J.J.

SÁNCHEZ-CHÁVEZ
REVISIÓN

El área de penumbra
J.J. Sánchez-Chávez

PENUMBRA AREA
Summary. Introduction. Habitually, when one speaks about penumbra area it refers to an ischemic region with the risk
of permanent affection but potentially recoverable, that extend during a period of 4 to 6 hours. Nevertheless, with the
reperfusion we cannot always get a neurofunctional recovery, or hinder the extension of the infarct. In this work, the author
checked the mechanisms that participate in the lesion of penumbra area, as far as extension, duration as well as their
relation with the therapeutic windows. Development. Penumbra is a brain tissue at risk of infarct but is potentially
recoverable and receives a variable level of cerebral blood flow (diminished, normal or augmented) which presents a
functional alteration principally of its metabolism that is produced by various mechanisms like phenomenon of no reflow,
reperfusion injury, hemodynamics disorders, spreading depolarization, delayed neural death, deafferentation (diaschi-
sis), postischemic exofocal neural death, slowly progressive neural damage, among other alteration different a simple
lesion by energy failure, these disorders may act during several months. Conclusion. Three therapeutics windows could
be defined: one for the reperfusion (between 6 and 8 hours), another for the survival of neurons that are within the
penumbra area (between 24 hour and 17 days) and a window for the neurofunctional recovery that extends itself to at least
three months after a stroke [REV NEUROL 1999; 28: 810-6].
Key words. Cerebral blood flow. Cerebrovascular diseases. Diaschisis. Hypometabolism. Neuroplasticity. Pathophysiologic.
Penumbra. Therapeutic window.

INTRODUCCIÓN cos, relacionados con las características y duración de las regiones

Después de establecida una agresión aguda al sistema nervioso
central (SNC) como ocurre en las afecciones vasculares y los
traumatismos, se pueden diferenciar en el encéfalo al menos dos
áreas: una central con daño estructural irreparable que, por tanto,
muere, y otra periférica que podría recuperar la función perdida,
conocida habitualmente como ‘penumbra’ (Tabla y Fig. 1). Esta
última es de gran interés en la práctica médica, pues su tamaño
supera al área central y se correlaciona mejor con las alteraciones
funcionales neurológicas observadas en la clínica [1]. En esta
zona se produce un daño funcional que puede ser potencialmente
recuperable y, por tanto, se considera como la única área tratable;
su duración determina el momento en que podrían aplicarse me-
didas terapéuticas efectivas.
En general, existe consenso en que el área de penumbra es una
región de tejido encefálico con daño funcional en riesgo de afec-
tarse irreversiblemente, pero potencialmente viable y, por tanto,
tributaria de aplicar medidas terapéuticas oportunas. Sin embar-
go, aún no están bien definidas las características de esta zona, de
modo que resulta muy difícil observar un fenómeno que no está
bien caracterizado, así como valorar su extensión, evolución en el
tiempo, qué medios son los adecuados para su estudio y cuáles las
medidas terapéuticas que debemos, en consecuencia, aplicar. Así
por ejemplo, si esta área consistiera en una zona con disminución
del flujo sanguíneo cerebral (FSC), deberíamos administrar me-
dicamentos para restablecerlo hasta el nivel adecuado, pero si
fuera una alteración del metabolismo sería más conveniente apli-
car métodos de neuroprotección específicos al respecto. Del mis-
mo modo, el tiempo que puede durar la alteración funcional en el
área afectada determinará la duración del tratamiento.
Este artículo se propone exponer diferentes puntos de vista
anatomopatológicos, neurofisiológicos, imagenológicos y clíni-
encefálicas con daño funcional con riesgo de afectarse irreversi-
blemente, pero potencialmente viable (penumbra) a la luz de los
conocimientos y tecnologías actuales.
DESARROLLO
La penumbra y el flujo sanguíneo cerebral
Habitualmente, esta área se define como una región isquémica, es
decir, con disminución del FSC. Astrup et al [2] definieron el área
de ‘penumbra’ como el tejido encefálico ‘isquémico’ que se en-
cuentra perfundido con unos niveles de FSC por debajo de aproxi-
madamente 20 ml/100 g/mn, donde comienza a manifestarse el
déficit electrofisiológico y funcional, y por encima del umbral de
agotamiento de la membrana (10 ml/100 g/minuto), nivel para el
cual las neuronas son incapaces de mantener la integridad de la
membrana, resultando la muerte celular (Fig. 2).
