Академија васпитачко-медицинских струковних студија Крушевац –

одсек Ћуприја

Семинарски рад

Фармакологија

АНТИДЕПРЕСИВНИ ЛЕКОВИ

Професор: Студенти:

Петар Милић Кристина Ранђеловић 5088

Проф. струк. студ. Наталија Радојковић 5190

Марија Маријановић 5398

Ћуприја, 2023.
 Садржај
1. Увод.....................................................................................................................3
2. Хемијски састав и подела антидепресивних лекова......................................2
3. Трициклични антидепресиви............................................................................4
3.1. Механизам деловања..................................................................................4
3.2. Дејство.........................................................................................................5
3.3. Фармакокинетика.......................................................................................6
3.4. Индикације..................................................................................................7
3.5. Нежељени ефекти.......................................................................................7
3.6. Избор трициклика.......................................................................................8
4. Хетероциклици друге и треће генерације.......................................................9
4.1. Миансерин...................................................................................................9
4.2. Мапротилин..............................................................................................10
4.3. Тразодон....................................................................................................10
5. Селективни инхибитори преузимања серотонина........................................11
6. Инхибитори моноамино-оксидазе (МАО)....................................................12
6.1. Селегилин..................................................................................................13
7. Предозирање и акутно тровање......................................................................14
Трициклични антидепресиви............................................................................14
Антидепресиви друге генерације:....................................................................14
Инхибитори МАО..............................................................................................15
Селективни инхибитори преузимања серотонина..........................................15
8. Избор антидепресива.......................................................................................16
8.1. Антиконвулзивна терапија......................................................................16
9. Закључак...........................................................................................................17
10. Литература........................................................................................................18
 1. Увод

Антидепресивни лекови су група лекова која се користи у терапији депресивних

психоза са позитивним учинком.

Ефикасност се огледа у побољшању расположења, отклањању осећаја страна и

смањењу или потпуној редукцији депресивних мисаоних садржаја.

Најважнији антидепресиви који се користе су трициклични антидепресивни

лекови, хетероциклици – антидепресиви друге и треће генерације, селективни
инхибитори преузимања серотонина и инхибитори моно-амино-оксидазе(МАО
инхибитори).

Поремећаји афекта су манија и депресија. Било који од ових поремећаја афекта

може бити удружен са психозом, коју карактеришу поремећаји мишљења и перцепције
(илузије). С друге стране, психоза може имати поремећај афекта као један од
симптома.

Манија се карактерише хиперактивношћу, не контролисаним мислима и

говором, као и дисфоријом (блажа форма депресивног поремећаја, супротно од
еуфорије, осећај нелагодности и незадовољства). Лекови избора у терапији маније су:
антипсихотици и литијум.

Депресија се карактерише следећим поремећајима:

 осећај бескрајне туге,

 песимистичка забринутост,
 самооптуживање,
 самоубилачке тенденције,
 несаница,
 анорексија и
 психичко успорење.

У терапији депресија користе се лекови из овог поглавља.

3
 2. Хемијски састав и подела антидепресивних лекова
Сви антидепресиви се могу поделити у четири групе:

Трициклични антидепресиви имају у свом молекулу карактеристични нуклеус

од три прстена и хемијски су слични фенотиазинима, али се од њих разликују
фармаколошки. Прототипови једињења у овој групи су имипрамин и амитриптилин.

Хетероциклици, друга и трећа генерација антидепресива. - У току последњих

десетак година депресива. уведен је један број хетероцикличних једињења која су
друга и трећа генерација антидепресива у односу на трицикличне антидепресиве.

Најпознатији међу њима су амоксапин, мапротилин (по струкури слични

трициклицима), тразодон и бупропион (хемијски се разликују од трициклика).

Селективни инхибитори преузимања серотонина. - Трициклици испољавају

многа дејства која нису од значаја за терапију депресије, али значајно доприносе
нежељеним ефектима ових лекова.

Флуоксетин је први селективни инхибитор преузимања серотонина који је

ефикасни антидепресив, али који при томе испољава минималне нежељене ефекте.

