1.

tétel

Antiepileptikumok

Az epilepszia egy krónikus központi idegrendszeri kórállapot, melyre spontán, provokáló

faktorok nélkül jelentkező, és sztereotip módon ismétlődő rohamok jellemzőek változatos
motoros, szenzoros és vegetatív tünetekkel és/vagy a tudatműködés zavarával kísérve → a
felnőtt populáció kb. 0,5%-át érinti, gyermekkorban kb. 1% az előfordulása.
Az epilepszia patofiziológiai alapja, hogy a neuronok közötti kommunikáció kórosan
fokozottá és szabályozatlanná válik, az izgalmi/gátló folyamatok eltolódnak az excitáció
irányába → ennek következtében az agy valamely területén egyidejűleg nagyszámú neuron
kerül ingerületi állapotba és sül ki egyszerre (ezt nevezik szinkronizációnak), mely klinikailag
rohamok formájában nyilvánul meg → az antiepileptikumok az epileptogenezis során
kialakult és tartósan fennálló kóros ingerlékenységet és/vagy abnormális szinkronizációt
csökkentik, ennek eredményeképpen görcsgátló (antikonvulzív) hatást fejtenek ki → tüneti
szerek, melyek a rohamok kialakulását gátolják, magát az epileptogenezis folyamatát nem
befolyásolják és nem gyógyítják meg a betegséget

Epilepsziák csoportosítása: Több szempont alapján történhet:

1. etiológiája szerint:
 primer, idiopathiás → kiváltó oka pontosan nem ismert, genetikailag
determináltak, az esetek kb. 20-25%-a tartozik ebbe a kategóriába → döntő
többsége poligénes meghatározottságú, komplex öröklésmenetet és családon
belüli halmozódást mutat
 szekunder, szimptómás → hátterükben jól meghatározható strukturális lézió
és/vagy metabolikus ok áll → általánosságban igaz, hogy bármely károsító
hatás, mely hajlamos az agy görcsküszöbét csökkenteni, képes epileptogén
gócot létrehozni → leggyakoribb okai: stroke, központi idegrendszeri
fertőzések, tumorok, vascularis malformatiok, corticalis fejlődési
rendellenességek, trauma
Érdemes megjegyezni, hogy az epilepszia betegség nem egyenlő az epilepsziás rohammal
→ előbbiről definíció szerint akkor beszélünk, ha a rohamok spontán, provokáló tényezők
jelenléte nélkül ismétlődnek. Epilepsziás roham a felnőtt lakosság kb. 10%-nál fordul elő
élete során, tehát jóval gyakrabban, mint az epilepszia maga → a központi
idegrendszernek biológiai sajátossága az, hogy bizonyos ingerekre epilepsziás roham
fejlődik ki az arra fogékony egyénekben → ez létrejöhet többé-kevésbé fiziológiás inger
hatására (fényingerlés, alvásmegvonás, hiperventilláció, láz), ilyenkor ún. provokált
rohamról beszélünk VAGY lehet egy akut, központi idegrendszert is érintő kórfolyamat
tünete (hypoglycaemia, alkoholmegvonás, uraemia stb…), ilyenkor akut szimptómás
rohamról beszélünk. Ennek a megkülönböztetésnek terápiás konzekvenciája van, ugyanis
epilepszia betegségben tartós antiepileptikum szedés javasolható, míg a másik két
esetben erre nem feltétlenül van szükség, a kiváltó ok tisztázása és kezelése szükséges
elsődlegesen.

2. roham jellege szerint:

 fokális (parciális) → az epilepsziás működészavar a cortex egy
meghatározott, körülírt részéről indul ki, és terjedése korlátozott, csak az
egyik agyféltekét involválja → a lokalizációjának megfelelő motoros,
szenzoros vagy autonóm tünetekkel és/vagy tudatzavarral jár → utóbbi
jelenléte alapján két formáját tudjuk elkülöníteni:
o egyszerű → elemi motoros (clonisatio), szenzoros (paresztézia)
vagy vegetatív (hányinger, sápadtság, nyáladzás) tünetekkel
jár, de tudatzavar nem kíséri
o komplex → a tudatműködés mindig érintett, és olyan
összetettebb tünetek jelentkeznek, mint a gondolkodás, a
beszéd vagy a magatartás zavarai → típusos formája az ún.
pszichomotoros roham, mely a temporalis lebeny epilepsziára
jellemző → auratünettel indul (epigastrialis, mnesztikus vagy
affektív), majd a beteg elveszíti reakciókészséget és oralis vagy
manuális automatizmusok jelennek meg (köhécselés,
nyeldeklés, ujjak dörzsolgetése), a rohamot amnézia kíséri.
 generalizált → az epilepsziás működészavar mindkét féltekét involválja, és
gyorsan terjed, a tudatműködés mindig érintett → lehet primer, de előfordulhat,
hogy egy parciális roham alakul át, ilyenkor szekunder generalizált rohamról
beszélünk → formái:
o tónusos-klónusos (grand mal) roham → „klasszikus” epilepsziás
rosszullét → összefoglalva ½-2 percig tartó görcsroham, mely
az egész test megfeszülésével járó tónusos, majd ezt követő
klónusos szakból áll → a rohamnak jellegzetes evolúciója van:
többnyire egy artikulálatlan felkiáltással indul (clavor
epilepticus), majd a fej és a törzs verziója következik, amit mind
a négy végtag és a törzs izmainak 5-10 secundumig tartó
tónusos kontrakciója követ, mely végezetül egy szabályos,
egyre növekvő amplitúdójú clonisatioba megy át. A tónusos
szak a légzőizmokat is érinti, átmeneti apnoe alakul ki, mely
cianózist, tachycardiát, hypertensiot okoz. A clonusos szakban
gyakori a laterális nyelvharapás, az enuresis, encopresis és a
szájhabzás. Az egész roham egy postictalis alvásban végződik.
o klónusos roham → egy adott izomcsoport többé-kevésbé
szabályos, ismétlődő, rövid kontrakcióival jár
o absence roham (petit mal) → kisgyermek- és iskoláskorban
jellemző epilepszia szindróma → néhány másodpercig tartó
tudatzavar kíséri, mely során a beteg hirtelen elréved, az
 aktuális cselekvését megszakítja, majd tudatát visszanyeri, a
rohamra amnéziás
o myoclonusos roham → szimmetrikus, nagy amplitúdójú
rándulások a kezekben vagy a lábakban
o atóniás roham → a vázizmok hirtelen, generalizált
tónusvesztésével jár, emiatt a páciens összeesik → nem jár
tudatzavarral, a beteg azonnal próbál felállni
Az epilepsziás rohamok speciális formája az ún. status epilepticus, melyről akkor
beszélünk, ha a roham 5 percnél hosszabb ideig tart, vagy ha rohamok olyan sűrűn
követik egymást, hogy a beteg tudata nem tisztul fel közöttük → potenciálisan
élesztveszélyes állapot, mely azonnali beavatkozást igényel.

Állatkísérletes modellek: Az epilepszia különböző formáinak modellezésére szolgálnak.

 penicillin kristályok, Al-oxid → agy felszínére helyezve lokális corticalis léziót
hoznak létre → parciális rohamot provokál
 pentilén-tetrazol, picrotoxin, bicucullin, sztrichnin → analeptikumok, iv.
adva rohamot provokálnak
 kindling-modell → az amygdalába ültetett elektródokon keresztül kis
intenzitású elektromos ingerlést adnak le → kezdetben nem vált ki görcsöt,
de idővel a kiváltáshoz szükséges küszöb csökkeni fog, és spontán görcsök
alakulnak ki

Antiepileptikumok hatásmechanizmusai:
1. feszültségfüggő Na-csatornák gátlása → ezek a csatornák az idegsejtek axonjain, a
Ranvier-féle befűződéseken helyezkednek el, és az akciós potenciál kialakulásában és
terjedésében játszanak szerepet → nyugalmi helyzetben a csatorna zárt, depolarizáció
hatására kinyílik és Na-ionok áramlanak be a sejtbe, ezt követően a csatorna inaktív
állapotba kerül, majd a repolarizáció hatására ismét zárt állapotba jut. Az inaktiváció
általában nagyon rövid ideig, néhány ms-ig tart (gyors inaktiváció), mely nagy
frekvenciájú tüzelést tesz lehetővé. Az ezen az útvonalon ható antiepileptikumok ezt a
gyors inaktivációt gátolják, ezáltal blokkolják az axonális ingerületterjedést → csak az
inaktív állapotban lévő csatornákhoz képesek kötődni, tehát minél nagyobb a
neuronok kisülési frekvenciája, annál hatékonyabb lesz a gátlás → ez az ún. use-
dependens hatás, mely lehetővé teszi, hogy csak az epilepsziás működészavar
területén fejtsék ki gátló hatásukat, miközben nem befolyásolják az idegrendszer
normális ingerületi folyamatait. A Na-csatornák gátlása egy hagyományos, de egyben
a legjelentősebb antikonvulzív támadáspont, elsősorban a fokális epilepsziákban.
2. feszültségfüggő T-típusú Ca-csatorák gátlása → ezek a csatornák a thalamus
pacemaker sejtjein találhatóak, melyek az ún. 3 Hz-es thalamocorticalis oszcillációk
kialakulásában játszanak szerepet → ez a mechanizmus az absence rohamok
patofiziológiai alapját jelenti, így az itt ható szerek anti-absence hatásúak
 3. feszültségfüggő P/Q-típusú Ca-csatornák gátlása → preszinaptikusan helyezkednek
el, gátlásuk a Ca-függő neurotranszmitter (elsősorban a glutamát) felszabadulást
gátolja
4. GABAerg neurotranszmisszió fokozása → A GABA receptorok posztszinaptikusan lévő
kloridion csatornák, melyek aktivációja hiperpolarizálja a membránt és gátolja az
akciós potenciál kialakulását → a GABA az idegrendszer legfontosabb gátló
neurotranszmittere → a neurotranszmisszió fokozása létrejöhet a csatorna direkt
aktivációja, pozitív allosztérikus modulációja vagy a GABA metabolizmusának
befolyásolása révén
GABA metabolizmusa:

L-glutaminsav → γ-amino-vajsav (GABA) → szukcinil-szemialdehid → szukcinát

glutaminsav-dekarboxiláz GABA-transzamináz szukcinil-szemialdehid-dehidrogenáz

5. Glutamáterg neurotranszmisszió gátlása → a glutamát a legfőbb excitátoros

neurotranszmitter, receptorai posztszinaptikusan helyezkednek el, melyek aktivációja
Na és Ca beáramlását eredményezik → több altípusuk van (NMDA, AMPA, kainát),
mindegyik gátlása az akciós potenciál kialakulása ellen hat
6. Szinaptikus vezikulumhoz való kötődés → a preszinaptikus idegvégződésekben a
neurotranszmitterek a vezikulumokban tárolódnak, felszabadulásukat összetett
folyamatok szabályozzák → az SV2A protein egy szinaptikus vezikulum fehérje, mely a
vezikulumok fúziójának és a neurotranszmitterek felszabadulásának szabályozásában
vesz részt → a fehérjéhez való kötődés feltételezések szerint segít helyreállítani a
vezikulumok károsodott funkcióját és normalizálja a kóros neurotranszmitter
felszabadulást
7. karboanhidráz enzim gátlása → az enzim az agyban az astrocytákban és az
oligodendroglia sejtekben található, az extracelluláris tér pH-szabályozásában és a
vazoregulációban játszik szerepet → az enzim gátlása lokálisan CO 2 akkumulációhoz
vezet, mely acidózist okoz, ez deszinkronizálja (szétkapcsolja) a neuronokat → nem
konvencionális antikonvulzív mechanizmus
Általánosságban elmondható, hogy az epilepsziáknak kb. 70-75%-a kezelhető gyógyszeresen,
ami azt jelenti, hogy a beteg tartósan rohammentessé tehető. A maradék 25-30%-ban teljes
rohammentesség nem érhető el, ezekebn az esetekben a sebészi kezelés jön szóba,
amennyiben kimutatható az epilepsziért felelős fokális lézió.
Az antiepileptikumokat hagyományosan két csoportra lehet osztani, úgymint klasszikus és új
típusú antiepileptikumok → általánosságban elmondható, hogy hatékonyság tekintetében
nincs különbség a két csoport között, viszont az újabb szerek kedvezőbb farmakokinetikai
tulajdonsággal és mellékhatásspektrummal bírnak. Magyarországon jelenleg több mint 20
törzskönyvezett antiepileptikum elérhető, az alábbiakban a teljesség igénye nélkül a
legfontosabbak jellemzése történik.
Klasszikus antiepileptikumok:
1. Phenytoin (Diphedan, Epanutin, Phenytek): Hidantoin származék
(diphenylhidantoin), széles körben az elsőként alkalmazott vegyület volt az epilepszia
kezelésében, manapság krónikus mellékhatásai és nagy interakciós készsége miatt
kiszorult a gyakorlatból. Más indikációs köre is ismert, tudniillik antiarrhythmiás szer
(I/B típusú, a digitálisz intoxikáció által kiváltott kamrai tachyarrhythmiák akut
kezelésére).
hatásmechanizmus: feszültségfüggő Na-csatornák use-dependens gátlása →
elsősorban fokális epilepsziák kezelésére alkalmas, illetve iv. adva a status
epilepticus kezelésében van szerepe
farmakokinetika: Több, terápiás szempontból fontos jellemzője is van:

 oralisan adva felszívódása változó, nagyban meghatározza a

vegyület formulázása
 90%-ban kötődik plazmafehérjékhez, elsősorban albuminhoz →
más nagy fehérjekötésű gyógyszerekkel egymást képesek
leszorítani → veszélyes interakciók
 metabolizmusa a májban történik a CYP enzimek révén → nagyobb
adagok mellett az enzim telíthető, és a szer eliminációja zérórendű
kinetikát követ → ennek következtében a dózis és a vérszint közötti
kinetikai összefüggés exponenciálissá válik → kis dózisemelés
hatására is nagy vérszintemelkedés jön létre, mely toxikus
tüneteket eredményezhet, emiatt plazmakoncentrációját szorosan
monitorozni kell (terápiás tartomány 40-100 µmol/l, de ez
egyénileg nagyban különbözhet)
 erős enziminduktor hatású → gyorsítja a warfarin, orális
fogamzásgátlók lebomlását, ezáltal ezek hatékonyságát csökkenti
mellékhatások: Nemcsak a phenytoinnak, hanem valamennyi
antiepileptikumnak lehetnek akut, dózisfüggő mellékhatásai, melyek
elsősorban központi idegrendszeri mellékhatások → szédülés, kettőslátás,
hányinger, koncentráció- és memóriazavar, álmosság → ezek elkerülése
céljából az antiepileptikumok kívánt dózisát csak fokozatosan szabad
felépíteni. Ezentúl a phenytoinnak számos krónikus melléhatásai is van:

 gingiva hiperplázia → megnöveli a gingivitis és egyéb

fogínybetegségek gyakoriságát
 hirsutizmus (fokozott szőrnövekedés)
 cerebellaris atrophia
 polyneuropathia
 osteomalacia → fokozza a D-vitamin lebomlását, ezáltal csökkenti a
Ca beépülését a csontokba
  iv. adva szívritmuszavarokat és hipotóniát okoz → hátterében az
oldatában lévő propilén-glikol áll, melyet az oldékonyság javítása
miatt adnak hozzá → ennek kiküszöbölésére használható a
phenytoin foszfát-észtere, a fosphenytoin → jobb az oldékonysága,
ezért nincs szükség propilén-glikolra → hidrolízis utána phenytoin
szabadul fel belőle
 teratogén hatású → fetalis hydantoin szindróma: szívfejlődési
rendellenességek, microcephalia, nyúlajak, farkastorok, mentális
retardáció

2. Carbamazepin (Tegretol, Neurotop): Kémiailag a triciklikus szerkezetű →

jelenleg a leggyakrabban használt antiepileptikumnak számít, felnőtteknél és
gyermekeknél egyaránt jól alkalmazható. Nem epileptológiai indikációja a trigeminus
neuralgia és más neuralgiás fájdalmak kezelése (atípusos fájdalomcsillapító hatás) és
a bipoláris affektív zavar (hangulatstabilizáló hatás)

hatásmechanizmus: Feszültségfüggő Na-csatornák frekvencia-függő gátlása →

a mostani ajánlás szerint az elsőként választandó antiepileptikum a fokális
epilepsziák kezelésében

farmakokinetika: 75-80%-ban kötődik fehérjékhez, lebomlása főleg a májon

keresztül történik, itt keletkezik aktív metabolitja a CBZ-10,11-epoxid, mely a
hatásokért és a mellékhatásokért is felelős. Erős enziminduktor, jelentőseb
befolyásolja más antiepileptikumok és egyéb gyógyszerek metabolizmusát →
autoinduktor hatása is van, idővel a saját lebomlását is fokozza

mellékhatások: Az általános mellékhatásokon túl számos fontos nem kívánt

hatása van:
 az esetek 10-20%-ában leukopéniát okoz, mely ritkán
agranulocitózisba torkollik
 enziminduktor hatása miatt a transzamináz szintek emelkedését
okozza → ez még nem jelent májkárosodás, az enzimszintek
emelkedése általában nem szignifikáns mértékű és nem mutat
növekvő tendenciát → a hepatotoxicitás jele, ha a GOT és GPT
értékek a referencia tartomány felső határának 3x-át meghaladják
és progresszív emelkedést mutatnak
 dózisfüggő módon vazopresszin-szerű hatása van, emiatt
hyponatraemiát, hypervolaemiát okozhat → ez főleg idős, esetleg
pangásos szívelégtelenségben szenvedő betegeknél jelenthet
problémát → 120 mmol/l alatti Na-szint esetén a gyógyszer cseréje
szükséges
 hiperszenzitivitási reakció → az antiepileptikumok közül
leggyakrabban okoz bőrreakciókat, ált. maculopapulosus
 exanthemákat, melyek jórészt ártalmatlanok → ritkán potenciálisan
életveszélyes bőrreakciót vált ki (toxikus epidermális nekrolízis)

Előbbi mellékhatások miatt a terápia megkezdésekor, az első és a második

hónap végén vérkép, májfunkció és Na-szint ellenőrzése javasolt, ezt követően
pedig évente szükséges a laborkontroll.

A CBZ keto-származéka az oxcarbazepin (Trileptal), mely hatásmechanizmusát és

indikációját tekintve azonos, de a CBZ-vel ellentétben nem metabolizálódik epoxiddá,
ezáltal ritkábbak a központi idegrendszeri és allergiás mellékhatások, és nem lép
interakcióba más szerekkel. Hátránya, hogy hyponatraemiát okozó mellékhatása
gyakoribb. Amennyiben CBZ-ről OXC-re váltunk, úgy 30-50%-al nagyobb dózist kell
alkalmazni.
Az OXC egy továbbfejlesztett változata az eslicarbazepin, melyet nemrég
törzskönyveztek fokális epilepsziák kezelésére → az OXC összes előnyét magában
hordozza, de ritkán okoz hyponatraemiát

3. Valproinsav (Convulex, Depakin): Széles hatásspektrumú, nagyon effektív

antiepileptikum → jelenleg az elsőként választandó szer generalizált és nem
kategorizálható epilepsziák kezelésében, de ugyanolyan jó hatású fokális epilepsziák
esetén is, illetve a leghatékonyabb szer a status epilepticus kezelésében is. Nem
epileptológiai indikációi: migraine profilaxis, bipoláris affektív zavar

hatásmechanizmus:
 feszültségfüggő Na-csatorna gátlás → axonális ingerületterjedés
direkt gátlása
 T-típusú Ca-csatorna gátlás → anti-absence hatás
 szukcinil-szemialdehid-dehidrogenáz gátlás → GABAerg
transzmisszió fokozása
 hiszton-deacetiláz gátlás → fokozza a DNS-kötő hiszton fehérje
acetilációját, mely proapoptotikus hatású egyes tumorokban (pl.
glioblastomához társuló epilepsziás rohamok esetén elsőként
választandó szer, ugyanis igazolt antitumor hatása miatt javítja a
túlélést!)

farmakokinetika: Orálisan adva jól felszívódik, nagymértékben kötődik

fehérjékhez (90%), májban metabolizálódik, enziminduktor hatása nincs.

mellékhatások:
 leggyakrabban dózisfüggő GI mellékhatásai vannak, hányingert,
gyomorégést, hasi diszkomfortérzést okoz. Ritka mellékhatása az
akut pancreatitis
 dózisfüggő KIR-i mellékhatása lehet a tremor, szédülés
  idioszinkráziás módon súlyos májelégtelenséget okozhat,
elsősorban 3 év alatti gyermeknél. Szintén gyermekkori ritka
mellékhatás a valproát encephalopathia, mely magas
ammóniaszinttel, súlyos tudatzavarral jár
 testsúlynövekedést okoz, főleg nőknél, ezáltal megnöveli a
dyslipidaemia, a II-es típusú cukorbetegség, metabolikus
szindróma kockázatát
 menstruációs zavarok, polycystás ovárium szindróma, hirsutizmus
 hajhullás
 hematológiai mellékhatások relatíve gyakoriak →
thrombocitopénia, leukopénia
 magas teratogén potenciál → fogamzóképes nőknek csak nagyon
indokolt esetben adható, mellette biztonságos fogamzásgátló
módszer javasolt!

4. Phenobarbitál (Sevenal, Luminal): Hosszú hatású barbiturátszármazék,

alapvetően egy szedatohipnotikum, mely széles spektrumú és potens antiepileptikus
hatással bír → mellékhatásai miatt manapság már csak terápiarezisztens esetekben
illetve csecsemőkorban használják

hatásmechanizmus: GABAA receptor allosztérikus aktivátora → megnöveli a

csatorna átlagos nyitvatartási időtartamát → nő az egységnyi idő alatt
beáramló Cl-ionok mennyisége → membrán hiperpolarizáció. Fokális és
generalizált epilepsziákban egyaránt hatásos, újszülottkori rohamok esetén az
elsőként választandó szer + iv. adva status epilepticus kezelésében van
szerepe.

farmakokinetika: Nagyon erős enziminduktor, sok a gyógyszerinterakció (ezt a

hatását régebben terápiásan is kihasználták az újszülöttkori sárgaság
kezelésére → indukálja az UDP-glükuronil-transzferáz enzimet, ezáltal növeli a
bilirubin konjugációját, így gyorsul annak kiürülése az epével).

mellékhatások: A szer természetéből adódóan a leggyakoribb mellékhatása a

szedáció, de ez általában csak nagyobb dózisok mellett alakul ki, és idővel
tolerancia fejlődik ki vele szemben. Mellette szédülés, látászavar,
osteomalacia jelentkezhet.
5. Benzodiazepinek: A leggyakrabban alkalmazott szedatohipnotikumok,
antikonvulzív szerként elsősorban a hosszú hatású vegyületek alkalmasak →
clonazepam (Rivotril), diazepam (Seduxen)

hatásmechanizmus: GABAA receptor allosztérikus modulátorai → a csatorna

nyitási frekvenciáját növeli meg, ezáltal szintén hiperpolarizáló hatású →
szélesspektrumúak, adjuváns szerként mind fokális, mind generalizált
 epilepsziákban választhatóak. A clonazepam a myoclonusok kezelésében
kiemelten hatékony. A status epilepticus kezelésében elsőként választandó
szerek iv. adva.

mellékhatás: Legjelentősebb a szedáció. Idővel tolerancia és dependencia

fejlődhet ki.

6. Ethosuximid: T-típusú feszültségfüggő Ca-csatorna gátlás a thalamus pacemaker

neuronjain → szűk spektrumú, csak az absence rohamok kezelésére alkalmas, de ott
az elsőként választandó szer. Mellékhatásai viszonylag gyakoriak → dózisfüggő
módon GI tüneteket (hányinger, hasi diszkomfort, hasmenés) és KIR-i tüneteket okoz
(irritábilitás, szorongás, extrapyramidális mozgászavarok), idioszinkráziás módon
bőrkiütéseket és csontvelő depressziót okozhat.

Újabb antiepileptikumok:

7. Levetiracetam (Keppra):

hatásmechanizmus: A nootropicumként használt piracetam származéka → az

előbbiekhez képest teljesen más hatásmechanizmusú, ugyanis nem egy
ioncsatornán keresztül hat, hanem a preszinaptikus idegvégződésekben lévő
szinaptikus vezikulák membránjában lévő SV2A fehérjéhez kötődik, annak
serkentésén keresztül modulálja a neurotranszmitterek felszabadulását →
széles spektrumú, nagyon potens szer, gyakorlatilag bármilyen típusú
epilepsziában alkalmazható, elsőként választandó szer lehet

farmakokinetika: Nagyon kedvező → fehérjékhez nem kötődik, nincs

enziminduktor hatása, interakciós készsége gyakorlatilag minimális.
Metabolizmusa 25%-ban a májon, 75%-ban a vesén keresztül zajlik → kedvező
farmakokinetikai hatásai miatt idős, polimorbid betegeknél is jól alkalmazható.
Nem befolyásolja az orális fogamzásgátlók hatékonyságát, illetve
terhességben is adható.

mellékhatások: A szer egyetlen hátrányos tulajdonsága, hogy relatíve

gyakoriak a pszichés mellékhatások → irritábilitást, agitáltságot, szorongást,
apátiát okozhat, ez a LEV elhagyásának leggyakoribb oka! Ritkán pszichotikus
tüneteket válthat ki, illetve a szuicid rizikót is fokozza → a súlyos pszichiátriai
betegségek kontraindikációt jelentenek!

A LEV egy továbbfejlesztett változata a brivaracetam (Briviact), melyet 2016-ban

törzskönyveztek a felnőttkori fokális epilepsziák kezelésében → hatásmechanizmusa
hasonló, de kb. 30x nagyobb affinitással kötődik az SV2A fehérjéhez → még
 potensebb hatás, ugyanakkor sokkal ritkábban okoz pszichiátriai mellékhatásokat.
Állatkísérletes adatok szerint a generalizált epilepsziákban is ugyanilyen hatékony.

8. Lamotrigin (Lamolep): A feszültségfüggő Na-csatornák gyors inaktivációját

gátolja, emellett a glutamát felszabadulását is csökkenti → nagy potenciálú, széles
spektrumú szer, mely fokális epilepsziában elsőként, generalizált epilepsziákban
potenciálisan elsőként választható. Nincs enziminduktor hatása, közepes mértékben
kötődik fehérjékhez. Legfontosabb mellékhatása, hogy idioszinkráziás módon
hiperszenzitív bőrreakciókat okoz (a CBZ mellett a leggyakrabban!), melyek
potenciálisan életveszélyesek lehetnek → a gyógyszer beállítását követő hat héten
belül várható a megjelenése, a céldózis lassú felépítésével megelőzhető. Terhesség
idején is alkalmazható, teratogenitás szempontjából az egyik legbiztonságosabb szer.
Klinikai adatok alátámasztják, hogy valproáttal együtt adva szinergista hatású minden
epilepsziatípusban.
Nem epileptológiai indikációja a bipoláris affektív zavar kezelése, ahol
fázisprofilaktikumként használható.

További, a klinikai gyakorlatban ritkábban, másodvonalbeli szerként használt új típusú

antiepileptikumok rövid jellemzése:
 vigabatrin → GABA-transzamináz irreverzibilis gátlószere, ezáltal csökkenti a
GABA lebomlását, serkenti a GABAerg neurotranszmissziót →
terápiarezisztens fokális epilepsziákban másodvonalbeli szer. Speciális
indikációját jelenti a West-szindróma, mely egy csecsemőkorban jelentkező,
mentális retardációval, infantilis spasmussal járó súlyos epilepszia szindróma.
Gyakori mellékhatása (az esetek kb. 20%-a), hogy koncentrikus
látótérszűkületet okoz, mely irreverzibilis, emiatt rendszeres szemészeti
kontroll szükséges alkalmazása mellett.
 gabapentin (Gordius)→ eredetileg GABA analógként fejlesztették ki, azonban
nem hat a GABAA receptoron → elsősorban a feszültségfüggő P/Q-típusú Ca-
csatorna gátló, de mellette lehet GABA uptake gátló és GABA release fokozó
hatása is → szűk spektrumú, fokális epilepsziákban mono- és kombinált
terápiában használatos. Az egyik legjobban tolerálható antiepileptikum,
mellékhatásai enyhék, nem lép interakcióba más szerekkel → időskorban
ideális választás lehet. Nem epileptológiai indikációja a fájdalmas diabeteses
polyneuropathia és a neuralgiás fájdalmak krónikus kezelése.
 lacosamid (Vimpat) → a feszültségfüggő Na-csatornákat gátolja, de nem a
fentebb ismertetett módon → a csatorna lassú inaktivációját nyújtja meg,
ezáltal késlelteti a nyugalmi állapotba való visszatérést, így a csatorna ismételt
depolarizációját → tehát a hagyományos Na-csatorna gátlókkal ellentétben
nem a nagy frekvenciájú tüzelést közvetítő utat gátolják, hanem a csatorna
belső gátló funkcióját serkenti. Nagyon effektív, jól tolerálható, de csak fokális
epilepsziákban adható. Iv. kiszerelése is elérhető, status epilepticus
kezelésében is használható.
  topiramat → feszültségfüggő Na-csatorna gátló + GABAA receptor pozitív
allosztérikus modulátor + non-NMDA receptor gátló → széles spektrumú,
potens szer. Két jellegzetes mellékhatása van: testsúlycsökkentő hatás, mely
akár anorexia nervosáig is fajulhat, illetve a vesekőképződés, amely
elsősorban terhesség alatt és családi halmozódást mutató vesekőbetegség
esetén jelenik meg
 acetazolamid → karboanhidráz gátló diuretikus hatású vegyület→ széles
spektrumú, de kis potenciálú antiepileptikum → csak a menstruációval
összefüggő ún. katameniális rohamok kezelésében használatos intermittáló
adagolással (a menstruáció várható ideje előtt 7 nappal kell elkezdeni szedni).
 felbamát → GABAA recpetor pozitív allosztérikus modulátora + NMDA-
receptor gátló → csak terápiarezisztens fokális epilepsziákban használják.
Speciális indikációja a Lennox-Gastaut szindróma, mely a West-szindrómához
hasonló súlyos epilepszia szindróma. Két potenciális halálos idioszinkráziás
melékhatása van: aplasticus anaemiát és akut májelégtelenséget okozhat.

Végezetül egy összefoglaló ábra az antiepileptikumok hatásmechanizmusairól:

 A kemoterápiás szerek osztályozása, kemoterápia
alapjai

A kemoterápiás szereket a megcélzott struktúra alapján tudjuk csoportosítani, alapvetően 3

nagyobb kategóriát különböztetünk meg:

1. antimikróbás kemoterápia → magában foglalja az antibakteriális, az

antivirális, az antifungális és a parazita ellenes szereket
2. daganatkemoterápia → a daganatok gyógyszeres kezelésében alkalmazott
citotoxikus és citosztatikus szerek
3. immunfarmakológia → tágabb értelemben kemoterápiás szernek
tekinthetők az immunszuppresszív és immunmoduláns vegyületek is

Definíciók: Az egyes elnevezések nem teljesen következetesen használtak.

Antibiotikum: Eredeti értelemben csak a természetes eredetű (baktériumok,

gombák, növények által termelt), baktériumellenes szerek. Mai jelentésében minden
antibakteriális hatású szer ide sorolható, akár természetes eredetű, akár szintetikus.

Kemoterapeutikum: Eredetileg a kémiai úton előállított, szintetikus antibakteriális

szerek. Mai jelentésében tumorellenes hatású szerek összessége.

Tovább bonyolítja a képet az ún. tumorellenes antibiotikum megnevezés, mely olyan

szereket foglal magába, melyek természetes eredetűek, de nincs baktériumellenes hatásuk.
Ezek a szerek a DNS-hez nem kovalens módon kötődve azzal komplexet képeznek, és így
szerkezeti károsodást okoznak. Ide tartoznak a topoizomeráz gátlók, a bleomycin és az
actinomycin (lásd a megfelelő tételeknél!).

Legyen szó bármelyik csoportról is, a szereknek fontos tulajdonsága az ún. szelektív toxicitás
fogalma → csak egy adott target elleni hatás, melynek alapját a normális humán sejtek és a
transzformált, vagy mikrobiális sejtek közötti különbségek adják → belátható, hogy ez
legkevésbé a daganatok esetén teljesül, mivel ott sokszor nagyon csekély eltérés van a sejtek
között, ezzel magyarázható a kemoterápiás szerek sok mellékhatása. A szelektív toxicitásnak
2 típusát tudjuk megkülönböztetni:
 kvalitatív → a megcélzott struktúra minőségileg tér el a humán sejtektől → pl.
sejtfalszintézis gátló antibiotikumok (a továbbiakban AB) → a sejtfal, mint
támadáspont, csak a mikroorganizmusban van meg
 kvantitatív → a megcélzott struktúra jelen van minden sejtben, de
érzékenysége eltér az adott szer iránt → legjobb példa a dihidrofolát-reduktáz
enzim, melynek IC50 értéke jelentősen eltér a daganatos sejtek, a baktériumok
és a protozoonok esetén (előbbi esetben a methotrexát, baktériumok esetén
a trimethoprim, utóbbinál a pyrimethamin a megfelelő gátlószer)
Az antibakteriális terápia alapjai: Célja, hogy segítse a szervezetet a fertőzés
leküzdésében, elpusztítsa vagy csökkentse a kórokozók számát → valódi oki terápiát jelent.
Van néhány olyan általános farmakológia tulajdonság, melyeket a szerekkel kapcsolatban
meg kell említeni:

baktericid vs. bakteriosztatikus hatás: Előbbi esetén a szer megöli a kórokozókat, és

így csökkenti a szervezetben lévő mikrobák számát, míg utóbbinál a kórokozók
szaporodása gátolt, így megáll a mikróbák számának a növekedése. Fontosabb
baktericid szerek a β-laktámok, aminoglikozidok, glycopeptidek, kinolonok,
metronidazol. Bakteriosztatikus hatású a chloramphenicol, makrolidek, clindamycin,
tetracyclin. A hatás nemcsak a szer jellegétől, hanem annak koncentrációjától, és a
mikrobától is függ. Gyakorlati szempontból, baktericid szer preferált ha a beteg
immunvédekezése csökkent (neutropenia), ha súlyos, életveszélyes fertőzésről van
szó (agyhártyagyulladás, endocarditis, szepszis), vagy ha a fertőzés az AB számára
nehezen hozzáférhető helyen van (tályog, osteomyelitis).

hatásspektrum: Nincs olyan AB, amely valamennyi kórokozó ellen hatékony lenne →
hagyományosan szűk és széles spektrumú szereket különböztetünk meg. Előbbiről
akkor beszélünk, ha a szer csak egy-két kórokozócsoport ellen hatásos (vancomycin,
daptomycin, polymixinek, streptograminok, linezolid csak G+ bacik ellen hatásos), míg
utóbbi esetén több kórokozócsoport ellen is hatásos (az egyik legszélesebb
spektrumúak a carbapenemek, mivel mind G+, mind G-, mind anaerobok ellen
hatásosak). Az AB eredeti hatásspektruma a rezisztencia kifejlődésével szűkülhet.
Gyakorlati szempontból, ha ismert a kórokozó, akkor célszerű a lehető legszűkebb
terápiát megkezdeni, hogy a normál flóra kevésbé sérüljön. Ha viszont empirikus
terápiáról van szó súlyos, ismeretlen mikrobiális fertőzés esetén, célszerű
szélesspektrumú szerrel kezdeni. Szintén ilyen szer javasolt, ha a kórkép jellegéből
adódóan polimikrobás (sebészi peritonitis).

időfüggő vagy koncentráció-függő ölő hatás: Az antibiotikum hatékonyságának

jellemzésére szolgáló farmakokinetikai fogalmak → a fertőzés helyén elért AB
koncentráció és a MIC (minimális gátló koncentráció: az a legkisebb koncentráció,
mely meggátolja a bacik látható szaporodását) érték viszonya határozza meg:
 T > MIC → időfüggő ölő hatás → az AB hatékonyságát az határozza meg,
hogy az elért koncentráció mennyire tartósan haladja meg a MIC értéket
→ annál hatékonyabb, minél hosszabb ideig áll fenn a MIC értéket
meghaladó koncentráció → ebből következik, hogy egy idő után már hiába
növeljük a koncentrációt, a csíraszám nem fog tovább csökkeni. Ahhoz,
hogy a MIC értéket tartósan meghaladjuk, általában naponta többszöri
adagolása szükséges a szernek. Ide tartoznak pl. a β-laktámok.
 Peak/MIC → koncentráció-függő ölő hatás → az AB hatékonyságát az
határozza meg, hogy az elért csúcskoncentráció hányszorosan haladja meg
a MIC értéket → a koncentráció növelésével a mikróbák száma is
 folyamatosan csökken (ált. a MIC érték többszörösére van szükség az
optimális hatáshoz). Általában napi egyszeri adag is elegendő. Ide
tartoznak pl. az aminoglikozidok.
 AUC/MIC → előbbiek keverékének tekinthető → elsősorban a
csúcskoncentráció számít, de a megfelelő hatáshoz szükséges a MIC
értéket tartósan meghaladó koncentráció (AUC: Area Under the Curve → a
szérum koncentráció és az időtengely által bezárt görbe alatti terület). Ide
tartoznak a fluorokinolonok, melyek antibakteriális hatása egyszerre idő-
és koncentrációfüggő.

posztantibiotikus hatás: Az AB-mal való korlátozott ideig tartó érintkezés mellett

tartósan megjelenő gátlás → miután a szer kiürült a szervezetből, a sztatikus hatás
továbbra is fennáll → növeli a szer hatástartamát, csökkenti az adagok számát →
lehetséges magyarázatai: baktériumok lassú regenerációja a károsodást követően; a
szer lokális felhalmozódása; új enzimek szintéziséhez szükséges idő irreverzibilis
gátlás esetén.

megoszlási térfogat (Vd): A szer vízoldékonysága meghatározza, hogy mekkora

térfogatban tud hatásos koncentrációt elérni:
 hidrofil szerek → alacsony Vd, EC térben oszlanak meg, IC kórokozók ellen
hatástalanok lesznek → pl. β-laktámok, glycopeptidek, aminoglikozidok
 hidrofób szerek → nagy Vd, IC térben is felhalmozódnak → pl.
fluorokinolonok, makrolidok, tetraciklinek
A dolog jelentőség az, hogy súlyos állapotú betegekben a folyadékterek eloszlása
jelentősen megváltozhat (égés, szepszis, extravazáció), ami befolyásolja a szerek
megoszlását is.

Végezetül érdemes megemlíteni, hogy a klinikai gyakorlatban a kezelésnek milyen

formái léteznek:
 terápiás (kuratív)→ a már kialakult fertőzés kezelése
 o empirikus (tapasztalati) → az adott kórképet legnagyobb
valószínűséggel okozó mikrobák ellen alkalmazott kezelés,
figyelembe véve azok helyi rezisztenciaviszonyait → súlyos
fertőzésekben, ahol a beteg állapota miatt nincs idő megvárni a
kórokozó kimutatását, ott azonnali empirikus kezelést indítanak,
lehetőleg szélesspektrumú szerek alkalmazásával. Szintén
empirikus terápia javasolt olyan esetekben, amikor egy adott
fertőzés hátterében lévő kórokozók spektruma jól valószínűsíthető
→ a legjobb példa erre az akut sinusitis vagy otitis media, melyek
hátterében a három leggyakoribb kórokozó a S. pneumoniae, a
Moraxella catarrhalis és a H. influenzae → ilyenkor nincsen szükség
mikrobiológiai vizsgálatra, pusztán a klinikai tünetek alapján el
lehet kezdeni az antibiotikus kezelést, az első választást az
amoxicillin-klavulánsav kombináció jelenti, mely mindhárom
kórokozó ellen hatásos.
o specifikus (célzott) → ha már ismert a kórokozó és annak AB
érzékenysége, úgy a lehető legszűkebb spektrumú AB választandó
 megelőző (preventív, profilaktikus) → az infekció kialakulásának
megelőzésére szolgál egyébiránt tünetmentes egyénben → akkor ajánlott,
ha egy súlyos következményekkel járó, de megfelelő szerrel elkerülhető
fertőzésről van szó (pl. utazással kapcsolatos profilaxis malária esetén;
járványos meningitis esetén a kontakt személyek preventív kezelése; HIV-
fertőzött személyben az opportunista infekciók megelőzése).

A daganatkemoterápia alapjai: A farmakoterápia jelentősége a daganatok esetén

óriási, mivel a disszeminált folyamatokat csak ezzel a módszerrel lehet eredményesen
kezelni (leukémiák, metasztázisok). Emellett természetesen a szolid tumorok ellen is
alkalmazzák őket többféle céllal:
 kuratív terápia → a daganat teljes eltávolítása a szervezetből, ennek
mérésére szolgál az 5 éves túlélés százalékos aránya
 adjuváns terápia → műtét után alkalmazott kezelés, melynek célja a
mikrometasztázisok elpusztítása
 neo-adjuváns terápia → műtét előtti kezelés, melynek célja a daganat
méretének csökkentése, vagy érzékenyítés a sugárterápia iránt
 palliatív terápia → inoperábilis daganatok kezelése terminális állapotú
betegekben → célja az életminőség átmeneti javítása

Az ide tartozó szereket alapvetően 2 nagyobb csoportba tudjuk sorolni

1. antiproliferatív, citotoxikus hatású vegyületek → az osztódó tumoros
sejteket elpusztítják azáltal, hogy a proliferációhoz szükséges molekuláris
komponenseket (DNS, citoszkeleton, enzimek) károsítják. Alacsonyabb
dózis mellett apoptózist fokozó hatásuk van.
 2. citosztatikus szerek → a tumoros sejtet nem pusztítják el, csupán a
malignus transzformáció során bekövetkezett kóros szabályozási zavart
módosítják, így a sejt ismét a normálishoz hasonlóan kezd el viselkedni →
molekuláris célpontjai vannak, úgymint növekedési faktorok és receptorai,
jelátviteli fehérjék. Az alkalmazott szerek egy része a biológiai terápia
témakörébe tartozik.

Az antiproliferatív szereket a hatásuk alapján 2 nagyobb csoportra tudjuk osztani

 ciklusfüggő szerek → csak az osztódó sejteket pusztítja el → a
sejtszám a dózis függvényében egy ideig csökken, majd mikor az
összes érzékeny sejt elpusztult, stagnálni fog → ide tartoznak pl. az
antimetabolitok, podophyllotoxinok, Vinca-alkaloidok, taxánok (ez
utóbbi két szer ún. fázisfüggő hatású, ugyanis csak az M-fázisban
lévő sejtekre hat, tehát jóval szelektívebb)
 ciklusfüggetlen szerek → mind az osztódó, mind a nyugvó sejtekre
hat, de a ciklusban lévő sejtek valamivel érzékenyebbek → dózis-
hatás összefüggésük az ún. log-kill hipotézissel írható le → ennek
lényege, hogy egy adott tumorsejt elpusztítása nemcsak annak,
hanem a belőle képződő összes leánysejtnek az elpusztítását is
jelenti, így a dózis növelésével egy exponenciálisan csökkenő
sejtszámot kaphatunk (logaritmikus ábrázolás mellett lineáris!) →
az elsőrendű kinetikához hasonlóan, azonos dózis a sejtek azonos
hányadát pusztítja el, nem pedig azonos mennyiségét → ebből
belátható, hogy ezek a szerek jóval hatékonyabbak, de mivel az
egészséges sejteket is jobban pusztítják ezért toxicitásuk is
nagyobb → kezelés ciklusokban történik, meghatározott
időkihagyással, hogy a szervezetnek legyen ideje regenerálódni

⇓
a terápia során a szereket többnyire kombinációban alkalmazzák → ennek előnye a
nagyobb sejtpusztítás, az additív vagy szinergista hatás, és a ritkább rezisztencia

A kemoterápiás kezelés a fent említett okokból sok mellékhatással jár, melyek a szer
jellegétől függetlenül, csaknem minden esetben megjelennek, közösek:
 csontvelő szupresszió →a legfontosabb, és egyben dózist limitáló tényező →
valamennyi csontvelői prekurzor sejt károsodhat → anaemia, agranulocytosis,
neutropenia, thrombocytopenia, és az ebből adódó gyengeség, fertőzésekre
való fogékonyság (opportunisták!), vérzékenység alakul ki → általános szabály,
hogy a következő dózis beadása előtt a vérképet ellenőrizni kell → elsősorban
a neutrophilek abszolút száma a meghatározó (0.5 G/l alatt nem adható be a
következő dózis)
 intestinalis nyálkahártya károsodása → hányás, hasmenés
  mucositis → nyálkahártyák nem fertőzéses eredetű gyulladása → erózióval,
fekélyképződéssel jár → fájdalmas, és nehezítheti a táplálkozást
 alopecia (hajhullás) → osztódó hajhagymák károsodása, mely általában
reverzibilis

Az asthma bronchiale farmakoterápiája

Az asthma bronchiale a légutak krónikus gyulladásos megbetegedése, melyre klinikailag a

rohamokban jelentkező exspiratorikus dyspnoe, sípolás, improduktív köhögés és mellkasi
diszkomfort jellemző. A megbetegedést 3 fontos tulajdonság jellemzi:
 reverzibilis légúti obstrukció → a légutak szűkülnek, mely három tényező
következménye: simaizmok összehúzódása, nyálkahártya-oedema, fokozott
váladéktermelés
 krónikus légúti gyulladás → a szöveti struktúrák maradandó átépülésével jár
 bronchialis hiperreaktivitás → többnyire közömbös ingerekkel szembeni
túlérzékenység

Patomechanizmus: Az esetek nagyjából 2/3-ban ún. atópiás vagy extrinsic asthmáról van
szó, amely lényegében egy külső allergén (pollenek, atka, állati szőrök) hatására lejátszódó
IgE mediált túlérzékenységi reakciót jelent. Középpontjában a hízósejt-elmélet áll → lényege,
hogy az első allergén expozíció alkalmával aktiválódott Th 2 sejtek IL-4 és IL-5 citokineket
termelnek, előbbi hatására fokozódik a B-sejtek IgE termelése, utóbbi révén a légutakba
eosinophilek és hízósejtek vándorolnak be → a keringő IgE molekulák az ezen sejtek
felszínén lévő Fcε receptorokhoz kötődnek → az allergén második bejutása alkalmával
keresztkötés jön létre a hízósejtek felszínén, amely egy jelátviteli útvonal beindítása révén a
hízósejtek degranulációját váltja ki → ez a gyulladás azonnali vagy akut fázisa, melyet a
kiszabaduló hisztamin, prosztaglandinok és leukotriének (előbbi a granulumokban tárolódik,
utóbbiak arachidonsavból újonnan képződnek) tartanak fenn → ezek a mediátorok
bronchoconstrictiot, vasodilatatiot és permeabilitás fokozódást váltanak ki, így ebben a
fázisban elsősorban a légúti szűkület dominál. Ezzel egy időben a hisztamin mellett a
granulumokból proteázok (chimase, triptáz) is felszabadulnak, melyek lokális szöveti
destrukciót okoznak.
Az akut fázist 4-6 órával követően indul a gyulladás késői fázisa, melyben az eosinophilek és
makrofágok citokinek (TNFα, IL-8, IL-13) általi aktivációja történik → a sejtekből a légúti
epitheliumot károsító toxikus mediátorok (major basic protein-MBP, eosinophil cationic
protein-ECP, eosinophil peroxidase-EPO) szabadulnak fel, melyek lecsupaszítják a
bronchusok felszínét, így az ott lévő idegvégződések szabaddá válnak → ebben a fázisban a
légúti hiperreaktivitás dominál. Az epithel barrier funkciójának elvesztése miatt a légutakba
bejutó inhalált allergének a mélyebben fekvő szövetekbe is eljutnak, és képesek aktiválni az
ott lévő irritáns receptorokat → helyi axonreflex révén neuropeptidek (CGRP, P-anyag)
szabadulnak fel, melyek ugyanúgy bronchoconstrictiot, szekréciót és hízósejt-degranulációt
váltanak ki.
Újabban feltételezik, hogy a patogenezisben szerepet játszhatnak a paraszimpatikus kolinerg
idegvégződések is → a preszinaptikusan elhelyezkedő M 2 receptorok károsodhatnak a fent
említett citokinek, enzimek, vagy vírusfertőzések hatására → mivel ez a receptor
fiziológiásan negatív feed-back révén az Ach felszabadulását gátolja, károsodása
kontrollálatlan Ach felszabadulást okoz → direkt bronchoconstrictor hatás. Ez lehet a
magyarázata annak, hogy a téli, influenzás időszakban miért nő meg az exacerbációk száma.

Az asthma kezelésében alkalmazott szereket hagyományosan 2 csoportra tudjuk osztani:

1. bronchodilatátorok → elsődlegesen az akut rohamok oldására alkalmasak, a

légúti szűkületet csökkentik → ide tartoznak a β 2-agonisták, a muszkarin
antagonisták és a xantin-származékok
2. gyulladácsökkentők → elsősorban profilaktikus szerek, a krónikus gyulladást és a
légúti hiperreaktivitást mérséklik → ide tartoznak a glükokortikoidok, a
leukotrién-antagonisták, a degranuláció gátlók és az anti-IgE terápia

A gyógyszerek többségét inhalációs formában alkalmazzák, így a légutakban anélkül tudnak

terápiás koncentrációt elérni, hogy jelentős szisztémás mellékhatások alakulnának ki.

β2-agonisták: Direkt szimpatomimetikus vegyületek, melyek a bronchusok simaizomzatán

lévő β2 receptorokhoz kötődve, az adenilát-ciklázt aktiválják, és intracelluláris cAMP szint
emelkedést váltanak ki → simaizom relaxációt eredményez, ezáltal bronchodilatatio alakul
ki. Mindemellett képesek a bronchoconstrictor hatású gyulladásos mediátorok
felszabadulását gátolni, továbbá a microvascularis permeabilitást is csökentik, így
összességében az akut gyulladásos reakciót is mérséklik. Fokozzák a mucociliáris
transzportot, ezzel elősegítve a légutak gyorsabb tisztulását.