Sin embargo, estudios realizados con tomografía de emisión
de positrones (PET) han demostrado que las variaciones del FSC
son un parámetro inespecífico, confuso y no fiable para evaluar
los eventos fisiopatológicos y las áreas encefálicas durante una
enfermedad cerebrovascular [3]. Así, por ejemplo, durante la fase
aguda, el tejido finalmente viable puede tener un FSC disminuido
o normal (perfusión de miseria o perfusión de lujo relativa), pero
también aumentado (perfusión de lujo absoluta) producto de la
inmediata reperfusión del tejido isquémico no necrótico [3]. Por
otra parte, las áreas encefálicas no necróticas –según la TAC– con
disminución del FSC regional durante la fase crónica de un infarto
cerebral o después de ataque isquémico transitorio (AIT) no ne-
cesariamente son zonas en penumbra oligoisquémica, pues puede
deberse a una depresión metabólica por deaferentación (diasqui-
sis) o muerte neuronal selectiva.

Recibido: 22.06.98. Aceptado tras revisión externa sin modificaciones: 08.07.98.
Centro Internacional de Restauración Neurológica, CIREN. Clínica de
Lesiones Estáticas Encefálicas. La Habana, Cuba.
Correspondencia: Dr. José Jesús Sánchez-Chávez. Centro Internacional de
Restauración Neurológica, CIREN. Ave. 25, # 15.805 e/ 158 y 160. Cuba-
nacán, Playa. La Habana, Cuba. Fax: (537) 336339, 336028, 336302. E-mail:
jsanchez@infomed.sld.cu
 1999, REVISTA DE NEUROLOGÍA

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 ÁREA DE PENUMBRA

-
´

Figura 1. Áreas del infarto. Área central con lesión estructural (pannecrosis). Figura 2. Umbrales de isquemia.
La periferia del infarto se divide en dos áreas en penumbra. a) En peligro de
necrosarse por extensión de la zona central, y b) Con daño funcional que
evolucionará hacia la normalidad.

Ninguna célula puede sobrevivir a un estado prolongado de Tabla. Áreas del infarto.
isquemia; cualquier recuperación posible de la lesión celular is-
quémica puede resultar sólo donde se ha restaurado el flujo san- Áreas del infarto Central Periferia
guíneo. La disminución del FSC inicial va dando lugar a la reper- Tamaño Menor Mayor
fusión. Se ha comunicado la disminución del FSC en el 100% de
los pacientes dentro de las 9 horas del comienzo de un cuadro Variación Poca, tiende Notable, tiende
con el tiempo a aumentar a disminuir
isquémico [4-6], en el 83% a las 12 horas, en el 57% a las 24 horas
y en entre el 45 y el 35% de los pacientes dentro de los 3 o 4 días Correlación Poca o inadecuada Buena o notable
siguientes. Después de las 48 horas [7] se ha demostrado median- con la clínica
te estudios con PET que la hiperperfusión puede afectar no sólo al Respuesta Poca o nula Buena
área dañada irreversiblemente –definida con estudios seriados de al tratamiento
TC–, sino también a su alrededor; estas zonas se diferencian por
Tipo de lesión Estructural, Funcional,
una reducción profunda de la taza metabólica de oxígeno (CMRO2) irreversible potencialmente
en el infarto y, esencialmente, por la preservación del CMRO2 en recuperable
la otra región aún viable. Causa de la lesión Fenómeno primario Fenómenos
A pesar de que la reperfusión tiene lugar después de un pe- por disminución secundarios,
ríodo relativamente breve, ésta no siempre impide que se siga del FSC diferentes
a la isquemia
extendiendo el infarto hacia otras áreas. Tampoco asegura la
recuperación neurofuncional, que, habitualmente, no se estable- Tiempo en que Corto, en minutos Largo, puede
ce de forma parcial o completa hasta después de un período de se instala la lesión u horas (entre 4 extenderse desde
y 6 horas) varios días hasta
entre tres semanas y tres meses, según demuestra en la práctica meses
la evolución clínica de los pacientes después de una lesión en-
cefálica aguda como los accidentes cerebrovasculares y los trau-
mas craneales. (FEO), y se ha demostrado que el volumen de penumbra que
Por todo lo anterior y a pesar de que el área de penumbra en escapa del volumen final de infarto se correlaciona altamente con
un período inicial se encuentra en un estado de isquemia (pe- la recuperación neurológica [8]. Otros autores le dan un significa-
numbra isquémica), la presencia de tejido encefálico con daño do mayor al CMRO2; de esta forma, se ha observado que áreas con
funcional, que podría evolucionar hacia el infarto, se extiende CMRO2 por debajo de 1,7 ml/100 g/mn habitualmente han evolu-
más allá del corto período de oligoisquemia. Sin duda, definir la cionado hacia el infarto en la TC posterior, mientras que aquéllas
penumbra como un área isquémica es una visión simplista del con CMRO2 por encima de 2,5 ml/100 g/mn estuvieron siempre