Инхибитори моно-амино-оксидазе (МАО) обухватају две подгрупе лекова. У

првој групи су они који неселективно делују на оба типа МАО (МАОА и МАОБ), као
што су фенелзин, изокарбоксазид и транилципромин.

У другој подгрупи је селегилин, који делује селективно на МАОБ. Обзиром да

је МАОБ присутна само у централном нервном систему, то ће се дејства овог лека
манифестовати само у великом мозгу.

 Неселективни инхибитори делују и на периферији где се иначе налази

МАОА.
 МАОА делује на разградњу норадреналина, серотонина и тирамина.
 МАОБ делује селективно на разградњу допамина.

Ако су норадреналинске и серотонинске синапсе више укључене у генезу

депресије, онда ће МАОА инхибитори имати јаче дејство у терапији депресије него

4
МАОБ инхибитори. Значајну новину представља увођење моклобемида, једног новог
МАО инхибитора са краткотрајним дејством.

5
 3. Трициклични антидепресиви
Најважнији представници групе трицикличних антидепресива су:

 амитриптилин,
 протриптилин,
 имипрамин,
 хлоримипрамин и
 доксепин.

3.1. Механизам деловања

Антидепресиви нису стимуланси централног нервног система. Они су чак и
контраиндиковани у органској или лековима изазваној депресији великог мозга.

Антидепресиви делују инхибиторно на преузимање амина (катехоламина и 5 –

хидрокситриптамина) у нервне завршетке у великом мозгу. Овај процес је познат као
прекидач (off switch) аминске неуротрансмисије. Прекид процеса преузимања
омогућује да се активни амини дуже задржавају на рецепторима, чиме се продужује
њихово деловање. Истим овим механизмом трициклични антидепресиви снажно
потенцирају кардиоваскуларне ефекте егзогено апликованих моноамина.

Трициклични антидепресиви превасходно инхибишу преузимање

норадреналина, док антидепресиви друге генерације (тразодон, флуоксетин) претежно
инхибишу преузимање 5 – хидрокситриптамина. Због тога се сматра да у механизму
антидепресивног деловања вероватно постоји двојни механизам који обухвата оба
аминска система.

Блокада преузимања катехоламина наступа одмах по започињању терапије, али

се повољни ефекти могу запазити тек после две до три недеље лечења. Из тог
разлога сматра се да антидепресиви делују и тако што проузрукују нисходну
регулацију бета- и 5-HT2 – ауторецептора у централном нервном систему. Овај ефекат
се временски подудара са повољним терапијским ефектом антидепресивних
лекова.

6
 Трициклични антидепресиви проузрукују нисходну регулацију cerebro –
kortikalnih beta – receptora истовремену сензитизацију постсинаптичких
серотонинергичких рецептора, чиме се појачавају серотонинергичку
неуротрансмисију.

Нисходну регулацију бета – рецептора проузрукује више типова

антидепресивних лекова. Исти ефекат проузрукује и електроконвулзивна терапија за
коју је одавно познато да је врло ефикасни модулатор депресије.

У почетку, повећани интрасинаптички ниво серотонина активира

соматодендритске 5-HT1A ауторецепторе, услед чега се смањује ослобађање 5-HT-a на
аксонским завршецима. После 1 – 2 недеље соматодендритски ауторецептори се
десензитишу тако да се 5-HT трансмисија поново успоставља, а ослобађање 5-HT са
пресинаптичких завршетака се појачава. Овим се постиже појачавање
серотонинергичке нееуротрансмисије што се сматра критичким процесом у
механизму антидепресивног деловања.

3.2. Дејство
У претклиничком испитивању антидепресива користе се следеће методе:

-антагонизовање депресије изазване ресерпином.

- антагонизовање птозе очних капака изазване ресерпином;

- антагонизовање процеса преузимања катехоламина.

Могло би се очекивати да антидепресиви имају стимулативно деловање на

расположење и код нормалне особе. Међутим, такав ефекат се само изузетно може
видети, и то после примене MAO инхибитора, али никад после примене трицикличних
антидепресива.

Код нормалне здраве особе трициклични антидепресиви проузрукују сањивост

и антихолинергичке ефекте (сувоћа уста, поремећај вида), које све заједно особа
доживљава као непријатне, Према томе, ефекти акутне примене трицикличних
антидепресива личе на ефекте фенотиазина.