Korábban az asthma kezelésében egy nem szelektív agonistát, az isoprotenerolt használták,

de mivel ez a szívben lévő β1 receptorokhoz is kötődik, nem kívánt cardialis mellékhatásokat
okozott → ma kizárólag szelektív agonistákat használnak, ezeket a hatástartamuk alapján
tudjuk osztályozni:
 rövid hatástartamú → maximális bronchodilatátor hatásuk 15 percen belül
kifejlődik, kb. 3-4 órán át perzisztál, ezáltal csak az akut rohamok oldására
alkalmasak, szükség szerinti adagolás mellett (roham alatt 1-2 expozíció,
ami 0.2-0.4 mg-nak felel meg, 1 órán belül max. 4 expozíció) → ide tartozik
a salbutamol (Ventolin), a fenoterol és a terbutalin (Bricanyl) → utóbbi sc.
injekció formájában is elérhető, melyet akut asthmás roham sürgősségi
kezelésében használnak akkor, ha az inhalációs készítmények hatása nem
elegendő.
 hosszú hatástartamú → hatásuk 12-24 órán át tart, elsősorban
középsúlyos és súlyos asthmában a rohamok megelőzésére használják,
gyakran glükokortikoidokkal kombinálva → hosszú hatásuk nagy
 lipidoldékonyságuknak köszönhető, amely révén felhalmozódnak a
membránban → ide tartozik a formoterol és a salmeterol. Hosszú távú
gyulladáscsökkentő hatással nem rendelkeznek, ezért monoterápiában
nem javasolt használatuk, hanem szteroiddal kombinálva.
Ebbe a kategóriába tartozik még a clenbuterol (Spiropent), ami tabletta
formájában oralisan alkalmazható → kifejezett zsírégető és antikatabolikus
hatása miatt doppingszerként is használják → túladagolása szimpatikus
izgalmi tünetekkel jár.
 ultrahosszú hatástartamú → 24 órán túl tart hatásuk, napi 1x adagolás is
elegendő → indacaterol, bambuterol, vilanterol → inhalációs
kortikoszteroiddal javasolt használatuk, nemcsak asthma bronchialéban,
hanem COPD-ben is.

mellékhatások: Inhalációs adagolás mellett ritkák és nem súlyosak

 cardialis mellékhatások → palpitáció, arrhythmia, angina
 tremor és izomgörcs → harántcsíkolt izmok β 2 receptorainak direkt
izgatása
 hypokalaemia → fokozott K felvétel az izmokba
 hyperglycaemia → glikolízis serkentése

Muszkarin receptor antagonisták: Paraszimpatolitikus, antikolinerg hatású vegyületek,

melyek a bronchusok simaizomzatán lévő M 3 receptorhoz kötődve gátolják az Ach hatásait,
így bronchodilatátor és szekréciócsökkentő hatásúak. Hatásuk gyengébb, mint a β 2-
agonistáké, és csak olyan rohamok oldására alkalmasak, melyek kiváltásában a fokozott
paraszimpatikus tónus vesz részt, az allergének által kiváltott rohamok esetén csekély
hatásúak. Sokkal gyakrabban adják őket COPD esetén.

Korábban atropint használtak erre a célra, de ez a vegyület még inhalatív úton bejuttatva is
jelentős szisztémás mellékhatásokat váltott ki. Ma olyan antagonistákat alkalmaznak, melyek
kvaterner nitrogént tartalmaznak, ezért lipidoldékonyságuk rossz, alig szívódnak fel a
légutakból, így mellékhatás is kevésbé jelentkezik → hatástartamuk szerint két csoportba
sorolhatóak:
 rövid hatástartamú szerek → ide tartozik az ipratropium-bromid (Atrovent) →
általában alternatív szerként használják abban esetben, ha a β 2-agonistát a beteg
nem tolerálja, vagy nem kellő hatású. Hatása két fázisban fejlődik ki: először a
preszinaptikus M2 receptorokat gátolja, ami az Ach felszabadulást fokozza, ezért a
beteg fulladása kezdetben rosszabbodhat, majd csak ezután fogja az M 3
receptorokat gátolni. Kombinációs készítményként is forgalomban van Berodual
néven, amely az ipratropium mellett fenoterolt tartalmaz, így a két eltérő
hatásmódú szer kiegészíti egymás hatását, ezáltal kiválóan alkalmas a
simazizomgörcs oldására.
 hosszú hatástartamú szerek → ide tartozik a tiotropium (Spiriva), az aclidinium és
az umeclidium → elsősorban a COPD fenntartó terápiájában használatosak, 24
órás hatástartammal bírnak → az M2 és az M3 receptorokhoz egyforma affinitással
 kötődnek, de az M2 receptorról nagyon gyorsan disszociálnak, így a fenti Ach
felszabadító hatásuk elmarad

mellékhatások: Ritka, leggyakoribb a szájszárazság.

Metilxantinok: Ide tartozik a coffein, a teobromin és a teophyllin → növényekben

(kávécserje, tealevél, kóladió) előforduló, természetes alkaloid vegyületek, melyeknek vízben
jól oldódó sóit használják → leggyakrabban az aminophyllint (Diaphyllin, Theospirex), mely a
teophyllinnek az etilén-diaminnal alkotott komplexe.

hatásmechanizmus: Adenozin receptor antagonista vegyületek, melyek az

intracelluláris cAMP szintet növelik, de más mechanizmussal, mint a β 2-agonisták.
Normálisan a sejtekben lévő cAMP lebomlik, először 5’-AMP, majd a foszfát
lehasadása után adenozin keletkezik belőle, ez a sejtekből felszabadulva visszahat a
sejtfelszíni adenozin receptorokra, amely gátló G-fehérjén keresztül gátolja az
adenilát-ciklázt, így a cAMP szintet csökkenti. A metilxantinok ezen adenozin
receptorhoz képesek kötődni, és ezáltal gátolják annak cAMP-szint csökkentő hatását.
A receptorok a légutakban több helyen is megtalálhatók:
 hízósejteken A2B típusú receptor → gátlása csökkenti a gyulladásos
mediátorok felszabadulását
 simaizmokon A1 típusú receptor → gátlása direkt bronchodilatatiot okoz
 szimpatikus idegvégződéseken preszinaptikusan A1 típusú receptor →
gátlása fokozott noradrenalin felszabadulást okoz → indirekt
bronchodilatator hatás

A fent részletezett hatás 20-50 µmol-os koncentráció mellett jelenik meg, általában ez
a terápiás dózis, de az asthmában és más obstruktív légúti betegségben kifejtett
kedvező hatásai dózisfüggő módon, egyéb mechanizmusokon keresztül is kifejeződnek:
 5 µmol alatt hiszton-deacetiláz enzim aktiváló hatás → transzlációs
szinten fokozza az anti-inflammatórikus fehérjék szintézisét és
csökkenti a gyulladásos fehérjék átírását
 mmol-os koncentrációban foszfodiészteráz-gátló hatású (PDE 3 és PDE4
izoenzimek) → hozzájárul a cAMP növeléshez
 ismeretlen mechanizmus révén fokozza a rekesz kontraktilitását,
ezáltal javítja a légzési funkciót

egyéb hatások: A teophyllin és a coffein terápiás tartománya meglehetősen szűk,

nagyobb adagjai sokrétű szisztémás mellékhatásokkal bírnak, leginkább emiatt
manapság már kevésbé alkalmazzák őket.
 erős központi idegrendszeri izgatók → kisebb dózisban a szellemi
teljesítőképességet fokozzák, csökkentik a fáradságot, javítják a
reakcióidőt → nagyobb dózisban már túlstimulációt okoznak, szorongás,
tremor, izgatottság, görcsök léphetnek fel. A coffein mindemellett a
 limbikus rendszerben dopamin felszabadulást okoz, emiatt idővel
dependencia alakul ki.
 a szíven pozitív chronotrop és inotrop hatásúak, nagyobb dózisban
tachycardiát és arrhythmiát provokálnak → a szív oxigénigényét
jelentősen megnövelik, így ischaemiás szívbetegségben szenvedőknél
hajlamosítanak infarctus kialakulására („az asthma bronchialét asthma
cardialéba fordítják át”)
 a vesében fokozzák a glomeruláris filtrációt és csökkentik a tubularis
reabszorpciót, ezáltal diuretikus hatásúak
 A GI tractusban fokozzák a gyomorsav és az emésztőenzimek szekrécióját

farmakokinetika: Egyetlen fontos sajátosság, hogy a teophyllin eliminációja nagyobb

dózisok mellett nulladrendű kinetikát követ, ami váratlan toxikus tünetek
megjelenését okozza kis dózisemelés hatására is. Emiatt plazmaszintje folyamatos
monitorozást igényel.

indikáció: Alapvetően másodlagos szerek az asthma kezelésében, két fontosabb

használati körük van:
 oralis készítmény formájában a középsúlyos-súlyos rohamok
megelőzésére, kombinációban
 status asthmaticus kezelése iv. adagolva (6mg/kg, max. 480 mg Diaphyllin)

A xantin származékoknak ezenkívül vannak egyéb, nem légúti indikációi is → pl.

coffeint gyakran adják együtt nem opioid fájdalomcsillapítókkal (többnyire
paracetamollal) hatásuk potencírozására, emellett krém formájában lokális zsírégető,
keringésfokozó hatása van; adhatók együtt ergot-alkaloidokkal is a migrénes fejfájás
profilaxisára.

Glükokortikoidok: A gyulladásgátló vegyületek közül a legfontosabb, jelenleg a

leghatékonyabb szerek az asthma kezelésében.

hatásmechanizmus: Erélyes, több szinten kifejlődő gyulladásgátló hatás → sejten

belüli szteroid receptorához kötődve transzkripcionális szinten hatnak:
 fokozzák a lipocortin szintézisét, ez gátolni fogja a foszfolipáz A 2-t,
ezáltal nem képződik arachidonsav → prosztaglandinok,
leukotriének és PAF (platelet activating faktor) mennyisége csökken
 csökkentik a proinflammatorikus citokinek szintézisét, ezáltal az
általuk kiváltott aktivációs és proliferációs folyamatokat gátolják
 fokozzák a β-receptorok mennyiségét a sejtfelszínen, ezáltal
érzékenyítik a sejteket az agonisták iránt

⇓
 nem közvetlenül gátolják a légúti simaizomzat összehúzódását, hanem
elhúzódó gyulladáscsökkentő hatást fejtenek ki és potencírozzák a
bronchodilatátorok hatását → a legfontosabb hatásuk, hogy megakadályozzák
a gyulladásos és hízósejtek infiltrációját a légutak nyálkahártyájába →
mérséklik a bronchialis hiperreaktivitást és klinikailag csökkentik az akut
exacerbációk számát és gyakoriságát.

A leggyakrabban alkalmazott szerek az ún. inhalációs glükokortikoidok, ide tartozik a

beclomethason, fluticason, mometazon, budesonid és ciclesonid → ezek a szerek lokálisan
nagy koncentrációt érnek el a légutakban, emellett szisztémás hatásuk csekély, így elmarad a
szteroidokra jellemző mellékhatások sora (lásd megfelelő tétel!). Csupán lokális
mellékhatásokat váltanak ki, ha a szájüregben vagy a garatban lerakódnak (oropharyngeális
candidiasis, dysphonia). Ebből a szempontból a ciclesonid különleges, ez ugyanis egy prodrug
→ csak a bronchialis nyálkahártyában fog átalakulni aktív metabolittá, így a fenti
mellékhatások is jóval ritkábbak.

Súlyos krónikus asthma vagy akut exacerbáció esetén szükséges lehet oralis vagy iv. adagolás
is → ebben az esetben prednisolon vagy methylprednisolon jön szóba, jóval nagyobb
dózisban.

Leukotrién-antagonisták: A patomechanizmus során látható volt, hogy a leukotriének

fontos szerepet játszanak a betegség lefolyásában → hatásukra fokozódik a gyulladásos
sejtek kemotaxisa, nő az erek permeabilitása, bronchoconstrictio és oedema jön létre →
ezeket a hatásokat lehet csökkenteni a vegyületekkel. Az antagonistákat alapvetően 2
csoportra oszthatjuk:
1. leukotrién receptor antagonisták → ide tartozik a zafirlukast és a
montelukast → oralisan alkalmazva a gyulladásnak mind az akut, mind a
krónikus fázisát gátolni képesek → enyhe és közepesen súlyos asthmában
profilaktikus szerek, kombinációban glükokortikoidokkal vagy β 2-
agonistákkal. Előbbit elsősorban gyermekekben, utóbbit felnőttekben
használják.
2. lipoxigenáz-gátlók → ide tartozik a zileuton → az arachidonsavból való
szintézist gátolja meg → szélesebb körű, erőteljesebb hatás. Hátrányuk,
hogy viszonylag gyakori mellékhatásként májenzimszint emelkedést
okoznak.

Degranuláció-gátlók: A hízósejtek membránját stabilizálják, ezáltal gátolják a granulumok

ürülését és a mediátorok szintézisét. Mellette az eosinophil sejtekre is ugyanilyen hatással
bírnak, tehát nemcsak az akut, hanem a késői fázist is gátolják. Ennek ellenére manapság
már elavult szernek tekinthetők, mivel a többi gyulladásgátlóhoz képest hatásuk gyengébb és
rövidebb ideig tart.
Legfontosabb képviselőjük a cromoglycatok, melyeket asthmában főleg gyermekeknél,
profilaktikus céllal, inhalatív módon használnak. Emellett gyakori indikációja még az allergiás
conjunctivitis, ahol szemcseppként alkalmazzák. Egy további ritka indikációt jelent a
szisztémás mastocytosis, ahol oralis oldatként használva meggátolja a GI tractusban lévő
hízósejtek kóros aktiválódását, ezáltal csökkenti a hasmenést és hasi görcsöket.

Anti-IgE antitest: Omalizumab → humanizált, monoklonális IgE ellenes antitest, a

biológiai terápia körébe tartozik → specifikusan kötődik a keringő IgE Fcε alegységéhez,
ezáltal meggátolja annak kötődését a hízósejtek, basophilek és más gyulladásos sejtek
felszínén lévő IgE receptorhoz → egyfajta oki terápiaként is felfogható, mivel magát az
allergiás reakció kialakulását gátolja meg. Elsősorban súlyos, bizonyítottan allergiás eredetű
asthmában alkalmazzák, amikor az adekvát terápia mellett is gyakoriak a rohamok →
bizonyítottan csökkenti az akut exacerbációk számát és súlyosságát, továbbá a betegek
corticoszteroid igényét → sc. injekció formájában adagolják 2-4 hetente. Fehérje természete
miatt anaphylaxiás reakciót válthat ki, ezért használata fokozott óvatosságot igényel. Egy
további indikációját jelenti a chronicus urticaria kezelése.

IL-5 antagonisták: Az asthma patomechanizmusánál látható volt, hogy a Th2 sejtek által
szekretált IL-5 elősegíti az eosinophil sejtek légúti nyálkahártyába történő infiltrációját,
ezáltal proinflammatorikus hatású → gátlására olyan humanizált monoklonális antitesteket
fejlesztettek ki, melyek vagy magához az IL-5 molekulához kötődnek (mepolizumab,
reslizumab), vagy az IL-5 sejtfelszíni receptorát gátolják (benralizumab) → a klinikai
tanulmányok során ezek a gyógyszerek hatékonynak bizonyultak az exacerbációk
megelőzésében azon súlyos asthma bronchiales betegekben, akiknél perifériás eosinophilia
is kimutatható volt. Mellékhatásként itt is anaphylaxia lehetőségével kell számolni, illetve
néhány esetben herpes zoster infekció reaktivációját írták le.

Bár nem tartozik szorosan a farmakológiához, érdemes megemlíteni az asthma lépcsőzetes

terápiáját → ehhez a betegeket egy meghatározott súlyossági fokozatba kell sorolni a
tünetek fellépési gyakorisága, az exacerbatiok száma és a légzésfunkciós értékek alapján,
ennek fejében kell a terápiás stratégiát felállítani
1. lépcső → környezeti kontroll (atkamentesítés, légúti irritánsok kerülése, provokáló
gyógyszerek elhagyása, fizikai aktivitás korlátozása), tünetek esetén rohamoldóként
β2-agonista
2. lépcső → rohamoldó + egy megelőző szer (elsősorban kis dózisú inhalációs szteroid,
mint kezdő gyulladáscsökkentő kezelés, alternatív szerként a leukotrién antagonisták
jönnek szóba)
3. lépcső → rohamoldó + egy vagy két megelőző szer (leggyakrabban hosszú hatású
β2 agonista és inhalációs szteroid kombinációja)
4. lépcső → rohamoldó + kettő vagy több megelőző szer (hosszú hatású β2 agonista
kombinálva közepes vagy nagy dózisú inhalációs szteroiddal, és amennyiben ez nem
kielégítő, melléjük teofillin vagy antileukotrién adható)
5. lépcső → rohamoldó + kiegészítő gyulladáscsökkentők (per os szteroid kezdetben a
legkisebb dózisban, amennyiben ez nem használ, és az asthma súlyos, szóba jön a
célzott biológiai terápia)
 ⇓
akkor, ha az asthma legalább 3 hónapig kontrollált, a terápia csökkentése javasolt
(„lefelé a lépcsőn”), ha viszont a kontroll nem biztosított, a gyógyszerelés növelésére
van szükség („felfelé a lépcsőn”)
 2. tétel

Szedatohipnotikumok: Barbiturátok és egyéb nem

benzodiazepinek

A szedatohipnotikumok az egyik leggyakrabban használt központi idegrendszerre ható

szerek, összefoglaló néven a nyugtató és altató hatású vegyületeket jelentik, de emellett
szorongáscsökkentő (anxiolitikus) hatással is bírnak → az ezzel kapcsolatos alapfogalmak:
 anxiolízis → félelemérzetet és szorongást csökkentő hatás
 szedáció → nyugtató, de egyben álmosító hatás
 hipnózis→ alvást indukáló (elaltató) vagy a normális alvást elősegítő, annak
időtartamát megnyújtó (átaltató) hatás
 anesztézia (narkózis) → a tudatműködés átmeneti kikapcsolása, az alvásnál
mélyebb állapot, melyből a beteg nem ébreszthető fel → a fájdalmas ingerek
sem tudatosulnak

Ezen hatások dózisfüggő módon fejlődnek ki, a felsorolásnak megfelelő sorrendben → már
itt meg kell említeni a legnagyobb különbséget a barbiturátok és a benzodiazepinek (BDZ)
között, miszerint dózis-hatás görbéjük eltér → előbbi esetén többé-kevésbé lineárisnak
tekinthető, a dózis emelésével egyre nagyobb mértékű centrális depressziót érünk el, ami
végül comához, valamint a keringés és a légzés leállásához vezet → a BDZ-k ezzel szemben
önmagukban képtelenek ekkora mértékű gátlást kiváltani, jóval szélesebb a terápiás
tartományuk, ezáltal biztonságosabb szernek tekinthetők → ezzel magyarázható, hogy
manapság ezeket a szereket alkalmazzák a barbiturátokkal szemben altatás és
szorongáscsökkentés céljából (meg kell azonban jegyezni, hogy a BDZ-k más depresszív
hatású szerrel, például alkohollal együtt, már képesek comát előidézni → gyakori kombináció
az öngyilkossági kísérletek esetén).
Legfontosabb szedatohipnotikumok:
 benzodiazepinek
 barbiturátok
 BDZ receptoron ható nem BDZ-k („Z”-szerek)
 5-HT1A receptor agonisták
 melatonin receptor agonisták
 egyéb szerek

Barbiturátok: A fentebb részletezett okok miatt manapság elavult szernek minősülnek,

szedatohipnotikumként való használatuk erősen visszaszorult, más indikációkban még
használatosak.

hatásmechanizmus: Támadáspontja a GABAA receptor → ez egy ionotróp receptor,

mely a GABA kötődésére aktiválódik és megnyílik, mint Cl --csatorna → Cl- beáramlást
és hiperpolarizációt vált ki a sejtekben, ezáltal gátló hatású. A receptor 5 alegységből
épül fel, de ez összesen 16 különböző subunit kombinációja révén jöhet létre → az
agy különböző területein eltérő kombinációban vannak jelen → az egyes alegységek
eltérő hatás kifejlődését eredményezhetik (pl. az α 1 jelenléte szükséges a szedatív, a
β2 pedig az anxiolitikus hatáshoz), és mivel a szerek eltérő affinitással kötődnek
ezekhez a receptorokhoz, eltérő lehet a hatásspektrumuk is.
A receptoron külön kötőhely van a BDZ-k és a barbiturátok számára, mindkettő
pozitív allosztérikus modulátor, a GABA hatását fogják erősíteni. A barbiturátok a
csatorna nyitva tartási idejét növelik meg, ezáltal fokozzák az egységnyi idő alatt
beáramló Cl- mennyiségét. Kellően nagy dózisban a GABA kötődése nélkül,
önmagukban is képesek a csatornát megnyitni, ez magyarázza jelentős depresszív
hatásukat, és emiatt lesz szűk a terápiás tartományuk.
hatás: Dózisfüggő módon fejlődik ki
 kis dózisban szedatív, anxiolitikus és antikonvulzív hatás → álmosít, a
szellemi teljesítőképességet rontja
 közepes dózisban hipnotikus hatás, emellett eufóriát is okozhat
 nagy dózisban általános anesztézia
Túladagolásuk könnyen előfordulhat, már a hipnotikus adag 10x-e elegendő hozzá →
centrális légzésdepresszió, hypotensio, cyanosis, coma (barbiturát-túladagolás okozta
többek között Marilyn Monroe, Jimmy Hendrix és Máté Péter halálát is). A nyúltvelői
chemoreceptorok CO2 iránt érzéketlenné válnak, így a spontán légzés fenntartásának
egyetlen ingere a perifériás receptorok által érzékelt hypoxia lesz → ha egy ilyen
betegnek hirtelen, nagy mennyiségű oxigént adunk, akkor mi magunk hozunk létre
további légzésdepressziót, ami a beteg halálához is vezethet.
Szintén a barbiturátmérgezésre jellemző, de nem specifikus elváltozás, az ún.
barbiturát bullák kialakulása → ezek a nyomásnak kitett területeken (bokatájék,
sarok, könyék) kialakuló bullosus bőrelváltozások, melyek részben túlérzékenységi
alapon, részben a lokális vasospasmus miatt alakulnak ki → a mérgezést követően
hamar megjelennek, többnyire mint boncolási lelet kerülnek leírásra.

osztályozás: Hatástartamuk alapján történik:

 ultrarövid → ide tartozik a thiopental (Trapanal) és a methohexital → iv.
adva általános anesztetikumként használják őket az anesztézia
bevezetésére vagy nagyon rövid műtétek esetén → hatásuk kb. 1 perc
alatt kifejlődik, de max. 5-10 percig tart → oka: redisztribúció jelensége →
beadás után a szerek először a jó vérellátású, centrális kompartmentben
(agy) halmozódnak fel, majd innen a keringés útján kimosódnak, és
eljutnak a perifériás szövetekbe (vázizom, zsírszövet), ahol tartósan
felhalmozódnak → ebben a fázisban a felezési idejük jelentősen megnő
(12 óra!), emiatt csak egyszeri dózisban alkalmazhatók
 rövid → cyclobarbital (Hypnoval)
 közepes → secobarbital, pentobarbital, amobarbital (Tardyl),
butobarbital → régebben átaltató szerként voltak használatosak. Ma
elsősorban ezek elterjedtek kábítószerként viszonylag gyors hatáskezdetük
és euforizáló hatásuk miatt.
 hosszú → phenobarbital (Sevenal, Luminal, Seveneletta) → 4-5 napos
felezési idejű, ma elsősorban antiepileptikumként használatos (lásd ott)

farmakokinetika: Felszívódásuk után intenzív metabolizáción mennek át a májban,

ennek során oxidáció és glükuronsavas konjugáció révén inaktív metabolitok
keletkeznek, melyek a vizelettel távoznak. A phenobarbital esetén a vizelet
alkalizálásával (pl. nátrium-bikarbonáttal vagy kálium-citráttal) a vesén keresztüli
elimináció felgyorsítható, ez terápiásan is kihasználható a szer túladagolása esetén. A
többi barbiturátszármazéknál a vizelet pH-jának nincs befolyásoló szerepe a szer
ürülésében.
További jelentős gyakorlati vonatkozásuk, hogy nagyon erős enziminduktorok →
 fokozzák a kumarin származékok és fogamzásgátlók lebomlását, ezáltal
hatáscsökkenést eredményeznek. Emellett aktiválják a δ-aminolevulinsav-szintetáz
enzimet is, ezáltal fokozódik a porfirinek szintézise → akut intermittáló porfíriában és
porfiria variegataban súlyos, akut rohamot provokálhatnak, így ezekben az
állapotokban kontraindikált az adásuk.

Buspiron (Anxiron): 5-HT1A típusú szerotonin receptoron parciális agonista, de mellette

agonista hatást fejt ki a D 2 dopamin receptoron is → szelektív anxiolitikus hatású vegyület,
nincs szedatív, antikonvulzív, izomrelaxáns hatása, nem befolyásolja a szellemi
teljesítőképességet, és abúzuspotenciálja sincs → hátránya, hogy hatása 2-3 hét alatt fejlődik
ki, ezért akut szorongásos állapotok kezelésére nem alkalmas. Elsődleges indikációját a
generalizált szorongásos betegség jelenti, amelyben tartósan is alkalmazzák.
Jól tolerált szer, mellékhatásként leggyakrabban enyhe szédülést, hányingert, álmatlanságot
okoz.

„Z”-szerek: Zaleplon (Andante, Sonata), zolpidem (Ambien), zopiclon (Imovane) →

szerkezetileg nem BDZ-k, de ugyanazon a kötőhelyen hatnak → az első kettő ultrarövid
hatású, a zopiclon közepesnek mondható → elsősorban altatóként használatosak, az
insomnia rövidtávú kezelésére (max. 4 hét) → a BDZ-kel ellentétben nincs görcsgátló és
izomrelaxáns hatásuk → előnyük, hogy az utóhatásoktól mentesek, így nem befolyásolják a
munkavégzést és a vezetési képességet.

Ramelteon (Rozerem): Szintetikus melatonin receptor agonista, hatása független a

GABA-rendszertől → a nucleus suprachiasmatusban lévő MT 1 és MT2 receptorokhoz kötődik,
normálisan ezek vesznek részt az alvás-ébrenlét circadián ritmusának szabályozásában →
elaltató szerként használatos + alkalmas a több időzónán való átrepülés kapcsán jelentkező
alvászavarok („jet lag”) kezelésére. Ugyanebbe a csoportba tartozó szer a tasimelteon,
melyet a circadián ritmus felborulásán alapuló krónikus alvászavarok kezelésében
használnak.

Egyéb szerek: Régebben gyakran alkalmazott, manapság azonban jelentősen visszaszorult,

veszélyes, és kevésbé hatékony vegyületek.
 meprobamat (Andaxin) → korábban a leggyakrabban használt anxiolitikum
volt, pontos hatásmechanizmusa nem ismert, de vszn. a GABA rendszeren
keresztül hat → májkárosító hatása és nagy abúzus potenciálja miatt nem
használatos
 chloral-hydrat
 gluthetimid
 hisztamin H1 receptor antagonisták → csak az első generációs szerek (lásd
ott)
 A kemoterápiás szerekkel szembeni rezisztencia

Legyen szó akár az antimikróbás, akár a daganatellenes kemoterápiáról, mindkét esetben

nagy gyakorlati problémát jelent a rezisztencia kialakulása → ez nem más, mint a tartós
használat mellett kialakuló hatáscsökkenés → alapvetően két formáját különítjük el:
1. primer → genetikailag meghatározott, a megcélzott sejt eleve érzéketlen
az adott szerre
2. szekunder → adaptációs folyamat révén jön létre a szer tartós alkalmazása
esetén → túlzott vagy nem megfelelő használat nagyban elősegíti (pl.
egyes bactericid és fungicid szereket nemcsak az egészségügyben, hanem
a mezőgazdaságban is használnak, ami gyorsítja a rezisztencia indukcióját
és terjedését)

Antimikróbás rezisztencia: Többféle mechanizmus révén alakulhat ki (konkrét példákat

lásd az egyes szereknél):
 a gyógyszermolekula nem éri el a támadáspontját → oka lehet:
o csökkent permeabilitás
o inaktiválás (pl. β-laktamázok) vagy prodrug esetén csökkent aktiválás
o fokozott efflux
 célmolekula megváltozása (pl. penicillin kötő fehérje)

A rezisztencia kialakulását elősegítő tényezők:

 helytelen használat → nem megfelelő adagban (az aluldozírozás veszélyesebb),
nem megfelelő indikációban (pl. AB adása virális fertőzésben), nem megfelelő
időtartamban (előírtnál hamarabb abbahagyott terápia) → összességében mind
elősegíti a rezisztens szubpopulációk kialakulását
 más terápia mellőzése → pl. egy tályog esetén nem elég pusztán a gyógyszeres
kezelés, hanem szükséges a tályog drenálása vagy sebészi eltávolítása
 ismeretlen eredetű lázas beteg reflexes AB-os kezelése → nemcsak bakteriális
infekció okozhatja, hanem másfajta kórokozó, immunbetegség vagy malignus
daganat is → kezelés előtt egyéb vizsgálatok szükségesek

Tumorellenes szerekkel szembeni rezisztencia: Szintén többféle mechanizmus vehet

részt kialakításában:
 farmakokinetikai változások
o csökkent influx vagy fokozott efflux (pl. MDR1 gén által kódolt P-
glikoprotein → multirezisztencia)
o megváltozott sejten belüli eloszlás
o metabolikus változások → csökkent aktiváció vagy fokozott inaktiváció
 kémiai antagonizmus (pl. emelkedett glutation szint a sejten belül csökkenti az
alkiláló szerek hatékonyságát)
  target megváltozása → csökkent érzékenység a szer iránt; megnövekedett
mennyiség

A daganatok esetén beszélhetünk ún. átmeneti rezisztenciáról is, mely során ideiglenes
hatáscsökkenés alakul ki az adott szerrel szemben → lehetőségei:
 átmenetileg csökken a tumor vérellátása → kevesebb gyógyszer jut el a
daganathoz
 a daganat „menedékhelyen” van → a szervezeten belül olyan területek,
ahová rossz a vegyületek bejutása (központi idegrendszer, csontok, szem)
 sejtkinetikai okok → fázisfüggő szerek esetén a sejt kikerül abból a
fázisból, amelyben érzékeny lenne a szerre

A hiperlipidémiák farmakoterápiája

Hiperlipidémiáról beszélünk abban az esetben, ha a vérben valamely lipidfrakció szintje a

normálisnál magasabb → a dohányzás, a hypertonia, az elhízás és a II-es típusú DM mellett
az atherosclerosis fő rizikófaktorának számít, manapság népbetegségnek számít, az ebből
fakadó szív-érrendszeri szövődmények vezető halálokként szerepelnek a modern ipari
társadalmakban → ezek megelőzésének legjobb támadáspontját a lipidcsökkentő terápia
jelenti, de mellette legalább ekkora jelentőséggel bírnak a nem farmakológiai megelőzési
lehetőségek is.

A hiperlipidémiáknak alapvetően két típusát különböztetjük meg:

1. primer (familiáris) → genetikailag determinált betegségek, melyek a lipoprotein
anyagcserében résztvevő valamely fehérje örökletes mutációi miatt alakulnak ki
→ a Frederickson-féle beosztás szerint 6 típusát különböztetjük meg, attól
függően, hogy a szérumban mely lipidfrakció emelkedett → a betegség I. és V.
típusában a magas triglicerid szint dominál, itt jelentősen megnő az acut
pancreatitis kialakulásának valószínűsége, míg a többi típusban az LDL, VLDL vagy
az IDL szintje emelkedett, ezekre a betegekre jellemző a tendon xanthomák, a
xanthelasmák és a cornealis arcus megjelenése → közülük is a legsúlyosabb a
familiáris hypercholesterolaemia, amely az LDL receptort érintő homo- vagy
heterozigóta mutáció következtében alakul ki, és korán ischaemiás
szívbetegségbe torkollik.
2. szekunder (szerzett) → a magas lipidszintek más alapbetegség kapcsán alakulnak
ki → leggyakrabban cukorbetegség, nephrosis szindróma, alkoholizmus,
hypothyreosis vagy májbetegség áll a háttérben. Gyakran nem önmagában,
hanem az ún. metabolikus vagy X-szindróma részeként jelenik meg, hipertóniával,
inzulinrezisztenciával, elhízással és atherosclerosissal együttesen.
A terápia előtt nem árt áttekinteni a vérben lévő lipoproteinek típusait → ezek olyan
komplex makromolekulák, melyek egy hidrofób, apoláris lipidekből felépülő központi
magból, és az ezt körülvevő hidrofil fehérjeburokból állnak → a fehérjék legfontosabb
szerepe, hogy biztosítsák a nem vízoldékony lipidmolekulák vérrel történő transzportját,
továbbá ellátnak enzimatikus és receptor ligand funkciót is → csoportosításuk a fehérje-lipid
arány, tehát a sűrűségük alapján történik:
 kilomikron → legkisebb sűrűségű, 98%-ban lipideket tartalmaz → a
táplálékkal felvett trigliceridekből és koleszterinből szintetizálódik a
bélhámsejtekben, majd a nyirokkeringés útján jut el a vérbe → a perifériás
szövetek az endothelhez kötött lipoprotein-lipáz segítségével bontják, és a
felszabadult szabad zsírsavakat a sejtek felveszik, a maradék kilomikron a
májban kerül feldolgozásra → ez az útvonal az exogén lipidtranszport
 VLDL → a máj termeli a de novo szintetizált és a kilomikron maradványban
lévő koleszterinből és trigliceridekből → a lipoprotein-lipáz hatására
fokozatosan elveszíti a lipidtartalmát → először IDL, majd LDL keletkezik
belőle → ez utóbbi már jórészt csak koleszterint tartalmaz, a sejtek a
benne lévő apoB-100 fehérjét kötve képesek felvenni klatrin-mediált
endocitózis útján → endogén lipid transzport
 HDL → legnagyobb sűrűségű, kb. fele arányban tartalmaz fehérjét és
lipidet → fő funkciója a szöveti koleszterin megkötése és visszaszállítása a
májba, valamint átadása a VLDL és LDL partikulumoknak → reverz
koleszterol transzport. A transzport felgyorsul akkor, ha a koleszterin
felszívódását vagy szintézisét gátoljuk, ilyenkor ugyanis a máj kénytelen
lesz a perifériáról biztosítani a koleszterinigényét, mely megnövekedett
HDL felvételhez vezet.

A kardiovaszkuláris rizikó annál nagyobb, minél magasabb az LDL, és minél alacsonyabb a

HDL frakció szintje. Itt meg kell még említeni a lipoprotein (a) molekulát is → az LDL-hez
hasonló sűrűségű, apoB-100-at és a plazminogénhez hasonló szerkezetű apo(a)-t tartalmaz
→ pontos funkciója nem ismert, jelentősége, hogy az atherosclerosis független
rizikófaktorának számít.

Statinok: Manapság a leggyakrabban alkalmazott, leghatékonyabb és elsőként választandó

szerek a hiperlipidémiák kezelésében → prototípus vegyülete a lovastatin, ide tartozik még
az atorvastatin (Atoris, Torvalipin), a simvastatin (Zocor, Simvacol), a fluvastatin, a
rosuvastatin (Xeter, Roxera) és a pravastatin is.

hatásmechanizmus: HMG-CoA-reduktáz enzim kompetitív gátlószerei → ez az enzim

katalizálja a 3-hidroxi-3-metil-glutaril-CoA mevalonáttá történő átalakulását, ami a
koleszterin szintézis elkötelező, sebességmeghatározó lépése → a szerek a koleszterol
szerkezeti analógjai, az enzimhez hozzákötődve gátolják annak működését, és így a de
novo koleszterin-bioszintézis csökkenését váltják ki nemcsak a májban, hanem a
perifériás szövetekben is → a sejtek a koleszterinigényüket kénytelen a vérből
biztosítani, ezért fokozzák az LDL-receptorok számát, ami fokozott LDL felvételhez
 vezet → összességében tehát a legfontosabb hatás a plazma LDL szintjének
csökkentése (az atorvastatin esetén ez mintegy 50%-os csökkenést jelent). Emellett a
HDL szintet 6-12%-al emelik, a triglicerid szintet pedig szintén csökkenteni fogják.

A statinoknak vannak egyéb, a lipidszintcsökkentéstől függetlenül kedvező, ún.

pleiotróp hatásai is:
 plakkregresszió → tanulmányok kimutatták, hogy nagy dózisú statin kezelés
mellett nemcsak az LDL-C további depozíciója áll meg, hanem a plakk
koleszterintartalma is csökken, tehát regresszió következik be → ennek
mértéke arányos volt a statinkezelés idejével és az LDL-C csökkenés
mértékével → ilyen szempontból nézve a statinok képesek az atherosclerosis
folyamatának visszafordítására
 plakkstabilizálás → a statinok képesek gátolni a simaizmok proliferációját,
csökkentik a plakkon belüli gyulladást, és gátolják az LDL oxidációját →
ezeknek köszönhetően az instabil, vulnerábilis plakkok stabilizációja
következik be, mely jelentősen csökkenti a plakkruptúra rizikóját → ennek
érdekében legalább 2-3 hónapos nagy dózisú kezelésre van szükség (40 mg
rosuvastatin vagy 80 mg atorvastatin)
 vérnyomáscsökkentés → több tanulmány számolt be a szisztolés és diasztolés
vérnyomásértékek szignifikáns mértékű csökkenéséről statin kezelés mellett
→ ennek egyik lehetséges mechanizmusa a statinok endothelre kifejtett
kedvező hatásai → fokozzák az endothelialis NOS aktivitását, csökkentik a
vasoconstrictor hatású endothelin-1 felszabadulását, ill. növelik a perifériás
artériák rugalmasságát → összességében az értónust alapvetően meghatározó
endothelialis dysfunctiót javítják. Ezen eredmények tükrében újabban
megjelentek vérnyomáscsökkentőket és statint tartalmazó fix kombinációs
tabletták (perindopril/amlodipin/atorvastatin – Valongix tbl), mellyel egyrészt
hatékonyabb vérnyomáscsökkentés érhető el, másrészt a két legfőbb CV
rizikófaktor együttes kezelésére van lehetőség jobb compliance-szel.

farmakokinetika:
 oralisan adva felszívódásuk jó, azt követően nagymértékben kötődnek a
plazmafehérjékhez (kivéve a pravastatin, mely csak 50%-ban kötődik)
 lipofil jellegük nagy (kivéve a pravastatin és a fluvastatin)
 metabolizmusuk a májban történik CYP enzimek révén (kivéve a
pravastatin, mely spontán bomlik)
 fél életidejük átlagban 2-3 óra (kivétel az atorvastatin, melynek 15 óra és a
rosuvastatin, melynek 19 óra)

mellékhatások: Viszonylag jól tolerált szerek, általában enyhe GI tüneket, fejfájást,

szédülést válthatnak ki, illetve van néhány, a statinokra jellegzetes mellékhatás,
melyek klinikai szempontból jelentősek:
 májkárosodás → mivel a statinok a májban fejtik ki a fő hatásukat,
előfordulhat a májfunkciós enzimek (GOT, GPT, y-GT) emelkedése, melynek
 gyakorisága kb. 3%-ra tehető → ez leggyakrabban a terápia első három
hónapjában fordul elő, és többnyire átmeneti, a terápia folytatása mellett
fokozatos csökkenés tapasztalható → ennek ellenőrzésére időszakos
laboratóriumi kontroll szükséges 1, 3 és 6 hónappal a terápia megkezdését
követően → a normálérték 3x-át el nem érő emelkedés még nem igényel
teendőt → amennyiben ezt meghaladja, vagy 3 hónap múlva is fennáll, úgy az
alkalmazott statin dózist csökkenteni kell, ugyanis ez a mellékhatás dózisfüggő
módon alakul ki (hiba tehát, ha a májfunkciós értékek emelkedése miatt a
statin terápia azonnal felfüggesztésre kerül, ugyanis egy vaszkuláris
rizikófaktorokkal bíró beteg esetében a statinok erekre kifejtett protektív
hatása messzemenően meghaladja a májkárosodás okozta veszélyt!)

 izomkárosodás → a statinintolerancia leggyakoribb oka a statinok okozta

izompanaszok, ennek négy formáját különítik el:
o izomfájdalom nélküli izolált CK emelkedés → klinikai jelentősége nincs
o myalgia → izomfájdalom és/vagy izomgyengeség, CK emelkedéssel
vagy anélkül
o myopathia → izomfájdalom és/vagy izomgyengeség, több mint 10x CK
emelkedéssel
o rhabdomyolysis → több mint 10x CK emelkedés, mely a keatinin szint
növekedésel és myoglobinúriával jár

Az izomtünetek hátterében egy metabolikus ok áll → a mevalonát útvonalon

nemcsak a koleszterol, hanem más biológiailag aktív vegyületek, pl. farnezil és
szkvalén is szintetizálódnak → előbbi intermedier az ubiquinon (koenzim Q)
szintézisében, ami a terminális oxidáció egyik fontos elektrontranszporter
molekulája → ha csökken a mennyisége, akkor a nagy energiaigényű
szövetekben sejtkárosodás alakul ki, elsősorban az izmokban → ez súlyos
esetben rhabdomyolízist okoz, a kiszabaduló myoglobin a vesén át filtrálódik,
ahol eltömítheti a tubulusok lumenét, ez pedig veseelégtelenséget
provokálhat.

Az izompanaszok előfordulási gyakorisága igen változó, 2-20%-ra tehető, de

sok esetben a terápia mellett jelentkező izomfájdalom nem a statin rovására
írható, csak tévesen tulajdonítják annak → a myopathia rizikója nagyobb
idősebb életkorban (80 év felett), több szervet érintő rendszerbetegségben
(diabetes, krónikus veseelégtelenség, hypothyreosis stb.), krónikus
alkoholizmusban, fokozott fizikai aktivitás esetén, bizonyos gyógyszerek
szedése mellett (verapamil, makrolid AB-ok). Nincs jelentős különbség abban,
hogy melyik statin mellett fordul elő leginkább, tanulmányok alapján a
fluvastatin szedése mellett volt a legkisebb előfordulási gyakoriság.

Izompanaszok miatti statinintolerancia esetén több lehetőség között

mérlegelhetünk: statin dózisának csökkentése vagy másik statin vegyületre
 váltás; naponkénti adagolás helyett ritkább dozírozás; váltás egyéb
lipidcsökkentőre.

 diabetogén hatás → újabb tanulmányok kimutatták a statinterápia mellett

megnőtt az újkeletű diabetes mellitus gyakorisága → ennek hátterében két
magyarázatot feltételeznek: egyrészt a mevalonát útvonal gátlása miatt a
fehérjék prenilációja csökken, ez viszont szükséges a GLUT4 transzporter
megfelelő működéséhez, hiányában a sejtek glükózfelvétele csökken; a
másik ok a szerek által okozott myopathia, mely az izmok glükózfogyasztását
csökkenti. A cukorbetegség kialakulásának valószínűsége dózisfüggő,
elsősorban arra hajlamos egyénekben alakul ki → nagy kockázatú betegnél
indokolt az éhomi vércukorszint és a HgbA1C érték meghatározása a
statinkezelés megkezdése előtt, és annak harmadik hónapjában. A
májkárosító hatáshoz hasonlóan, itt is elmondható, hogy a CV rizikó
csökkentése érdekében a betegnek kapnia kell statint, mert az ebből
származó előnyök felülmúlják a potenciálisan diabetogén hatást →
életmódváltással, megfelelő diétával és a testmozgás fokozásával meg lehet
akadályozni a prediabetes manifeszt cukorbetegséggé történő átalakulását.

adagolás: Szájon át, lefekvés előtt célszerű bevenni őket, mivel a szintézis főleg éjjel
zajlik a májban → az atorvastatin esetén a standard dózis 20-40 mg, de igen nagy
kockázat esetén a napi 80 mg is adható, rosuvastatin esetén napi 10, 20 vagy 40 mg
adható (a klinikumban ez a két leggyakrabban használt statin) → a kezelés célértéke,
hogy az összkoleszterin 5,2 mmol/l, az LDL-C pedig 2,6 mmol/l alatt maradjon (a
célérték a cardiovascularis rizikótól függ!)

Niacin (nikotinsav, B3-vitamin): A legrégebbi szer a hiperlipidémiák terápiájában,

hatása nem áll kapcsolatban a vegyület vitaminfunkciójával, metabolitja a nikotinamid,
melynek már semmilyen hatása sincs a lipidszintekre. Alacsony hatáserőssége és sok
mellékhatása miatt manapság visszaszorult alkalmazása, ma elsősorban a primer
hiperlipidémiákban adják más szerekkel kombinációban.

hatásmechanizmus: Gátolja a zsírsejtek lipolízisét, így szubsztrát híján a májban

csökken a VLDL és a triglicerid szintézise, ami végül az LDL csökkenéséhez vezet.
Emellett fokozza a HDL szintet is → hatása gyorsan áll be, és a TG-k esetén látványos,
akár 80%-os csökkenést is eredményez, LDL esetén ez jóval kisebb.

farmakokinetika: Oralisan adva szinte teljesen felszívódik, és gyorsan átalakul

nikotinamiddá, féléletideje nagyjából 1 óra, ezért napjában többször szükséges
adagolni, nagy dózisban (2-3 adagban szétosztva napi 3-6 g, de ezt fokozatosan kell
felépíteni).

mellékhatások: Gyakoriak, leginkább ez limitálja az alkalmazását

  kipirulás és bőrviszketés → leggyakoribb, de ártalmatlan, acetil-szalicilsav
adásával megszüntethető
 hyperpigmentatio, acanthosis nigricans
 dyspepsia → fekélybetegség esetén kontraindikált, mert fellángolhat
 inzulinrezisztencia → diabetes esetén kontraindikált
 hyperurikaemia → köszvényes rohamot provokálhat

Epesavkötő gyanták: Ide tartozik a cholestipol és a cholestyramin → ioncserélő gyanták,

melyek oralisan adva a vékonybélben megkötik az epesavakat, ezáltal gátolják azok
enterohepatikus körforgását → ez két kedvező hatással is bír: egyrészt csökken a táplálékkal
bevitt koleszterin felszívódása, másrészt fokozódik a koleszterin epesavakká való átalakulása
→ mindez növeli a sejtek LDL-receptor számát, és így csökken a plazma LDL szintje.
Nem elsőként választandó szerek, ma a legfőbb indikációját a primer biliáris cirrhózis jelenti.

mellékhatások:
 hatásmechanizmusából belátható, hogy leggyakoribb mellékhatásukat az
emésztési problémák, és az ezzel kapcsolatos GI panaszok jelentik →
puffadás, émelygés, székrekedés vagy hasmenés, flatulencia
 mivel felszívódást gátló hatásuk nem szelektív, ezért bizonyos gyógyszerek
vagy vitaminok (folsav, K-vitamin) felszívódását is gátolják → nem célszerű
egy időben adagolni őket
 étvágycsökkenés

Ezetimibe (Ezetrol): Újabb, meglehetősen hatékony vegyület → szelektíven képes

meggátolni a koleszterin és a növényi szterinek felszívódását, azáltal, hogy az ezt végrehajtó
transzferproteint (Niemann-Pick C1-like protein) gátolja → más anyagok felszívódását nem
befolyásolja, így a fenti mellékhatások kiküszöbölhetők. Szokványos dózisa 10 mg, melyet ha
a statinok kezdő dózisával kombinálva adnak, úgy ugyanakkora hatás érhető el, mintha a
statinok maximális dózisát monoterápiában adnák → forgalomban vannak fix kombinációjú
statin + ezetimibe készítmények, melyek a statin monoterápiával nem kielégítő lipidkontroll
esetén adhatóak.

Probucol: Eredetileg a gumigyártásban használatos erős antioxidáns hatású vegyület,

melyről állatkísérletes úton bizonyosodott be jótékony terápiás hatása → csökkenti az LDL
oxidációját, ezáltal az atherosclerotikus plakkok formációját + fokozza az LDL
metabolizmusát. Legfontosabb mellékhatása, hogy a QT időt nyújtja, hasonló hatású
szerekkel együtt adva akár torsades des pointes típusú arrhythmiát is provokálhat. A szer
Magyarországon nincs forgalomban.

