Chương 11: Thuốc kháng histamin H1 và ức chế giải phóng histamin

I. Histamin
- Nguồn gốc:

- Phân loại:
+ Histamin tự do: Có hoạt tính.
+ Histamin liên hợp (kết hợp với protein): Không có hoạt tính (dự trữ trong tế bào mast…).
- Các thụ thể (receptor) của histamin:
+ H1: Chủ yếu, có ở nhiều nơi: mạch máu, TKTW (ức chế).
+ H2: Tế bào viền của dạ dày.
+ H3: TKTW (hoạt hóa).
+ H4: Một số tế bào có vai trò tạo máu.
- Histamin + Receptor H1  Giãn động mạch nhỏ, tăng tính thấm, phù nề, xung huyết; Tăng tiết
dịch niêm mạc, tăng tiết dịch ngoại tiết; Tác động lên TKTW  Hắt hơi, sổ mũi.
II. Thuốc kháng histamin H1
1. Cấu trúc

2. Phân loại
2.1. Theo cấu trúc (6):

1 D/c alkylamin Clorpheniramin maleat

2 D/c ethanolamin Diphenhydramin.HCl

3 D/c ethylendiamin

4 D/c phenothiazin Promethazin.HCl

5 D/c piperidin

6 D/c piperazin Cetirizin.2HCl

1/5
2.2. Theo tác dụng lên TKTW (3)
- Thế hệ 1: Chlorpheniramin maleat, diphenhydramin.HCl
+ Tác dụng lên TKTW  An thần, gây ngủ => Chống nôn, say.
+ Thời gian tác dụng ngắn.
- Thế hệ 2: Cetirizin.2HCl
+ Không tác dụng lên TKTW
+ Thời gian tác dụng dài.
+ Gây biến chứng trên tim mạch.
- Thế hệ 3: Là đồng phân hoặc dạng đồng phân của sản phẩm thế hệ 2: Levocetirizin.
+ Không tác dụng lên TKTW.
+ Thời gian tác dụng dài.
+ Không gây biến chứng trên tim mạch.
3. Cơ chế tác dụng của thuốc kháng histamin H1: Cơ chế cạnh tranh.
4. Liên quan cấu trúc, tác dụng (SAR):

5. Tác dụng – công dụng

- Kháng histamin  Điều trị dị ứng, phối hợp điều trị sốc phản vệ, phối hợp điều trị ho.
- Một số thuốc thế hệ 1 được dùng để chống nôn, chống say tàu xe do tác dụng lên TKTW.
6. Tác dụng không mong muốn:
- Gây buồn ngủ  Không lái xe, vận hành máy móc, uống rượu.
- Có tác dụng kháng cholin  Chống chỉ định với bệnh nhân dùng thuốc ức chế monoamin oxidase
(IMAO), phì đại tiền liệt tuyến, nhược cơ.

2/5
 Clorpheniramin maleat
1. Định tính
- Nito bậc 3: Thuốc thử alcaloid (acid picric) (+)
- Clo hữu cơ: Vô cơ hóa
- Acid kết hợp: Chiết acid maleic  Định tính liên kết đôi bằng nước Br2
- Phổ IR so với phổ chuẩn, đo độ chảy.
2. Định lượng: Dạng base: Đo acid/mt khan* (chỉ thị tím tinh thể).
3. Công dụng: Kháng histamin H1
- Dị ứng đường hô hấp trên, viêm mắt do dị ứng, dị ứng da… phối hợp điều trị sốc phản vệ.
- Phối hợp với thuốc ho, thuốc giảm đau hạ nhiệt, thuốc chống hen để tăng t/d của các thuốc này.