fenómeno y por tanto es necesario considerar otras variables y intactas y los valores intermedios de CMRO2 pueden presentar
métodos que nos ayuden a comprender qué fenómenos pueden una evolución incierta hacia el infarto o la recuperación de su
actuar sobre el área con daño funcional y las posibilidades de función [3]. Estudios del metabolismo cerebral, realizados me-
recuperación. diante PET durante las fases aguda y crónica de paciente con
negligencia unilateral debido a una lesión en el hemisferio dere-
Características del área de penumbra cho por accidentes vasculares encefálicos, mostraron que la inten-
Mediante PET se ha delimitado la penumbra como una área ence- sidad y la recuperación de estas afectaciones neuropsicológicas se
fálica con incremento de la fracción de extracción de oxígeno asocian a la presencia y remisión de las alteraciones metabólicas

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Figura 3. Paciente con hemiplejía izquierda debido a infarto de ACM derecho que presentó una recuperación casi completa quedando discreta paresia tres
semanas después, con una validez total para la vida diaria, social y profesional. a) Mapas Z de actividad eléctrica cerebral en el qEEG, realizados durante
los días 5, 15, 40 y a los 3 meses y medio, que mostraron aumento del poder absoluto (PA) de la actividad delta bilateralmente con predominio derecho,
con una diferencia de la norma de 3,5 DE, que va disminuyendo en extensión y se circunscribe al hemisferio ipsilateral para desaparecer en los estudios
sucesivos. b) La TC de cráneo no contrastada, realizada al séptimo día del comienzo de la isquemia, muestra una imagen de infarto subcortical derecho.

de forma evolutiva en el hemisferio izquierdo y en regiones no
afectadas estructuralmente del hemisferio derecho [9].
En los estudios de resonancia magnética con técnicas espec-
troscópicas (RME) es posible diferenciar el área de penumbra de
la necrótica, mediante la determinación de la presencia de señales
del protón de lactato acumulado anormalmente en toda el área con
daño metabólico, siendo sus concentraciones mayores en la re-
gión central del infarto, donde está reducido o ausente el pico de
N-acetil aspartato (NAA) presumiblemente debido a la pérdida
neuronal [10].
Desde el punto de vista neurofisiológico, se plantea que esta
región es una zona con daño de la actividad eléctrica demostrable
mediante las alteraciones de la actividad electroencefalográfica
(EEG) y de los potenciales evocados encefálicos [11]. Este daño
electrofisiológico se caracteriza en el EEG por la aparición de
actividad lenta patológica (theta, delta o ambas) y la disminución
de los ritmos fisiológicos beta y alfa [12]. Se ha demostrado que
estas alteraciones se asocian con trastornos en el metabolismo
cerebral y no necesariamente con la disminución del FSC [13,14],
ni con la lesión estructural o el edema cerebral producto de la
isquemia observada en la TC [15], pero que sí se correlacionan
estrechamente con la mejoría clínica [16] (Fig. 3).
Posibles mecanismos implicados en el área de penumbra
Debido a la interrupción o disminución del FSC en el encéfalo,
se desencadenan fenómenos primarios a esta alteración inicial
ocasionados por el fallo energético que habitualmente lleva a la
pannecrosis del tejido cerebral, la cual se asocia a edema cere-
bral. Posteriormente, en la mayor parte de los casos se produce
una reperfusión del tejido isquémico de manera espontánea,
aunque este restablecimiento del flujo sanguíneo no es capaz de
asegurar la recuperación de la función afectada ya que, a pesar
de que los niveles de fosfocreatina y la carga de energía de
adenilato se recuperan de forma rápida y completa hasta los
valores normales, los niveles de ATP sólo pueden restablecerse
entre un 70 y 80%, presumiblemente debido a un daño en los
sistemas moleculares productores de energía [17]. Por el contra-
rio, en algunas circunstancias, la reperfusión puede resultar le-
siva debido a fenómenos secundarios no relacionados directa-
mente con la isquemia. Estos fenómenos se extienden durante un
tiempo superior al período de oligoisquemia y contribuyen a la
extensión del infarto hacia áreas con alteraciones funcionales
potencialmente reversibles (penumbra) en caso de que no se
apliquen las medidas oportunas. En ellos participan numerosos
mecanismos de tipo molecular, bioquímico, electrofisiológico,
anatomopatológico, transináptico y hemodinámico, que perpe-
túan el proceso de lesión después de la isquemia durante varios
días, semanas o meses, y favorecen la extensión del infarto hacia
áreas no dañadas estructuralmente.
