INDUSTRIJSKA FARMACIJA

PITANJA I ODGOVORI

NIKOLA MILENKOVIĆ

ISPIT

1. Šta je preformulacija?
Prouĉavanje fiziĉko-hemijskih svojstava lekovite supstance i pomoćnih materija, kao i njihovih meĊusobnih
interakcija u okviru lekovitog preparata kako bi se napravio odgovarajući odabir supstanci koje će ući u sastav.

2. Koje karakteristike lekovite supstance razmatraju u fazi preformulacije leka?

 rastvorljivost i brzina rastvaranja  veliĉina i oblik ĉestica
 pKa vrednost  taĉka topljenja
 particioni koeficijent  stabilnost i kompatibilnost
 kristalni oblik, polimorfizam  mehaniĉka svojstva (nasipna gustina i ugao, protoĉnost, kompresibilnost)

3. Objasniti znaĉaj poznavanja:

a) Rastvorljivosti lekovite supstance –> izbor farmaceutskog oblika(biološka raspoloživost),
izbor tehnološkog postupka
b) Particionog koeficijenta –> utiĉe na permeabilnost (biološku raspoloživost)
c) Veliĉine i oblika ĉestica –> utiĉe na brzinu rastvaranja l.s. , protoĉnost ❶
d) Brzine rastvaranja –> biofarmaceutski aspekt
e) Kristalnog oblika –> stabilnost
f) Mehaniĉkih osobina –> stabilnost
g) Stabilnosti lekovite supstace u formulaciji farmaceutskih oblika –> stabilnost farmaceutskog oblika

4. Uticaj polimorfnog oblika lekovite supstance na formulaciju farmaceutskog oblika. ❶

Rastvorljivost, stabilnost, mehaniĉke karakteristike.

5. Obrazložite znaĉaj izbora odgovarajućih ekscipijenasa u formulaciji farmaceutskih oblika. ❷

Ekscipijensi omogućavaju primenu odgovarajućeg tehnološkog postupka izrade, optimizuju oslobaĊanje
lekovite supstance, obezbeĊuju stabilnost(antioksidansi), obezbeĊuju adekvatan izgled, ukus, identifikaciju(boju).
U zavisnosti od upotrebljene koncentracije ili kombinacije mogu kao rezultat dati proizvod sa razliĉitim
farmaceutsko-tehnološkim karakteristikama.
Pri izboru ekscipijenasa ĉesto se balansira izmeĊu: funkcionalne efikasnosti, lokalnih ograniĉenja, cene i dostupnosti.

6. Obrazložite znaĉaj izbora odgovarajuće ambalaže u formulaciji farmaceutskih oblika.

Stabilnost, kompatibilnost, odgovarajući izgled i cena.
1
7. Razmatranje kompatibilnosti prilikom formulacije farmacuetskih oblika.
Kompatibilnost lek-ekscipijens-ambalaža, izmeĊu samih ekscipijenasa.

8. Šta se podrazumeva pod „razumevanjem procesa“ u Quality by Design konceptu?

Izvori varijabilnosti su identifikovani, objašnjeni i kontrolisani.
Poznato je kako varijabilnosti mogu uticati na varijabilnost konaĉnog proizvoda.

9. Šta se podrazumeva pod terminom „design space“ u Quality by Design konceptu? ❶

Prostor (vrste i koliĉine ekscipijenasa, parametara proizvodnog procesa) u kome su definisane granice variranja
tog prostora i ukoliko su variranja unutar tih granica neće doći do promena karakteristika konaĉnog proizvoda.

10. Koje su prednosti on-line i at-line kontrole procesa u odnosu na of-line kontrolu?
Proces se ne zaustavlja i postoji mogućnost reagovanja u datom momentu.

11. Šta se postiže primenom Quality by design koncepta u razvoju proizvoda u odnosu na tradicionalni pristup
razvoja proizvoda? ❷
Moguća je kontinuirana proizvodnja at-line, in-line merenje. Poznajemo uzroke varijabilnosti i na taj naĉin je
omogućeno puštanje proizvoda u promet.

12. Šta je generiĉki, a šta referentni lek?

Referentni lek – lek koji je prvi dobio dozvolu, originalni lek registrovan na osnovu sopstvenih podataka.
Generiĉki lek – ista doza, delovanje, oblik, jaĉina i iste BR kao referentni lek.

13. Nabrojte sektore ALIMS-a.

Nacionalna kontrolna laboratorija Medicinski sektor
Nacionalni centar za praćenje neželjenih reakcija Veterinarski sektor
Nacionalni centar za informacije o LiMS Sektor za medicinska sredstva
Sektor za izdavanje dozvola

14. Objasnite strukturu i delatnost Nacionalne kontrolne laboratorije ALIMS.

Laboratorijski sektor – laboratorijska kontrola kvaliteta: pre/posle izdavanje dozvole, magistralnih i galenskih lekova.
Farmaceutski sektor – procena dokumentacije za izdavanja dozvole za stavljanje u promet lekova (CTD).
praćenje i uĉestvovanje u radu Komisije Evropske farmakopeje, izrada monografija Nacionalne Ph.

15. Nabrojte moguće vrste zahteva koje podnosilac prijave za dobijanje dozvole za stavljanje leka u promet
dostavlja regulatornim organima. ❶
Zahtev za dobijanje dozvole za stavljanje leka u promet.
Zahtev za obnovu dozvole za stavljanje leka u promet.
Zahtev za varijaciju već odobrene dokumentacije.

16. Ko može biti predlagaĉ zahteva za dobijanje dozvole za stavljanje leka u promet?
ProizvoĊaĉ lekova koji ima dozvolu za proizvodnju lekova u Republici Srbiji.
Zastupnik ili predstavnik proizvoĊaĉa koji imaju sedište u Republici Srbiji.

17. Osnovni delovi dokumentacije za dobijanje dozole za stavljanje leka u promet.

Administrativni podaci, podaci o farmaceutsko–hemijsko–biološkom ispitivanju, farmakološko–toksikološkom
ispitivanju i kliniĉkom ispitivanju.
2
18. Šta se podrazumeva pod terminom formalna procena dokumentacije za stavljanje leka u promet.
UtvrĊivanje da li je zahtev potpun (60 dana - nova dozvola, 30 dana - obnova –> info o statusu podnete dokumentacije).

19. Šta se podrazumeva pod terminom suštinska procena dokumentacije za stavljanje leka u promet. ❷
Struĉna procena dokumentacije od strane eksperata Agencije u smislu kvaliteta, bezbednosti, efikasnosti i
proceni periodiĉnog izveštaja o neželjenim efektima leka.

20. Šta se podrazumeva pod terminom clock-stop? ❸

Predlagaĉ dobija jedan clock stop u kome je navedena tražena dokumentacija od strane svih sektora ukljuĉenih u
postupak suštinske procene - predlagaĉ dostavlja traženu dokumentaciju u roku od 180 dana (nova dozvola), 30
dana (obnova dozvole). Tada se pauzira rok od 210 dana(nova), 90 dana(obnova) za izdavanje dozvole.

21. Koje savetodavno telo donosi odluku o stavljanju leka u promet ili odbijanju izdavanja dozvole za stavljanje
leka u promet?
Komisija za stavljanje u promet humanih lekova.

22. Na koji vremenski period se izdaje dozvola za stavljanje leka u promet?

5. godina.

23. Dokumetacija za stavljanje leka u promet može da sadrži:

a) sopstvene podatke b) mešovite podatke c) bibliografske podatke.
Obrazložite u kojim sluĉajevima se prilaže svaka od navedenih dokumentacija.

24. Na šta se odnosi pojam „registracija na osnovu skraćene dokumentacije“ i šta ona podrazumeva?
Sopstveni podaci o kvalitetu.
Isptivanje biološke ekvivalentnosti (BE) – dokaz suštinske sliĉnosti ispitivanog generiĉkog leka (isti kvalitativni i
kvantitativni sastav a.s., isti farmaceutski oblik, dokazana bioekvivalencija) u poreĊenju sa referentnim lekom.

25. U kom obliku se može priložiti dokumentacija za stavljanje leka u promet (struktura dokumentacije)?
Evropski format (EU dosije).
Opšti tehniĉki dokument (CTD dosije).

26. Struktura i sadržaj administrativnih podataka u registracionoj dokumetnaciji. ❶

I A : (obrazac zahteva, ugovor o zastupništvu-dozvola za proizvodnju, proizvodna dozvola i GMP sertifikat,
spisak država, dokaz da je lek na tržištu u zemlji porekla, podaci o uzrocima leka i radnim standardima),
periodiĉni izveštaj o bezbednosti (PSUR).
I B : predlog sažetka karakteristika leka SmPC(Summary of product characteristics)
predlog upustva za pacijenta PIL (Patient Information Leaflets)
odobreni SmPC i PIL u drugim zemljama
predlog spoljašnjeg i unutrašnjeg pakovanja (mock up) - prema ĉlanu 88. ZLiMS

27. Šta se podrazumeva pod pojemom CEP sertifikat i kom delu registracione dokumentacije se prilaže?
Sertifikat o usaglašenosti sa monografijom Ph.Eur. (“Certificate of Suitability”), tada nije neophodno prilagati
kompletan DMF (samo podatke o stabilnosti/retest period, podatke o pakovnom materijalu). EU dosije i CTD.

