧化還原之離子）在標的位
置的生物有效性(bioavailability)可以決定此物質展現的毒性程度。

在做金屬化合物之分群選擇時，其共通性假設需要加入更多評估，
不僅需考量金屬無機化合物可能擁有的多種不同形式（如無機金屬化
合物、有機金屬鹽類、有機金屬化合物、元素形式的金屬、金屬－金
屬化合物、含金屬礦物、合金和複雜物質），也需考慮可能改變分群
之共通性假設的特例情況：
1. 化學形態和價數(Chemical speciation and valence)：在選擇合適的
來源物質時，應檢查價態及其對共通性假設的影響。對於某些金屬
（主要是過渡元素），化學形態和不同的價數可能會導致作用機制
的差異和毒理學特性的變化，在某些情況下，化學物質可以相互轉
化，而在其他情況下，物質之間幾乎沒有相互轉化。舉例來說，
Cr3+ 和 Cr 6+兩者之金屬化合物的危害存在極大差異。
2. 有機金屬化合物(Organometallic compound)：有機金屬化合物（如
三丁基錫, tributyltin）的毒性一般不會使用其金屬離子判斷，因為
金屬離子在有機金屬化合物和無機金屬化合物中存在的形式不太一
樣，使得兩者通常具有不同作用模式，因此不建議在無機和有機金
屬化合物之間進行交叉參照。另一方面，如果有機金屬化合物在一
定時間內在環境或生物相關條件下降解為無機金屬部分，則可以將
其視為無機金屬部分的來源，此時應考慮釋放的有機成分之潛在危
害。

30
化學物質分群原則

3. 金屬（元素形式，零價態）(Metals (elemental form, zero valence))

：根據金屬化合物的數據來評估金屬特性是有一定程度的困難，在
某些情況下，從金屬化合物到金屬本身（金屬，零價態）特性參照
的科學性已經成熟（例如，氧化鎘到金屬鎘），但對於其他情況則
尚未完善（例如，將可溶性鎳鹽數據推到鎳金屬）。因此，需要根
據實際情況評估參照的適當性，且從金屬形式到離子狀態的轉變是
一個腐蝕過程，過程中金屬與空氣（氧氣）和／或水產生反應。腐
蝕是該物質與周圍環境間的化學或電化學反應，導致材料及其性能
劣化．該過程與純溶解過程有很大的不同，它很大程度仰賴金屬的
電化學性質、表面性質和介質的組成以及當過程發生在有機體內部
時的生物條件。
4. 含金屬的 UVCB 和特殊混合物，如合金、玻璃(Metal containing
UVCBs and special mixtures like alloys, glass) ： 某 些 含 金 屬 的
UVCB 化合物可能不適合使用一般性的類別法分類，這類物質的特
性無法充分透過其金屬含量來衡量，包括瀝青、玻璃料、灰燼和浮
渣(drosses)等化合物。如果認定交叉參照不合適的情況下，則應提
出明確的論證，說明為什麼該金屬的已知危害特性與預期不相關。
一般情況下建議使用組成分方法(component based approach)推估。
5. 晶體結構(Crystalline structure)：不溶性金屬化合物的晶體結構會
影響危害特徵，如果晶體結構顯著影響待評估之化合物特性時，則
必須在評估中考慮該層面的影響，例如二氧化矽，其結晶和非結晶
形式具有不同的危害特徵（二氧化矽 [CAS Nos 7631-86-9, 112945-
52-5, 112926-00-8] 矽 酸 鋁 鈉 鹽 [CAS No 1344-00-9] 矽 酸 鈣 鹽
[CAS No 1344-95-2]）；又或者是無機顏料中具有尖晶石特徵的物
質，其晶格結構中的個別原子可以在不改變尖晶石本身之化學惰性
的情況下被取代，從而使它們無法被生物利用。當超過一定程度時，
金屬成分可能變得容易從顏料基質中滲出，從而使該物質歸類於不
同的化學類別中。

6. 顆 粒 大 小 和 表 面 特 性 資 訊 (Particle size and surface properties

31
 化學物質分群原則

information) ： 物 質 的 顆 粒 大 小 會 影 響 呼 吸 道 中 的 沉 積 作 用
(deposition)、溶解速度和腐蝕速率，也因此可能導致毒理學特徵上
的顯著變化。根據粒徑分佈數據和表面特性，可評估物質在局部作
用時的沉積趨勢和效應強度。例如，負表面電荷的硫化鎳顆粒比正
表面電荷更能有效地被上皮細胞吸收，進而影響它們的效力。除此
之外，若有證據顯示表面特性和粒徑會顯著影響生物有效性，或影
響在水和生物介質中的溶解度，進而影響待評估化合物之毒性的嚴
重程度，則應在證據權衡(WoE)方法中納入所有可用資訊（例如毒
物動力學）（奈米材料則不在此討論範圍內）。

