Antibiotici

Antibiotici su lijekovi koji se primjenjuju za liječenje bakterijskih zaraznih bolesti.

Nažalost, sve veći broj bakterija razvija otpornost na danas raspoložive antitiotike. Ta
se otpornost razvija djelomično zbog prekomjerne uporabe antibiotika. Stoga se stalno
razvijaju novi antibiotici da se bore sa sve većom otpornošću bakterija. Na koncu će
ipak bakterije također postati otporne i na novije antibiotike.

Antibiotici se klasificiraju na temelju svoje jačine. Baktericidni antibiotici stvarno

ubijaju bakterije; bakteriostatski antibiotici samo sprječavaju njihovo umnažanje i
omogućavaju tijelu da savlada i ukloni preostale bakterije. Za većinu zaraznih bolesti
čini se da su ta dva tipa antibiotika jednako učinkovita, ali ako je imunološki sustav
oštećen ili ako osoba ima tešku infekciju, kao što je bakterijski endokarditis ili
meningitis, baktericidni antibiotik je obično učinkovitiji.

Antimikrobni lijekovi ubijaju ili usporavaju rast mikroorganizama (bakterija, virusa, gljivica, parazita
itd.). Antibiotici spadaju u antimikrobne lijekove koji ubijaju ili usporavaju rast bakterija. Antimikrobni
lijekovi se koriste u liječenju i prevenciji bolesti ljudi i životinja, ali i kao promotori rasta životinja.
Koje su najčešće zablude o antibioticima?
Istraživanja pokazuju kako mnogi pacijenti misle da će antibiotici izliječiti virusne infekcije, poput
gripe ili obične prehlade.

Iako se antibiotici koriste i u liječenju bolesnih životinja, često se neopravdano koriste kao
prevencija bolesti ili kao promotori rasta životinja.

Što je antimikrobna rezistencija (AMR)?

Antimikrobna rezistencija ili otpornost na antibiotike nastaje kada se bakterije prilagode i počinju se
razmnožavati u prisustvu antibiotika, tj. kada bakterije postanu otporne na antibiotike, koje bi ih
trebale uništavati. U širem smislu AMR se odnosi i na druge antimikrobne lijekove (lijekove koji se
bore protiv virusa, parazita i gljivica), no najvažniji problem je otpornost bakterija na antibiotike.
Važno je naglasiti kako je AMR prirodan proces prilagodbe mikroorganizama na uvjete okoliša, no
pogrešnim korištenjem antibiotika, ovaj proces se znatno ubrzava. Bakterije koje su otporne na
antibiotike i one koje nisu uzrokuju iste bolesti, samo za otporne bakterije smanjen je izbor
antibiotika za liječenje. Npr. MRSA je stafilokok koji je otporan na antibiotik meticilin, dok je MSSA
stafilokok osjetljiv na isti taj lijek.

Što znači „pogrešno korištenje antibiotika“?

Pogrešno korištenje antibiotika uključuje njihovo nepotrebno i nepravilno korištenje tj. korištenje
kada nisu potrebni , kada se koriste prekratko vrijeme, u premaloj dozi ili zbog pogrešne bolesti.
Dakle, nije dobra niti premala niti prevelika uporaba antibiotika. U Hrvatskoj se antibiotici mogu dobiti
isključivo na liječnički recept.

Kako se AMR širi?

Otpornost neke bakterije na određeni antibiotik može dovesti do otpornosti i na druge slične
antibiotike (križna rezistencija), a bakterije mogu prenositi drugim bakterijama gene koji su odgovorni
za otpornost. Kada se jednom stvore kolonije otpornih bakterija, one se mogu početi širiti među
ljudima i životinjama putem okoliša, hrane i vode.

Kako se ljudi mogu zaraziti bakterijama otpornima na antibiotike?

Ljudi mogu sami „uzgojiti“ rezistentne bakterije, ako koriste antibiotike na pogrešne načine.
Rezistentne bakterije mogu se nalaziti bilo gdje u okolišu, ali najčešće se nalaze u zdravstvenim
ustanovama, posebice bolnicama. Radnici koji rade sa stokom mogu se od nje zaraziti npr.
rezistentnim bakterijama, kao što je MRSA. Hrana životinjskog porijekla također može predstavljati
rizik za potrošače ako sadrži otporne bakterije. Ostali rjeđi rizici zaražavanja rezistentnim
bakterijama uključuju izloženost usjevima tretiranima antimikrobnim agensima te ispiranje takvih
površina kišom i posljedično zagađenje podzemne vode.

Do čega može dovesti AMR?

Posljedice rezistencije na antibiotike zahvaćaju mnoge društvene sektore i mogu biti izuzetno teške,
od posljedica po samog pacijenta do utjecaja na globalnu ekonomiju, uključujući produljenje bolesti,
povećanu smrtnost, produljeni boravak u bolnici te povećane troškove.

Liječnici danas sve češće moraju upotrebljavati rezervne antibiotike (lijekove druge linije), koji su
puno skuplji i s više nuspojava od onih uobičajenih, a i na njih neke bakterije postaju otporne.
Razlika u troškovima između prve i druge linije za lijekove protiv tuberkuloze iznosi 50-100 puta, dok
za druge antibiotike iznosi 2-60 puta.