7
 Насупрот томе, код болесника са депресијом трициклични
антидепресиви побољшавају расположење. Овај ефект настаје после лечења од 2 – 3
недеље. Према томе, ови лекови се не могу ни прописивати, ни давати „према
потреби“.

Трициклични антидепресиви испољавају антихолинергичка дејства,

као што су поремећај вида, сушење уста, затвор и ретенција мокраће.

Амитриптилин има најјаче изражена антихолинергичка својства, док

тразодон (један од тзв. Атипичних антидепресива) прозрукује врло блага.

У кардиоваскуларном систему трициклични антидепресиви потенцирају

деловање циркулишућих катехоламина, што се најчешће манифестује у облику
поремећаја срчаног ритма.

3.3. Фармакокинетика
Ресорпција трицикличних антидепресива из дигестивног тракта је обично
непотпуна. Код већине представника ове групе лекова постоји изражен „метаболизам
првог пролаза“ кроз јетру. Лекови из ове групе се у високом проценту везују за
протеине плазме.

Трициклични антидепресиви се углавном метаболизују на два начина:

1. трансформацијом трицикличног једра (суделује хидроксилација и

глукуронидација) и
2. променама на алифатичном бочном ланцу (суделује деметилација азота).

Метаболити трицикличних антидепресива излучују се у мокраћи.

Фармакокинетика антидепресивних лекова друге генерације слична је као код

трицикличних антидепресива.

За МАО инхибиторе је карактеристично да њихово дејство траје дуже него што

траје њихов боравак у плазми. Зато се терапијско деловање може проверавати
одређивањем степена (процента) инхибиције МАО у тромбоцитима, а не мерењем
концентрације ових лекова у плазми.

8
 3.4. Индикације
Најважнија индикација за примену трицикличних антидепресива је ендогена
депресија.

Пролазно побољшање се може добити код enuresis nocturna. Побољшање

настаје услед антихолинергичког деловања ових лекова. Повољан ефект траје само за
време узимања лекова.

Хронични бол, често нејасног узрока, који може представљати еквивалент

депресије, или се због њега може развити депресија, може се значајно поправити
трицикличним антидепресивним лековима.

Остале индикације за антидепресиве:

 напади паничног страха,

 обсесивно - компулсивни поремећаји и
 булимија (врста поремећаја у исхрани) (само флуоксетин).

3.5. Нежељени ефекти

Најчешћи нежељени ефекти трицикличних антидепресива је седација.
Са вероватним изузетком протриптилина, сви остали представници групе делују
седативно. У тој седацији се болесници жале на умор и губитак енергије.

Антихолинергичка (атропиниформна) дејства ових лекова су разлог за

појаву већег броја нежељених ефеката, као што су сувоћа уста, опстипација, отежана
акомодација.

У најтежим случајевима могу се јавити ретенција мокраће и паралитички илеус.

Све ове тегобе се могу отклонити неким холинергиком, на пример, бетанехолом.

Због поменутих разлога трициклични антидепресиви се не смеју давати особама

са глаукомом или са аденомом простате.

Због потенцирања дејства катехоламина трициклични антидепресиви

могу проузроковати палпитације (убрзано неправилно лупање срца), тахикардију, и
ортостатску хипотензију, а дужа употреба ових лекова може проузроковати конфузију

9
и хипоманију. Као и током примене фенотиазина, велики број болесника у току
примене трицикличних антидепресива добија на телесној тежини.

3.6. Избор трициклика

Упоредна клиничка испитивања трициклика показују да су они терапијско
приближно еквивалентни. Са појединим представницима групе могуће је да се код
појединих болесника, добију резултати бољи него са другим. Избор правог лека
најчешће се врши емпиријски. Претходно искуство и лекара и болесника, уколико
постоји, може бити драгоцено за избор лека.

10
 4. Хетероциклици друге и треће генерације
Међу овим лековима најпознатији су:

 амоксапин,
 мапротилин,
 тразодон,
 бупропион,
 венлафаксин,
 миртазапин и
 нефазодон.

