ĐỀ CƯƠNG HÓA DƯỢC ĐẠI CƯƠNG

Bài 1 : Tìm hiểu về hóa dược đại cương

I. Khái niệm về hóa dược và mục đích của nó

- Hóa dược là ngành khoa học nghiên cứu và phát triển (phát minh, thiết
kế) các loại thuốc hóa dược (các hợp chất hóa học có hoạt tính sinh học –
hoạt chất) mới ứng dụng trong y học với mục đích phòng và điều trị bệnh.

- Hóa dược bao gồm phân lập các hợp chất thiên nhiên; tổng hợp hoặc
bán tổng hợp các hoạt chất mới; nghiên cứu cấu trúc và hoạt tính sinh
học.

- Hóa dược làm sáng tỏ sự tương tác giữa các hoạt chất với các dạng thụ
thể quan - receptor (enzyme, ADN). Chúng nghiên cứu quá trình hấp thụ,
vận chuyển phân bố, chuyển hóa và bài tiết các hoạt chất.

- Genomic nghiên cứu về hệ thống gen cơ thể người và xác định các gen
quan trọng, ảnh hưởng tới sức khỏe.

- Proteomic nghiên cứu các protein mới trong cơ thể được biểu diễn/qui
định bởi hệ gen; xác định cấu trúc và chức năng của chúng nhằm tăng
hiệu quả tiếp cận/hoạt động của thuốc.

- Thuốc biệt dược (dược phẩm): là loại thuốc được sản xuất với tên
thương mại và dùng để điều trị bệnh – được bảo hộ sở hữu trí tuệ.

- Thuốc hóa dược: là hoạt chất (phân tử) được sử dụng như thuốc biệt
dược hoặc là thành phần của thuốc biệt dược trong chuẩn đoán, điều trị,
giảm thiểu, phòng ngừa và ngăn chặn bệnh.

- Nghiên cứu về các quá trình phát triển thuốc tổng thể: từ việc nghiên
cứu phát triển các loại thuốc dẫn đường cho đến các thử nghiệm lâm
sàng. Quá trình tổng hợp thuốc hóa dược, xác định cấu trúc của thuốc và
mối quan hệ giữa cấu trúc và hoạt tính – nghiên cứu tư duy thiết kế và
phương pháp phát triển các loại thuốc tiềm năng, ứng dụng phương pháp
mô hình hóa phân tử.  Tìm hiểu các khái niệm hóa học, dược học, sinh
học của quá trình phát triển thuốc – hiểu rõ bản chất đa ngành của hóa
dược. Tìm hiểu về dược động học (pharmacokinetics) và dược lực học
(pharmacodynamics). Cơ chế tác dụng và đích tác dụng của thuốc. 
Nghiên cứu một số quá trình trao đổi chất của cơ thể và tác động tích cực
của nó đến quá trình điều trị. Nghiên cứu và hiểu biết về các thụ thể
(receptor) và các enzyme. Hiểu được ảnh hưởng của các phân tử, đại
phân tử (protein, enzyme, …) tới các quá trình của tế bào (hoạt động của
tế bào, bệnh cấp tế bào) và định hướng điều trị hiệu quả.

II. Một số công cụ chính trong phát triển thuốc hóa dược.

- Sử dụng kỹ thuật tạo hiệu ứng cản trở không gian.

- Hiệu ứng điện tử - thay thế bằng các nhóm đẳng cấu điện tử sinh học.
- Block nhóm chức hoặc vị trí nhạy cảm với chuyển hóa (enzym) hoặc
tương tác với thụ thể (receptor).
- Loại bỏ các nhóm nhạy cảm chuyển hóa, các nhóm hoạt động hóa học,
tuy nhiên vẫn giữ nhóm thể hiện hoạt tính.
- Kỹ thuật chuyển nhóm chức tương đương, xây dựng nhóm chức tương
đương

III. Tiêu chuẩn thuốc

- Có hoạt tính sinh học cao, hữu ích.

- Có độ chọn lọc cao và thời gian tác dụng đáp ứng yêu cầu (thời gian bán
thải).
- Không độc tính và ít/không gây tác dụng phụ.
- Có độ tinh khiết cao (hiểu dưới dạng hoạt chất).
- Độ bền lớn, dễ bảo quản.
- Chi phí sản xuất hợp lý và dễ đến tay người tiêu dùng, …

IV. Thử nghiệm lâm sàng

- Giai đoạn thứ nhất : (thời gian khoảng 02 năm) nghiên cứu đánh giá:
độ an toàn, sự dung nạp thuốc (liều dùng và tác dụng phụ), dược động
học (pharmacokinetic) và tác dụng dược lý (pharmacodynamic) trên 1
lượng tình nguyện viên (theo quy định 20 – 100 người.

- Giai đoạn thứ hai : (thời gian khoảng 03 năm): đánh giá hiệu quả của
thuốc, đánh giá tác dụng phụ và các khía cạnh an toàn khác, xác định rõ
liều dùng qua nghiên cứu đánh giá trên nhóm vài trăm bệnh nhân.

- Giai đoạn thứ ba : (thời gian khoảng 06 năm): Đánh giá trên mức
độ lớn các bệnh nhân (vài ngàn) trong các bệnh viện nhằm xác định rõ
hiệu quả sử dụng thuốc, và theo dõi chặt các phản ứng bất lợi/tác dụng
phụ khi sử dụng thuốc lâu dài. Đơn được nộp cho cơ quan quản lý cấp
phép sử dụng, lưu hành ( FDA ). Thời gian xem xét đơn từ vài tháng đến
vài năm trước khi đưa ra thị trường.
V. Dược động học và thiết kế thuốc
Thiết kế phát triển thuốc đảm bảo

- Sau khi qua quá trình chuyển hóa trong cơ thể, thuốc tới
receptor vẫn còn hoạt tính.

- Thuốc phải có độ phân cực – đảm bảo tan được trong nước
– dịch dạ dày, máu.

- Thuốc phải có tính thân dầu – đảm bảo thẩm thấu được qua
màng tế bào đích – receptor, màng niêm mạc để hấp thu vào máu.

- Thuốc không bị giữ tại các mô mỡ  tính thân dầu vừa đủ.

- Thuốc ít tồn tại dưới dạng anion  không liên kết mạnh với
các protein trong máu.

- Thuốc ít tồn tại dưới dạng cation  không liên hợp với các
acid nucleic.

- Thuốc bền với các enzyme chuyển hóa/chuyển hóa thành

các hợp chất có hoạt tính.

- Thuốc tác dụng lên hệ thần kinh phải vượt được qua hàng
rào máu não. (không nên thẩm thấu qua hàng rào nhau thai).

VI. Chất dẫn đường.

- Các hợp chất tiềm năng tương đồng về cấu trúc được
thử nghiệm, lựa chọn và đánh giá tổng thể nhằm tìm ra các chất dẫn
đường, với các đặc điểm chính là thể hiện hoạt tính sinh học, dược lý hữu
ích mong muốn. Các chất dẫn đường có thể có tác dụng phụ, có thể có
độc tính không mong muốn, …

- Hóa dược hiện đại nghiên cứu phát triển chất dẫn
đường.

- Chất dẫn đường được nghiên cứu biến đổi cấu trúc
nhằm tăng độ chọn lọc hoạt tính, tăng tác dụng và giảm độc tính.

- Thuốc hóa dược tiềm năng (drug candidate) Xác

định hoạt tính sinh học, dược lý học và các nghiên cứu in vivo.
 - Thuốc hóa dược lâm sàng (clinical drug) Tiến hành
các thử nghiệm lâm sàng trên người.

VII. Phát triển hoạt chất dẫn đường

- Xác đinh chất dẫn đường liên quan chặt chẽ

tới việc đánh giá hoạt tính dinh học và có sư so sánh với chất
chứng/chuẩn (control compound).

- Khảo sát/đánh giá hoạt tính sinh học – thực

nghiệm trong trong môi trường/hệ sinh học xác định hợp chất có thể hiện
hoạt tính và tiềm năng được thể hiện tương quan với chất chứng như thế
nào. Sàng lọc sinh học.

- Thử nghiệm in vitro: khảo sát hoạt tính gây

độc tế bào (cytotoxicity), ức chế enzyme (inhibitor) hay đối kháng
(antagonist) với 1 thụ thể nhất định. Có thể là thử nghiệm in vivo: thử
nghiệm hoạt tính hướng thần trên động vật như chuột, thỏ, chó, khỉ, …

- High-thoroughput screenings (HTS - sàng lọc

hiệu năng cao ) là phương pháp hiện đại được ứng dụng để xét nghiệm
sàng lọc đánh giá hoạt tính sinh học hoàn toàn tự động với sự kết hợp của
robot, software, AI, ... Ưu điều là phương pháp này phân tích 1 số lượng
lớn các mẫu thử cùng lúc tại 536 - 3456 lỗ/giếng (submicroliter volume)
với 1 lượng nhỏ các hợp chất. Chúng kết hợp với phương pháp kết hợp
với phương pháp Combinatorial chemistry (Hóa học tổ hợp) hiện đại có
thể giúp các nhà hóa học/hóa dược tổng hợp, sàng lọc đánh giá được
1000 – 10000 chất mỗi ngày.

VIII. Các bước phát triển hoạt chất dẫn đường

- P1 : Sàng lọc ngẫu nhiên (random screening),

trước những năm 1935 là phương pháp duy nhât và hiện nay vẫn còn
được áp dụng trong việc nghiên cứu và phát triển các loại thuốc mới. Đặc
biệt khi có thể kết hợp với HTS và khi không biết rõ đích tác dụng cũng
như môi liên quan giữa cấu trúc và hoạt tính sinh học (SAR).

- Hợp chất thiên nhiên (vi sinh vật, thực

vật và sinh vật biển)

- Sàng lọc tác nhân chống ung thư những

năm 1970 và sàng lọc hoạt tính kháng khuẩn những năm 1940.
 - P2 : Sàng lọc định hướng/hướng đích
(nonrandom screening), là một cách tiếp cận chuyên sâu hơn so với sàng
lọc ngẫu nhiên. Các hợp chất có cấu tạ tương đồng với hoạt chất đã được
xác định thông qua sang lọc ngẫu nhiên, hoặc hợp chất có cấu trúc khác
biệt một vài nhóm chức được lựa chọn khảo sát.

- Sàng lọc ngẫu nhiên tác nhân chống ung

thư vào cuối những năm 1970 đã chuyển thành sàng lọc có định hướng
(ngân sách và nhân lực)

- P3 : Dựa trên nghiên cứu chuyển hóa thuốc

(drug metabolism study). Chất chuyển hóa (metabolite) –là sản phẩm
phân hóa qua quá trình hóa học/sinh hóa của thuốc trong cơ thể (động,
thực vật hoặc trong môi trường tương tác với vi sinh vật). Các chất
chuyển hóa sẽ được phân lập, và nghiên cứu xác định hoạt tính. Trong
nhiều trường hợp, các chất chuyển hóa chính là các tác nhân thể hiện hoạt
tính sinh học chính thức thành các chất dẫn đường mới.