Svjetski ekonomski forum (World Economic Forum) AMR je naveo kao globalni rizik kojeg niti jedna
organizacija niti nacija ne mogu same riješiti. Također, navodi se kako je svjesnost o potencijalnim
socijalnim, ekonomskim i financijskim učincima AMR-a vrlo mala. Samo u EU posljedice AMR-a su
odgovorne za 25.000 smrti godišnje s troškovima zdravstvenog sustava i smanjene produktivnosti
od 1,5 milijarde eura.

Što je do sada učinjeno po pitanju AMR?

Posljednja velika skupina antibiotika otkrivena je 1987. godine, a samo mali broj novih antibiotika koji
bi se koristili za AMR se istražuje. Dakle, očito je potrebno uključiti druge pristupe u borbi protiv
AMR-a.

Zbog iznimno velikog utjecaja na zdravlje ljudi, 2015. godine Svjetska zdravstvena organizacija
(SZO) je usvojila globalni akcijski plan (Global Action Plan – GAP) o AMR, koji ima pet ciljeva:
1. Povećati osviještenost i razumijevanje o AMR-u putem učinkovite komunikacije i edukacije.
2. Ojačati znanje i znanstvene dokaze putem nadzora i istraživanja.
3. Smanjiti pojavnost infekcija putem učinkovite sanitacije, higijene i drugih mjera za sprječavanje
zaraznih bolesti.
4. Optimizirati korištenje (uporabu) antimikrobnih lijekova u humanoj i veterinarskoj medicini.
5. Razviti sustave koji će omogućiti održivo investiranje u svim državama kako bi se povećala
ulaganja u nove lijekove, dijagnostičke metode, cjepiva i druge intervencije.
Ovaj plan ističe nužnost „one health“ pristupa koji uključuje suradnju raznih sektora, od humane i
veterinarske medicine do poljoprivrede, financija, okoliša i dobro informirane javnosti. Glavni cilj
ovog plana je osigurati, što je dulje moguće, kontinuitet uspješnog liječenja i prevencije zaraznih
bolesti s učinkovitim, kvalitetnim i sigurnim lijekovima, koji se koriste na racionalan način i koji su
dostupni svima kojima su potrebni. Očekuje se da zemlje članice SZO-a izrade svoje nacionalne
planove AMR-a u skladu s GAP-om. U Hrvatskoj je usvojen Nacionalni program za kontrolu
otpornosti bakterija na antibiotike 2017. – 2021., u kojem se ističu sljedeći ciljevi:
1. Pratiti potrošnju antimikrobnih lijekova i otpornost bakterija na antibiotike u području humane i
veterinarske medicine u Republici Hrvatskoj kako bi se uočavali negativni ili pozitivni trendovi te
omogućila usporedba s ostalim državama Europske unije.
2. Podići svjesnost o štetnosti prekomjerne uporabe antibiotika kod onih koji antibiotike propisuju,
izdaju i konzumiraju.
3. Spriječiti pojavu i kontrolirati širenje infekcija.
4. Optimizirati primjenu antimikrobnih lijekova u humanoj i veterinarskoj medicini.
5. Održavati dobru međunarodnu suradnju s institucijama koje se bave problemom otpornosti na
antibiotike, prvenstveno s Europskim centrom za prevenciju i kontrolu bolesti (ECDC), SZO-om
te Svjetskom organizacijom za zdravlje životinja (OIE).
Što mogu liječnici učiniti?
Liječnici imaju ključnu ulogu u očuvanju djelotvornosti antibiotika tako što će ih propisivati samo
onda kada su neophodni i ne podlegnuti na ponekad neopravdane zahtjeve pacijenata za
prepisivanjem antibiotika. Liječnici moraju objasniti pacijentima kako antibiotike koje su im prepisali
trebaju uzimati do kada je propisano, čak i ako se osjećaju sasvim zdravi. Također, zajedno s
ostalim zdravstvenim radnicima u zdravstvenim ustanovama, trebaju dosljedno provoditi higijenske i
druge preventivne mjere.

Beta-laktamski antibiotici (β-laktamski antibiotici) je naziv za skupinu antibiotika koji u svojoj

molekularnoj strukturi sadrže beta-laktamski prsten. U skupinu beta-laktamskih antibiotika ubrajuju
se skupine antibiotika: penicilini, cefalosporini, monobaktami, karbapenemi i inhibitori beta-
laktamaze.
Spojevi iz skupine beta-laktamskih antibiotika su najupotrebljavanija skupina antibiotika.
Beta-laktamski antibiotici djeluju bakterocidno na bakterije tako što inhibiraju
sintezu peptidoglikana u staničnoj stijenci bakterije. Peptidoglikani su vrlo važni u funkciji bakterija,
naročito gram-pozitivnih. Završnu transpeptidaciju u sintezi peptidoglikana omogućuje
enzima transpeptidaza koja se još naziva protein koji veže penicilin ili engl. PBP (penicillin binding
protein). Beta-laktamski prsten veže se na aktivno mjesto PBP, time nepovratno inhibira završnu
transpeptidaciju i tako prekida sintezu stanične stijenke bakterije.
U normalnim uvjetima perkursori peptidoglikana signaliziraju reorganizaciju stanične stijenke, što
ima kao posljedicu aktiviranje autokatalitičnih hidrolaza u staničnoj stijenci bakterije.
Postoje dva načina na koji bakterije mogu se obraniti od djelovanja beta-laktamskih antibiotika, koji
da bi djelovali se moraju vezati na aktivno mjesto PBP:

 Bakterija može sintetizirati enzim koji se zove beta-laktamaza (peniciliaza) i koji otvara beta-
laktamatski prsten, te ga čini nedjelotvornim, tj. ne može se vezati za PBP. Gen potreban za
sintezu enzima bakterija može naslijediti ili dobiti prijenosom plazmida.
 Promjenom na aktivacijskom mjestu PBP-a u staničnoj stijenci bakterije, dolazi do smanjene
mogućnosti vezivanja za beta-laktamskim prstenom, te bakterije postaju ne osjetljive ili ponekad
samo manje osjetljivije beta-laktamski prsten.

