同写意论坛第 70期活动

同写意论坛第 70期活动
 同写意论坛第 70 期活动

复杂注射剂BE临床试验设计概
要与实例解析
曾宣凯 博士
百利佳生医药科技有限公司 总监

珠海·珠海德翰大酒店
2018年3月13-15日
同写意论坛第 70期活动
 目 第一章
复杂注射剂概要
第二章

录
复杂注射剂临床BE策略与实务考量
第三章
生物样本的分析重点
第四章
实例探讨

同写意论坛第 70期活动
 复杂注射剂

同写意论坛第 70期活动
复杂注射剂 (Injectable Complex Formulation)

• 复杂？ 药品成分
– 大分子生物制剂
– 抗体药物注射剂 药理 处方
– 特殊制剂工艺注射剂 特性 工艺
– 特殊注射器械注射剂
注射器械

同写意论坛第 70期活动
复杂注射剂

• 共同点
– 技术门槛高（技術壁壘高）
– 批次间差异大
– 上市前臨床試驗難度高
– 研发费用高

– 難以上市 或 获利可观？

同写意论坛第 70期活动
 Drug Delivery Systems Exist in Systemic Circulation
复杂注射剂 (化药+特殊载体)
Drug Delivery System
Nano-suspensions
Liposomes
Iron carbohydrate complexes
Complexations & ion paring
Polymeric micelles
Emulsions & microemulsions
同写意论坛第 70期活动
Example
Abraxane (paclitaxel)
Marqibo (vincristine), Doxil (doxorubicin hydrochloride)
Venofer® (iron sucrose)
Vfend® (voriconazole)
No approved drug yet. Many candidates in clinical
trials.
Diazemuls® (diazepam)
 复杂注射剂的BE原则

同写意论坛第 70期活动
生物等效性 (一致性评价)

药动学 药效学
比对 比对
仿制药 原研药
体外比 临床试
对 疗效 验
一致性

同写意论坛第 70期活动
注射剂BE试验比较
Drug Paclitaxel Doxorubicin Iron Surcrose Paliperidone

Route IV IV IV IM

Iron Carbohydrate Palmitate IM

Formulation Albumin-bound Liposome
Complex Suspension

Study Type Vitro+Vivo Vitro+Vivo Vitro+Vivo Vivo

Single Dose, Single Dose, Parallel or crossover

Study Design Single Dose, Parallel
Crossover Crossover steady-state

Subject population Breast Cancer Ovarian cancer Healthy schizophrenia

Total/Unbound Free/Liposome Total/Transferrin-

Analyte Paliperidone
Paclitaxel Encapsured Dox bound Iron
Total/Unbound Free/Liposome Total/Transferrin-
BE criteria Paliperidone
Paclitaxel Encapsured Dox bound Iron

同写意论坛第 70期活动
 等效性试验方法 (BE Approach)

• 体外研究 (In-Vitro) 临
• 药动研究 (PK endpoint) 床
• 药效研究 (PD endpoint) 药 比
?钱
对
• 临床比对 (Clinical Study) 药 效
体 动 比
外 比 对
比 对
对

直接证据力
同写意论坛第 70期活动
BE试验的难点（药动学角度）

• 血中浓度曲线下面积与最高血中浓度能否充分表现原研药与仿制药之
间疗效的指标。
• 总药物浓度無法表现药物载体是一起或单独递送至组织中
• 不同的载体设计或载体性质，可能造成癌症细胞组织部同的分布特性，
因此血药浓度可能与细胞分布不关连。
• 因此血药浓度一致可能无法代表疗效与安全性相等。

不等效风险产生

同写意论坛第 70期活动
 Non-clinical Endpoint Systematical Approaches
BE试验的选择与策略
To demonstrate BE of different drug delivery systems