- P4 : Dựa trên các nghiên cứu thử nghiệm

lâm sàng. Trong các nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng, các thuốc hóa
dược có thể thể hiện nhiều hoạt tính/tác dụng phụ hữu ích khác. Và do đó
trong rất nhiều trường hợp, chúng có thể được phát triển thành các chất
dẫn đường mới.

- Tác nhân kháng histamine –

dimenhydrinate – khi thử nghiệm chống dị ứng đã thể hiện tác dụng hỗ
trợ chống say xe ô-tô ❑
→  thuốc chống say tầu thủy, xe ô-tô và máy bay.

- Thuốc chống trầm cảm (antiderpressant)

– có tác dụng hỗ trợ cai nghiên thuốc lá và hiện đang được sử dụng phổ
biến trên thị trường dưới tên gọi là Zyban với cả hai tác dung là hỗ trợ cai
nghiên thuốc lá và chống trầm cảm.

IX. Một số phương pháp tiếp cận duy lý- hướng đích, chuẩn mực,
hiện đại

- Phương pháp tiếp cận này trực tiếp xác định chất dẫn đường với hoạt
tính cụ thể. Khó có thể dự báo được tác dụng phu, hoạt tính, quá trình vận
chuyển và chuyển hóa của thuốc. Khi đã xác định được cấu tạo của chất
dẫn đường (chứa nhóm cấu trúc thể hiện hoạt tính hữu ích) thì các nhà
hóa dược tiến hành biến đổi cấu trúc này bằng các phương pháp hóa học,
hóa sinh để thu được thuốc biệt dược với các tác dụng và ưu điểm mong
muốn.
- Các bước định hướng tổng hợp hoạt chất với hoạt tính cụ thể :

+ B1 : Xác định biểu hiện, tình trạng bệnh lý;

phân biệt được các triệu chứng tương đồng của các bệnh giống nhau.

+ B2 : Nguyên nhân, mức độ mất cân bằng sinh

hóa cơ thể; xâm nhập của vi sinh vật lạ, chất lạ vào cơ thể; sự phát triển
ko bình thường của tế bào từ đó xác định  mục tiêu.

+ B3 : Phát triển chất kháng vận (antagonist)

hoặc đồng vận (agonist) thụ thể; ức chế hoặc kích hoạt enzyme chuyên
biệt, ức chế enzyme sinh vật ngoại lai, can thiệp vào chức năng hoặc quá
trình sinh tổng hợp AND ❑→ phương pháp can thiệp.

X. Biến đối cấu trúc tối ưu hóa cấu trúc chất dẫn đường

- Xác định phần cấu trúc mang hoạt tính sinh

học – Dược lực học (pharmacodynamics) nghiên cứu các tương tác cụ thể
của thuốc với các thụ thể được thể. Trong đó, không phải tất cả các
nguyên tử, nhóm nguyên tử của phân tử thuốc sẽ liên kết/tương tác với
thụ thể. Chỉ một phần nhỏ hoặc 1 nhóm nhỏ các nguyên tử tham gia
tương tác với thụ thể và chịu trách nhiệm về hoạt tính sinh học thể hiện –
nhóm này được gọi là pharmacophore (nhóm thể hiện dược tính). Các
nguyên tử khác hoặc các phần khác được gọi là nhóm phụ trợ hoặc ngoại
lai.

- Các nhóm phụ trợ/ngoại lai – hữu ích trong

việc định hình các nhóm dược lý ở vị trí cần thiết/thích hợp.

- Các nhóm phụ trợ/ngoại lai – cản trở không

gian, ảnh hưởng các liên kết với thụ thể,… cần phải loại bỏ ❑→ tối ưu

hóa cầu trúc chất dẫn đường.

- Biến đổi cấu trúc, tối ưu hóa chất dẫn đường –

không làm thay đổi khung liên kết – sẽ giải quyết được các vấn đề được
động học quan trọng (hấp thụ, chuyển hóa, phân bố, đào thải, …)

XI. Nguyên lý Bekket- Casy

- Thuốc giảm đau gây nghiện tiềm năng (dạng

opiate tương tác với receptor μ-morphine) thì cấu trúc của chúng cần phải
có:
+ một nguyên tử carbon bậc bốn;
+ có nhân thơm gắn với nguyên tử cacbon này;
+ nguyên tử nitơ bậc ba nằm cách nguyên tử carbon bậc bốn nói trên hai
nguyên tử carbon có lai hóa sp3.

- Etorphine mạnh gấp 3200 lần Morphine

- Các chất đồng vận của morphin

+ Pentapeptid nội sinh (còn

gọi là enkephaline); là những tác nhân đồng vận (agonists) bioreceptor
của morphine.

+ Động vật có vú có sản sinh

morphine nội sinh - endogenous morphine endorphine:

+ Các hoạt chất opiorat

tương tự có nguồn gốc thực vật và tổng hợp khác – những chất ngoại sinh
đối với cơ thể người

Bài 2 : Thiết kế và phát triển thuốc

I. Biến đổi cấu trúc. Tối ưu hóa chất dẫn đường

- Xác định phần cấu trúc mang hoạt tính sinh học:

+ Không phải tất cả các nguyên tử, nhóm

nguyên tử của phân tử thuốc sẽ liên kết/tương tác với thụ thể.

+ Chỉ một phần nhỏ hoặc 1 nhóm nhỏ các

nguyên tử tham gia tương tác với thụ thể và chịu trách nhiệm về hoạt tính
sinh học thể hiện – nhóm này được gọi là pharmacophore (nhóm thể hiện
dược tính).

+ Các nguyên tử khác hoặc các phần khác được

gọi là nhóm phụ trợ hoặc ngoại lai.

- Các nhóm phụ trợ/ngoại lai – hữu ích trong việc định hình các nhóm
dược lý ở vị trí cần thiết/thích hợp.
- Biến đổi cấu trúc, tối ưu hóa chất dẫn đường – không làm thay đổi
khung liên kết – sẽ giải quyết được các vấn đề được động học quan trọng
(hấp thụ, chuyển hóa, phân bố, đào thải, …)

II. Đơn giản hóa cấu trúc. Xác định dược tính

- B1 : Cấu hình thể hiện hoạt tính (Bioactive conformation)

- B2 : Đảm bảo liên kết với thụ thể (receptor)
- B3 : Tối ưu hóa cấu trúc tăng tác dụng hữu ích (giảm đau) loại bỏ các
tác dung phụ

III. Nguyên lý Bekket- Casy

- Meperidine – có hoạt tính giảm đau chỉ còn bằng 10 – 12% của
morphine.

- Methadone có tâm bất đối và chỉ có dạng đồng phần (-)-methadone

được sử dụng trong điều trị cai nghiên ma túy (heroin) – do hoạt tính thấp
hơn và bị đào thải chậm hơn morphine, thích hợp với việc loại bỏ từ từ
quá trình nghiện

IV. Các chất đồng vận của morphin

– Pentapeptid nội sinh (còn gọi là enkephaline); là những tác nhân đồng
vận (agonists) bioreceptor của morphine.

– Động vật có vú có sản sinh morphine nội sinh - endogenous morphine

endorphine

– Các hoạt chất opiorat tương tự có nguồn gốc thực vật và tổng hợp
khác – những chất ngoại sinh đối với cơ thể người.

V. Biến đối cấu trúc chất dẫn đường bằng cách thay đổi nhóm chức

- Khi đã có được cấu trúc chất dẫn đường, việc thay đổi cấu trúc hóa học
sẽ góp phần tạo ra được các hoạt chất với hoạt tính sinh học hữu ích
mong muốn ( có chủ đích ).

Ví dụ : nhóm carbutamide chuyển hóa thành nhóm tolbutamide. Nhóm

carbutamide có tác dụng chính là kháng khuẩn, tác dụng phụ chống tiểu
đường khi chuyển hóa thành nhóm tolbutamide chỉ có tác dụng phụ
chống tiểu đường.
- Đánh giá và xác định việc thay thế nhóm chức nhằm thu được các hợp
chất với hoạt tính mong muốn có thể xuất phát từ kinh nghiệm và cơ chế
chuyển hóa.

Ví dụ : nhóm chlorothiazide chuyển hóa thành diazoxide. Nhóm

chlorothiazide là nhóm thuốc chống tăng huyết áp, có tác dụng lợi tiểu
mạnh (do tăng cường bài tiết ure). Khi chuyển hóa nhóm thuốc này thành
diazoxide thì chỉ còn có tác dụng hạ huyết áp và mất tác dụng lợi tiểu.

Ví dụ : nhóm phenobarbital chuyển hóa thành benzonal. Nhóm thuốc

phenobarbital là nhóm thuốc có tác dụng gây ngủ và khi chuyển hóa
nhóm thuốc này thành benzonal thì nhóm thuốc này có tác dụng chống
động kinh.

VI. Quan hệ cấu tạo và hoạt tính sinh học (SAR)

Nhóm thuốc có cấu trúc Nhóm thuốc không có

đặc thù
- Phần lớn các thuốc hóa
dược thuộc nhóm này
- Cấu trúc có đặc trưng và
liên kết trực tiếp với các
thụ thể hoặc các enzyme
- Các hợp chất có chung
đặc điểm cấu tạo có thể có
hoạt tính giống nhau.
- Sự thay đổi nhỏ trong cấu
tạo cũng sẽ dẫn đến thay
đổi hoạt tính.
cấu trúc đặc thù
- Không có công thức đặc
trưng cụ thể.
- Hoạt tính sinh học có thể
tương đồng, nhưng cấu tạo
thì rất đa dạng.
- Phần cấu trúc mang hoạt
tính – đảm bảo giữ
nguyên, còn các phần có
thể sửa đổi để tối ưu hóa
cấu trúc.
- Nghiên cứu về SAR cần
có cơ sở dữ liệu lớn các
hợp chất – thư viện các
hoạt chất có cấu trúc tương
đồng, để thử nghiệm và
xác định được mối quan hệ
giữa cấu trúc và hoạt tính
sinh học

VII. Đặc điểm liên quan cấu trúc và hoạt tính sinh học của thuốc điều
trị hưng cảm.

- Khoảng cách giữa hai nguyên tử N phải tối thiểu là 3 C lai hóa sp3 ,
mạch càng dài hoạt tính càng giảm.
- Nguyên tử N ở mạch nhánh phải tồn tại ở dạng amin bậc 3.

- Vị trí C2 gắn nhóm hút điện tử thì hoạt tính của thuốc tăng lên.
- Nhóm thế tại vị trí 10 ảnh hướng tới hoạt tính của thuốc, được chia làm
3 nhóm: mạch HC thẳng; chứa nhân piperidine ; chứa nhân piperazine.