β–Laktami su antibiotici koji imaju jezgru od β–laktamskog prstena. Podskupine su

cefalosporini i cefamicini (cefemi), karbacefemi (lorakarbef), penicilini, klavami,
karbapenemi i monobaktami. Svi se β–laktami vežu za enzime potrebne za sintezu
staničnog zida bakterije te ih inaktiviraju.

TETRACIKLINI
Tetraciklini su antibiotici širokog spektra dejstva. Ovu grupu čine: tetraciklin, oksitetraciklin, doksiciklin,
minociklin, metaciklin i demeklociklin. Tetraciklini deluju tako što inhibiraju sintezu proteina posle
preuzimanja u osetljive mikroorgnaizme putem aktivnog transporta. Tetraciklini deluju bakteriostatski, a
ne baktericidno.
Spektar antimikrobnog delovanja tetraciklina veoma je širok i obuhvata Gram pozitvne i Gram negativne
bakterije: Mycoplasma, Rickettsia, Chlamydia spp., spirohete i neke protozoe (amebe). Minociklin je
takođe efikasan protiv N.meningitidis i koristi se za eradikacije ovih organizama iz nazofarinksa.
Međutim, mnogi sojevi mikroorganizama postali su rezistentni na ove lekove i to je smanjilo njihovu
efikasnost. Rezistencija se prenosi uglavnom preko plazmida i pošto plazmidi imaju gene za rezistenciju
prema drugim antibioticima, mikroorganizmi mogu postati rezistentni i na druge lekove istovremeno.

Tetraciklini se obično daju oralno, ali se mogu dati i parenteralno. Apsorpcija većine lekova iz creva je
nepravilna i nepotpuna, a poboljšava se u odsustvu hrane. Pošto tetraciklini sa metalnim jonima
(kalcijum, magnezijum, gvožđe, aluminijum), formiraju neresorptivne helatne komplekse, resorpcija je
smanjena u prisustvu mleka, antacida i preparata gvožđa.

Klinička primena: tetraciklini su antibiotici prvog izbora u terapiji infekcija prouzrokovanih rikecijama,
mikoplazmama, hlamidijama, kao i za terapiju bruceloze, kolere, kuge i Lajmske bolesti. Veoma su
korisni u terapiji mešovitih infekcija respiratornog trakta i u terapiji akni. Pored antimikrobnog dejstva,
demeklociklin se koristi kod hronične hiponatrijemije uzrokovane neodgovrajućim lučenjem
antidiuretskog hormona, lek inhibira dejstvo ovog homona.

Uobičajeni neželjenei efekti su gastrointestinalni poremećaji prouzrokovani u početku direktnim

nadražajem, a kasnije modifikacijom crevne flore. Javlja se deficit kompleksa vitamina B kao i
superinfekcija. Pošto obrazuju helate sa jonom kalcijuma, nakupljaju se u kostima i zubima u razvoju,
uzrokujući obojenost zuba i ponekad dentalnu hipoplaziju i deformitete kostiju. Primena ovih lekova je
zato strogo kontaraindikovana kod dece, trudnica i dojilja. Druga opasnost za trudnoću je
hepatotoksičnost.

Fototoksičnost (preosetljivost na sunčevu svetlost) karakteristična je kod primene demeklociklina.

Minociklin može da izazove dozno-zavisne vestibularne poremećaje (vrtoglavicu i mučninu). Visoke doze
tetraciklina mogu smanjiti sintezu proteina u ćeliji domaćina – antianabolički efekat – koji može izazvati
oštećenje bubrega. Dugotrajna terapija može dovesti do oštećenja kostne srži.

Aminoglikozidi su razred antibiotika koji se koristi za liječenje ozbiljnih bakterijskih

infekcija, kao što su one uzrokovane gram-negativnim bakterijama (posebno
Pseudomonas aeruginosa).
Aminoglikozidi uključuju sljedeće:

 amikacin

 gentamicin

 kanamicin

 neomicin

 plazomicin

 streptomicin

 tobramicin

Spektinomicin je kemijski povezan s aminoglikozidima i djeluje na sličan način. Nije

dostupan u SAD-u.

Aminoglikozidi djeluju tako da onemogućuju bakterijama proizvodnju proteina koji

su im potrebni za rast i razmnožavanje.

AMINOGLIKOZIDI
Aminoglikozidi su antibiotici sa složenom hemijskom strukturom, sa međusobno sličnim antimikrobnim
dejstvom, farmakokinetskim karakteristikma i toksičnim dejstvima. Glavni predstavnici ove grupe lekova
su: gentamicin, streptomicin, amikacin, tobramicin netilmicin i neomicin. Prvi otkriveni lek iz ove grupe,
streptomicin (1943.godine) bio je ujedno i prvi antibiotik koji je mogao da leči tuberkulozu. Streptomicin
je sve manje u upotrebi u medicini, ali je izrodio mnoge značajne naslednike.
Aminoglikozidi imaju tri ili tetrasaharidnu strukturu i sastoje se od streptamina ili nekog streptaminskog
derivata (uglavnom 2-dezoksistreptamin) na koji je vezano 3 ili 4 aminošećerna ostatka.