Estos fenómenos se han considerado como una cascada inde-
tenible [18], lo que delimita los marcos de la ventana terapéutica
a los límites del corto período de oligoisquemia. Pero, ¿son real-
mente imparables estos procesos? ¿O es que aún no somos capa-
ces de conocerlos mejor y, de esa manera, modularlos para prote-
ger al encéfalo de ellos?
El daño en el área de penumbra no es una lesión pasiva por
fallo energético, sino un proceso activo que incluye, entre otras,
alteraciones como el fenómeno de no reflujo, el daño de reperfu-
sión, la depresión propagada, la muerte neuronal tardía, el daño
neural lentamente progresivo y la deaferentación; este daño se
prolonga en el tiempo y, por tanto, al menos en teoría, podrían ser
modulados terapéuticamente.
En los alrededores de una lesión isquémica focal ocurre la
depresión propaganda (DP) repetitiva en forma de despolariza-
ciones. Éstas son activadas por la descarga anóxica de potasio y
los aminoácidos excitadores desde el centro del infarto, y se
propagan hacia todo el hemisferio a una velocidad aproximada-
mente de 3 mm/mn. En las regiones cerebrales normalmente
perfundidas del hemisferio infartado, la carga de trabajo gene-
rada por la DP se acopla a un aumento paralelo del flujo sanguí-

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neo que garantiza el suministro de oxígeno adecuado. En con-
traste, en la región en penumbra, con una capacidad hemodiná-
mica reducida que impide la oxigenación adecuada y en conse-
cuencia se desarrolla una agresión de hipoxia al tejido, deple-
ción de ATP y episodios de fallo energético y, además, se activan
los receptores de glutamato, aumentan las concentraciones de
Ca++ intracelular y se incrementa la producción de radicales
libres. Por otro lado, la DP en las áreas periféricas al foco
central necrótico (penumbra y tejido cerebral circundante nor-
mal) induce la expresión de genes tempranos inmediatos en
todas las regiones del cerebro excepto en el centro de la isque-
mia. En la penumbra, los episodios del hipoxia evocados por la
DP producen una respuesta de estrés adicional reflejado por la
expresión de proteínas de estrés y la supresión global de la
síntesis de proteínas. Con todos estos elementos, la DP agrava
el daño metabólico neuronal y puede llevar a una despolariza-
ción terminal de dicho tejido, propiciando la extensión del
infarto hacia la periferia del foco necrótico con daño funcional.
La supresión terapéutica mediante la aplicación de antagonis-
tas de los receptores de glutamato N-metilo-D-aspartato
(NMDA) y no-NMDA puede eliminar despolarizaciones de las
áreas periféricas en penumbra y revertir todas las alteraciones
que ésta implica [19,20].
Existen diversos mecanismos que, producto de la isquemia,
causan daño a las células cerebrales. La viabilidad de la célula
depende de la indemnidad de su homeostasis. Los mecanismos
que mantienen la homeostasis celular, como son el funcionamien-
to de bombas de iones, el transporte activo y la producción de
moléculas funcionales y constitucionales, son dependientes de la
energía; cualquier deterioro de la respiración celular debido
a isquemia produce una ruptura de homeostasis y la muerte de la
célula. Este tipo de muerte se caracteriza por una pannecrosis que
afecta a las neuronas, las células gliales y la pared vascular. La
evolución temporal hacia el infarto isquémico normalmente pue-
de tardar de minutos a horas, y el daño focal casi siempre se asocia
con edema cerebral. Se produce pérdida de la hemostasis de calcio
y, por consiguiente, aparecen alteraciones de la concentración de
calcio intracelular.
La muerte de las células encefálicas después de la isquemia no
se debe simplemente al daño por fallo energético. Pasado el perío-
do de isquemia y restaurada la energía en el cerebro, la mayoría de
las células afectadas puede sobrevivir, excepto las neuronas lla-
madas selectivamente vulnerables. Éstas morirán horas o días
después de un insulto isquémico transitorio, a pesar de presentar
flujo sanguíneo, estado energético, osmótico y homeostasis del
H+, Na+, K+ y agua, normales. Este mecanismo de daño celular se
caracteriza por la alteración de los mecanismos moleculares intra-
celular y se asocia también alteraciones en la hemostasis de calcio
[17].