- Cơ chế tác dụng : không làm giảm lượng hợp chất dẫn truyền thần kinh
- dopamin tại xinap; Tuy nhiên, úc chế các receptor của những amin này
ở phần sau xinap (khác với reserpine).

VIII. Đặc điểm cấu tạo và hoạt tính sinh học của nhóm thuốc an thần
Barbiturate

- Khi xuất hiện các nhóm thế (R1 và R2 ) tại vị trí C5 thì mức độ khuếch
tán của thuốc trong não tăng lên, do đó hoạt tính gây ngủ sẽ tăng lên.

- Sự xuất hiện một nhóm thế aryl sẽ có khả năng chống co giật, nếu xuất
hiện 2 nhóm ❑ → mất hoạt tính gây ngủ.

- Thay nguyên tử Oxy ở vị trí C2 (bằng S, ONa …) chúng ta thu được

hoạt tính gây mê nhanh, nhưng thời gian tác dụng ngắn.

- Sự xuất hiện 1 nhóm thế methyl/ethyl tại 1 vị trí của Nitơ sẽ cho dẫn
xuất ức chế TKTW mạnh, nhưng thời gian tác dụng ngắn. Tác dụng ức
chế TKTW sẽ càng mạnh hơn khi các nhóm thế là các dẫn xuất
hydrocacbon không no.

IX. Tối ưu hóa cấu trúc dẫn đường và khái niệm chỉ số trị liệu

- Nghiên cứu SAR, biến đổi cấu trúc có nhiều cách tiếp cận khác nhau ❑ →

 khái niệm tỷ lệ trị liệu/chỉ số trị liệu – thước đo mức độ an toàn của
thuốc – Tỷ lệ giữa nồng độ của thuốc thể hiện tác dụng không mong
muốn đối với nồng độ thuốc thể hệ tác dụng mong muốn

- Phương pháp thông thường để xác định tỷ lệ trị liệu là liều giới hạn độc
tính so với hiệu quả dược lý mong muốn trên mô hình động vật (có thể là
con người).
Therap index = [LD50] / [ED50] (liều gay chết hoặc gây độc )

- Chỉ số trị liệu càng lớn thì thuốc càng an toàn. (ví dụ để thể hiện hoạt
tính không mong muốn phải dùng lượng lớn đến gram, tuy nhiên đối với
tác dụng mong muốn chỉ cần mg.
- Một số bệnh hiểm nghèo như ung thư, AIDS,… thì chỉ số trị liệu có thể
thấp (1-5) nhưng thông thường, chỉ số trị liệu dao động trong khoảng 10 –
100.

X. Ảnh hưởng của mạch Cacbon đến hoạt tính

- Hoạt tính thay đổi theo độ dài của mạch cacbon và thường đạt max khi
mạch C đạt từ 5 tới 9 và giảm đột ngột.

- Mạch phân nhánh cũng cũng ảnh hưởng làm giảm hoạt tính của thuốc.
Mạch alkyl phân nhánh có tính lipophilic thấp hơn mạch thẳng.

XI. Bioisosterism – định hướng quan trọng nghiên cứu phát triển
thuốc mới

- Các hợp chất đẳng cấu sinh học (bioisostere) – là các hợp chất đẳng cấu
điện tử, có cùng một tác dụng sinh học (tương tác tới cùng một thụ thể -
mục tiêu tác dụng của thuốc), do chúng có sự tương đồng về các tính
chất/đặc điểm hóa học & vật lý.

- Chiến lược quan trọng nghiên cứu thiết kế và phát triển thuốc mới, tìm
kiếm các thuốc có tương tác tốt hơn với thụ thể, hạn chế tác dụng phụ và
độc tính của thuốc.

XII. Tác dụng của việc thay đổi các nhóm cầu điện từ

1) Cấu tạo: Nếu phần được thay thế bằng nhóm đẳng cấu điện tử có vai
trò về cấu trúc trong việc nắm giữ các chức năng khác trong 1 định dạng
hình học cụ thể thì các yếu tố kích thước, hình dạng và liên kết hydro là
các yếu tố rất quan trọng.
2) Tương tác với receptor: Nếu phần được thay thế tham gia vào quá trình
tương tác đặc biệt với các receptor hoặc enzyme, thì tất cả các thông số
đều quan trọng, trừ khả năng hòa tan trong nước và trong dầu.
3) Dược động học: Nếu phần thay thế cần thiết cho các quá trình hấp thụ,
vận chuyển, chuyển hóa hoặc bài tiết hợp chất thì các yêu tốt tính ưa dầu,
tính ưa nước, pKa, liên kết hydro là rất quan trọng.
4) Quá trình chuyển hóa: Nếu phần thay thế tham gia vào quá trình ngăn
chặn hay hỗ trợ quá trình trao đổi chất các tính chất hóa học là yếu tố rất
quan trọng.
XIII. Đặc điểm và liên quan đến cấu trúc- hoạt tính kháng khuẩn

- Sự có mặt của vòng β-lactam.

- Nhóm carboxylic tự do, chỉ cho phép các dẫn chất tiền thuốc tại nhóm
này với mục đích hỗ trợ dược động học của thuốc.
- Đối với họ penicillin cần có sự có mặt của vòng thiazilidin. Sức căng
của hệ vòng β-lactam vàng lớn, tác dụng kháng khuẩn càng mạnh, tuy
nhiên độ bền sẽ giảm.
- Mạch nhánh axylamino tại vị trí 6 là cần thiết cho hoạt tính. Mạch
nhanh này góp phần tạo nên các dẫn xuất khác nhau của họ penicillin.
- Nguyên tử S thường gặp, tuy nhiên có thể thay bằng C, O.
- Cấu hình cis tại vị trí 5 và 6.

XIV. Chất trung gian dẫn truyền xung thần kinh (neurotransmitter)

- Các tiêu chuẩn của một chất trung gian dẫn truyền xung động thần
kinh :

+ Có các tiền chất và/hoặc các enzym tổng hợp chất

đó tại phần trước xinap.
+ Chất đó có mặt trong phần trước của xinap, được
giải phóng trong các túi xinap (cúc xinap – synaptic vesicle).
+ Tồn tại một lượng đủ lớn chất đó trong nơron trước
xinap và tác động hiệu quả lên nơron (hoặc tế bào cơ) sau xinap.
+ Có các thụ thể tiếp nhận các chất đó tại phần sau
xinap.
+ Có một cơ chế hoá sinh làm bất hoạt chất đó.

Bài 3 : Receptor 1

I. Ảnh hưởng của yếu tố dược động học và dược lực học

- Dược lực học ( pharmacodynamic ) nghiên cứu :

+ Các tương tác cụ thể của thuốc hoặc chất chuyển

hóa với các mục tiêu sinh học/ thụ thể : các cơ quan, tế bào, mô, enzyme,
hoocmon...
+ Đặc điểm cấu tạo của thuốc hoặc chất chuyển hóa
trong tương tác với thụ thể.
+ Sự tương tác của thuốc và thụ thể sẽ kích hoạt phản
ứng đáp trả của cơ thể

- Dược động học ( pharmacokinetic ) nghiên cứu :

+ Các phương pháp đưa thuốc vào trong cơ thể, các
quá trình hấp thụ, phân bố thuốc trong cơ thể;
 + Quá trình thẩm thấu qua màng tế bào, quá trình tiếp
cận của thuốc với mục tiêu/đích;
+ Quá trình chuyển hóa của thuốc, đường đi, tốc độ
biến đổi/phân hủy sinh học, sự bài tiết/thải loại thuốc.

- Ba phần tư số hoạt chất ứng cử viên không thể được thử nghiệm lâm
sàng do các vấn đề dược động học khi thử nghiệm với động vật.
- Chưa tới 10% số hoạt chất được thử nghiệm lâm sàng có thể đưa ra thị
trường, nguyên nhân là do các vấn đề liên quan tới dược động học.
- Khoảng 40% số hoạt chất thử nghiệm lâm sàng không thành công do
yếu tố dược động học – tính sinh khả dụng đường uống kém hoặc thời
gian bán hủy trong huyết tương ngắn.

II. Màng tế bào

- Thuốc khuếch tán, thẩm thấu, từ dịch ngoại bào sẽ đến vị trí nhất định
trong tế bào – quá trình chậm và ảnh hưởng nhiều yếu tố (pH, cấu trúc
phân tử thuốc,…). Thuốc sẽ trải qua các quá trình tại hai môi trường khác
nhau: ưa dầu – màng tế bào; ưa nước – dịnh nội bào (dung dịch loãng các
muối).
- Màng tế bào - bảo vệ tế bào; bề mặt với các enzyme, protein có thể gắn
kết, … Hàng rào máu não là màng bao quanh các mao mạch trong hệ
TKTW và bảo vệ nó khỏi sự khuếch tán thụ động các hóa chất phân cực
trong máu vào não.

III. Xác định tính ưa dầu

- Hansch – đề xuất mô hình tác dụng của thuốc: Độ hòa tan của hoạt chất
trong 1-octanol (mô phỏng như màng tế bào do có mạch ankan no dài và
có nhóm OH có thể liên kết H) so với độ hòa tan trong nước (dịch nội
bào). Các yếu tố mạch các bon dài ưa dầu, đầu OH ưa nước, và phân tử
nước ❑ → gần với trạng thái màng tế bào tự nhiên.

- Hệ số phân bố P - độ hòa tan trong 1-octanol so vói độ hòa tan trong

nước

[compound ]oct
P = [compound ]aq .(1 −ɑ)
Trong đó ɑ là mức độ phân ly của hợp chất được xác định từ hằng số ion
hóa

- Gía trị P được xác định bằng thực nghiệm hòa tan trong 1-octanol và
nước. P phụ thuộc vào nhiệt độ và nồng độ, tuy nhiên trong dung dịch
loãng và thay đổi nhiệt độ ko đáng kể (5oC) – P thay đổi ko nhiều.
- Tốc độ di chuyển của hoạt chất qua màng tế bào tỷ lệ với log (hệ số
phân bố giữa dung môi hữu cơ và nước)  mô hình xác định hiệu lực của
thuốc có thể thông qua giá trị log P.

IV. Nguyên lý Lipinski

- Dược động học cũng có ý nghĩa quan trọng như dược lực học trong
phát triển thuốc và sau đây là “ quy tắc 5”. Chất có từ hai các yếu tố sau
thì sẽ có khả năng hấp thụ hoặc phân tán kém:

+ Nếu khối lượng phân tử hơn 500;

+ Nếu logP > 5;
+ Có nhiều hơn 5 liên kết cho H (thể hiện bằng tổng của các
nhóm OH và NH trong phân tử).
+ Có nhiều hơn 10 liên kết nhận H (thể hiện bằng tổng các
nguyên tử N và O trong phân tử).

- Các chất kháng sinh, kháng nấm, vitamin, đường glycoside là

ngoại lệ vì chúng có chất mang vận chuyển qua màng tế bào ❑
→  không

liên quan tới tính ưa dầu.