Њихов механизам деловаља је разнородан, али у највећем делу, ови лекови

проузрукују нисходну регулацију аминских рецептора у великом мозгу, што у крајњој
линији води смањивању активности ових рецептора.

У норадренергичним путевима неки од ових лекова депримирају пресинаптичке

алфа2- и постсинаптичке бета-адренергичке рецепторе.

4.1. Миансерин
То је тетрациклични пиперазиноазепински дериват који испољава
антисеротонинска, антихистаминска и антидепресивна дејства.

Механизам дејства. – Миансерин блокира пресинаптичке алфа2-

адренергичке рецепторе и овим механизмом повећава промет норадреналина у мозгу.

Други механизам је нисходна регулација адренергичких и серотонинских

рецептора у мозгу.

Индикације за миансерин су ендогена и реактивна депресија, као и

касна депресија. У свим овим стањима посебно се поправљају расположење и
поремећаји спавања и отклањају самоубилачке идеје.

11
 Терапијске дозе износе 30 – 90мг дневно. Повољни ефекти се запажају
тек после десетак дана.

Нежељени ефекти миансерина су поспаност, главобоља, вртоглавица, тремор,

знојење, саливација и повраћање.

У поређењу са трицикличним антидепресивима, миансерин не испољава

нежељена антихолинергичка својства.

4.2. Мапротилин
То је један од тетрацикличних антидепресива, који има слабије изражено
седативно и антихолинергичко дејство него трициклични антидепресиви.

Главни му је недостатак што после великих доза може проузроковати

конвулзије.

4.3. Тразодон
То је антидепресив друге генерације који из непознатог разлога код извесних
болесника проузрукује задовољавајућа побољшања депресије, док код других не
проузрукује никакве повољне ефекте.

Главни недостатак је прекомерна седација.

12
 5. Селективни инхибитори преузимања серотонина
Флуоксетин и флувоксамин селективно инхибишу преузимање серотонина у
нервне завршетке. Делују механизмом који је другачији него код трицикличних
једињења.

Главна индикација за флуоксетин су епизоде тзв. велике депресије и то за

амбулантно лечење и траје пет до шест недеља. Епизода постоји ако постоји бар 4 од 8
класичних симптома депресије:

• психомоторна успореност,
• губитак интересовања за свакодневне животне догађаје;
• осећај кривице;
• безвредност;
• осећај великог умора;
• успорено мишљење и отежана концентрација;
• суицидне идеје;
• поремећаји апетита и поремећаји спавања.
Флуоксетин знатно ређе проузрукује нежељене ефекте. Али уколико се јаве
нежељени ефекти, јављају се у виду: мучнине, главобоље, нервозе, дијареје,
анксиозности и тремор. Дневна терапијска доза износи 20 мг.

По фармаколошкој активности флувоксамин је сличан флуоксатину, тј и он

инхибише преузимање серотонина у пресинаптичке нервне завршетке. Ова блокада
наступа врло брзо по започињању терапије, али се повољни ефекти могу запазити тек
после 2 – 3 недеље лечења.

Најчешћи нежељени ефекти флувоксамина су наузеја (мучнина) и повраћање,

нарочито у почетку лечења. Са наставком терапије, ови ефекти се губе. У поређењу са
осталим антидепресивима, флувоксамин проузрукује знатно мање нежељене ефекте.
Терапијске дозе су 60 – 100 мг дневно.

13
 У многим срединама они су постали лекови првог избора за терапију тешке
депресије код суицидних болесника.

6. Инхибитори моноамино-оксидазе (МАО)

МАО – А је амино – оксидаза која примарно делује на норадреналин, серотонин
и тиамин, проузрукујући њихову разградњу.

МАО – Б је ензим који је више селективан за допамин.

Ако се узме да су норадренергичке и серотонергичке синапсе укључене у

депресију, а не допаминергичке онда би селективна блокада МАО-А могла бити
повољан селективни ефект за лечење депресије.

Иреверзибилна блокада ензима МАО, што је иначе карактеристика за старије

МАО инхибиторе, омогућава знатно нагомиловање тирамина у организму и губитак
метаболизма првог пролаза који штити организам болесника од токсичности тирамина
из хране. Из овог разлога старији МАО инхибитори могу проузроковати
хипертензивне реакције, понекад са тешким последицама.