28. Deo registracione dokumentacije o razvoju leka treba da sadrži: ❸

Podaci o izboru aktivne supstance i ekscipijenasa, farmaceutskog oblika, razvoju postupka proizvodnje, izboru pakovanja.

3
29. Deo registracione dokumentacije o procesu proizvodnje leka treba da sadrži: ❶
Nazivi, adrese i uloge svih uĉesnika u procesu proizvodnje, detalji o proizvodnoj formuli i veliĉini serije.
Opis svih faza proizvodnog postupka, definisanje kritiĉnih taĉaka, dijagram toka proizvodnje sa naznaĉenim
mestima na kojima se vrši procesna kontrola, metode ispitivanja i kriterijumi prihvatljivosti.
Podaci o meĊuproizvodima.
Rezultati validacije proizvodnog procesa za sva postojeća proizvodna mesta.

30. Deo registracione dokumentacije o ekcipijensima treba da sadrži:

Specifikacije, monografije, analitiĉke metode i validacija metoda (ako nisu farmakopejske), sertifikat analize u skladu
sa specifikacijom, TSE sertifikat (rizik za prenos transmisione spongiformne encefalopatije – želatina, Mg – stearat.

31. Deo registracione dokumentacije o kontroli gotovog proizvoda treba da sadrži:

Release i shelf-life specifikaciju. Opisane analitiĉke metode, hromatograme, spektre, rezultate ispitivanja serija,
karakterizacija neĉistoća, potvrda specifikacije.

32. Deo registracione dokumentacije o pakovanju leka treba da sadrži:

Opis (tekstualni opis i nacrt) unutrašnjeg pakovanja, vrstu pakovnog materijala, specifikacije i sertifikate analiza.
Osnovni podaci o spoljnjem pakovnju.

33. Šta se podrazumeva pod terminima „release“ specifikacija proizvoda i „shelf-life“ specifikacija proizvoda i u
ĉemu se one razlikuju?
Release - specifikacija gotovog proizvoda pri puštanju serije leka u promet – sadrži testove i zahteve koji
se odnose na tek proizveden preparat.
Shelf-life - specifikacija u roku upotrebe – sadrži testove i zahteve koje preparat mora da zadovolji tokom
roka upotrebe.

34. Šta se podrzumeva pod terminom varijacije? ❹

Izmene u registracionom dosijeu već odobrenog leka.

35. Na osnovu kojih kriterijuma je izvršena podela varijacija?

Na osnovu nivoa rizika po zdravlje ljudi i životinja, i uticaja na kvalitet, bezbednost i efikasnost leka.

36. Podela varijacija i uticaj pojedine vrste varijacija na kvalitet, bezbednost i efikasnost proizvoda. ❷
I A: minimalan uticaj ili nemaju uticaj na kvalitet, bezbednost i efikasnost već odobrenog leka.
I B: imaju mali uticaj -||-
II: imaju znaĉajan uticaj -||-

37. Primer IA varijacija u procesu proizvodnje.

Adiministrativni karakter – promena adrese (prijavljivanje u toku 12 meseci).

38. Primer IB varijacija u procesu proizvodnje.

Izmena u sažetku karakteristika leka ili izmena upustva za pacijenta – zahtevaju novu registraciju.

39. Primer varijacija tipa II u procesu proizvodnje. ❶

 Promene u procesu sterilizacije.
 Promene u farmaceutsko-tehnološkom postupku izrade (prelazak sa vlažne na suvu granulaciju i obrnuto)
 Izmene uticaja na brzinu oslobaĊanja a.s. kod ĉvrstih oralnih oblika(promena veliĉine ĉestica, oblika tablete).

4
40. U kojim sluĉajevima se traži proširenje dozvole za stavljanje leka u promet (tzv. ekstenzija) . Navesti primer.
Promena u brzini oslobaĊanja leka. Promena ili dodavanje novog farmaceutskog oblika.
Promena ili dodavanje nove jaĉine. Promena ili dodavanje novog naĉina primene.

41. Šta su poslediĉne varijacije.

Varijacije koje su posledica uvoĊenja odreĊene varijacije smatraju se poslediĉnom i prijavljuju se i razmatraju
istovremeno sa glavnom varijacijom.

42. Razvoj formulacije i postupka proizvodnje tableta sa lekovitom susptancom koja je podložna hidrolizi
postupkom direktne kompresije. Razmotriti faze razvoja formulacije i procesa prozvodnje. Definisati kritiĉne
procesne parametre i in-procesnu kontrolu.
Direktna kompresija ukoliko je moguće (proveriti i osetljivost na temperaturu jer u direktnoj kompresiji imamo
povišenje temperature).
Suva granulacija - obratiti pažnju na izbor ekscipijenasa, da to budu supstance sa malim % vlage, moguća je
zaštita tableta oblaganjem, obratiti pažnju na izbor odgovarajuće ambalaže.

Razvoj formulacije:
S obzirom da je supstanca podložna hidrolizi, metoda izbora za proizvodnju tableta je direktna kompresija, jer
je izbegavanje uticaja vlage i toplote prednost ove metode u odnosu na granulaciju.
Izbor ekscipijenasa - potrebno je odabrati vrstu, definisati njihovu koncentraciju i kvalitet. Odabir zavisi od
farmaceutskog oblika, proizvodnog procesa i kompatibilnosti sa lekovitom supstancom.
Za tablete koje se izraĊuju direktnom kompresijom, potrebno je dodati sredstvo za dopunjavanje, sredstvo za
raspadanje, sredstvo za vezivanje, sredstvo za klizanje i lubrikans. Kao sredstva za dopunjavanje biraju se
direktno kompresibilni punioci (npr. mikrokristalna celuloza). S obzirom da je aktivna supstanca podložna
hidrolizi sredstvo za vezivanje mora biti rastvoreno u nevodenom rastvaraĉu (npr. PVP, etilceluloza rastvorena
u bezvodnom etanolu). Kao sredstvo za raspadanje može se dodati jedan od ''superdezintegratora'' (natrijum-
skrobglikolat, kroskarmeloza-natrijum), koji imaju isti efekat kao skrob samo u manjim koliĉinama. Naroĉito je
važan izbor lubrikansa. Najveću primenu ima Mg-stearat. Pažljivo treba proceniti njegovu potrebnu
koncentraciju u tableti, koja treba da omogući lako izbacivanje gotove tablete iz matrice, a istovremeno da ne
dovede do problema sa kvašenjem i raspadanjem tablete u digestivnom traktu. Kao sredstvo za klizanje
najĉešće se dodaje talk. Sve pomoćne materije moraju da imaju nizak sadržaj vlage i da nisu higroskopne.
Proces proizvodnje:
1. Odmeravanje
2. Mešanje aktivne supstance sa pomoćnim supstancama
3. Tabletiranje
4. Pakovanje

Kritični parametri In-procesna kontrola

Odmeravanje / /
Mešanje Brzina, vreme Ujednačenost sadržaja, homogenost, sadržaj
lekovite supstance, protočnost, nasipna i tapkana
Tabletiranje Pritisak kompresije, brzina obrtaja Variranje mase, čvrstina, friabilnost, raspadljivost
gustina
mašine, brzina izbacivanja iz matrice
Pakovanje Brzina rada blister mašine Zaptivenost

5
43. Razvoj formulacije i postupka proizvodnje tableta sa lekovitom susptancom koja je prisutna u maloj dozi,
postupkom direktne kompresije. Razmotriti faze razvoja formulacije i procesa prozvodnje. Definisati kritiĉne
procesne parametre i in-procesnu kontrolu. ❹
Preformulaciona istraživanja (fiziĉko – hemijska svojstva lekovite supstance i pomoćnih materija) :
 rastvorljivost i brzina rastvaranja  veliĉina i oblik ĉestica
 pKa vrednost  taĉka topljenja
 particioni koeficijent  stabilnost i kompatibilnost
 kristalni oblik, polimorfizam  mehaniĉka svojstva (nasipna gustina i ugao, protoĉnost, kompresibilnost)

Razvoj formulacije:
Izbor ekscipijensa:
 Sredstvo za dopunjavanje – mikrokristalna celuloza  Sredstvo za klizanje – koloidni SiO2
 Antiadheziv – talk  Lubrikans – Na stearil fumarat
 Polimer (nerastvorni, graditelj matriksa) – polivinilacetat
Izbor ambalaže:
Blister PVC
Naĉin izrade tableta:
Direktna kompresija - usitnjavanje, prosejavanje, odmeravanje lekovite supstance, mešanje (uz dodatak
polimera i sredstva za dopunjavanje, vezivanje, raspadanje, klizanje.
Tabletiranje –> rotaciona mašina za tabletiranje.