V. Thụ thể ( Receptor )

- Thuốc vào cơ thể và khi tới mục tiêu sẽ thể hiện tác dụng dược lý
mong muốn. Thụ thể - là mục tiêu chịu trách nhiệm chính thể hiện hoạt
tính mong muốn.

- Thụ thể được hiểu “nơi tiếp nhận tương tác thuốc”. Phần lớn tác
dụng của thuốc là do tương tác giữa các chất có hoạt tính sinh học và các
thụ thể.

- Thụ thể có thể là một đại phân tử (protein, peptid, enzym …) tồn
tại trong tế bào đích, có thể hoạt chất tự nhiên trong cơ thể (hoormon,
ADN, chất dẫn truyền thần kinh…) và gây ra tác dụng sinh học đặc hiệu
khi có sự tương tác tương hộ này.
+ Thụ thể có khả năng nhận biết các phân tử đặc
trưng.
+ Có khả năng tạo phức (complex) giữa phân tử và thụ
thể để thể hiện hoạt tính sinh học cần thiết.
- Dược lực học đã cho thấy các tương tác giữa thuốc với thụ thể và
sẽ được tiếp tục nghiên cứu làm rõ. Hai chức năng chính của receptor (có
thể được thể hiện cùng hoặc khác nhau).

- Hoạt động sinh học của thuốc liên quan đến ái lực của thuốc với
thụ thể và sự ổn định của complex giữa thụ thể và thuốc.

Thuốc + Receptor ❑
↔ Phức hợp thuốc – receptor

K = [drug]. ¿ ¿

VI. Các liên kết trong phức hợp thuốc- thụ thể

- Liên kết cộng hóa trị - liên kết mạnh nhất, tuy nhiên hiếm khi được
hình thành bởi tương thuốc – thụ thể, trừ enzyme, AND.

- Tương tác ion (tĩnh điện) – các thụ thể protein sẽ tồn tại các nhóm
cation, anion. Khi đó thuốc và thụ thể tương tác thông qua tích điện trái
dấu.

- Tương tác ion – lưỡng cực hoặc lưỡng cực – lưỡng cực. Trong
phân tử thuốc hoặc thụ thể, khi C liên kết với các nguyên tử O, N, S,
Halogen (có độ âm điện lớn) thì liên kết bị phân cực ❑
→  các lưỡng cực

(dipole). Khi đó lưỡng cực phân tử thuốc có thể bị liên kết bởi ion hay
lưỡng cực khác trên thụ thể.

- Liên kết Hydro

- Tương tác chuyển dịch điện tích

- Tương tác kỵ nước

- Tương tác Van der Waals : Khi có phân tử không phân cực, hoặc
vùng ko phân cực thì các phân tử nước bao quanh nó sẽ có sự tự định
hướng và khi đó có năng lượng cao hơn các phân tử nước khác. Khi hai
nhóm không phân cực, ví dụ nhóm ưa dầu trên phân tử thuốc và nhóm ko
phân cự của receptor có sự tiếp cận nhau, thì các phân tử nước xung
quanh nó sẽ có sự sắp xếp lại. Chính điều này sẽ góp phần làm giảm năng
lượng tự do và làm ổn định tương tác thuốc và thụ thể - tươc tác kỵ nước.
Đây không phải là lực hấp dẫn của hai nhóm không phân cực – hòa tan
vào nhau, mà đây là năng lượng tự do của nhóm giảm do sự tang entropy
của các phân tử nước xung quanh.
VII. Nhóm thuốc kháng histamin ( thế hệ I )

- Diphenhydramine, Hydroxyzine ...

- Các histamin (H) là hợp chất hoá học quan trọng có vai trò trong
phản ứng viêm và dị ứng, cũng có cả chức năng dẫn truyền thần kinh. Có
4 dạng receptor của H – H1 – H4. Tại phần trước xinap có thụ thể quan
(receptor) H3 – có mặt ở tận cùng nơron thần kinh trung ương.

- H kích thích thần kinh ngoại biên gây đau, ngứa; kích thích thần
kinh trung ương gây mất ngủ (làm tỉnh táo), giảm thân nhiệt. (tác dụng
thông qua receptor H1, H3.

Loại Vị trí Chức năng

H1 histamine receptor Cơ trơn, nội mô và mô Co thắt cơ trơn, co thắt
thần kinh trung ương phế quản, gây giãn
… mạch, gây đau, ngứa,
mề đay, viêm mũi dị
ứng...
H2 histamine receptor Cơ trơn, dạ dày … Gây giãn mạch và kích
thích bài tiết dạ dày
H3 histamine receptor Thần kinh trung ương Giảm sản sinh các chất
và thần kinh ngoại dẫn truyền xung động
biên … thần kinh: histamine,
acetylcholine,
norepinephrine,
serotonin
H4 histamine receptor Tủy xương, ruột, tuyến
ức, lá lách …

- Dopamine: tạo cảm giác hưng phấn trong hệ thần kinh TW, liên hệ giữa
tế bào thần kinh và các cơ quan vận động. ❑ vai trò trong hành vi, nhận
→

thức, hoạt động, vui thú ,… Tác động lên hệ thần kinh khuyến khích các
hành vi phấn khích. Thiếu hụt gây bệnh Parkinson,

- Serotonin: có vai trò phức tạp, liên quan cả đến trầm cảm và hưng cảm.
Serotonin thấp kết hợp với norepinephrine thấp dẫn đến trầm cảm, kết
hợp với norepinephrine cao, dẫn đến hưng cảm.
VIII. Agonist và Antagonist

- Chất/thuốc hoạt tính sinh học như chất nội sinh nhưng không đạt giá trị
cực đại, gọi là chất agonist một phần.
IX. Một số lý thuyết về tương tác giữa thụ thể và receptor

- Gaddum and Clark: Hoạt tính sinh học của thuốc tỉ lệ với số lượng thụ
thể (receptor) liên kết với thuốc.

- Arien va Stephenson: Kết hợp với lýthuyết vềchất đồng vận một phần,
đãđưa ra nhận định hoạt tính sinh học phụ thuộc vào hai yếu tố:

1. Ái lực giữa thuốc và receptor (affinity).

2. Tính hiệu quả của tương tác thuốc và receptor (efficacy)

- Đối lập với thuyết chiếm giữvịtrílàlýthuyết vềtốc độtương tác (Rate
theory)
+ Paton: Sự hoạt hóa/hoạt động của thụ thể (receptor) tỉ lệ
với tổng số lượng tương tác của thuốc với thụ thể trong một đơn vị thời
gian

+ Hoạt tính sinh học/dược học của thuốc thì phụ thuộc vào
tốc độ liên kết và phân ly/hủy liên kết của thuốc và thụ thể.

1. Chất đồng vận: tốc độ liên kết và phân tách nhanh (quá trình phân tách
nhanh hơn quá trình liên kết)
2. Chất kháng vận (antagonists): tốc độ liên kết nhanh, nhưng phân tách
lại chậm
3. Chất động vận một phần (partial agonists): tốc độ phân tách trung bình

- Lý thuyết tương thích và cảm ứng (induced – Fit Theory)

1. Chất đồng vận (agonists) cảm ứng và thay đổi cấu dạng phù hợp và
sinh ra đáp ứng/hoạt tính sinh học.
2. Chất kháng vận (antagonists): liên kết nhưng không thay đổi cấu dạng
và do đó không phù hợp để có đáp ứng sinh học.
3. Chất động vận một phần (partial agonists): có một phần thay đổi cấu
dạng/cấu hình.

Bài 4 : Receptor 2

I. Chất nội sinh

- Các chất nội sinh (hoocmon, chất truyền dẫn thần kinh, endogenous
compound) đóng vai trò quan trọng trong việc điều hòa cơ thể. Các chất
này tương tác với các cơ quan thụ thể tương ứng để tạo ra các phản ứng
sinh học.

II. Tương tác của chất nội sinh và thụ thể

- Thụ thể kênh ion (Ion-channel receptor)

- Thụ thể gắn với G-Protein (G Protein-coupled Receptor)
- Thụ thể gắn với Kinase (Kinase-linked Receptor)

III. AGONIST VÀ ANTAGONIST

- Các chất nội sinh (hoocmon, chất truyền dẫn thần kinh, endogenous
compound) đóng vai trò quan trọng trong việc điều hòa cơ thể. Các chất
này tương tác với các cơ quan thụ thể tương ứng để tạo ra các phản ứng
sinh học.

- Chất, thuốc cũng gây tác dụng/hoạt tính sinh học tương tự như chất nội
sinh, gọi là agonist.

- Chất/thuốc hoạt tính sinh học như chất nội sinh nhưng không đạt giá trị
cực đại, gọi là chất agonist một phần.

- Các chất agonist một phần này vừa có tính đồng vận vừa có tính kháng
vận.

IV. Các thuyết tương tác giữa thuốc- receptor

1. Thuyết chiếm chỗ ( Occupancy Theory )

- Gaddum and Clark: Hoạt tính sinh học của thuốc tỉ lệ với số lượng thụ
thể (receptor) liên kết với thuốc

- Arien va Stephenson: Hoạt tính sinh học phụ thuộc vào hai yếu tố

1. Ái lực giữa thuốc và receptor (affinity)

2. Tính hiệu quả của tương tác thuốc và receptor (efficacy)

2. THUYẾT TỐC ĐỘ PHẢN ỨNG (RATE THEORY)

- Paton: Sự hoạt động của thụ thể (receptor) tỉ lệ với số lượng tương tác
của thuốc với thụ thể trong một đơn vị thời gian

- Hoạt tính sinh học của thuốc thì phụ thuộc vào tốc độ liên kết và phân
tách của thuốc và thụ thể
1. Chất đồng vận: tốc độ liên kết và phân tách nhanh
2. Chất kháng vận (antagonists): tốc độ liên kết nhanh, nhưng phân tách
lại chậm
3. Chất động vận một phần (partial agonists): tốc độ phân tách trung bình

3. THUYẾT PHÙ HỢP CẢM ỨNG (INDUCED-FIT THEORY)

- Thụ thể (receptor) có thể thay đổi cấu dạng để liên kết với thuốc. Sự
thay đổi cấu dạng này đóng vài trò quan trọng cho việc thể hiện tính sinh
học của thuốc.

4.THUYẾT TỐC BIẾN ĐỔI CẤU TRÚC MACRO

- Belleau: Phân tử protein (receptor) có thể thay đổi cấu dạng macro của
chúng một cách xác định để tương tác với thuốc

1. Chất đồng vận (agonists): thay đổi cấu dạng phù hợp với phân tử thuốc
để sinh ra hoạt tính sinh học.
2. Chất kháng vận (antagonists): thay đổi cấu dạng nhưng không phù hợp
để sinh ra hoạt tính sinh học.
3. Chất động vận một phần (partial agonists): bao gồm cả hai

5.THUYẾT HOẠT ĐỘNG-NGHỈ (ACTIVATION-

AGGREGATION)
- Monad, Wyman et al.: Thụ thể có thể tồn tại ở trạng thái cân bằng giữa
dạng hoạt động vào dạng không hoạt động.