Моклобемид је реверзибилни МАО инхибитор са кратким дејством. Он

инхибише МАО-А и не показује интеракцију са храном у којој се налази већа
количина тирамина (сир, квасац, пиво и др.) па се тако избегавају хипертензивне
нежељене реакције. Међу лекарима, ове реакције су познате под именом “cheese
effect“.

Моклобемид се у потпуности ресорбује из дигестивног тракта у току једног

сата. Његова биолошка расположивост износи свега 44%, јер подлеже метаболизму
првог пролаза кроз јетру. Полувреме елиминације моклобемида износи око два сата.
Индикације за моклобемид су депресивна стања. Дневне терапијске дозе износе 100 до
400 мг, а повољни ефекти се виде већ после два дана лечења. Нежељени ефекти су
вртоглавица, замор, анксиозност, наузеја и повраћање, пролив, сушење уста и
тахикардија.

У поређењу МАО – А је амино – оксидаза која примарно делује на

норадреналин, серотонин и тиамин, проузрукујући њихову разградњу са

14
трицикличним антидепресивима, подношљивост моклобемида је знатно боља.
Преосетљивост на храну (посебно сир) је изузетно ретка, али је ипак могућа
Контраиндикације су конфузна стања у психијатрији и преосетљивост на моклобемид.

6.1. Селегилин
Уведен је у терапију као антипаркинсоник, али је касније откривено да има
извесно антидепресивно и корисно психотропно деловање.

Потребне су дозе од преко 10 мг које јај смањују активност МАОБ, али се при
томе донекле губи селективност лека, тј. он почиње да делује и на МАОА.

Лоша особина селегилина је што у организму може бити трансформисан у

метаболички продукт који има структуру и неурофармакологију сличну ако
амфетамин.

15
 7. Предозирање и акутно тровање
Симптоми предозирања настају ако лекар или сам болесник повећавају дневне
дозе до степена када се појављују тежи нежељени ефекти. Међутим, код великог броја
депресивних болесника јако су изражене тенденције ка самоубиству. Врло често
болесници за самоубиство користе управо таблете којима се лече, тј. антидепресивне
лекове.

Трициклични антидепресиви
После предозирања или акутног тровања трициклични антидепресиви
проузрокују тешке и опасне симптоме. Да би се избегла могућност суицидалних
покушаја, пожељно је да паковање лека буде код члана породице.

Предозирање или тровање трициклицима су озбиљан хитан медицински

проблем. Најважнији симптоми су:

• кома(понекад са метаболичком ацидозом),

• депресија дисања,

• агитираност или делиријум,

• неуромишићна пренадраженост и

• грчеви, хиперпирексија,

• парализа црева и мокраћне бешике,

• поремећаји срчаног рада, посебно аритмије.

Посебно тежак проблем су поремећаји срчаног рада. За отклањање аритмија се

користе лидокаин, пропранолол и фенитоин, док су хинидин и прокаинамид
контраиндиковани.

Антидепресиви друге генерације:

• Предозирање амоксапина проузрокује симптом неуротоксичности са
појавом грчева, који се тешко сузбијају.

16
 • Предозирање мапротилина проузрокује не само грчеве већ и симптоме
кардиотоксичности.

Предозирање осталих антидепресива друге генерације обично не ствара веће

проблеме и може се кориговати уобичајеним симптоматским мерама.

Инхибитори МАО
Тровање инхибиторима МАО се манифестује

• агитацијом,
• делиријумом,
• мишићном пренадраженошћу,
• грчевима,
• шоком и
• хипертермијом.
Сви ови симптоми се отклањају симптоматском терапијом.

Селективни инхибитори преузимања серотонина

Ова група антидепресива проузрокује знатно мање нежељених ефеката него
трициклици и хетероциклици. Опасна интеракција може наступити ако се флуоксетин,
или неки од новијих инхибитора преузимања серотонина, примени у времену када се
болесник већ лечи МАО инхибиторима. Таква комбинација знатно повећава количину
моноамина у мозгу, а којима је истовремено инхибисано преузимање, па се код
болесника развија серотонински синдром.