Existe otro mecanismo de agresión neuronal que se inicia
después de una isquemia breve –denominada ‘no letal’–; este
proceso se conoce como daño neuronal lentamente progresivo. La
progresión hacia la lisis celular tarda en completarse desde varias
semanas a meses. En este proceso no se produce pérdida de la
homeostasis del calcio, por lo que no aumentan las concentracio-
nes de éste intracelularmente, sus resultado finales son modulados
por cambios reactivos que ocurren en los procesos gliales que
rodean a dichas neuronas. El área afectada por este tipo de daño
isquémico puede recuperar su apariencia normal transcurrido un
período de observación de tres meses [17].
Entre los fenómenos que perpetúan el proceso lesional des-
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pués de una isquemia se encuentra el de no reflujo, que consiste
en una alteración de la permeabilidad de la reactividad vascular
debida a lesión endotelial y formación de agregados celulares. El
análisis de los factores hemorreológicos en el área de penumbra
ha demostrado que el rasgo prominente del deterioro microvascu-
lar en esta zona no es una simple isquemia, sino una obstrucción
microvascular compleja que provoca una retroalimentación posi-
tiva de varios desórdenes hemorreológicos así como microhemo-
dinámicos. Estos desórdenes conllevan una distribución limitada
de los glóbulos rojos (GR) y el plasma, con acúmulo de los prime-
ros en la periferia de la penumbra y la consiguiente disminución
del hematocrito en el interior de esta zona, donde se aprecia un
patrón de perfusión irregular en forma de ‘comida de polillas’ con
áreas de hiperemia reactiva yuxtapuesta en medio de áreas hipo-
perfundidas. Todo ello afecta al transporte de nutriente (oxígeno
y glucosa) y a la eliminación de los desechos del parénquima
[17,21-23].
Otro evento adverso es el daño de reperfusión el cual potencia
los mediadores del daño isquémico ya existente y adiciona nuevos
elementos lesivos que contribuyen a la extensión del infarto como:
la producción y liberación de nuevos radicales libres y enzimas
lesivas de los lisosomas, la oxidación de las moléculas reducidas
acumuladas durante la isquemia, el aumento de la actividad de la
enzima óxido-nítrico-sintetasa y la producción de radicales libres
derivados de óxido nítrico, el incremento de la liberación de neu-
rotransmisores y aminoácidos excitadores, el aumento de los ni-
veles de calcio en las células, etc. En este sentido, se ha implicado
a los mediadores inflamatorios en la producción de una lesión
neuronal secundaria tras isquemia cerebral focal aguda que con-
duce a una zona de pannecrosis asociada con el ‘área de penum-
bra’. Un grupo de sustancias mediadoras de la inflamación, como
la IL-6 y la IL-1ra, se acumulan durante la isquemia, elevan sus
concentraciones en los días siguientes a ésta y estimulan la migra-
ción, adhesión y citotoxicidad de algunas células plasmáticas como
son los neutrófilos.
Diasquisis, penumbra y daño neuronal extrafocal
postisquémico
El término de diasquisis se utiliza para describir regiones del
sistema nervioso con hipofunción como consecuencia de lesio-
nes en otras zonas distantes, pero unidas a ellas mediante co-
nexiones nerviosas (deaferentación). Se plantea que el área pe-
riférica a la necrosis puede representar una zona de deaferentación
(diasquisis), de penumbra o la combinación de ambas [1]. Por
otro lado, las regiones en diasquisis también representan un te-
jido con daño funcional que está en riesgo de afectarse irrever-
siblemente al igual que las áreas en penumbra. En esta área
influyen los mecanismos transinápticos que participan en la
diasquisis, pero ésta no explica todos los fenómenos que ocurren
en el área de penumbra. Es difícil plantear diasquisis en las
regiones ipsilaterales periféricas al infarto, ya que éstas están
directamente afectadas por el insulto isquémico y sus procesos
secundarios. En estudios iniciales, apoyan este planteamiento
las evidencias clínicas de la presencia de diasquisis cerebelosa
cruzada (DCC), que desaparecen al cabo de pocos días, a pesar
de persistir la lesión primaria.