Kritični parametri In-procesna kontrola

Odmeravanje / /
- vreme mešanja - nasipna zapremina - tapkana zapemina
Mešanje
- brzina mešanja - homogenost - sadržaj aktivne supstance gustina
- brzina mašine
- prečnik tablete - debljina tableta
- sila predpritiska
Tabletiranje - čvrstina tableta - frijabilnost
- sila glavnog pritiska
- raspadljivost - brzina otpuštanja l.s.
- sila izbacivanja
Pakovanje -temperatura zavarivanja -zaptivenost blistera

44. Razvoj formulacije i postupka proizvodnje tableta sa lekovitom susptancom koja je prisutna u maloj dozi,
postupkom vlažne granulacije. Razmotriti faze razvoja formulacije i procesa prozvodnje. Definisati kritiĉne
procesne parametre i in-procesnu kontrolu.
Osnovni problem je kako postići uniformnost sadržaja niskodozirane supstance.
Bitna su nam sredstva za dopunjavanje kao i naĉin i dužina mešanja.
Kritiĉan parametar: uniformnost (homogenost) i ujednaĉenost mešanja.

Preformulaciona istraživanja (fiziĉko – hemijska svojstva lekovite supstance i pomoćnih materija) :

 rastvorljivost i brzina rastvaranja  veliĉina i oblik ĉestica
 pKa vrednost  taĉka topljenja
 particioni koeficijent  stabilnost i kompatibilnost
 kristalni oblik, polimorfizam  mehaniĉka svojstva (nasipna gustina i ugao, protoĉnost, kompresibilnost)

Razvoj formulacije:
Izbor ekscipijensa:
 Sredstvo za dopunjavanje - Laktoza monohidrat  Sredstvo za klizanje - talk
 Sredstvo za dezintegraciju - Na skrob glikolat  Lubrikans - Mg stearat
 Sredstvo za vezivanje - povidon (PVP)
6
 Izbor ambalaže:
Blister PVC
Naĉin izrade tableta:
Vlažna granulacija - mešanje aktivne komponente sa sredstvom za dopunjavanje uz dodatak
intragranularnog sredstva za raspadanje (pošto je aktivna supstanca u maloj dozi sredstvo za
dopunjavanje treba dodavati postepeno uz konstantno mešanje) –> kontejnerski mešaĉ.
Dodatak teĉnog vezivnog sredstva i formiranje granula –> ureĊaj za vlažnu granulaciju (fluid bed).
Prosejavanje osušenog granulata, mešanje sa ostalim pomoćnim supstancama.
Tabletiranje –> rotaciona mašina za tabletiranje.

Kritični parametri In-procesna kontrola

Odmeravanje / /
- vreme mešanja
Mešanje
- brzina mešanja
- brzina granulacije
Vlažna
- temperatura
granulacija
- količina sredstva za vlažnu
granulaciju
- brzina mašine
- sila predpritiska
Tabletiranje - sila glavnog pritiska
- brzina filomatika
- sila izbacivanja
Pakovanje -temperatura zavarivanja
- nasipna zapremina - tapkana zapemina
- homogenost - sadržaj aktivne supstance gustina
- protočnost granulata - veličina granula
- sadržaj vlage - sadržaj aktivne supstance
-prečnik tablete
-debljina tableta
-čvrstina tableta
-frijabilnost
-raspadljivost
-zaptivenost blistera

45. Razvoj formulacije i postupka proizvodnje tableta sa teško rastvornom lekovitom susptancom, postupkom
granulacije u fluidizirajućem sloju. Razmotriti faze razvoja formulacije i procesa prozvodnje. Definisati kritiĉne
procesne parametre. i in-procesnu kontrolu. ❶
Izbor sredstva za dopunjavanje- hidrofilno.
Bitna je veliĉina ĉestica – usitnjavanje, ali ne previše.
Dodatak intra- i ekstra- granularnog dezintegratora.
Preformulaciona istraživanja: farmaceutski oblik i tehnološki postupak.
Vlažna granulacija – fluid bed ureĊaj.
Razvoj formulacije:
Izbor ekscipijensa:
 Punilac – laktoza(monohidrat, sušena raspršivanjem), MCC  Glidanti – talk, Aerosil 200
 Sredstvo za dezintegraciju - Na skrob glikolat  PAM – Na-laurilsulfat
 Vezivno sredstvo – (hidrofilna): PVP, HPMC, HPC  Rastvaraĉ za vezivo – alkohol, voda
 Lubrikans - Mg stearat/ekstragranularno
Izbor ambalaže:
Blister PVC
Naĉin izrade tableta:
Vlažna granulacija –> fluid bed ureĊaj.
Intergranularno: a.s., punilac, dezintegrator. Mešanje. Vezivno sredstvo se rastvara u odgovarajućem
rastvaraĉu i vlaži masu. Sušenje. Ekstragranularno: dezintegrator, lubrikans, glidant. Mešanje
Tabletiranje –> rotaciona mašina za tabletiranje.

7
 Kritični parametri In-procesna kontrola
Odmeravanje / /
- vreme mešanja - nasipna zapremina
Mešanje
- brzina mešanja - tapkana zapemina
- brzina granulacije
- temperatura - protočnost granulata
Vlažna
- količina sredstva za vlažnu granulaciju - veličina granula
granulacija
- temperatura, vlažnost i brzina - sadržaj vlage
ulaznog vazduha granulaciju
-vreme mešanja
Mešanje -protocnost
-brzina mešanja
- brzina mašine - prečnik tablete
- sila predpritiska - debljina tableta
Tabletiranje - sila glavnog pritiska - čvrstina tableta
- brzina filomatika - frijabilnost
- sila izbacivanja - raspadljivost
Pakovanje - temperatura zavarivanja - zaptivenost blistera

STABILNOST

1. Koje tipove stabilnosti razlikujemo?

Hemijska, fiziĉka, mikrobiološka, terapijska.

2. Šta je predhodilo razvoju ispitivanja stabilnosti lekova?

Postojala je potreba proizvoĊaĉa da proizvod zadrži kvalitet što duže. S obzirom na uske granice roka upotrebe
došlo se do zakljuĉka da uslovi sredine (temperatura, vlaga) utiĉu na degradaciju l.s., do 40-ih hemijske
kvantitativne reakcije, bojene, kolorimetrijske, do 50-ih kvalitet preparata bio je loš zbog neosetljivih metoda.
Pojava TLC tehnike, a nakon toga i HPLC. 1948. prvo ispitivanje stabilnosti ubrzanim starenjem (vitamin A),
1975 USP – obaveza roka trajanja, 1972 – GMP dokumentacija o stabilnosti, 1984 – FDA smernice o stabilnosti.

3. Koja meĊunarodna udruženja propisuju smernice o ispitivanju stabilnosti lekova?

FDA, CHMP(Committee for Medicinal Products), ICH(MeĊunarodna konferencija za harmonizaciju), EMEA.

4. Koje su najznaĉajnije smernice o ispitivanju stabilnosti lekova?

ICH Q1 A,B,C,D,E Q5C
CHMP CPMP/QWP/2819/00 Rev 1
EMEA CVMP/814/00 Rev 1

5. Šta je cilj ispitivanja stabilnosti?

Odrediti vremenski period u kom je lek stabilan, za koje vreme će ispoljiti znaĉajne promene u odnosu na
inicijalne karakteristike.

6. Šta se pod podrazumeva pod pojmom „znaĉajna promena“ prilikom ispitivanja stabilnosti?
- 5% promena u sadržaju u odnosu na poĉetnu vrednost
- koliĉina degradacionih proizvoda prelazi dozvoljeni limit
- nisu zadovoljeni kriterijumi prihvatljivosti (izgled, fiziĉke karakteristike, funkcionalne osobine)

8
7. Na stabilnost lekovitog proizvoda utiĉe broj,vrsta,brzina i obim promena koje se odigravaju pod uticajem
spoljašnjih i unutrašnjih faktora.
a) navesti spoljašnje faktore: temperatura, vlaga, svetlost, kiseonik (gasovi), mikroorganizmi.
b) navesti unutrašnje faktore: osobine l.s. i ekscipijenasa, sposobnost stupanja u hemijsku reakciju, stepen
ĉistoće, farmaceutski oblik preparata, karakteristike tehnološkog procesa.

8. U kojim farmaceutski oblicima lekovita supstanca može da hidrolizuje?

Vodeni rastvori, suspenzije umereno rastvorljivih lekova, tablete, kapsule, droge.