У овом синдрому је количина серотонина на синапсама знатно повећана а

манифестује се следећим симптомима:

• хипертермија,
• ригидитет скелетних мишића,
• миоклонус, врло брзе промене менталног статуса,
• могућа је и витална угроженост.

17
 8. Избор антидепресива
Боља подношљивост специфичних инхибитора преузимања серотонина чини их
лековима избора за већину болесника.

Овде важи правило да се налажење правог лека и праве дозе мора вршити на
сваком болеснику појединачно.

Трициклици и лекови друге и треће генерације се разликују по степену седације

коју проузрокују. Насупрот овоме, специфични инхибитори преузимања серотонина
немају седативне ефекте, а уз то су прилично сигурни при прекорачењу дозе. Они су
постали најупотребљивији антидепресиви и зато што се могу узимати и у једној дози
дневно. Још није убедљиво показано да ови лекови корисно утичу на исход
дуготрајног лечења депресије, а посебно на учесталост суицида.

МАО инхибитори се користе у терапији атипичних депресија, тј. оних са

знатном анксиозношћу, фобичним карактеристикама и хипохондријом.

8.1. Антиконвулзивна терапија

Електроконвулзивна терапија депресије изводи се уз помоћ посебног апарата
чије електроде могу бити постављене на било коју страну главе пацијента. Пожељно је
да болесник буде изложен благој општој анестезији, као и да је претходно третиран
неким од релаксантних лекова.

Све се ово чини у циљу избегавања могућих физичких повреда приликом

електричког удара.

Истовремено се код болесника изводи вештачко дисање.

Електроконвулзивна терапија је ефикасна скоро у истим процентима као и

фармакотерапија антидепресивима, тј. проценти побољшања се крећу од 60-80.
Електроконвулзивна терапија је посебно ефикасна у депресијама са посебно
израженим суицидним тенденцијама.

Тачан механизам деловања електроконвулзија још није познат.

18
 9. Закључак
Поремећаји афекта су манија и депресија. Било који од ових поремећаја афекта
може бити удружен са психозом, коју карактеришу поремећаји мишљења и перцепције
(илузије). С друге стране, психоза може имати поремећај афекта као један од
симптома.

Манија се карактерише хиперактивношћу, не контролисаним мислима и

говором, као и дисфоријом (блажа форма депресивног поремећаја, супротно од
еуфорије, осећај нелагодности и незадовољства). Лекови избора у терапији маније су:
антипсихотици и литијум. Депресија се карактерише следећим поремећајима: осећај
бескрајне туге, песимистичка забринутост, самооптуживање, самоубилачке
тенденције, несаница, анорексија и психичко успорење. У терапији депресија користе
се лекови из овог поглавља.

Најважнији антидепресиви који се користе су трициклични антидепресивни

лекови, хетероциклици – антидепресиви друге и треће генерације, селективни
инхибитори преузимања серотонина и инхибитори моно-амино-оксидазе(МАО
инхибитори), њихова ефикасност се огледа у побољшању расположења, отклањању
осећаја страха и смањењу или потпуној редукцији депресивних мисаоних садржаја.

Симптоми предозирања настају ако лекар или сам болесник повећавају дневне
дозе до степена када се појављују тежи нежељени ефекти. Међутим, код великог броја
депресивних болесника јако су изражене тенденције ка самоубиству. Врло често
болесници за самоубиство користе управо таблете којима се лече, тј. антидепресивне
лекове.

Боља подношљивост специфичних инхибитора преузимања серотонина чини их

лековима избора за већину болесника. Овде важи правило да се налажење правог лека
и праве дозе мора вршити на сваком болеснику појединачно.

У лечењу депресивних стања друга метода јесте антиконвулзивна терапија.

Електроконвулзивна терапија депресије изводи се уз помоћ посебног апарата чије
електроде могу бити постављене на било коју страну главе пацијента. Пожељно је да

19
болесник буде изложен благој општој анестезији, као и да је претходно третиран неким
од релаксантних лекова.

10. Литература
Варагић М., В. и Милошевић П., М. (2007). Фармакологија, двадесетпрво
издање.

20