Entre los criterios de diasquisis [24] se encuentra la reversibi-
lidad del efecto funcional con retorno a la normalidad con el paso
del tiempo; sin embargo, este aspecto no se cumple en todos los
casos [25]. Habitualmente, cuando se presenta una DCC persiste
durante largo tiempo (meses o años) e incluso puede llegar a cons-
813
J.J. SÁNCHEZ-CHÁVEZ
Figura 4. TC sin contraste de un paciente de 60 años de edad, con lesión
supratentorial izquierda extensa debida a accidente cerebrovascular he-
morrágico de tres años de evolución, en la que se observa hemiatrofia
cerebelosa contralateral posiblemente debida a daño neuronal extrafocal
postisquémico.
tituirse un proceso estructural irreversible. En este sentido, se ha
demostrado [17] que el fenómeno de muerte neuronal retardada se
hace evidente tres días después de la isquemia en áreas ipsilatera-
les remotas fuera de las regiones isquémicas del cerebro de ratas
sometidas a una isquemia focal transitoria. El mecanismo de le-
sión no puede atribuirse al fallo de energía o a las complicaciones
de la formación de edema. Las áreas remotas afectas tienen co-
nexiones transinápticas con las primariamente afectadas, lo que
sugiere que se trata de una degeneración secundaria de las células
que envían sus axones desde las áreas isquémicas. Este fenómeno
se ha llamado muerte neural exofocal postisquémica. En la prác-
tica clínica se ha demostrado la atrofia cerebelosa cruzada me-
diante técnicas de imagen como la RM y la TAC (Fig. 4) así como
en necropsias [26].
Forma y extensión del área de penumbra
El área de penumbra no tiene necesariamente que rodear un
foco central pannecrótico como muestra la TAC. La zona cen-
tral puede consistir en una región de muerte neuronal selectiva
de determinados grupos neuronales, sin lesión del tejido glial
o del endotelio, por lo que no será visible en los exámenes de
TAC o incluso puede ser simplemente un área de hipometabo-
lismo sin lesiones estructurales. Tampoco la penumbra tiene
que ser precisamente una alteración focal. Cuando el encéfalo
se expone a agresiones de tipo hipóxico o metabólico como en
el caso de las hipoglicemias, las insuficiencias hepáticas o
814
renales, las alteraciones encefálicas producidas se deben con-
siderar como penumbra, reflejándose entonces ésta como una
alteración difusa que puede comprometer a todo el encéfalo o
a gran parte de éste.
Dentro del área de penumbra deben existir dos zonas (Fig. 1):
una próxima a necrosarse cerca del centro donde la isquemia ha
sido más severa y prolongada y que contribuye a la extensión del
área central, y la otra, más periférica, vecina al tejido sano, que
debe contribuir a la recuperación funcional y que evolucionará
habitualmente hacia la normalidad. Entre estas dos regiones de la
penumbra no existen límites bien definidos sino un tránsito gra-
dual de una a otra.
Duración del área de penumbra
Otro aspecto contradictorio y de gran interés está relacionado con
la duración del área de penumbra, debido a que esta región es la
única que podría beneficiarse de una terapéutica oportuna; su
prolongación en el tiempo delimita las fronteras de la llamada
‘ventana terapéutica’. Habitualmente, se plantea un corto período
de 4 a 8 horas [27-29] en el que las células ‘en riesgo’ pueden
permanecer viables mediante la reperfusión o la aplicación de
fármacos que eviten una extensión de la zona de penumbra dentro
del infarto.
Este punto de vista ha creado en algunos colegas médicos una
actitud un tanto pasiva, puesto que consideran que después del
período de ventana terapéutica poco se puede hacer por el pacien-
te; prácticamente sólo se puede acudir a la evolución natural del
proceso de lesión.
Se han comunicado algunos casos en los que la isquemia ini-
cial se mantuvo presente hasta 30 horas después del comienzo y
no evolucionó hacia el infarto. Este ‘variable’ resultado final de la
isquemia, como se demostró mediante la PET, puede representar
una zona de ‘penumbra isquémica’ potencialmente reversible en
el humano [3].
A pesar de que los fenómenos que ocurren en el área de
penumbra tienen su origen en una isquemia inicial, su duración
se extiende más allá de ese corto período. Estudios mediante
PET en pacientes con accidentes cerebrovasculares isquémicos
han demostrado que después de las 16-17 horas de comenzado
el cuadro existe un tejido encefálico viable que puede evolucio-
nar a necrosis y que también podría salvarse con una terapia
oportuna [30].
El aumento del ácido láctico en las áreas del infarto comienza
a evidenciarse durante las primeras horas posteriores a la isque-
mia, son mayores en los primeros 2 o 3 días y declinan progresiva-
mente en los días siguientes en los pacientes sin complicaciones.
Esta alteración indica un cambio del metabolismo en un tejido
potencialmente viable durante este período [31].