Fibrátok: Prototípusát a clofibrat jelentette, de ide tartozik még a fenofibrát, a bezafibrát

és a gemfibrozil is.
 hatásmechanizmus: PPARα (peroxiszóma proliferátor aktivált receptor) agonisták →
magreceptor, melynek hatására fokozódik a zsírsavak β-oxidációja → stimulálják a
lipoprotein-lipázt, így növelik a trigliceridek hidrolízisét a kilomikronban és a VLDL-
ben + gátolják a máj VLDL szintézisét → elsősorban a plazma triglicerid szintjét
csökkentik akár 50%-al is.
Legfontosabb mellékhatása az epekőképződés elősegítése, ezentúl vérzéseket
provokálhat, mivel nagy fehérjekötődése miatt képes leszorítani az anticoaguláns
vegyületeket az albuminról.

indikációk:
 kevert típusú hiperlipidémiák → az ajánlások szerint akkor javasoltak, ha a
kardiovaszkuláris szempontból magas rizikójú betegeknél statin terápia
mellett az éhomi triglicerid szint 2,3 mmol/ feletti → elsősorban fenofibrát
vagy bezafibrát bevonása javasolt, mert a vizsgálatok alapján velük érhető
el a legnagyobb mértékű csökkentés statinnal kombinálva → együttes
adásuk viszont megnöveli a rhabdomyolysis veszélyét, ezért nagyobb
óvastosságot igényel
 hyperuricaemiával és diabetessel társuló hiperlipidémiák kezelése

Új lehetőségek az antihiperlipidémiás kezelésben:

 mipomersen → szintetikus antiszensz oligonukleotid, mely az apo-B100
szintézisét gátolja transzkripcionális szinten → mind a VLDL, mind az LDL
képződését csökkenti → jelenleg csak az USA-ban elfogadott szer, kizárólagos
indikációját a familiáris hypercholesterolaemia homozigóta formája jelenti, heti
egyszeri subcutan injekció formájában. Mellékhatásként influenza-szerű
szindróma, hepatopathia (zsírmáj, emelkedett transzamináz szintek) és az injekció
beadásának helyén jelentkező reakciók (ertyhema, fájdalom, viszketés) alakulnak
ki.
 lomitapid, mitratapid → mikroszomális triglicerid transzfer protein (MTP) direkt
gátlószerei → normálisan ez a fehérje segíti elő a trigliceridek szállítását az
endoplazmatikus retikulumba, gátlásával csökken az intestinalis kilomikronok és a
VLDL hepatikus képződése → indikációjuk az előbbivel megegyező, előnyük, hogy
oralisan is alkalmazhatók. Mellékhatások közül szintén a zsírmáj és az
enzimszintek emelkedése jellemzi őket, illetve miután a bélből csökken a
zsírfelszívódás, zsírszéklet ürül.
 PCSK-9 gátlók→ a PCSK-9 egy fiziológiás fehérje, melynek az LDL-homeosztázis
szabályozásában van fontos szerepe → az LDL receptorhoz hozzákötődve annak
degradációját váltja ki, így csökkenti a sejtek koleszterin felvételét → a fehérje
gátlásával a degradáció elmarad, az LDL-receptorok recirkulálnak a sejt felszínére,
így több LDL kerülhet felvételre. Ebbe a gyógyszercsaládba jelenleg 3
monoklonális antitest tartozik (alirocumab, bococizumab, evolocumab), a klinikai
vizsgálatok nagyon bíztatóak, önmagukban alkalmazva 50, statinokkal együtt
pedig akár 80%-os LDL-C csökkenés is elérhető velük. Mellékhatásaik elenyészőek,
 többnyire az injekció beadásának helyén észlelt bőrreakcióra, enyhe
izomfájdalmakra korlátozódnak.
 torcetrapib, dalcetrapib → koleszterinészter transzport protein (CETP)
gátlószerek → normálisan ez az apoprotein enzim koleszterin-észtert képes
átvinni a HDL-ről az LDL és VLDL molekulára, gátlásával a HDL szintje növelhető
akár 140%-al is, míg párhuzamosan az LDL szintje csökken. Nagyobb betegszámon
végzett tanulmányok azt mutatták, hogy a szerek bár kifejtették ezen hatásukat, a
kardiovaszkuláris mortalitást mégis fokozták, melynek hátterében a renin-
angiotenzin rendszer működésének fokozása állt → emiatt ezen szerek jelenleg
nem alkalmazhatóak. Jelenleg is vizsgálat alatt áll a csoport másik két tagja, az
alacetrapib és az evacetrapib, melyek eredményei már ígéretesebbnek tűnnek.
 volanesorsen → legújabb generációs antihipertrigliceridaemiás szer → antiszensz
oligonucleotid, mely az apolipoprotein C3 mRNS-éhez kötődve gátolja annak
szintézisét → az apoC3 a trigliceridekben gazdag lipoproteinekben található meg,
fontos szerepet játszik ezen partikulumok metabolizmusában azáltal, hogy gátolja
a lipoprotein-lipáz és a hepatikus lipáz működését, valamint a lipoproteinek
májon keresztüli felvételét → a jelenleg is zajló klinikai vizsgálatok szerint a
triglicerid szintet 30-70%-al is képes csökkenteni.F

A hiperlipidaemiák kezelésében a mai terápiás algoritmusunk alapján az elsődlegesen

választandó szer a statin. Amennyiben ennek kezdő, közepes vagy maximális dózisával nem
érjük el a célértéket, a második lehetőség a statin + ezetimib kombináció, és ha ez a kezelés
sem eredményes, akkor nagy kockázatú, kardiovaszkuláris betegségben szenvedő egyé-
neknél az újabb esemény megelőzésére reális alternatíva a korábbi lipidcsökkentő kezelés
kiegészítése PCSK9-gátlóval vagy egyéb új szerrel. Statinintolerancia esetén a PCSK9-gátlók
az ezetimib monoterápiánál jóval hatékonyabb koleszterincsökkentő hatást biztosítanak.
 3. tétel

Benzodiazepin receptoron ható

szedatohipnotikumok

A szedatohipnotikumokról szóló általános bevezetőt lásd a 2. tételben!

A BDZ receptor a GABAA receptoron található BDZ kötőhelyet jelenti, amelyhez a BDZ-ken
kívül még a „Z”-szerek és a flumazenil is kötődhet.

Benzodiazepinek: Manapság a leggyakrabban használt szedatohipnotikumok, szélesebb

terápiás tartományuk miatt szinte teljesen kiszorították a régebbi szereket a gyakorlatból.

szerkezet: Prototípus vegyülete a chlordiazepoxid → alapvázát egy héttagú,

heterociklusos diazepin gyűrű jelenti, melyhez kapcsolódik egy benzén és egy 5-aryl
szubsztituens → az újabb vegyületek ezentúl még egy öttagú triazol gyűrűt is
tartalmaznak (ezen szerek neve mindig „-azolam” véget kap).
hatásmechanizmus: GABAA receptor pozitív allosztérikus modulátorai → megnövelik
a csatorna nyitási frekvenciáját, így megnő az egységnyi idő alatt beáramló Cl -
mennyisége → hiperpolarizáció → a barbiturátoktól eltérően még nagy dózis mellett
sem képesek önmagában megnyitni a csatornát, ezzel magyarázható a szerek közötti
dózis-hatás különbség, jóval biztonságosabbá téve a BDZ-ket. A BDZ-ek KIR-i
receptorainak két altípusát szokás elkülöníteni:
 BDZ1 → elsősorban a motoros és szenzoros corticalis, illetve subcorticalis
központokban találhatóak meg
 BDZ2 → limbikus rendszerben, gerincvelőben és a striatumban
helyezkednek el

hatás: Dózisfüggő módon fejlődik ki:

 kis adagban anxiolitikus, görcsgátló és izomrelaxáns hatás → kevésbé
álmosít, és nem rontják olyan mértékben a szellemi teljesítőképességet,
mint a barbiturátok
 közepes adagban megjelenik a hipnotikus hatás, valamint anterográd
amnéziát okoznak → a beteg a későbbiekben nem fog emlékezni arra, ami
a gyógyszer szedése idején történt vele → ez hasznos egy kellemetlen
beavatkozás elvégzése esetén
 nagyobb adagban megjelenhet légzésdepresszió és coma, bár ennek a
veszélye kicsi → elsősorban kevert mérgezések kapcsán nő meg
(BDZ+alkohol/barbiturát)

Perifériás hatásaikat tekintve a coronaria vasodilatatio és az izomrelaxáns

hatásuk a legfontosabb. Tartós alkalmazás mellett tolerancia és dependencia
fejlődhet ki → abúzus szerek.

osztályozás: Hatástartamuk alapján történik:

 ultrarövid (T1/2 < 3h) → ide tartozik a midazolam (Dormicum) → elaltató
szerként, valamint az általános anesztézia előkészítésére használják 7.5-15
mg-os dózisban
 rövid (T1/2 =3-6h) → ide tartozik a triazolam → elsősorban insomnia
kezelésére használják, de ennek van a legtöbb mellékhatása (confusio,
agresszió)
 közepes (T1/2 = 6-24h) → ide tartozik az alprazolam (Xanax, Frontin), a
lorazepam (Ativan), a brotizolam (Lendormin) és a cinolazepam
(Gerodorm) → az alprazolamot tartják a legszelektívebb anxiolitikus
szernek, ezért leggyakrabban ezt használják a szorongással járó állapotok
kezelésére; az utolsó két szer altatószerként használatos
 hosszú (T1/2 > 24h) → ide tartozik a diazepam (Seduxen, Valium),
clonazepam (Rivotril), flurazepam, nitrazepam (Eunoctin),
chlordiazepoxid (Elenium, Librium), flunitrazepam (Rohypnol) → sokféle
indikációban használatosak
 farmakokinetika: Oralisan adva jól felszívódnak, lipidoldékonyságuknál fogva pedig
könnyen penetrálnak a KIR-be. Lebomlásuk a májban történik oxidációs és
konjugációs folyamatok révén. A hosszú hatástartamú szerek esetében a hosszú fél
életidő hátterében az áll, hogy metabolizmusuk során aktív vegyületek (először
nordiazepam, majd oxazepam) képződnek, melyek nyújtják az anyavegyület
hatástartamát.

indikációk:
 akut szorongásos roham és tartós szorongással járó állapotok (fóbiák,
szociális szorongásos betegség, poszttraumás stressz) → alprazolam és
clonazepam az elsőként választandó → alapszabály a szorongásos
kórképek kezelésében, hogy mivel többségüknél hosszú távú terápiára van
szükség, ezért BDZ-t csak akkor írhatunk fel, ha nem áll fenn a szerrel való
visszaélés veszélye → úgy tartják, hogy büntetlenül kb. 3-4 hónapig lehet
BDZ-t használni, ezt követően már jelentős dependencia alakulhat ki →
ennél hosszabb ideig tartó terápiára inkább más szorongásoldó javasolt
(buspiron, SSRI szerek)
 insomnia → brotizolam, cinolazepam, triazolam → lerövidítik az elalvási
időt, csökkentik a felébredések számát, így javítják az alvás minőségét és
mennyiségét
 műtéti premedikáció, iv. narkózis előkészítése, altatást nem igénylő
beavatkozások esetén nyugtató céllal → diazepam, lorazepam,
flunitrazepam
 epilepszia → bármely hosszú hatástartamú szer szóba jöhet, szinte
valamennyi roham esetén + iv. adva status epilepticus kezelése
 vázizomspazmus

„Z”-szerek: Zaleplon (Andante, Sonata), zolpidem (Stilnox, Hypnogen), zopiclon (Imovane),

→ szerkezetileg nem BDZ-k, de ugyanazon a kötőhelyen hatnak → az első kettő ultrarövid
hatású, a zopiclon közepesnek mondható → elsősorban altatóként használatosak, az
insomnia rövidtávú kezelésére (max. 4 hét) → a BDZ-kel ellentétben nincs görcsgátló és
izomrelaxáns hatásuk → előnyük, hogy az utóhatásoktól mentesek, így nem befolyásolják a
munkavégzést és a vezetési képességet.

Flumazenil (Anexate): A BDZ receptoron kompetitív antagonista hatású vegyület, mellyel

hatékonyan lehet felfüggeszteni az összes BDZ-k által kiváltott hatást, ezáltal a BDZ
túladagolás antidotumának tekinthető → fontos, hogy felezési ideje rövid, nagyjából 1 óra,
ezért túladagolás esetén többszöri adására is szükség lehet, máskülönben a beteg visszaesik
az intoxikált állapotba → dózisa 0,2-0,4 mg iv. Mivel a szer nagyon drága, ezért a
gyakorlatban alkalmazása egyedi megfontolások szerint történik a haszon-költség arány
mérlegelése után, többnyire csak a közepesen súlyos-súlyos intoxicatióban.
Nemcsak terápiás, hanem diagnosztikus célra is fel lehet használni → ha egy ismeretlen ok
miatt eszméletlen betegnél flumazenil adása javulást hoz, bebizonyosodik a BDZ mérgezés
(ezzel azonban vigyázni kell, mivel a szer azáltal hogy gátolja a GABA A receptort, önmagában
görcsöket válthat ki akkor, ha mégsem BDZ túladagolásról van szó).

β-laktám antibiotikumok I.: Penicillinek

A β-laktámok a bakteriális sejtfalszintézisre ható antibiotikumok, az egyik legjelentősebb és

legszélesebb körű antibakteriális vegyületcsaládot jelentik → közös sajátosságuk, hogy
szerkezetük β-laktám gyűrűt tartalmaz, amelynek jelenléte esszenciális a hatás
szempontjából → főbb csoportjai:
 penicillinek
 cephalosporinok
 carbapenemek
 monobactamok

Penicillinek: Az elsőként alkalmazott β-laktám vegyületek, korábban nagy terápiás

hatékonyságuk volt, de a rezisztencia kialakulása miatt ma ez meredeken csökken.
Felfedezésük Alexander Fleming nevéhez fűződik, aki elsőként figyelte meg a Penicillium
notatum nevű penészgomba által termelt anyag baktériumokra kifejtett ölő hatását.

szerkezet: Alapváza a 6-amino-penicillánsav → β-laktám + tiazolidin gyűrű, melyhez

oldallánc kapcsolódik → az alapváz mindenképpen szükséges az antibakteriális hatás
kiváltásához, az oldalláncok pedig az egyes vegyületek sajátosságait befolyásolják.

6-amino-penicillánsav

hatásmechanizmus: Támadáspontját a transzpeptidációt végző penicillin kötő

fehérjék (PBP-k) jelentik → a Gram-pozitív baktériumok sejtfala láncszerűen
összekapcsolódó peptidoglikán molekulákból épül fel, melyek pentapeptid
oldalláncokat tartalmazó aminohexózok (N-acetil-glükózamin és N-acetil-
muraminsav) kapcsolódásából áll → a PBP-k olyan transzpeptidáz enzimek, amik az
aminohexózok terminális D-alanyl-D-alanin peptidjét hasítják, ezáltal keresztkötést
hoznak létre a pentapeptid oldalláncok között, ez a transzpeptidáció folyamata, mely
alapvető a sejtfal szintézise során → a penicillinek (és az összes β-laktám) szerkezeti
analógját képezik a D-alanyl-D-alaninnak, és kovalens módon kötődnek a PBP-k aktív
centrumához, ezáltal leállítják a transzpeptidáció folyamatát, így a bakteriális sejtfal
szilárdsága, stabilitása elvész → sejtfal hiányában a baktérium érzékennyé válik a
környezeti hatásokkal szemben, a sejt feloldódik és elpusztul → baktericid hatású AB,
melyre időfüggő-ölő dinamika jellemző.
A penicillineknek 3 fő csoportját tudjuk elkülöníteni, elsősorban az antimikróbás
hatásspektrumuk alapján:
1. alap penicillinek → természetes eredetű vegyületek, ide tartozik a penicillin G
(kristályos penicillin, benzylpenicillin), a penicillin V és a penamecillin → a
penicillin G csak parenterálisan alkalmazható, mivel a gyomorsav hatására
elbomlik, így oralisan adva felszívódása csekély mértékű → ezzel szemben a
penicillin V savstabil, így szájon át is adható.
Hatásspektrumukat illetően a G+ és G- coccusok ellen hatékonyak (de csak a
penicillinázt nem termelő törzsek ellen!), valamint hatnak a T.pallidum, Borrelia
burgdorferi, Clostridium és az Actinomyces törzsekre is → mára széleskörű
rezisztencia épült ki ellenük, főleg a G+ bacik körében, így alkalmazási körük
jelentősen visszaszorult → indikációi: Streptococcus pyogenes infekciók
(tonsillopharyngitis, erysipelas, cellulitis), lues, Lyme-kór, gonorrhea,
leptospirosis.

2. anti-staphylococcus penicillinek → félszintetikus, β-laktamázzal szemben

rezisztens formák → ide tartozik a methicillin, a nafcillin, az oxacillin és a
flucloxacillin → a methicillint ma már nem használják, mivel súlyos
mellékhatásként interstitialis nephritist okoz, a másik három még használatos
bizonyos esetekben.
Spektrumuk még szűkebb mint az előbbi csoporté, csak staphylococcusok ellen
hatékonyak, indikációjukat a bizonyítottan ezen kórokozó által okozott bőr- és
lágyrészfertőzések jelentik.

3. szélesített spektrumú penicillinek → G- irányba kiterjesztett spektrummal bírnak,

de csak a laktamázt nem termelő törzsek ellen hatékonyak → manapság ez a
legjelentősebb csoport → 3 fő vegyületcsalád tartozik ide:
 aminopenicillinek → ide tartozik az amoxicillin (Aktil, Augmentin)
és az ampicillin → előbbi oralisan adva is jól felszívódik, utóbbi
viszont inkább parenteralisan adandó → hatékonyak bizonyos G-
pálcák (E.coli, Proteus, Salmonella, Shigella, H. influenzae) és a
Listeria ellen is, emellett az elsőként választandó szerek a
Streptococcus pneumoniae és Enterococcus infekcióban →
indikációját jelentik a gastrointestinalis, urogenitalis és légúti
fertőzések, valamint a meningitis és a bakteriális endocarditis
 carboxipenicillinek → carbenicillin és ticarcillin tartoznak ide →
előbbihez hasonló spektrum + Pseudomonas ellenes hatás →
felszívódást követően gyorsan kiválasztódnak a vesét át, így csak a
vizeletben érnek el hatásos koncentrációt → nem komplikált
húgyúti infekciókban használatosak
 ureidopenicillinek → ide tartozik a piperacillin, a mezlocillin és az
azlocillin → előbbiekhez hasonlóan széles spektrumú +
Pseudomonas és Klebsiella ellenes hatású AB-ok
farmakokinetika:
 mindhárom csoportban vannak oralisan és parenteralisan is adható
vegyületek → oralisan adva a táplálék általában rontja a felszívódást, ezért
célszerű 1-2 órával étkezés előtt vagy után bevenni őket (kivéve az
amoxicillin, melyet a táplálék nem befolyásol); parenteralis szer esetén az
IV adás a preferált
 fél életidejük rövid, így ahhoz, hogy a szérumszintjük a MIC értéket
tartósan meghaladja, naponta többszöri (3-4x) adagolásra van szükség
 a legtöbb szövetbe jól penetrál, kivételt képez a KIR, a szem és a prostata
→ a KIR-be csak gyulladás esetén tud bejutni, ilyenkor ugyanis a vér-agy
gát áteresztő képessége megnő → emiatt meningitisben is hatékony tud
lenni, de csak a szokványos dózis 6x-a mellett (18-24 millió NE) → ahogy a
gyulladás egyre csökken, a vér-agy gát is kevesebb szert fog beengedni,
tehát a dózist ezzel párhuzamosan nem szükséges csökkenteni
 eliminációjuk a vesén át történik, 10%-ban glomeruláris filtráció, 90%-ban
tubuláris szekréció révén (kivétel nafcillin és oxacillin, melyek az epével) →
utóbbi esetén meg kell említeni a probenicid nevét → ez a vegyület
manapság a köszvény terápiájában használatos, mint húgysav ürítést
fokozó szer, de eredetileg arra találták ki, hogy csökkentse a penicillin
ürülését, ugyanis képes gátolni annak tubuláris szekrécióját → nyújta a
szer hatástartamát

rezisztencia mechanizmusok: Nagyon elterjedt, nemcsak a penicillinekre, hanem

valamennyi β-laktámra érvényes.
 β-laktamáz termelés → leggyakoribb forma, az enzim képes hasítani a β-
laktám gyűrűt, ezáltal a szer elveszíti AB hatását → a spektruma alapján
több típusát tudjuk megkülönböztetni:
o szűk → csak a penicillineket képes bontani (S. aureus, H.
influenzae)
o ESBL (kiterjesztett spektrumú) → cephalosporint is képes
inaktiválni (P. aeruginosa, Klebsiella, Enterobacter)
o metallo-β-laktamáz → carbapenemeket is bontja (Enterococcus)
 PBP szerkezeti alterációja → olyan PBP-ket termelnek, melyek jóval kisebb
affinitással kötik a penicillineket → ez a mechanizmus jellemzi az MRSA,
MRSE és a penicillin rezisztens S. pneumoniae-t
 csökkent penetráció a sejtbe
 fokozott aktív efflux

mellékhatások:
 a leggyakoribb nem kívánatos hatásuk a hiperszenzitivitási reakció
kialakulása → a penicillinek degradációs termékei hapténként viselkednek,
melyek saját struktúrákhoz kötődve immunogének lesznek → IgG, IgM és
IgE antitestek termelését váltják ki, előbbiek felelősek a késői, míg utóbbi a
 korai reakciókért. Összességében az allergia nem gyakori (0,7-4%, a súlyos
anafilaxia mindössze 0,05%), de még így is a penicillinek a leggyakoribb
szerek, melyek anafilaxiás reakciót váltanak ki → bármely életkorban
megjelenhet, és nemcsak a penicillinek, hanem más β-laktámok esetén is
előfordulhat, sőt egymással keresztallergiát válthatnak ki → ennek
ellenére az anamnézis sokszor nem megbízható, előfordulhat, hogy
tévesen mondják rá a betegre, hogy allergiás, mindenesetre ha felmerül
ennek a lehetősége, célszerű más, nem β-laktám szert adni. Megjelenési
formái: testszerte jelentkező csalánkiütés, bőrpír, láz, bronchospasmus,
angiooedema (nyelv, ajkak, szemhéj duzzanata), eosinophilia → a két
legsúlyosabb, életet veszélyeztető manifesztációja a gégeoedema és az
anaphylaxiás shock, melyek azonnali beavatkozást igényelnek → ilyenkor
az első teendő a légutak biztosítása és adrenalin im. adása 0.2-0.4 mg
dózisban, mely szükség esetén 15 percenként ismételhető. Hatástalanság
esetén iv. szteroid adandó.
 neutropenia, haemolyticus anaemia → nafcillin esetén
 pseudomembranosus colitis → ampicillin és amoxicillin adása mellett
jelenik meg, ritka, de akár egyetlen tabletta is képes kiváltani →
hátterében a normál bélflóra túlzott pusztulása áll, ami kedvező
feltételeket teremt a C. difficile elszaporodásához → gondolni kell rá
minden esetben, ha a beteg hasi panaszai antibiotikum szedését követően
jelentek meg
 a penicillin nagy dózisban (>10 millió NE) epilepsziás rohamot provokálhat

β-laktamáz gátlók: A penicillinek kapcsán kell említeni ezeket a vegyületeket is →

önmagukban csak gyenge AB hatással rendelkeznek (kivéve a sulbactam, mely az
Acinetobacter baumanii ellen hatásos lehet), viszont képesek a bakteriális β-laktamázhoz
nagy affinitással kötődni, ezáltal lekötik őket, így megakadályozzák, hogy az enzim a penicillin
származékot elhasítsa → szélesített spektrumú penicillin származékokkal együttesen
alkalmazzák fix kombinációkban, tovább szélesíti ezen szerek spektrumát, azonban nem
minden β-laktamázt képesek gátolni
 amoxicillin + clavulánsav (Augmentin) → 500 mg amoxicillin és 125 mg
clavulánsav → ez utóbbi legfontosabb mellékhatása, hogy hasmenést provokál
 ampicillin + sulbactam
 piperacillin + tazobactam (Tazocin) → erős anti-Pseudomonas hatással bír

Az akut myocardialis infarctus farmakoterápiája

Az AMI kezelésének elsődleges célja az elzáródott coronaria mielőbbi megnyitása, és a

károsodott szövetek reperfúziójának mielőbbi helyreállítása → a terápiában alkalmazott
szerek a gyógyszertan széles témaköreit ölelik fel, ezért itt csak a teljesség igénye nélkül
kerülnek említésre, részletesen lásd a megfelelő tételekben:
 nitrátok (nitroglicerin) → már a prehospitális kezelés során adandó
sublingualis tabletta, spray vagy akár iv. formában → csökkenti az anginás
fájdalmat, javítja a szívizom oxigénellátást, csökkenti a pulmonális pangást.
Kontraindikációját jelenti a 90 Hgmm alatti tenzió, a jobb kamrai infarktus, az
emelkedett intracranialis nyomás, súlyos aorta stenosis és a PDE gátlók
szedése (előzetesen 48 órával)
 oxigénterápia → nasalis szondán keresztül 2-4 l/perc sebességgel adandó,
célja az oxigénszaturáció rendezése (legalább 90%-os SpO2)
 morphin → iv. 2-4 mg adandó, mely szükség esetén 3-5 percenként
ismételhető a fájdalom megszűnéséig → egyrészt maior fájdalomcsillapító,
másrészt szorongásoldó hatása miatt → a kialakuló pulmonalis oedema
kapcsán létrejövő dyspnoet és az ezzel társuló halálfélelmet is mérsékli
 aspirin → 250-500 mg szétrágása, szintén elsőnek választandó terápia → TAG
hatása miatt bizonyítottan csökkenti a mortalitást.
 clopidogrel → a reperfúziós eljárástól függően 300-600 mg adandó
 Na-heparin → 5000 NE iv.
 furosemid → a legerélyesebb vízhajtó szer, 40 mg-os ismételt dózisokban
adva mérsékli a tüdőoedemát
 thrombolyticumok → csak STEMI esetén alteplázzal vagy reteplázzal, de
helyettük már előnyben részítik a PCI bevatkozást (ehhez viszont intézeti
körülmények szükségesek)
 szükség esetén iv. lidocain, β-blokkoló, magnézium-szulfát adása a
szövődményként kialakuló kamrai arrhythmiák, tachycardia kezelésére
 GIK infúzió → glükóz, inzulin és kálium együttes adása → az ischaemiás
zónában lévő szövetet megmentheti az irreverzibilis károsodástól, újabb
tanulmányok szerint mortalitáscsökkentő hatású
 4. tétel

Az idegsejtpusztulás mechanizmusai.
Alzheimer-kór terápiája

Mivel az idegsejtek sem osztódni, sem regenerálódni nem képesek, ezért pusztulásuk
irreverzibilis KIR-i károsodásokat okoz, melyek alapvető okát jelentik a különböző
neurodegeneratív kórképeknek → az idegrendszeri károsodás két általános mechanizmussal
jön létre: excitotoxicitás, valamint oxidatív stresszhatás.

Excitotoxicitás: Serkentő hatású aminosavak, elsősorban glutamát következtében

létrejövő károsodás → az idegsejteken lévő NMDA receptoron keresztül valósul meg,
hátterében az intracelluláris Ca-szint emelkedése áll → a tartósan magas Ca koncentráció egy
sor károsító mechanizmust indít be:
 károsodik a mitokondriális ATP szintézis, ami révén a membránban lévő
energiafüggő pumpák működése leáll → membránpotenciál fenntartása sérül
 növekszik a Ca-függő proteázok (kalpainok) aktivitása → sejthalál
 aktiválódik a neuronalis NO-szintáz → nagy koncentrációjú NO degeneratív hatású

A glutamáttoxicitás kivédésének legfontosabb fiziológiás mechanizmusa maga az ATP

szintézis fenntartása → ez csökkenti az ic. Ca mennyiségét. Gyógyszeres befolyásolására több
elméleti lehetőség is lenne (proteáz gátlók, Ca-antagonisták, NO inhibitorok), de
gyakorlatban egyedül az NMDA-receptor antagonistákat használják.

Oxidatív károsodás: A terminális oxidáció során normális körülmények között is

keletkeznek reaktív szabad gyökök (H2O2, szuperoxid-anion) + számos biokémiai reakció is
termelheti őket → az agyban a legfontosabb a monoamino-oxidáz enzim, melynek mindkét
izoenzime viszonylag nagy mennyiségben jelen van az agyban → fő feladatuk a biogén amin
vegyületek lebontása, mely során melléktermékként H 2O2 is keletkezik → az így keletkező
szabad gyökök makromolekulákat károsítanak, köztük enzimeket, membránlipideket, vagy
magát a DNS-t. Természetesen itt is működnek hatékony védőmechanizmusok (szuperoxid-
dizmutáz, kataláz, antioxidáns C- és E-vitamin, glutation), melyek a károsodást kivédik → a
neurodegenerációt ezen protektív és káros hatások közötti egyensúly felbomlása váltja ki,
melynek valószínűsége az életkor előrehaladtával egyre nő.

Alzheimer-kór: A leggyakoribb neurodegeneratív kórkép, a szellemi leépüléssel járó

betegségek (dementiák) kb. 50-60%-ában jelen van → legjellemzőbb tünete a memóriazavar,
mely kezdetben a rövid távú emlékezést érinti, majd fokozatosan romolva a hosszú távú
memória is érintett lesz, emellett megfigyelhető magasabb corticalis funkciók kiesése (ataxia,
apraxia, agnosia, tervezés hiánya), beszédzavar, íráskép megváltozása + idővel motoros
tünetek is társulhatnak hozzá → a betegség végstádiumában a beteg teljes felügyeletet és
ellátást igényel, a halál általában az immobilitás miatt létrejövő pneumonia, vagy egyéb
fertőzések által következik be.

patomechanizmus: Hátterében a neuronok progresszív pusztulása áll, ami kezdetben

a temporalis lebenyt, hippocampust érinti, majd lényegében az egész agyra kiterjed
→ makroszkóposan keskeny gyrusok és tág sulcusok jellemzik a nagymértékű agyi
atrophia miatt → szövettanilag 2 jellegzetes elváltozás figyelhető meg:
 amyloid plakkok lerakódása az EC térben → β-amyloid fehérjék
oldhatatlan aggregátumai, melyek egy nagyobb méretű prekurzor
fehérjéből (amyloid prekurzor protein) szekretázok általi hasítás révén
keletkeznek → az APP egy integráns membránfehérje, mely nagy
mennyiségben a szinapszisokban található meg, pontos funkciója nem
ismert, de feltételezik, hogy szerepe lehet a neuronális plaszticitásban
és a szinapszisok formációjában → normálisan a fehérjét az α-
szekretáz hasítja, a probléma akkor van, ha az egyensúly eltolódik a β-
és γ-szekretázok felé, ilyenkor ugyanis nem vízoldékony, aggregációra
hajlamos, proteázok általi lebontásra érzéketlen, toxikus peptidek
keletkeznek (elsősorban Aβ40 és 42) → interneuronális plakkokat
képeznek
 neurofibrilláris kötegek felhalmozódása az IC térben → a
mikrotubulusok organizációjában részt vevő tau protein
hiperfoszforilált filamentumai → kialakulásukat valószínűleg az
amyloid plakkok váltják ki, melyek jelátviteli útvonalakat indukálnak a
sejten belül, ez vezet bizonyos kinázok aktiválódásához

⇓
elméletben több lehetőség is rendelkezésre állna a betegség kezelésében, de a
jelenleg alkalmazott szerek többsége esetén a jótékony hatás megkérdőjelezhető →
csupán 2 olyan elfogadott gyógyszercsalád van, melyeknek kedvező hatása
bizonyított, de még ez is viszonylag gyenge és nem tartós, a betegség progresszióját
nem befolyásolja:
1. kolinészteráz-bénítók → hatása azon alapul, hogy a betegségben
elsősorban a kolinerg neuronok pusztulnak, így egy kolinerg deficit alakul
ki → az Ach szint növelésével a tünetek kifejlődése lassítható → az első
bevezetett szer a tacrin volt, mely ugyan hatékonynak bizonyult, de
hepatotoxicitása és gyakori GI mellékhatásai miatt kivonták a forgalomból.
Újabban olyak szereket használnak, mint a donezepil (Aricept, Palixid),
rivastigmin (Exelon) és a galanthamin → hatékonyabb és kevésbé toxikus
szerek, szelektíven képesek gátolni a KIR-ben lévő Ach-észteráz enzimet →
csak a betegség korai szakaszában alkalmazhatók eredményesen, kb. 2
évvel képesek a betegség progresszióját kitolni
 2. NMDA-receptor antagonisták → az egyedüli forgalomban lévő szer a
memantin → a glutamát indukált neurodenegeráció kivédésében lehet
szerepe, de hatása viszonylag gyenge → a rendelkezésre álló tanulmányok
szerint csak előrehaladott betegségben van értelme használni, de olyankor
is nem elsősorban a kognitív, hanem a viselkedésbeli tüneteket javítja

Egyéb lehetőségek a kezelésre:

 nootropicumok → összefoglaló néven azok a vegyületek, melyek a kognitív
funkciókat javítani képesek → általában kettős hatásúak: az ATP forgalom
fokozásával javítják a sejtek anyagcseréjét + javítják az agyi mikrocirkulációt, így
összességében neuroprotektívek → több eltérő hatékonyságú szer is tartozik ide,
melyek a szellemi hanyatlással járó kórképekben javítják a memóriát, kedvezően
hatnak a viselkedési és hangulatzavarokra, és befolyásolják a koncentrációt, de
hosszú távú hatásukról egyelőre még nincsenek megbízható adatok:
o piracetam (Nootropil, Memoril) → az elsőként használt nootrop szer → az
utóbbi években derült ki, hogy a fenti hatások mellett sokoldalúan
befolyásolja az idegsejtmembrán fluiditását is → hatékony dózisa legalább
napi 2400 mg
o vinpocetin (Cavinton) → PDE1 izoenzim gátlószere, az intracelluláris cAMP
szintet növeli, mely az agyi erekben vasodilatatiot okoz + komplexen
befolyásolja a neurotranszmitterek anyagcseréjét, beleértve a glutamát
rendszert is
o nicergolin (Sermion) → félszintetikus anyarozs alkaloid, a fentiek mellett
antiapoptotikus és amyloidképződést gátló hatása is van
o Gingko biloba → a kínai páfrányfenyő extractuma, két fő
hatóanyagcsoportja van: a flavonoidok, melyek erős antioxidánsok,
valamint a terpenoidok, melyek a membránokra gyakorolnak kevdező
hatást → nootrop hatás mellett gyulladásgátló és oedema csökkentő
hatású is
o pentoxifyllin (Trental) → nem hagyományos nootrop szer, mert az
idegsejtek anyagcseréjére nincs hatással, inkább keringésjavítóként
használatos → fokozza a vvt-k membránjának rugalmasságát, ezáltal
fokozza a kis ereken át a keringést → elsősorban perifériás artériás
betegségben használják, de adható agyi keringészavarok esetén is.
További indikációja a belső fül működészavarai (szédülés, fülzúgás).
 NSAID szerek → közülük csak az ibuprofen és az indomethacin hatékony →
hatásuk nincs összefüggésben a COX enzim gátlással, feltehetőleg a γ-
szekretázokra kifejtett gátló hatásuk miatt csökkentik az Aβ42 képződését
 MAO-B gátlók → ide tartozik a rasagilin és a selegilin (Jumex) → elsősorban a
Parkinson-kór terápiájában használatos irreverzibilis, de szelektív gátlószer →
tartós adagolás esetén növeli a SOD és a kataláz enzimek aktivitását, így
antioxidáns hatású
 β- és γ-szekretáz gátlók → jelenleg kifejlesztés alatt álló szerek
 β-laktám antibiotikumok II.: Cephalosporinok és
egyéb sejtfalszintézis gátlók

A β-laktámok a bakteriális sejtfalszintézisre ható antibiotikumok, az egyik legjelentősebb és

legszélesebb körű antibakteriális vegyületcsaládot jelentik → közös sajátosságuk, hogy
szerkezetük β-laktám gyűrűt tartalmaz, amelynek jelenléte esszenciális a hatás
szempontjából → főbb csoportjai
 penicillinek
 cephalosporinok
 carbapenemek
 monobactamok

Cephalosporinok: Meglehetősen széles spektrumú, a penicillinhez képest kevésbé toxikus

AB család, melyek ennek köszönhetően nagyon gyakran használt szerek.

szerkezet: A penicillihez hasonlóan tartalmaz egy β-laktám gyűrűt, de a hozzá

kapcsolódó szubsztituensek eltérőek → alapváza a 7-amino-cephalosporánsav.

hatásmechanizmus: Ugyanaz, mint a többi β-laktám esetén → PBP-hez kötődve

gátolják a bakteriális sejtfalszintézist → baktericid, időfüggő-ölő hatású szerek.

felosztás: A felfedezésük ideje és a hatásspektrumuk alapján generációkba sorolhatók

→ az antibakteriális spektrum a generációk növekedésével párhuzamosan szélesedik,
az egyes generációkon belül a szerek hatásspektruma közel azonos.
1. generációs szerek → ide tartozik többek között a cefazolin, a cefalexin és a
cefapirin → G+ coccusok ellen nagy, G- baktériumok ellen közepes
hatékonyságúak, nem hatnak viszont a Pseudomonas és Acinetobacter
törzsekre. A cefazolint parenterálisan alkamazzák a sebészi profilaxis során →
indikációját olyan műtétek jelentik, ahol a sebfertőzés esélye 5% feletti (GI és
urogenitalis tractus tervezett megnyitásával járó műtétek). A cefalexin oralisan
is adható, elsősorban enyhe, otthon szerzett húgyúti és légúti infekciók
kezelésére, valamint G+ coccusok által okozott bőrfertőzések kezelésére
alkalmas. Egyik vegyület sem hatol be a központi idegrendszerbe, ezért
meningitis esetén nem használnak.

2. generációs szerek → ide tartozik a cefamandol, cefuroxim (Zinacef),

cefoxitin, cefaclor, cefuroxim-axetil (a cefuroxim észter származéka, melyből
a bélben hidrolízis révén a cefuroxim felszabadul) → az első három
parenteralis szer, az utóbbiak oralisan is adhatóak. G+ bacik ellen
hatékonyságuk az előbbi csoporthoz hasonló, emellett a G- spektrum
szélesedett, hatékonyak a H. influenzae és a M. catarrhalis ellen is →
elsősorban felső légúti fertőzésekben adják őket, beleértve a sinusitist és az
 otitis mediát is. A cefoxitin különlegessége, hogy ez az egyetlen cephalosporin,
amely hatékony a G- anaerobok, elsősorban a B. fragilis ellen → alkalmazható
kevert mikrobás hasűri fertőzések (peritonitis, diverticulitis) esetén.

3. generációs szerek → ide tartozik a cefotaxim (Claforan), ceftriaxon

(Rocephin, Lendacin), cefoperazon, ceftazidim, cefixim (Suprax) és ceftibuten
→ többségük parenteralisan adandó, csak az utolsó kettő oralis szer. G+ bacik
ellen az előbbi csoportnál gyengébben hatnak, viszont a G- ellenes spektruma
szélesebb → hatnak a G- enterobaktériumokra és a ceftazidimnek
Pseudomonas ellenes hatása is van → indikációjukat súlyos, otthon szerzett
vagy nosocomiális fertőzések, bakteriális meningitis és lázas neutropéniás
állapotok jelentik. Ezentúl a ceftriaxon az elsőként választandó szer gonorrhea
(kankó, tripper) esetén, ahol olyan hatékony, hogy megfelelően nagy
dózisban, akár már egyszeri, im. adás mellett is kuratív lehet.

4. generációs szerek → a cefepim és a cefpirom tartozik ide → legszélesebb

spektrumúak, mind a G+, mind a G- bacik ellen jó hatásúak, hatnak ESBL
termelő Enterobacter törzsek ellen is → súlyos, komplikált fertőzések
kezelésére alkalmasak, továbbá a lázas neutropénia empirikus kezelésében is
használatosak már szerekkel kombinációban
Újabban szokás emlegetni 5. generációs szereket is, melyeknek előnyös tulajdonsága,
hogy hatnak methicillin rezisztens kórokozók ellen is → ide tartozik a ceftarolin, mely
jelenleg még klinikai kipróbálás alatt áll.
Gyakorlati szempontból fontos megemlíteni, hogy melyek azok a kórokozók, melyek ellen a
cephalosporinok hatástalanok:
 penicillin rezisztens S. pneumoniae → kivételt képeznek a 3. generációs szerek,
hiszen ezek adhatók pneumococcus meningitis esetén
 MRSA, MRSE → kivétel ceftarolin
 Enterococcusok
 anaerobok → kivétel cefoxitin
 ESBL termelő G- bacik → kivétel 4. generációs szerek
 sejtfallal nem rendelkező és intracelluláris baktériumok

farmakokinetika:
 minden generációban vannak oralisan és parenteralisan szerek, a
többségükre általában az utóbbi jellemző (iv. vagy im. adás)
 KIR-be való penetrációjuk általában véve rossz, kivételt képez a ceftriaxon,
a cefepim és a cefotaxim → meningitisben is jó hatásúak
 kiválasztásuk a vesén keresztül történik, kivétel a cefoperazon és a
ceftriaxon, melyek az epével ürülnek → a ceftriaxon felezési ideje emiatt 8-
10 órára nyúlik, ami messze meghaladja a többi szerre jellemző értéket →
 napi 1x adagolást tesz lehetővé. Továbbá nem szükséges dózist módosítani
beszűkült vesefunkció esetén sem.
 a szervezetben nem metabolizálódnak

mellékhatások: Nem toxikus szerek, a mellékhatások ritkák és enyhék.

 hiperszenzitivitás → a penicillinével azonos mechanizmus alapján számos
túlérzékenységi reakciót kiválthatnak (láz, bőrkiütések, nephritis,
granulocytopenia), továbbá a keresztallergia lehetőségével is számolni kell
→ a dokumentáltan penicillinérzékeny betegeknél nagyobb
valószínűséggel fejlődnek ki hiperszenzitív reakciók cephalosporin
adásakor az átlag populációhoz képest → a keresztallergia valószínűsége
relatíve alacsony, 1% körüli, elsősorban az alap penicillinek, és az
aminopenicillinek, valamint az 1. vagy 2. generációs cephalosporinok
között kell rá számítani → ezek a szerek ilyenkor kontraindikáltak, 3. vagy
4. generációsok viszont adhatóak fokozott óvatossággal, szoros
monitorozás mellett
 beadás helyén irritáció → izomfájdalom vagy thrombophlebitis
 cefamandol és cefoperazon adása esetén két specifikus mellékhatást is
megfigyeltek:
o hypoprotrombinaemia → a vegyületek olyan oldalláncot
tartalmaznak (tiometil-tetrazolil), mely gátolja a protrombin
szintézisét a májban
o disulfiram-szerű reakció (lásd alkohol!)

Carbapenemek: A legszélesebb spektrumú β-laktám AB-ok → G+ és G-, aerob és anaerob

kórokozók ellen egyaránt hatékonyak, beleértve a Pseudomonast, az ESBL-t termelő
törzseket és az Enterococcus faecalist is → baktericid, időfüggő-ölő hatású szerek → elsőként
választandóak kórházi Acinetobacter fertőzésben, kifejezetten hatásosak Enterobacter
infekciókban, továbbá indikációját jelenti a multirezisztens kórokozó által okozott infekció,
illetve az ismeretlen eredetű, súlyos szeptikus állapotok. Fontos tudni, hogy nem hatnak
MRSA, E. faecium és C. difficile ellen, ezek primer vagy szerzett rezisztenciát mutatnak az
összes carbapenemmel szemben.
4 szer tartozik ide: imipenem (Tienam), meropenem (Meronem), ertapenem és doripenem

farmakokinetika:
 csak parenterálisan adagolhatóak, infúzió formájában, általában napi 3x
(kivéve ertapenem, melyet napi 1x adnak)
 a vesében működik egy dehidropeptidáz nevű enzim, mely képes az
imipenemet elbontani → ennek megakadályozására a szert fix
kombinációban cilastatinnal együtt adják → a dehidropeptidáz reverzibilis
gátlószere, alkalmazásával a hatástartam növelhető
 a KIR-be jól penetrálnak, ezért meningitisben is hatékonyak
  kiválasztódásuk a vesén keresztül történik, beszűkült vesefunkció esetén a
dózis csökkentése szükséges → a szerek ilyenkor felhalmozódnak, magas
dózisban pedig epileptiform görcsöket provokálhatnak (ez elsősorban az
imipenem esetén igaz)

Monobactamok: Egyetlen fontos képviselője az aztreonam (Azactam) → szűk spektrumú,

csak G- baktériumok ellen hatékony → a klinikumban szinte kizárólag Pseudomonas
fertőzések esetén használják, ugyanis akkor is hathat ezen baci ellen, ha az más szerekkel
szemben már rezisztenssé vált → speciális indikációját jelenti a cisztikus fibrózis, ilyenkor a
légutakban felgyülemlő nyákban előszeretettel telepszik meg a Pseudomonas, amely
visszatérő alsó légúti infekciót okoz → ennek kezelésére és megelőzésére aeroszol
formájában aztreonam használható.
További előnyös tulajdonsága, hogy nem ad keresztrezisztenciát más β-laktámokkal,
valamint toxicitása is kicsi → a szer Magyarországon azonban nem kapható.

Glycopeptidek: Szintén a sejtfalszintézist gátló AB-ok, de a β-laktámoktól eltérő

szerkezettel és hatásmechanizmussal rendelkeznek → prototípus vegyülete a vancomycin
(Vancocyn), de ide tartozik még a teicoplanin, és három viszonylag újabb szer, a telavancin,
a dalbavancin és az oritavancin is.

szerkezet: Nagy méretű, bonyolult szerkezetű glikoprotein molekulák, erősen hidrofil

jelleggel → a biológiai membránokon ezért rosszul penetrálnak, így oralisan adva
felszívódásuk rossz, csak lokális hatás érhető el velük → szisztémás hatáshoz
mindenképpen parenteralisan kell adni.

hatásmechanizmus: A növekvő peptidoglikán lánc felépülését gátolják azáltal, hogy

komplexet képeznek a terminális D-alanyl-D-alanin komponenssel, és
megakadályozzák a transzglikoziláció folyamatát → elmarad az N-acetil-muraminsav +
N-acetil-glükózamin polimerek képződése → baktericid, elsősorban időfüggő-ölő
hatás. Előbbiekből látható, hogy a glycopeptidek nem a PBP-hez kötődve fejtik ki
hatásukat, hanem attól már egy korábbi lépésben gátolják a szintézist → ebből fakad
a szer legnagyobb terápiás haszna, miszerint hatékonyak a methicillin rezisztens
Staphylococcusok ellen, hiszen náluk a β-laktám rezisztenciát a PBP megváltozása
okozza. A glycopeptidekkel szemben egyébként ritkán alakul ki rezisztencia, a sejtfal
egyik aminosavának változása következtében (D-alanin helyett D-laktát épül be) →
először az Enterococcusok körében figyelték meg, de újabban megjelentek ún.
közepes érzékenységű és rezisztens S. aureus törzsek is (VISA és VRSA).

hatásspektrum: Szűk, elsősorban G+ ellenes szerek → indikációját jelentik a

MRSA/MRSE által okozott súlyos infekciók (szepszis, endocarditis, peritoneális
dialízishez kapcsolódó peritonitis), emellett hatékonyak az ampicillin rezisztens
Enterococcus infekciókban (itt csak bakteriosztatikus hatás, aminoglikoziddal együtt
lesz baktericid). Speciális indikációját jelenti a C. difficile okozta pseudomembranosus
 colitis → itt az elsőként választandó szer ugyan a metronidazol, de ha az nem hat,
akkor oralis adva vancomycinnel lehet próbálkozni → lokális hatás a bélben.
Mivel a gyulladásos vér-agy gáton képes átjutni, ezért meningitisben is alkalmas,
amennyiben annak hátterében G+ fertőzés áll.

mellékhatások:
 iv. adás esetén phlebitis a beadás helyén
 nephrotoxicitás → idős betegben, tartós adagolás mellett, többnyire más
nephrotoxikus szer (aminoglikozid) együttes alkalmazása esetén
jelentkezik → mivel a szer a vesén át választódik ki, ezért csökkent GFR
esetén magasabb szérumkoncentráció alakul ki → ez dózisfüggő módon
tovább károsítja a vesét, és csökkenti a GFR-t → tartós alkalmazás mellett
monitorozást igényel
 „red man” szindróma → specifikus mellékhatás, mely a szer
hisztaminfelszabadító képessége miatt alakul ki → felső testfél kipirulását
és hipotenziót okoz

A teicoplanin csupán kinetikájában különbözik a vancomycintől, ugyanis ez nemcsak

iv., hanem im. is adható, féléletideje pedig hosszabb, ezért napi 1x is elegendő
adagolni.
A telavancin a vancomycin félszintetikus lipoglikoprotein származéka → a
sejtfalszintézist gátló hatása mellett képes megzavarni a bakteriális sejtmembrán
nyugalmi potenciálját is, és fokozza a permeabilitását → indikációját a G+ baktériumok
által okozott komplikált bőr-és lágyrészfertőzések, valamint nosocomiális pneumonia
jelenti.
A dalbavancin és az oritavancin a teicoplanin származékai → utóbbinak
hatásmechanizmusa tovább bővült, ugyanis képes a bakteriális RNS-szintézis gátlására
is → MIC értékük a vancomycinéhez képest alacsonyabb a G+ baktériumok esetén.
Mindkét szer féléletideje extrém hosszú, több mint 10 nap, emiatt heti 1x infúziós
adagolás is elégséges a maximális baktericid hatás eléréséhez.

Egyéb sejtfalszintézis gátlók:

 fosfomycin → foszfoenol-piruvát analóg, mely a sejtfal N-acetil-muraminsav

szintézisét gátolja → még az előbbinél is korábbi lépés. Egyetlen fő
indikációját a nem komplikált húgyúti infekciók jelentik, mivel oralisan adva
gyorsan felszívódik és hamar megjelenik a vizeletben, és jórészt lefedi azokat a
kórokozókat, melyek ennek hátterében állhatnak (E. coli, Proteus, Klebsiella,
Enterobacter, CN Staphylococcus) → olyan hatékony, hogy akár 1x adagban is
kuratív lehet, emellett előnye, hogy terhességben is adható (mely hajlamosít
az alsó húgyúti fertőzésekre!). Ritka indikációját jelenti még a multirezisztens
G- infekció, ahol parenteralisan adva hatékony lehet.
  bacitracin → természetes eredetű peptid, mely egy membránban működő
szállító lipid (bactoprenol → ez hordozza a NAG és NAM molekulákat a
szintézis során) defoszforilációját gátolja → csak G+ bacik ellen hat, és
nephrotoxicitása miatt csak lokálisan használják kenőcs formájában
bőrfertőzések esetén
 cycloserin → D-alanin analóg, gátolja annak beépülését a sejtfalba → jelenleg
másodvonalbeli szerként a TBC kezelésében használják (lásd ott) →
legfontosabb mellékhatása, hogy dózisfüggő módon KIR-i tüneteket okoz
(termor, fejfájás, pszichózis, konvulziók) → emiatt „psycho-serinnek” is
nevezik
 daptomycin → az egyik Streptomyces faj fermentációjának terméke,
szerkezetileg egy ciklikus lipopeptid → pontos hatásmechanizmusa nem
tisztázott, ismert, hogy a bakteriális sejtmembránba beépülve komplexet
képez, mely egy ioncsatornát formál, amin keresztül gyors K + kiáramlás
történik, ez depolarizációhoz és sejthalálhoz vezet → hatásspektruma a
vancomycinéhez hasonló, de hatásos egyes VRE és VRSA törzsek ellen is →
indikációk tekintetében hatékony alternatívája a vancomycinnek. Pneumonia
kezelésében nem használható, mert a surfactans inaktiválja.

Anaemiák és egyéb citopeniák farmakoterápiája

Összességében a vérképzésre ható szerek → a haemopoesis a csontvelőben zajló folyamat,

mely során a vérképző progenitor sejtekből vvt-k, fehérvérsejtek és thrombocyták
képződnek → nyomelemek (vas), vitaminok (B12, folsav) és növekedési faktorok (EPO, CSF,
thrombopoetin) szükségesek hozzá → ezek közül bármelyik hiányában citopenia alakul ki.