Aminoglikozidi inhibiraju sintezu proteina bakterije. Dejstvo je baktericidno i pojačano je lekovima koji
ometaju sintezu ćelijskog zida.

Rezistencija prema aminoglikozidima postaje problem. Javlja se na nekoliko načina, od kojih je najvažniji
inaktivacija mikrobnim enzimima, kojih je najmanje devet. Amikacin je slab supstrat za ove enzime, ali
neki mikroorganizmi su razvili enzime koji i ovaj lek mogu da inktiviraju. Rezistencija, koja se javlja kao
posledica slabog prodiranja, može se u velikoj meri nadvladati istovremenom primenom penicilina i/ili
vankomicina.

Aminoglikozidi su efikasni protiv mnogih aerobnih Gram negativnih i nekih Gram pozitivnih organizama.
Ovi antibiotici se pre svega koriste za lečenje infekcija izazvanih Gram-negativnim bakterijama kao što su
Escherichia coli, Klebsiella, Enterobacter, Proteus mirabilis, Pseudomonas aeruginosa i druge. Najviše se
koriste protiv Gram negativnih crevnih organizama i sepse. Mogu se davati zajedno sa penicilinom kod
infekcija koje izazivaju streptokoke, pseudomonas i listerija. Gentamicin je najčešće korišćeni
aminoglikozid, mada je tobramicin omiljeni lek iz dve grupe za infekcije uzrokovane pseudomonasom.
Amikacin ima najširi antimikrobni spektar dejstva i zajedno sa netilmicionm deluje na infekcije
uzrokovane organizmima rezistentnim na gentamicin i tobramicin.

Aminoglikozidi se ne apsorbuju iz gastrointestinalnog trakta i obično se primenjuju intramuskularno ili

intravenski. Ne prolaze krvno-moždanu barijeru, prodiru kroz staklasto telo oka i dostižu visoku
koncentraciju u sekretima i telesnim tečnostima, ali ne i u zglobovima i pleuralnoj tečnosti. Takođe
prolaze placentnu barijeru. Poluživot je oko 2 sata. Ukoliko je oštećena renalna funkcija, brzo nastaje
akumulacija sa posledičnim povećanjem toksičnosti koje je dozno zavisno.

Ozbiljni, dozno zavisni toksični efekti, koji se mogu pojačati u toku tretmana aminoglikozidima su
ototoksičnost i nefrotoksičnost.

Ototoksičnost obuhvata progresivno oštećenje sluha i dovodi do destrukcije senzornih ćelija

vestibularnog kohlearnog aparata. Posledice su obično ireverzibilne. Moguća je pojava vrtoglavice,
ataksije i poremećaja ravnoteže u slučaju vestibularnog oštećenja i poremećaja sluha, uključujući
gluvoću, u slučaju kohlearnog oštećenja.

Nefrotoksičnost je posledica oštećenja tubula bubrega i može biti sprečena obustavom leka. Retka, ali
opasna toksične reakcija je paraliza prouzrokovana neuromuskularnom
blokadom.

MAKROLIDI
Makrolidi inhibiraju sintezu proteina bakterije delujući na translokaciju. Termin makrolid se odnosi na
strukturu – višečlani laktonski prsten za koji su vezani jedan ili više deoksi šećera. Njihovo dejstvo može
biti baktericidno ili bakteriostatsko, što zavisi od koncentracije leka i tipa mikroorganizama.
Tokom četrdeset godina, eritromicin je bio jedini makrolidni antibiotik korišćen u kliničkoj praksi. Danas
imamo na raspolaganju brojne makrolidne antibiotike i srodne lekove, ali su najvažniji klaritromicin,
telitromicin i azitromicin.

Antimikrobni spektar eritromicina veoma je sličan penicilinu i dokazana je njegova efikasnost i

bezbednost kao zamene, kod pacijenata osetljivih na penicilin. Deluje na Gram pozitivne bakterije i
spirohete, ali ne i na većinu Gram negativnih mikroorganoizama, izuzev gonokoka (Neisseria
gonorrhoeae) i u manjem stepenu hemofilusa (Haemophilus influenzae), mikoplazmi (Mycoplasma
pneumoniae), legionela (Legionella sp) i pojedinih hlamidija. Rezistencija se može javiti i posledica je
promene veznog mesta za eritromicin na bakterijskom ribozomu, koja se prenosi plazmidima.

Azitromicin je manje aktivan protiv Gram pozitivnih bakterija nego eritromicin, a znatno efikasniji protiv
Haemophilus influenzae i može biti efikasniji protiv Legionella. Ima odlično dejstvo na toksoplazmu,
 uništavajući ciste.

Klaritromicin i njegovi metaboliti dvostruko su aktivniji od eritromicina u terapiji Haemophilus

influenzae, takođe su efikasni protiv Micobacterium avium-intercellulare i može biti veoma koristan u
terapiji lepre i protiv Helicobacter pylori. Oba novija makrolida efikasna su u terapiji Lajmske bolesti.

Koristi se kod sledećih infekcija: infekcija respiratornog sistema, infekcija kože i potkožnog tkiva,
konjunktivitisa u novorođenčadi i pneumonije u male dece, nekomplikovanih urogenitalnih infekcija,
pertusisa, listerioze, legionarske bolesti, teškog oblika akni, difterije i dr.