Se ha demostrado en humanos la existencia de una elevación
de las citocinas antinflamatorias, IL-1ra y IL-6, durante las prime-
ras 72 horas después de iniciado un accidente cerebrovascular.
Ello implicaría una acción lesiva continuada del proceso inflama-
torio durante al menos los primeros tres días tras el inicio de la
isquemia; por tanto, la aplicación de una terapéutica antinflama-
toria efectiva podría evitar la extensión de la lesión durante esta
etapa [32].
En el cerebro de ratas adultas sometidas a la oclusión de la
arteria cerebral media se detectó que la amplitud de las ondas de
depresión propagada repetitiva, en el área de penumbra, tienden
a disminuir de forma total tres días después de la oclusión; sin
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embargo, presentan un lento incremento en la semana siguiente
[33].
Touzani et al [34] observaron que después de una oclusión
permanente de la arteria cerebral media en mandriles anestesiados
el volumen máximo de infarto está determinado por un período de
entre 24 horas y 17 días, lo cual sugiere la existencia de una
ventana terapéutica relativamente grande en la cual pueden desa-
rrollarse estrategias neuroprotectoras.
En un estudio evolutivo de metabolismo cerebral (utilización
de oxígeno y glucosa) con PET en 10 pacientes, se detectó que en
los estudios más tempranos frecuentemente existía un hipometa-
bolismo cortical ipsilateral difuso que se correlacionaba de forma
significativa con las alteraciones neuropsicológicas. Al analizar
en conjunto todos los estudios realizados, se observó de forma
simultánea una significativa tendencia con el tiempo hacia la
mejoría del hipometabolismo y de las alteraciones neurológicas
detectadas [35].
Furlan et al [8] han demostrado que la recuperación neuroló-
gica en los primeros meses tras el establecimiento de una lesión
cerebrovascular se debe a la supervivencia de neuronas que se
encuentran en el área de periférica. Además, estudios con EEG
cuantitativo (qEEG) han reflejado que las alteraciones electrofi-
siológicas después de un accidente cerebrovascular isquémico se
mantienen durante los tres primeros meses [16].
Áreas del infarto y ventanas terapéuticas
En un infarto se pueden diferenciar tres áreas (Fig. 1). Una de ellas
es la zona central con pannecrosis debido a fallo energético duran-
te la fase de isquemia, estableciendo la necrosis en la primeras
horas. Otra es el área periférica, con daño funcional potencial-
mente recuperable (penumbra), que se divide en dos regiones: una
se halla próxima al área central y se encuentra en peligro de necro-
sarse debido a la vulnerabilidad neuronal selectiva o por extensión
de la zona pannecrótica; este proceso, que puede ocurrir durante
la fase de reperfusión y no necesariamente durante la isquemia, se
establece en un período de varios días. La otra región, la más
externa, está próxima al tejido normal y consiste en una zona con
daño de su función que puede evolucionar hacia la normalidad en
un período de meses.
Según las diferentes áreas del infarto se podrían definir tres
ventanas terapéuticas: 1. Una para la reperfusión (entre 6 y 8
horas) cuyo objetivo sería evitar la pannecrosis por fallo energé-
tico en el área central y el desencadenamiento de los fenómenos
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ÁREA DE PENUMBRA
secundarios sobre las regiones en penumbra; 2. Otra ventana
para la supervivencia de las neuronas englobadas en el área de
penumbra, encaminada a evitar la extensión del área de necrosis
hacia la periferia y disminuir el volumen total final del infarto
mediante la modulación de los mecanismos secundarios (entre
las 24 horas y los 17 días), y 3. Por último, una ventana para la
recuperación neurofuncional que se extiende hasta al menos tres
meses.
CONCLUSIONES
El área de penumbra es una zona compleja que no debe limitarse
a un fenómeno isquémico primario. Esta alteración es el primer
elemento que influye en la penumbra, aunque al restaurarse el
flujo sanguíneo cerebral no siempre se asegura la recuperación
neurofuncional ni se impide la extensión del infarto.
El conocimiento de los mecanismos implicados en la penum-
bra irá aumentando a medida que se desarrollen nuevos métodos
de aplicación en la práctica clínica para estudiarlos, de manera que
se pueda influir en su apreciación objetiva para un seguimiento y
tratamiento efectivo de dichos trastornos, lo que ayudará a una
mayor y mejor recuperación de los pacientes.