Anaemia: A citopeniák leggyakoribb formája, definíció szerint akkor beszélünk róla, ha a

vérben lévő Hgb koncentrációja elmarad a nemnek és kornak megfelelő referenciaértéktől
(férfiak esetében ez 135 g/l, nők esetén 120 g/l alatti értéket jelent, vagy hematokritban
kifejezve 0,41 és 0,37 alatt) → ennek következtében a vér oxigénszállító-kapacitása
lecsökken. Hátterében vagy a haemopoesis zavara, és ezáltal az alakos elemek csökkent
termelődése (hiányanaemiák, csontvelői infiltráció, őssejtbetegség), vagy a vvt-k fokozott
eliminációja (vérvesztés, hemolízis) áll → leggyakoribb formáját az ún. táplálkozási anaemia
jelenti, amely a vvt képzéshez szükséges nyomelemek, vitaminok csökkent bevitele miatt
alakul ki → a világ népességének nagyjából az 1/3-át érinti, hosszabb távú szövődményei
között a fizikai és mentális teljesítőképesség csökkenése, fertőzésekre való fogékonyság,
fejlődés elmaradása és perinatális halálozás megnövekedése áll.

Mivel leggyakoribb okát a vashiány jelenti, ezért célszerű elsőként erről beszélni. A vas a
szervezet egyik legfontosabb nyomeleme, esszenciális alkotója a Hgb-nek, a myoglobinnak és
a bizonyos enzimeknek (citokrómok, kataláz Fe-S fehérjék) → napi bevitele nagyjából 20 mg,
melyből mindössze 0,5-1 mg szívódik fel tényleges → a vas felszívódása egy nagyon
szigorúan szabályozott folyamat, a szervezetnek specifikus vasszállító és –raktározó
rendszere van, ezzel szemben a vasürítés teljesen esetleges (bőr és nyálkahártya sejtek
leválása, széklet, menstruációs vérzés stb.).

A vas anyagcseréje: A táplálékkal felvett vas redukált Fe 2+ (ferro-vas) formájában

szívódik fel a duodenumból és a jejunum proximalis szakaszából → mind a növényi,
mind az állati eredetű táplálék tartalmaz vasat, de az többnyire oxidált Fe 3+ (ferri-vas)
formájában van jelen → a gyomorsav és a C-vitamin elősegíti a redukciót, valamint a
bélnyálkahártya sejtek luminális felszínén megtalálható egy duodenális citokróm b
(ferri-reduktáz) enzim, amely enzimatikus úton segíti az átalakulást. Az így létrejött
ferro-vas egy divalens fémion-transzporter révén jut be a sejtbe. A felvételt követően
a vas vagy raktározódik ferritinhez kötötten, ez történik akkor, ha a szervezet
vasellátottsága megfelelő, vagy kikerül a véráramba, ahol a specifikus
szállítófehérjéhéhez, a transzferrinhez kötődik (emelkedett szintje vashiányra utal) →
a sejtből történő kijutása a ferroportin révén történik, ezt követően pedig visszaalakul
ferri-vassá, mivel a transzferrinhez csak ebben a formában képes kötődni → ezt egy
ferroxidáz enzim katalizálja → a transzferrinhez kötött vas ezt követően a véráram
útján el a vasigényes sejtekhez, amelyek receptor-mediált endocitózis útján veszik azt
fel.
A vasanyagcsere legfontosabb szabályozó molekulája a hepcidin nevű peptidhormon,
melynek hatására a makrofágok és a bélnyálkahártyasejtek felszínén csökken a
ferroportin mennyisége, így a csökken a vas felszívódása és a sejtekből történő
kijutása is → a keringő hepcidin szintjét a vashiány és a hypoxia csökkenti, a
vastúlsúly és a gyulladás növeli.

a vas klinikai alkamazása: Egyetlen indikációját a vashiányos anaemia terápiája vagy

megelőzése jelenti → a vashiány fő okai: 1. elégtelen bevitel (vegetáriánus diéta,
időskor); 2. fokozott vasigény (terhesség, gyermekkor, serdülőkor); 3. fokozott
vasvesztés (GI vérzés, fokozott menzesz, urogenitalis vérzés); 4. elégtelen felszívódás
(malabsorptios syndroma, gyomorresectio, krónikus enteritis); 5. vas raktározás és
mobilizáció zavarai (krónikus betegségekhez társuló anaemia) → laboratóriumi jelei:
hipokróm, microcyter, hyporegeneratív (alacsony reticulocytaszám) anemia, magas
TF és alacsony ferritin szint → klinikai jelei: sápadt bőr és nyálkahártyák,
fáradékonyság, szédülékenység, terhelésre jelentkező fulladás, tachycardia
 oralis → ferro-szulfát (Aktiferrin, Neo-ferro-folgamma), ferro-fumarát,
ferro-gluconát → az elsőként választandó terápia vashiány esetén → a
táplálék vashoz hasonlóan szívódik fel, de adagolásakor figyelembe kell
venni, hogy bizonyos anyagok csökkenthetik a felszívódását (epesavkötő
gyanták, tetracyclin, a teában lévő bizonyos vegyületek) → egy vashiányos
betegben kb. napi 50-100 mg vas tud beépülni a Hgb molekulába, és az
orálisan adagolt vaskészítményeknek kb. 25%-a szívódik fel → ebből
adódóan általában napi 200-400 mg elegendő bevitelt jelent, ezt 4-6
hónapig kell alkalmazni → a vaspótlás akkor tekinthető hatékonynak, ha 3-
4 hét után a Hgb értéke 20 g/l-rel emelkedik, majd 8-10 hét alatt eléri a
normális értéket. Természetesen a vashiány okának megszüntetése
 feltétele a sikeres vaspótlásnak. Mellékhatásként leggyakrabban GI
tünetekkel kell számolni, melyek gyakoriak, minden ötödik betegnél
kialakulnak → hasfájást, székrekedést, hasmenést, feketésen elszíneződött
székletet okoznak → ezek dózisfüggő módon alakulnak, egyidejű
táplálékbevitellel vagy C-vitamin szedéssel csökkenthetők → betegenként
eltérő, hogy a különböző orális vaskészítmények milyen súlyosságú
mellékhatásokat okoznak, tehát ésszerű lehet váltani közöttük.
 parenteralis → iv. vagy im. beadást jelent → olyankor jön szóba, ha a
beteg az orális vaspótlást nem tolerálja vagy az orális vaskészítmények
felszívódása nem megfelelő, továbbá súlyos, krónikus vashiány esetén
ahol az orális vaspótlás önmagában nem elegendő a vasraktárak
feltöltésére → pl.: krónikus veseelégtelenség (EPO-hiány!), rezekciós
bélműtétek után, malabszorptios szindrómákban. Parenteralis vaspótlás
esetén a kihívást az jelenti, hogy a szabad ferri-vas toxikus, adagolása
jelentős mellékhatásokkal járna, ezért az ilyen készítmények kizárólag
kolloid particulum formájában készülnek, ahol a ferri-vas „mag” egy
szénhidráto burokban foglal helyet, így a biológiailag aktív vas lassan,
egyenletesen szívódik fel → ilyen készítmények a ferri-dextrán, a Na-ferri-
gluconat (Ferrlecit), a ferri-karboximaltóz (Ferinject) és a ferri-szacharóz
(Venofer) → mellékhatásként fejfájás, szédülékenység, láz, ízületi
fájdalmak, hányinger, bőr kipirulás jelentkezhet, illetve ritkán súlyos
anaphylaxiás reakció alakulhat ki, mely akár életet veszélyeztető shockot is
eredményezhet → a hiperszenzitivitás veszélye miatt a teljes dózis
beadása előtt érdemes egy kisebb teszt dózist beadni a nem kívánt
mellékhatások jelentkezésének megfigyelése érdekében → im. adás
esetén lokális izomfájdalom és a bőr elszíneződése tapasztalható. Az orális
vaspótlással ellentétben, ahol a vas felszívódása a GI rendszer által
szabályozott, parenterális adagolásnál ez a szabályozás nem érvényesül,
így több vas juthat be a szervezetbe, mint amennyit biztonságosan képes
lenne raktározni → emiatt a vas raktárak szintje állandó monitorozást
igényel.

túladagolás: Két formája ismert:

 akut → gyermekkorban fordulhat elő az oralis készítmények beszedése
esetén → akár már 10 tabletta is bevétele is letális mérgezést válthat ki,
ezért fontos a gyógyszert gyermekek elől elzárva tartani → a mérgezés két
fázisban zajlik le: először necrotizáló gastroenteritis, és ennek kapcsán
súlyos GI vérzés, shock, acidózis alakul ki, majd átmeneti javulást követően
súlyos májkárosodás, görcsök és kóma áll be → terápiája a teljes bél
irrigáció a még fel nem szívódott vas eltávolítására + deferroxamin
(Desferal inj.) adása → ez egy potens kelátképző anyag, mely kémiai
antagonizmus révén komplexet képez a már felszívódott vassal és elősegíti
annak exkrécióját a vizelet és széklet útján. Fontos megjegyezni, hogy az
 orális mérgezéseknél előszeretettel alkalmazott adszorbens aktív szén a
vasat nem képes megkötni, így alkalmazása értelmetlen.
 krónikus → haemochromatózis → a vas különféle szövetekben való
lerakódása hemosziderin formájában → lehet örökletes (szabályozási
zavar miatt kontrollálatlan felszívódás), de gyakoribb a szerzett formája
(haemotranszfúzió → bejutott felesleges vasat a szervezet nem tudja
eltávolítani; bantu-sziderózis → vas túlzott bevitele; β-thalassemia) →
terápiája: phlebotomia; deferroxamin; deferasirox (Exjade → oralis
kelátképző anyag)

A vas mellett a folsav és a B12 vitamin hiánya okozhat még anaemiát → mindkettő a purin
nukleotidok szintéziséhez szükséges, a transzmetiláció folyamatában van szerepük →
hiányuk megaloblastos anaemiát okoz, amely egy hyperchrom, macrocyter anaemia,
jellegzetessége hogy a csontvelői prekurzorokban a sejtmag érése elmarad a citoplazmáéhoz
képest, ezeket a sejteket nevezik megaloblastoknak, melyeknek 90%-a már a csontvelőben
elpusztul → emiatt a haempoesis ineffektívvé válik. A nagy különbség a két vitamin között,
hogy míg a folsav egyedül a C1-transzferben vesz részt, addig a B12-nek egyéb helyen is fontos
szerepe van → a metil-malonil-CoA-mutáz enzim kofaktora, mely a páratlan szénatom számú
zsírsavak oxidációja során keletkező metil-malonil-CoA szukcinil-CoA-vá történő átalakítását
katalizálja → B12 hiányában a metil-malonsav felhalmozódik, ami az idegek demyelinizációját
okozza. A kezelés előtt éppen ezért fontos az okot pontosan identifikálni, hiszen folsav adása
a neurológiai tüneteket nem szünteti meg.

folsav: Szerkezetileg 3 komponense van: pteridin, p-amino-benzoesav és glutaminsav

→ a szervezet nem képes folsavat szintetizálni, de valamennyi zöld leveles növény
sokat tartalmaz belőle → a táplálékkal bejutott folát a duodenumban szívódik fel,
majd redukálódik és N-metiltetrahidrofolát formájában lesz aktív → pirimidin-, purin-
és aminosav-szintézisben vesz részt.
A folsav napi szükséglete 50-500 µg, amely terhesség idején további 400 µg-mal nő →
pótlására elsősorban ilyenkor van szükség, mivel a folsavhiány bizonyítottan növeli a
velőcsőzáródási-rendellenességek gyakoriságát → emellett a profilaktikus pótlás
szóba kerülhet alkoholisták vagy dializált betegek esetén is. A pótlásra oralis
készítményeket alkalmaznak → itt két fontos gyógyszer interakciót kell megemlíteni:
az egyik a DHF-reduktáz gátló vegyületek (methotrexát, trimethoprim, pyrimethamin)
→ együttes adás esetén csökkentik a felszívódott folsav aktív formává történő
átalakulását, így hatástalanná teszik a pótlást; a másik az epesavkötő gyanták, melyek
megkötik a folsavat, és így rontják a felszívódását.

B12-vitamin: Más néven cyanocobalamin → a hemhez hasonló tetrapirrol-gyűrűt

tartalmaz, melyben középen egy Co3+ helyezkedik el (corrin-váz) → táplálék útján
kerül felvételre, legfontosabb forrását a húsok, tojás, tejtermékek jelentik →
felszívódásához a gyomor parietalis sejtjei által termelt intrinsic faktorra van szükség,
amely megköti a vitamint, és ez a komplex végül a distalis ileumban szívódik fel →
felszívódás után a transzkobalaminhoz kötődik, amely a májba szállítja, itt
raktározódik nagyjából 3-5000 µg-os mennyiségben, amely durván 3-5 évre elegendő
forrást jelent. Emiatt napi szükséglete alacsony, 2 µg.
A B12 vitamin hiány okai:
 elégtelen bevitel (vegetáriánus diéta, időskor)
 fokozott igény (terhesség, serdülőkor, szoptatás, hemolízis)
 anaemia perniciosa (vészes vérszegénység) → autoimmun gastritis,
mely során antitestek termelődnek az intrinsic faktor, a komplex vagy
maguk a parietalis sejtek ellen → nyálkahártya atrophiát okoz,
megszűnik az intrinsic faktor termelése
 gyomor vagy vékonybél rezekció
 malabsorptios szindróma, IBD
 táplálék-cobalamin malabsorptios szindróma → a gyomor
hipoaciditása miatt elmarad a cobalamin felszabadulása a táplálékból

Bármi is az ok, a következmény ugyanaz → a vitamin hiányában ún.

metiltetrahidrofolát-csapda alakul ki: normálisan a transzmetiláció során a cobalamin
a metil-THF metil csoportját átveszi, előbbiből így metil-cobalamin, utóbbiból THF
képződik → ezt a metil csoportot ezt követően a homociszteinnek adja át, melyből így
metionin keletkezik → ha nincs B12, akkor nem tud THF keletkezni, így gátolva lesz a
nukleotidok szintézise → megaloblastos anaemia alakul ki. A másik reakció a fent
említett metil-malonil-CoA mutáz által katalizált, ez vezet a KIR-i tünetek
kialakulásához. A homocisztein felhalmozódása rizikófaktora az atherosclerosisnak és
a cardiovascularis betegségeknek.

Ha a vitamin elégtelen beviteléről van szó, akkor a pótlása oralisan is kielégítő lehet
különféle multivitaminok formájában (Eurovit, Elevit), a többi esetben viszont
parenteralis pótlásra van szükség im. injekció formájában → erre szolgálnak a
hydroxicobalamin és cyanokobalamin tartalmú oldatos injekciók → adagolási sémája
úgy néz ki, hogy először egy telítő dózist alkalmaznak (1000 µg-os injekció naponta
vagy kétnaponta 6-8 alkalommal), mellyel a raktárakat feltöltik, majd áttérnek egy
 fenntartó adagolásra (300 µg-os injekció havonta 1x), melyet a beteg élete végéig
kap.

Haemopoetikus növekedési faktorok: Endogén glikoproteinek és citokinek, melyek a

csontvelői vérképző progenitor sejtek proliferációját és differenciációját serkentik →
valamennyi citopenia kezelésére alkalmasak, a jelenleg elérhető készítmények a biológiai
terápia tárgykörébe tartoznak → előállításuk sejtes rendszerekben, rekombináns DNS
technikával történik → ide tartozó készítmények az erythropoetin, a granulocyta kolónia
stimuláló faktor (G-CSF), a granulocyta-makrofág kolónia stimuláló faktor (GM-CSF) és a
trombopoetin receptor agonisták.

Erythropoetin: Az erythroid prekurzor sejteket stimulálja, emellett fokozza a

reticulocyták kiáramlását a csontvelőből → az endogén vegyület a vese módosult
interstitialis sejtjeiben hypoxia hatására termelődik, hatására a vér Hgb
koncentrációja és haematokrit értéke növekszik. Általánosságban igaz, hogy a Hgb
szint és a szérum EPO-koncentrációja fordítottan arányos egymással, tehát minél
súlyosabb az anaemia, annál magasabb az EPO-szint → ebből következik, hogy a
fentebb tárgyalt anaemiák esetén az EPO-kezelés hatástalan lenne. Kivételt képez
viszont krónikus veseelégtelenség, ilyenkor ugyanis a vese nem termel elegendő EPO-
t, ez lesz tehát az EPO terápiája fő indikációja. Emellett alkalmazható még a
daganatkemoterápia vagy az HIV fertőzés kezelése miatt létrejövő anaemiák
kezelésére is → elérhető készítmények:
 epoetin-α és –β → humán rekombináns erythropoetin → hetente
3x, sc. vagy iv. injekció formájában adandó
 darbepoetin → benne az EPO molekulája egy polietilén-glikol
molekulával van összekapcsolva (pegilált EPO) → ez kedvezőbb
farmakokinetikai tulajdonságokat ad neki → jobb felszívódás,
hosszabb hatástartam → emiatt elegendő heti 1x is adni

A kezelés célja mindkét esetben a Hgb szint normalizálása → célérték: 100-110 g/l, de
ez egyénfüggő, elsősorban a fizikai aktivitás és a cardiális állapot határozza meg → a
korrekciót lassan kell kivitelezni, általában 6-10 hét alatt, havonta 10-20 g/l-es
emelkedéssel. Mivel az EPO terápia mellett az erythropoesis jelentősen felgyorsul,
ezért a megfelelő vaspótlásról is gondoskodni kell!

mellékhatások: A gyorsan növekvő Hgb szint miatt alakulnak ki:

 hypertonia → leggyakoribb, oka a vér viszkozitásának növekedése,
valamint a korábban hypoxia miatt fennálló vasodilatatio
megszűnése
 thrombotikus szövődmények → vér besűrűsödése miatt
 pure red cell aplasia → ritka, de súlyos mellékhatás → a kezelés
hatására EPO ellenes antitestek termelődnek → szelektív erythroid
prekurzor sejt aplasiával jár → fellépése esetén immunszuppresszív
terápia indítandó
Az EPO az egyik leggyakrabban alkalmazott illegális doppingszer, melyet a
versenysportolók teljesítményfokozására használnak → ez az ún. „vér-dopping”
nagyon komoly egészségkárosító hatásokkal jár, és világszerte tiltott és fokozottan
ellenőrzött eljárás.

Filgrastim: Granulocyta kolónia stimuláló faktor (G-CSF) → myeloid prekurzor sejtek

differenciációját és proliferációját serkenti, emellett a már érett granulocyták
élettartamát fokozza → az alkalmazott készítményt E. coliban termeltetik meg, ez a
természetes endogén vegyülettel szemben nem glikozilált forma → többnyire itt is a
pegilált származékát használják → 2 fő indikációja van:
 neutropenia → leggyakrabban a citotoxikus kezelés kapcsán
jelentkezik, ez a legfőbb dózist limitáló tényező → filgrastim
hatására a fertőzésekből adódódó morbiditás és mortalitás
csökkenthető, emellett a kemoterápiás szer dózisa is növelhető →
a daganatellenes kezelés idejét lerövidíti. Egyéb okokból
bekövetkező neutropenia (HIV ellenes terápia, myelodysplasias
szindróma, congenitalis) esetén is alkalmazható
 perifériás őssejt transzplantáció előtt a csontvelői myeloid
progenitor sejtek keringésbe történő mobilizálása → megnöveli a
transzplantáció hatékonyságát

Mellékhatásai közül a csontfájdalom és a fejfájás a legfontosabbak. Ritkán

anaphlyaxiás reakció és lépruptúra következhet be.

Valamivel szélesebb hatásspektrummal rendelkezik a sargramostim, amely egy

multipotenciális hemopoetikus növekedési faktor (GM-CSF), és nemcsak a
granulocyták, hanem az erythroid prekurzorok és a megakaryocyták érését és
proliferációját serkenti → hátránya, hogy súlyosabb mellékhatásokkal kell számolni
(láz, arhtralgia, myalgia, capillary leak szindróma)

Egy újabban forgalomba került készítmény a pleraxifor (Mozobil), amely a

hemopoetikus őssejtek perifériás vérbe történő mobilizációját képes hatékonyan
serkenteni → az ún. CXCR4 kemokin receptort gátolja, ezáltal a CD34+ sejtek
perifériás vérbe jutását segíti elő → G-CSF kezelésben már részesülő, de arra
elégtelen választ adó myeloma multiplexes vagy Hodgkin-limfómás betegeknél
alkalmazzák kiegészítő terápiaként

Oprelvekin: IL-11 analóg, mely a sejtfelszíni citokin receptorához kötődve többféle

hatást képes kifejteni → a megkaryocyta progenitor sejteket, valamint egyéb myeloid
és lymphoid sejteket stimulál, növeli a perifériás vérben a thrombocyták és
neutrofilek számát → a daganatkemoterápia kapcsán megjelenő thrombocytopenia
kezelésére használják, csak nem myeloid malignus daganatok esetén.
Mellékhatásként nem specifikus tüneteket (fejfájás, szédülés, fáradékonyság), illetve
 reverzibilis cardiovascularis tüneteket (folyadékretenció, pitvari arrhythmiák,
hypokalemia) okozhat.

A thrombocytopenia kezelésére egy másik lehetőséget jelentenek a thrombopoetin

(TPO) receptor agonista vegyületek → a humán rekombináns thrombopoetin
analógok a klinikai gyakorlatban nem váltak be, ugyanis autoantitestek termelődését
indukálták és thrombocytopéniát okoztak → ezért kifejlesztésre kerültek nem
immunogén TPO receptor agonista vegyületek
 romiplostin → antitest fragmentumhoz kapcsolt peptid, mely nem hordoz a
humán TPO-val homológ szekvenciákat, ezért nem indukál
antitesttermelődést → sc. injekció formájában heti 1x szükséges adagolni →
indikációját az egyéb kezelésre nem reagáló krónikus ITP jelenti →
mellékhatásként megfigyeltek reverzibilis csontvelői fibrosist, myelodysplasiás
szindróma esetén a betegség progressióját válthatja ki, illetve krónikus
májbetegség esetén vena portae thrombosis alakulhat ki.
 eltrombopag → kis molekulájú nem peptid jellegű készítmény, oralisan is
adagolható → indikációját előbbihez hasonlóan a krónikus ITP jelenti, továbbá
használják még a hepatitis C vírusfertőzéshez társuló thrombocytopenia
kezelésére is az interferon terápia megkezdését megelőzően → mellékhatásai
a romiplostinhoz hasonlóaj, továbbá potenciálisan hepatotoxikus hatású.

Összefoglaló táblázat a jelenleg forgalomban lévő hemopoetikus növekedési faktorok

terápiás felhasználásáról (2017):
 5. tétel

A Parkinson-kór terápiája

A Parkinson-kór az egyik leggyakoribb időskori neurodegeneratív megbetegedés, az ún.

extrapiramidális mozgászavarok közé tartozik → progresszív neuron pusztulással jár, mely
leginkább a nigrostriatalis dopaminerg rendszert érinti, ez vezet a jellegzetes
extrapiramidális tünetek megjelenéséhez → jelen tudásunk szerint a betegség nem
gyógyítható, a kezeléssel egyedül a progressziót tudjuk lassítani.
A Parkinson-kór elnevezés a betegség elsődleges, idiopáthiás formájára vonatkozik, melynek
pontos kiváltó oka nem ismert, az életkor előrehaladtával nő az incidenciája, illetve genetikai
tényezők is szerepet játszanak. Ez nem egyenlő a Parkinson-syndromával vagy más néven
parkinsonismussal, mely olyan kórképeket foglal magába, amik a Parkinson-kórra jellemző
motoros tünetekkel járnak, de a hátterükben ismert kiváltó ok áll, ennek szekunder
következménye a neuronpusztulás → leggyakoribb okai:
 fertőzések → virális encephalitist követő állapot
 stroke → a basalis ganglionokat érintő vérellátási zavar következtében
 sorozatos fejsérülés → pl. boxolók esetén (dementia pugilistica, pl. Muhammad
Ali)
 gyógyszerek → dopamin antagonista szerek mellékhatása lehet
(antipszichotikumok, reserpin)
 CO-mérgezés
 környezeti hatás → legismertebb az MPTP (metil-fenil-tetrahidropiridin)
neurotoxikus hatása → régebben ez a vegyület gyakori szennyezőanyaga volt az
utcai árusoknál kapható opioid fájdalomcsillapító pethidinnek → a belőle
keletkező MPP szelektíven képes károsítani a basalis ganglionok dopaminerg
neuronjait → azt ezt szedők körében parkinsonismusra jellemző tünetek jelentek
meg. Manapság a Parkinson-kór legjobb állatkísérletes modellje az exogén MPTP.

A betegség patomechanizmusát illetően az alapvető elváltozás a basalis ganglionokban

figyelhető meg → a substantia nigra dopaminerg neuronjainak szelektív degenerációja alakul
ki → ezen neuronok idegvégződései a corpus striatumban találhatóak, itt a dopamin szint
jelentősen lecsökken → normálisan ez a dopamin a striatum kolinerg neuronjait gátolja,
Parkinson-kórban azonban ezek kikerülnek a gátlás alól, így a neurotranszmitter egyensúly az
Ach irányába tolódik el → ez a motoros pályák aktivációját eredményezi. Ebből látható, hogy
azok a szóba jövő kezelési módok, melyek vagy a dopamin szintet emelik az agyban, vagy a
kolinerg túlsúlyt próbálják csökkenteni.

A betegség ún. hypertoniás-hypokinetikus tünetegyüttest okoz → 3 karakterisztikus tünete:

  nyugalmi tremor → a flexor és extensor izmok ritmusos összehúzódásai,
mely főként nyugalomban kifejezett, emotionalis terhelés fokozza, de a
szándékolt mozgások csökkentik, általában féloldali, aszimmetrikus
 rigiditás → az agonista és az antagonista izmok tónusa fokozódik, emiatt a
végtagok passzív mozgatása során folyamatos ellenállást lehet érezni
(„ólomcső tünet”, „fogaskerék-tünet”)
 brady- és hypokinézia → a mozgás, a járás nehézkessé, lassúvá, vontatottá
válik, a járás apró léptű, csoszogó jellegű

Számos járulékos tünet is megfigyelhető, úgymint a micrographia (apró betűs

íráskép), szótagoló beszéd (iterálás), mimikaszegény arc („lárva-arc”), gyér
pillacsapások, nyálfolyás, szaglás-és ízérzészavar, valamint másodlagos degeneratív
folyamat eredményeként gyakori a demencia is.

Levodopa (Madopar): Ma az elsőként választandó kezelés Parkinson-kórban → a kezelés

alapja a dopaminhiány pótlása, tehát alapvetően egy szubsztitúciós terápiáról van szó.

hatásmechanizmus: A levodopa a dopamin közvetlen prekurzor vegyülete, mely egy

L-aminotranszporter segítségével bejut a KIR-be, majd ott dekarboxiláció után
dopaminnál alakul át (maga a dopamin nem jut be a KIR-be, ezért szükséges az
előanyagát adni!) → ezt követően hatása az endogén dopaminhoz hasonló, a
striatumban lévő D1 és D2 receptor ingerlése révén csökkenti a kolinerg túlsúlyt.
Elsősorban a bradykinéziára és a rigiditásra gyakorol pozitív hatást, emellett a beteg a
pszichés státusza is javulást mutathat, viszont a nyugalmi tremort kevésbé csökkenti.
A levodopa a kezelés első 2-5 évében a leghatékonyabb, ezt követően tolerancia lép
fel, melynek hátterében egyrészt a mellékhatások súlyosbodása, és emiatt a dózis
csökkentésének szükségessége, másrészt a betegség progressziója áll, melyre már
nem hat a kezdeti dózis.

farmakokinetika: A legfontosabb vonatkozása az, hogy ugyan a per os adott levodopa

felszívódása gyors és megfelelő mértékű, a KIR-be csupán a bevett mennyiség 1-3%-a
jut be, a többi a periférián dekarboxilálódik, és ezáltal jóformán kárba vész → emiatt
a vegyület csak igen nagy dózisban lenne hatásos, ami jelentősen fokozza a
mellékhatások számát is. Ennek kiküszöbölésére a levodopát soha nem önmagában
adják, hanem carbidopával (a két vegyület együtt Sinemet néven van forgalomban)
vagy benseraziddal együtt → ezek a vegyületek perifériás dekarboxiláz enzim gátlók,
melyek csökkentik a levodopa perifériás átalakulását, ezáltal növelik a KIR-be bejutó
mennyiséget, akár az eredeti 10x-re is → ennek segítségével a mellékhatás spektrum
is jelentősen csökken, elsősorban a hányás (80%-ról 20%-os gyakoriságra esik).
Gyakorlati szempontból érdemes tudni, hogy a gyógyszerbevételnek a nap folyamán
ugyanazon időpontokra kell esnie, és ügyelni kell, hogy ne maradjon ki egyetlen
tabletta sem (akár napi 5-6x adagolás is szükséges lehet) → a tablettákat étkezések
előtt kb. 30 perccel, bő folyadékkal kell bevenni, a fehérjetartalmú ételek (pl.
tejtermékek) gátolják a felszívódását, így együttes fogyasztásukat kerülni kell.
 mellékhatások: Mind centrális, mind perifériás mellékhatásokkal számolni kell:
 centrális → a KIR-be nagy mennyiségben bejutó levodopa miatt alakulnak
ki, és általában gyakoribbak a kombinációs kezelés mellett
o dyskinézia → túlzott motoros aktivitás, a beteg nem képes uralni a
mozgását → megjelenhet chorea, torticollis, myoclonus
formájában
o viselkedésbeli változások → agitatio, pszichózis, hallucinációk,
szkizofrenifom tünetek → hátterében az áll, hogy a levodopa
nemcsak az extrapiramidális, hanem a mesolimbicus rendszer
receptorait is ingerli
 perifériás → a levodopa perifériás átalakulása miatt alakulnak ki,
csökkenthetőek a dekarboxiláz-gátlók együttes adásával
o GI tünetek → leggyakoribb a hányás, étvágytalanság, anorexia
o cardialis tünetek → tachycardia, arrhythmia

Mindemellett a szernek van két sajátos mellékhatása, melyek lényegében a terápiás

hatásának az ingadozását jelentik:
 „on-off” jelenség → a folyamatos kezelés mellett hirtelen fellépő
állapotrosszabbodás → az „on” fázisban a beteg jól tud mozogni, sőt
sokszor inkább dyskinéziás, majd az „off” fázisban hypokinéziássá válik →
ekkor sc. adott apomorphin adása javíthat a tüneteken
 „end of dose” jelenség → nem megfelelően adagolás vagy kihagyott dózis
esetén létrejövő állapotrosszabbodás → akkor alakul ki, mikor a levodopa
terápiás vérszintje túlzottan lecsökken

interakciók:
 B6 vitamin fokozza a dekarboxiláz aktivitást, így növeli a levodopa
perifériás átalakulását → több mellékhatás!
 MAO enzim gátlók együttes adása esetén hipertóniás krízis alakulhat ki →
ha a beteg ilyet szed, a levodopát csak egy 14 napos ún. kimosási periódus
utána lehet megkezdeni adagolni, amely alatt az enzimgátló szer eltűnik a
szervezetből
 I. generációs antipszichotikumok a dopamin antagonista hatásuk miatt
csökkenthetik a hatékonyságát

Dopamin receptor agonisták: Ezek a szerek szintén elsővonalbelinek tekinthetők,

hatékonyságuk hasonló a levodopáéhoz → jelentőségük az, hogy együttes alkalmazás mellett
csökkenteni lehet a levodopa dózisát, ami késlelteti a tolerancia kialakulását, így a sikeres
terápia időtartama kitolható.
 apomorphin → félszintetikus morphin származék, a legerősebb és a
legszelektívebb dopamin agonista → mind a D 1, mind a D2 receptorokat
erősen izgatja → alkalmazását az erős hánytató hatása korlátozza, ugyanis
 a kemoszenzitív trigger zóna D1 receptorait is izgatja → elsősorban a
hirtelen fellépő állapotrosszabbodások kezelésére használják
 ergot alkaloidok → a bromocriptin (Bromoc) és a pergolid jön szóba anti-
Parkinson szerként → utóbbi ma már nincs forgalomban, mivel súlyos
mellékhatásként tüdőfibrózist okoz → a bromocriptint is viszonylag ritkán
használják ebben az indikációban, viszont az elsőként választandó szer a
hyperprolactinaemia kezelésében (a tuberoinfundibularis receptorok
izgatása révén gátolja a prolaktin elválasztását az adenohipofízisben) →
mivel ergot-alkaloidok, ezért természetüknél fogva sok más receptoron is
hatnak, többek között α-agonisták is → perifériás érszűkületet, coronaria
spazmust válthatnak ki, emellett gyakoriak a pszichotikus mellékhatások
 nem ergot alkaloidok → elsősorban a D2 receptoron fejtik ki hatásukat →
korai stádiumú betegségben használatosak, késleltetik a levodopa
bevezetésének szükségét, előrehaladott betegségben pedig az „off”
periódusok gyakoriságát csökkentik → ide tartoznak:
o pramipexol (Mirapexin, Oprymea) → D3 receptor agonista hatással
is bír, továbbá kedvező neuroprotektív hatása is van, mivel gátolja
a H2O2-ból a szabad gyökök képződését → speciális indikációját
jelenti a restless leg syndroma
o ropirinol (Requip, Ralnea) → az előbbivel csaknem megegyező
hatású
o rotigotin (Neupro)→ TTS formájában kapható

A szerek mellékhatása jórészt átfed a levodopáéval, egyéb hatásként megemlíthető a

fejfájás, orrfolyás és az erythromelalgia (szerzői nevén a Mitchell-szindróma → a kar
fájdalmas duzzanatával, kipirosodásával, égő érzésével járó neurovaszkuláris
betegség)

Amantadin (Viregyt, PK-Merz): Eredetileg egy antivirális szer (lásd influenza), melynek
anti-Parkinson hatását véletlenül fedezték fel → komplex hatású, fokozza a dopamin
felszabadulását, gátolja a reuptake-t és direkt antikolinerg hatással is bír, jótékony terápiás
hatása azonban nem tartós → mellékhatásként főleg KIR-i tüneteket okoz (agitatio,
álmatlanság, hallucináció), emellett hypotensív hatású, valamint a bőr reticularis
elszíneződését okozhatja (livedo reticularis).

Monoamino-oxidáz gátlók: Mind a MAO-A, mind a MAO-B relatíve nagy

koncentrációban található meg az agyban, és mindkettő képes a dopamint bontani
(végterméke a homovanillinsav), ezért gátlásuk egy potenciális támadáspontot jelent → a
Parkinson-kór terápiájában egyedül a szelektív a MAO-B gátlókat alkalmazzák, mivel ezeknél
nem jelentkezik mellékhatásként a „sajt-reakció” → ide tartozik a selegilin (Eldepryl,
Deprenyl + arról is nevezetes, hogy a SOTE-n fejlesztették ki), amely irreverzibilisen gátolja az
enzim működését → emeli a dopamin szintet az agyban és elnyújtja a mellette adott
levodopa hatását is + a pramipexolhoz hasonló módon neuroprotektív hatású → adása a
betegség korai stádiumában indikált, lassítja a betegség progressioját és csökkenti a
levodopa igényt. Mellékhatásként constipatio, szájszárazság, álmatlanság, torokfájás,
hallucinációk jelentkezhetnek.
Újabb szerként lehet megemlíteni a rasagilint (Azilect) → előbbinél valamivel hatékonyabban
gátolja az enzimet, és a mellékhatásspektruma is kedvezőbb.
Egy harmadik MAO-B enzimgátló szer a safinamid, mely nemrégiben került forgalomba →
hatékonyan képes csökkenti az on-off és a wearing-off jelenségek előfordulását.

COMT-gátlók: A katechol-oximetiltranszferáz a másik enzim, amely felelős a biogén amin

vegyületek lebontásáért → gátlószerei az entacapon (Comtan) és a tolcapon → ezeket a
vegyületeket kombinációban alkalmazzák, a legnépszerűbb az entacapon + levodopa +
carbidopa hármas (Stalevo néven van forgalomban), mely több szempontból is előnyös:
egyrészt, mivel a carbidopa gátolja a perifériás dekarboxiláz enzimet, ezért a levodopa
metabolizmusa a COMT felé tolódik el, így ennek a gátlása tovább növeli a levodopa
hatékonyságát; másrészt a COMT által katalizált reakcióban 3-oximetildopa képződik, amely
kompetitív módon gátolja a levodopa intestinalis felszívódását és bejutását a KIR-be, így az
enzimgátlás révén ez a hatás sem érvényesül.

Centrális kolinolitikumok: Az agyi muszkarinerg receptorok gátlása révén a

megnövekedett mennyiségű Ach hatását gátolják → az előbbi szerekhez képest csak limitált
a hatásuk, elsősorban a tremort javítják, a többi tünetre nincsen érdemi hatásuk → ide
tartozik a benzatropin, a procyclidin (Kemadrin), és a metixen → mellékhatásként többnyire
atropinszerű hatások jelentkeznek, de ezek általában enyhék (szem- és szájszárazság,
vizeletürítési zavar, obstipáció, látászavar).

Aminoglikozidok és spektinomycin

Az aminoglikozidok a fehérjeszintézist gátló AB-ok közé tartoznak, hatékony, ugyanakkor

nagy toxicitású szerek, ezért sok közülük csak lokálisan alkalmazható, de a többi szert is
általában kombinációban adják β-laktámokkal → prototípus vegyülete a streptomycin volt,
manapság ezen szer ellen széleskörű rezisztencia alakult ki, ezért szinte kizárólag
másodvonalbeli antituberculotikumként használják → helyette modernebb aminoglikozidok
vannak használatban: gentamicin, tobramycin (Brulamycin, Tobrex szemcsepp,
szemkenőcs), amikacin, neomycin és netilmicin

szerkezet: Glikozidkötéssel összekapcsolt, aminocsoportot is tartalmazó

cukormolekulák → nagy méretű, erősen poláris vegyületek → ebből adódóan a szerek
farmakokinetikájára jellemző, hogy oralisan adva nem szívódnak fel, így csak lokális
hatás érhető el velük (pl. bélflóra elpusztítása), emiatt iv. vagy im. adás szükséges.
Másrészt a bejutást követően megoszlásuk is korlátozott, főleg az EC térben
halmozódnak, a KIR-be viszont nem jutnak be.
hatásmechanizmus: A bakteriális riboszóma 30S alegységéhez kötődve az ún.
iniciációs komplex képződését gátolják → az információ RNS-re történő hibás átírását
eredményezik (misreading), ami révén a fehérjék szintézise zavart szenved →
baktericid, koncentráció-függő ölő hatás. A sejtekbe történő bejutása oxigénigényes
folyamat, ezért anaerob kórokozók ellen hatástalan. Fontos viszont, hogy a
sejtfalszintézist gátló AB-kel együtt szinergista hatásúak, ezért olyan előnyös a szerek
kombinációja.

hatásspektrum: A G- aerob pálcák ellen a leghatékonyabbak (E.coli, Klebsiella,

Proteus, Enterobacter, Acinetobacter, Serratia, Pseudomonas), emellett hatnak a
Staphylococcusok, Neisseriák ellen is → klinikai alkamazásuk tekintetében
elmondható, hogy monoterápiában csak húgyúti infekciók kezelésére alkalmasak,
kombinációban viszont valamennyi G- pálca okozta súlyos fertőzésben szóba jönnek,
emellett az elsőként választandó szerek Enterococcus infekcióban is, ampicillinnel
kombinálva.
A neomycin kivételt képez a szerek közül, ezt ugyanis csak lokálisan lehet alkalmazni,
két speciális indikációban: bélműtétek előkészítése során a bélflóra elpusztítása +
májvédő szer → a bélbaktériumok elpusztításával az NH 3 termelődése csökkenthető
→ súlyos májelégtelenségben csökkenti a hepatikus encephalopathia valószínűségét.
Fontos megjegyezni, hogy melyek azok az esetek amikor az aminoglikozidok
hatástalanok: a fent említett ok miatt nem hatnak az anaerobok ellen; atípusos és IC
kórokozók; Streptococcusok (széleskörű rezisztencia).

rezisztencia: Leggyakoribb mechanizmus a szerek kémiai módosulása → a bakteriális

plazmidok által kódolt inaktiváló enzimek hatására acetilálás, adenilálás, foszforilálás
következik be → a vegyület hatása elveszik → erre a netilmicin a legkevésbé
fogékonyabb, emiatt ez a szer akkor is hatékony lehet, ha más aminoglikozidokkal
szemben már kialakult a rezisztencia. Ritkább mechanizmus a szer csökkent
penetrációja, ez elsősorban a G+ bacikra jellemző.

adagolás: A szükséges dózist sok egyéni tényező befolyásolja:

 életkor → újszülöttek és idősek kinetikája eltérő lehet + a veseműködés is
rosszabb
 testtömeg → nagyobb mennyiségű zsír esetén a dózist csökkenteni kell,
mivel a szerek a zsírszövetbe nem jutnak be
 vesefunkció → a szerek glomeruláris filtráció révén ürülnek, így csökkent
veseműködés esetén a dózist csökkenteni kell
 hidráltsági állapot → az EC tér változása befolyásolja a szerek megoszlását
→ oedema esetén nagy a megoszlási térfogata, ilyenkor a dózist emelni,
míg kiterjedt égés, kiszáradás, vérveszteség esetén csökkenteni szükséges.
 Mivel az aminoglikozidok koncentráció függő módon hatnak, és emellett hosszú
posztantibiotikus hatásuk van, ezért célszerű a naponta szükséges dózist egyszeri
adagban bejuttatni → ezzel jobb klinikai hatás és csökkent toxicitás érhető el.

mellékhatások: Meglehetősen toxikus vegyületek, a két fő szerv amelyet károsítanak

a vese és a hallószerv → a károsodás alapját az jelenti, hogy a bakteriális riboszómák
szerkezetileg az emlős sejtek mitokondriumában lévő riboszómákra emlékeztetnek.
 nephrotoxicitás → a szerek a proximalis tubulus sejteiben halmozódnak
fel, a károsodás idő-függő módon jelentkezik, de általában enyhe és
reverzibilis → súlyosabb lehet akkor, ha a beteg idős, a vesefunkció
csökkent, vagy más nephrotoxikus szerrel (pl. methotrexát, cyclosporin)
együttesen adják
 ototoxicitás → a belső fülben lévő szenzoros sejtek progresszív pusztulása
miatt, mely többnyire irreverzibilis → hallászavar, fülzúgás,
egyensúlyzavar, súlyos esetben süketség jelentkezhet → a
kacsdiuretikumok fokozzák ototoxikus hatásukat. Ototoxikus hatásuk
terápiásan is kihasználható Meniere-szindrómában, ahol
intratympanicusan adott gentamycin injekcióval megszüntethető a
szédülés.
 neuromuszkuláris blokád → gátolják az Ach felszabadulását az ideg-izom
kapcsolatban + postjunctionalis receptor gátló hatásuk is van →
myasthenia gravis esetén kontraindikált adásuk
 allergiás bőrkiütések

Spektinomycin: Az aminoglikozidokhoz közel álló vegyületről van, mely ugyanúgy a 30S

alegységen gátolja a fehérjeszintézist → jelenleg egyetlen terápiás indikációja van, ez pedig a
gonorrhea fertőzés abban az esetben, ha a β-laktámokra rezisztencia vagy allergia áll fenn →
ilyenkor akár már egy 1x adott im. dózis is kuratív lehet, 2 g-os dózisban.
Összefoglaló táblázat az aminoglikozidok dozirozásáról és klinikai alkalmazásáról:

A véralvadási rendellenességekben alkalmazott szerek

A véralvadás (haemostasis) mindazon folyamatok összességét jelenti, melyek az ér sérülését

követően megakadályozzák a nagyobb mennyiségű vérveszteséget → tágabb értelemben ide
sorolhatók azok a tényezők is, melyek a vér fluiditását tartják fenn akkor, amikor sérülés nem
áll fenn → alapvetően három komponense van:
 vascularis → sérülés helyén létrejövő lokális érszűkület, mely egyrészt egy a
simaizomsejtek közvetlen reakciója, másrészt a helyileg felszabaduló
vasoconstrictor anyagok (TXA2, szerotonin) révén jön létre
 celluláris → thrombocyta aktiváció, mely magában foglalja a vérlemezkék
kitapadását a szabaddá vált subendothelialis struktúrákhoz (adhézió), az
összecsapzódást (aggregáció), és az IC térben lévő granulumok ürülését
(szekréció) → mindez a sérülés helyén egy primer thrombocyta dugót
eredményez
 humorális → a véralvadási faktorok kaszkádszerű aktivációs folyamata, melynek
végeredményeképpen oldhatatlan fibrinalvadék keletkezik

Mindez egy rendkívül komplex folyamat, melyben a véralvadást elősegítő és az azt limitáló
tényezők közötti dinamikus egyensúly jellemző → amennyiben ez valamelyik irányba
eltolódik, úgy véralvadási rendellenességek alakulnak ki, melyek vagy thrombusképződés,
vagy vérzékenység formájában nyilvánulhatnak meg.
A Virchow-triász értelmében a thrombogenezisnek alapvetően 3 lehetséges oka van:
 érfal károsodás → leggyakoribb az atherosclerotikus plakk ruptúrája, de
kiválthatja az erek falának gyulladása, traumája, irritációja is
 megváltozott véráramlás → pitvarfibrillatio, aneursyma, vénás pangás
 hypercoagulabilitás → öröklött (Leiden-mutáció, PC vagy PS deficiencia,
antitrombin hiány) vagy szerzett (terhesség, fogamzásgátló szedése,
tumor, immobilizáció) hajlamosító tényezők

A keletkezés helyét illetően a thrombusoknak alapvetően 2 fajtája van:

 artériás (fehér) thrombus → makroszkóposan szürkésfehér színű, a sejtes
elemek érfalra való felrakódása révén alakul ki az endothel sérülés helyén
→ főleg thrombocytákból, fehérvérsejtekből, fibrinből, és csak kevés vvt-
ből épül fel → emiatt terápiásan itt a thrombocyta aggregáció gátló és a
fibrinolitikus szereknek van a legnagyobb hatékonysága
 vénás (vörös) thrombus → sötétvörös, az érfalhoz lazán tapadó vérrög,
mely a lassú véráramlás következtében alakul ki, elsősorban vvt-kből épül
fel → ebben az esetben a thrombocytáknak kevés szerepe van a vérrög
kialakulásában, ezért itt inkább az anticoaguláns terápia indokolt

A véralvadásra ható gyógyszereket az alapvető hatásmechanizmusok alapján tudjuk

csoportosítani:
 alvadásgátlók (anticoagulánsok)
o indirekt thrombin gátlók → heparin
o K-vitamin antagonisták → kumarin származékok
o direkt antikoagulánsok
 direkt Xa faktor gátlók → rivaroxaban, apixaban, edoxaban
 direkt thrombin gátlók → dabigatran, hirudin (parenteralis)
 thrombocyta aggregáció gátlók
 fibrinolitikumok
 vérzéscsillapítók

Thrombocyta aggregáció gátló (TAG) szerek: A thrombocyták aktivációját és

szekrécióját kiváltó folyamatok gátlására szolgáló vegyületek → az artériás thromboemboliás
események kezelésére és profilaxisára alkalmasak → 3 fő támadásponton hatnak:
1. Tromboxán A2 hatásának gátlása → a TXA2 az egyik legpotensebb lokális
vasoconstrictor és thrombocyta aktiváló vegyület, a vérlemezkékben keletkezik
arachidonsavból a COX enzim hatására
 acetil-szalicilsav (Aspirin protect, Astrix) → a leggyakrabban alkalmazott
TAG vegyület, alapvetően egy nem szteroid gyulladásgátló (részletesen
lásd ott), melynek emellett jelentős a thrombocytákra kifejtett gátló
hatása is → a COX enzim irreverzibilis gátlószere, ezáltal gátolja az
 arachidonsavból történő TXA2 szintézist → mivel a vérlemezke mag nélküli
sejt, ezért nem lesz képes új enzimek szintézisére, így a gátlás a teljes
élettartamát végigkíséri (nagyjából 1 hét) → elsősorban ischaemiás stroke
vagy TIA és szívinfarctus esetén kezelésre, valamint azt követően
élethosszig tartó szekunder profilaxisra használják → ilyen indikációban a
dózisa napi 100 mg (gyulladásgátló dózisa 500 mg-nál kezdődik), emiatt a
terápiás indexe is jobb, két legfontosabb mellékhatását az GI ulceráció és a
vérzéses szövődmények jelentik
 triflusal → az előbbihez hasonló vegyület, szintén a COX enzim
irreverzibilis gátlószere → jórész csak profilaxisra használják AMI után
 dazoxiben → a TXA2-szintáz gátlószere, a COX-nál egy későbbi lépésben
gátolja a szintézist, így valamivel specifikusabb a hatása → ennek ellenére
a tapasztalatok azt mutatták, hogy nem hatékonyabb az Aspirinnél, így
nem terjedt el a klinikai gyakorlatban
 ridogrel → kombinált hatású, nemcsak a szintézist, hanem a TXA 2
receptort is képes gátolni → szintén nincs használatban, nem jobb az
előbbieknél
2. ADP-receptor antagonisták → a vérlemezkék ADP-mediált adhéziós, aggregációs
és szekréciós folyamatait gátolják, melyek egy G-proteinhez kapcsolt P2Y-
receptoron keresztül fejlődnek ki → ide tartozik a clopidogrel (Plavix, Trombex), a
ticlopidin és a prasugrel → hatékonyságuk gyakorlatilag megegyezik az
Aspirinéval, együttesen adagolva szinergisták → elsősorban akkor indikált a
használatuk, ha a beteg előzményében GI vérzés/peptikus fekélybetegség
szerepel, és emiatt az Aspirin kontraindikált. Coronaria stentelés követően ASA-
val kombinációban használatos (ilyenkor 1 évig kettős TAG kezelés indokolt) →
mellékhatásként GI panaszokat, enyhébb nyálkahártya- vagy orrvérzés fordulhat
elő. A ticlopidin esetén dózisfüggő módon leukopenia alakulhat ki, erre oda kell
figyelni a terápia során.
3. Glikoproteint IIb/IIIa receptor antagonisták → a GP IIb/IIIa egy integrin típusú
fibrinogén receptor a vérlemezkék felszínén, mely kulcsfontosságú az
aggregációban, nemcsak a fibrinogént, hanem pl. a von Willebrand faktort is
képes kötni → gátlószerei:
 abciximab → receptor ellenes monoklonális ellenanyag, mely irreverzibilis
gátlást valósít meg → elsődleges indikációját a percutan transluminalis
coronaria angioplastica (PTCA) kezelés jelenti, ilyenkor Aspirinnel és
heparinnal együtt adva csökkenti a thromboembóliás szövődményeket →
2 hátránya van: mivel egy fehérje természetű vegyület, ezért csak
parenteralisan adható + ellenanyag termelődést vált ki, ezek pedig akár
autoimmun gyulladást is provokálhatnak, amely érintheti az agy
fehérállományát is (leukoencephalitis)
 eptifibatid → peptid vegyület, de nem antitest, az előbbinél valamivel
szelektívebb gátlószer
 Egyéb TAG szerként meg lehet még említeni a dipyridamolt, melyet általában
Aspirinnel kombinálva adnak (a készítmény gyári neve az Asasantin, ma már nincs
forgalomban) → alapvetően egy vasodilatátor hatású vegyület, melynek
thrombocytákra gyakorolt gátló hatása úgy alakul ki, hogy képes a foszfodiészteráz
enzimet gátolni, ezáltal az intracelluláris cAMP és cGMP szintet emeli → szekunder
profilaxisra használható.
Ehhez hasonló vegyület a cilosztazol (Noclaud), mely egy PDE3 enzim gátló, a cAMP
szint növelése révén vasodilatator és thrombocyta aggregáció gátló hatású →
elsődleges indikációját a perifériás artériás betegség, claudicatio intermittens jelenti.