- Trong sự có mặt của thuốc

1. Chất đồng vận: có thể gắn với dạng hoạt động của thụ thể và chuyển
dịch cân bằng trên về phía dạng thụ thể hoạt động
2. Chất kháng vận (antagonists): chỉ gắn được với dạng không hoạt động
3. Chất động vận một phần (partial agonists): gắn kết được với cả hai
dạng
6. THUYẾT MÔ HÌNH 2 TRẠNG THÁI HOẠT HÓA THỤ THỂ

V. Các yếu tố ảnh hưởng đến tương tác thuốc

1. SỰ SẮP XẾP KHÔNG GIAN CÁC NGUYÊN TỬ

2. LẬP THỂ CỦA THUỐC VÀ RECEPTOR

- Cấu hình lập thể của thuốc ảnh hưởng tới tương tác của nó với thụ thể
(receptor), dẫn tới ảnh hưởng tới hoạt tính sinh học.
- Tỉ lệ eudismic thấp khi mà đồng phân eutomer tương tác yếu với thụ
thể, hoặc phần không gian lập thể không thực sự tương tác với hốc
protein của thụ thể.

- Một số thuốc có thể chứa hỗn hợp racemic (gồm hai đồng phân đối
quang).

- Tuy nhiên, một số trường hợp chỉ có thể sử dụng sản phẩm tinh khiết
quang học làm thuốc. Đồng phân distomer có thể gây ra phản ứng phụ.

- Một số trường hợp, cả hai đồng phân eutomer và distomer đều có hoạt
tính sinh học, nhưng chỉ có một chất có hoạt tính phụ.

- Một số trường hợp hỗn hợp hai đồng phân là cần thiết

3. Cấu dạng của thuốc

Bài 5 : Enzyme

I. Enzyme là gì ?

- ENZYME là phân tử protein (hầu hết) xúc tác cho quá trình phản ứng
hóa học đặc trưng.

- Tham gia hầu hết các phản ứng hóa học trong cơ thể.

- TĂNG TỐC ĐỘ phản ứng.

- KHÔNG BỊ THAY ĐỔI trong quá trình phản ứng.

- Có khả năng TÁI SỬ DỤNG.

II. Enzyme hoạt động như thế nào ?

- Tâm hoạt động (enzyme pocket): là vùng trên enzyme mà nơi các phân
tử cơ chất tham gia liên kết và chuyển hóa.

- Enzyme là phân tử khổng lồ, nhưng tâm hoạt động lại là vùng giới hạn
nhỏ và có không gian đặc trưng.

III. Tính chọn lọc là đặc trưng cơ bản

- Chỉ liên kết với một cơ chất nhất định

- Liên kết với cơ chất theo định hướng không gian 3D

IV. Tính chọn lọc

- TÍNH CHỌN LỌC của enzyme thay đổi tùy theo cơ chất

- Enzymes có thể nhận diện và xúc tác cho:

+ Một cơ chất nhất định

Ví dụ : Urease xúc tác duy nhất cho thủy phân urea

+ một nhóm cơ chất nhất định

Ví dụ : Enzyme thủy phân tinh bột thành đường

+ hoặc một loại liên kết nhất định

Ví dụ : Enzyme xúc tác cho phản ứng cắt liên kết amit
của peptit

V. APOENZYME và HOLOENZYME

- APOENZYME là enzyme không chứa COFACTOR, apoenzyme không

hoạt động xúc tác.

- HOLOENZYME là enzyme hoàn chỉnh chứa phần COFACTOR, nó

hoạt động xúc tác.

- COFACTOR gồm COENZYME (thường là vitamin) và Nhóm

PROSTHETIC (ion kim loại như Zn).

VI. Cơ chế hoạt động của enzyme

- TĂNG TỐC ĐỘ PHẢN ỨNG bằng cách giảm năng lượng hoạt hóa

- ENZYME tương tác với CƠ CHẤT để tạo phức chất Enzyme-cơ chất
theo:

1. Mô hình Chìa - Ổ khóa.

2. Mô hình Phù hợp cảm ứng (Induced-Fit).

VII. Các bước phản ứng

- Bước 1 : Enzyme (E) và Cơ chất (S) liên kết với nhau tạo phức Enzyme-
Cơ chất (ES).
↔
E + S ❑ ES
↔
Enzyme + Substrate ❑ Complex
- Bước 2 : Hình thành phức Enzyme - sản phẩm
⇔
ES❑ EP
- Bước 3 : Phân tách enzyme và sản phẩm
⇔
EP❑ E+ P

VIII. Nhân tố ảnh hưởng tới Enzyme

- Điều kiện môi trường

1. Nhiệt độ
2. pH
3. Nồng độ cơ chất
- Cofactor và coenzyme
- Các chất ức chế enzyme

- Nhiệt độ tối ưu cho hoạt động của enzyme là nhiệt độ ở đó phản ứng
xúc tác enzyme là nhanh nhất.

- pH tối ưu cho sự hoạt động của enzyme ~ pH 7, môi trường trung tính.

- Tuy nhiên, một số enzyme cần điều kiện axit hoặc base mạnh để hoạt
động.

IX. Lysozyme

- Enzyme có chức năng kháng khuẩn, xúc tác quá trình phân hủy 1,4-beta
giữa acid muramic và chuỗi N-aceytyl-D-glucosamin, thành phần chính
của thành tế bào.

X. Cơ chế xúc tác

1. Cơ chế tiếp cận

- Enzyme đóng vai trò như là khung để liên kết với cơ chất, làm cho các
tâm hoạt động của cơ chất và enzyme hoặc của cơ chất với cơ chất nằm
gần nhau hơn.

2. Cơ chế tạo liên kết cộng hóa trị

- Một số enzyme có phần nucleophilic ở mạch nhánh có thể liên kết cộng
hóa trị với cơ chất. Cơ chất thứ hai sau đó phản ứng với hợp chất trung
gian E-S1 để tạo ra sản phẩm.

- Các enzyme thủy phân peptit – peptidase hoặc protease, ví dụ: serine,
threonine, cysteine protease.

3. Cơ chế xúc tác axit-base

- Enzyme có thể đồng thời sử dụng cả tâm axit và base ở phần nhánh để
xúc tác cho phản ứng hóa học, từ đó tang đáng kể tốc độ phản ứng.

- Điển hình là phản ứng thủy phân peptide - peptidase.

4. Cơ chế xúc tác tĩnh điện

5. Cơ chế xúc tác deslovate hóa
6. Cơ chế xúc tác dựa vào biến dạng hoặc lực căng

- Enzyme, peptidoglycan transpeptidase, xúc tác cho cho quá trình nối
các mạch peptidoglycan để hình thành vỏ tế bảo vi khuẩn.

Bài 6 : Enzyme 2

I. Nhân tố ảnh hưởng tới enzyme

- Điều kiện môi trường

1. Nhiệt độ
2. pH
3. Nồng độ cơ chất

- Cofactor và coenzyme
- Các chất ức chế enzyme

II. COFACTOR
- APOENZYME là enzyme không chứa COFACTOR, apoenzyme không
hoạt động xúc tác.

- HOLOENZYME là enzyme hoàn chỉnh chứa phần COFACTOR, nó

hoạt hóa xúc tác.

- COFACTOR gồm COENZYME (thường là vitamin) và Các ion kim

loại cần thiết (ion kim loại như Zn).

III. ION COFACTOR

- Một số ion kim loạt trực tiếp liên kết với enzyme và tham gia trực tiếp
vào sự hoạt động của xúc tác (Fe, Zn, Cu, Co).

- Một số ion kim loại cần thiết cho sự hoạt hóa của enzyme (các enzyme
dùng ATP cần Mg2+ để hoạt hóa tính xúc tác).

IV. COENZYME-VITAMIN

- Vitamin là hợp chất hữu cơ cần thiết cho sự trao đổi chất, đặc biệt cho
sự hoạt động của enzyme.

- Không thể sinh tổng hợp được trong cơ thể.

- Thiếu hụt Vitamin gây một số bệnh tật.

Thiếu vitamins Bệnh

Thiamine Vitamin B1 Phù nề (beriberi)
Riboflavin Vitamin B2 Viêm da
Vitamin B12 Thiếu máu
Vitamin A Bệnh về mắt
Vitamin C Bệnh ghẻ
Vitamin D Còi xương

- Vitamin tan trong nước

- Không tích trữ trong cơ thể được (???), phải hấp thụ hàng ngày

- Dựa vào cấu trúc của coenzyme để thiết kế thuốc ???.

- Vitamin tan trong chất béo

- KHÔNG phải là coenzyme

- Có thể tích trữ trong cơ thể được, không phải hấp thụ hàng ngày

- Không nên tiêu thụ nhiều, gây độc tố ở nồng độ cao

V. Enzyme trong tổng hợp thuốc

- Áp dụng tính xúc tác chọn lọc, enzyme có thể được sử dụng trong tổng
hợp thuốc (rộng rãi???). Gồm 2 phương pháp : phương pháp xúc tác hóa
học và phương pháp xúc tác sinh học

VI. ENZYME trong điều trị bệnh

Enzyme Sử dụng Nguyên lý Loại

Proactazyme Tiêu hóa lactose Proenzyme sản Dùng hỗ trợ trao
sinh ra lactase đổi chất, tiêu hóa
trong dạ dày
Beta-Lactamase Dị ứng với Chuyển hóa Chữa dị ứng
Penicillin Penicillin
Streptokinase Điều trị đau tim Hòa tan máu đông Chống đông máu
trong mạch máu
Collagenase Điều trị ung thư da Thủy phân collagen Chữa ung thư
Lysozyme Điều trị kháng sinh Thủy phân thành tế Tính kháng khuẩn
bào vi khuẩn

VII. Tên và phân loại một số ENZYME

- Kết thúc bằng đuôi “ase” (aza).

- Phổ biến: tên của cơ chất + “ase” (aza) := tên của enzyme thủy phân.
protease: thủy phân protein
lipidase: thủy phân lipid
glucoase, maltase, lactase…

Loại Enzyme Phản ứng xúc tác

Oxidoreductase Oxi hóa – Khử
Transferase Chuyển nhóm chức
Hydrolase Thủy phân
Isomerase Đồng phân hóa
Ligase Hóa hợp (kèm sự thủy phân của ATP)

VIII. EMZYME INHIBITOR

- ENZYME INHIBITOR – Các chất ức chế enzyme là các hợp chất
(ngoại sinh) có khả năng giảm tốc độ phản ứng xúc tác enzyme.

- Điều hòa sự mất cân bằng trao đổi chất trong cơ thể hoặc ức chế/tiêu
diệt vật thể gây bệnh.

- 2006-2011, một phần ba thuốc mới (51/149) là ENZYME INHIBITOR.

Nếu xét về phân tử nhỏ thì tỉ lệ thuốc là chất ức chế enzyme lên tới 41%.