Makrolidi se primenjuju oralno, azitromicin i klaritromicin su mnogo stabilniji u kiseloj sredini od

eritromicina. Eritromicin se može primeniti i parenteralno, iako intravenska primena može biti praćena
pojavom lokalnog tromboflebitisa. Svi makrolidi se dobro raspodeljuju po svim tkivima, ali ne prelaze
krvno-moždanu barijeru i slabo prolaze u sinovijalnu tečnost. Glavni put eliminacije je žuč.

Gastrointestinalni poremećaji su uobičajeni i veoma neprijatni, ali ne i opasni. Za eritromicin, zabeleženo

je takođe sledeće: reakcije preosetljivosti, kao što su osip po koži i groznica, prolazni poremećaji sluha, i
retko, nakon tretmana dužeg od dve nedelje, holestatska žuica. Moguća je pojava oportunističkih
infekcija gastrointestinalnog trakta ili vagine.

Registrovani lekovi
 eritromicin – ERITROMICIN (Hemofarm Koncern "Zorka Pharma" Srbija), ERITROMICIN (Jugoremedija
Srbija), ERITROMICIN (Srbolek Srbija), ERITHROMYCIN (Remedica Kipar),
 klaritromicin – KLEROMICIN (Aegis Kipar), FROMILID (Krka, Tovarna Zdravil Slovenija), CLARITHROMYCIN
(Remedica Kipar), CLATHROCYN (Hemofarm Srbija), FROMILID UNO (Krka, Tovarna Zdravil Slovenija),
KLERIMED (Medochemie Kipar), ZYMBAKTAR (Hemofarm Srbija),
 azitromicin – HEMOMYCIN (Hemofarm Srbija), SUMAMED (Pliva Hrvatska), ZMAX (Pfizer Pharmaceutical
Portoriko),
 midekamicin – MACROPEN (Krka, Tovarna Zdravil Slovenija),
 roksitromicin – ROKSITROMICIN (Srbolek Srbija), ROXIMISAN (Slaviamed Srbija), RUNAC (Jugoremedija
Srbija),
 telitromicin – KETEK (Sanofi-Aventis Italija).

Nuspojave

Pacijenti liječeni makrolidnim antibioticima češće su iskusili gastrointestinalne

nuspojave poput mučnine, povraćanja, boli u trbuhu i proljeva u odnosu na pacijente
koji su uzimali lažni lijek (eng. placebo).

Poremećaje okusa češće su iskusili pacijenti koji su uzimali makrolidne antibiotike, u

odnosu na pacijente koji su uzimali lažni lijek (eng. placebo). S obzirom na to da je malo
studija izvijestilo o navedenim nuspojavama, navedeni rezultati bi se trebali tumačiti s
oprezom.

Gubitak sluha češće je prijavljen od pacijenata koji su uzimali makrolidne antibiotike, ali
samo su 4 studije prijavile ovaj ishod.

Makrolidni antibiotici uzrokovali su smanjenje kašlja i manje infekcija dišnog sustava od

lažnog lijeka (eng. placebo).

Nisu pronađeni dokazi da su makrolidni antibiotici uzrokovali više srčanih poremećaja,

poremećaje jetre, infekcije krvi, kože i mekih tkiva, promjene jetrenih enzima, gubitak
apetita, vrtoglavice, glavobolje, respiratorne simptome, svrbež ili osip nego lažni lijek
(eng. placebo).

Nije identificirano više smrtnih slučajeva pacijenata liječenih makrolidnim antibioticima

od pacijenata liječenih lažnim lijekom.

Informacije na temelju kojih bi mogli procijeniti imaju li pacijenti liječeni makrolidnim

antibioticima veći rizik od razvoja otpornih bakterija, od pacijenata liječenih lažnim
lijekom, bile su vrlo ograničene. Međutim,za razliku od osoba liječenih lažnim lijekom
kod pacijenata liječenih makrolidnim antibioticima bakterije koje nisu reagirale na
makrolidne antibiotike češće su identificirane odmah nakon liječenja. No nakon toga
razlike u otpornosti bile su nedosljedne.

Polipeptidni antibiotici su bacitracin i polimiksini.

Bacitracin ne poseduje hidroksilna (-OH) grupe, reč je o velikom molekulu pa uglavnom deluje
na gram pozitivne bakterije: gram pozitivne koke i bacile, gram negativne koke, Haemophilus
influenzae i Aktinomicete. Lek deluje na ćelijski zid i ćelijsku membranu bakterija tako što
inhibiše prolaz gradivnih proteina ćelijskog zida kroz bakterijsku ćelijsku membranu.
Na slici je prikazan glomazan molekul bacitracina – Foto: wikipedia; polipeptidni antibiotici
Polimiksini poseduju hidroksilne (-OH) grupe i zbog toga su hidrosolubilni molekuli.
Hidrosolubnost raste sa povećanjem broja hidroksilnih grupa. bog toga oni prolaze akvaporine
gram negativnih bakterija pa ispoljavaju dejstvo
na Pseudomonas, enterobakterije i Enterobacter. Svoj efekat ostvaruju deterdžentskim
delovanjem na proteine ćelijske membrane bakterija.