Fibrinolitikumok: Olyan vegyületek, melyek a szervezet saját fibrinolitikus rendszerét

stimulálják, azáltal, hogy elősegítik a plazminogén → plazmin átalakulást → az így képződött
plazmin a fibrinalvadékot proteolitikusan hasítja, és a vérrög feloldódik. Hagyományosan a
szereket 2 generációba soroljuk:
1. generációs szerek → általános serkentő hatásúak, mind a szabad, mind a fibrinhez
kötött plazminogén képesek aktiválni → ezen tulajdonságuk hátrányos, mivel
szisztémás aktivációhoz vezet, emiatt ma már ritkán használják őket
 streptokináz → bakteriális eredetű, a Streptococcus haemolyticus termeli
→ önmagában nincs enzimaktivitása, viszont a plazminogénhez kötődve
egy aktivátor komplexet képez, amely képes további plazminogén
molekulákat hasítani. Mivel a Streptococcus fertőzés a populációban igen
gyakori, ezért sokakban alakulnak ki ellenanyagok a bakteriális eredetű
fehérjékkel szemben → ebben az esetben a terápia jórészt hatástalan
marad. Egy másik hátrányos tényező, hogy mivel a streptokináz a
szervezet számára idegen fehérje, ezért ritkán ugyan, de képes allergiás
reakciók kiváltására → emiatt csak megfelelő intenzív terápiás háttér
mellett alkalmazható
 staphylokináz → S. aureus által termelt fibrinolizin, hasonló az előbbi
vegyülethez → előnye, hogy kevésbé vezet szisztémás aktivációhoz, és
ritkább az ellene irányuló antitestek jelenléte
 urokináz → az emberi vizeletből izolált fehérje → az előbbiektől eltérően
önmagában is aktív szerin-proteáz aktivitású, és mivel nem testidegen
anyag, ezért ellene antitestek sem képződnek
2. generációs szerek → a fiziológiás szöveti plazminogén aktivátor analóg vegyületei,
melyeket rekombináns géntechnológiai úton állítják elő → direkt módon képes a
plazminogén átalakítására, de nagy előnyük, hogy a már a fibrinhez kötött
plazminogénhez több százszor nagyobb affinitással tudnak kötődni → a folyamat a
thrombusra lokalizált marad. Ide tartozó szerek az altepláz (Actylise), a retepláz és a
tenectepláz → előbbinek mindössze néhány perces a felezési ideje, ezért csak
folyamatos infúzióban adagolható, utóbbiak esetében valamivel hosszabb, ált. két
bolus injekció elegendő a terápiás hatáshoz, valamint fibrinszelektivitásuk is nagyobb
indikációk:
 akut, masszív, hemodinamikai instabilitással járó pulmonalis embolia
  akut ischaemiás stroke (3-4,5 órán belül) → intraarterialisan is adható
 akut myocardialis infarctus → ma már csak ritkán, PCI az elsődleges
 akut perifériás érelzáródás → intraarterialisan is adható
 magasra terjedő mélyvénás thrombosis

mellékhatások: Legfontosabb mellékhatásukat a vérzéses szövődmények

jelentik (kb. 3%-os gyakorisággal) → az életveszélyes vérzések ritkák, de kisebb
vérzések gyakran előfordulnak → emiatt kontraindikált az alkalmazásuk
többek között aktív vérzések, 3 hónapon belüli agyvérzés, kontrollálatlan
hipertónia és 21 napon belüli nagy műtét esetén. A túladagolás esetén
létrejövő vérzések kezelésére fibrinolízis-inhibitorokat lehet alkalmazni →
legfontosabb antidotuma az amino-kapronsav (Acepramin) → lizin analóg,
mely kompetitív módon kötődik a plazminogén és a plazmin aktív
centrumához, leszorítva onnan a fibrint.
Egy másik ilyen vegyület az aprotinin, mely egy direkt plazmin inhibitor
fehérje → hatékonyan alkalmazható a jelentős vérveszteség megelőzésére DIC
esetén, illetve profilaktikusan olyan szívsebészeti beavatkozások esetén, ahol
a beteget cardiopulmonáris bypassra helyezik.

Anticoagulánsok: A véralvadás humorális komponensére ható vegyületek, melyek vagy

direkt/indirekt faktorinhibitorként, vagy szintézisgátlóként működnek → végső céljuk a
thrombin keletkezésének vagy hatásának a meggátlása → indikációjukat a vénás
thrombózisok kezelése és profilaxisa, valamint bizonyos artériás thromboembóliás
események (AMI, instabil angina) terápiája jelenti. Lehetőségei:

1. Heparin: A szervezet természetes véralvadásgátló vegyülete, mely a hízósejtek

granulumaiban hisztaminhoz kötötten raktározódik → klasszikus indirekt
faktorinhibitor → a klinikai gyakorlatban különböző formáit használják:
 nem frakcionált heparin (UFH) → diszacharid egységekből felépülő,
negatív töltésű, polimer glükózaminoglikán → anticoaguláns hatásának
lényege, hogy képes az antitrombin III hatását potencírozni, ezáltal a
trombin inaktivációját több ezerszeresére gyorsítja fel → felületéhez mind
a trombin, mind az AT III képes kötődni, utóbbiban ennek hatására egy
olyan konformációváltozás következik be, melynek révén az aktív
centruma a trombin számára könnyebben elérhetővé válik. Mivel az AT III
egy általános szerin-proteáz inhibitor, ezért nemcsak a trombinnal, hanem
az aktivált IX, X, XI, XII faktorokkal is képes gátló komplexet képezni → az
UFH ennek a sebességét is növeli, így az inaktiválás ezekre a faktorokra is
kiterjed → emiatt ez a vegyület tekinthető a legerélyesebb anticoaguláns
szernek, a vérzéses szövődmények megelőzése érdekében hatása
folyamatos monitorozást igényel, erre az aPTI idő mérése a
legalkalmasabb (ez az intrinsic alvadási utat méri, helyesen beállított
terápia esetén az értéke a normális 1,5-2,5-szerese). A terápiás
gyakorlatban a heparin Na-sóit használják → per os adva nem szívódnak
 fel, im.-an pedig haematomát okoznak, ezért iv. infúzió formájában
adagolják, emellett lokálisan, gél formájában (Lioton gél) használhatók a
felületes vénák thrombophlebitise esetén. Sem az UFH, sem pedig az
LMWH nem jut át a placentán, így indokolt esetben terhességben is
adható.

 frakcionált heparin (LMWH) → az UFH-ból frakcionálással előállított, kis

molekulasúlyú heparin → hatásmódja annyiban különbözik az előbbitől,
hogy bár ugyanúgy képes az AT III-hoz kötődni, kisebb felülete miatt a
trombin számára már nem marad hely, ezért azt nem képes inaktiválni, így
hatása elsősorban az aktivált X-es faktorra terjed ki → mérsékeltebb, de
klinikailag még így is elégséges véralvadásgátló hatást fejt ki, így kisebb
kontroll mellett, tartós terápiára is alkalmas → monitorozása rutinszerűen
nem indokolt, csak abban az esetben ha klinikai hatástalanság, vérzéses
szövödmény vagy csökkent vesefunkció áll fenn (a monitorozás anti-Xa
aktivitással lehetséges). Ide tartozó vegyületek az enoxaparin (Clexane),
nadroparin (Fraxiparin), dalteparin. Kinetikáját illetően előnyös
tulajdonsága, hogy sc. adva is felszívódik, felezési ideje pedig hosszabb,
mint az UFH-nak, ezért napi 1x vagy 2x adva is kielégítő hatás nyújt,
mindemellett mellékhatásspektruma is kedvezőbb → ezek miatt az LMWH
gyakorlatilag kiszorította az UFH-t mind a terápiás, mind a profilaktikus
inidkációk terén. Szokványos dózisa 0,01 ml/kg, amely 1 mg-nak vagy 100
NE-nek felel meg.

 fondaparinux (Arixtra) → új, szintetikus pentaszacharid vegyület, mely az

UFH AT-kötő pentaszacharid alegységének analógja → legkisebb
molekulatömegű heparin, mely egyben a legszelektívebb hatású is,
kizárólag az aktivált X-es faktort gátolja → sc. adva tökéletesen szívódik
fel, napi 1x adagolás is elegendő → indikációját a vénás thromboembóliás
események megelőzése jelenti ortopédsebészeti vagy hasi műtétek után.
Magas ára miatt egyelőre csak kevés, szigorú indikációk alapján
kiválasztott betegnél alkalmazzák.

mellékhatások:
 a heparinterápia leggyakoribb mellékhatását a vérzéses
szövődmények jelentik → ezek csak ritkán életet veszélyeztetők
(agyvérzés, GI vagy UG vérzések), viszont kisebb orrvérzés,
fogínyvérzés, petechiák gyakrabban előfordulhatnak → a vérzés
észlelésekor a terápiát azonnal fel kell függeszteni, súlyos esetben
pedig protamin-szulfátot, a heparin antidotumát kell adni → ez
eredetileg egy lazacspermából kivont bázikus fehérje, mely kémiai
antagonizmus révén komplexbe viszi a heparint, ezáltal felfüggeszti
annak hatását → LMWH esetén csak részleges, fondaparinux
mellett pedig egyáltalán nincs hatása.
  heparin indukálta thrombocytopenia (HIT) → két formája van:
o I-es típusú → reverzibilis, benignus forma, mely a terápia
első négy napján belül jelentkezik → átmeneti vérlemezke
szám csökkenés
o II-es típusú → ritkább, de sokkal súlyosabb, malignus forma
→ hátterében egy immunológiai mechanizmus áll: a heparin
a thrombocyta 4-es faktorral komplexet képez, mely
antigénként viselkedve autoantitestek keletkezését váltja ki
→ az így létrejövő immunkomplex a vérlemezke felszínén
lévő Fc receptorhoz kötődve aggregációt és aktivációt vált ki
→ thrombocytákban gazdag thrombusok jönnek létre
(artériás és vénás oldalon egyaránt) + súlyos
thrombocytopenia alakul ki. A terápia 4-14. napja között
alakul ki, de van ún. delayed onset formája is, melyben a
terápia elhagyását követően fejlődik ki.
 osteoporosis → ritka, legalább 6 hónapos terápia után jelentkezik
 egyéb → alopecia, májenzimszint-emelkedés, allergiás tünetek

2. Kumarinok: Szintézisgátló, oralis anticoaguláns vegyületek, melyeket először,

mint patkányméreg alkalmaztak, később tárták fel gyógyászati jelentőségüket →
szerkezetileg 4-hidroxi-kumarin származékok, legfontosabb képviselőjük a
warfarin (Marfarin) és az acenokumarol (Syncumar).

hatásmechanizmus: Alapját a K-vitamin-dependens véralvadási faktorok (II,

VII, IX, X) működésének gátlása jelenti → ezek a faktorok normálisan a
szintézisük során több γ-karboxi-glutamil oldalláncot kapnak, ezek
segítségével lesznek képesek Ca-t kötni és a foszfolipid felszínekhez kikötődni
→ a karboxilálást végző enzim kofaktora a redukált K-vitamin, amely a reakció
során K-vitamin-epoxiddá alakul át, de ahhoz, hogy ismét felhasználható
legyen, újból redukálódnia kell → a kumarinok az ezt katalizáló K-vitamin-
epoxid-reduktáz enzimet gátolják kompetitív módon → ennek következtében
a májban ún. PIVKA faktorok (protein induced by vitamin K absence)
szintetizálódnak, melyek funkcionálisan inaktívak lesznek.
A kumarinok terápiás adagban 30-50%-kal csökkentik a K-vitamin-függő
alvadási faktorok és véralvadásgátlók májban történő képződését, emellett a
képződő molekulák gamma-karboxiláltságának mértéke a szokásosnál kisebb,
mely a normális 10-40%-ra csökkenti biológiai hatásosságukat → ezzel
lassítják, de nem akadályozzák meg teljesen a koagulációs kaszkád lezajlását. A
fenti hatásmechanizmusból érthető, hogy a kumarinok nem hatnak a
vérkeringésben lévő, már teljesen karboxilált fehérjékre, így a kumarin kezelés
bevezetése vagy a dózis módosítása után kialakuló változások
bekövetkezéséhez szükséges idő az egyes K-vitamin-függő alvadási faktorok,
ill. véralvadásgátló fehérjék plazmaszintjének felezési idejével van
összefüggésben (különösen a II-es faktor felezési ideje hosszú, kb. 60-72 óra).
Az anticoaguláns hatás a protrombin idővel, valamint az ebből származtatott
INR értékkel monitorozható, melynek terápiás tartománya 2-3 (kivételt
képeznek a műbillentyűt viselő egyének, akikben 2,5-3,5). A kezelés első
3 hónapjában legalább kéthetente kell ismételni az INR laboratóriumi
ellenőrzését, később a havi egyszeri ellenőrzés megfelelően biztonságos és
kielégítő lehet
A fentiekből könnyen belátható, hogy a kumarinok akut anticoagulálásra nem
alkalmasak → ennek megfelelően, amennyiben azonnali antikoagulációra van
szükség, a kezelést heparin származékkal kell elkezdeni, és a kétféle
alvadásgátlót együtt kell adni addig, amíg az INR értéke legalább 24 óráig eléri
vagy meghaladja a 2-t (ezt nevezik ölelkező terápiának). Az INR-re gyakorolt
hatás rendszerint 2-3 nap után alakul ki.
A kumarinok hatásmódjából következik továbbá az is, hogy a táplálékok
minősége, azok eltérő K-vitamin tartalmuk miatt, befolyásolhatja a szerek
hatékonyságát → ha ugyanakkora dózis mellett több K-vitaminban gazdag
ételt (kelkáposzta, brokkoli, saláta, sóska, máj, tojás) fogyaszt a beteg, akkor a
gyógyszer hatékonysága csökken → ennek ellenére az ajánlások szerint a
kumarinnal anticoagulált betegnek nem szükséges speciális diétát tartani,
viszont fontos, hogy a naponta elfogyasztott K-vitaminban gazdag étel
mennyisége közel állandó legyen, és inkább a gyógyszer dózisát kell ehhez a
táplálkozási szokáshoz igazítani.

A kumarinok hatékonyságának fontos meghatározója az ún. terápiás

tartományban töltött idő (TTR: time in the therapeutic range) → a TTR az
optimális tartományban lévő (általában 2,0-3,0) INR-értékek százalékban
kifejezett értéke az acenokumarollal végzett véralvadásgátlás egy
meghatározott időszaka alatt → ennek 60% felett kell lennie ahhoz, hogy a
tartós VKA-kezelés terápiás előnyei megmutatkozzanak → a kezelés
haszon/kockázat aránya a TTR növelésével tovább javítható. A TTR 6 hónapos
időszakban mért INR-értékek figyelembe vételével számolható, ez 7 INR
mérést jelent mind a véralvadásgátlás bevezetésekor, mind a fenntartó
időszakban.

farmakokinetika:
 kis méretű, lipofil vegyületek, ezért oralisan adva felszívódásuk
közel 100%-os → a felszívódását gátolhatják különböző adszorbens
vegyületek, például az antacidumok és az epesavkötő gyanták
 nagy mértékű fehérjekötődés jellemzi őket (>90%) → más,
hasonlóan kötődő gyógyszerek képesek leszorítani őket, ezáltal
növelik a vérzéses szövődmények esélyét
  metabolizmusuk a májban történik → gyakorlati szempontból
fontos, hogy sok olyan vegyület van, mely gyorsítja a lebontásukat
(klasszikus enziminduktorok → phenytoin, barbiturátok,
rifampicin), ezáltal csökken a terápiás hatékonysága, más szerek
viszont lelassítják azt (phenylbutazon, cimetidin, metronidazol),
ezáltal növelik a vérzés veszélyét

A Syncumar és a Marfarin hatásmódja és –erőssége azonos, a

farmakokinetikájuk viszont kissé eltér → előbbi gyorsan kifejti a
hatását, már 2-3 nap alatt terápiás szintű alvadásgátlás fejlődik ki,
viszont felezési ideje csak 10 óra. A Marfarin ezzel szemben lassabban
hat, 4-5 nap szükséges a teljes gátláshoz, féléletideje viszont 40 óra →
gyakorlati szempontból ez előnyösebb, mivel egyenletesebb vérszintet
lehet vele elérni, így az alvadásgátlás is stabilabb lesz.

mellékhatások:
 a kumarinterápia legrettegettebb szövődménye a vérzés, melynek
veszélye az INR emelkedésével exponenciálisan nő → 8 feletti INR
esetén már nagyon magas a rizikó, de 5 feletti INR esetén is
előfordulhatnak spontán vérzések → a kumarinok antidótuma a K-
vitamin, de mivel hatása csak késve fejlődik ki, ezért masszív,
életveszélyes vérzések a véralvadási faktorok gyors pótlására van
szükség → erre a legalkamasabb készítmény a protrombin komplex
koncentrátum (PCC), mely a K-vitamin függő véralvadási faktorokat
koncentrált formában tartalmazza, ez már 10 percen belül képes
teljes mértékben megszüntetni a kumarinok hatását. Ennek
hiányában FFP adandó, mely kisebb koncentrációban tartalmazza a
szükséges faktorokat és nem hoz létre teljes korrekciót. Kisebb
vérzések vagy nem vérző beteg esetén elegendő a K-vitamin
intravénás adása is, mely kb. 6-8 óra után hoz változást az INR
értékben.
 kumarin nekrózis → a terápia hatására létrejövő elhalás a bőrben
és a subcutan zsírszövetben az ott lévő kapillárisok és venulák
elzáródása miatt → hátterében a protein C szintézisének a zavara
áll → ez egy szerin proteáz inhibitor, mely a véralvadás ellen hat
azáltal, hogy proteolítikusan inaktiválja az V-ös és a VIII-as
kofaktorokat → mivel a protein C szintézise is K-vitamin függő,
ezért a kumarinok gátló hatása erre is kiterjed, sőt általában
hamarabb jelentkezik, mint a többi faktoré → ez a terápia
kezdetén egy fokozott véralvadási hajlamot eredményez, ami
kiterjedt vérrögképződést válthat ki → kezdetben bőrpír, majd
súlyos esetben szabálytalan, kékesfekete nekrózis alakul ki.
 „lila ujj” szindróma → a terápia 3-8. hetében kékeslila elszíneződés
jelentkezik a talpon és a nagylábujjakon → általában reverzibilis
A K-vitamin-antagonista kezelés igen hatékony mind a stroke-megelőzésben
pitvarfibrilláció esetén, mind a vénás tromboembóliás események kezelésében.
Annak ellenére, hogy az elért antikoaguláns hatás a betegek többségében meglehető-
sen ingadozó, pitvarfibrilláló betegeknél a K-vitamin-antagonista kezelés a stroke
vagy szisztémás embolizáció rizikóját közel 70%-kal csökkenti. Habár ennyire haté-
kony terápiás lehetőség van a kezünkben az artériás kardioembóliák és a vénás
tromboembóliák megelőzésére és kezelésére, a K-vitamin-antagonista kezelés a napi
gyakorlatban az egyik legrosszabb betegperzisztenciát mutató terápia, ugyanis a be-
tegek kb. 2/3-a 5 év alatt abbahagyja a kezelést, melyet a legtöbb esetben élethosszig
alkalmazni kellene. A lemorzsolódás hátterében számos tényező áll (rendszeres
monitorozás igénye, diéta szükségessége, vérzéses szövődmények). További hátrány
a K-vitamin-antagonista kezeléssel kapcsolatban, hogy gyakorlatilag nem lehetséges
vele megvalósítani egyénre szabott terápiát a szűk terápiás ablak miatt: 2 alatti INR
esetén az antikoaguláns hatás egyszerűen elvész, míg 3 feletti INR esetén az
intrakraniális és egyéb major vérzéses események kockázata megemelkedik. Ezért
jelent igazi áttörést az új, direkt hatású orális antikoagulánsok (NOAC) megjelenése
(lsd. később).

3. Direkt faktorinhibitorok: A heparinnal ellentétben nem egy komplex részeként,

hanem önmagukban is képesek a faktorokat gátolni:
 hirudin → az orvosi pióca (Hirudo medicinalis) nyálából izolált,
természetes eredetű fehérje, hatását illetően direkt trombin inhibitor →
szelektíven és irreverzibilisen képes gátolni a trombint, hatása igen erélyes
→ a gyakorlatban ma már rekombináns származékát a lepirudint
használják → legfontosabb indikációját a HIT kialakulása jelenti, ilyenkor a
heparin alternatívájaként jön szóba. Hátránya, hogy csak parenteralisan
adható, valamint hogy nincs antidotuma. Nagyrészt a vesén keresztül ürül,
emiatt csökkent veseműkődés esetén fokozott óvatosságot igényel. Egy
újabb ebbe a csoportba tartozó szer a bivalirudin, melynek thrombocyta
aggregáció hatása is van, emiatt indikációját képezi a percutan coronaria
intervenció is. Ide tartozik még az argatroban is, mely kis molekulájú,
metabolizmusa a májon keresztül történik, így beszűkült vesefunkció
mellett is adható.
 dabigatran (Pradaxa) → szintén egy direkt trombin gátló vegyület, mely az
LMWH-val nagyjából megegyező erősségű, de per os is alkalmazható szer
→ ortopédsebészeti műtétek esetén trombózis profilaxisra használják
 rivaroxaban (Xarelto) → direkt Xa faktor inhibitor, az előbbivel megegyező
hatékonyságú és indikációjú szer. Ugyanebbe a csoportba sorolható az
apixaban (Eliquis), illetve a nemrégiben forgalomba került edoxaban
(Lixiana) is.

Ez utóbbi négy szert együttesen, mint új oralis anticoaguláns vegyület (NOAC) tartják
számon → közös előnyük, hogy a kumarin származékokkal ellentétben a véralvadás
 folyamatát mindössze egyetlen faktor szintjén gátolják, hatásuk kiszámítható,
oralisan alkalmazhatóak, kisebb a mellékhatásspektrumuk és kevesebb a
gyógyszerinterakció → tanulmányok alapján legalább olyan hatékonyak, mint a
warfarin, de felére csökkentik az intracranialis vérzés kockázatát úgy, hogy nem
szükséges rendszeres monitorozás az anticoaguláns hatás ellenőrzésére → széleskörű
használatukat a magas áruk korlátozza. Jelenleg 3 fő indikációban elfogadott
használatuk: stroke prevenció nem valvuláris eredetű pitvarfibrillációban; vénás
thromboembólia megelőzése ortopédsebészeti műtétek után (csípő- vagy
térdprotézis); mélyvénás thrombózis és tüdőembólia kezelése (erre csak a
rivaroxaban ajánlott). Ezek a készítmények a jövő alvadásgátló gyógyszerei lehetnek,
de mivel a szerek tartós alkalmazásával kapcsolatban egyelőre kevés tapasztalat áll
rendelkezésre, ezért kezdetben csak egy szűk betegcsoporton ajánlott használni őket
→ célszerű olyan betegeket kiválasztani, akiknek a veseműködése megfelelő (a szerek
a vesén keresztül ürülnek, 60 ml/min GFR alatt már fokozott vérzésveszéllyel kell
számolni), átlagos testsúlyú, korábban nem volt GI vérzése, és nem szed olyan
gyógyszert, amely esetleg interferálhat velük (pl. ketokonazol, ciklosporin,
erythromycin).
Újabban megjelent a piacon a negyedik NOAC szerként számon tartott edoxaban
(Lixiana), mely szintén egy direkt Xa faktor gátló vegyület, de rendelkezik néhány
olyan farmakológiai tulajdonsággal, meg még kedvezőbbé teszi a fentiekhez képest:
 kifejezetten gyors hatáskezdetű szer, bevételét követően 1-2 órával eléri a
maximális plazmakoncentrációját
 felezési ideje hosszú (10-14 óra), emiatt napi 1x alkalmazás is kielégítő
anticoaguláns hatást biztosít, mely jelentősen növeli a compliance-t
 metabolizációja csak elenyésző mértékben (<4%) zajlik a máj CYP450
rendszerén keresztül (ellentétben a többi NOAC szerrel), ezért itt várható a
legkevesebb gyógyszerinterakció

A legnagyobb aggály a NOAC szerekkel kapcsolatban a specifikus antidótum hiánya

volt, így egy esetleges vérzéses szövődmény vagy akut műtéti beavatkozás esetén
nem rendelkeztünk hatékony terápiával, mely a szer hatását gyorsan fel tudná
függeszteni → szerencsére ez a probléma is megoldódni látszik, ugyanis újabban
kifejlesztésre kerültek a NOAC vegyületek specifikus antidótumai is → a dabigatran
esetén ez az idarucizumab (Praxbind), mely egy humán monoklonális antitest, mely
kb. 300x nagyobb affinitással kötődik a dabigatranhoz, mint a trombin, így egy nagyon
gyorsan kialakuló, stabil és extrém lassan lebomló komplex alakul ki. A direkt Xa
faktor inhibitorok közös antidótuma az andexanet-alfa, mely az aktivált X-es faktor
rekombináns úton előállított módosított derivátuma.
Összefoglaló táblázat a jelenleg forgalomban lévő új oralis anticoagulánsok legfontosabb
klinikai jellemzőiről
 6. tétel

Antipszichotikumok és a lítium

Az antipszichotikumok különféle pszichotikus állapotok kezelésében használatos szerek

összessége. Pszichózisnak azt az állapotot nevezzük, amikor a valósággal való adekvát
kapcsolat elveszik, a beteget hallucinációk és bizarr téveszmék gyötrik, viselkedése és
gondolkodása dezorganizáltá válik → nem egyetlen megbetegedés, hanem egy tünetcsoport,
amelynek hátterében különböző mentális zavarok állhatnak → ezek közül leggyakoribb a
szkizofrénia, de ide tartozik még a pszichotikus tünetekkel járó mánia és/vagy depresszió, a
szenilis pszichózis, emellett a gyógyszer indukált, vagy más neurológiai betegséghez társult
pszichózis is. Emellett gyakorlatilag bármilyen heveny izgalmi állapotban hatékonyan
alkalmazhatóak. Erős KIR-i gátlást kiváltó szerekről van szó, emiatt major trankvillánsoknak is
nevezik őket, hatásukra a pszichotikus beteg zavartsága csökken, téveszméi mérséklődnek
vagy teljesen meg is szűnnek. Emellett számos más KIR-i hatással is bírnak, erre utal a
neuroleptikum elnevezés.

Szkizofrénia: A populáció nagyjából 1%-át érinti → pontos etiológiája nem tisztázott, de

mivel családon belül öröklődést mutat, feltételezhető a genetikai háttér.

patomechanizmus: Legelfogadottabb az ún. dopamin-hipotézis, melynek értelmében

a betegség hátterében a mesolimbicus-mesocorticalis dopaminerg pályák
túlműködése áll → legfontosabb szerepe a D 2 receptoroknak van, ezek aktiválása
felelős a pszichotikus tünetek megjelenéséért, míg gátlásukkal a tünetek
csökkenthetőek → ezt a teóriát támasztja alá az a megfigyelés, miszerint a Parkinson-
kór kezelésében használatos szerek mellékhatásaként pszichotikus tünetek
alakulhatnak ki, illetve PET vizsgálattal kimutatható a receptordenzitás növekedése a
mesolimbikus területen.
A dopamin mellett még két neurotranszmitter szerepe feltételezhető → az egyik a
szerotonin, ugyanis bizonyos 5-HT receptoron keresztül ható szerek (pl. LSD,
mescalin) hallucinációkat és pszichotikus tüneteket válthatnak ki → a másik a
glutamát, mivel az NMDA receptorok alulműködése vagy gátlása szintén képes
hasonló tüneteket okozni. Összességében tehát elmondható, hogy a háttérben több
neurotranszmitter egyensúlyának megbomlása állhat → ez az ún. regulációs zavar
modell.

tünetek: Általánosságban elmondható, hogy a betegség azokat a legalapvetőbb lelki

folyamatokat érinti, amelyek az egyén személyiségét, énidentitását határozzák meg,
és amelyek azt az érzést adják, hogy a beteg a saját akaratátból cselekszik →
elsősorban a gondolkodás, az érzékelés és a hangulati élet zavarai jellemzik,
megtartott tudat és intellektus mellett. A betegség tüneteinek többféle felosztása is
 létezik, de gyakorlati szempontból érdemes a pozitív és negatív elkülönítést
használni:
 pozitív → hallucinációk, téveszmék, agitatio, inkoherens gondolkodás
 negatív → teljesítőképesség csökkenése, motiválatlanság, szociális izoláció,
apathia, anhedonia (örömérzet hiánya), alogia (szótlanság)

Az antipszichotikumok felosztása: Felfedezésük és mellékhatásspektrum alapján 2

generációba tudjuk sorolni őket → általánosságban elmondható, hogy a II. generációs szerek
hatékonyságukban nem térnek el, viszont mellékhatásspektrumuk jóval kedvezőbb, ezért
manapság ezek az elsőként választandó szerek.
I. generációs szerek (klasszikus neuroleptikumok) → kifejezett D2 receptor
antagonista hatással bírnak, de ez a hatás nem korlátozódik a mesolimbicus
rendszerre, hanem érinti a tuberoinfundibularis és az extrapiramidális dopaminerg
pályákat is → sok kedvezőtlen mellékhatásuk van. Mindehhez hozzájárul, hogy
számos más receptorhoz (α-adrenerg, 5-HT, Ach, H 1) is képesek kötődni eltérő
affinitással, így gyakorlatilag szisztémásan is jelentős mellékhatásokat válthatnak ki.
További hátrányos jellemzőjük, hogy a betegnek csak kb. 75%-nál hatékonyak, és itt is
csak a pozitív tüneteket befolyásolják. Mindezek miatt ezen szerek jórészét ebben az
indikációban egyre kevesebbszer alkalmazzák.

II. generációs szerek (atípusos antipszichotikumok) → újabban kifejlesztett,

különböző szerkezetű, hatékonyságú és mellékhatásokkal bíró szerek csoportja,
elnevezésük elsősorban a klinikai jellegzetességeire utal → kiterjesztett receptoriális
spektrummal bírnak, jótékony hatásuk elsősorban az 5-HT 2A és 5-HT2C
antagonizmusnak köszönhető, a D2 gátlás kevésbé domináns → hatásuk jóval
szelektívebb, így a mellékhatásuk profiljuk sokkal kedvezőbb, valamint a betegség
negatív tüneteit is javítják.

Klasszikus antipszichotikumok: A kémiai szerkezetük alapján 3 nagy csoportját tudjuk

elkülöníteni:

1. fenotiazinok: Nagy affinitással kötődnek a D1 és D2 receptorokhoz, de mellette sok

egyéb receptoriális hatásuk is van → a vegyületekben közös a fenotiazin alapváz,
mely egy triciklikus molekula, ennek 2. szénatomjához egy halogénezett
alkilcsoport, 10. pozíciójában levő N-atomhoz pedig valamely specifikus oldallánc
kötődik, ennek alapján háromféle származékot különböztetünk meg:
 fenotiazin váz

 dimetil-amin származékok → jelentős antiadrenerg,

antimuszkarinerg, és antihisztaminerg hatással bírnak, így kifejezett
szedatív és hipotenzív szerek, antipszichotikus hatásuk közepesnek
mondható → két jelentősebb képviselője van: chlorpromazin
(Thorazine, Hibernal inj.) → ez volt az elsőként felfedezett szer,
manapság csak akut pszichotikus állapotokban, valamint a műtéti
premedikáció részeként használják; promethazin (Pipolphen) →
kifejezett H1 antagonista hatása miatt hányáscsillapítóként
használják akkor, ha más szerek nem hatnak, valamint ezen hatása
miatt alkalmas különféle allergiás állapotok kiegészítő kezelésére is.
Emellett a csillapíthatatlan csuklás kezelésére is jó.
 piperidin származékok → kis jelentőségű csoport, legfontosabb
tagja a pipotiazin. Ebbe a csoportba sorolható még a thioridazin is,
melyet korábban széleskörűen használtak a skizofrénia
kezelésében, de idővel kiderült, hogy súlyos cardialis
mellékhatásokat okoz (tosades des pointes kamrai tachycardia,
hirtelen szívhalál), emiatt 2005-ben a forgalomból kivonásra került.
 piperazin származékok → a csoporton belül ezeknek van a
legnagyobb hatékonyságuk a pszichózis kezelésében, más
receptorokhoz kevésbé kötődnek, viszont kifejezett
extrapiramidális tüneteket okoznak, illetve leggyakrabban ők
válthatnak ki malignus neuroleptikus szindrómát → ide tartozó
szerek a fluphenazin, perfenazin, thietylpiperazin, utóbbit
hányáscsillapításra is használják

2. tioxanténok: Az előbbihez hasonló vegyületek, szerkezetükben a különbség annyi,

hogy a fenotiazin váz 10. pozíciójában lévő N helyett C-atom található, és az
ehhez kapcsolódó oldalláncok alapján ugyanazok a származékok különíthetők el
→ az egyes szerek receptorokhoz való affinitása megegyezik a megfelelő
fenotiazin vegyületével. Közülük manapság már csak néhány szer van
forgalomban, például a zuclopenthixol (Cisordinol), flupenthixol (Fluanxol) vagy a
chlorprothixen (Truxal) → jórészt kis potenciálú szerek, de az előbbi kettő depó
injekció formájában is használható.

3. butirofenonok: Az I. generációs szerek közül a legjelentősebb, még ma is gyakran

alkalmazott vegyületek → nagy szelektivitással kötődnek a D 2 receptorhoz,
meglehetősen erős szerek, viszont ebből adódóan jelentős mellékhatásokkal
 járnak a dopaminerg rendszeren → két fontos képviselője van: haloperidol
(Haloperidol tbl., csepp, inj.) → alapszernek tekinthető az akut pszichózis
kezelésében, emellett használják a műtéti premedikáció részeként, illetve
neuralgiás fájdalmak csillapítására is → egy tablettában 1,5 mg Haloperidol van,
napi maximális dózisa 30 mg; injekció formájában 1 ampulla 5 mg Haloperidolt
tartalmaz, melyből maximum 15 mg adható naponta; droperidol → az előbbihez
hasonló, bár a szkizofrénia kezelésében kisebb szerepe van, helyette a neurolept
analgézia kiváltására használják (olyan állapot, amikor a beteg nincs ébren,
fájdalmat nem érez, de képes egyszerű kérdésekre válaszolni).

Atípusos antipszichotikumok: Heterogén vegyületek, elsősorban hatásmechanizmusuk

alapján lehet őket csoportosítani:

1. dopaminerg-szerotoninerg antagonisták:
 clozapin (Clozaril, Leponex) → dibenzepin származék, ez számít a
prototípus vegyületnek → a D2 receptoron alig van hatása, elsősorban
az 5-HT2A receptort gátolja (magas 5-HT 2/D2 blokkolási arány!), de
kisebb mértékben más receptorokon is gátló hatást fejt ki → kedvező
terápiás hatású vegyület, bizonyítottan hat a negatív tünetekre, javítja
a kognitív funkciót és hatékonyan csökkenti a beteg izgatottságát →
alkalmazását korlátozza, hogy potenciálisan súlyos mellékhatásokkal
bír (agranulocytosis, elhízás, metabolikus szindróma, görcsküszöb
csökkentése, QT-megnyúlás, myocarditis), melyek miatt rendszeres
laboratóriumi kontroll vizsgálatok szükségesek (az első fél évben
hetente, majd 3 hetente). Emiatt alkalmazását szigorú feltételekhez
kötik, nem elsővonalbeli szer, inkább a terápiarezisztens szkizofrénia
kezelésében jön szóba. A clozapin egy újabb származéka a loxapin,
mely metabolikus mellékhatásoktól mentes, egyebekben a clozapinhoz
hasonló.
 olanzapin (Zyprexa, Parnassan) → előbbihez hasonló vegyület,
blokkolási aránya kisebb, de mesolimbikus szelektivitása nagyobb, és
nem okoz agranulocitózist sem. Ez az egyik leggyakrabban alkalmazott
szer a szkizofrénia hosszú távú kezelésében, illetve létezik rövid hatású
intramuscularis készítménye is, mely a vizsgálatok szerint a
haloperidolnál is gyorsabban szünteti meg a pszichotikus tüneteket.
Két leggyakoribb mellékhatása a testsúlynövekedés és a szedáció.
 risperidon (Risperdal), paliperidon (Invega) → utóbbi a risperidon
aktív metabolitja, egyforma mértékben kötődnek a D 2 és 5-HT2A
receptorokhoz, hosszú távú kezelésre használatosak
 quetiapin (Seroquel, Ketilept) → az olanzapinhoz hasonló tulajdonságú
szer → a skizofrénia mellett nagyon jó hatású különféle agitáltsággal,
akut pszichózissal járó állapotokban
2. szelektív dopaminerg antagonista:
 tiaprid (Tiapridal) → szelektíven gátolja a D2 és a D3 receptorokat, rövid
távú alkalmazása mellett gyakorlatilag nincs extrapiramidális kockázata
→ időskori pszichózisban az elsőként választandó szer, emellett
használják még alkoholmegvonási szindrómában a delírium tüneteinek
csökkentésére
 amisulprid (Amitrex) → előbbihez hasonló

3. szelektív dopaminerg agonista:

 aripiprazol (Abilify) → ez volt az első olyan szer, amely nem D 2
antagonistaként hat → 5-HT2 antagonista, és parciális agonista a D 2 és
5-HT1 receptorokon → kifejezett antipszichotikus hatása van, hosszú
távon az egyik leghatékonyabb szer a szkizoform kórképek
kezelésében, mindemellett úgy tartják, hogy ennek van a legkevesebb
mellékhatása is, főleg a metabolikus és extrapiramidális hatások
tekintetében
 cariprazine → a legújabb atípusos antipszichotikum, receptoriális
hatását tekintve elsősorban parciális D3 agonista, illetve kisebb
affinitással D2 és 5-HTA1 agonista → feltételezik, hogy hatása az
endogén dopaminszinttől függ → amennyiben az magas (pl.
szkizofréniában), úgy a dopamin receptorokon antagonistaként hat,
viszont ha alacsony (bipoláris depresszió), akkor agonistaként
viselkedik → ennek a kettős természetnek köszönhetően mindkét
kórképben hatásos tud lenni
A szkizofrénia jelenleg érvényben lévő kezelési protokollja (2018):

egyéb indikációk:

 Parkinson-kórhoz társuló pszichotikus tünetek kezelése → a betegség

előrehaladásával egyre gyakoribbá válnak a hallucinációk, deluzív zavar →
ez a terület igazi terápiás kihívást jelent, ugyanis a betegség kezelésére
használatos dopamin agonista szerek pszichotikus tüneteket okozhatnak,
viszont az ezek kezelésére szolgáló antipszichotikumok a betegség
extrapiramidális tüneteit jelentősen ronthatják → 2016-ban forgalomba
került egy új atípusos antipszichotikum, a pimavanserin (Nuplazid), amely
inverz agonista/antagonista hatással bír az 5-HT2A és az 5-HT2C
 receptorokon, ugyanakkor nincs érdemleges hatása a dopamin
receptorokon, ennek megfelelően nem okoz extrapiramidális
mellékhatásokat
 Gilles de la Tourette szindróma → facialis és vokális tic-kel, coprolaliával,
echolaliával járó extrapiramidális mozgás- és viselkedészavar →
elsősorban haloperidol próbálható
 csillapíthatatlan hányinger, hányás, csuklás → promethazin, haloperidol
 időskori agitáció, zavartság, nyugtalanság → risperidon, quetiapin

Mellékhatások: Nagy jelentőségűek, a klasszikus szereknél akár életet is fenyegetőek

lehetnek:
centrális:
 extrapiramidális tünetek → a nigrostriatalis dopaminerg rendszer gátlása
miatt alakulnak ki
o akut dystonia → korán kialakuló, reverzibilis neurológiai hatás → a
fej-nyak régió izmainak összehúzódása (spasticus retrocollis,
torticollis)
o parkinsonismus → tremor, rigiditás, bradykinézia jellemzi, de
szintén reverzibilis
o achatisia → motoros nyugtalanság
o tardív dyskinézia → a kezelés legfontosabb nem kívánt hatása, a
tartósan kezelt betegek 20-40%-ban kialakul, és akár irreverzibilis is
lehet → orofacialis dyskinéziával, kiterjed athetoid-choreiform
mozgásokkal jár → háttere nem tisztázott, oka lehet a dopamin
receptorok hiperszenzitivitása, vagy a kezelés során fellépő
kolinerg deficit → kezelése: dózis csökkentése; atípusos szerre
váltás; antikolinerg szerek elhagyása → egyik sem kielégítő
 malignus neuroleptikus szindróma → súlyos, életveszélyes, az esetek 10-
20%-ban halálos tünetegyüttes → elsősorban potens szerek (fluphenazin,
haloperidol) nagy dózisú, parenteralis adása mellett fordul elő az
extrapiramidális tünetekre érzékeny betegknél, általában napok-hetek
múltán → fő tünetei: extrapiramidális tünetek (súlyos akinézia, rigor,
izomfeszülés), láz, progresszív tudatzavar (kezdetben csak zavartság, majd
stupor, coma), vegetatív tünetek (tachycardia, verejtékezés, ingatag
vérnyomás), laboratóriumi eltérések (leukocytosis, emelkedett CK,
fokozott vvt-süllyedés) → kezelés: szer azonnali elhagyása; légzés és
keringés fenntartása, dopamin-agonista adása (bromocriptin, amantadin),
izomrelaxáns adása (dantrolen)
 hiperprolactinaemia → a tuberoinfundibularis dopaminerg rendszer
gátlása miatt → normálisan az adenohipofízisben termelődő prolactin a
hipotalamuszból jövő dopamin gátlása alatt áll (emiatt nevezik prolactin
inhibiting factornak is) → amennyiben ezt a pályát gátoljuk, a prolactin
 szekréció állandóvá válik → férfiakban gynecomastiát és impotenciát,
nőkben amenorrheát, galactorrheát és infertilitást vált ki
 metabolikus hatások → legfontosabb az elhízás, mely feltehetően a
szerotoninerg gátlás miatt alakul ki, leginkább a dibenzepin
származékoknál jelentkezik → mellette gyakori lehet még az
inzulinrezisztencia, a hipertonia és a hiperlipidaemia is
 szedáció, aluszékonyság → H1 receptor gátlása miatt
 delírium → centrális antikolinerg hatás miatt → fluktuáló tudatzavar,
dezorientáció, vegetatív tünetek
perifériás:
 orthostaticus hypotensio → α-adrenerg gátlás miatt
 QT-megnyúlás, cardialis arrhythmiák
 vérképzőszervi tünetek → clozapin esetén agranulocytosis
 paraszimpatolitikus hatás → muszkarinerg gátlás miatt → obstipatio,
vizeletretenció, látászavar, száj- és szemszárazság
túladagolás: Mivel a szerek terápiás szélessége viszonylag nagy, ezért csak ritkán
fatális kimenetelű → KIR-i depresszió tüneteivel jár, álmosság, konvulziók, coma
jelentkezhet, emellett bizonyos bizonyos II. generációs szerek esetén QT-megnyúlás,
és ennek talaján malignus kamrai arrhythmia alakulhat ki.

Összehasonlító táblázat a legfontosabb antiszpichotikumokról:

Lítium: Specifikus antimániás szer, melyet a bipoláris depresszióban hangulatstabilizálóként
alkalmaznak → megakadályozza, hogy a depressziós és a mániás fázis egymásba átcsapjon,
ezért fázisprofilaktikumnak is nevezik → a terápiában karbonát sóját használják.

hatásmechanizmus: Pontosan nem ismert, a legelfogadottabb nézet szerint az

ingerlékeny szövetekben képes a nátriumot helyettesíteni az akciós potenciál
kialakítása során, a sejtekből viszont csak késleltetve pumpálódik ki, ezáltal tartósan
akkumulálódik → megzavarja a sejtek nyugalmi membránpotenciálját. Újabb
kutatások kimutatták, hogy a lítium emellett képes interakcióba lépni bizonyos G-
fehérjékkel, és csökkenti azok aktivációját (elsősorban a protein kináz C útvonalon),
valamint befolyásolja az adenilát-cikláz működését is.
Hatása kb. 3 hetes látenciával fejlődik ki, ezért az akut mániás epizódok kezelésére
alkalmatlan → ilyen esetben, ha a beteg kifejezetten nyugtalan, akkor kezdetben
antipszichotikummal vagy nagy potenciájú BDZ-vel (clonazepam) kell együtt adni.
A lítiumra adott terápiás válasz alapján a betegek három csoportba sorolhatók:
 reszponder → a mániás epizódok megszűnnek, teljes tünetmentesség
érhető el → a betegek kb. harmada ide sorolható
 részleges reszponder → nincs teljes tünetmentesség, de a mániás
epizódok ritkábban jelentkeznek, és sokkal rövidebb ideig tartanak → a
betegeknek szintén kb. a harmada tartozik ide
 non-reszponder → a lítium nem okoz érdemleges változást a betegség
lefolyásában → ide sorolható a betegek fennmaradó része → ezekben az
esetekben lítium helyett valproátot vagy carbamazepint szokás adni,
melyek ilyenkor is hatékonyak tudnak lenni

farmakokinetika: Oralisan adva csaknem tökéletesen felszívódik, majd a teljes

víztérben megoszlik, kiválasztása pedig a vesén át történik, egy része aktív
transzporttal visszavételre kerül a tubulusokban → mind a felszívódás, mind az
exkréció során verseng a Na-mal, a Na-depléció (hasmenés, verejtékezés,
diuretikumok) fokozza a Li toxicitását.
Mivel a lítium a vesén át ürül, ezért a GFR csökkenése esetén a dózist csökkenteni
kell, esetleg átmenetileg el is kell hagyni.

mellékhatások: Időbeli jelentkezés alapján két csoportjuk van:

 korai → a terápia első néhány hetében jelentkeznek → szédülés, fejfájás,
GI tünetek, remegés, fáradékonyság → általában maguktól elmúlnak
néhány hét alatt
 késői → hypothyreosis (gátolja a jódfelvételt és a hormonszintézist),
nephrogén diabetes insipidus (gátolja az ADH hatását a
gyűjtőcsatornákon)

intoxikáció: A lítium terápiás tartománya nagyon szűk, optimális vérszintje 0,5-1

mmol/l, a túladagolás tünetei pedig már 1,5 mmol/l felett jelentkeznek → kezdetben
egyre fokozódó tremor, verejtékezés, hányinger, hányás, hasmenés, szédülés, ataxia,
 dysarthria jelentkezik → súlyos mérgezés esetén epileptiform görcsök, coma, majd a
légzés és a keringés összeomlása következik → intenzív osztályos ellátást igényel.
A túladagolás megelőzése érdekében a lítium vérszintjét folyamatosan kontrollálni
kell → a terápia kezdetén hetente/ 2 hetente, majd fél év után havonta/2 havonta →
ebből következik, hogy a lítiumot csak olyan betegnek célszerű hosszú távra felírni,
akinél a rendszeres kontroll biztosított.

Chloramphenicol és tetracyclinek

A fehérjeszintézist gátló AB-ok közé tartoznak, széles spektrumú, bakteriosztatikus szerek →

régebben kiterjedten alkalmazták őket, de mára a rezisztencia miatt hatékonyságuk
jelentősen csökkent, emiatt használatuk visszaszorulóban van, főleg igaz ez az előbbi szerre,
mivel ennek a toxicitása is igen nagy.