- Không chỉ thuốc, mà nhiều chất độc cũng là ENZYME INHIBITOR.

- Có 2 loại chất ức chế Enzyme: Ức chế thuận nghịch và không thuận

nghịch.

+ Chất ức chế enzyme thuận nghịch: Tương tác/gắn với nhóm chức
của các amino axit trong tâm hoạt động thuận nghịch.

+ Chất ức chế enzyme không thuận nghịch: Tương tác/gắn với

nhóm chức của các amino axit trong tâm hoạt động không thuận nghịch,
thường là tao ra liên kết công hóa trị.

- So sánh chất ức chế thuận nghịch và chất ức chế không thuận nghịch

Thuận nghịch Không thuận nghịch

Loại liên kết với enzyme Liên kết không cộng hóa Liên kết cộng hóa trị với
trị với enzyme enzyme
Khả năng thanh lọc Có thể thanh lọc bằng các Không thể thanh lọc bằng
lọc máu (dialysis) cách lọc máu (dialytis)
Khả năng tái hoạt hóa Loại bỏ chất ức chế có khả Biến đổi vĩnh viễn tâm
enzyme năng tái hoạt hóa xúc tác hoạt động của enzyme
enzyme (nhóm chức), và làm thay
đổi hoạt tính của enzyme

1. Chất ức chế thuận nghịch

- Có 2 loại chất ức chế thuận nghịch chủ yếu: cạnh tranh (competitive
inhibitor) và không cạnh tranh (noncompetitive inhibitor)

+ Chất ức chế cạnh tranh : chất ức chế cạnh tranh liên kết với cơ
chất ở tâm hoạt động ở enzyme
+ Chất ức chế không cạnh tranh : liên kết với enzyme ở vị trí khác với
tâm hoạt động, nhưng làm thay đổi cấu hình enzyme dẫn tới thay đổi hoạt
tính xúc tác enzyme.
1.1. Chất ức chế cạnh tranh

- Chất ức chế và cơ chất liên kết cạnh trạnh với enzyme ở tâm hoạt động.

- Cấu trúc chất ức chế cạnh tranh tương đồng với cơ chất

- Hoạt tính xúc tác cực đại trong ức chế cạnh tranh là KHÔNG ĐỔI

- Ái lực cơ chất với enzyme thay đổi

- Hoạt tính của chất ức chế có thể bị hạn chế khi lượng cơ chất lớn tồn tại

1.2. Chất ức chế không cạnh tranh

- Chất ức chế và cơ chất liên kết cạnh trạnh với enzyme ở hai vị trí khác
nhau.

- Cấu trúc chất ức chế không cạnh tranh không nhất thiết phải tương đồng
với cấu trúc của cơ chất

- Hoạt tính xúc tác cực đại trong ức chế không cạnh tranh GIẢM

- Ái lực cơ chất với enzyme là KHÔNG ĐỔI

1.3. So sánh giữa chất ức chế cạnh tranh và chất ức chế không cạnh
tranh.

Cạnh tranh Không cạnh tranh

- Ức chế hoạt động của enzyme
- Chất ức chế liên kết với enzyme ở tâm
hoạt động
- Tăng nồng độ cơ chất có thể giảm hoạt
tính ức chế của chất ức chế
- Tâm hoạt động giữ nguyên hình dạng,
cấu hình
- V(max) không đổi, ái lực enzyme/cơ
chất giảm
-Ức chế hoạt động của enzyme
- Chất ức chế liên kết với enzyme ở vị trí
khác với tâm hoạt động
- Tăng nồng độ cơ chất không thể giảm
hoạt tính ức chế của chất ức chế
- Tâm hoạt động thay đổi hình dạng, cấu
hình
- V(max) giảm, ái lực enzyme/cơ chất
không đổi

2. EGFR inhibitor

- Zeneca và một số công ty dược phẩm nghiên cứu về chất ức chế EGFR.
Chất dẫn đường (lead compound) cần:
+ Vòng sáu cạnh, giống với vòng thơm của tyrosine
+ Một nguyên tử oxy hoặc nito gắn với vòng thơm trên, giống với nhóm
OH của tyrosine
+ Một hoặc nhiều nguyên tử oxy hoặc nito với khoảng cách thích hợp,
giống với các nguyên tử oxy của nhóm triphosphate

- Bệnh bạch cầu tủy (ung thư máu) là tình trạng các tế bào bạch cầu trong
tủy xương phát triển đột biến và phân chia bất thường gây ảnh hưởng tới
các tế bào xung quanh
- Sự phát triển tế, phân chia tế bào bạch cầu liên quan tới tyrosine kinase
bcr-Abl
- Phương pháp điều trị bệnh bạch cầu có thể nghiên cứu dựa trên các chất
ức chế enzyme tyrosine kinase bcr-Abl

3. Chất ức chế không thuận nghịch

- Có 2 loại chất ức chế Enzyme: Ức chế thuận nghịch và không thuận

nghịch
+ Chất ức chế enzyme thuận nghịch: Tương tác/gắn với nhóm chức của
các amino axit trong tâm hoạt động thuận nghịch
+ Chất ức chế enzyme không thuận nghịch: Tương tác/gắn với nhóm
chức của các amino axit trong tâm hoạt động không thuận nghịch, thường
là tao ra liên kết công hóa trị
- Tương tác/gắn với nhóm chức của các amino axit trong tâm hoạt động
không thuận nghịch, thường là tao ra liên kết công hóa trị
- Cấu trúc chất ức chế không không thuận nghịch tương tự cấu trúc của
cơ chất
- Tốc độ ức chế của chất ức chế không thuận nghịch tỉ lệ với nồng độ của
nó ở nồng độ thấp, nhưng không phụ thuộc khi nồng độ chất ức chế ở
nồng độ cao
- Chất ức chế không thuận nghịch thường chứa nhóm chức hoạt động
- Tính chọn lọc là yếu tố quan trọng nhất với thuốc thuộc nhóm chất ức
chế này
4. ENZYME INHIBITOR

Thuận nghịch Không thuận nghịch

- Nồng độ nhất định, cần cung cấp
thường xuyên để thể hiện hoạt tính
- Nguy cơ độc tính do sử dụng hàm lượng
lớn
- Nguy cơ thuốc bị phân hủy hoặc tiêu
hóa trong cơ thể
- Enzyme không bị biến đổi
- Nồng độ nhỏ, không cần cung cấp
thường xuyên để có hoạt tính
- Nguy cơ độc tính ít hơn xét và hàm
lượng (điều trị???)
- Ít có nguy cơ thuốc bị phân hủy hoặc
tiêu hóa trong cơ thể
- Enzyme bị biến đổi (liều lượng)
- Nhóm chức tạo liên kết cộng hóa trị có
thể tương tác với enzyme khác (off-
 target) gây hiệu ứng phụ

Bài 7 : DNA

I. DNA – MỤC TIÊU CỦA THUỐC

- Đóng vai trò quan trọng trong việc lưu trữ thông tin di truyền, sao chép,
phiên mã và dịch mã trong tổng hợp protein.

DNA replication
←
DNA transcription
→
mRNA translation Protein
→

( genome) ( transcriptome) ( proteome )

- Replication – Sao chép: là quá trình DNA được nhân bản.

- Transcription – Phiên mã: là quá trình mã gen DNA được đọc và chuyển thành RNA
thông tin (mRNA). Đây là quá trình trung gian cho sinh tổng hợp protein.

- Translation – Dịch mã: là quá trình mã gene mRNA được chuyển thành
một protein. Đây là quá trình cuối cùng của biểu hiện gene, hay sinh tổng
hợp protein.

- Xét về hình dạng và cấu trúc hóa học, DNA ở tế bào bình thường và tế
bào bất thường (bệnh) gần như là không khác nhau (độc tính?).

- Nguyên lý thiết kế các thuốc tương tác với DNA và tương tác với
enzyme/receptor vì thế cũng khác nhau. Việc thiết kế thuốc/tác nhân
tương tác chọn lọc với DNA bệnh/bất thường là rất hiếm.

- Dựa vào cơ chế nào để thuốc/tác nhân tương tác với DNA của tế bào bất
thường/bệnh???.

- Hầu hết các tế bào ung thư/bệnh/bất thường thường phát triển rất nhanh
(sự phân bào rất nhanh và không kiểm soát được).

- Các tổn thương DNA sẽ được phát hiện và điều hòa bởi một số protein
trong cơ thể như protein p53. Ở tế bào thường, sự hoạt động của p53 sẽ
đưa ra các phản ứng cho tổn thương DNA như hoạt hóa hệ thống sửa
chữa DNA, dừng quá trình phân bào, hoặc kích hoạt sự hoại bào Ở tế bào
bệnh/ung thư, các phản ứng trên không được kích hoạt. Vì vậy, chúng dễ
nhạy cảm hơn với các tác nhân gây tổng thương DNA.
- Các thuốc chống ung thư tác động tới DNA hiệu quả nhất với các tế bào
ung thư phát triển nhanh như ung thư máu hoặc bệnh bạch cầu.

II. CẤU TRÚC BẬC 3 CỦA DNA

- Cơ thể người, mỗi nhiễm sắc thể (trong 46 NST) chứa chuỗi xoắn DNA
dài 4 cm.

- Để toàn bộ DNA có thể chứa trong nhân tế bào (đường kính 5

micrometer) thì NDA phải được ném trong các chromatin.

- DNA topoisomerase II xúc tác cho quá trình nén, xoắn các DNA.

- Enzyme này gắn vào hai mạch của chuỗi DNA, cắt và kéo hai mạch
DNA ra xa nhau để tạo một khoảng chống.

- Phần DNA gần đó có thể di chuyển qua khoảng trống.

- Enzyme topoisomerase II sau đó nối lại hai mạch và rời ra.

III. ĐỘC TÍNH

- Có độc tính tới các bộ phận/cơ quan của cơ thể có sự phân bào diễn ra
nhanh (tủy xương, hệ tiêu hóa, biểu bì, tóc).

- Trong điều trị ung thư sử dụng thuốc tác nhân DNA, hàm lượng sử dụng
phải vừa đủ để giết tế bào ung thư nhưng vẫn duy trì một lượng nhất định
các tế bào khỏe mạnh sống sót.

- Việc sự dụng thuốc thường xuyên vẫn là cần thiết đề loại bỏ hoàn toàn
tế bào ung thư.

- Việc điều trị bằng một loại thuốc chỉ mang tính hiệu quả một phần và
trong thời gian ngắn.

IV. Các loại thuốc tương tác với DNA

- Ái lực: được kiểm soát bởi các tương tác không có tính định hướng
(tương tác ái nước.