Diphenhydramin.HCl
1. Định tính
- Nito bậc 3: TT alcaloid (+).
- Nhân thơm: T/d với H2SO4 đ  Vàng đậm; thêm HNO3  Đỏ sẫm, lắc với CHCl3  Lớp CHCl3
màu tím đậm.
- HCl kết hợp:
- Phổ IR so với phổ chuẩn; đo độ chảy.
2. Định lượng: Đo acid/mt khan* (thêm Hg acetat, chỉ thị tím tinh thể).
3. Công dụng: Kháng histamin H1, chống co thắt, an thần.
- Dị ứng đường hô hấp trên, viêm mắt do dị ứng, dị ứng da…
- Phối hợp trong điều trị sốc phản vệ (kết hợp với epinephrin).
- Phòng và chống say tàu xe, say sóng, nôn. Phối hợp điều trị ho do lạnh hoặc do dị ứng.
- Điều trị 1 số trường hợp khác: Dị ứng do côn trùng cắn, do thuốc hoặc huyết thanh; Mất ngủ.

3/5
 Promethazin.HCl
*Rất nhạy cảm với ánh sáng, nhiệt độ  Màu xanh lơ.
1. Định tính
- N bậc 3: Thuốc thử alcaloid (+).
- Nhân phenothiazin dễ bị oxy hóa ở vị trí 3, 6, 9 cho sản phẩm oxy hóa màu hồng đến đỏ  T/d
HNO3: Tạo tủa tan nhanh, dd màu đỏ  đỏ cam  vàng. Đun sôi xuất hiện tủa cam và dd màu đỏ.
- HCl*: Dịch lọc sau khi kết tủa loại bỏ promethazin base bằng kiềm, acid hóa bằng HNO 3, t/d với
AgNO3  Kết tủa trắng.
- Phổ IR so với phổ chuẩn, TLC, đo độ chảy.
2. Định lượng:
- Đo acid/mt khan* (Thêm Hg acetat, chỉ thị tím tinh thể/đo thế).
- HCl: Đo kiềm* (môi trường nước, có mặt alcol và cloroform, cloroform sẽ tách riêng dạng base).
3. Công dụng: Kháng histamin H1, an thần gây ngủ.
- Viêm mũi dị ứng, viêm kết mạc dị ứng, dị ứng ở da.
- Phối hợp với adrenalin để điều trị quá mẫn.
- Phòng và chống nôn do say tàu xe.
- Phối hợp với thuốc giảm đau để giảm đau sau phẫu thuật, với thốc điều trị ho để điều trị ho dị ứng.

Cetirizin.2HCl
1. Định tính
- Nito bậc 3: TT alcaloid (+)
- Phản ứng màu:
+ HNO3  Màu đỏ.
+ FeCl3  Đỏ hồng.
- Clo hữu cơ: Chiết dạng base, vô cơ hóa  ĐT ion Cl-.
- Phổ IR so với phổ chuẩn, TLC, đo độ chảy.
2. Định lượng: Đo acd/mt khan.
3. Công dụng: Kháng histamin thế hệ 2  Trị dị ứng.

4/5
III. Thuốc ức chế giải phóng histamin
- Ngăn chặn sớm tác dụng của histamin.
- Thuốc điển hình hay dùng: Cromolyn natri. Về cấu trúc: Cromolyn không mang cấu trúc chung
của các chất kháng histamin H1  Không có tác dụng cạnh tranh trên thụ thể H1.

Cromolyn natri
1. Định tính
- Dạng acid: Bị xà phòng hóa bởi NaOH.
- Phổ IR so với phổ chuẩn, đo độ chảy.
- Thử tinh khiết:
+ Giới hạn acid – kiềm: Chỉ thị xanh bromothymol.
+ Giới hạn oxalat: Tạo màu với dd salicyliat sắt, đo quang ở 480nm.
+ Tạp chất liên quan: SKLM.
2. Định lượng
3. Công dụng
- Ổn định dưỡng bào, ngăn sự vỡ tế bào khi có KN (ngăn cản giải phóng histamin và chất phản vệ).
- Chỉ định: Hen (hen nặng), đề phòng và ngăn cản cơn co thắt phế quản cấp tính, co thắt phế quản
do vận động, viêm mũi dị ứng, viêm dị ứng ở niêm mạc mắt: viêm kết mạc, giác mạc, giác-kết
mạc…
- Điều trị chứng vỡ dưỡng bào  Ổn định dưỡng bào.

5/5