Chloramphenicol:

szerkezet: Egyszerű szerkezetű, kis méretű, lipofil, apoláris jellegű vegyület → ebből
adódóan nagyon kedvező farmakokinetikája van → oralisan adva kitűnően
felszívódik, szövetekbe való bejutása jó, terápiás szintet tud elérni a KIR-ben, a savós
hártyákban, szemben és a tályogüregben is, emellett a placentán is képes áthatolni.

hatásmechanizmus: A bakteriális riboszóma 50S alegységéhez kötődve gátolja a

peptidyl-transzferáz működését, így megakadályozza a peptidkötések kialakulását,
ezáltal a fehérjelánc elongációját.

hatásspektrum: Széles spektrumú szer → G+, G- aerob és anaerob kórokozók ellen

egyaránt hatásos, emellett olyan speciális kórokozók ellen is hat, mint a Rickettsiák,
Chlamydiák, Erlichiák, Spirochaeták → mára jórészt csak ezen utóbbiak tartották meg
érzékenységüket, más, hagyományos bacik rezisztenssé váltak → emiatt indikációs
köre jelentősen beszűkült, szinte kizárólag csak olyan életveszélyes infekciók
kezelésében használják, ahol más szerek nem hatnak vagy nem alkalmazhatóak (pl.
súlyos Salmonella infekció, agytályog, rickettsiosis, Meningococcus meningitis, lokális
szemfertőzések).

rezisztencia: Két mechanizmus révén alakulhat ki → vagy permeabilitás csökkenés

miatt a szer bejutása akadályozott, vagy bakteriális enzimek révén inaktiválás
következik be (többnyire deacetiláció).

mellékhatások: Az egyik legtoxikusabb AB, elsősorban ez korlátozza a

felhasználhatóságát.
  legsúlyosabb mellékhatását a csontvelő károsítása jelenti → a szer képes
az emlős sejtek mitokondriális fehérjeszintézisét is gátolni, elsősorban az
erythroid prekurzorokban → első tünetként anaemia jelentkezik, majd
később leukopenia és thrombocytopenia → ezek dózisfüggő módon
alakulnak ki, általában reverzibilisek, de időnként visszafordíthatatlan
csontvelő depresszió, aplasticus anaemia és agranulocytosis alakul ki,
melyek igen nagy letalitásúnak számítanak
 „gray baby” szindróma → újszülöttekben alakul ki, hátterében a szer
csökkent eliminációja áll → normálisan a chloramphenicol inaktivációja a
májban glükuronsavas konjugációval történik, ebben az életkorban ez
azonban még nem elég fejlett ahhoz, hogy kellő mennyiségű szert legyen
képes detoxifikálni → az akkumulálódó chloramphenicol hányást,
hypothermiát, shockot és a bőr szürkés elszíneződését váltja ki
 GI panaszok

Tetracyclinek: Eredetileg természetes eredetű, Streptomyces fajok által termelt AB-ok →

sokféle szubsztituált vegyület tartozik ide, prototípusát a chlortetracyclin és az
oxytetracyclin jelentette, de manapság a klinikai gyakorlatban szinte kizárólag a doxycyclint
(Doxytidin, Doxypharm) használják kedvezőbb farmakokinetikai tulajdonságai miatt.

hatásmechanizmus: A bakteriális riboszóma 30S alegységén hatnak, itt gátolják az

aminoacil-tRNS bekötődését, így a peptidlánc növekedése leáll → hatásuk
bakteriosztatikus.

hatásspektrum: széles, G+ és G- bacik ellen egyaránt hatnak, valamint az előbbihez

hasonlóan hatékonyak az IC bacik, Spirochaeták, sejtfal nélküliek, valamint a Vibrio
fajok ellen → a hagyományos bacik nagy része már ellene is rezisztens, így a
szokványosnak mondható fertőzésekben többnyire már nem hatékony. Szerepe
elsősorban speciális indikációkban van → Chlamydiák, Mycoplasmák által okozott
atípusos pneumónia és STD, Lyme-kór, tularaemia → ilyenkor a szokványos adagja
100 mg napi egy vagy két alkalommal, ez a szer legnagyobb elérhető kiszerelése. A
doxycyclinnek emellett anti-protozoon hatása is van, alkalmas a malária profilaxisára.

farmakokinetika:
 oralisan adva a doxycyclinnek a legjobb a felszívódása → ezzel
kapcsolatban annyit érdemes megjegyezni, hogy a tetracyclinekre
általában elmondható, hogy kelátképző vegyületek, azaz többértékű
fémekkel oldhatatlan komplexet alkotnak → a béltraktusban lévő Ca, Mg,
Fe, Al, antacidumok, tejtermékek a felszívódását rontják
 megoszlása széleskörű, a csontokban és a fogakban is akkumulálódik,
valamint a magzatba is átjut, viszont a KIR-be a doxycyclin nem, csak a
minocyclin jut be
 metabolizmusuk a májban történik glükuronsavas konjugáció révén, majd
az epével választódnak ki, és enterohepatikus körforgáson mennek át →
 ezt követően választódnak ki a vesében → a doxycyclin esetén a vesén át
történő elimináció elhanyagolható, ezért a szer féléletideje hosszabb, mint
más szereké → napi 1x is elegendő az adagolása

rezisztencia: Elterjedt, mechanizmusa szerint aktív efflux, melyet egy, a plazmid által
kódolt fehérje irányít → valamennyi tetracyclin származék esetén keresztrezisztencia
áll fenn.

mellékhatások:
 a csontokban és a fogakban lévő Ca-mal komplexet képezve tartósan
felhalmozódnak, ezáltal akadályozzák a zománcképződést és a
mineralizációt → fejlődési zavarokat okozhatnak → emiatt kontraindikált
adásuk a fejlődés lezárulása előtti életkorban, valamint terhesség idején
 GI panaszok → hányinger, hasmenés, nyelőcsőfekély
 fényérzékenység → szabadban dolgozóknak nem ajánlatos adni
 normál flóra megzavarása miatt szuperinfekciók jöhetnek létre → főleg
Candida, rezisztens Staphylococcus és C. difficile fertőzések
 májkárosodás

A tetracyclinek kapcsán meg kell még említeni a tigecyclint (Tygacil) is → ez a minocyclinnek

egy újabb származéka, melynek nagy előnye az, hogy eltérő szerkezetéből adódóan képes
semlegesíteni a többi tetracyclin ellen kialakuló rezisztencia mechanizmust, ezáltal olyankor
is hatékony lehet, ha más szerek már hatnak → spektruma kiterjed az MRSA, VRSA, VRE, az
ESBL-t termelő G- baktériumok, multirezisztens Acinetobacter, így indikációját elsősorban
ezen multirezisztens bacik által okozott, komplikált bőr, lágyrész és abdominális infekciók
jelentik. Hátránya, hogy csak iv. adható. Kiválasztása az epével történik, így csökkent
vesefunkció esetén a dózisát nem kell módosítani.

Az exokrin pankreász, a máj és az epeutak

farmakológiája

Exokrin pankreász: Az exocrin dysfunctio esetén a farmakoterápiás lehetőségünk az

emésztőenzimek pótlása → szóba jöhet krónikus pancreatitis, cystás betegség, parenchyma
resectio esetén → ezekben az esetekben az enzimek csökkent termelődése miatt emésztési
problémák lépnek fel → mivel a szerv rezerv kapacitása nagy, ezért tünetek csak nagy
mértékű, legalább 80%-os dysfunctio esetén alakulnak → leggyakrabban malabsorptio,
hasmenés, steatorrhea, fogyás jellemzi.
A pótlásra olyan preparátumok alkalmasak, melyek nagy mennyiségben tartalmazzák az
emésztőenzimeket → pancreatin és pancrelipáz (Dipankrin, Kreon, Neo-Panpur) → amiláz,
lipáz és proteáz enzimek keveréke, utóbbi aktivitása jóval nagyobb, elsősorban ezt
alkalmazzák terápiásan → bélben oldódó és nem bélben oldódó formái vannak, utóbbi
esetén egyidejű savcsökkentő terápiára is szükség van, mivel a gyomorsavban lévő HCl és
pepszin inaktiválja az enzimeket → a készítményeket az étkezés előtt kell bevenni, és
szétrágás nélkül lenyelni → szájban való szétrágás esetén oropharyngeális mucositist okoz,
nagyobb adagban hasmenés és hasi fájdalom jelentkezhet, de egyéb jelentős mellékhatásuk
nincsen.

Az epeműködésre ható szerek:

epekövesség terápiája: Alapvetően sebészi, csak válogatott, műtétre alkalmatlan

betegek esetén jön szóba a gyógyszeres kezelés → ennek célja az epekövek feloldása,
és az epetermelés olyan irányú befolyásolása, hogy a kőképződés gátolva legyen →
erre két epesavtartalmú készítmény van forgalomban: chenodiol és
ursodeoxycholsav (Ursodiol, Ursofalk → neve onnan ered, hogy a medvék epéjében
nagy mennyiségben megtalálható) → hatásukra nő az epesavak relatív
koncentrációja, csökken a lipidek epébe történő szekréciója és csökken az epe
koleszterin tartalma, így összességében kevésbé lithogén jellegű epe termelődik → a
kezelés csak abban az esetben hatásos, ha a kövek mérete nem haladja meg a 15
mm-t, legalább 80%-ban koleszterinből épülnek fel, az epehólyag működése
megtartott és nincs elfolyási akadály az epeutakban → azonban még ebben az
esetben is megkérdőjelezhető a hatékonyságuk, a betegek kb. 60%-nál van
eredménye a terápiának, és a befejezését követően gyakori a kövek újraképződése.
Legfontosabb mellékhatásuk a hasmenés és a májkárosodás, ezek kevésbé
jelentkeznek Ursodiol adása mellett. Ennek a készítménynek még két másik
indikációja is van: egyrészt adják őket obes betegek nagyobb mértékű fogyása esetén,
az epekövek megelőzése érdekében, másrészt a primer biliáris cirrhosis korai
szakaszában májvédő hatású lehet → utóbbi esetén nemcsak az epetermelésre
gyakorolt hatását használják ki, hanem bizonyítottan enyhe immunmoduláns hatással
is bír, csökkenteni képes a proinflammatorikus citokinek termelődését és az epeúti
epithelantigének prezentációját.

epekőkólika terápiája: Akut esetben az elsődleges cél a tüneti kezelés, melynek két
komponense van:
 fájdalomcsillapítás → kevésbé súlyos fájdalom esetén NSAID szerek,
elsősorban metamizol (Algopyrin), mivel ennek a legerősebb a
fájdalomcsillapító hatása. Ha ez nem elegendő, akkor az opioidok jönnek
szóba, itt a pethidin (Dolargan inj.) az elsőként választandó, mivel az
opiodok közül ez gyakorol a legkisebb összehúzó hatást az Oddi-
sphincterre
 simaizomgörcs oldása → elsőként a drotaverin (Nospa) jön szóba → ez egy
papaverin analóg ópiát vegyület, de nincs kábító fájdalomcsillapító hatása,
szelektíven a simaizomra hat. Mellett adhatók még antimuszkarin szerek
(butilscopolamin – Buscopan inj.), nitrátok vagy verapamil.
 Az epés eredetű hasi fájdalmak esetén differenciál-diagnosztikai lehetőségként a
kövesség mellett gondolni kell obstrukció nélküli, ún. funkcionális epeúti betegségre
is, ezek közül leggyakoribb az Oddi-sphinchter dysfunctioja → a kettő elkülönítésére
szolgál az ún. Nardi-Acosta teszt → ez egy provokációs teszt, mely során a betegnek
morfint és neosztigmint (Stigmosan) adnak, előbbit a sphincter összehúzása, utóbbit
a pankreász emésztőnedv szekréciójának fokozása érdekében → dysfunctio esetén a
szerek beadását heves felhasi fájdalom és emelkedett szérum lipáz/amiláz szint kíséri,
mindkettő teljesülése esetén a teszt pozitívnak tekinthető.

A májműködésre ható szerek:

gyógyszerek okozta májkárosodás: A máj az exogén vegyületek lebontásának

központi szerve, az oralisan beadott szerek a felszívódásuk után elsőként a májat érik
el a portalis keringés útján, így itt nagyobb koncentrációban jelennek meg, mint a
szervezet más részein → nagyobb a toxikus károsodás esélye → megjelenési formái:
 direkt májkárosodás → ebbe a csoportba olyan ún. obligát hepatotoxinok
tartoznak, melyek hatása előre megjósolható, dózisfüggő módon alakul ki
és direkt hepatotoxicitással bírnak → ilyet válthat ki a paracetamol, a vas,
a szén-tetraklorid, a tetracyclin, vagy a gyilkos galóca toxinja
 indirekt májkárosodás → az intrahepatikus epeutakat károsító, ezáltal
cholestasist létrehozó anyagok, ez gyakran sárgasággal és viszketéssel
társul a bilirubin és az epesavak felhalmozódása miatt → oralis
fogamzásgátlók, anabolikus szteroidok, fenotiazinok
 idiosyncrasia → ún. fakultatív hepatotoxinok váltják ki, melyek hatása
előre nem megjósolható, nem dózisfüggő, és csak bizonyos egyénekben
jelentkezik az adott gyógyszer bevétele után, akár fél éves látenciával is →
alapvetően két típusát lehet elkülöníteni:
o metabolikus idiosyncrasia → a CYP enzimeket érintő, genetikailag
meghatározott rendellenességek, polimorfizmusok, melyek miatt a
szer lebontása az érintett egyénben eltér a populációs átlagtól
o immunológiai idiosyncrasia → az arra fogékony egyénekben a
gyógyszer hatására kóros immunreakció fejlődik ki a celluláris
és/vagy humorális komponensek részvételével → általában
hiperszenzitív alapon fejlődik ki, anti-mikroszómális antitestek
jelennek meg a citokróm P450 enzimcsalád bizonyos tagjai ellen,
emellett a betegek kb. ¼-ben extrahepatikus allergiás tünetek,
bőrkiütés, láz, ízületi fájdalom, eosinophilia alakul ki
Típusosan idiosyncrasias reakciót válthat ki a halothan, az isoniazid, a
methyldopa, a phenytoin, az ibuprofen, a phenylbutazon, az
erythromycin és a sulfonamidok → a kiváltott májkárosodás széles
skálán mozoghat a steatosistól az akut hepatitisen át egészen a
fulmináns májelégtelenségig.
májvédő szerek: Olyan vegyületek, amelyek potenciálisan alkalmasak a májkárosodás
kivédésére, mérséklésére, valamint a máj ellenálló képességének fokozására.
 silymarin (Hepabene, Silegon, Legalon drazsé) → a máriatövis extractuma,
többféle flavonoidot tartalmaz → antioxidáns és szabadgyök-fogó hatású,
emellett gátolja a lipidek peroxidációját, és fokozza a proteinek szintézisét
→ indikációját az akut májsejtnekrózis jelenti, bizonyítottan csökkenti az
alkohol, a szén-tetraklorid, az Amanita gombafajok és a vírus hepaptitisek
májkárosító hatását
 neomycin → aminoglikozid antibiotikum → májvédő hatása abban
nyilvánul meg, hogy oralisan adva gátolja a bélbaktériumok szaporodását,
ezáltal csökkenti a NH3 termelődését → véd a hepaticus encephalopathia
kialakulásával szemben. Nagy toxicitása miatt manapság már ritkán
használják, helyette a rifamixin (Normix) adható.
 laktulóz → hashajtó hatású diszacharid vegyület, mely a bélben szerves
savakra bomlik, így gátolja az NH3 felszívódását
 tioktánsav → alkoholos hepatitisben, gombamérgezésben jótékony hatású

akut májelégtelenség terápiája: Leggyakoribb okai a vírus hepatitisek és a

gyógyszerek/toxinok okozta májkárosodás → 4 fő klinikai jele: sárgaság (emelkedett
bilirubinszint), ascites (hypoalbuminaemia), hemosztázis zavar (megnyúlt APTI, PI,
thrombocytopenia), tudatzavar (hepatikus encephalopathia). A májelégtelenség
kapcsán megjelenő tünetek mérséklése intenzív osztályos terápiát igényel →
bizonyítottan hatásos specifikus gyógyszeres kezelése nincs, a terápia döntően
szupportív, tüneti jellegű → részét képezi a megfelelő mennyiségű folyadékbevitel és
elektrolitpótlás, kolloidok (hipertóniás dextróz infúzió, albumin), vitaminok, folsav,
friss fagyasztott plazma, májvédő szerek, profilaktikus AB adása. Végső esetben
májtranszplantációra kerül sor.

krónikus májelégtelenség, májcirrhosis kezelése: Leggyakoribb okai az alkoholizmus,

a vírus hepatitisek és az autoimmun hepatitis. Valamennyi szer csak tüneti kezelésre
alkalmas, egyik sem befolyásolja a már kialakult cirrhosis lefolyását
 antioxidánsok → többnyire E-vitamint ajánlanak napi 200 mg-os dózisban
→ csökkenti a hepatotoxikus szabad gyökök mennyiségét
 propranolol → csökkenti a vérátáramlás a splachnicus területen, ezáltal
mérsékli a portalis hypertensiót → nyelőcsővarixok esetén javasolt a
ruptura megelőzése érdekében
 izoszorbid-mononitrát → javítja a collateralis keringést
 aldoszteron antagonisták, furosemid → ascites esetén kezdetben oralisan,
majd hatástalanság esetén vénásan → ha ez sem segít, akkor indikált a
hascsapolás
 8. tétel

Általános érzéstelenítők

Általános érzéstelenítésről akkor beszélünk, amikor olyan reverzibilis KIR-i depressziót

hozunk létre, amely során az érzőműködések és a tudat átmenetileg kikapcsol, és a beteg a
külvilággal való kapcsolatát elveszíti, mindezt úgy, hogy az életfontosságú nyúltvelői
központok (légzés, keringés) érintetlenül maradnak → ezt az állapotot anesztéziának, vagy
más szóval narkózisnak nevezik→ a narkózis ismérvei a következők: az öntudat elvesztése
(hipnózis), a fájdalommentesség (analgézia), az emlékezet kiesése (amnézia), a harántcsíkolt
izmok ellazulása (relaxáció), a fájdalomra adott káros autonóm válaszok kizárása (anti-
nocicepció) → ezen ismérvek nem mindegyike abszolút kritériuma az anesztéziának,
bizonyos esetekben egyes elemek mellőzhető is. Az általános anesztézia létrehozására képes
vegyületeket összefoglalóan generális anesztetikumoknak (narkotikumoknak) nevezzük →
gyógyszertani szempontból ezek a vegyületek speciálisak, mivel sem terápiás, sem
diagnosztikus céljuk nincsen, egyetlen feladatuk, hogy a megkönnyítsék a műtétek
elvégzését, és csökkentsék a műtéti ártalmat
⇓
gyakorlatilag az összes szer így működik a jellegétől függetlenül, a különbség
leginkább a mellékhatásspektrumban van, és elsősorban a beteg általános állapota,
valamint a műtét típusa dönti el, hogy melyik narkotikumot alkalmazzák

A modern anesztézia kezdete az 1840-es évekre tehető, előtte csak alternatív módszerek
révén próbálták a sebészi beavatkozásokkal járó fájdalmat csillapítani (jeges vízzel való
hűtés, eszméletlennél tétel, alkohol, ópium), melyek hatékonysága messze elmaradt a
kívánttól → a sebészi gyakorlatban elsőként alkalmazott általános érzéstelenítő az éter volt,
első használata Henry Morton nevéhez fűződik → ez egy színtelen, jellegzetes szagú,
könnyen párolgó gáz, mely hatékonyságának köszönhetően sokáig a leggyakrabban
alkalmazott inhalációs narkotikum volt → hátránya, hogy nagyon gyúlékony, valamint
alkalmazása sok kedvezőtlen mellékhatással jár, így manapság már kikopott a gyakorlatból,
helyét jóval hatékonyabb és biztonságosabb szerek vették át.
A következő nagy előrelépést az 1930-as évek jelentették, ekkor adtak ugyanis először
intravénásan barbiturátot (thiopentalt) anesztézia céljából. Az ezt követő évtizedekben sorra
jelentek az újabb és újabb iv. és inhalatív szerek, melyek igen hatékonnyá tették a műtéti
altatást.

Hatásmechanizmus: Korábban a Meyer-Overton-féle lipidteória volt az elfogadott nézet

→ ennek értelmében valamennyi narkotikum hatásmódja ugyanaz, történetesen a
neuronális lipid membránban való felhalmozódás, és az azzal való nem specifikus interakciók
révén alakul ki, melyek másodlagosan befolyásolják az ionáramlást → molekuláris szinten
kétféle magyarázat létezett erre: az egyik az ún. volumen expanziós teória, melynek lényege,
hogy miután a narkotikum elér egy kritikus volument a sejtmembrán lipid fázisában, a lipid
kettősréteg szerkezete megváltozik, expandál, ami a Na-csatornák derformációját okozza, ez
pedig meggátolja az ionáramlást. A másik elmélet az ún. membránfluiditási teória→ ennek
lényege, hogy a kritikus volumen elérését követően a membrán „folyékonysága”, fluiditása
megváltozik és a kettős lipidréteg rendezettsége csökken, ami szintén az ionáramlást gátolja.
A lipid teróia értelmében a narkotikumok hatáserősségét a lipidoldékonyságuk szabja meg,
melyet a lipid-víz megoszlási hányadossal jellemeznek, ez minél nagyobb, a szer annál
lipidoldékonyabb és nagyobb potenciálú.

A mai felfogás szerint ennél egy jóval bonyolultabb mechanizmus áll a háttérben, melyet
összefoglaló néven protein teóriának neveznek→ eszerint a narkotikus hatás magyarázata,
hogy a szerek interakcióba lépnek a membránfehérjék (receptorok, ioncsatornák) hidrofób
doménjével, ami az ioncsatorna permeabilitásának változását eredményezi → hatásuk
alapvetően három szinten érvényesül:
 molekuláris szintű hatások → alapvetően serkentik a gátló hatású
neurotranszmittereket, és gátolják a serkentő hatásúakat → több receptoron
keresztül valósul meg:
o GABAA receptor → allosztérikus módon facilitálják a GABA bekötődését,
ezáltal növelik a receptor érzékenységét → a csatorna nyitási frekvenciája
megnő → ez a hatás elsősorban az iv. narkotikumoknál jelentezik
o agyi nikotinerg Ach receptor → az inhalációs narkotikumok képesek
csökkenteni a csatorna nyitvatartási időtartamát, ezáltal gátolják az Ach
serkentő hatását
o two pore domain K-csatorna → speciális ligandfüggő csatorna, melyet az
inhalációs narkotikumok képesek megnyitni, ezáltal hiperpolarizációt
váltanak ki
o NMDA-receptor → gátló hatást gyakorolnak rá, de ez csak három szerre
jellemző: ketamin, N2O és xenon
o egyéb: neurotranszmitterek felszadulását mediáló fehérjék gátlása (SNAP-
25, szintaxin)

Összességében tehát elmondható, hogy az iv. szerek elsősorban a GABA-receptoron

keresztül hatnak, míg az inhalációs szerek sokféle támadásponton át fejtik ki
hatásukat.

 celluláris szintű hatások → általánosságban az agyi idegsejtek aktivációs állapotát

csökkentik → mechanizmusai:
o hiperpolarizáció → gátolva lesz az akciós potenciálok kialakulása, és
csökken a pacemaker neuronok aktivitása
o szinaptikus neurotranszmisszió gátlása → preszinaptikusan felszabadulás
gátlás, posztszinaptikusan receptorral való interferálás
 anatómiai szintű hatások → több agyterületre kiterjedő depresszív hatás
o motoros cortex és gerincvelő → izomrelaxáció, reflexek gátlása
 o agytörzs (formatio reticularis) → eszméletvesztés, cardiovascularis és
respiratorikus szupresszió
o hippocampus → amnesia
o szenzoros cortex, thalamocorticalis pályák, hátsó szarv substantia
gelatinosa → analgesia

Általános hatások: A fentebb említett öt alapvető farmakológiai hatáson túl, függetlenül

a szer jellegétől, az érzéstelenítőknek van néhány szervezetre gyakorolt általános
mellékhatása, mely egyfajta válaszreakcióként jelenik meg alkalmazás során:
 artériás vérnyomás csökkenése → több oka van: vasodilatatio, szívizom
kontraktilitásának csökkenése, szimpatikus tónus gátlása (ez utóbbinak a
gyakorlati vonatkozása annyi, hogy pl. egy politraumatizált beteg esetén a
vérnyomás egyetlen fenntartója az adrenerg tónus → amennyibben ezt
anesztetikummal kiikatják, az akár a keringés összeomlásához is vezethez, így
ilyenkor csak módjával szabad ezen szereket használni)
 légzési frekvencia, perctérfogat és belégzési térfogat csökkenése → a
légzőközpont gátlása miatt alakul ki → artériás hypoxiát és hypercapniát okoz
 hypothermia → a testhőmérséklet 36oC alá csökken a csökkent metabolizmus és
hőtermelés miatt
 hányinger, hányás, → kemoszenzitív trigger zóna ingerlése miatt
 aspiráció → alsó oesophagus sphincter elernyedése miatt regurgatio, ennek
kapcsán aspiratios pneumonia alakulhat ki → endotrachealis intubálással
kivédhető

Az anesztézia szakaszai:

1. bevezetés (indukció) → az ébrenlétből a műtéti beavatkozáshoz szükséges

mélységű narkózis elérése → ez az anesztézia legkritikusabb szakasza,
statisztikailag kimutatható, hogy ilyenkor következik be a legtöbb szövődmény →
emiatt arra kell törekedni, hogy az indukció a lehető legrövidebb idő alatt
végbemenjen, a beteg megfelelő előkészítését követően
2. fenntartás → a narkózis mélységének és a beteg megfelelő állapotának biztosítása
a beavatkozás alatt → a cél az, hogy az anesztéziát mindvégig olyan szinten kell
tartani, hogy a beteg ne ébredjen fel, ne érezzen fájdalmat, ne maradjanak
emlékei, ne mozogjon és cardiorespiratorikusan stabil maradjon
3. befejezés → a beteg felébresztése → arra kell törekedni, hogy a műtét végeztével
mielőtt visszatérjen a beteg öntudata, spontán légzése, reflexei → minél
gyorsabban kiürülő anesztetikummal végeztük az altatást, annál könnyebb,
biztonságosabb lesz az ébredés

Felosztás: Alapvetően két nagy csoportot tudunk elkülöníteni:

 inhalációs narkotikumok → vagy illékony folyadékok, vagy gáz halmazállapotú
vegyületek → az inhalációs narkotikumok előnye, hogy könnyen és folyamatosan
 adagolhatóak, koncentrációjuk a vérben bármikor változtatható és nagyrészt
változatlan formában ürülnek a tüdőn keresztül. Hátrányuk, hogy használatuk
speciális eszközöket igényel (párologtató, altatógép), a narkózis indukciója pedig
lassabb és elhúzódóbb lehet.
 intravénás narkotikumok → egyes szerek csak ebben az indikációban
használatosak (propofol, etomidat), míg mások más gyógyszercsalád tagjai
(barbiturátok, BDZ-k, opioidok) → az iv. narkotikumok előnye, hogy könnyen,
gyorsan bevihetők, hatásuk gyorsan beáll és nem függ a légzéstől, egyidejűleg
több szer is kombinálható. Hátrányuk, hogy a beadott dózis nem módosítható, így
nagyobb a túladagolás esélye, eliminációjuk szerv-/enzimfüggő és gyakrabban
váltanak ki allergiás reakciót.

Intravénás narkotikumok: Kis méretű, hidrofób, különböző kémiai szerkezetű molekulák

tartoznak ide → a narkózis indukciójának sebessége gyors, már egy cirkulációs ciklus alatt is
képesek hatni, a hatás megszűnését a redisztribúció okozza, mely során a szerek a KIR-ből
kimosódva a perifériás kompartmentben halmozódnak fel. Fontos megjegyezni, hogy
hatásukban nagy egyéni variabilitás áll fenn, az életkor, és bizonyos betegségek nagyban
befolyásolják a szükséges dózist (az alacsony perctérfogattal járó állapotok (idős kor,
szívbetegség, shock) esetén a dózist csökkenteni kell, mivel ilyenkor a KIR-ből való kimosódás
lassabb).
1. thiopental (Trapanal): Az elsőként alkalmazott iv. narkotikum, egy ultragyors
hatástartamú barbiturát → hatása 1 perc után kialakul, és nagyjából 8-10 perc
alatt lecseng → a narkózis indukciójára használják, dózisa 3-5 mg/kg, ismételt
injekcióban adva a hatása elhúzódóbb, mivel ilyenkor a zsírszövetben még
folyik az akkumuláció (12 óra fél életidő!). A gyakorlatban nátriumsóját
használják, mely por formájában van jelen, ezt desztillált vízben kell feloldani,
így egy erősen alkalikus oldatot kapunk.

mellékhatások
 csökkenti az agyi vérátáramlást, metabolizmust és
oxigénfogyasztást, így az intracranialis nyomás is csökken →
terápiásan is kihasználható az idegsebészetben
 kis mértékben deprimálja a cardiovascularis és a
légzőrendszert
 alkalikus volta miatt a szövetek közé jutva necrosist
provokál, artériás adás esetén endarteritis, spasmust vált ki
→ amennyiben nincs az érintett területnek kielégítő
collateralis keringése, súlyos ischaemia alakulhat ki
 enziminduktor hatású → többek között indukálja a δ-amino-
levulinsav-szintetáz enzimet, így fokozza a porfirinek
szintézisét → porfiria variegata és akut intermittáló porfíria
esetén életveszélyes rohamot válthat ki → abszolút
kontraindikációt jelentenek
  hisztamin felszabadulást provokál, ezért az arra érzékeny
egyénekben asthmás rohamot válthat ki

2. propofol (Diprivan): A leggyakrabban használt iv. narkotikum → népszerűsége

annak köszönhető, hogy nagyon gyors (kb. 30 s alatt kialakuló), kellemes és
biztonságos narkózist biztosít, a szervezetben gyorsan metabolizálódik, ezért
clearance nagy, és az ébredést követően sem okoz másnaposság érzetet.
Emellett antiemetikus hatással is bír, így posztoperatív hányinger, hányás nem
alakul ki. Indukciós dózisa 1,5-2,5 mg/kg, de folyamatos infúzióban vagy
ismételt bólusokban adagolva a narkózis fenntartására is alkalmas, intenzív
terápiában akér heteken keresztül is fenntartható vele az altatás. Az indukciós
dózis 20-50%-a esetén szedatív hatású, ezért alkalmas lehet a beteg
szorongásának csökkentésére bizonyos kellemetlen beavatkozások (pl.
gastroscopia) előtt. A vegyületnek létezik egy foszfát-észter prodrugja is, ez a
fospropofol → ennek az indukciós sebessége lassabb ugyan, de a fél-életideje
hosszabb, ezért hatása is tartósabb.

mellékhatások:
 az előbbivel ellentétben nincs görcsgátló hatása, sőt inkább
prokonvulzív szer (epileptiform görcsöket provokálhat)
 nagyobb mértékű cardiovascularis deprimáló hatása,
valamint a negatív inotrópia miatt hypotoniát, bradycardiát
vált ki
 folyamatos, hosszan tartó adagolás mellett ún. propofol
infúziós szindróma alakulhat ki → rhabdomyolysis, akut
veseelégtelenség, metabolikus acidózis, szívelégtelenség
fejlődik ki

3. etomidat (Hypnomidate): Szubsztituált imidazol származék, melynek

hatásmódja ismeretlen → ultrarövid hatású szer, gyors indukcióval és
metabolizmussal → legnagyobb előnye az előbbiekhez képest, hogy nem okoz
cardiovascularis depressziót, sőt csökkenti a szív oxigénfogyasztását → emiatt
ez az elsőként választandó szer coronariabetegségben vagy olyan betegeknél,
akikben a keringési rezerv csökkent. Legfontosabb mellékhatása az
adrenocorticalis szupresszió → már indukciós dózisban is képes a kortizol
szintézisét csökkenteni, infúzióban adagolva pedig akut mellékvesekéreg-
elégtelenséget válthat ki.

4. ketamin (Calypsol): A phencyclidin nevű kábítószerhez hasonló szerkezetű

hallucinogén anyag, emiatt abúzus potenciálja is van (az állatgyógyászatban
lónyugtatóként használják) → ún. disszociatív anesztéziát okoz, melyre
jellemző a kifejezett analgesia és amnesia, de a beteg nem lesz teljesen
öntudatlan, de közömbössé válik a környezeti ingerekre →
 hatásmechanizmusa is eltér a fentiektől, hiszen ez az NMDA receptor gátlása
révén a glutamát serkentő hatásait függeszti fel.

mellékhatások:
 legfontosabb mellékhatása, hogy posztoperatív
hallucinációkat, rémálmokat, delíriumot válthat ki
 az előbbiektől eltérően szimpatikus tónusfokozó hatása van,
emiatt a szívfrekvenciát és a vérnyomást emeli → ez a hatás
előnyös lehet pl. vérzéses shockban, viszont kontraindikált a
használata minden olyan esetben, amikor a szimpatikus
tónus további fokozása árthat a betegnek (pl. kezeletlen
hypertonia, hyperthyreosis, ICP fokozódás)

5. benzodiazepinek: A diazepam, a lorazepam, a flunitrazepam és a midazolam

használatos erre a célra → többnyire más szerekkel kombinálva adják a
narkózis elősegítésére → hatásuk lassabban fejlődik ki, mint az előbbi
vegyületeké

6. opioidok: A narkózis kiegészítésére alkalmasak, közülük a leghatékonyabb a

remifentanil → ultrarövid hatású, µ-opioid receptor agonista, kiválóan
alkalmas a TIVA esetén (lásd később).

Egy újabban piacra került anesztetikum a dexmedetomidin (Dexdor), amely egy

erősen szelektív α2-agonista vegyület, amit intenzív osztályon kezelt agitált betegek
éber szedációjára, illetve invazív beavatkozásokat megelőző premedikációra
használnak → szedatív hatása döntően a locus coereleusban (egy noradrenerg
agytörzsi mag) lévő α2 receptorok ingerlésén keresztül fejlődik ki, emellett
fájdalomcsillapító hatással is bír, mely gerincvelői szinten érvényesül → az előbbi
anesztetikumokkal szemben hipnotikus hatása leginkább az endogén alvási
mechanizmusok aktiválásán keresztül valósul meg. Cardiovascularis hatásai
dózisfüggőek, alacsony dózisban a centrális szimpatolitikus hatása érvényesül
(preszinaptikusan gátolja a noradrenalin felszabadulását), így csökkenti a vérnyomást
és a szívfrekvenciát; nagyobb dózisban a perifériás érszűkítő hatása érvényesül, de
bradycardizáló hatása ilyenkor is fennmarad, mely beavatkozást is igényelhet. Előnye,
hogy nincs légzésdeprimáló hatása.

Inhalációs narkotikumok: Az egyes szerek ismertetése előtt alapvető fontosságú

bizonyos farmakokinetikai vonatkozások megemlítése → a szerek összehasonlításának
alapját a MAC érték jelenti → minimális alveoláris koncentráció: az anesztetikum azon
koncentrációja, amely mellett a betegek fele öntudatlan, és a fájdalmas inger nem vált ki
reakciót → ez az érték a kilélegzett levegőben lévő narkotikum koncentrációjának mérésével
adható meg, hiszen steady-state állapot esetén a tüdőben és az agyban lévő anesztetikum
koncentrációja egyenlő → a szer hatékonyságát jellemzi, típusosan kvantális görbével
jellemezhető medián effektív dózis, mely megadja a narkózishoz szükséges koncentrációt →
többnyire százalékos értékben adják meg, mely arányos a szer gázkeverékben mérhető
parciális nyomásával → a N2O esetén ez az érték 100 feletti, ami azt jelenti, hogy a hatékony
dózis csak hiperbárikus körülmények között érhető el, így mindenképpen oxigént kell mellé
adni (lásd később) → a ma használt szerek ettől jóval hatékonyabbak, a MAC-értékük 0,5-1,5
közötti. A gyakorlatban használják még az ún. MAC awake értéket is, ami azt a koncentrációt
jelenti, amely mellett a beteg még éppen reagál a felszólításokra → ez az érték mindig kisebb
a MAC-nál.

Egy másik fontos sajátossága a szereknek a narkózis indukciójának sebessége, vagyis hogy
milyen gyorsan képesek a KIR-ben elérni azt a koncentrációt, mely már elegendő az
anesztéziához → több tényező határozza meg:
 az anesztetikum koncentrációja a belélegzett gázkeverékben → könnyű belátni,
hogy minél nagyobb, annál gyorsabb lesz az indukció, hiszen ilyenkor megnő az
alveolusban lévő gáz mennyisége, így a vérbe történő diffúzió is gyorsabb lesz
(Fick törvénye) → a gyakorlat során ez tényező könnyen befolyásolható
 ventillációs ráta → a légzés frekvenciájával és mélységével egyenes arányban nő
az indukció sebessége is → ez elsősorban a vérben jól oldódó gázok esetén
jelentős tényező, szintén egyszerűen változtatható az altatás során
 vér-gáz partíciós koefficiens (Oswald-tényező) → a szerek oldékonyságának
jellemzésére szolgáló érték, ez esetben fordított arányosság áll fenn, tehát minél
kevésbé oldódik a vérben (kicsi megoszlási hányados), annál gyorsabb lesz az
indukció → elsőre talán ezt nehéz belátni, magyarázata az, hogy kis
véroldékonyság esetén a vér hamar felveszi azt a mennyiséget, melynek révén
telítődni képes, így relatíve kevés molekula is elegendő az egyensúly
kialakulásához → a szer parciális nyomása a vérben, és az agyban gyorsan
növekszik → gyors indukció. A vérben jól oldódó szerek esetén ennek a fordítottja
igaz, viszonylag sok idő telik el, mire a vér telítődik, ezért az elalvás lassú és
kellemetlen.

a felső ábrán a rossz véroldékonyságú szerek modellje, az

alsón a vérben jól oldódó halothan megoszlása látható

 tüdő vérátáramlása → minél nagyobb a tüdőn átáramló vér mennyisége (a szív

perctérfogata határozza meg), annál lassabb az indukció → ennek oka, hogy így az
 anesztetikum gyakorlatilag kimosódik az alveolusból, és megnő a telítendő vér
mennyisége → keringési shock esetén a narkózis kialakulásának sebessége
nagyobb lesz
 arteriovenosus koncentráció gradiens → a tüdőben keringő vénás és artériás vér
közötti differencia → minél nagyobb, annál lassabb az indukció → amennyiben ez
az érték nagy, az azt jelenti, hogy a szer a hatás helyéhez képest máshol is
megoszlik a szervezetben, tehát a szöveti oldékonysága nagy → ilyenkor a tüdőbe
visszatérő vénás vérben a koncentráció alacsony lesz, így az egyensúly
kialakulásához több időre van szükség

Illékony folyadékok: A ma használatos szerek mindegyike halogénezett alkil-

származék → a szerek elsősorban mellékhatásspektrumukban és hatékonyságukban
térnek.

halothan: Az első modern inhalációs narkotikum, bevezetése 1956-ra tehető,

ezt követően sokáig a legelterjedtebben használt szer volt, de mára már
kikopott a gyakorlatból, helyét tőle biztonságosabb és hatékonyabb szerek
vették át → MAC értéke ennek a legkisebb, tehát elviekben ebből kell a
legkevesebb mennyiség a narkózis létrehozásához, vér-gáz oldékonysága
viszont nagyobb, mint a modernebb szereké, így ennek a leglassabb az
indukciós sebessége, és mivel a lipidoldékonysága is nagy, a visszatérés is
lassú lesz.

mellékhatások: Az általános hatások mellett van néhány speciális

vonatkozása is:
 a szívizom a katecholaminokkal szemben érzékenyebbé
válik a halothan hatására, így phaechromocytomában
megnő a malignus kamrai ritmuszavarok valószínűsége
 halothan-hepatitis → idiosyncrasias megjelenésű
hepatotoxikus hatás, a belőle felszabaduló szabadgyökök
váltják ki → ritka, de súlyos mellékhatás
 tocolysis → méhrelaxáció, szülés esetén a kontrakciókat
gátolja, a vérveszteséget pedig növeli, így ekkor tilos
alkalmazni
 malignus hyperthermia → a szarkoplazmatikus retikulumból
nagy mennyiségben felszabaduló Ca hatására létrejövő,
tartós izomösszehúzódás → hátterében egy olyan genetikai
mutáció áll, mely a ryanodin receptort érinti, ez a
fogékonyság vezet a kórkép kialakulásához → a myocyták
hipermetabolizmusa miatt a testhőmérséklet vészesen
emelkedik, nő az O2 fogyasztás és a CO2 termelés, amely
súlyos acidosishoz, görcsökhöz vezet, kezelés nélkül halálos
kimenetelű → terápia: intenzív ellátás + dantrolen adása →
vázizomrelaxáns, gátolja a Ca felszabadulását az SR-ből
 enfluran: A halothan alternatív vegyülete, indukciója valamivel gyorsabb, és a
zsírszövetben is kevésbé akkumulálódik → nagyon jó izom- és
bronchusrelaxáló hatással rendelkezik, keringésre gyakorolt hatása nincs,
viszont hátrányos tulajdonsága, hogy prokonvulzív, továbbá uterolyticus és
légzésdeprimáló hatású. Metabolizmusa során képződő fluorvegyületek
potenciálisan vesetoxikusak lehetnek.

isofluran: Az előbbiekhez képest kisebb vér-gáz megoszlási hányadosa van,

ezért gyorsabb és kellemesebb elalvást és ébredést vált ki → manapság a
leggyakrabban használt inhalációs narkotikum → az összes anesztetikumhoz
képest a legkevésbé csökkenti a cerebrális perfúziót, ezáltal védi az
agyszövetet a hypoxiás-ischaemiás károsodástól, nincs vese- és májtoxikus
hatása. Legfontosabb mellékhatását az ún. coronaria-steal effektus jelenti → a
koszorúserekre gyakorolt dilatatív hatása miatt a vér „elszökik” a szűkebb
erekkel ellátott területek felől, így ischaemia, anginás roham provokálódhat.
További kellemetlen hatása, hogy légúti irritációt, váladékszekréciót provokál.

desfluran: Az előbbi izomer vegyülete → a vér-gáz megoszlási hányadosa

ennek a legkisebb az összes szer közül, így indukciója a leggyorsabb, és mivel a
szövetekben is rosszul oldódik, a visszatérés sebessége is nagy, már 5-10
perccel a felfüggesztése után reagál a beteg → kiválóan alkalmas az ún.
ambuláns sebészeti beavatkozások elvégzésére. Ennek van a legkevésbé
arrythmogén hatása, viszont a szívfrekvenciát jobban növeli a többi szernél.

sevofluran: Az előbbihez hasonló, attól valamivel lassab indukciójú szer → a

légutakat legkevésbé ez irritálja, ezért indukcióra alkalmas. A hemodinamikai
paramétereket alig befolyásolja.

Gáznarkotikumok: Egyetlen fontos képviselője a N2O (dinitrogén-oxid, nitrogén-

oxydul) → MAC értéke 100-nál nagyobb, ezért csak oxigénnel együtt adható, a
gyakorlatban leginkább a 75% N2O + 25% O2 keverék terjedt el, ezt a köznyelvben
kéjgáznak is nevezik, mivel gyakran erotikus témájú hallucinációkat okoz →
véroldékonysága nagyon rossz, ezért az indukció gyors, de mivel hatékonysága
alacsony, ezért önmagában csak ritkán alkalmazzák → elsősorban analgetikumként
alkalmazzák szülészeti fájdalmak csillapítására, foghúzás előtt. Adagolásával
kapcsolatban két fontos sajátságot kell megemlíteni:
 „második gáz” effektus → a N2O gyorsan diffundál az alveolusokból a
vérbe, ezért a vele egyszerre adott második anesztetikum
koncentrációja az alveolusban megnő → ez megnöveli a gáz
felvételének a sebességét is → ez azért előnyös, mert nitrogén-
oxydullal együttesen adva egy másik szer MAC értéke jelentősen
 csökken, így kisebb dózis is elegendő ugyanolyan mértékű narkózis
kiváltásához → a hypoxia veszélye csökkenthető ezáltal
 diffuzionális hypoxia → az előbbi ellentétes jelensége, mely a gáz
felfüggesztése után alakul ki → az alveolusokba visszaáramló gáz
kiszorítja az ott lévő oxigént, így hypoxiát vált ki

mellékhatások:
 nagy gyorsan diffundál a zárt, légtartó testüregekbe, ahol a
nyomást növeli → obstrukciós ileus, PTX, intracraniális
nyomásfokozódás esetén tilos alkalmazni
 hosszan tartó alkalmazása esetén gátolja a metionin-szintetáz
enzimet, amely a B12 vitamin metabolizmusának zavarához vezet a
transzmetiláció folyamatában → DNS szintézis gátlás → anaemia,
leukopenia, neuropathia. Ennek a mellékhatásnak elsősorban a
műtői személyzet van kitéve.

Az anesztézia gyakorlata: Három klinikai fázisból áll:

1. preoperatív szakasz → az altatást megelőző premedikáció különféle szerekkel

→ célja a beteg félelemérzetének csökkentése, a mellékhatások kivédése és a
narkózis elősegítése
 anxiolízis → BDZ-k, fenotiazinok
 savcsökkentő terápia → a regurgitatio elkerülése miatt →
protonpumpa-gátlók vagy H2-receptor antagonisták
 antiemeticumok → „setronok”
 paraszimpatolítikumok → szekréciócsökkentés (intubáció
megkönnyítése), bradycardia kivédése → erre a célra többnyire a
glikopirolátot használják, mely egy perifériás muszkarinerg receptor
antagonista vegyület

2. intraoperatív szakasz → narkózis kiváltása, mely többféle protokoll szerint

lehetséges
 balanszírozott anesztézia → leggyakoribb eljárás, mely többféle szer
kombinációs alkalmazását jelenti → az indukció többnyire rövid hatású
iv. szerrel történik, az altatás fenntartása inhalációs és gáznarkotikum
keverékével + perifériás izomrelaxánsok +opioid szupplementáció
 TIVA → totális intravénás anesztézia → kizárólag IV szerek adásával
létrehozott narkózis → rövid hatású narkotikum (propofol, midazolam)
+ rövid hatású opioid (remifentanyl) + rövid hatású izomrelaxáns
(vecuronium) intermittáló bólus vagy folyamatos adagolása

3. posztperatív szakasz → narkózis felfüggesztése antidotumokkal, keringés és

légzés stabilizálása, fájdalomcsillapítás
 Makrolidok, clindamycin és streptograminok

Makrolidok: Széles körben használt fehérjeszintézis gátló AB család → mivel jelentős

rezisztencia még nem alakult ki ellenük, ezért jelentőségük igen nagy.

szerkezet: Alapját egy makrociklusos lakton gyűrű adja, melyhez dezoxicukor

molekulák kapcsolódnak → a lakton gyűrűben lévő szénatomok száma alapján szokás
felosztani őket → 14 szénatomos a család prototípus vegyülete, az erythromycin, de
ide tartozik még a clarithromycin (Klacid) és a roxithromycin is; 15 szénatomos az
azithromycin (Sumamed); 16 szénatomos a spiramycin. Szerkezetileg kissé eltérő
tőlük a telithromycin, melyben a lakton gyűrűben egy további karbamát csoport
található.

hatásmechanizmus: A bakteriális riboszóma 50S alegységén hatnak, azon belül is

támadáspontját annak 23S rRNS alegysége jelenti → gátolják a fehérjelánc
transzlokációját és a transzpeptidáció folyamatát → időfüggő, bakteriosztatikus
hatásúak, viszont nagyobb koncentrációban baktericidek is lehetnek.

hatásspektrum: Számos G+ és G- baci ellen hatékonyak, illetve nagy terápiás értékük,

hogy a legtöbb atípusos és sejtfallal nem rendelkező kórokozó ellen is hatnak.
 erythromycin → a penicillinhez hasonló a spektruma, allergia esetén
alternatív szernek minősül → indikációját elsősorban a felső és alsó légúti
fertőzések (tonsillopharyngitis, atípusos pneumonia) jelentik
 clarithromycin → előbbihez hasonló, de aktívabb a H. influenzae ellen, így
felső légúti fertőzésekben valamivel előnyösebb az adása. Speciális
indikációját jelenti a peptikus fekélybetegség, mivel igen erőteljesen
gátolja a Helicobacter pylorit, ezért részét képezi az eradikációs
terápiájának is.
 azithromycin → az előbbiekhez képest hatékonyabb a G- bacikkal
szemben, elsősorban a H. influenzae és a M. catarrhalis tekintetében, így
indikációját szintén a légúti fertőzések jelentik. Emellett kiválóan hatnak a
Chlamydiák ellen, a G+ bacik esetén viszont hatásuk gyengébb a
clarithromycinhez képest. A vegyületnek egy fontos kinetikai sajátossága,
hogy a fertőzés helyén képes a fagocita sejtekben akkumulálódni, így
biológiai felezési ideje nagy, egy 3 napos terápia nagyjából 7-10 napos
posztantibiotikus hatást biztosít.
 telithromycin → az azithromycinhez hasonló, de néhány makrolidre
rezisztens mikroorganizmus ellen is hatékony lehet

rezisztencia: A G- bélbaktériumok természetes rezisztenciával bírnak valamennyi

makroliddal szemben. A szerzett rezisztencia leggyakoribb mechanizmusa a szer aktív
 effluxa, a célmolekula megváltozása (a riboszómális RNS 23S egységének
poszttranszkripcionális metilációja) vagy a szer észterázokkal történő inaktiválása.

farmakokinetika:
 a legtöbb szer oralisan adva is jól felszívódik, kivételt képez az
erythromycin, mely a gyomorsav hatására feloldódik → ennek
megakadályozására enteroszolvens bevonattal ellátott tabletta vagy
mikrokapszulázott granulátum formájában (Eryc capsula) forgalmazzák
 szöveti megoszlásuk jó, a sejten belülre is bejutnak, viszont a KIR-be nem
penetrálnak
 lebontásuk a májban történik, a clarithromycin esetén aktív metabolitok
keletkeznek, melyek hatása hozzáadódik az alapvegyületéhez. Az
erythromycin a CYP enzimek gátlása révén kinetikai interakciókat adhat.
 az erythromycin főleg az epével, a többi szer az epével és a vizelettel
egyaránt ürül

mellékhatások: Relatíve kevés van, emiatt biztonságos szernek tekinthetők → a

legtöbb az erythromycin esetén jelentkezik, elsősorban felső GI tüneteket okoz, mivel
a metabolizmusa során keletkező vegyületek képesek az itt lévő motilin receptorokat
aktiválni → fokozott nyelőcső- és gyomorperisztaltikát, görcsös hasi fájdalmat,
hányást provokál → ez a motilin-szerű hatás azonban terápiásan is kihasználható a
diabeteses neuropathia kapcsán kialakuló gastroparesis kezelésére. Egy másik ritkább
mellékhatása a cholestaticus hepatitis kiváltása, ami elsősorban gyermekeknél
jelentkezik a terápia 2-3. hetében → lázzal, májtáji fájdalommal, sárgasággal és
leukocytosissal jár együtt.
Az újabb szereknél ezek a mellékhatások nem vagy csak ritkán jelentkeznek,
gyakorlatilag atoxikusnak mondhatók → az azithromycin esetén korábban felmerült,
hogy QT-idő megnyúlást vált ki, de ez jelenleg kérdéses.

Lincosamidok: Szűk spektrumú, meghatározott indikációkban alkalmazott szerek →

alapvegyülete a lincomycin volt, de manapság nagyobb hatékonysága és kevesebb
mellékhatása miatt ennek csak a klórozott származékát, a clindamycint (Dalacin) használják

hatásmechanizmus: A makrolidokhoz nagyon hasonló, ugyanazon a támadásponton

hatva gátolják a fehérjeszintézist → kötőhelyük átfed egymással, és amennyiben
bekövetkezik annak metilációja, úgy keresztrezisztencia fejlődik ki a szerekkel
szemben → ezt makrolid-lincosamid-streptogramin B típusú (MLS B-type)
rezisztenciának nevezik→ ez a módosulás egy konstitutív aktivitású metiláz
termelését biztosítja, amely mindhárom szerrel szemben rezisztencia megjelenését
okozza → emiatt ezen AB-ok együttes adása nem ajánlott.

hatásspektrum: Elsősorban az anaerob kórokozók ellen hat, mind a G+, mind a G-

bacik esetén, emellett az Enterococcusok kivételével hat a G+ coccusokra is →
elsődleges indikációját kevert aerob-anaerob fertőzések jelentik, aerob bacikra jól
 ható AB-mal kombinációban adva → egyaránt alkalmasak légúti, hasi, bőr- és lágyrész
fertőzések esetén, emellett fontos szer az osteomyelitisek kezelésében is. Egy
speciális indikációját jelenti a toxikus shock szindróma, mivel képes gátolni a
staphylococcusok, streptococcusok és a clostridiumok toxintermelését. Emellett
alkalmazható még endocarditis profilaxisára is, abban az esetben, ha betegnek ismert
szívbillentyű rendellenessége van, és valamilyen szájüregi beavatkozást végeznek.

farmakokinetika: Oralisan és parenteralisan is alkalmazható, a bejutást követően jól

megoszlik, még a csontokban is terápiás szintet ér el, de a KIR-be ez sem jut be.
Felezési ideje rövid, ezért naponta többször, általában 6 óránként szokás adagolni.
Metabolizmusa a májban történik, a vizelettel választódik ki.

mellékhatások: Leggyakoribb a hasmenés, illetve túlzott szedése esetén C. difficile

asszociált colitis alakulhat ki. Emellett időnként bőrkiütéseket, erythemát okozhat.