- Tính chọn lọc: được kiểm soát bởi tương tác mang tính định hướng (liên
kết cộng hóa trị, liên kết hydrogen, liên kết tĩnh điện).
- Có ba loại tác nhân chính tương tác được với DNA

1. Các chất gắn kết DNA thuận nghịch: gắn với DNA thông qua sự hình
thành liên kết không cộng hóa trị thuận nghịch
2. Các tác nhân alkyl hóa: có khả năng phản ứng với DNA base thông
qua sự hình thành liên kết cộng hóa trị
3. Tác nhân phá vỡ mạch DNA: có khả năng hình thành các tác nhân gốc
hoạt động có thể bẻ gãy chuỗi DNA

V. Tác nhân gắn kết DNA thuận nghịch

- Axit nucleic trong tế bào có thể tương tác với nhiều phân tử nhỏ khác,
nước, ion kim loại, protein … giúp chúng được bền hóa.

- Các tác nhân gắn kết DNA ngoài làm giảm sự tương tác trên thì chúng
làm thay đổi cấu trúc DNA.

- Chia làm 3 loại:

1.Tương tác tĩnh điện

2.Tương tác với rãnh xoắn kép DNA
3.Tương tác xen kẽ giữa đôi base nucleic

2.Tương tác với rãnh xoắn kép DNA

- Netropsin: chất kháng ung thu, kháng khuẩn và kháng virus

- Gắn vào DNA ở rãnh nhỏ
- Tăng độ rộng rãnh nhỏ và làm nghiêng cấu trúc DNA
- Ảnh hưởng tới sự tương tác DNA với enzyme topoisomerase, gây tổn
thương DNA

3.Tương tác xen kẽ giữa đôi base nucleic

- Thường chứa hệ vòng thơm có cấu trúc phẳng

- Hệ vòng thơm xen kẽ vào giữa các lớp base nito

- Làm biến đổi cấu trúc DNA (khung phosphate)

- Ảnh hưởng tới sự tương tác DNA với enzyme topoisomerase, ngăn sự
phiên mã và dịch mã.

- Proflavine: chất kháng khuẩn được sử dụng từ WW1, WW2, sử dụng

chữa về thương sâu.
- Cấu trúc: hệ vòng thơm phẳng và hai nhóm amino (được proton chuyển
thành ammonium).

VI. Tác nhân alkyl hóa

- Tác nhân tạo liên kết cộng hóa trị thông qua phản ứng alkyl hóa ở các
nhóm nucleophilic trên base N của DNA.

- Thường là hợp chất chứa nhóm chức electrophilic mạnh

- Ngăn quá trình phiên mã và dịch mã

- Thường là tác nhân kháng u, kháng ung thư rất mạnh

- Gây hiệu ứng phụ (do cũng gây phản ứng alkyl hóa ở protein)

- Tạo cầu nối giữa hai tâm nucleophile

1. Trên cùng chuỗi

2. Trên hai chuỗi DNA khác nhau

VII. Tác nhân cắt mạch DNA

- Tạo phức với ion Fe(II)

- Có khả năng tạo phần tử gốc tự do hoạt động

Bài 8 : Chuyển hóa thuốc

I. Dược động học

- Dược lực học (pharmacodynamics): nghiên cứu tương tác của

thuốc với các mục tiêu khác nhau trong cơ thể và các yếu tố ảnh
hướng tới sự tương tác này
TÁC ĐỘNG CỦA THUỐC TỚI CƠ THỂ - DƯỢC LỰC HỌC

- Dược động học (pharmacokinetics): nghiên cứu quá trình thuốc di

chuyển tới mục tiêu trong cơ thể, và các yếu tố ảnh hướng tới
quá trình đó
TÁC ĐỘNG CỦA CƠ THỂ TỚI THUỐC – DƯỢC ĐỘNG HỌC

II. Nguyên nhân thất bại của việc nghiên cứu thuốc
- Tính sinh khả dụng của thuốc thấp (do thuốc ít tan trong nước
hoặc bị chuyển hóa nhanh trong cơ thể)

- Thời gian hoạt động của thuốc thấp (do thuốc kém bền trong cơ
thể)

- Thuốc gây phản ứng không mong muốn

1. Thường được phát hiện ở Phase II, Phase III
2. Phản ứng phụ và độc tính của thuốc

III. Các quá trình của dược động học

- Dược động học (pharmacokinetics) bao gồm 4 quá trình chính

1. Quá trình hấp thụ (Absorption)
2. Quá trình phân tán (Distribution)
3. Quá trình chuyển hóa (Metabolism)
4. Quá trình đào thải (Excretion)
5. Độc tố của thuốc (Toxicity)
• Thường được viết tắt là ADME/ADMET

- Các quá trình này quyết định nồng độ của thuốc tại mục tiêu, cơ
quan nó tác động, do đó, chúng quyết định tới
1. Các dùng/uống thuốc
2. Liều lượng dùng thuốc
3. Cấu trúc hóa học của phân tử thuốc

1. Qúa trình hấp thụ (A)

- Phương pháp sử dụng thuốc:

• Uống (dung dịch > huyền phù > viên

con nhộng > viên nang)
• Hít (thuốc dễ bay hơi, khói)
• Hấp thụ qua màng nhầy (dưới lưỡi)
• Tiêm
1. Tĩnh mạch
2. Bắp
3. Dưới da
4. Phúc mạc
• Hấp thụ qua da

• Thuốc phải có cân bằng thích hợp giữa độ tan trong nước và độ
tan trong dầu
• Cụ thể, phân tử thuốc phải đủ phân cực để tan trong nước (có
khả năng phân tán trong máu và dạ dày), nhưng cũng phải có độ
không phân cực thích hợp để giúp chúng di chuyển quan màng tế
bào (màng lipid)
• Nguyên tắc Lipinski
1. Phân tử khối nhỏ hơn 500
2. Không quá 5 nhóm cho liên kết hydrogen
3. Không quá 10 nhóm nhận liên kết hydrogen
4. Giá trị tính toán log P nhỏ hơn 5

• Chuyển hóa đầu tiên: Các phân tử thuốc được đưa vào cơ thể
trước hệ tiêu hóa sẽ phải đi qua ruột và gan, trước khi tới hệ
thống tuần hoàn.
• Các phân tử thuốc này sẽ phải trải qua bước chuyển hóa đầu tiên
ở ruột và gan

1.1. Qúa trình hấp thụ - Uống

• Điểm mạnh: Tương đối an toàn, kinh tế, dễ thực hiện và áp dụng
• Điểm yếu:
✓ Tính khả dụng (nồng độ khả dụng) của thuốc trong máu sẽ
thấp hơn so với liều lượng uống
✓ Một số thuốc có thể bị phân hủy bởi axit trong dạ dày hoặc bị
chuyển hóa bởi enzyme trong ruột/gan
VD: insulin không bền trong môi trường axit, nên chúng không
được sử dụng thông qua đường miệng
✓ Một số thuốc có thể gây kích thích hệ tiêu hóa

1.2. Qúa trình hấp thụ -Tiêm

• Điểm mạnh:
✓ Thuốc được hấp thụ nhanh
✓ Nồng độ khả dụng của thuốc trong máu sẽ lớn và tương đối
chính xác
✓ Có thể kiểm soát được tốc độ tiêm (kiểm soát được nồng độ)
• Điểm yếu:
✓ Nguy cơ quá liều
✓ Hấp thụ nhanh gây nguy cơ đột quỵ ở tim và cơ quan hô hấp
✓ Các thuốc không tan trong nước không thể thực hiện phương
pháp này
✓ Các phương pháp khử trùng là cần thiết để tránh viêm nhiễm
1.3. Qúa trình hấp thụ- pH

• Đối với thuốc có tính axit:

✓ Ở pH thấp, chúng ít bị ion hóa
✓ Hấp thụ tốt hơn ở pH thấp
✓ Đa số các thuốc này trong dạ
dày không bị ion hóa và hấp
thụ tốt

• Đối với thuốc có tính base:

✓ Ở pH thấp, chúng bị ion hóa
hoàn toàn
✓ Hấp thụ kém ở pH thấp, tốt ở
pH cao
✓ Đa số chúng bị ion hóa trong
dạ dày và không bị hấp thụ

1.4. Qúa trình phân tán ( D)

• Sau khi được hấp thụ vào mạch máu, thuốc được vận chuyển tới
các cơ quan/mô khác nhau trong cơ thể
• Sự phân tán của thuốc phụ thuộc vào
✓ Khả năng đi qua màng tế bào
✓ Khả năng liên kết của thuốc với các hợp phần của mô/tế bào
✓ Khả năng liên kết với các hợp phần của máu (protein huyết
tương)
✓ Thể tích môi trường phân tán

- Thuốc được vận chuyển tới

• Màng tế bào: thẩm thấu qua màng, đi vào bên trong tế bào/mô để
tương tác với mục tiêu thuốc
• Các mao mạch (dẫn tới các cơ quan/bộ phần khác nhau): thông
quan liên kết với protein huyết tương
• Hàng rào máu não (blood brain Berrier)

- Thuốc được vận chuyển tới (tiếp)

• Hàng rào máu não (blood brain Berrier): Chỉ những phân tử có độ
phân cực thấp mới khuyếch tán qua hàng rào mãu não để thâm
nhập vào trong
• Nhau thai: Một số hợp chất/thuốc có khả năng đi qua hàng rao
nhau thai (thường là hợp chất ít phân cực) để đi vào bào thai, gây
ảnh hưởng tới sự phát triển của thai nhi
Vd: rượu, nicotine, cocaine và một số chất kích thích
1.5. Qúa trình tách loại thuốc ( ME)

• Quá trình tách loại thuốc là quá trình loại bỏ thuốc không thuận
nghịch ra khỏi cơ thể
• Bao gồm hai quá trình nhỏ
✓Chuyển hóa thuốc: chuyển hóa sinh học (dưới tác dụng của
enzyme) thuốc thành dạng hợp chất phân cực hơn
✓Đào thải thuốc: đào thải dạng thuốc đã chuyển hóa ra khỏi cơ
thể

• Chuyển hóa thuốc:

✓ Cơ quan tiêu hóa, gan
✓ Cơ chế chính cho tách loại thuốc khỏi cơ thể
• Đào thải thuốc: gan, thận

1.6. Qúa trình chuyển hóa thuốc ( M)

• Phase 1
✓ Chuyển hợp chất thuốc ban đầu thành chất phân cực hơn bằng
cách đưa them vào một hay nhiều nhóm chức phân cực
VD: OH, NH2, SH, COOH...
Thông qua các phản ứng: oxi hóa, khử hóa, thủy phân
✓ Đa số các hợp chất chuyển hóa thường không còn hoạt tính.
Một số trường hợp vẫn còn hoạt tính hoặc thể hiện độc tính
✓ Đa số diễn ra ở trong gan

• Phase 2
✓ Chuyển hóa tiếp sản phẩm ở Phase bằng phản ứng nối với các
cơ chất có sẵn trong cơ thể như axit glucoronic, sulfate, acetate
hay một amino axit
Thông qua các phản ứng: oxi hóa, khử hóa, thủy phân
✓ Tăng độ phân cực, tăng khả năng tan vào nước của chất chuyển
hóa thuốc
✓ Chất chuyển hóa sẵn sàng được đào thải