同写意论坛第 70期活动 10
 实例探讨-白蛋白结合型紫杉醇

同写意论坛第 70期活动
改良型紫杉醇注射剂

Polymeric Micelle
Solvent-Based

Albumin-Bound
Taxol Abraxane Cynviloq
505(b)2 505(b)2
NDA
PK + Clinical PK + BE + Clinical
(Taxol) (Taxol & Abraxane)

同写意论坛第 70期活动
同写意论坛第 70期活动
FDA 建议指引

• In-Vitro: Particle Size Distribution

• In-Vivo: PK endpoint
– Type of study: Bioequivalence study with pharmacokinetic (PK)
endpoints
• Design: Single-dose, two-way crossover, fasting, in vivo
• Strength: 100 mg/vial (260 mg/m2 dose administered in 30 minutes)
• Subjects: Breast cancer patients
– Analytes to measure: unbound and total paclitaxel in plasma
– Bioequivalence based on (90% CI): AUC and Cmax for unbound and
total paclitaxel
同写意论坛第 70期活动
科学性方案设计考量-1
试验设计

•Single-dose, two-way crossover, fasting, in vivo

•Replicated-Design? HVD?

受試族群

•Breast cancer patients after failure of combination chemotherapy for metastatic disease or relapse within 6 months of adjuvant
chemotherapy
•ECOG>2

药代采血

•Pre-dose: 30m,
•During infusion: 15m,
•Post Infusion: 0, 10, 20, 40 (m), 1, 2, 4, 6, 8, 12, 24, 36, 48, 72(h)

使用剂量

•260mg/m2, 30min infusion

同写意论坛第 70期活动
科学性方案设计考量-2
适当的样本数

•???
•Two-Stage Design?

临床标的

•PK Endpoints
•Total Paclitaxel
•Unbound Paclitaxel

分析物

•Total Paclitaxel
•Unbound Paclitaxel

特殊考量

•Use of premedication: Antiemetic prophylaxis, Corticosteroids?

•Providing Medication after Trial?

同写意论坛第 70期活动
临床实务考量

足够的样本数

• 多中心试验规划
• 多中心操作规范与一致性
• 二阶段试验设计

同写意论坛第 70期活动
临床实务考量

固定的输注量

• 输注量：260mg/m2, 30min
• 使用输液帮浦（定速輸注）

同写意论坛第 70期活动
临床实务考量

病患状态考量

• 病患既有的使用药物。
• 试验药物与既有药物间的交互作用。
• 饮食的状态。
• 试验总采血量。
• 病患病情与生理状态的稳定性。
• 使用剂量的稳定性。

同写意论坛第 70期活动
临床实务考量

场地设施与人员管理

• I期试验中心为主
• 癌症病区为主

• 研究者/研究护士
• 临床照护医师/临床护士

同写意论坛第 70期活动
检测实务考量

检测分析物质
• Total Paclitaxel (Bound+Unbound)
• Unbound Paclitaxel

检测分析要点
• Size selection filtration to determine the unbound paclitaxel (ultrafiltration)

样本前处理
• Immediately following collection, samples were centrifuged at 1200 x g and the plasma stored at −80 °C until the time of
analysis.
• Without complex pretreatment procedures after sample collection (Easy for site)

样本需求量
• 7mL for each sampling points

同写意论坛第 70期活动
Gardner et al. Page 9

Figure 2.
A) Plasma concentration-time profile for a representative individual that received 260 mg/
2 ABI-007 as a 30 min infusion. B) Plasma concentration-time profile for the same individual,
同写意论坛第 m70期活动
after receiving 175 mg/m2 Taxol as a 3 h infusion, in a separate cycle of treatment. Solid dots
结论

药品及制
剂特性

BE
结合临床
规范合规
的科学性
临床操作
试验设计

验证有效
检测操作

同写意论坛第 70期活动
讨论

• 善思达(Invega Sustenna):棕榈酸帕利哌酮
– BE试验的原则
– BE试验的难点
• 病人族群
• 长半衰期
• 使用剂量
• 注射部位
• 随访频率
同写意论坛第 70期活动
同写意论坛第 70期活动
同写意论坛第 70期活动