7. 相對離子和其他金屬離子(Counter ions and other metal ions:)：若

造成共同特性或效應的主要來源是特定金屬離子，意味著該效應與
化合物所含的相對離子或其他金屬離子的毒性無關，但該假設可能
會受金屬離子與物質其他部分（如相對離子）之間相互作用影響，
進而掩蓋金屬離子在急性或重複劑量研究中所引起到的真正作用，
因此應在每個終點檢查相對離子的影響，如果有理由相信化合物中
存在的相對離子（如氰酸鹽、草酸鹽）或其他金屬離子會顯著影響
待評估之化合物的毒性效應並改變化學物質共同性的假設時，則應
在評估過程中納入考量。

4.2 金屬分群常見的做法
金屬化合物的水溶解度可作為金屬離子在水介質中可 利用性
(availability)初的步判斷依據，也是物質類別分群的一個切入點。最簡
單的危害判斷方法為，假設金屬離子的可利用性通常會隨水溶解度的
降低而降低，進而降低生物有效性。較謹慎的作法為，將含特定金屬
之化合物的危害顯示與類別中同樣含有該金屬並擁有最強水溶解性的
化合物具相同危害。需注意的是，此方法雖然適用於水環境危害評估，
但不是用於土壤或底泥的評估。在分群時，若物質有毒性趨勢與水溶
解度相關的數據，或當若干個水溶性類別中的物質擁有足夠豐富的數
據資料時，可透過建立子類別優化物質之分群。例如，無機鎳化合物

32
化學物質分群原則

(inorganic nickel compound)可細分出許多子類別，以反映不同水溶性

之範圍。另一種可用於評估金屬和金屬化合物的環境危害之毒性趨勢
差異的方法則是透過氧化物，例如氧化物的水溶性範圍相對狹小時，
除了可溶性鹽，可透過比較經轉化的金屬氧化物之危害特徵做評估，
而不是根據可溶性鹽類進行評估。
一、毒理效應相關終點的分群方法
在人體健康終點上，使用水溶性來判斷生物有效性並以此為分群
依據，許多時候是充滿不確定性的，因為金屬實際上不溶於水。事實
上，更恰當的用詞應為「腐蝕」，即金屬物質與水或氧氣發生反應之
過程。物質在蒸餾水中的水溶性由陰離子和陽離子的溶解度積
(solubility product)決定，但該結果不會反映不同 pH 值、氧化還原條件
或各種配體(ligands)的影響。在體內不同部位的生理液體也會影響該
物質存在的化學型態，以水溶性為判斷的方法則變得不太可靠。
可透過更多的物理化學特性資訊（例如合成生物液體中的生物可
及性的試驗數據，bioaccessibility），結合證據權衡方法，判斷生物有
效性並預測毒性。該方法已用於多種金屬物質(如鎳)的 REACH 註冊。
模擬相關生理液體條件下的生物可及性測試結果可用以表明金屬離子
在體內的釋放程度與吸收狀況，並為全身毒性提供了更好的預測基礎。
2013 年歐盟成員國委員會根據 REACH 討論並批准了在人類健康
終點上金屬無機物的分群方法（圖 5）：
初始步驟、確定金屬化合物是否已經是某個現有類別的成員。
步驟一、根據暴露途徑，模擬相關生理液體條件，根據生物可及
性(bioaccessibility)測試結果得出目標與來源物質的金屬釋放數據，並
根據這些數據進行初步分群。
步驟二、參考證據權衡分析(WoE)方法中的生物可及性數據，例
如相關之理化特性（如水溶性、含金屬化合物／礦物的解離度、粒徑
和結構）、作用模式及可能的作用機制相關知識（特別是局部效應），
以及相對離子等因素；再結合現有的體內數據、合適的新標的體內毒

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 化學物質分群原則

性和／或毒物動力學測試，以驗證與所考慮的毒性終點相關的生物可
及性數據，最後再產生參考範圍。在建立化學類別時，特別注意需要
界定可靠的類別邊界，即類別範圍的兩端所使用之物質都需要擁有全
面的測試數據。
步驟三、評估最合適的物質分群，並根據上述證據權衡方法決定
每種目標物質對應的來源物質。
步驟四、根據上述證據權衡方法將毒理數據從來源物質交叉參照
至目標物質。

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化學物質分群原則

圖 5：金屬化合物分群的步驟圖表

實例：在沒有現成類別的情況下（步驟 0），推估鎳(nickel)的人
體健康終點時，可先從十幾種不同的鎳化合物收集他們在合成胃液
（2 小時）和合成腸液（24 小時）中的 Ni2+釋放，即生物可及性數據
（步驟 1）。再透過化合物現有的口服急毒性實驗數據(LD50)，驗證根
據合成胃液中的鎳釋放數據之分群是否適合用來進行交參照（步驟