La penumbra es un tejido cerebral con riesgo de infartarse
pero potencialmente viable que recibe un nivel de FSC varia-
ble (disminuido, normal o aumentado), presentando una alte-
ración funcional principalmente de su metabolismo producido
por varios mecanismos como los fenómeno de no reflujo, el
daño de reperfusión, los trastornos hemodinámicos, la depre-
sión repetitiva propagada, la muerte neuronal tardía, el daño
neural lentamente progresivo y la deaferentación (diasquisis),
entre otras alteraciones diferentes a una simple lesión por fallo
energético. Estas alteraciones se extienden durante un período
aproximado de tres meses lo que podría representar una exten-
sión evidentemente prolongada de la ventana terapéutica y, por
tanto, un aumento en el tiempo para poder emplear acciones
terapéuticas consecuentes que mejoren los resultados finales
en los pacientes.
En la actualidad se puede contar con una serie de métodos para
medir el daño metabólico de la penumbra como es la medición de
diferencia de concentración de oxígeno entre la sangre arterial y
el golfo de la yugular, los métodos de imágenes como la RM con
sus técnicas de DWI y espectroscópica, la PET y el EEG cuanti-
tativo.
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EL ÁREA DE PENUMBRA
Resumen. Introducción. Habitualmente cuando se habla del área de
penumbra se refiere una región isquémica que se extiende durante
un período de entre 4 y 6 horas. Sin embargo, con la reperfusión no
siempre se asegura la recuperación neurofuncional ni se impide la
extensión del infarto. En el presente trabajo se revisan los mecanis-
mos que participan en la lesión del área en penumbra, su extensión,
duración así como la relación de éstos con la ventana terapéutica.
Desarrollo. La penumbra es un tejido cerebral en riesgo de ser
afectado de forma irreversible pero potencialmente viable que re-
cibe un nivel de flujo sanguíneo cerebral variable (disminuido,
normal o aumentado) presentando una alteración funcional, prin-
cipalmente de su metabolismo, producida por varios mecanismos
como los fenómenos de no reflujo, el daño de reperfusión, trastor-
nos hemodinámicos, la depresión repetitiva propagada, la muerte
neuronal tardía, el daño neural lentamente progresivo, la deafe-
rentación (diasquisis), entre otras alteraciones diferentes a una
simple lesión por fallo energético que actúan durante un período
de varios meses. Conclusión. Se podrían definir tres ventanas te-
rapéuticas: una para la reperfusión (entre 6 y 8 horas), otra para la
supervivencia de las neuronas englobadas en el área de penumbra
(entre las 24 horas y los 17 días) y una ventana para la recuperación
neurofuncional que se extiende hasta al menos 3 meses después de
un ictus [REV NEUROL 1999; 28: 810-6].
Palabras clave. Diasquisis. Enfermedad cerebrovascular. Fisiopa-
tología. Flujo sanguíneo cerebral. Hipometabolismo. Neuroplasti-
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A ÁREA DE PENUMBRA
Resumo. Introdução. A área de penumbra é referida, habitualmente,
a uma região isquémica que se extende durante um período de 4 a 6
horas. No entanto, com a reperfusão, nem sempre se assegura a
recuperação neurofuncional, nem se impede a progressão do enfar-
te. No presente trabalho, revêm-se os mecanismos que participam na
lesão da área de penumbra, a sua extensão, duração, assim como a
relação destes com a janela terapêutica. Desenvolvimento. A pe-
numbra é um tecido cerebral em risco de ser afectado de forma
irreversível, mas potencialmente viável, que recebe um nível de fluxo
sanguíneo cerebral variável (diminuído, normal ou aumentado).
Apresenta uma alteração funcional, principalmente do seu metabo-
lismo, que é produzido por vários mecanismos, como os fenómenos
de não refluxo, a lesão de reperfusão, perturbações hemodinâmicas,
a depressão repetitiva propagada, a morte neuronal tardia, a lesão
neural lentamente progressiva, a desaferenciação (diasquisis), en-
tre outras alterações. As alterações são distintas de uma simples
lesão por falência energética, e actuam durante um período de vá-
rios meses. Conclusão. Poderiam-se definir três janelas terapêuti-
cas: uma para a reperfusão (entre 6 e 8 horas), outra para a sobre-
vivência dos neurónios englobados na área de penumbra (entre as
24 horas e os 17 dias) e uma janela para a recuperação neurofun-
cional que se extende até pelo menos 3 meses depois de um evento
[REV NEUROL 1999; 28: 810-6].
Palavras chave. Diasquisis. Doença vascular cerebral. Fisiopatolo-
gia. Fluxo sanguíneo cerebral. Hipometabolismo. Janela terapêuti-
ca. Neuroplasticidade. Penumbra.
REV NEUROL 1999; 28 (8): 810-816