1.7. Qúa trình đào thải thuốc ( E )

• Loại bỏ các thuốc hay các chất chuyển hóa từ thuốc ở gan ra khỏi
cơ thể
• Quá trình đào thải diễn ra chủ yếu ở thân. Ngoài ra có thể diễn ra ở
phổi, nước bọt, mồ hôi hoặc sữa mẹ
• Các hợp chất không phân cực có thể được hấp thụ lại và quay vòng
trở về mạch máu
• Thuốc không bị chuyển hóa có thể được hấp thụ lại và quay vòng

IV. YẾU TỐ ẢNH hưởng

• Các yếu tố ảnh hướng tới quá trình chuyển hóa thuốc
✓Gen di truyền
✓ Môi trường (chế độ dinh dưỡng, thực phẩm, thời tiết, khí hậu)
✓Sự khác biệt sinh lý (độ tuổi, giới tính...)
• Sự tương tác giữa thuốc – thuốc
✓ Một số thuốc có khả năng tăng hoặc giảm hoạt tính của enzyme
Cytochrome P450

V. TÁC ĐỘNG TỚI ....

• Làm thế nào tác động, thay đổi tính dược động học của thuốc???
• Một số cách tiếp cận:
✓Thay đổi thiết kế thuốc
✓Thay đổi nhóm chức
✓Đưa thêm nhóm chức

5.1. Tác động tới độ tan

• Tỉ lệ hài hòa giữa độ tan trong nước và tan trong dầu

• Có thể thay đổi bằng cách biến đổi nhóm chức
• Giảm độ phân cực

• Tăng độ phân cực

5.2. Tác động tới độ bền

1. Hiệu ứng chắn không gian

• Một số nhóm chức, vị trí trong phân tử thuốc dễ bị biến đổi bởi
enzyme CYP
• Để bảo vệ nhóm chức/vị trí này, một nhóm phân tử thường đưa
vào để gây hiệu ứng chắn không gian, làm cho enzyme CYP tác
động tới chúng
• Một số nhóm chức, vị trí trong phân tử thuốc dễ bị biến đổi bởi
enzyme CYP
• Để bảo vệ nhóm chức/vị trí này, một nhóm phân tử thường đưa
vào để gây hiệu ứng chắn không gian, làm cho enzyme CYP tác
động tới chúng
 Bài 9 : Tiền thuốc

I. Cách khắc phục

- Ba cách tiếp cận khắc phục:

1. Tiếp cận sinh học: thay đổi phương thức uống/sử dụng thuốc
giúp bệnh nhân hấp thụ dễ hơn
2. Tiếp cận vật lý: thay đổi dạng thuốc được sử dụng (kiểm soát
việc vận chuyển thuốc)

3. Tiếp cận hóa học: thay đổi cấu trúc phân tử thuốc (thay đổi độ
tan, khả năng thâm nhập tế bào, độc tính...)

2. Tiếp cận hóa học

1. Tối ưu hóa tính ưa nước và kị nước của phân tử thuốc

2. Làm cho thuốc bền hơn với quá trình chuyển hóa trong cơ
thể

3. Làm cho thuốc kém bền hơn với quá trình chuyển hóa trong
cơ thể

4. Dẫn thuốc tới mục tiêu

5. Sự dụng hợp chất tiền thân của thuốc

II. Tối ưu hóa tính ưa kỵ nước

• Đối với chất rất phân cực (ưa nước)

➢ Không thẩm thấu qua màng tế bào
➢ Dễ bị đào thải trong cơ thể
• Đối với chất rất kém phân cực (ưa dầu)
➢ Ở ruột sẽ bị hòa tan vào các giọt chất béo
➢ Khi vào mạch máu thì ít tan trong nước, có xu hướng tích trữ ở
trong mô mỡ

• Tính ưa-kỵ nước phải được tối ưu hóa

[tℎuốc ]trong pℎa octanol

P = [tℎuốc ]trong pℎa nước P=
[tℎuốc ]trong pℎa octanol
[tℎuốc ]trong pℎa nước .(1 − ɑ)
- giảm độ phân cực : đưa các nhóm alkyl thế vào
- Tăng nhóm phân cực : đưa các nhóm chức phân cực vào. Nhóm chức
của các dị tố F, N, OH, NH2, COOH, F, SH

- Thay đổi tính axit-base của nhóm chức

➢Tăng/giảm tính acid của nhóm COOH/OH(phenol)

➢Tăng/giảm tính base của nhóm NH2

- Dùng nhóm thế tương đương sinh ( Biososteric substitution) : những

nhóm chức có khả năng đưa ra hoạt tính sinh học tương tự
nhau khi thay thế lẫn nhau trong phân tử thuốc/chất hoạt tính

II. Làm bền với quá trình chuyển hóa

• Các phân tử thuốc nhạy cảm với

➢ Thủy phân
➢ Phản ứng OXH-Khử
• Bền hóa phân tử thuốc giúp chúng tăng thời gian bán lưu, thời
gian tác dụng thuốc, nồng độ khả dụng của thuốc...
• Bằng cách
➢ Hiệu ứng không gian
➢ Sử dụng nhóm tương đương sinh học
➢ Thay đổi cấu trúc/đặc tính điện tử
➢ Đưa các nhóm chặn quá trình chuyển hóa
➢ Bỏ các nhóm nhạy cảm với sự chuyển hóa

• Các phân tử thuốc nhạy cảm với

➢ Thủy phân
➢ Phản ứng OXH-Khử
• Làm kém bền với quá trình chuyển hóa giúp thuốc giảm thời gian
bán lưu, thời gian tác dụng thuốc, nồng độ khả dụng của thuốc...
• Khi thuốc quá bền, và lưu lại lâu trong cơ thể
• Bằng cách:
➢ Đưa các nhóm nhạy cảm với sự chuyển hóa trong cơ thể

III. TIỀN THUỐC

• Tiền thuốc (PRODRUG) là các hợp chất không có hoạt tính sinh
học nhưng có thể bị chuyển hóa, biến đổi (bằng quá trình sinh
hóa, xúc tác enzyme) trong cơ thể để giải phỏng hợp chất có hoạt
tính sinh học
• Khoảng 15% thuốc trên thị trường tồn tại dưới dạng Tiền Thuốc

- Tiền thuốc làm thay đổi tính chất dược động học của thuốc :

1. Tăng khả năng hấp thụ

2. Tăng thời gian hoạt động của thuốc

3. Tăng tính chọn lọc mục tiêu của thuốc

4. Tăng độ tan của thuốc

5. Giảm độc tố của thuốc

• Chia làm hai loại:

1. Tiền thuốc gắn chất mang (carrier-type prodrug)
2. Tiền chất sinh học (bioprecusor)
• Tiền thuốc gắn chất mang (Carrier-type prodrug)
Phân tử thuốc được gắn/liên kết với chất mang thông qua liên
kết cộng hóa trị. Chất mang này có khả năng hỗ trợ phân tử
thuốc di chuyển trong cơ thể cũng như thâm nhập vào tế bào.
❖ Liên kết thông qua ester/amide
❖ Phân tử thuốc hoạt động được giải phóng thông qua phản ứng
thủy phân

• Chia làm hai loại:

1. Bipartate: chất mang nối trực tiếp với nhóm chức
2. Tripartate: chất mang nối với phân tử thuốc qua nhóm nguyên
tử trung gian

• Tiền chất sinh học (bioprecusor)

Hợp chất chứa nhóm nguyên tử, hợp phần hoạt động sẵn trong
phân tử. Nhóm nguyên tử hay hợp phần hoạt động sinh học
được giải phóng thông qua phản ứng sinh hóa
1. Tăng khả năng hấp thụ màng tế bào

• Thay đổi độ phân cực của phân tử thuốc

• Chuyển nhóm chức phân cực (COOH, OH, NH2, SH) thành các
nhóm chức kém phân cực hơn (ester, amide, thioester)

Nhóm chức Nhóm chuyển hóa

COOH Ester
OH, phenol Ester
Aldehyde Acetal
Ketone Ketal
Amine Amide, immine

1.1. Sử dụng nhóm ester

• Analaprilate sử dụng làm thuốc chữa cao huyết áp

• Do phân tử chứa hai nhóm COOH, phân tử rất phân cực.
Analaprilate được sử dụng bằng cách tiêm
• Dạng monoester (Enalapril) kém phân cực hơn và có thể sử dụng
bằng phương thức uống

- Ester/Amide khác nhau có khả năng thủy phân khác nhau, vì vậy việc
đưa nhóm chức ester/amide phải thực hiện chọn lọc

1.2. Sử dụng nhóm N-methyl

❖ Đưa nhóm N-methyl vào phân tử thuốc làm giảm độ phân cực, tăng
khả năng thâm nhập màng tế bào
❖ Gan có khả năng chuyển hóa nhóm N-methyl thông qua phản ứng
N-demethyl hóa

1.3. Sử dụng “Trojan Horse”

❖ Tăng khả năng thâm nhập tế bào thông qua tương tác với các
protein vận chuyển
❖ Mô phỏng cấu trúc của amino acid hoặc peptide

2. TĂNG THỜI GIAN HOẠT ĐỘNG

- Hai cách tiếp cận để tăng thời gian hoạt động của thuốc

• Sử dụng tiền thuốc và chuyển hóa từ từ thành thuốc hoạt động

• Tiền thuốc được tích trữ ở mô mỡ sau đó giải phóng từ từ vào
mạch máu

3. Tăng tính chọn lọc

• Sử dụng Tiền thuốc gắn chất mang

• Chất mang có khả năng dẫn thuốc tới mục tiêu, hoặc tới gần mục
tiêu của thuốc
• Khi tới mục tiêu thì tiền thuốc gắn chất mang có khả năng giải
phóng phân tử thuốc hoạt động từ từ
4. TĂNG ĐỘ TAN TRONG NƯỚC

• Tăng độ tan trong nước, tăng khả năng hấp thụ bằng cách tiêm
(thể tích thuốc tiêm ít hơn và nồng độ có thể dùng cao hơn)
• Tăng độ tan trong nước, tăng khả năng
hấp thụ ở một số bộ phận trong hệ
tiêu hóa
• Một số thuốc tác động tới ruột hoặc
đại tràng phải đủ phân cực để di
chuyển tới mục tiêu
• Oestron gắn với Lysine

5. GIẢM ĐỘC TÍNH

• Tiền thuốc có khả năng giảm độc tính

• Aspirin có thể coi là tiền thuốc của salicyclic acid

- Tiền thuốc làm thay đổi tính chất dược lý của thuốc
VD: Cải thiện mùi vị
- Một số bệnh nhân (trẻ em) không có khả năng thuốc có vị

- Thay đổi cấu trúc phân tử thuốc (tiền thuốc) có khả năng thay đổi
độ tan của thuốc trong nước bột hoặc thay đổi ái lực thuốc với
các receptor mùi vị