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 化學物質分群原則

2）。在第 3、第 4 步中，根據生物可及性的初步分群，選擇最合適的

來源物質，並進行口服急毒性交叉參照與危害分類。
二、環境效應相關終點的分群方法
根據無機物質所有可用資訊的分群方法，是基於以下假說：擁有
相同游離金屬離子(free metal ion)的物質會呈現相同特性，或至少呈現
某種一致的趨勢與模式。對於大多數含金屬的物質來說，毒理學的考
量點在於物質與水接觸時釋放的潛在生物可利用之金屬離子。
該假說在以下三種情況成立：(1) 金屬化合物之間溶解度的微小
差異不會導致生態毒性的顯著不同，(2) 生態毒性僅受金屬離子影響，
而不受（或幾乎不受）相對離子(counter ions)影響，以及 (3) 排放到
環境後，該金屬物質的金屬形態沒有重大改變。
以鈷(Cobalt)和鈷化合物(Cobalt compounds)進行範例說明。為瞭
解鈷化合物的環境流布和毒理特徵，必須先瞭解金屬和相對離子的物
理化學和生態毒理數據；在無機鈷化合物的分群原則中，以上資訊也
可用於支持根據可溶性鈷鹽之測試結果進行的分群方法。在大多數情
況下，使用游離相對酸(free counter-acid)或容易解離的單鹽（例如鈉
鹽）產出的環境流布和毒性效應數據，可作為每種鈷鹽的陰離子替代
數據；同樣的，金屬離子的數據可以使用單金屬鹽（例如氯化鹽或硝
酸鹽）產出的環境流布與毒性效應數據作代表。例如，與醋酸鈷相關
的潛在危害可以透過評估游離鈷離子和醋酸鹽部分來評估，即採用二
氯化鈷與醋酸鈉的測試數據。因此，每個單獨的相對離子（以游離相
對酸或 Na、K 或 Ca 鹽進行測試）和個別金屬（以金屬氯化物或其
他簡單金屬鹽進行測試）的數據可用來「交叉參照」鈷化合物的危害。
對於所測試的鈷化合物結果顯示慢性 EC10 值在統計上彼此相似，這
表明游離鈷離子對化學物質群所包含的所有物質的慢性毒性具有主要
作用。這種方法適用於所有相關的環境終點。
三、驗證假設和進一步優化
如上所述，當分群方法所辨識出的金屬化合物（來源物質），與

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化學物質分群原則

具有相同金屬離子的另一種金屬化合物（目標物質）擁有越相似的毒
理學效應和生物有效性時，對於分群方法與交叉參照之推估結果的信
心也會越強。因此在應用上，每一次的分群結果都應該被仔細驗證，
以確認該方法對於評估目的是否足夠穩健。
對於環境效應終點，數據最好在相同生物有效性的基礎上做評估，
現今已開發幾種模型工具可用於校正金屬在水介質、土壤和沈積物中
的生物有效性（例如 Biotic Ligand Models, BLM）。
對於人體健康終點，在驗證以生物可及性(bioaccessibility)為基礎
的分群法時，可考慮下列幾個選項：
1. 體外數據：體外試驗數據（如皮膚刺激的體外試驗等）可用於驗
證根據合成汗液中得出的生物可及性之分群和交叉參照方法。關於
吸入物質後的呼吸局部效應，因含金屬顆粒的物理化學特性（如粒
徑分佈和表面積）會顯著影響物質的局部毒性，因此，金屬離子生
物有效性的評估可以用相關可靠的體外和／或體內數據來補強。例
如，肺上皮細胞對粒子的相對吸收或顆粒觸發巨噬細胞釋放活性含
氧物的能力等體外試驗數據，可為分群方法的驗證提供有用資訊。
2. 體內數據：在某些情況下，可以考慮進行體內測試，尤其是在相
對離子的作用存在不確定性的終點。在規劃測試時，研究目的應是
在交叉參照的基礎上驗證預期的效果。舉例來說，若交叉參照表明
物質預期會有皮膚（或眼睛）刺激性，在考慮執行體內試驗前，先
以體外試驗確認該效應。
3. 毒物動力學數據：動物模式系統（使用大鼠和迷你豬）已成功用
於描述在鉛、砷和鎘等金屬在不同化學形態下的生物有效性的差異。
使用鉛和鋅等金屬的稀有穩定同位素的替代策略已成功用於確認該
金屬在人類和動物中的生物有效性，如果缺乏此類資訊，可以從該
類別中具代表性的成員蒐集相關資訊，並需要個案評估並透過證據
權衡與專家判斷。

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 化學物質分群原則

參考資料
OECD (2017), Guidance on Grouping of Chemicals, Second Edition, OECD
Series on Testing and Assessment, No. 194, OECD Publishing, Paris.
Available at: https://doi.org/10.1787/9789264274679-en

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