Streptograminok: Természetes ciklikus peptidek, két fontos képviselőjük a quinupristin

és a dalfopristin, melyeket a gyakorlatban fix kombinációban alkalmaznak (30-70 arányban).

hatásmechanizmus: Az előbbiekhez hasonlóan gátolják a fehérjeszintézist → a

dalfopristin fokozza a quinupristin kötődését, így szinergista módon hatva felerősíti
hatását, ezáltal baktericid szerek → a rezisztencia itt is az MLSB-type.

hatásspektrum: Szűk, csak G+ bacik ellen hat, viszont itt hatékony az MRSA, VRSA,
penicillin rezisztens S. pneumonia, vancomycin rezisztens E. faecium ellen is →
indikációját ezért a súlyos, multirezisztens G+ bacik által okozott infekciók jelentik.

farmakokinetika: Fontos, hogy csak iv. adhatóak, az azithromycinhez hasonlóan a

fagocitákban akkumulálódnak, így hosszú posztantibiotikus hatásuk van. A KIR-be
ezek sem jutnak be, metabolizmusuk a májban a CYP enzimek révén történik,
kiürülésük az epével megy végbe.

mellékhatások: A beadás helyén fájdalom, phlebitis alakulhat ki. Emellett ritkán

ízületi és izomfájdalmat okozhat.

Vazoaktív anyagok farmakológiája

Tágabb értelemben ide tartozik valamennyi olyan anyag, mely az erek tónusát befolyásolni
képes, ezáltal vasoconstrictiot vagy vasodilatatiot okoz → mivel ez sok átfedést tartalmaz
más tételekkel (antihipertenzívumok, antianginás szerek, szívelégtelenség kezelése), ezért itt
csak a vazoaktív peptidekről esik szó.
A vazoakítv peptidek biológiailag aktív, fehérje természetű molekulák, melyek többnyire
nagyobb méretű prekurzorok proteolitikus hasítása és poszttranszlációs módosítása révén
jönnek létre → hatásukat illetően két nagy csoportjuk van: vasoconstrictor és vasodilatátor
peptidek.

Vasoconstrictor peptidek:

1. angiotenzin II: Az ACE enzim hatására keletkezik angiotenzin I-ből → a vérnyomás

rövid és hosszú távú szabályozásának egyik legfontosabb vegyülete → az erek
tónusára több ponton képes hatni:
 direkt érszűkítő hatás a prekapilláris arteriolák simaizomzatán lévő AT II
receptorokon keresztül → foszfolipáz C útján történő aktiváció, mely az
intracelluláris Ca-szintet emeli, ezáltal constrictiot okoz
 a preszinaptikusan elhelyezkedő receptorain át fokozza a noradrenalin
felszabadulását → indirekt érszűkület
 centrális presszor tónus növelése
A szer egyéb hatásait és gyógyszeres befolyásolásának lehetőségeit lásd a
megfelelő tételeknél.

2. vazopresszin (ADH): 9 aminosavból felépülő peptidhormon → a hypothalamus

magnocelluláris magjaiban (n. supraopticus, n. paraventricularis) szintetizálódik,
majd a hipofízis hátulsó lebenyéből szekretálódik → a szervezet
ozmoregulációjának legfontosabb szabályozója. Az erekre gyakorolt hatása a V 1
receptoron keresztül valósul meg, az egyik legpotensebb constrictor hatású anyag
→ jelátvitele az előbbihez hasonló módon vezet a Ca-szint növekedéséhez →
jelentős érösszehúzódást vált ki a bőrben, az izomzatban, a coronariákban és a
splanchnikus területen, ezáltal elősegíti a vérnyomás fenntartását hypovolaemia
esetén (a részleteket lásd a megfelelő tételnél). Erekre gyakorolt hatását
terápiásan különféle vérzéses állapotokban használják ki, erre alkalmas szintetikus
analóg az ornipressin, mely egy szelektív V1 agonista. Érszűkítő hatása miatt helyi
érzéstelenítőkkel is együtt adható a műtéti terület érzéstelenítése kapcsán.

3. endothelinek: Az endothel által termelt parakrin mediátor vegyületek → 3

izoformája létezik, közülük az ET-1 a ma ismert legpotensebb vasoconstricor
hatású anyag → élettani szerepe az érfal tónusának szabályozása, szintje
egyensúlyban áll bizonyos vasodilatátor hatású vegyületekkel (NO, PGI 2) →
klinikai jelentősége manapság még kicsi, ismert hogy szintje megemelkedik
endotheliális dysfunctio esetén, illetve túlzott termelődése a tüdőben pulmonáris
hypertoniát okoz → ez utóbbit terápiásan is lehet befolyásolni endothelin
recceptor antagonista vegyületekkel, ilyen szer az ambrisentan és a bosentan →
nem peptid típusú antagonisták, enyhe és közepes súlyos formában hatásosak.
 Pulmonalis hypertoniában egyéb vasodilatator hatású szerek is alkalmazhatóak →
a legpotensebb vegyületek a prosztaciklin (PGI2) analógok, ide tartozik az
epoprostenol, az iloprost és a treprostinil → intracelluláris cAMP fokozó
hatásúak, vasodilatatio mellett thrombocyta aggregáció gátló hatással is bírnak →
az epoprostenol felezési ideje 2-3 perc, emiatt csak folyamatos infúziós adagolás
mellett hatékony, az iloprost esetén ez kb. 30 perc, ezt főleg inhalálva
alkalmazzák, míg a treprostinilnek már 4 óra, ez subcutan is adható → elsősorban
súlyos esetekben használják őket.

Vasodilatator peptidek:

1. bradykinin: Kinin vegyület, mely a plazmában keringő prekurzorából, a nagy

molekulasúlyú kininogénből kerül lehasításra plazma kallikreinek által → ez
utóbbi egy proteolitikus enzim, melynek inaktív előalakja a prekallikrein, mely a
véralvadás kontakt aktiválási útvonalán, a XII-es faktor hatására alakul át plazma
kallikreinné. A prekallikrein nem csak a véráramban, hanem a szövetek között is
megtalálható, itt bármilyen szövetkárosító inger hatására képes aktiválódni, és az
ott lévő kininogént hasítani, elsősorban kallidinné, mely a bradykininhez képest az
N-terminálison egy plusz lizin aminosavat tartalmaz. A kallidin és a braydkinin
együttesen felelős a kininek biológiai hatásaiért.

hatások:
 vasodilatatio → az endothel felszínén lévő B 2 típusú receptoron
keresztül valósul meg indirekt hatások révén → foszfolipáz C aktiválása
révén növelik az intracelluláris Ca-szintet, mely egyrészt aktiválja a
foszfolipáz A2-t, ez PGI2 keletkezését fogja eredményezni, másrészt
aktiválódik a NO-szintáz is, a keletkezett NO bediffundál a
simaizomsejtekbe, ahol cGMP termélését fogja serkenti → ezen
hatások összességében jelentős értágulatot eredményeznek
 fájdalom kiváltása → a nociceptív receptorok ingerlése révén algogén
hatásúak
 permeabilitás fokozódás

⇓
hatásaik alapján összességében gyulladásos mediátorként foghatók fel →
szerepük lehet az allergiás rhinitis, a köszvény, a rheumatoid arthritis és egyéb
gyulladásos kórképek patomechanizmusában

Gyógyszeres befolyásolására jelenleg egyetlen szer áll rendelkezésre, ez az

icatibant → a B2 receptorok szelektív gátlószere, hatásos lehet
fájdalomcsillapító és gyulladáscsökkentő szerként.
Egy másik fontos gyógyszertani vonatkozása az ACE-gátlók szerepe → az ACE
enzim felelős a bradykinin lebontásáért, így ennek gátlása a bradykinin szintet
 megnöveli → ez egyrészt előnyös, mivel hipotenzív hatása hozzáadódik az
ACE-gátlók hatásához, másrészt viszont káros, mert a tüdőben felhalmozódó
bradykinin száraz köhögést vált ki a légutakban lévő irritáns receptorok
ingerlése miatt → ez az ACE-gátlók leggyakoribb mellékhatása, melyet a
betegek sokszor rosszul tolerálnak.

2. Natriuretikus peptidek: 3 vegyület tartozik ide: ANP (atrialis NP), BNP (brain NP),
CNP (C-type NP) → a pitvari myocyták szekretálják, legfontosabb ingerét a
hypervolaemia által kiváltott falfeszülés jelenti, ezentúl mindhárom peptid
neurotranszmitter szerepet tölt be a KIR-be → legfontosabb hatásukat a
vérnyomás és a keringő vértérfogat csökkentése jelenti → ez egyrészt direkt
vasodilatatív hatásuknak köszönhető (simaizom membránban lévő guanilát-cikláz
aktiválása), másrészt a vesében hatva csökkentik a renin felszabadulását, így
natriurézist váltanak ki.
Terápiásan a BNP szintetikus analógját használják, ez a nesiritid → akut
szívelégtelenségben a klinikai tüneteket mérsékli.

3. Vazoaktív intestinalis peptid (VIP): Az enterális és a központi idegrendszer

peptiderg neuronjaiból felszabaduló mediátor → számos szövetre hatást
gyakorol:
 a szíven pozitív inotrop és chronotrop hatása van, emellett szisztémás
értágulatot eredményez
 A GI tractusban prokinetikus és szekréciót fokozó hatású
Klinikai jelentősége a VIPoma esetén van → endokrin tumor, mely az esetek 90%-
ban a pankreász szigetsejteiből indul ki (ezért, valamint jellegzetes tünetei miatt
pankreász kolerának is nevezik) → a VIP túltermelésével jár, melynek vezető
tünetei a profúz, vizes hasmenés, hypokalaemia, kipirulás, hypotensio.

4. P-anyag: A tachykininek közé tartozó neuropeptid → előbbihez hasonlóan szintén

a GI tractusban és a KIR-ben található meg → neurokinin receptorokon keresztül
fejti ki hatását → vasodilatatiot és permeabilitás fokozódást vált ki, emellett
szerepe van a GI tractus motilitásának szabályozásában is (kontrakciót vált ki).
Vénásan adva hányást és depressziós magatartást vált ki. Terápiásan csak egy szer
került alkalmazásra vele kapcsolatban, ez az aprepitant → neurokinin I receptor
antagonista → daganatellenes szerek okozta hányás kezelésére alkalmas oralisan
adható vegyület.

5. CGRP: Calcitonin gene related peptid → szoros rokonságban áll a calcitoninnal,

ugyanúgy megtalálható a pajzsmirigy C-sejtjeiben → hatékony vasodilatator, a
nociceptív idegvégződésekből felszabulva ún. neurogén gyulladást vált ki,
melynek részét képezi az értágulat és a permeabilitás fokozódás → elsődleges
szerepe van a dura materben lezajló gyulladás kialakításában, mely a migrén
patomechanizmusának a kulcsa (részleteket lásd ott).
Összefoglaló táblázat a vasoaktív hatású peptidekről:
 8. tétel

Perifériás támadáspontú izomrelaxánsok

Azon vegyületek összefoglaló neve, melyek a neuromuscularis junctióra hatva, szelektíven

gátolják az ingerület áttevődését a motoros idegvégződésről a harántcsíkolt izomra, ezáltal
petyhüdt izombénulást hoznak létre → mivel ez a légzőizmokat is érinti, ezért csak olyan
körülmények között használhatóak, ahol a reanimatio feltételei adottak (sebészi anesztézia).
A gátlás alapvetően két formában valósulhat meg:
 prejunctionalis blokk → a motoros idegvégződésen hatnak többféle
mechanizmussal
o hemicholin → a kolin felvételét gátolja az idegvégződésbe, így elmarad az
Ach szintézise
o vesamicol → a vezikuláris Ach-transzportert gátolja, így az újonnan
szintetizálódott Ach nem kerül bele a szekretoros vezikulába
o aminoglikozid AB-k → gátolják az Ach felszabadulását
o botulinus toxin → A SNAP-25 nevű fúziós fehérjét képes hasítani, így a
vezikulák dokkolása és fúziója a preszinaptikus membránnal elmarad →
gátlódik az Ach felszabadulása. Az összes felsorolt szer közül egyedül
ennek van terápiás használata → lokálisan befecskendezve alkalmas
izomspazmusok oldására (pl. achalasia esetén az alsó oesophagus
sphincterbe adják be; spasticus torticollis esetén a m.
sternocleidomastoideusba) + kozmetikai célú felhasználása a szem és száj
körüli ráncok eltüntetése
 postjunctionalis blokk → a motoros véglemezen lévő nAch receptort gátolják →
ez egy öt alegységből felépülő (α 2, β, γ, δ) ionotrop receptor, mely két Ach
kötődés hatására konformáció változást szenved, és mint ioncsatorna megnyílik
→ hatására a membrán depolarizálódik, amely végighalad a szarkolemmán, majd
a T-tubulusok mentén beterjed az izomrost belsejébe, ahol aktiválja a
feszültségfüggő L-típusú Ca-csatornákat (DHP-receptor) → a beáramló Ca
hatására beindul az aktomiozin ciklus, és az izom összehúzódik. Mivel a receptor
szerkezete a KIR-ben lévőtől eltér, ezért a gátlása szelektív → a terápiásan
használt perifériás izomrelaxánsok valamennyi tagja ide tartozik.

Hatásmechanizmus: A gátlás alapvetően kétféle mechanizmussal jöhet létre:

1. depolarizáló izomrelaxánsok → az Ach-hoz hasonlóan kötődnek a

receptorhoz, melynek hatására a csatorna ugyanúgy megnyílik, de annak
normális működése gátolt lesz, és a véglemez tartósan depolarizálódik (a
nyugalmi membránpotenciál -80mV-ról -55 mV-ra csökken le) → ennek
 hatására a beérkező akciós potenciál nem lesz képes kontrakció kiváltására →
hatásuk két fázisban fejlődik ki:
 I. fázis (depolarizáció) → az ioncsatornák megnyílása rendszertelen
fasciculatiokat eredményez a mellkas és a törzs izmaiban, de ezek
megszűnnek, amikor a depolarizált állapot a motoros véglemezt is
eléri, ekkor következik be a paralízis
 II. fázis (deszenzitizáció) → a membrán részlegesen repolarizálódik, de
Ach-ra továbbra is érzéketlen marad → ez a fázis inkább a nem
depolarizáló ágensek hatására emlékeztet, az ebben a fázisban adott
Ach-észterázok a hatást felfüggesztik

Ebbe a csoportba egyetlen szer tartozik, melyet a gyakorlatban is használnak, ez

pedig a szukcinil-kolin (suxamethonium) → ez a vegyület az Ach szerkezeti analógja,
mely a fent leírtak szerint gátolja a nikotinerg receptort → ultrarövid hatású szer,
ennek van a leggyorsabban kialakuló hatása, köszönhetően annak, hogy szinapszisban
lévő Ach-észteráz enzim nem képes bontani, így lokálisan felhalmozódik → a bénulás
a beadást követő 1 percen belül megjelenik, és max. 5-10 percig áll fenn → a hatás
megszűnését a junctioból történő kimosódás okozza, majd ezt követően a plazmában
működő pszeudokolin-észteráz enzim rövid idő alatt hidrolizálja (egyes egyénekben
ez az enzim genetikailag hibás, így a kialakuló blokk akár órákig is eltarthat halálos
bénulást eredményezve → az ilyen beteget mesterségesen kell lélegeztetni a hatás
megszűnéséig, vagy exogén kolinészterázt kell adni a felfüggesztésre). Rövid
hatástartama kiválóan alkamassá teszi az intubáció megkönnyítésére a sebészi
anesztézia során. Mellékhatásai:
 alacsony dózis mellett paraszimpatikus izgalmat vált ki a szíven az ott
lévő muszkarinerg receptorok izgatása miatt, ez bradycardiát válthat
ki. Nagyobb dózis esetén viszont már szimpatikus túlsúly alakul ki a
ganglionokban lévő nAch receptor ingerlése miatt, ami tachycardiát
provokál
 hyperkalaemia → a tartós depolarizáció miatt fokozott kálium
kiáramlás a sejtekből → kiterjedt égések, lágyrész-sérülések,
veseelégtelenség esetén olyan nagymértékű is lehet, ami már a
szívmegállás veszélyével fenyeget → ilyenkor kontraindikált a
használata
 intraabdominális, intraoculáris és intracraniális nyomást emeli →
előbbi aspirációt okozhat, a szemnyomás növekedése pedig glaucomás
rohamot provokálhat az arra érzékeny egyénekben
 posztoperatív izomfájdalom → feltehetőleg a depolarizációs fázisban
létrejövő fasciculatiok miatt jelentkezik → ez megelőzhető úgy, ha a
szukcinil-kolin adása előtt alacsony dózisú tubocurarint fecskendeznek
be (precurarizálás)
 malignus hyperthermia (lásd anesztetikumok)
 2. nem depolarizáló izomrelaxánsok → az Ach kompetitív antagonistái, melyek a
receptorhoz kötődve gátolják annak megnyílását (membránstabilizáló hatás)
→ 70%-os blokád esetén jelenik meg a hatás, 90% esetén pedig már teljes
paralízis alakul ki, mely először a kicsi, gyorsan mozgó izmokon (garat, száj és
szem körüli izmok) jelenik meg, ezt követően terjed a törzsre és a végtagokra,
majd az intercostalis izmokra, utoljára pedig a rekeszizom bénul → ez a
sorrend előnyös, mivel a spontán légzés sokáig megtartott marad, a szerek
hatásának elmúltával a visszatérés pedig pont ellenkező sorrendben történik,
tehát elsőként a légzőizmok aktivitása áll helyre → ennek monitorozására
perifériás ideg stimulációt végeznek, melynek során általában 4 elektródos
ingerlést alkalmaznak a peronealis vagy az ulnaris idegen → abban az esetben,
ha az első és az utolsó ingerlés által kiváltott aktivitás aránya meghaladja a
0,7-et, akkor az ébresztés megkezdhető, mivel ilyenkor a végtagon már
megfelelő izomerő mérhető, tehát minden bizonnyal a rekesz is aktív. Mivel a
szerek kompetitív módon gátolják a receptort, ezért kolin-észteráz bénítókkal
hatásuk felfüggeszthető, erre a célra többnyire neostigmint használnak

Az ebbe a csoportba tartozó szereket több szempont alapján tudjuk csoportosítani:

1. hatástartam alapján
 hosszú (>35 perc)
o d-tubocurarin → az elsőként használt perifériás
izomrelaxáns, a természetben is megtalálható a Dél-
Amerikában élő nyílméregbéka testváladékában →
hatékony izombénító, petyhüdt paralízist vált ki, miközben
az öntudat és a szenzoros funkciók intaktak maradnak → 2
fontos mellékhatása van: a hízósejtekből hisztamint
szabadít fel, ami allergiás reakciókat válthat ki, ezért ilyen
állapotokban és asthmában kontraindikált; szimpatikus
ganglionok blokádja → hypotensio, reflex tachycardia
o pancuronium (Pavulon inj.) → az előbbinél jóval
hatékonyabb, hatása gyorsabban alakul ki → előnye, hogy
nincs hisztamin felszabadító és ganglionblokkoló hatása,
viszont képes a szív mAch receptorait blokkolni →
vagolitikus hatás tachycardiával és hypertensioval
 közepes (20-35 perc)
o rocuronium → a nem depolarizáló szerek közül ennek áll be
leggyorsabban a hatása, ebben a tekintetben összemérhető
a szukcinil-kolinnal, hatása viszont annál jóval hosszabb
(egyes források szerint a szer nevében szereplő –ro előtag a
a „rapid onset” rövidítése, mely utal a szer gyors
hatásbeállására) → hatása egy típusos kémiai antagonizmus
révén felfüggeszthető egy sugammadex nevű vegyülettel →
ez egy ciklikus oligoszacharid, melynek központi része
 lipofil, ez képes erősen kötni a szteroid szerkezetű
rocuroniumot
o atracurium → jellegzetessége, hogy a szervezetben
spontán hidrolízissel bomlik (ún. Hoffman-degradáció), így
lebomlása a májtól és a vesétől független, ezek elégtelen
állapota nem jelenti kontraindikációját a szer
használatának, valamint mivel a lebomlás sebessége közel
azonos mindenkiben, ezért nincsenek nagy individuális
különbségek a használata során → hátránya, hogy
metabolizmusa során egy olyan vegyület keletkezik
(laudanozin), mely a KIR-be jutva görcsöket provokálhat
nagyobb koncentráció esetén → ezt a mellékhatást
küszöböli ki a cisatracurium, mely az előbbi vegyület
izomerje, belőle jóval kevesebb laudanozin keletkezik, így
nincs prokonvulzív hatása → ez a vegyület az egyik
legszélesebb körben használt izomrelaxáns
 rövid (10-20 perc) → egyedül a mivacurium nevét érdemes
megemlíteni, rövid ideig tartó hatása annak köszönhető, hogy a
pszeudokolin-észteráz nagyon hamar bontja.

2. szerkezet alapján → kvaterner nitrogént tartalmazó vegyületek, ezzel

magyarázható, hogy a KIR-be nem jutnak be, centrális hatásokkal nem
bírnak
 benzil-izokinolinok → „-curium” végződésű vegyületek +
tubocurarin, mely egy természetes alkaloid → általában ezekre
jellemző a hisztamin felszabadító hatás, viszont nem okoznak
muszkarinerg blokádot
 ammonio-szteroidok → „curonium” végződésű vegyületek → az
előbbi ellentéte igaz rájuk

interakciók: Több olyan gyógyszercsalád van, melyekkel együtt adva hatásuk más
lehet:
 inhalációs narkotikumok → mivel önmagukban is van junctiogátló hatásuk,
ez hozzáadódik az izomrelaxánsok hatásához → együttes alkalmazás
mellett a generális anesztetikum dózisa csökkenthető
 bizonyos AB-ok pre- vagy postjunctionalis blokkok okozhatnak, így
jelenlétükben az izomrelaxánsok hatása is nő
 kolin-észteráz bénítókkal hatásuk felfüggeszthető → erre a célra
neostigmint vagy pyridostigmint használnak, melyek alkalmasak az
altatásból történő visszatérés elősegítésére → hatásuk lényege, hogy a
kolinészteráz gátlásával az Ach felhalmozódik a szinaptikus résben, így
kompetitív módon képes a receptorokon lévő relaxáns leszorítására, mely
a hatás felfüggesztéséhez vezet → azért hogy a felhalmozódó Ach ne
 okozzon muszkarinerg tüneket általában atropinnal együtt alkalmazzák
őket.

indikációk:
 sebészi anesztézia → gyakorlatilag nélkülözhetetlenek a modern
érzéstelenítés kapcsán
 intubáció elősegítése
 konvulziók kezelése → epileptiform vagy tetániás görcsök esetén
 csonttörések, dislocatiok közvetlen szövődménye kapcsán kialakuló
kontraktúrák megszüntetése

Az izomrelaxánsok között kell megemlíteni a dantrolen nevét is, mely az előbbiektől teljesen
más hatásmechanizmus révén működik → a sarcoplasmaticus reticulumban lévő ryanodin
receptor gátlószere, az akciós potenciál hatására létrejövő Ca-felszabadulást gátolja, így
ennek hiányában elmarad a kontrakció → mivel a receptor szerkezete némileg eltér a
szívben és a simaizomban, ezért hatása szelektív → indikációját jelenthetik különféle
spasticus állapotok, a malignus hyperthermia és a malignus neuroleptikus szindróma.

Vizeletfertőtlenítők. Flurokinolonok. Szulfonamidok és

trimethoprim

Vizeletfertőtlenítők: Tágabb értelemben valamennyi szer ide sorolható, mely alkalmas a

húgyúti fertőzések kezelésére, de valójában elsősorban azokról van szó, melyek csak a
vizeletben érnek el terápiás szintet, szisztémásan emiatt nem alkalmazhatók.

nitrofurantoin: Ma már jórészt kiszorult a gyakorlatból más, modernebb szerek

megjelenése miatt

hatásmechanizmus: Nem teljesen tisztázott → a baktériumokban enzimatikus

redukción megy keresztül, az ennek során képződő metabolitok szabad
gyökként viselkedve károsítják a riboszómákat és a DNS-t → a szelektivitás
alapját az jelenti, hogy ez a redukció a baktérium sejtben gyorsabban megy
végbe → alacsony koncentrációban bakterioszatikus, de nagyobb
koncentráció (100 µg/ml) mellett már baktericid hatású → savas kémhatású
vizeletben antibakteriális hatása nagyobb.

hatásspektrum: Szűk, elsősorban azokra a kórokozókra hat, amelyek

többnyire felelősek a húgyúti infekciókért (E. coli, E. faecalis, Citrobacter, S.
saprophyticus) → elsődleges indikációját az alsó húgyúti infekciók jelentik
(cystitis) fiatal nőkben, gyermekekben, terhesség idején, viszont sem a
pyelonephritis, sem a prostatitis kezelésére nem alkalmas → a standard
 készítményt naponta 4x kellett alkalmazni szájon át, de újabban forgalomban
van a szer makrokristályos formulája is, melynek hosszabb felezési ideje miatt,
elegendő a napi 2x adagolás is

mellékhatások:
 leggyakrabban GI tünetek (hányinger, émelygés, hányás)
 tartós adagolás és csökkent vesefunkció esetén ennél súlyosabbak
is lehetnek:
o akut hiperszenzitív alveolitis → lázzal, eosinophiliával,
dyspnoével, köhögéssel járó pulmonáris reakció
o szubakut interstitialis tüdőfibrózis → egyre súlyosbodó,
gyakran irreverzibilis pulmonáris infiltráció
o májkárosodás → szintén hiperszenzitív alapon fejlődik ki
o polyneuropathia

nalidixsav (Nevigramon), oxolinsav: 0. generációs kinolon vegyületek, melyek

alkalmazása a fluorokinolonok megjelenésével teljesen háttérbe került →
antibakteriális hatásuk mérsékelt, spektruma csak a G- bélbaktériumokat fedi le →
korábban a nem komplikált alsó húgyúti fertőzések kezelésére használták, manapság
gyakorlatilag nincs indikációs területe.

fosfomycin: Foszfoenol-piruvát analóg, mely a sejtfal N-acetil-muraminsav szintézisét

gátolja, mely egy korai lépésnek számít a sejtfal szintézisében. Egyetlen fő indikációját
a nem komplikált húgyúti infekciók jelentik, mivel oralisan adva gyorsan felszívódik és
hamar megjelenik a vizeletben, és jórészt lefedi azokat a kórokozókat, melyek ennek
hátterében állhatnak (E. coli, Proteus, Klebsiella, Enterobacter, CN Staphylococcus) →
olyan hatékony, hogy akár egyszeri adagban is kuratív lehet, emellett előnye, hogy
terhességben is adható (hajlamosít az alsó húgyúti fertőzésekre!). Ritka indikációját
jelenti még a multirezisztens G- infekció, ahol parenteralisan adva hatékony lehet.

methenamin mandelát/hippurát (Hiprex, Mandelamin): Önmagában egy gyenge

bázikus vegyület, mely a vizeletben lassan ammóniára és formaldehidre bomlik →
utóbbinak nem specifikus antibakteriális hatása van, képes a fehérjéket denaturálni,
mennyiségét pedig a vizelet alkalikus jellege határozza meg → alacsony
koncentrációban bakteriosztatikus, magas koncentráció mellett baktericid hatású →
ezen hatásmechanizmus előnye, hogy rezisztencia nem alakul ki ellene, és
gyakorlatilag valamennyi húgyúti fertőzést okozó baktérium ellen hatásos.

Fluorokinolonok: Nagy hatékonyságú, széles körben alkalmazott AB-ok → alapvegyületük

a nalidixsav és az oxolinsav volt, melyek szerkezetét úgy módosították, hogy a 6. pozícióban
lévő szénatomra egy fluor atomot helyeztek → ez jelentősen megnövelte a szerek
antibakteriális hatását.
hatásmechanizmus: A bakteriális DNS-szintézis gátlószerei → gátolják a topoizomeráz
II és IV enzimek működését, normálisan ezek vesznek részt a dupla hélix
kialakításában → gátlásukkal elmarad a replikálódott DNS szálak szétválása és
felcsavarodása → baktericid hatású szerek, hatékonyságuk az AUC/MIC értékkel
jellemezhető, emellett hosszú posztantibiotikus hatásuk van.

felosztás: A cephalosporinkhoz hasonlóan az antibakteriális hatásuk és az

alkalmazásuk ideje alapján generációkba sorolhatók → spektrumuk a generációs
szám növekedésével szélesedik.
1. generációs szerek → ide tartozik a norfloxacin (Nolicin) → a G-
bélbaktériumok ellen hat, de mivel oralis hozzáférhetősége rossz, csak a
vizeletben és a bélben ér el terápiás koncentrációt → indikációját nem
komplikált húgyúti fertőzések és enyhe GI infekciók jelentik

2. generációs szerek → ide tartozik a ciprofloxacin (Cifran, Ciprobay, Ciprinol),

az ofloxacin és a pefloxacin (Peflacin) → az előbbinél jóval szélesebb
spektrumú szerek, kifejezett G- ellenes hatásuk mellett hatékonyak a P.
aeruginosa, bizonyos G+ bacik (Staphylococcuok, S. pneumoniae) és néhány
atípusos kórokozó (Legionella, Chlamydia, Mycoplasma) ellen → indikációját a
G- bacik által okozott közepesen súlyos-súlyos szisztémás fertőzések jelentik,
emellett az elsőként választandó szerek a húgyúti fertőzések esetén. A
ciprofloxacin választható kezelés anthrax fertőzés esetén.
3. generációs szerek → ide a levofloxacin (Leflokin, Savulin, Tavanic) tartozik
→ G+-ak ellen erőteljesebben hat, G- bacik elleni hatékonysága közel azonos
az előbbi generációéval → indikációját ugyanúgy a szisztémás infekciók
jelentik
4. generációs szerek → ide tartozik a moxifloxacin (Avelox) → az előbbiekhez
képest erősebben hat a S. pneumoniae ellen, beleértve a penicillinre
rezisztens törzset is, így fő indikációját a közösségben szerzett vagy
nosocomiális pneumóniák jelentik (a szert a levofloxacinnal együtt „légúti”
fluorokinolonoknak is nevezik). Emellett egyedül ez hat az anaerobok ellen is,
ezért alkalmas aerob-anaerob szisztémás fertőzések kezelésére. A
húgyutakban nem ér el terápiás koncentrációt, ezért húgyúti infekcióban nem
ajánlott.
Összefoglalva a fluorokinolok legfontosabb indikációi:
 húgyúti infekciók (kivétel moxifloxacin)
 enterális fertőzések (Shigella, Salmonella, Campylobacter, E.coli)
 alsó légúti infekciók
 osteomyelitis
 intraabdominális infekciók
 TBC/atípusos mycobacteriumok okozta infekciók
 anthrax (ciprofloxacin)
 rezisztencia: Gyakorisága egyre növekszik, elsősorban a Pseudomonas, Neisseria,
Staphylococcusok és a Streptococcusok körében → mechanizmusa szerint vagy a
csökkent intracelluláris akkumuláció vagy a target enzim megváltozása révén alakul ki
(plazmid mediált rezisztencia).

farmakokinetika:
 a 2. generációtól kezdve felszívódásuk jó, így mind oralisan, mind iv.
adhatóak → a bélben lévő két vagy három vegyértékű kationokkal (Mg, Fe,
Al) kelátot képez, így felszívódása csökken → emiatt antacidumokkal,
tejtermékekkel vagy vassal együttesen ne adjuk
 szöveti penetrációjuk jó, kivételt képez a KIR, ezért meningitis esetén nem
hatékonyak
 kiválasztásuk a vesében történik, eliminációs fél életidejük 3-10 óra → a
ciprofloxacin esetén napi 2x, a modernebb szereknél napi 1x adagolás is
elegendő

mellékhatások: Alapvetően jól tolerált szerek, a mellékhatások enyhék és ritkán

alakulnak ki.
 leggyakoribbak a GI tünetek, emellett fejfájás, szédülés, fotoszenzitivitás
és bőrkiütések alakulhat ki
 állatokban epifízis porc károsító hatással bír a csontnövekedés idején, ami
későbbi arthropathia kifejlődését okozza → emiatt 12 éves kor alatt
lehetőleg kerüljük adásukat
 tendinitis → ritka, elsősorban 60 év felettiekben alakul ki, de akár
ínruptura is lehet a következménye
 leírtak QT-megnyúlást okozó mellékhatást is → ismert szívritmuszavar,
hypokalemia, amiodaron szedés esetén óvatosággal adandóak

Szulfonamidok és trimethoprim: A szulfonamidok bevezetése a modern antibakteriális

kemoterápia kezdetét jelentette → a két szer együttesen cotrimoxazol (Sumetrolim) néven
fix kombinációban van forgalomban, máig is kiterjedten alkalmazott antibiotikum, melynek
szulfonamid komponense a sulfamethoxazol.

hatásmechanizmus: A bakteriális folsavszintézist gátolják, együttesen ún.

szekvenciális blokádot okoznak, mivel két egymást követő lépést gátolnak → a
szulfonamidok para-amino-benzoesav (PABA) analóg vegyületek, melyek kompetitív
módon gátolják a dihidropteroát-szintáz nevű enzimet, mely a folsav szintézisének
elkötelező lépése → mivel ez a reakció csak a baktériumokban játszódik le, ez jelenti a
szelektivitás alapját. A trimethoprim a dihidrofolát-reduktáz enzim gátlószere, ez már
az emlős sejtekben is megtalálható, de a szer jóval nagyobb affinitással képes kötődni
a bakteriális enzimhez. A két szer együttesen szinergista hatású, és nemcsak a
baktériumok, hanem bizonyos protozoonok ellen is hatékony.
hatásspektrum: Eredetileg számos G+ és G- baci ellen hatásosak voltak, de a gyorsan
terjedő rezisztencia miatt spektruma szűkült → önmagában a szulfonamidokat
általában nem alkalmazzák, csak a fenti kombinációban → manapság a fő indikációját
a légúti (sinusitis, otitis, bronchitis), húgyúti és GI infekciók (utazók hasmenése,
enteritis) jelentik, emellett speciális felhasználási területe a Pneumocystis carini által
okozott pneumonia kezelése, továbbá hatékony olyan ritkább kórokozók ellen,
melyek más AB-okra rezisztensek (S. maltophilia, Nocardia, Burkholderia cepacia).
Pyrimethaminnal együttesen alkalmazva használható a malária és a toxoplasmosis
kezelésére.
A sulfamethoxazolon kívül vannak más szulfonamidok is, melyeket monoterápiában is
használnak, de főleg lokális fertőzések kezelésére → ilyen vegyület az ezüst-
sulfadiazin és a sulfapyridin → előbbit szemfertőzések és kiterjedt égések kapcsán
infekcióprofilaxisra használják, míg utóbbit oralisan a colitis ulcerosa kezelésére (lásd
ott).

rezisztencia: Gyakori, elsősorban a szulfonamid komponens ellen alakul ki, de már a

kombinációval szemben is terjedőben van → mechanizmusa szerint vagy a szer
csökkent akkumulációja, vagy a baktérium fokozott PABA termelése, vagy a target
megváltozása jelenti.

farmakokinetika: Mindkét komponensre igaz, hogy gyorsan és jól szívódik fel a

béltraktusból, fehérjekötődésük jelentős, megoszlásuk szintén jó (a liquorba is
penetrálnak), metabolizációjuk pedig a májban zajlik (főleg acetiláció révén, melynek
során inaktív, toxikus végtermékek keletkeznek) → felezési idejük közel azonos, ezért
is előnyös a kettő kombinációja, egyébként a különböző szulfonamidok féléletideje
között jelentős különbségek lehetnek.

mellékhatások: Jól ismertek, relatíve toxikus szereknek mondhatók.

 hiperszenzitivitás → a szulfonamid szerkezethez kapcsolódóan alakul ki,
más szulfonamid típusú vegyülettel (oralis antidiabetikumok, thiazidok)
keresztallergiát adhat → jelentkezhet láz, fényérzékenység, bőrkiütések
formájában, legsúlyosabb formája az exfoliatív dermatitis, mely akár
halálos is lehet
 GI tünetek
 hematológiai toxicitás → haemolyticus anaemiát (glükóz-6-foszfát
dehidrogenáz hiány!), thrombocytopeniát és neutropeniát váltanak ki,
ritkán aplasticus anaemia alakulhat ki
 kőképződés a vesében → mivel a szulfonamidok a lúgos pH-n jobban
oldódnak, a savas vizeletben időként precipitálnak és kristályok
formájában kiválnak (krisztalluria)
 interakciók → leszoríthatnak más szereket a fehérjékről → fokozzák a
kumarinok anticoaguláns és az oralis antidiabetikumok hypoglikaemizáló
hatását. Ugyanezen ok miatt növelik a Kern-icterus veszélyét is, ezért
újszülötteknek tilos adni.
Metronidazol (Klion): Nitroimidazol származék, melynek potens anaerob ellenes és
antiprotozoonális hatása van → egyszerű diffúzió révén szelektíven képes bejutni az anaerob
baktériumsejtekbe, ahol nem enzimatikus redukció révén toxikus metabolitok képződnek,
melyek a bakteriális DNS-t károsítják → a szelektivitás alapja, hogy ez a redukció szinte
kizárólag az anaerob sejtekben játszódik le, így az aerob baktériumokra és a humán sejtekre
csekély hatással van → ebből adódóan fő indikációját az anaerob vagy kevert aerob-anaerob
(pl. intraabdominális fertőzések) infekciók jelentik, emellett bakteriális vaginosisban,
trichomoniasiban, giardiasisban is hatékony. Nagyon fontos indikációját jelenti a C.difficile
fertőzés, itt elsőként választandó szer (szokványos dózisa 3x500 mg, súlyos esetben iv. is
adható). Mellékhatásai ritkán súlyosak, általában fejfájást, hányingert, fémes szájízt okoz. A
vizeletet sötétre színezi. Alkohollal együtt disulfiram-reakciót vált ki.

A C. difficile fertőzéssel kapcsolatosan érdemes megemlíteni, hogy az utóbbi időben

gyakoribbá váltak a súlyos lefolyású megbetegedések és a relapszusok → a betegség
gyógyítására eddig az orálisan és intravénásan alkalmazható metronidazol és az orálisan
alkalmazott vancomycin állt rendelkezésre, azonban mindkettő után az esetek 30%-ában
fordul elő a tünetek kiújulása. Nemrégiben került forgalomba egy új hatóanyag, a
fidaxomicin → ez egy szűk spektrumú makrociklikus antibiotikum, mely Gram+ aerob és
anaerob baktériumok ellen hat, G- ellenes hatása egyáltalán nincs → hatásmechanizmusa
szerint bakteriális RNS-polimeráz gátló. A fidaxomicin gátolja a C. difficile toxintermelését és
spóraképzését, mindemellett a saját bélflórát jobban megkíméli, mint a másik két szer →
szignifikánsan csökkenti a relapszus rátát, hatékonysága pedig összemérhető az oralisan
adott vancomycinnel, mindezt napi 2x adagolással teszi lehetővé (szemben a vancomycin
napi 4x adagolásával).

Az obesitas farmakoterápiája

Az elhízás a szervezet energia homeosztázisának és a testsúlyszabályozásnak a zavara, mely

akkor alakul ki, ha bevitt energiamennyiség meghaladja a felhasznált mennyiséget, a
különbség pedig zsír formájában halmozódik fel → ez vagy a táplálékfelvétel
megnövekedése, vagy az energialeadás csökkenése révén következik be → alapvetően
multifaktoriális hátterű, genetikai tényezők, a táplálkozási szokások, az életmód, endokrin
rendellenességek, központi idegrendszeri eltérések egyaránt okozhatják → manapság
„járványszerűen” terjed, a statisztikák szerint mintegy 1 milliárd túlsúlyos ember él, közülük
mintegy 300 millió elhízott.

Az elhízás számszerű jellemzésére a leggyakrabban használt mérőszám a testtömeg-index

(BMI), ez a testtömeg és a méterben mért testmagasság négyzetének a hányadosa (kg/m 2) →
ennek alapján az elhízásnak több súlyossági fokozatát különítjük el:
18,5-25 → normál BMI, ez tekinthető célértéknek
25-30 → túlsúly
 30-35 → I. fokú elhízás
35-40 → II. fokú vagy kóros elhízás
>40 → III. fokú vagy morbid obesitas

A BMI értéke arányos ugyan a zsírszövet mennyiségével, de időnként félrevezető is lehet (pl.
egy izmos, nem elhízott egyénnél) → újabban az elhízás megítélésre használatos a
haskörfogat értéke is, mely elsősorban a hasi zsírszövet megítélésére alkalmas (férfiaknál 94,
nőknél 80 cm a határérték).

⇓
Minél inkább megnő a zsírszövet mennyisége, annál több szövődménnyel kell
számolni, melyek sokszor igen súlyos méreteket ölthetnek → általában magas
vérnyomás betegség, inzulinrezisztencia, hiperlipidémia, atherosclerosis kíséri,
emellett jelentősen megnöveli bizonyos daganatok, cardiovascularis események, a
zsírmáj és az ízületi bántalmak valószínűségét is.

Az elhízással párhuzamosan növekvő zsírmennyiség fontos szerepet játszik a szervezet

energiaháztartásának szabályozásában, ugyanis a zsírszövet ebből a szempontból egy
endokrin szervnek tekinthető, mely számos ún. adipokint termel → ezek elsősorban a
visceralis zsírszövet által termelt bioaktív mediátorok, melyek más szövetek proliferációját és
differenciációját is képesek befolyásolni, illetve kulcsszerepük van az inzulinrezisztencia
kialakulásában is:
 rezisztin és TNF-α → inzulin rezisztenciát okozó adipokinek, melyek szintje a
zsírszövet tömegének növekedésével párhuzamosan nő → előbbi az izomszövet
szintjén megjelenő rezisztenciát okoz, míg utóbbi egy állandó krónikus gyulladást
tart fenn a szervezetben, mely elsőként az endothel funkcióját károsítja
(atherosclerosis)
 leptin és adiponectin → inzulin érzékenyítő, anorexigén (táplálékfelvételt gátló)
hatásúak → a leptin az étvágy szabályozásának egyik legfontosabb mediátora,
centrálisan hat, receptorai a hypothalamusban találhatóak → szintjének
növekedése indukálja a proopiomelanocortin (POMC) és a melanocyta stimuláló
hormon (MSH) gének expresszióját, és csökkenti a neuropeptid Y és az agouti
related peptid (AGRP) mennyiségét → mindez a táplálékfelvétel gátlását és az
energiafelhasználás növekedését váltja ki (ez ún. centrális adiposztát rendszer),
perifériásan pedig növeli az inzulin szekrécióját → a keringő leptin mennyisége
arányos a testzsírtömeggel, tehát az elhízott emberekben a szintje magas, emiatt
egy idő után receptoriális rezisztencia fejlődik ki → ebből adódóan a szokványos
elhízás kezelésére nem alkalmas, csak azokban az esetekben, amikor leptin
deficiencia áll fenn, mely igen ritkának mondható → ilyenkor humán rekombináns
leptint alkalmaznak.
Az adiponectin a szervezet szénhidrát és lipid anyagcseréjét regulálja, hatására
fokozódik a glükóz celluláris felvétele és a zsírok oxidációja → szintje a legtöbb
elhízott emberben alacsony.
 Az obesitas kezelésének az alapját az életmódváltás jelenti, mely magában foglalja a
táplálkozási szokások megváltoztatását és a fizikai aktivitás növelését → gyógyszeres
terápia a II. és III. fokú elhízás esetén jön szóba, melynek alapvetően több lehetősége
van:
 étvágycsökkentő anorexigének → centrálisan hatva szabályozzák a
táplálékfelvételt
 zsírok, szénhidrátok felszívódását gátló szerek
 anyagcserefokozó, zsírégető hatású szerek
 az elhízás szövődményeinek a kockázatát csökkentő szerek

Étvágycsökkentő anorexigének:

 Szimpatomimetikumok: A szervezet energia-szabályozó központja a

hypothalamusban található, melynek duális szabályozási rendszere van, a
szimpatomimetikumok ebbe avatkoznak bele:
 a lateralis részén az éhségközpont található, melynek ingerlése a
táplálékfelvételt fokozza → gátlását dopaminerg pályák közvetítik, ezért
minden olyan szer, mely a dopamin szintet növeli, anorexigén hatással bír
→ a terápiában két szer nevét kell megemlíteni: az egyik az amphetamin,
mely az elsőként használt anorexigén vegyület volt, → a dopamin
felszabadulást serkenti, de mivel kábítószernek minősül és jelentős KIR-i
mellékhatásokkal bír, ezért manapság ebben az indikációban nem
alkalmazzák. A másik szer a mazindol, mely egy dopamin uptake inhibitor
hatású vegyület → enyhébb centrális hatásai miatt ma is forgalomban van,
súlycsökkentő hatása néhány hét után megszűnik, így csak a terápia első
4-6 hetében adható. Egy harmadik ebbe a csoportba sorolható vegyület a
phentermin, mely egy szubsztituált amphetaminszármazék, a
noradrenalin és a dopamin felszabadulását is serkenti, így egyszerre hat az
éhség- és a jóllakottság központra → jelenleg az USA-ban van forgalomban
topiramáttal kombinált tabletta formájában.
 a ventromedialis részén a jóllakottság központja található, melynek
serkentése a táplálékfelvételt gátolja, két közvetítő neurotranszmittere a
szerotonin és a noradrenalin → az elsőként alkalmazott szer, mely ezen a
rendszeren keresztül hatott a dexfenfluramin (Redux, Isolipan) volt, ez egy
szerotonin release-t fokozó vegyület → sokáig forgalomban volt, de mint
kiderült ritka mellékhatásként endomyocardialis fibrosist provokál a jobb
szívfélben, melynek oka a tartósan magas szerotonin szint → emiatt
kivonták a forgalomból. Egy másik hasonló szer a sibutramin (Reductil,
Meridia), mely egy reuptake gátló, nemcsak a szerotonin, hanem a
noradrenalin visszavételét is gátolja, ez utóbbi miatt magas szimpatikus
izgalmat okoz, mely megnöveli a stroke és a szívinfarctus kockázatát a
pozitív anamnézisű betegekben → emiatt 2010-ben ennek a forgalmazását
is betiltották.
 Bármely szimpatomimetikumról is van szó, egyiknél sem kerülhetők el a
mellékhatások, melyek alapvetően 3 szervrendszert érintenek:
o CV rendszer → palpitatio, tachycardia, hypertensio, anginás
panaszok → ezek ritkán myocardialis infarctushoz, stroke-hoz
vezethetnek
o KIR → fejfájás, insomnia, agitatio, tremor, ritkán pszichotikus
epizódok
o GI tractus → hányinger, hányás, szájszárazság, hasi görcsök,
hasmenés
Ezek miatt a szerek alkalmazása kontraindikált idős- és gyermekkorban,
cardivascularis betegeknél, hyperthyerosisban, terhesség és szoptatás idején,
valamint a pszichózissal járó állapotok esetén.

Ebben a csoportban egy viszonylag új szer a lorcaserin, amely egy szelektív 5-

HT2C receptor agonista → kötődése a hypothalamicus receptorához POMC
termelődését váltja ki, mely jóllakottság érzéshez vezet, ezáltal a
táplálékfelvétel csökken → szelektív hatásából adódóan a szimpatomimetikus
mellékhatások kevésbé jelentkeznek → jelen ajánlások szerint olyan obes
betegeknek javasolható, akiknek BMI értéke 30 feletti, vagy eléri a 27-et és
mellette legalább 1, obesitással összefüggő társbetegsége is van. Hatása nem
teljesen szelektív, kis mértékben képes az 5-HT 2B receptorokhoz is kötődni,
ebből adódik specifikus mellékhatása is → kötődik a szívbillentyűkön lévő 5-
HT2B receptorokhoz, amely foszfolipáz C-protein kináz C útvonalon keresztül
TGFβ receptor aktivációt vált ki → fokozza a glükózaminoglikánok szintézisét a
valvularis interstitialis sejtekben → fibrosist okoz, mely mitralis regurgitatiot
eredményez.

Szintén anorexigén hatású készítmény a naltrexon és bupropion fix dózisú

kombinációja (Mysimba) → előbbi egy μ-opioid receptor antagonista vegyület,
míg az utóbbi szelektív noradrenalin-dopamin reuptake inhibitor (NDRI),
illetve nikotinerg Ach receptor antagonista → a bupropiona hypothalamus
POMC-t termelő neuronjait aktiválva csökkenti az étvágyat és fokozza az
energialeadást, a naltrexon a hatását potencírozza. Ezenetúl a mesolimbicus
jutalmazási útvonalat is befolyásolják, csökkentik az étkezés iránti vágyat.
Fontos farmakokinetikai vonatkozása, hogy a bupropion jelentős CYP2D6
enzim gátló, ezért számos gyógyszerrel interakcióba lép (SSRI, TCA,
metoprolol, IA típusú antiarrhythymicumok) → a vizsgálatok kimutatták, hogy
a Mysimba által elért testtömegcsökkenés nagyrészt a zsírszövet tömegének
csökkenéséből adódott, beleértve a visceralis zsírszövetet is.