Ovi antibiotici se koriste lokalno, na koži, očima, sluzokožama. Ne koriste se za sistemsku primenu zbog
svog toksičnog dejstva. Bacitracin, koji deluje na gram pozitivne bakterije, kombinuje se u dermatologiji
sa neomicinom, koji ima dejstvo na gram negativne bakterijske uzročnike. Na taj način se pokriva širi
antibakterijski spektar. Kolistin E je predstavnik ove grupe lekova, koji ima učinak na anaerobne
bakterije. Upravo ove bakterije su česti uzročnici sepse.

Bacitracin je polipeptidni antibiotik koji inhibira sintezu stanične stijenke, a

djelotvoran je protiv gram–pozitivnih bakterija.

Kolistin (polimiksin E) i polimiksin B su kationski polipeptidni antibiotici koji

narušavaju vanjsku staničnu membranu bakterije spajanjem s anionskom vanjskom
membranom, što dovodi do neutralizacije bakterijske toksičnosti i stanične smrti.

Kolistin metan sulfonat (kolistimetat natrij [CMS]) je parenteralan pripravak prolijeka

koji se transformira u kolistin u krvi i urinu. CMS manje toksičan nego kolistin.

Ostali polipeptidi (osim kolistina) obično se koriste topikalno; sustavna apsorpcija je

zanemariva.
Rezistencija
Rezistencija se obično stekne modifikacijama lipidne A skupine lipopolisaharidne
vanjske membrane; te modifikacije rezultiraju pozitivnije nabijenom staničnom
površinom, kojoj nedostaje afinitet za pozitivno nabijene polimiksine. Stečena
rezistencija može se prenositi mobilnim genetskim elementima (npr. mcr-1, 2,
3 plazmid [plazmidom posredovana kolistinska rezistencija]), čime se povećava rizik
od horizontalnog prijenosa. Križna rezistencija između kolistina i polimiksina B je
gotovo 100%.

Indikacije
Polipeptidi se koriste za nekoliko vrsta infekcija (vidi tablicu Primjeri kliničke
uporabe polipeptida).

Bacitracin se koristi uglavnom u topikalnom liječenju

 Površinskih infekcija kože, uzrokovanih Staphylococcus aureus

Polimiksin B i kolistin imaju brzo baktericidno djelovanje ovisno o koncentraciji

protiv

 većine fakultativnih i aerobnih gram-negativnih bacila,

uključujući Pseudomonas aeruginosa i Acinetobacter spp.

Ovi lijekovi nisu aktivni protiv Proteus, Providencia, Burkholderia i Serratia spp i
nekih obligatnih anaeroba, uključujući Bacteroides fragilis i gram-pozitivne bakterije.

Rastuća prevalencija multiplo rezistentnih gram-negativnih bacila u bolničkim

sredinama dovela je do ponovne primjene IV kolistina u liječenju teških sustavnih
infekcija (npr. pneumonije povezane s mehaničkom ventilacijom, bakterijemija).
Međutim, IV polimiksin B i kolistin bi se trebali koristiti samo ako ne postoje manje
toksične opcije. Kada se koriste polimiksini, treba ih koristiti u kombinaciji s drugim
lijekovima kao što je meropenem, a ne kao monoterapiju. Kolistin se često
kombinira s drugim antibioticima za liječenje infekcija uzrokovanih multiplo
rezistentnim bakterijama; učinkovitost ovih kombinacija još nije rigorozno ispitana u
kliničkim ispitivanjima. Neke novije kombinacije lijekova beta-laktama i inhibitornih
lijekova poželjnije su od polimiksinske terapije, kad god je to moguće.

Nuspojave
Nuspojave polipeptida uključuju

 Nefrotoksičnost
  Centralnu i perifernu neurotoksičnost

Polimiksini su nefrotoksični. CMS i polimiksin B mogu uzrokovati cirkumoralne

parestezije i parestezije udova, vrtoglavicu, nerazgovijetan govor te mišićnu slabost i
respiratorne tegobe uslijed neuromuskularne blokade, posebice u bolesnika s
renalnom insuficijencijom.

Doziranje
Budući da se je kolistin ušao u uporabu prije pojave modernih farmokokinetičkih i
farmakodinamičkih analiza, primjereno doziranje nije ispitano tako rigorozno kao za
mnoge druge moderne antibiotike. Osim toga, proizvođači ne koriste jedinstven
postupak za opisivanje količine lijeka; neki koriste internacionalne jedinice, a neki
masu kolistinske baze ili masu kolistimetata.

Bez obzira na jedinice koje koriste, mnogi stručnjaci vjeruju da je dnevna preporučena
doza proizvođača od 2.5-5 mg/kg kolistinske baze (podijeljenja u 2-4 doze) preniska
te preporučuju više doze, uključujući i korištenje udarne ("loading") doze. Međutim,
nefrotoksičnost je ovisna o dozi i postaje veći problem s višim dozama. Doziranje
treba raspraviti sa stručnjakom.

Fluorokinoloni
Fluorokinoloni (vidi TBL. 170–9) iskazuju baktericidno djelovanje ovisno o
koncentraciji koje inhibira aktivnost DNK giraze i topoizomeraze, enzima bitnih za
umnožavanje bakterijske DNK. Fluorokinoloni se dijele u 2 skupine a podjela se
zasniva na antimikrobnom spektru i farmakologiji: u stariju skupinu spadaju
ciprofloksacin, norfloksacin i ofloksacin a u noviju skupinu gatifloksacin,
gemifloksacin, levofloksacin, moksifloksacin i trovafloksacin.