9. Navesti primere lekovitih supstanci koje su podložne reakcijama:

a) Hidrolize - aspirin, nitroglicerin, penicilini.
b) Redoks reaksijama - askorbinska kiselina, adrenalin, riboflavin.
c) Autooksidacije - masna ulja i masti sa nezasićenim vezama

10. Šta se podrazumeva pod terminom „stability-indicating“ metoda?

Validirana kvantitativna analitiĉka metoda koja omogućava praćenje hemijskih, fiziĉkih ili mikrobioloških
parametara aktivne supstance i/ili gotovog proizvoda koji odreĊuju kvalitet a menjaju se tokom vremena.

11. Navesti najĉešće fiziĉke promene na/u farmaceutskim oblicima i posledice do kojih ove promene mogu dovesti.
 promena boje – ukazuje na hemijsku promenu
 promena kristalne strukture – neadekvatno za formulaciju
 promena hidratnog oblika – problemi u proizvodnji i ĉuvanju
 promena rastvorljivosti – kristalizacija supstance iz rastvora
 adsorbcija – smanjenja terapijskog delovanja
 promena reoloških svojstava – utiĉe na kvalitet proizvoda (mast, pasta, gel, rastvor)

12. Mikrobiološki kvalitet se u okviru studija stabilnosti ispituje:

a) kod svih farmaceutskih oblika
b) samo kod sterilnih farmaceutskih oblika

13. Koliko puta je potrebno ispitati sadržaja konzervansa u preparatima koji sadrže konzervans u toku ispitivanja
stabilnosti? Svaki put kada se uzima uzorak.
kondicioniranja: 0 1 2 3 6 9 12 18 24 36
40°C / 75% RH x x x x x | 5x
30°C / 65% RH x x x x x | 5x
25°C / 60% RH x x x x x x x x | 8x

14. Šta je cilj stres ispitivanja stabilnosti? ❶

Stvaranje tipiĉnih degradacionih proizvoda koji se oĉekuju u studijama stabilnosti i to u meri koja ĉe obezbediti
njihovu identifikaciju (10-20%). Ciljana degradacija aktivne supstance od 30% obezbeĊuje jasnu sliku o
degradacionom profilu te supstance.

15. Kako se izvodi stres ispitivanje stabilnosti?

Lekovite supstance u ĉvrstom farmaceutskom obliku izlažu se uticaju visoke temperature (50°C ,60°C i više)
uticaju povećane vlažnosti (do 98% RH) ili i povećane vlažnosti i temperature kao i dejstvu svetla. Kod
supstanci u rastvoru prati se uticaj promene pH vrednosti rastvora, jonske jaĉine.
Suspenzije i emulzije – temperaturno kruženje (variranje T od -4°C -40°C u pravilnim vremenskim intervalima)

16. U kojoj fazi ispitivanja stabilnosti se izvode testovi stres ispitivanja stabilnosti?
U ranim fazama razvoja novog farmaceutskog proizvoda (preformulacija, formulacija).

9
17. Koje su pojave nepoželjne u stres ispitivanju stabilnosti i kako se one prevazilaze?
Nedovoljna degradacija – pooštravaju se stres uslovi ( kiseline/baze,  H2O2, produžavaju se reakcije, T).
Preterana degradacija – ublažiti stres uslove ( kiseline/baze,  H2O2, produžavaju se reakcije, T).

18. U kom sluĉaju je obavezno izvesti stres studije stabilnosti?

 nove aktivne supstance
 a.s. za koje ne postoje publikovani literaturni podaci o degradacionim proizvodima ni u farmakopejama

19. Koji su razlozi za ispitivanje fotostabilnosti lekova?

Pravilan izbor primarne (unutrašnje) ambalaže.
Informacije neophodne za pravilno rukovanje, merenje, upotrebu supstance i leka kao gotovog proizvoda.

20. Šta su bracketing i matrixing dizajn u ispitivanju stabilnosti lekova?

Bracketing (ograĊivanje) je dizajn testa stabilnosti kada se analiziraju samo ekstremi odreĊenog faktorskog
dizajna u svim vremenskim intevalima.
Matrixing je dizajn kod kog se u odreĊenom vremenskom intervalu analizira samo odabrani podskup ukupnog
broja mogućih uzoraka za sve kombinacije faktora, a u sledećem intervalu se analizira neki drugi podskup uzoraka.

21. Navesti kriterijume za izbor serija leka koje će se koristiti u studijama stabilnosti.
Tri serije iste formulacije i pakovanja, dve moraju biti najmanje u veliĉini pilot-serije (1/10 proizvodnje ili
100.000 tableta/kapsula). Treća serija može biti manja.
 ista formulacija koja je namenjena i za marketing  tri serije za svaku jaĉinu i pakovanje
 isti proizvodni proces kao i za proizvodnu seriju  ukoliko je moguće razliĉite serije l.s. u
 isti kontejner kao i preparat na tržištu proizvodnji gotovog proizvoda

22. Navedite uslove temperature i relativne vlage koje su definisane za ispitivanje stabilnosti leka pod uslovima: ❹
a) Ubrzanih ispitivanja 40°C / 75% RH 6 meseci
b) Dugotrajnih ispitivanja stabilnosti 25°C / 60% RH 12 meseci
c) Intermedijerni uslovi 30°C / 65% RH 6 meseci

23. Koliko dugo treba izvoditi ispitivanje dugotrajne stabilnosti proizvoda?

Produžava se u dovoljno dugom vremenskom periodu nakon isteka 12 meseci kako bi obuhvatio rok upotrebe.

24. U kojim sluĉajevima se ispituje stabilnost proizvoda pod uslovima niske relativne vlage? Šta se pod tim
uslovima može desiti?
Ispitivanje za supstance (proizvode) upakovane u semi-permeabilnu ambalažu.
Niska relativna vlažnost (10-20%) može nepovoljno uticati na proizvode upakovane u polu-propustljivu
ambalažu. Vodeni rastvori u takvoj ambalaži gube vodu.

25. Uĉestalost uzimanja uzorka u studijama stabilnosti.

Ubrzano starenje: 0, 1, 3, 6 meseci
Intermedijerni uslovi: 0, 3, 6, 12 meseci
Dugotrajno starenje: 0, 3, 6, 9, 12, 18, 24, 36 meseci

26. Pakovanje uzoraka koji se ispituju u studijama stabilnosti. ❶

Ispitivanja stabilnosti se moraju sprovoditi u finalnom pakovanju koje će se koristiti i za proizvode u prometu.
Ukoliko originalno pakovanje nije pogodno za test (veliĉina), nekoliko uzoraka treba smestiti u ambalažu
izraĊenu od identiĉnog materijala kao originalno i sprovesti ispitivanje.

10
27. Šta se podrazumeva pod ekstrapolacijom rezultata dobijenih u studijama stabilnosti? ❷
Ekstrapolacija je postupak kojim se na osnovu poznatih podataka o stabilnosti predviĊaju rezultati ispitivanja u
nekom budućem vremenskom periodu.

28. Koja je maksimalna vrednost ekstrapoliranog roka trajanja farmaceutskog proizvoda. ❷

Rok trajanja se može ekstrapolisati najviše na period dva puta duži od vremene provedenog u ispitivanju
stabilnosti, prilikom odreĊivanja re-test perioda (roka upotrebe) najduži rok predložen ekstrapolacijom je 3 godine.

29. Kakvi treba da budu rezultati studija stabilnosti, pa da nije potrebno oznaĉavati uslove ĉuvanja na pakovanju
proizvoda?
Treba da imaju potvrĊenu stabilnost pod sledećim uslovima:
25°C / 60% RH i 40°C / 75% RH
ili 30°C / 65% RH i 40°C / 75% RH Ne ĉuvati u frižderu i ne zamrzavati.

30. Šta je cilj in-use ispitivanja stabilnosti i u kojim sluĉajevima se ono sprovodi?
UtvrĊivanje perioda u kom se rekonstituisani ili višedozni proizvod može koristiti nakon rekonstitucije, odnosno
prvog otvaranja kontejnera, a da pri tom zadrži kvalitet u okviru prihvaćene specifikacije.

31. Kako se sprovodi in-use ispitivanje stabilnosti? Pod kojim ambijetalnim uslovima (temperatura, vlaga) i sa
kojom uĉestalošću uzimanja uzoraka? ❶
U intervalima koji odgovaraju primeni preparata u praksi, odgovarajuće koliĉine preparata se uzimaju na
adekvatan naĉin. Uzorkovanje se takoĊe vrši u uslovima upotrebe preparata.

32. Koje karakteristike proizvoda se ispituju nakon svakog uzorkovanja u in-use studijama stabilnosti? ❶
Ispituju se fiziĉke, hemijske i mikrobiološke karakteristike.

33. Šta se podrazumeva pod pojmom protokol za ispitivanje stabilnosti?

Plan uslova kojim se podvrgava preparat kao i broj i uĉestalost uzimanja uzoraka.