Farmakologija: Ciprofloksacin, gatifloksacin, levofloksacin, moksifloksacin,

ofloksacin i trovafloksacin mogu se primijeniti oralno i parenteralno; gemifloksacin i
norfloksacin postoje samo u oralnom obliku. Nekoliko je fluorokinolona također
raspoloživo i u obliku kapi za uši i oči. Oralna apsorpcija je smanjena zahvaljujući
istodobnoj primjeni kationa (pripravci s Al, Mg, Ca, Zn i Fe). Nakon oralne i
parenteralne primjene, fluorokinoloni se široko distribuiraju u većinu ekstracelularnih
i intracelularnih tekućina a koncentriraju se u prostati, plućima i žuči. Većina se
metabolizira u jetri a izlučuje mokraćom, postižući visoku razinu u urinu.
Moksifloksacin se prvenstveno eliminira preko žuči. Doziranje treba smanjiti kod
renalne insuficijencije, izuzev za moksifloksacin. Stariji fluorokinoloni se normalno
daju 2×/dan; noviji i oblici ciprofloksacina s produženim otpuštanjem daju se 1×/dan.
Indikacije: Fluorokinoloni su djelotvorni protiv Neisseria, Haemophilus
influenzae, Moraxella catarrhalis, Mycoplasma, Chlamydia i Chlamydophila,
Legionella, Enterobacteriaceae i, posebno ciprofloksacin, protiv Pseudomonas
aeruginosa. Fluorokinoloni su također djelotvorni protiv Mycobacterium
tuberculosis, nekih atipičnih mikobakterija i stafilokoka osjetljivih na meticilin, ali su
nozokomijalni stafilokoki rezistentni na meticilin obično otporni. Stariji
fluorokinoloni su slabo djelotvorni protiv streptokoka i anaeroba. Noviji
fluorokinoloni su zaista djelotvorni protiv streptokoka
(uključujući Streptococcus pneumoniae slabije osjetljiv na penicilin) i nekih anaeroba.
Kako se primjena povećava, rezistencija se razvija među Enterobacteriaceae, P.
aeruginosa, S. pneumoniae i Neisseria, osobito među starijim fluorokinolonima.

Podsjetnik na ograničenu primjenu fluorokinolonskih antibiotika

zbog dugotrajnih, onesposobljavajućih i potencijalno
ireverzibilnih nuspojava
16.05.2023.

Povjerenstvo za ocjenu rizika na području farmakovigilancije (PRAC) pri Europskoj agenciji za

lijekove (EMA) podsjeća zdravstvene radnike na ograničenu primjenu fluorokinolonskih antibiotika
koji se primjenjuju na usta, putem injekcije ili inhalacije, zbog rizika od onesposobljavajućih,
dugotrajnih i potencijalno ireverzibilnih nuspojava.

Predmetna ograničenja uvedena su 2019. godine nakon ocjene ovih vrlo rijetkih, ali ozbiljnih
nuspojava, koja je provedena na razini Europske unije (EU). Ispitivanje [1] koje je financirala EMA
pokazalo je da se, unatoč smanjenju uporabe fluorokinolonskih antibiotika, ovi lijekovi još uvijek
mogu propisivati izvan preporučenih primjena.
Ograničenja primjene fluorokinolonskih antibiotika znače da se ovi lijekovi ne smiju koristiti:
 u liječenju infekcija kod kojih može doći do oporavka bez liječenja ili koje nisu ozbiljne (poput
infekcija grla);
 u liječenju nebakterijskih infekcija, primjerice nebakterijskog (kroničnog) prostatitisa;
 za prevenciju putničkog proljeva ili ponavljajućih infekcija donjeg dijela mokraćnog sustava
(urinarne infekcije koje ne prelaze mokraćni mjehur);
 u liječenju blagih ili umjerenih bakterijskih infekcija, osim u slučaju da se drugi antibakterijski
lijekovi koji se uobičajeno preporučuju za te infekcije ne mogu koristiti.

Važno je naglasiti da se fluorokinoloni trebaju izbjegavati u bolesnika koji su prethodno imali ozbiljne
nuspojave uz fluorokinolonske ili kinolonske antibiotike. S posebnim se oprezom trebaju primjenjivati
u starijih osoba, bolesnika s narušenom funkcijom bubrega te u osoba s transplantiranim organom, s
obzirom na to da navedeni bolesnici imaju povišeni rizik od ozljeda tetiva. Budući da primjena
kortikosteroida s fluorokinolonima također povećava ovaj rizik, istodobna primjena navedenih
lijekova treba se izbjegavati.

Ispitivanje [1] u kojem su ocijenjeni podaci iz primarne zdravstvene zaštite u šest europskih država
(Belgija, Francuska, Njemačka, Nizozemska, Španjolska i Ujedinjeno Kraljevstvo) od 2016. do 2021.
godine, upućuje na to da su mjere koje su poduzete kako bi se ograničila primjena ovih lijekova, kao
posljedica ocjene provedene na razini EU-a, imale skroman učinak.
Zdravstvenim radnicima koji propisuju, izdaju ili primjenjuju ove lijekove u EU-u bit će poslano Pismo
zdravstvenim radnicima (engl. Direct Healthcare Professional Communication, DHPC). U Pismu će se
naglasiti potreba da se primjena ovih lijekova treba ograničiti na zadnju liniju liječenja u bolesnika
koji nemaju alternativne terapijske opcije i to samo nakon pažljive ocjene koristi i rizika za pojedinog
bolesnika.
Informacije za bolesnike
Fluorokinolonski antibiotici mogu uzrokovati ozbiljne nuspojave koje zahvaćaju živčani sustav, tetive,
mišiće i zglobove. Liječnici trebaju propisivati ove lijekove samo u slučaju kada nema prikladnih
alternativa.