34. Predloženi uslovi ĉuvanja za proizvod su: ĉuvati na temperaturi do 30°C(sobna temperatura). Podaci o stabilnosti
za 3 serije ĉuvane 12 (18) meseci na temperaturi od 30°C i 40°C su prikupljeni za registracionu dokumentaciju.
Koliki je maksimalni rok upotrebe koji će se predložiti za proizvod na osnovu podataka datih na uvid? ❶
Maksimalni rok upotrebe je u vrednosti dvostrukog trajanja testa. U ovom sluĉaju 24 (36) meseci – 2 (3) godine.

35. Plan vaše kompanije je uvoĊenje novog preparata – azitromicin i to:

kapsule 250 mg; film tablete 125 mg, 500 mg; sirup 100 mg/5ml; prašak za infuziju 500 mg
Nakon razvoja formulacije neophodno je da se definiše protokol studija stabilnosti.
1) izbor serije: 3 serije iste formulacije i pakovanja kao i preparat sa tržišta, 2 od 3 u veliĉini pilot serije.
2) uslovi skladištenja (kondicioniranja) uzoraka: 40°C / 75% RH 6 m., 25°C / 60% RH 12 m., 30°C / 65% RH 6 m.
3) uĉestalost uzorkovanja: ubrzano: 0, 1, 3, 6 intermedijarno: 0, 3, 6, 12 dugotrajno: 0, 3, 6, 9, 12, 18, 24.
4) testovi/specifikacije za farmaceutski oblik:
kapsule (mehaniĉke promene, raspadljivost, sadržaj vode, in-vitro oslobaĊanje l.s.).
tablete (ĉvrstina, raspadljivost, promena boje, in-vitro oslobaĊanje l.s.).
sirup (pH, sadržaj konzervansa, efikasnost konzervansa, sadržaj antioksidansa).
prašak za infuziju: (izgled, sadržaj vode, pH rekonstituisanog proizvoda, neĉistoće).
5) ispitivanje stabilnosti u toku korišćenja: u intervalima koji odgovaraju primeni preparata u praksi.
6) oznaĉavanje i ĉuvanje: tablete i kapsule - nije potrebno obeležavanje, ne ĉuvati u frižideru i zamrzivaĉu.
11
1. U sluĉaju da se dogodila greška/problem tokom proizvodnje koje korake treba preduzeti?
 primetiti grešku
 uoĉiti problem
 otkloniti uzrok

2. Definisati šta je standardizacija?

Aktivnost na utvrĊivanju uredaba za opštu i višekratnu upotrebu u odnosu na stvarne ili potencijalne probleme u
cilju postizanja optimalnog nivoa utvrĊenog u datom momentu.
Aktivnost za postizanje ureĊenosti procesa.

3. Šta je standard?
Dokument utvrĊen koncenzusom i donet od priznatog tela kojim se utvrĊuju za opštu u višekratnu upotrebu:
pravila, smernice ili karakteristike za aktivnost ili njihove rezultate, radi postizanja optimalnog nivoa ureĊenosti
u datom kontekstu.
Standard je dokument – posledica standardizacije (aktivnosti).

4. Šta je SRPS? Da li je GMP obavezujući ili dobrovoljan? ❶

Oznaka za nacionalne standarde Srbije. GMP je obavezujući, ima važnost zakona.

5. Da li su ISO standardi obavezujući? ❶

Ne. Primenjuju se na dobrovoljnoj bazi. Izuzetak je HASAP standard koji je obavezan u oblasti hrane.

6. Navesti principe upravljanja kvalitetom. (4)

 usredsreĊenost na kupca  sistemski pristup upravljanju
 liderstvo  kontinuirano napredovanje
 ukljuĉivanje zaposlenih  odluĉivanje na osnovu ĉinjenica
 procesni pristup  uzajamno korisni odnosi sa isporuĉiocima

7. Navedi ulaze,izlaze i pravila za proces tabletiranja. PRAVILA I KONTROLE

- procedura kako se vrši
tabletiranje, upustvo za
rad na mašini.

ULAZ U
IZLAZ IZ
PROCES
PROCES PROCESA
- smeša za
- tableta
tabletiranje

RESURSI i MEHANIZMI
- tablet mašina, osoblje
8. Navesti primere dobrih praksi. ❶
Dobra laboratorijska praksa. Dobra skladišna praksa.
Dobra praksa u proizvodnji aktivnih supstanci. Dobra apotekarska praksa.
Dobra praksa u trgovini i distribuciji. Dobra kliniĉka praksa.
12
9. Sta je obezbeĊivanje kvaliteta? ❶
Ukupan zbir organizovanih postupaka preduzetih u cilju obezbeĊenja takvog kvaliteta lekova koji je potreban za
njihovu nameravanu upotrebu.

10. Sta je DPP?

Deo obezbeĊenja kvaliteta koji ima za cilj da osigura da će se proizvodi (lekovi) konstantno proizvoditi tako da
kvalitet odgovara unapred utvrĊenom i odobrenom za nameravanu primenu.

11. Sadržaj GMP-a.

GMP se sastoji iz dva dela. I deo ima 19 aneksa. II deo se bavi proizvodnjom aktivnih supstanci.

12. Navesti kljuĉno osoblje po zahtevima GMP-a i koje su im dužnosti? ❹

Rukovodilac proizvodnje – odgovoran za proces proizvodnje leka u skladu sa dokumentacijom; odobri uputstva
za proizvodne postupke; proverava održavanje prostorija, opreme; potvrĊuje izvršene validacije.
Rukovodilac kontrole kvaliteta QC – odobrava polazne supstance, materijale; procenjuje dokumentaciju;
obezbeĊuje ispitivanja, odobrava specifikacije, upustva, metode kontrole kvaliteta, monitoring opreme,odeljenja...
Kvalifikovana osoba QP – farmaceut odgovoran za:
1) puštanje serije leka u promet 4) proizvodnja lekova namenjenih za kliniĉka ispitivanja
2) reklamacija i povlaĉenje proizvoda 5) usaglašenost sa GMP za dobavljaĉe API i materijala
3) ugovorna proizvodnja 6) godišnji pregled proizvoda

13. Koji su neophodni pomoćni sistemi u farmaceutskoj industriji? ❶

Grejanje, ventilacija, kondicioniranje vazduha, topla i hladna voda, rashladni ureĊaj, odvod, elektriĉni sistem,
komprimovani vazduh, vakuum sistem, sabirnik prašine.

14. Koju kontrolu vrši HVAC? ❶

Temperature, relativne vlažnosti, protoka vazduha u prostoriji, kvaliteta vazduha.
Sistem za grejanje, hlaĊenje, ventilaciju i kondicioniranje vazduha.

15. Šta cu ĉiste sobe? ❷

To su prostorije gde je odgovarajući kvalitet vazduha(ĉistoće po m3), odgovarajući dovod i protok i pritisak
vazduha, sa koncentracijom kontaminanata < specificirane. Kontrola ĉestiĉne i mikrobiološke kontaminacije.

16. Koje su uloge HVAC soba? ❹

1) zaštita kvaliteta farmaceutskih proizvoda 2) zaštitna životne sredine
3) zaštita operatera (kroz obezbeĊenje komfora u radnoj sredini).

17. Koji su principi rada HVAC-a? ❶

1) sistem sa jednim prolazom vazduha (sa 100% svežim vazduhom). 2) sistem sa precirkulacijom vazduha
3) sistem sa izduvavanjem vazduha
HVAC – odreĊuje veliĉinu ĉestica, broj ĉestica –> klasu vazduha u prostoriji.

18. Nabroj pet dokumenata sistema kvaliteta. ❶

SOP-ovi, forme, dnevnici/logbooks, specifikacije, master dosije o seriji, dosije o seriji za roizvodnju/pakovanje,
programi obezbeĊenja kvaliteta, URS-ovi, validaciona dokumentacija, GMP skice osnove/layout, organizaciona
šema/opis poslova.

19. Šta je kontrola izmena?

Sistematski i dokumentovan postupak primene izmena u sistemu kvaliteta.
13
20. Šta je validacija?
Sistematski dokumentovani program aktivnosti kojima se dokazuje u skladu sa GMP principima, da neka
procedura, proces, oprema, materijal, aktivnost, sistem na reproduktivan i dosledan naĉin daju oĉekivane
rezultate prema postavljenim kriterijumima prihvatljivosti.
Dokumentovani sistem prikupljanja dokaza - potvrĊuje da su rezultati oĉekivani i da ćemo dobijati taĉne rezultate.

21. Navesti oblasti primarne validacije.

Validacija: - analitiĉkih metoda - procesa/proizvoda
- proizvodne opreme - procesa ĉišĉenja
- polaznih materijala - kompjuterskih sistema

22. Šta je kvalifikacija dizajna?

Nabavka specifikacija dobavljaĉa dizajna. Nabavljaĉ potražuje opremu na osnovu svojih potreba.
Kvalifikacija koja se sprovodi poreĊenjem zahteva korisnika definisanih u dokumentima koji se jednim imenom
nazivaju specifikacija zahteva korisnika sa specifikacijama i dizajnom definisanim u dokumentima proizvoĊaĉa
opreme, sistema ili postrojenja.

23. Koje su vrste (podela) validacije procesa i redosled po kojem se sprovode? ❸

Eksperimentalni pristup, analiza istorijskih podataka (retrospektivna), revalidacija(revalidacija posle izmena).
Prospektivna validacija – prikupljanje dokumentovanih dokaza (na osnovu validacionog protokola) da je neki
novi proces (proizvod, sistem, oprema, metod) koji se koristi u proizvodnji u skladu sa oĉekivanom namenom.
Tekuća (konkurentna) validacija – obavlja se za vreme redovne proizvodnje (serije) proizvoda namenjenih
tržištu (u sluĉajevima kada je rutinska proizvodnja u toku).

24. Šta su uzroci za povlaĉenje proizvoda? ❷

Kvalitet proizvoda nije u skladu sa specifikacijama tokom roka upotrebe.
UtvrĊeno je da će ambalaža uzrokovati neispravnost proizvoda.
Tekst ili slika na ambalaži nisu u skladu sa proizvodom.
Pojava neželjenih reakcija nakon primene.
UtvrĊeno je ili postoji sumnja na falsifikovan proizvod.

25. Koje vrste provera postoje?

1) sopstvena 2) provera druge strane – provera dobavljaĉa ili ugovorene strane 3) nezavisna inspekcija

26. Šta je to sopstvena inspekcija?

Inspekcija u kojoj struĉni tim ljudi same fabrike vrši inspekciju svoje strukture u cilju provere da se ispunjavaju
zahtevi GMP-a, da bi se uoĉili nedostaci i preduzele odreĊene mere.

27. Koliko aneksa sadrzi GMP? 19.

28. Koliko je aneksa u vezi sa veterinarskim lekovima? 2.

29. Definicija rizika. ❶

Rizik je izvor opasnosti, mogućnost susretanja sa štetom i nesrećom. Rizik je potencijalna šteta koja može doći
iz nekog sadašnjeg procesa ili budućeg dogaĊaja.

30. Navesti faze u upravljanju rizikom. ❸

Identifikovati rizik
Analiza rizika
Vrednujemo verovatnoću pojavljivanja
14
31. Koje su strategije za upravljanje rizikom? ❷
Izbeći rizik – nastojati da se eliminiše izvor pretnji.
Preneti rizik – vlasništvo nad rizikom i obaveze saniranja posledica preneti na treću stranu.
Ublažiti posledice rizika – smanjiti intenzitet izloženosti pretnji ispod nivoa koji se može smatrati prihvatljivim.
Prihvatiti rizik – priznati postojanje preostalog rizika i iznaći mere za njegovu kontrolu.

32. Šta se podrazumeva pod dobrom apotekarskom praksom?

 u centru pažnje je dobrobit pacijenta
 adekvatno snabdevanje lekovima i MS
 pružanje informacija i savetovanje pacijenata
 praćenje efekata terapije
 promocija racionalnog i farmakoekonomski prihvatljivog korišćenja lekova

33. Šta je PAT tehnologija, navesti jednu PAT alatku koja se koristi u tehnologiji?
PAT – kontinuirana in-procesna kontrola. Procesna analitiĉka tehnologija, in-line praćenje procesa.
Sistem za dizajn, analizu i kontrolu proizvodnje kroz merenja u toku procesa, kritiĉnih atributa sirovina, in-
procesnih materijala i kritiĉnih performansi procesa u cilju obezbeĊivanja kvaliteta proizvoda.
Ukljuĉuje: hemijsku, fiziĉku, mikrobiološku, matematiĉku i analizu rizika.
Cilj: razumevanje i kontrola procesa proizvodnje.
PAT alatke: 1) procesni merni instrumenti spektroskopski uredjaji (NIR, NIR-CI ili GC)
2) eksperimentalni dizajn
3) obrada podataka i analiza
4) kontinuirana poboljsanja

34. Tehniĉki ugovor o ugovornoj proizvodnji i analizi – proizvodnja i kontrola moraju biti ispravno definisane,
dogovorene i kontrolisane – definiše ko je odgovoran za:
 nabavku, ispitivanje i odobravanje materijala  uzorkovanje i ispitivanje
 proizvodnju i kontrolu kvaliteta  odobravanje serije gotovog leka

35. Zapis – sertifikat analize – dokaz da je nešto uraĊeno, evidencije, izveštaji.

Specifikacija je dokument koji odreĊuje kako nešto treba biti - instruktivni(+proizvodne formule, procedure, protokoli).

36. Koji su zahtevi za prostor, koji za opremu, koji za osoblje.Opisati mere koje preuzimamo u kako bi spreĉili
mikrobiološku kontaminaciju: ❺
a) osoblja
 minimalan broj osoba, posebno u kritiĉnim operacijama
 specijalna obuka iz higijene i pravila ponašanja
 adekvatna odeća (radnika, nezaposlenih, rukovodioca, inspektora) – vrsta odeće, presvlaĉenje, odlaganje
 provera zdravstvenog stanja
b) prostorije (pogon)
 površine glatke, otporne, neoštećene, minimalno udubljenja i ispupĉenja
 cevovodi nemaju udubljenja koja je teško oĉistiti; slivnici i kanalizacioni odvodi zaštićeni od kontaminacije
 sistem za ventilaciju odgovarajućih uslova za održavanje; alarmni sistem
 sistem osvetljenja (lux, postavka, zaštita); prikljuĉci struje, vode, goasova jednostavno izvedeni
c) opreme
 projektovana, smeštena iodržavana na naĉin koji odgovara nameni
 ne sme predstavljati opasnost po proizvode
 obezbediti lako i potpuno ĉišćenje
 obezbediti merne instrumente, baždariti i vršiti njihovu kontrolu; neispravnu opremu oznaĉiti i ukloniti
15
1. Navesti potrebne podatke vezane za proces proizvodnje koji se moraju priložiti u okviru zahteva za dobijanje
dozvole za stavljanje leka u promet?
1) dijagram toka procesa proizvodnje i pojedinaĉni koraci 4) oprema koja se koristi u procesu proizvodnje
2) prikazati kritiĉne korake 5) vrednosti odgovarajućih procesnih parametara
3) priložiti opis procesa proizvodnje 6) navesti specifiĉne ambijetalne zahteve

2. Koji su kriterijumi za izbor ureĊaja u farmaceutskoj industriji?

 fiziĉke osobine materijala  ekonomiĉnost procesa
 veliĉina serije  cena nabavke i održavanje opreme

3. Navesti karakteristike materijala od znaĉaja za proces usitnjavanja.

 mehaniĉka svojstva (tvrdoća, ĉvrstina, plastiĉnost, krtost, elastiĉnost)
 struktura (vlaknasta, gumasta)
 prisustvo vlage

4. Navesti probleme pri usitnjavanju. ❹

- degradacija leka usled toplote i uvećane površine - prelaz iz kristalnog u amorfni oblik
- pojava naelektrisanja i aglomeracija ĉestica - stvaranje prašine (’containment’, unakrsna kontaminacija)
- apsorpcija vlage - neravnomeran unos materijala koji se usitnjava
- adsorpcija vazduha - prekomeran razvoj toplote i buke
- promena polimorfnog oblika

5. Definisati single pot ureĊaj, koji je njegov znaĉaj? ❹

UreĊaj u kome je moguće sprovesti više uzastopnih farmaceutsko-tehnoloških operacija kao što su mešanje,
granulacija (vezivanjem, topljenjem), sušenje.
Prednosti:  troškova  prostora  broj ljudi
 prašina  unakrsna kontaminacija  T sušenja (smanjen uticaj vlage)
Pogodan kod toksiĉnih supstanci i organskih rastvaraĉa
Nedostaci: nedovoljno iskustvo sporije sušenje(od fluid-beda) relativno mali kapacitet skuplji su

6. Prednosti kontinuiranog procesa. ❸

- neprekidan dotok sirovina i izlaz odreĊenog materijala
- ureĊaji manjih dimenzija (ušteda prostora)
- laboratorijska, pilot i industrijska proizvodnja u istom ureĊaju (nema potrebe za scale-up)
- kontinuirana in-procesna kontrola
-  varijabilnost
- veliĉina serije definisana je vremenom trajanja procesa