 Ove vrlo rijetke, ali ozbiljne nuspojave uključuju upalu ili puknuće tetiva, mišićne bolove ili
slabost, bolove ili oticanje zglobova, otežano hodanje, osjećaj bockanja, žareće bolove, umor,
depresiju, probleme s pamćenjem, spavanjem, vidom i sluhom te promijenjen okus i miris.
 Oticanje i ozljeda tetiva mogu se pojaviti unutar 2 dana od početka liječenja fluorokinolonima, ali
se mogu pojaviti čak i nekoliko mjeseci nakon prestanka liječenja.
 U bolesnika u dobi od 60 i više godina s anamnezom bubrežnih oboljenja ili transplantiranim
organom te u bolesnika koji istodobno primjenjuju kortikosteroid (lijekovi poput prednizolona ili
hidrokortizona) povišen je rizik od razvoja oštećenja tetiva uz fluorokinolone.
 U slučaju nastanka sljedećih nuspojava potrebno je prekinuti liječenje i odmah se obratiti
liječniku:
o bolovi ili oticanje tetiva, posebice u predjelu gležnja ili lista. Ako dođe do navedenog,
potrebno je odmarati dio tijela zahvaćen bolovima;
o bolovi, utrnulost, trnci, oticanje ili mišićna slabost u različitim dijelovima tijela, često s
početkom u dlanovima ili stopalima, koja se s vremenom pogoršava;
o ozbiljan umor, depresija, slabije pamćenje i teži problemi sa spavanjem;
o promjene vida, sluha, okusa i mirisa;
o oticanje u ramenima, rukama ili nogama, ili bolovi u zglobovima.
o Bolesnici se trebaju savjetovati s liječnikom koji će odlučiti treba li nastaviti terapiju ili će
propisati drugu vrstu antibiotika.
 Bolesnici koji su prethodno imali ozbiljnu nuspojavu uz fluorokinolonski ili kinolonski lijek ne bi
smjeli uzimati fluorokinolonski lijek.
 U slučaju bilo kakvih pitanja o lijekovima, bolesnici se trebaju obratiti svom liječniku ili ljekarniku.
Informacije za zdravstvene radnike
 Rezultati ispitivanja koje je naručila EMA (EUPAS37856) upućuju na to da se fluorokinoloni i
dalje propisuju izvan uvjeta preporučene primjene.
 EMA također napominje da su u ispitivanju prisutna ograničenja, stoga dobivene podatke treba
tumačiti s oprezom.
 Podsjećaju se zdravstveni radnici na ishod ocjene za inhalacijske i sistemske kinolonske i
fluorokinolonske antibiotike, koju je EMA provela na razini EU-a 2018. godine. Ova ocjena dovela
je do značajnih ograničenja primjene predmetnih lijekova zbog rizika od rijetkih, ali dugotrajnih
(do nekoliko mjeseci ili godina), ozbiljnih, onesposobljavajućih i potencijalno ireverzibilnih
 nuspojava koje utječu na različite, ponekad višestruke tjelesne sustave (mišićno-koštani, živčani,
psihički i osjetilni sustav).
 Ove nuspojave mogu se smanjiti ograničenjem primjene fluorokinolona na zadnju liniju liječenja u
bolesnika za koje nema prikladnih terapijskih alternativa te samo nakon pažljive procjene koristi i
rizika za pojedinog bolesnika.
 Posebni oprez treba se primjenjivati kod propisivanja fluorokinolona u starijih bolesnika,
bolesnika s oštećenom funkcijom bubrega, s transplantiranim solidnim organom ili na sistemskim
kortikosteroidima, s obzirom na to da je rizik od nekih nuspojava (primjerice tendinitis, ruptura
tetive) povišen u navedenih bolesnika. Istodobna primjena fluorokinolona i kortikosteroida treba
se izbjegavati.
 Bolesnike je potrebno informirati o rizicima povezanima s fluorokinolonima prije početka liječenja
te im treba savjetovati da prekinu liječenje i obrate se svom liječniku za daljnje savjete kod
pojave prvih znakova i simptoma navedenih nuspojava.
 Liječenje fluorokinolonima treba prekinuti te razmotriti alternativnu terapiju kod pojave prvih
znakova bolova u tetivama ili upale ili simptoma neuropatije poput bolova, žarenja, trnaca,
utrnulosti ili slabosti, kako bi se spriječio razvoj potencijalno ireverzibilnih nepoželjnih reakcija.
Više o lijeku
Fluorokinolonski lijekovi su skupina antibiotika širokog spektra koji ubijaju bakterije i djeluju protiv
infekcija. Primjenjuju se u liječenju određenih vrsta ozbiljnih infekcija kada drugi antibiotici nisu
prikladni.

Ocjena koju je provela EMA na razini EU-a 2018. godine odnosila se na fluorokinolonske lijekove
koji se primjenjuju sistemski (na usta ili putem injekcije) i na inhalacijske lijekove te je obuhvaćala
lijekove koji sadrže ciprofloksacin, flumekin, levofloksacin, lomefloksacin, moksifloksacin,
norfloksacin, ofloksacin, pefloksacin, prulifloksacin i rufloksacin. Fluorokinolonski lijekovi odobreni su
u različitim državama EU-a pod različitim zaštićenim imenima.