7. Za mešanje teĉnosti i poluĉvrstih sistema, koje su znaĉajne karakteristike i koji se ureĊaji koriste? ❸
 karakteristike materijala koji se meša (odnos faza, gustina, viskozitet, reološka svojstva)
 oblik i veliĉina (odnos dimenzija) suda/kontejnera
 snaga radnog elementa/mešaĉa
 naĉin ĉišćenja i održavanja ureĊaja
 mešalice sa lopaticama (teĉnosti niskog viskoziteta)  planetarna mešalica (poluĉvrsti sistemi)
 propelerske mešalice (teĉnosti niskog viskoziteta)  lengerske i sigma mešalice (poluĉvrsti sistemi)
 turbinske mešalice (teĉnosti niskog i srednjeg viskoziteta)  ureĊaji tipa rotor/stator

8. Šta se koristi za mešanje poluĉvrstih preparata. Koji ureĊaj se koristi za mešanje masti sa antibiotikom?
 planetarna mešalica (poluĉvrsti sistemi)
 lengerske i sigma mešalice (poluĉvrsti sistemi)
16
9. Navesti probleme pri mešanju?
 aglomeracija
 segregacija-raslojavanje
 neujednaĉenost smeše

10. Opisati proces liofilizacije i za šta se primenjuje. ❶

Liofilizacija je proces sušenja smrzavanjem, obuhvata tri faze:
smrzavanje (-30 do -40°C) , 1° sušenje, 2° sušenje (uklanjanje nesmrznute/vezane/vode).
Primenjuje se za sušenje termolabilnih i nestabilnih supstanci: parenteralni preparati, biotehnološki lekovi,
oralni liofilizati. Vlaga se iz materijala uklanja procesom sublimacije.

11. Objasni sušenje raspršivanjem i primenu u farmaceutskoj industriji? ❶

Sušenje materijala u obliku rastvora, suspenzija ili meke paste. Materijal za sušenje raspršuje se u obliku finih
kapi u struji toplog gasa pri ĉemu teĉna faza isparava i dobija se suvi prašak (teĉno u ĉvrsto stanje).
Primenjuje se kada je supstanca osetljiva na toplotu, kada se menjaju fiziĉke osobine materijala. Zbog veće
slobodne površine i kontaktne površine sa gasom i brzog kretanja supstance kroz sušnu zonu može se primeniti i
visoka T, a da ne doĊe do degradacije supstance. Pogodan je postupak i za oblaganje i kapsuliranje.

12. Nabrojati ureĊaje za granulaciju.Predložiti ureĊaj za granulaciju sa nevodenim vezivnim sredstvom i objasniti.❶
1) planetarna ili sigma mešalica
2) mikseri/granulatori – mešaĉi velike brzine
3) fluidizirajući ureĊaji
4) ekstruderi
Predlaže se single-pot ureĊaj, tipa fluid-bed, jer je pogodan kod organskih rastvaraĉa. Voditi raĉuna o
temperaturi jer su nevodena vezivna sredstva termolabilna.

13. Slika IBCa, šta je i ĉemu služi? ❷

Koristi se za odmeravanje, transport i mešanje supstanci, poluproizvoda, smeše supstanci, smeše
granulata.

14. Mlin ĉekiĉar – slika.

Pogodan za razliĉite materijale, ujednaĉena veliĉina ĉestica u
širokom opsegu veliĉina. Brzina od 80 obrtaja/s dovoljna je
za lomljenje ĉestice.
Brzina obrtanja radnih elemenata i oblik otvora i debljina sita
direktno utiĉu na veliĉinu ĉestica postignutu usitnjavanjem.
Može se koristiti za vlažnu granulaciju, modeli sa instaliranim
duplikatorom, korišćenje u aseptiĉnim uslovima odreĊenih modela.
: visoke T ( radna brzina)
abrazivni materijali - oštećenje mlina i sita

15. Nabrojati sve tipove mešalica?

 rotacione mešalice sa razliĉitim oblicima komore za mešanje: kocka, kupa, dvostruka kupa, V-mešaĉi, IBC.
 modifikovane rotacione mešalice - sa pokretnim delovima za mešanje unutar ureĊaja.
 sa stacionarnom komorom i pokretnim delovima za mešanje: pužasta, koniĉna i spiralna trakasta mešalica.

16. Koja mešalica se koristi za mešanje smese prilikom dodavanja lubrikansa?

Pužasta mešalica, IBC kontejner.
17
17. Nabrojati uredjaje za granulaciju, koji bi ureĊaj koristili sa nevodenim vezivnim sredstvom.
1) planetarne ili sigma mesalice
2) mikseri/granulatori
3) fluidizatori
4) ekstruderi
Nevodeni rastvaraĉi su ĉesto zapaljivi, nastaje problem ako dolazi do povišenja temperature, moguća je i
eksplozija, bira se metod/ureĊaj koji se ne zagreva, ili u kom je moguće kontrolisati temperaturu. Fluid bed.
Ako je moguće koristiti ureĊaj koji nudi opciju sušenja pri niskim temperaturama (vakuum, mikrotalasno).

18. Osnovni kritiĉni radni parametri na ureĊajima tipa fluidizirajućeg sistema:

- temperatura - brzina protoka - pritisak

19. Turbinska mešalica – slika.

Mešanje teĉnosti niskog i srednjeg viskoziteta.
Dispergovanje, suspendovanje ili emulgovanje sa
mogućnošću podešavanja brzine mešanja, do 8000 o/min.
Omogućavaju veoma efikasno usitnjavanje unutrašnje
faze 1-50µm.

20. Šta je homogenizacija i koji homogenizatori postoje?

Naknadno usitnjavanje i ujednaĉavanje veliĉine ĉestica, najĉešće kod emulzija i suspenzija, izrada liposoma,
nanosuspenzija, nanoĉestica. Mehanizmima smicanja turbulencije, udara i kavitacije.
 homogenizatori pod visokim pritiskom
 rotor-stator homogenizator (koloidni mlin) – viskozne disperzije,  koliĉina toplote
 ultrazvuĉni homogenizatori – seĉivo vibrira na ultrazvuĉnoj frekvenci

21. Koje mašine se u industrijskoj farmaciji koriste za proces sušenja?

 sušnice sa statiĉnim slojem koji se suši (tacne, vagonete, tunelske) – suvim vrućim vazduhom
 sušnice sa pokretnim slojem koji se suši (rotaciona)
 fluidizirajući sistemi ( brzo sušenje, nema pregrevanja, ujednaĉena T; povećanje udela sitnih ĉestica)
 vakuum sušnice (konduktivno sušenje materijala, niske T sušenja)
 mikrotalasne sušnice (radijaciono zraĉenje)

22. Rotacioni mešaĉ – slika, za šta se koristi?

Kocka, V-mešaĉ, kupa, dvostruka kupa.
Mešaju prašak sa minimalnim prenosom energije na prašak – princip prevrtanja.
 : minimalno trenje, veliki kapacitet, lak ulaz/izlaz materijala, lako ĉišćenje.
 : visoke prostorije za instalaciju, segregacija(ralika u gustini ĉ.), aglomeracija(ĉ.)
Modifikovane rotacione mešalice (sa pokretnim delovima u ureĊaju):
 lako prilagoĊavanje suvom/vlažnom mešanju, sile smicanja u širokom opsegu,
pri inkorporiranju leka niske doze nije potrebno postepeno dodavanje.

23. Parametri za izbor naĉina prosejavanja i ureĊaji na kojima se vrši?

 oblik otvora sita i oblik ĉestica  sadržaj vlage u materijalu
 naĉin i brzina pokretanja sita  pojava statiĉkog naelektrisanja
 debljina sloja materijala na situ
Sita (koriste metode agitacije):
 oscilaciono sito (ravna sita osciliraju u ravni)
 frakciono oscilaciono sito (tri sita za prosejavanje sa gumenim lopticama koja otĉepkuju okca)
 vibraciona sita (brzo vibriranje sita uz pomoć elektromagneta)
Ciklonske separacione metode (razdvajanje ĉestica iz struje fluida).
Oscilatorni granulator (prosejavanje vlažnog materijala).
18
24. Koji su problemi pri prosejavanju?
- aglomeracija ĉestica
- najsitnije ĉestice se lepe za sito i blokiraju ga
- nedovoljno usitnjene ĉestice

25. Mikser/granulator velike brzine – slika, obeležiti delove.

Prvo se koristio za mešanje, a kasnije i za
granulaciju.
UreĊaj sadrži. stacionarnu komoru za mešanje,
sporiju mešalicu sa oštrim elementima za
mešanje i strugaĉima i brzu mešalicu – ĉoper.
Veliki elementi – eliminišu mrtve uglove, brza
mešalica intimnije meša i homogenizuje materijal.

26. Koji ureĊaj izabrati za sušenje granulata izraĊenog granulacijom u nevodenoj sredini?
Vakuum sušnicu - nevodeni rastvaraĉi su toksiĉni, zapaljivi i potreban je oprez pri višim T sušenja.
Prednosti vakuum sušnice su: omogućava sušenje pri niskim T – prednost kod rada sa zapaljivim rastvaraĉima.
Nedostatak je mali kapacitet.

27. Blow fill seal tehnologija, prednosti?

1) ekstruzija materijala za boĉicu (polimera u
vidu granulata) formiranje na povišenoj T
2) punjenje (sistemom cevi)
3) zatapanje
4) oslobaĊanje preparata
Prednosti:
- izbegavanje kontaminacije
- moguća proizvodnja velikog broja serija
- višefunkcionalan sistem (štedi novac, vreme i prostor)

28. Ĉišćenje se obavlja po SOPu i izraĉunava se vreme u toku kojeg se ureĊaj može smatrati ĉistim.
Rasklapanje – pretpranje – pranje – ispiranje – sušenje – sklapanje – skladištenje.
Ĉišćenje zavisi od: - dizajna i karakteristika ureĊaja - sredstva za ĉišćenje
- karakteristika preparata - vremena i temperature
Mere i zahtevi po GMP-u: - redovno ĉišćenje - zidovi bez oštrih uglova i kosina -definisano vreme ĉišćenja
- definisana oprema za ĉišćenje - koliko dugo se smatra ĉistim - posebni uslovi za sterilne blokove

29. Izvori i uzroci unakrsne kontaminacije? ❷

Izvori: - operater
- proizvod koji je prethodno izraĊivan na istoj opremi
- proizvod koji se istovremeno izraĊuje u drugoj prostoriji
- problem u projektovanju, radu/održavanju sistema za preĉišćavanje i kondicioniranje vazduha.
Uzroci: nekontrolisano oslobaĊanje:
 prašine  isparenja  organizma iz materijala i proizvoda u procesu
 gasova  raspršivaĉa  ostataka na opremi sa odeće zaposleni

30. Mere koje se preduzimaju kod osoblja, prostorija i opreme da bi se spreĉila unakrsna kontaminacija?
Vremenski i prostorno odvojena proizvodnja - penicilini, žive vakcine, preparati sa živim bakterijskim sojevima,
nakon toga obezbediti adekvatno ĉišćenje proizvodnih linija.
Obezbediti odgovarajuće preĉišćavanje vazduha.
Zaštitna odeća u prostoru u kome se vrši proizvodnja sa posebnim rizkom od unakrsne kontaminacije.
Upotreba zatvorenih sistema proizvodnje.
Adekvatno ĉišćenje.
Šta je containment? Postupak koji spreĉava širenje kontaminanata u okolni proctor. – zaštita osoblja , proizvoda
i spreĉavanje unakrsne kontaminacije.
19
31. UreĊaj prikazan na slici naziva se Fluid-bed.
Koristi se za:
 mešanje  praškova
 sušenje  granulata
 granulaciju  peleta
 oblaganje  tableta
 usitnjavanje
 potrebna veća koliĉina teĉnog vezivnog sredstva – produženo vreme sušenja
 optimizacija procesa zasnovana problemi u fazi prenosa proizvodnje sa laboratorijskog na pogonski nivo
 cena opreme

32. Izbor ureĊaja za mešanje zavisi od:

 mehaniĉkih osobina materijala (gustina, viskozitet, reološke osobine, odnos faza)
 veliĉine i oblika suda (dimenzija)
 snage radnog elementa mešaĉa
 ĉišćenja i pranja (lako demontiranje i brzina ĉišćenja)

33. Šta su izolatori?

Tehnologije koje se koriste u cilju smanjenja rizika od kontaminacije mikroorganizmima iz okolne sredine
proizvoda koji se izraĊuju pod aseptiĉnim uslovima.
Izolatori se prave od razliĉitih materijala sa ciljem da se u zoni okruženja postigne odgovarajući kvalitet vazduha.
 izolatori za rukovanje visokopotentnim/toksiĉnim supstancama  sa pozitivnim pritiskom 25-100 Pa
 proizvodnju pod aseptiĉnim uslovima  sa negativnim pritiskom -50do -150 Pa
 ruĉna izrada sterilnih preparata  zatvoreni ili otvoreni izolatori
 automatizovani ureĊaji za punjenje
Izolatori se koriste nakon validacije kritiĉnih faktora: kvalitet vazduha unutar i izvan izolatora, sanitacija
izolatora, proces prenosa i integritet izolatora.

34. Gde se koriste izolatori sa sniženim pritiskom, a gde sa povišenim?

Sa sniženim pritiskom kod opasnih materija patogenih, radioaktivnih, virusnih.
Sa povišenim pritiskom kod proizvodnje sterilnih preparata.

35. Šta se podrazumeva pod pojmom:

sekundarna farmaceutska proizvodnja – proizvodnja farmaceutskih oblika(lekova), obuhvata:
usitnjavanje, odmeravanje, mešanje, homogenizaciju, granulaciju, sušenje, kompresiju, sterilizaciju, pakovanje.
containment – postupak kojim se spreĉava širenje kontaminanata u okolnu sredinu.
mikronizer – ureĊaj za usitnjavanje na bazi energije fluida (jet miil-mlazni mlin), fino usitnjene i ujednaĉene veliĉine.

36. Na slici je prikazan mlin sa odvodnom rešetkom. Oznaĉiti osnovne delove ureĊaja.

hranilica za punjenje (levak)

komora sa radnim elementima

rotor
sito
kuglice (radni element)
izlaz (prijemni sud)

37. Osnovni delovi dokumentacije za dozvolu. ❹

- o razvoju leka - o kontroli gotovog proizvoda
- o procesu proizvodnje - o pakovanju leka
- o ekscipijensima
20
38. Navesti najĉešće korišćene tipove ureĊaja za usitnjavanje koji se koriste u farmaceutskoj industriji (bar tri).
ureĊaji zasnovani na udaru: ureĊaji zasnovani na energiji fluida:
- mlin ĉekićar 80 obrtaja/s - mlazni mlin
- mlin sa klinovima - mikronizer

1 – 45 m, termolabilni i materijali podložni oksidaciji

 ujednaĉene ĉestice,  mogućnost termiĉke degradacije
ureĊaji zasnovani na pritisku: ureĊaji zasnovani na udaru i trenju:
- mlin sa valjcima - kugliĉni mlin

0.5 obrtaja/s
 fine ĉestice, lepljiv materijal, jeftiniji, veliki kapacitet
 mlevenje traje dugo,  potrošnja E, zahtevno ĉišćenje

39. Koji biste ureĊaj izabrali ukoliko treba obezbediti veliĉinu ĉestica od 15 mikrona? Obrazložiti.
Mlazni mlin (jet mill) ili kugliĉni mlin.

40. Koji biste ureĊaj izabrali ukoliko treba usitniti antibiotik za izradu masti za primenu na oko? Obrazložiti.
Može se koristiti kugliĉni (jeftini i većeg kapaciteta) ili mlazni mlin (bolji izbor za ĉistu proizvodnju, ima dobre
uslove ĉišćenja i varijacije ĉišćenja – omogućava sterilnost).

41. Koji biste ureĊaj izabrali ukoliko treba usitniti direktno kompresibilnu laktozu za primenu u proizvodnji tableta?
Ne bismo je usitnjavali, skupo je plaćena. Sušenje raspršivanjem podrazumeva i obezbeĊenje odreĊenog oblika i
veliĉine ĉestice (usitnjena i fino oblikovana.)

42. Zaokružiti taĉne iskaze:

a) Prilikom usitnjavanja može doći do promene kristalnog stanja supstance koja se usitnjava. Problemi pri usitnjavanju.
b) Stepen usitnjenosti materijala zavisi od debljine sita/klasifikatora ugraĊenog u komoru ureĊaja za usitnjavanje.
c) Stepen gubitka energije u toku procesa usitnjavanja je 2%. Ne već je 2% energije iskorišćeno na usitnjavanje.
d) Radi postizanja ciljane veliĉine ĉestica, laktoza sprašena raspršivanjem se može usitniti u mlinu ĉekiĉaru. N
Već je usitnjena i fino oblikovana.

43. Izbor ambalaže zavisi od :

 karakteristika lekovite supstance  boja (obojene, bezbojne)
 fiziĉkog stanja (ĉvrsto/teĉno/poluĉvrsto/gas)  koliĉina (višedozno ili jednodozno pakovanje)
 uticaja spoljašnjih faktora na supstancu (osetljivost na svetlost, vlagu, zapaljivost)
 karakteristika ambalaže (tvrdoća, gustina, propustljivost za gasove, isparljive teĉnosti, vlagu, postojanost)
 izgled treba biti privlaĉan, pakovanje treba da ima zaštitni zatvaraĉ- child resistant
 biodegradabilnim materijalima ili oni koji se mogu reciklirati; kompatibilnost sa lekovitom supstancom

Neodgovorena:

44. Navesti dva primera pomoćnih sistema u proizvodnji koji zahtevaju validaciju?

45. Navesti mašinu za sušenje granulata koji podleže tabletiranju i objasniti zašto.

21