 Peptidek: Nemcsak a zsírszövet, hanem a GI tractus is hormonálisan aktívnak

tekinthető, mivel képes olyan peptid természetű vegyületek termelésére, melyek
a helyi hatásaik mellett a hypothalamusba is bejutnak, és itt orexigén vagy
 anorexigén jelleggel szabályozzák a táplálékfelvételt → az így ható szerek
többsége jelenleg még klinikai kipróbálás alatt áll.
 leptinomimetikus peptidek
 metreleptin (Myalept) → rekombináns DNS technológiával
előállított humán leptin analóg, jelenleg a leptin egyetlen
gyógyászatban elérhető formája → a közelmúltban engedélyezték
a veleszületett vagy szerzett lipodystrophia kezelésében, az elhízott
betegek kezelésében kevés szerepe van
 celastrol → nagyon erős leptin érzékenyítő, egyelőre egereken
végzett kísérletek alapján mondhatni, hogy csökkenti az étrend
által elhízott egerek táplálékfelvételét és testtömegét
 ciliary neurotop factor → egy pluripotens neurocytokin, mely
utánozza a leptin biológiai hatásait, miközben legyőzi a leptin
rezisztenciát
 ghrelin → a gyomorban a kalóriabevitel csökkenés hatására termelődő
peptid, az egyetlen olyan perifériás mediátor, mely a táplálékfelvételt
fokozza → obes emberekben a szintje általában alacsony. Az obesitas
kezelésében a ghrelin receptor antagonista vegyületek jöhetnek szóba,
melyek csökkentik a táplálékfelvételt, de ezt hatást eddig csak rágcsálókon
és sertéseken bizonyították. A szintetikus ghrelin analóg vegyületek
klinikai kipróbálás alatt állnak a cachexia és az anorexia nervosa
kezelésében.
 kolecisztokinin (CCK) → az étkezés hatására termelődik a gyomorban és a
duodenumban, a további táplálékfelvételt gátolja → a KIR-ben lévő CCK B
receptor agonisták anorexigén hatásúak lehetnek
 inkretinek → a glucagon-like peptid és a gastric inhibitor polypeptid
tartozik ebbe a kategóriába → elsősorban nem a táplálékfelvételt, hanem
a posztprandiális szakaszt befolyásolják, és hatásuk inkább a periférián
dominál → serkentik az inzulin felszabadulását és gátolják a glukagon
szekrécióját → az inzulin a KIR-be jutva anorexigén hatású

 Hangulatot és magatartást befolyásoló szerek: A legtöbb anorexigén hatású szer

ebben az indikációban kivonásra került, mivel súlyos KIR-i mellékhatásokat,
pszichózist, dependenciát váltottak ki → ilyen hatása volt az antidepresszívumok
közül a szelektív szerotonin visszavétel gátlóknak, illetve néhány
antiepileptikumnak, melyek testsúlycsökkenést értek el.

Az étvágycsökkentők között kell még megemlíteni a rimonabant nevét is, mely egy
szelektív cannabinoid receptor antagonista vegyület → a szervezet endogén
cannabinoid rendszerét befolyásolja → hatása egyrészt centrális, a limbikus
rendszerben és a hypothalamusban lévő receptorain keresztül a táplálékfelvételt
gátolja, részben pedig perifériás, mivel gátolja a lipogenesist, fokozza a zsírok
oxidációját és a glükóz felvételét a vázizmokba. Sajnos ez a szer sem vált be a
gyakorlatban, mivel súlyos mellékhatásként a pszichózisok kockázatát a kétszeresére
 emelte meg, emellett depressziót, ingerlékenységet, szorongást váltott ki → ezek
miatt 2008-ban kikerült a forgalomból.

Felszívódást gátló szerek: Perifériásan ható fogyasztószerek.

 orlistat (Xenical) → a GI lipáz enzimet gátolja, ezáltal csökkenti a táplálékban lévő
trigliceridek bontását, így csökken a zsírok felszívódása és az energiabevitel →
mivel a le nem bomlott trigliceridek a bélben rekednek, ezért legfontosabb
mellékhatásként emésztési zavarokat okoz, hasi puffadással, nagy mennyiségű
zsíros székletürítéssel, flatulenciával, emellett a zsírban oldódó vitaminok
felszívódása is csökken → ezek tünetek többnyire csak akkor jönnek elő, ha a
beteg a megszabott diétát nem tartja be
 α-glükozidáz inhibitorok → a bélben működő diszacharidázok (maltáz, szacharáz)
működését gátolják, ezáltal csökkentik a glükóz felszabadulását → két szer
tartozik ide:
o acarbóz (Glucobay) → a bélből nem szívódik fel, a bélbaktériumok viszont
képesek bontani → mellékhatásként kifejezett meteorismust, hasmenést,
hasi fájdalmat és májenzimszint-emelkedést vált ki, ezeknek oka, hogy a
colonban lévő baktériumok a komplex szénhidrátokat bontják →
dózisfüggő módon jelentkeznek
o miglitol → az előbbivel ellentétben felszívódik, de a szervezetben nem
bomlik le, hanem változatlan formában a vizelettel ürül → emiatt
vesetoxikus hatású, vesebetegeknek kontraindikált az adása
 epesavkötő gyanták → cholestyramin és cholestipol (lásd hiperlipidémia!)
 ezetimib → lásd hiperlipidémia

Anyagcserefokozók:
 β3 agonisták → a zsírok β-oxidációját fokozzák a zsírszövetben, illetve serkentik a
vázizomzat hőtermelését → ilyen hatással bír a nebivolol, ami alapvetően egy β1-
antagonista vegyület, és antihipertenzív szerként használják → ezen két hatása
miatt kiválóan alkamas a metabolikus szindróma kezelésére
 uncoupling analógok → a mitokondriális ATP termelés gátlószerei, az oxidatív
foszforiláció és az ATP szintézis szétkapcsolása révén hatnak → csak elméleti
lehetőség, az eddig vizsgált szerek nagyon toxikusnak bizonyultak (ilyen pl. a
dinitrofenol, mely a zsírégető étrendkiegészítők egyik ismert szennyezőanyaga)
 pajzsmirigy hormon analógok → a tiroxin alapvetően egy hatékony
anyagcserefokozó, mely a mitokondriális oxidációt és az egész szervezet
energiafelhasználását serkenteni képes, de szisztémás hatásai miatt zsírégetőként
nem alkalmas → ez kiküszöbölhető olyan szerekkel, melyek a zsírszövetre
specifikusak, ilyen a dijodo-L-tironin (T2) → egerekben hatékonyan csökkentette
a zsírszövet mennyiségét
Az elhízás szövődményeinek kezelése: Gyakorlatilag az antihipertenzív, az
antihiperlipidémiás és az antidiabetikus, inzulinérzékenyítő terápia tartozik ide, ezek
részletezése más tételekben történik.
 9. tétel

Antidepresszánsok

Az egyik leggyakrabban használt gyógyszercsalád, melynek fő indikációját a maior

depressziós zavar jelenti, de emellett pánikbetegségben, szorongásos kórképekben,
kényszerbetegségben, neuropathiás fájdalomban is használják.
A depresszió a leggyakoribb pszichiátriai betegség, a lakosságnak nagyjából 5-6%-át érinti, de
ennél jóval több olyan beteg is van, aki nem fordul orvoshoz → alapvetően két jól
elkülöníthető formája van:
 unipoláris depresszió (major depressive disorder-MDD) → a hangulati élet
tartós, negatív irányú eltolódásával jár → indokolatlan szomorúság apathia,
állandó pesszimizmus, önbizalomhiány, motiválatlanság, alvászavar,
étvágycsökenés jellemzi → valódi (endogén, funkcionális) depressziónak csak
azt tartjuk, amelynek kiváltó oka nem ismert, ilyenkor a diagnózis
felállításához meghatározott számú tünetnek, meghatározott ideig kell
fennállnia. Ezt nagyon fontos elkülöníteni azoktól a depresszív epizódoktól,
melyek hátterében valamilyen negatív tartalmú életesemény (hozzátartozó
vesztesége, súlyos betegség, stressz), gyógyszerek vagy más pszichiátriai
kórképek állnak → ezt nevezik reaktív (szekunder, szimptómás)
depressziónak. Az antidepresszánsok elsősorban a valódi depresszió
kezelésére alkalmasak, a reaktív formában a kiváltó ok
megszüntetése/kezelése az elsődleges.
 bipoláris depresszió → különböző súlyosságú depressziós és mániás epizódok
váltakozása jellemzi, hosszabb-rövidebb tünetmentes periódusokkal →
ilyenkor a beteg hangulata ingadozik a depresszió és a mánia között, ez
utóbbira az indokolatlan jókedv, a túlzott önbizalom, a fokozott fizikai
aktivitás, nagyszabású cselekedetekre való hajlam jellemző

A betegség patomechanizmusát illetően jelenleg két elfogadott nézet létezik:

 monoamin-hipotézis → a szerotonin (5-HT), a noradrenalin és a dopamin
szintjének csökkenése a cortexben és a limbikus rendszerben → valamennyi
antidepresszívum fő hatása ezen monoaminok szintjének emelése
 neurotrophikus hipotézis → a legújabb kutatási eredmények szerint a
betegségben csökken a BDNF (agyi eredetű neutrophikus faktor) szintje, amely
neuronszám csökkenést eredményez a prefrontalis cortexben, a hippocampusban
és az elülső cinguláris kéregben → antidepresszánsok képesek fokozni a
neurogenesist ezen mediátor szintjének növelésével

A depresszió kezelésében alkalmazott szerek csoportjai:

 visszavétel gátlók (reuptake-inhibitorok)
  MAO-gátlók
 preszinaptikus autoreceptor antagonisták
Visszavétel gátlók:

1. Triciklikus antidepresszánsok (TCA-k): Klasszikus reuptake inhibitor vegyületek,

ide tartozik például az imipramin, a clomipramin (Anafranil), a dibenzepin és az
amitryptilin (Triptafen, Teperin → ezt viccesen szokták leTeperinnek is nevezni
utalva arra, hogy erősen álmosító hatású) → szerkezetileg fenotiazin vázas szerek,
ebből adódóan igen sok mellékhatással bírnak, emiatt manapság nem számítanak
elsővonalbeli szernek, csak más szerek hatástalansága esetén jönnek szóba.

hatásmechanizmus: Különböző erősséggel gátolják a szerotonin és a

noradrenalin preszinaptikus visszavételét, ezáltal tartósan magas
monoamin szintet eredményeznek → a depresszió minden formájában
indikáltak, de elsősorban a középsúlyos-súlyos esetekben hatékonyak,
antidepresszív hatásuk 2-3 hetes látenciával jelenik meg. Emellett az
imipramin és a clomipramin adható pánikbetegségben és enuresis
nocturnában (5 éves kor feletti gyermekeknél jelentkező éjszakai
ágybavizelés), az amitryptilin pedig migrén profilaktikus szer.

mellékhatások: A fő hatásuk mellett multireceptoriális jellegűek, ebből

adódik a sok mellékhatás:
 antimuszkarin hatás → szájszárazság, vizeletretenció,
székrekedés, látászavar, tachycardia
 antihisztamin hatás → szedáció, testsúlynövekedés
 antiadreneg hatás → orthostaticus hypotensio
 legsúlyosabb mellékhatását a cardialis toxicitása jelenti,
mely a HERG-gén által kódolt K-csatorna gátlása miatt alakul
ki → túladagolás esetén kamrafibrillatio alakulhat ki, ehhez
társulhat confusio és coma (3C) → azért is veszélyes, mert a
depresszió kapcsán fokozott az öngyilkosságra való hajlam,
így a letális túladagolás könnyebben előfordulhat

interakciók: 2 fontos vonatkozása van:

 más szedatív hatású szerrel (alkohol, BDZ) együtt adva akár
életveszélyes légzésdepressziót okozhatnak
 MAO-bénítókkal vagy más szerotoninerg szerrel együtt nem
adhatók a szerotonin-szindróma veszélye miatt → ez az
állapot egy súlyos, potenciálisan életveszélyes KIR-i
toxicitást jelent, melyre izomrigiditás, láz, hyperreflexia,
hypertensio, delírium és coma jellemző (tünetei nagyban
hasonlítanak két másik KIR-i szindrómára, a malignus
hyperthermiára és a malignus neuroleptikus szindrómára,
differenciáldiagnosztikai szempontból fontos kizárni őket)
 → terápia: szer elhagyása, szedáció, izomrelaxáns adása,
intubáció, szupportív ellátás

2. Szelektív szerotonin visszavétel gátlók (SSRI): Az előbbi csoportnál jóval

biztonságosabb és kevesebb mellékhatással járó szerek, jelenleg ezek az elsőként
választandóak a depresszió kezelésében → ide tartozik a fluoxetin (Prozac), a
fluvoxamin, a paroxetin (Rexetin), a sertralin (Zoloft), a citalopram (Seropram,
Citapram) és az escitalopram (Cipralex).

hatásmechanizmus: Nevükből adódóan hatásuk szelektív a szerotonin

transzportra → tartósan fokozzák a szerotonineg neurotranszmissziót
→ mivel más receptorra nincsenek hatással, ezért a TCA-kra jellemző
mellékhatások itt nem jelentkeznek → indikációját jelenti a depresszió
minden formája, a generalizált szorongásos állapotok, a pánikbetegség,
a kényszerbetegség (obszesszív-kompulzív betegség-OCD) és bizonyos
étkezési zavarok (bulimia, anorexia).

mellékhatások:
 leggyakrabban szorongást, izgatottságot, álmatlanságot,
fejfájást és GI tüneteket váltanak ki → tanácsos őket reggel,
étkezés után bevenni
 gyakori mellékhatás a szexuális dysfunctio, mely ejakulációs
zavarokban, csökkent libidóban nyilvánul meg
 a terápia kezdetén extrapiramidális tüneteket, achatisiát
(nyugtalan láb) és dystoniát válthatnak ki
 a citalopram esetében QT idő megnyúlást írtak le

interakciók:
 a fluoxetin és a paroxetin jelentősen gátolhatja a CYP2D6
enzimet, ezáltal más szerek (bizonyos antiarrhythmiás
szerek, TCA-k) metabolizmusa gátolt lesz
 itt is jelentkezhet a szerotonin-szindróma MAO-gátlók
együttes adása esetén

3. Szelektív szerotonin-noradrenalin visszavétel gátlók (SSNRI): Viszonylag új szerek

a depresszió kezelésében, hatékonyságuk az előbbi szerekhez hasonló, de
mellékhatásprofiljuk eltérő, az SSRI-k alternatív szereinek minősülnek → két
vegyület tartozik ide: venlafaxin (Arixen, Venlaxin) és duloxetin (Cymbalta)→
előbbi kis dózisban csak a szerotonin visszavételét gátolja, noradrenalinra
gyakorolt hatása csak nagyobb adagok mellett jelentkezik; a duloxetin esetén a
hatás dózistól független. A duloxetinnek további kedvező hatása, hogy mérsékelt
fájdalomcsillapító hatással bír, mivel a képes a gerincvelő felszálló fájdalomérző
pályáinak gátlására. Mellékhatásként leggyakrabban vérnyomásemelkedés
 jelentkezhet. Fő indikációját az MDD és egyes fájdalom szindrómák (diabéteszes
neuropathia, fibromyalgia) jelentik.

4. Egyéb visszavétel gátlók:

 bupropion → a noradrenalin és a dopamin visszavételét gátolja (NDRI), de
a monoamin rendszert jelentősen nem befolyásolják, így valódi
antidepresszáns hatásuk nem ismert. Mellékhatásként álmatlanságot,
szorongást, izgatottságot válthat ki, de egyéb, az előbbi szerekre jellemző
hatások nem alakulnak ki, így viszonylag jól tolerált szerek. Speciális
indikációját jelenti a dohányzásról történő leszoktatásban való használata,
mivel nem kompetitív módon gátolja a centrális nAch receptorokat, ezáltal
csökkenti a nikotinhiány elvonási tüneteit.
 trazodon (Trittico) → a szerotonin visszavételét gátolja, emellett 5-HT 2A
receptor antagonista → az elsőként választandó szerek hatástalansága
esetén jön szóba, különösen hatékony az álmatlansággal és szorongással
járó depresszív állapotok kezelésében. Szedatív hatása miatt nem
elfogadott indikációban altatóként is használható. Mellékhatásai: szedáció,
szédülés, hypotensio, priapismus.
Hozzá hasonló szerkezetű és hatású a nefazodon, melynek szedatív hatása
gyengébb, és priapismust sem okoz.
 reboxetin (Edronax) → szelektív noradrenalin reuptake inhibitor (SNRI) →
újonnan forgalomba került, nagyon hatékony gyógyszer, elsősorban major
depresszióban használatos

Nemrégiben kifejlesztett, de már forgalomba került új típusú antidepresszívumok a

vortioxetin (Brintellix) és a vilazodon, melyek azontúl, hogy gátolják a szerotonin
reuptake-ot, közvetlenül modulállják a szerotoninerg receptoraktivitást is, némely 5-
HT receptor altípuson agonista, másokon antagonista vagy parciális agonista hatást
fejtenek ki (az összetett hatásmechanizmusuk miatt sokan már külön csoportba is
sorolják őket, úgy mint szerotonin modulátorok és stimulátorok) → kombinált
mechanizmusuknak köszönhetően antidepresszáns hatásukat gyorsabban fejtik ki, a
tünetek már egy hetes kezelés után is szignifikánsan csökkennek, emellett javítják a
kognitív funckiókat, a memóriát és elősegítik a tanulási folyamatokat is.

MAO-gátlók: A biogén aminok lebontását katalizáló enzimek, két izoformája létezik (MAO-
A és MAO-B), melyek nagy mennyiségben találhatók meg az agyban → gátlásukkal a
preszinaptikus végződésben lévő monoamin koncentráció megnő, így az ingerület hatására
nagyobb mennyiségű neurotranszmitter kerül felszabadulásra → az elsőként használt
vegyületek nem szelektív, irreverzibilis gátlók voltak, ilyen volt például a phenelzin, de ezt
manapság csak ritkán alkalmazzák „sajt-reakciót” okozó hatása miatt. Jelenleg két szer
modernebb szer áll rendelkezésre a terápiában:
 selegilin (Jumex) → szelektív, irreverzibilis MAO-B gátló vegyület → hátránya,
hogy elsősorban a dopamin lebomlását gátolja, kevésbé hat a noradrenalin és a
 szerotonin metabolizmusára → emiatt elsődleges indikációját a Parkinson-kór
terápiája jelenti (lásd ott), a depresszió kezelésében szerepe másodlagos
 moclobemid → szelektív, reverzibilis MAO-A gátló (RIMA) → hazánkban egyedül
ez van forgalomban, reverzibilis hatása miatt nem okoz „sajt-reakciót” →
indikációját jelenti az MDD, a szorongásos állapotok és a különféle fóbiák.
Mellékhatásként leggyakrabban álmatlanságot, agitatiot, fejfájást, GI tüneteket
vált ki. Tilos együtt adni más szerotoninerg szerrel a szerotonin-szindróma
veszélye miatt.

Preszinaptikus autoreceptor antagonisták: Olyan vegyületek, melyek a

preszinaptikusan lévő α2 receptor gátlása révén fokozzák a noradrenalin és az szerotonin
felszabadulását → legfontosabb szer a mirtazapin, amely ezen hatása mellett 5-HT 2A és 5-
HT2C, valamint H1 receptor antagonista is, utóbbi miatt szedatív mellékhatással bír. Egyéb
indikációját a migrén profilaxisa jelenti. Ugyanebbe a kategóriába tartozó szer a mianserin
(Miagel) is, melynek tulajdonságai jórészt megegyeznek az előbbivel. Mindkét szer
másodvonalbeli a depresszió kezelésében.

Antifungális szerek

A gombás fertőzések kezelésében alkalmazott szerek → jelenleg több mint 100 ezer
gombafaj ismert, de ebből csak néhány száz az, mely az emberre pathogén → a fertőzések
nagyrésze opportunista, az ép immunrendszerű egyének jórészt védettek a gombákkal
szemben → ennek ellenére manapság a fertőzések egyre gyakoribbak, köszönhetően a
daganatkemoterápia, transzplantáció vagy egyéb kórképek kapcsán kialakult
immunszupprimált állapotnak. A terápia szempontjából a gombás fertőzéseket alapvetően 3
kategóriába sorolhatjuk:
 felületi mycosisok → a bőr, a bőrfüggelékek és a nyálkahártyák fertőzései
→ Dermatophytonok (Trichophyton, Epidermophyton, Microsporum
genus) okozzák, leggyakoribb megjelenési formája a tinea → bármely
testrészen kialakuló gyulladt, szabálytalan alakú, hámló foltok → ezek
kezelésére olyan szerek alkalmasak, melyek a keratinrétegben képesek
felhalmozódni
 subcutan mycosisok → a bőr és a subcutan szövetek (izmok, fasciák)
érintettek, többnyire a talajban szaprofita életmódot folytató gombák
okozzák (Sporothrix schenkii, chromomycosisok), melyek a bőr traumás
sérülései hatására jutnak be a mélyebb rétegbe, itt granulómákat hoznak
létre, mely először gennyesedik, később kifekélyesedhet → ezek
kezelésére szisztémásan ható szereket alkalmazunk
 szisztémás mycosisok → sarjadzó vagy penészgombák (Cryptococcus,
Coccidioides, Histoplasma, Candida, Aspergillus, Blastomyces) által okozott
fertőzések, melyek csak a legyengült immunvédekezésű egyénekben
 alakulnak ki, de ott potenciálisan életveszélyesek is lehetnek → erős,
szisztémás antifungális szereket kell használni

Poliének: Streptomyces fajok által termelt makrociklusos lakton vegyületek, melyek sok
kettős kötést tartalmaznak, ezek száma alapján lehet őket csoportosítani → legfontosabb a
heptaén szerkezetű amphotericin B (Amphocil), mely a nevéből adódóan amphoter jellegű
vegyület → sokáig ez volt a legszélesebb körben használt szisztémás antifungális szer,
manapság már inkább csak az igen súlyos, más szerekre érzéketlen infekciók esetén
használják.

hatásmechanizmus: A gombasejtek membránjában lévő ergoszterinhez kötődik,

majd a lipidrétegben egy pórust formál, melyen keresztül az ionok és kisebb
molekulák a sejtből kiáramlanak → fungicid hatású. A legnagyobb probléma a szerrel,
hogy kötődése nem teljesen szelektív, kis mértékben az emlőssejtekben található
koleszterin is érzékeny rá, ezért toxikus hatású, elsősorban a vesetubulusokat
károsítja, amely akár irreverzibilis is lehet → ennek kiküszöbölésére az amphotericint
lipid partikulumokhoz kapcsoltan, ún. liposzómális komplex formájában alkalmazzák
→ ez a lipid olyan tulajdonságú, hogy az amphotericin hozzá nagyobb affinitással
kötődik, mint a koleszterinhez, viszont kissebbel, mint az ergoszterinhez → így a szer
csak akkor szabadul fel a komplexből, ha a gombasejt közelébe ér, máshol alacsony
lesz a szabad molekulák száma.

hatásspektrum: Széles, valamennyi szisztémás mycosis ellen hatásos, multirezisztens

gombák ellen kombinációban adják azolokkal, echinocandinokkal vagy flucytosinnal
→ indikációját a súlyos belszervi mycosisok, gombaszepszis jelenti

farmakokinetika: Lipofil, vízben oldhatatlan vegyület → oralis adás mellett nem

szívódik fel, és nem hatol a vér-agy gáton sem, így csak iv. adható, KIR-i érintettség
esetén pedig csak az intrathecalis adásmód jön szóba, bár ennek hatékonysága
megkérdőjelezhető. Metabolizmusa a májban történik, de viszonylag lassan, ezért
felezési ideje hosszú.

mellékhatások:
 azonnali mellékhatásként lázat, hidegrázást, fejfájást, hypotensiot,
hányást okozhaz, ez az infúziós beadás kapcsán, a felszabaduló TNF-α, IL-1
és PGE hatása → ennek kiküszöbölésére a szer kezdő dózisának
alacsonynak kell lenni, és lassan kell adagolni, a tünetek megelőzésére
NSAID szer adható
 nephrotoxicitás → azotaemiát, ioneltérések okoz
 májenzimszint eltérés
 vérképzőszervi zavar → anaemia, thrombcytopenia
Nukleotid analógok: Közülük az 5-fluorocitozint (flucytosin) használják antifungális
szerként, mely egy szintetikus pirimidin analóg, antimetabolit vegyület, a
daganatkemoterápiában is használatos fluorouracil profarmakonja → elsősorban
amphotericin B-vel kombinációban adják, együttesen szinergista hatásúak

hatásmechanizmus: A sejtekben működő citozin-permeáz enzim segítségével

felvételre kerül, majd 5-fluorouracillá metabolizálódik → ezt követően egyrészt
monofoszfát formában a timidilát-szintázt gátolja, így közvetett úton a DNS szintézise
is leáll. Szelektivitásának alapját az jelenti, hogy a citozin-permeáz enzim aktivitása a
gombasejtekben jóval magasabb.

hatásspektrum: Szűk, elsődleges indikációját a Cryptococcus neoformans okozta

meningitis jelenti, emellett alkalmazható szisztémás Candida fertőzésben és
chromomycosiban is.

farmakokinetika: Oralisan adva is jól felszívódik, a KIR-be is penetrál, viszont felezési

ideje rövid.

mellékhatások: Mivel citotoxikus szernek tekinthető, ezért a rájuk jellemző

mellékhatások itt is megjelennek → legfontosabb a csontvelő károsodás, mellette
hajhullást, GI tüneteket és májkárosodást okozhat → szűk terápiás tartománya van.

Azolok: Viszonylag újabb szerek, de manapság ezek a legszélesebb körben alkalmazott

antifungális vegyületek.

szerkezet: Azol gyűrűt tartalmaznak, az ebben található nitrogének száma alapján

tudjuk felosztani őket:
 2 N-t tartalmazó imidazol vegyületek → ide tartozik a prototípusnak
számító ketoconazol, a miconazol (Canesten) és a clotrimazol
 3 N-t tartalmazó triazolok → felfedezésük alapján beszélhetünk 1.
generációs és 2. generációs szerekről → előbbibe tartozik a fluconazol
(Mycosyst, Diflucan) és az itraconazol, míg utóbbiba a voriconazol és a
posaconazol

hatásmechanizmus: A lanoszterin-demetiláz enzimet gátolják, ez katalizálja a

lanoszterin → ergoszterin átalakulást → gátolva lesz a sejtmembrán szintézise, ami a
sejt permeabilitását megnöveli → fungicid hatás

hatásspektrum: Széles, szisztémás és lokális gombás fertőzésekben egyaránt

adhatók, az egyes szerek indikációs köre azonban eltérő
 ketoconazol → nagy toxicitása miatt szisztémásan már csak nagyon ritkán
adják, viszont krém formájában a bőr és a külső nemi szervek Candida
vagy Dermatophytonok által okozott fertőzéseinek kezelésére alkalmas.
 Szisztémás alkalmazását leginkább az korlátozza, hogy jelentős CYP450
gátló hatással bír, mely egyrészt érvényesül a májban, ezáltal más szerek
metabolizmusát jelentősen befolyásolja, emellett hepatotoxikus hatású,
másrészt a mellékvesekéreg gyakorlatilag a teljes kortikoszteroid szintézist
gátolja, ez utóbbi gynecomastiát és impotenciát okozhat → ezt a gátló
hatását terápiásan is ki lehet használni szteroid túlprodukció, Cushing-kór
esetén.
 clotrimazol, miconazol → kizárólag lokálisan alkalmazott szerek, indikációs
körük megegyezik az előbbivel
 fluconazol → a leggyakrabban használt azol vegyület → elsőként
választandó szer a nyálkahártya és a mucocutan candidiasisok
kezelésében, emellett szisztémás Coccidiodes fertőzés és Cryptococcus-
meningitis esetén is adható
 itraconazol → elsősorban subcutan mycosisok, illetve más bőrgyógyászati
indikációkban adandó
 voriconazol → a legszélesebb spektrumú azol vegyület → valamennyi
sarjadzó és penészgomba ellen hatásos, beleértve a fluconazolra
rezisztens Candida fajokat, az Aspergillust és a Mucor fajokat is → az
amphotericin B alternatív szereként használható súlyos, szisztémás
fertőzések esetén

farmakokinetika: Valamennyi szer per os adva jól szívódik fel, megoszlása jó, a
legtöbb szer a bőrfüggelékekben is magas koncentrációt ér el, a KIR-be viszont rosszul
penetrálnak a fluconazol kivételével.

mellékhatások:
 valamennyi szernél gyakoriak a GI tünetek, a fejfájás és a bőrkiütések
megjelenése
 a CYP enzimek gátlása csak a ketoconazol esetén jelentés, a triazolok
esetén a hatás elhanyagolható
 a voriconazol esetén egy specifikus mellékhatás a színlátás zavara

Echinocandinok: A gombák sejtfalára ható, széles spektrumú szerek → a két legfontosabb

szer a micafungin és a caspofungin → a β-glucan-szintáz enzimet gátolják, így elmarad ezen
molekulák szintézise, melyek igen fontosak a sejtfal integritásának fenntartásában →
hiányukban a sejt érzékennyé válik az ozmotikus behatásokkal szemben, és az osztódása is
gátolt lesz → fungicid hatású. Legnagyobb hátrányuk, hogy csak iv. adhatók, de ezen kívül
számos előnnyel rendelkeznek:
 széles spektrumúak, beleértve az azolokra rezisztens Candida és Aspergillus
fajokat → elsődleges indikációját a lázas neutropéniás betegekben jelentkező
súlyos, nem bakteriális fertőzések empirikus terápiája jelenti → a lázas
neutropénia egy életveszélyes állapot, mely leggyakrabban a kemoterápiás szerek
kapcsán kialakult immunszuppressziónak köszönhető → ilyenkor az abszolút
 neutrofil szám csökkenése miatt a fertőzésekre fogékonnyá válik a szervezet, a láz
megjelenése pedig súlyosabb fertőzésre utal.
 a mechanizmusukból adódóan szelektíven hatnak a gombák ellen, ezért
toxicitásuk alacsony, emellett nem interferálnak a CYP enzimekkel sem →
leggyakoribb mellékhatásuk az infúzió kapcsán kialakuló hisztamin felszabadulás,
ez kipirulással, viszketéssel, oedemával járhat
 hosszú fél életidő

Felszíni fertőzésekben használt szisztémás szerek:

terbinafin (Lamisil): A szkvalén-epoxidáz enzim gátlószere, ez a lépés az ergoszterin

szintézis elkötelező lépése, tehát az előbbi szereknél egy korábbi fázisban történik a
gátlás → a sejtmembrán szintézise károsodik, fungicid hatású szer. Nagy mértékben
keratinofil, ami azt jelenti, hogy szisztémás adás mellett is legnagyobb
koncentrációban a szarurétegben, a hajban és a körömben halmozódik fel, emellett
kenőcs formájában lokálisan is alkalmazható → elsősorban onycho-, tricho, és
dermatomycosisok kezelésére használják.

griseofulvin: A legrégebbi oralisan használt antifungális szer, manapság sokat vesztett

jelentőségéből az azolok megjelenése miatt → a gombasejtek mikrotubuláris
rendszerével lép kölcsönhatásba, gátolja a tubulin kapcsolódását, ezáltal a
sejtosztódásra hat → fungisztatikus hatású. Az előbbihez hasonlóan a körömben és a
hajban halmozódik fel, elsősorban a Dermatophyotonok ellen hatásos → indikációját
a hajas fejbőr infekciói jelentik.

Lokális antifungális szerek:

nystastin: Az amphotericinhez hasonlóan polién vegyület, hatása is azzal egyezik

meg, de szisztémásan nagy vesetoxicitása miatt nem alkalmazható → oralisan adva
nem szívódik fel, ezért alkalmas a tápcsatorna gombás fertőzéseinek a kezelésére,
elsősorban oropharyngeális, oesophagealis és vaginalis candidiasis esetén használják.

Emellett lokálisan alkalmazhatók egyes azol származékok, valamint a terbinafin is.

Pozitív inotróp szerek

Olyan vegyületek, melyek a szívizom kontrakciós erejének fokozásával javítják a szív

pumpafunkcióját, és növelik annak teljesítményét → ebből adódóan elsődleges felhasználási
területük a szívelégtelenség kezelése, ahol is a fő patofiziológiai történés a szív
pumpafunkciójának, és ezáltal a perctérfogatnak a csökkenése → alapvetően 4
gyógyszercsalád tartozik ebbe a kategóriába:
  szívglikozidok
 β1-adrenerg agonisták
 foszfodiészteráz inhibitorok
 Ca-érzékenyítők

Szívglikozidok: Különböző növények leveleiben és bizonyos állatokban megtalálható

természetes vegyületek → ide tartozik a Strophantus fajokban megtalálható sztrofantin és
oubain, a gyöngyvirág (Convallaria majalis) convallatoxinja, a kúszó oleanderban lévő
oleandrin, vagy a varangyos béka bőrében található bufotoxin → ezek jelentősége manapság
már csak történeti, a terápiában már csak a piros gyűszűvirág (Digitalis purpurea) és a
gyapjas gyűszűvirág (Digitalis lanata) leveleiben lévő digitoxint és digoxint használják.

szerkezet: Minden szívglikozid egy szteránvázas részből, az ún. genin (aglycon) vázból
és egy hozzá kapcsolódó cukor molekulából tevődik össze → a geninváz egy szteroid
szerkezet, melynek 17. szénatomjához egy lakton gyűrű kapcsolódik, emellett a 14-es
és a 3-as pozicíóban egy-egy –OH csoport található. A szénhidrát rész eredetileg 3
molekula metilpentóz (digitoxóz) és 1 molekula glükóz, de egy digipurpidáz nevű
növényi enzim ez utóbbit lehasítja, így a levélből kinyerhető stabil szívglikozid már
csak a digitoxóz részeket tartalmazza.

hatásmechanizmus: Alapvetően 3 fő farmakológiai hatásukat tudjuk elkülöníteni:

 pozitív inotróp hatás, melynek molekuláris alapját a szívizom Na/K-ATPáz
gátlása jelenti → ennek következtében az intracelluláris Na koncentráció
emelkedik, mely gátlólag hat a plazmamembrán Na/Ca cseréjére, ami ic.
Ca koncentráció növekedéshez vezet → ez triggerként hat a
szarkoplazmatikus reticulum Ca-csatornájára, és Ca-indukált Ca
felszabadulás jön létre → erőteljesebb és gyorsabb kontrakciót biztosít,
illetve mivel a digitalis a SERCA ATPázt is serkenti, ezért a raktárak
feltöltése is gyorabb lesz, ez a szarkomerek zavartalan elernyedését
 eredményezi. Ezen mechanizmus miatt a pozitív inotrópia mellett nő a
szívizom ingerlékenysége (bathmotrópia), és nyugalmi tónusa is fokozódik
(tonotrópia).
 vagomimetikus hatás → a vagus magok ingerlése és a szív Ach iránti
érzékenységének fokozódása miatt a paraszimpatikus tónus fokozódik →
mindez a szívfrekvencia csökkenéséhez (negatív chronotrópia) és az AV
átvezetési idő növekedéséhez (negatív dromotrópia) vezet, ez meggátolja
a gyors pitvari ingerek kamrára történő átvezetését flutter és fibrillatio
esetén → intoxicatio esetén viszont jelentős bradycardiát és akár komplett
AV-blokkot is kiválthat
 direkt elektrofiziológiai hatások → hatásukra a szívizom nyugalmi
membránpotenciálja kevésbé negatívvá válik, az akciós potenciál
időtartama lecsökken → a pitvari refrakter periódus lecsökken, ennek
hatására a pitvari frekvencia nő, a flutter fibrillatióba alakulhat át. A másik
fontos változás, hogy lerövid az akciós potenciál időtartama, amely a késői
utódepolarizációk esélyét növeli meg → arrhythmogén hatás, bigeminiát,
kamrai tachycardiát és torsades des pointes típusú ritmuszavart válthat ki.

⇓
Összességében tehát elmondható, hogy a szívizomra gyakorolt jótékony hatásaik a
következőkben nyilvánulnak meg: növelik a perctérfogatot, miközben a
szívfrekvenciát csökkentik, ezáltal a szívműködés hatékonysága javul +
antiarrhythmiás hatás → mindezek ellenére szívelégtelenség esetén a beteg hosszú
távú túlélési esélyeit nem befolyásolják, ezért manapság nem elsőként választandó
szerek annak kezelésében.

A szívre kifejtett hatásuk mellett vannak egyéb, extracardialis jótékony hatásaik is:
 csökkentik a szimpatikus idegrendszer aktivitását
 helyreállítják a baroreceptorok érzékenységét
 a vesében gátolják a renin felszabadulását → oedema csökkentő
hatás

farmakokinetika:
 oralisan adagolva felszívódásuk jó, a digitoxin esetén 100%-os, a digoxin
esetén 75% → a különbséget az Eubacterium lentum nevű bélbaktérium
okozza, ez ugyanis képes a digoxint még a bélben elbontani → ennek
gyakorlati jelentősége akkor van, ha egy digoxinnal digitalizált beteg AB
terápiát is kap, ilyenkor ugyanis a bélbaktériumok számának csökkenése
miatt a digoxin felszívódása nagyobb lesz, váratlan toxikus tüneteket
eredményezve
 megoszlási térfogatuk nagy, a digitoxin erősen kötődik a
plazmafehérjékhez, a digoxin kisebb mértékben
  fél életidejük hosszú, napi 1x adagolás is elegendő a terápia során →
adagolásuk során úgy kell eljárni, hogy elsőként a szer telítő dózisát
alkalmazzuk, ez az a dózismennyiség, mely ahhoz szükséges, hogy a szív a
kompenzációhoz kellő mennyiséget felhalmozza a terápia kezdetén
(digoxin esetén ez iv. adva 1 mg, melyet 2-3 napra elosztva adnak be),
majd ezt követően váltanak az ún. fenntartó dózisra, mely ahhoz
szükséges, hogy a kumulálódott hatást szinten tartsák, és egyensúlyt
teremtsenek a szer eliminációjával (individuális, általában 0,125 mg, de
lehet akár 0,5 mg is) → mivel a szerek terápiás tartománya szűk (a terápiás
indexe mindössze 2!), ezért folyamatos plazmaszint ellenőrzést
igényelnek, a terápiás érték a 0,8 ng/ml alatti szint

mellékhatások, toxicitás: A digitalis származékokkal való túladagolás általában 3 ok

miatt következik be: 1. a szívglikozidok iránti tolerancia csökkenése (elektrolitzavarok,
hypoxia, vesefunkció csökkenése, gyógyszerinterakciók → ezekben az állapotokban
már a terápiás tartományon belül is megjelenthetnek a tünetek); 2. a dozírozás
hibája; 3. öngyilkossági szándék → jelei:
 a túladagolás első jele általában a hányinger, émelygés, hányás
kialakulása, ezek a kemoszenzitív triggerzóna ingerlése miatt alakulnak
 legveszélyesebbek a szívben kialakuló toxikus hatásai, melyek a
hatásmechanizmusból következnek → nagyfokú bradycardia, AV-blokk,
extraszisztolék, malignus kamrai ritmuszavarok → EKG-jelei: sajkaszerű ST-
depresszió, QT-idő rövidülés, T-hullám inverzió, bigeminia (a túladagolás
jeleinek megjegyzésére alkalmas a 4B → bradycardia, bigeminia, blokk,
„boat” ST-depresszió)
 a KIR-ben színlátászavart, hallucinációkat, szédülést, álmatlanságot válthat
ki
 a toxikus tünetek kialakulását nagyban befolyásolja a beteg elektrolit-
státusza:
o hypokalaemia → fokozza a toxicitást, mivel a K képes versengeni a
digitáliszokkal a Na/K-pumpa kötőhelyéért
o hypomagnesaemia → szintén növeli a toxicitás
o hypercalcaemia → növeli

A túladagolás kezelésének lehetőségei:

 a szer dózisának csökkentése vagy teljes elhagyása→ elsőfokú AV-
blokk és ectópiás ütések esetén többnyire elegendő
 atropin adása → a paraszimpatikus hatások felfüggesztésére →
növeli a frekvenciát és csökkenti átvezetési időt
 KCl infúzió → hypokalaemia esetén a megnövekedett automácia
kezelésére → a cél, hogy a káliumszintet a referenciatartomány
felső határán tartsuk
 antiarrhythmiás szerek → ventricularis arrhythmiák elnyomására →
lidocain vagy phenytoin az elsőként választandó
  EDTA → Ca megkötésére
 Digibind → digoxinra specifikus Fab antitest fragmentek → 1 mg
digoxint 80 mg antitoxinnal lehet megkötni, mely a szérumszintet 1
ng/ml-rel csökkenti → a terápia sikerességét a szív
ritmuszavarainak visszafejlődése és a QT-szakasz normalizálódása
jelzi → meglehetősen drága, és adagolását óvatosan kell végezni,
mivel ha túl sok digoxint kötünk meg, akkor akut szívelégtelenséget
provokálhatunk

interakciók: Legjelentősebbek azok a gyógyszerek, melyek az ionszinteket

megváltoztatva befolyásolják a digoxin toxicitását → ilyenek a diuretikumok, a D-
vitamin, vagy a Ca-sók → ez a hatás jellegeztesen farmakodinámiás interakció. Más
szerek a digoxin kinetikáját változtatják meg, ide tartoznak a korábban már említett
AB-ok, az epesavkötő gyanták, vagy a quinidin, mely a digoxin eliminációjának
gátlásával a vérszintjét akár a kétszerésére is növelheti.

indikációk:
 pitvarfibrillációval társuló szívelégtelenség
 súlyos krónikus szívelégtelenségben (NYHA III-IV.) kombinációban
 pitvari flutter vagy fibrillatio esetén kiegészítő terápiaként

β1-adreneg agonisták: A szívizmon található β1-receptorok szelektív izgatása révén

hatnak → hatásukra aktiválódik az adenilát-cikláz, mely a cAMP szintet növeli, ez aktiválja a
protein kináz A enzimet, ami pedig a szarkolemma Ca-csatornáit foszforilálja → a csatornák
ezáltal megnyílnak, így végső soron itt is az intracelluláris Ca szint növekedése a fő
hatásmechanizmus, de itt a Na/Ca-cserétől függetlenül történik mindez. Alapvetően 2 szer
tartozik ebbe a kategóriába, melyeket elsősorban rövid távon, sürgősségi állapotokban
használnak, mint pozitív inotróp szerek:

dopamin: Hatása dózisfüggő módon, az infúzió adagolási sebességétől függően alakul

ki:
 1-3 µg/kg/min dózisban a vese vas efferensében található D 1 receptorokat
ingerli, ez vasodilatatiot és a GFR növekedését idézi elő, így diuretikus
hatású → ez az ún. „vesedózis”, melyet szívelégtelenségben az oedémák
csökkentésére használnak, valamint fenyegető veseelégtelenségben
alkalmas a diurézis fenntartására.
 3-5 µg/kg/min dózisban a szív a β1-receptorait izgatja, ilyenkor fejeződik ki
a pozitív inotróp, dromotróp és chronotróp hatása → cardiogén shock
kezelésére alkalmas
 5-10 µg/kg/min dózisban a perifériás α1-receptorokat ingerli, ezáltal
vasoconstrictív hatású → ilyenkor a hypovolaemiás shock kezelésére
használható
 A dopamin mellékhatásaként ezekből adódóan tachycardiával, arrhythmiákkal és
anginás tünetek megjelenésével kell számolni. Hosszan tartó adagolása esetén
tachyphylaxia alakul ki, a szer hatástalanná válik.

dobutamin: Dózistól független módon képes β1-receptor izgatására, emellett

gyengén hat az erek β2 és α1 receptoraira is, de ez a hatása klinikailag nem
számottevő → alkalmazása mellett gyorsan hatácsökkenés alakul ki a receptorok
down-regulációja miatt, emiatt csak intermittáló infúziós kezelés formájában
lehet alkalmazni („dobutamin holiday”).

Foszfodiészteráz-gátlók: A szívben működő PDE3 izoenzim gátlása révén növelik a cAMP

szintet, ami ez előbbihez hasonló módon az ic. Ca szint emelkedéséhez vezet → nemcsak itt,
hanem az érsimaizomzatban is hatnak, ahol vasodilatatiot okoznak, ezen kettős hatásuk
miatt ezeket a vegyületeket inodilatátoroknak is nevezik → habár hemodinamikailag ez a
hatás nagyon kedvező, tanulmányok azt mutatták (PROMISE), hogy hosszú távon nincsenek
hatással a szívelégtelenség lefolyására → emiatt csak akut elégtelenség esetén, infúziós
terápia formájában adják őket → két szer tartozik ide: amrinon (inamrinon) és a milrinon,
utóbbi valamivel hatékonyabbnak mondható. Mellékhatásként arrhythmiákat,
thrombocytopeniát, GI tüneteket, és ritkán szívizom károsodás miatti hirtelen szívhalált
okozhat.

Ca-érzékenyítők: Új típusú szerek, melyek a myofilamentumok (troponin C) Ca iránti

érzékenységét fokozzák, így anélkül képesek a kontraktilitást fokozni, hogy az ic. Ca szint
megváltozna → hatásukra a koncentráció-kontrakció hatásgörbe balra tolódik el, tehát
ugyanakkora mértékű összehúzódást kevesebb Ca jelenlétében is képesek kiváltani → ez
nagyon kedvező, mivel így egyrészt energiatakarékos úton lehet pozitív inotrópiát elérni,
másrészt kiküszöbölhető a túlzottan magas Ca szintből eredő proarrhythmogén hatás →
jelenleg két szer tartozik ide:
 pimobendan → enyhe PDE3 gátló hatása is van
 levosimendan (Simdax) → a troponin C-hez Ca-függő módon kötődik, magas
koncentráció (sistole) esetén erősen, alacsony koncentráció (diastole) esetén
gyengén → emiatt biztosítva lesz a relaxáció zavartalansága. Emellett értágító
hatása is van, mivel az erek ATP-függő K-csatornáit képes nyitni.

Jelenleg ezeket a szereket is csak rövid távon, akut elégtelenség kezelésében használják a
szívizomzat támogatására, ugyanis tartós alkalmazásukkal kapcsolatban még nem áll
rendelkezésre elegendő klinikai adat.
 10. tétel

Opioid analgetikumok I: A természetben előfordulók

Az opioid analgetikumok erős, ún. major fájdalomcsillapító vegyületek, mivel képesek a nem
szokványos jellegű, például a posztoperatív, vagy a daganatokhoz társuló igen erős fájdalmak
csillapítására → jellegzetes centrális mellékhatásai miatt kábító fájdalomcsillapítóként is
nevezik őket → klasszifikációjuk az eredetük alapján történik:
 endogén opioidok → az emberi és állati szervezetben is termelődő peptidek,
melyek az opioid receptorok endogén ligandjai → ide tartoznak az enkephalinok,
az endorphinok, a dynorphinok, és két újabban leírt csoport, az endomorphinok
és a nociceptin
 természetes opioidok → a máknövény (Papaver somniferum) gumójában
megtalálható alkaloid vegyületek → a nyers máknedvből kivont gyantaszerű
koncentrátum az ópium, melyet már évezredek óta használnak kábító
fájdalomcsillapítóként (pulvis opii, tinctura opii, pulvis Doveri → ez utóbbi emetint
tartalmaz, aminek hánytató hatása van, ezért a készítmény nem okoz
hozzászokást) → több mint 40 különféle alkaloidot tartalmaz, közülük terápiás
szempontból a fenantrén vázas morphin és codein a legfontosabb, de ide tartozik
még a tebain, a narcotin, a narcein és a papaverin is → utóbbi valójában nem
opioid vegyület, mivel nincs hatással ezekre a receptorokra, terápiásan mint
simaizomgörcs-oldó használják (lásd ott)
 félszintetikus opioidok → a morphin és a codein szerkezetéből előállított
származékok, melyek bizonyos hatásaikban különbözhetnek az eredeti
vegyületektől
 szintetikus opioidok → a morphintól jelentősen különböző kémiai szerkezetű,
mesterségesen előállított vegyületek

Definíció szerint ópiátoknak nevezzük az ópiumból származtatható természetes és

félszintetikus, fenantrén vázas vegyületeket. Az opioid elnevezés ettől tágabb, ide
tartozik minden olyan anyag, mely az opioid receptoron keresztül hat, függetlenül
attól, hogy agonista vagy antagonista hatásról van szó.

A csoportosításnak egy másik módját a receptorhoz való kötődés jellege jelenti, eszerint 3 fő
kategóriát különböztetünk meg:
 teljes agonisták → valamennyi opioid receptoron tiszta agonista hatásúak,
ezáltal képesek a maximális farmakológiai hatás kiváltására
 kevert agonista/antagonista vegyületek → az egyik receptoron parciális
agonista, a másikon antagonista hatás
 tiszta antagonista → valamennyi receptoron gátló hatású
Morphin: A kábító fájdalomcsillapítók alapvegyülete, valamennyi származék hatását ehhez
viszonyítva adják meg.

szerkezet: 5 gyűrűből áll, melyből 4 egy síkban található, az 5. ezekhez merőlegesen

kapcsolódik, így áll össze a fenantrén váz → a 3. és a 6. pozícióban lévő szénatomhoz
egy-egy –OH csoport kapcsolódik, ezek módosítása (észterifikálás, metilálás) a
morphin kinetikai sajátosságait és hatását befolyásolja. A merőleges gyűrű 17.
pozíciójában egy tercier nitrogén található, ennek módosítása szintén minőségi
változásokat okoz, kvaternerezés révén a centrális hatások megszűnnek, nagyobb
alkil gyökök kapcsolódása pedig antagonista hatást kölcsönöz a származéknak.

morphin

hatásmechanizmus: Alapvetően háromféle opioid receptort különböztetünk meg (µ,

δ, κ), de a morphin valamennyi terápiás hatása a µ-opioid receptoron át valósul meg,
a többi szerepe még nem teljesen tisztázott, feltehetőleg addícionális szerepet
játszanak a farmakológiai hatások kialakulásában → a különböző vegyületek eltérő
affinitással kötődnek az egyes receptorokhoz, ezzel magyarázható a némiképp eltérő
hatásspektrumuk. Molekuláris szinten, mindhárom receptorra jellemző, hogy G-
proteinhez kapcsolt jelátvitel útján hatnak, így befolyásolják az ioncsatornák állapotát
→ preszinaptikusan záródnak a feszültségfüggő Ca-csatornák, így csökken a
neurotranszmitterek felszabadulása, míg posztszinaptikusan K-csatorna nyitó hatásuk
van, ez a neuront hiperpolarizálja, így gátlódik az ingerület kialakulása → mindezen
hatások egy általános celluláris szintű gátlást hoznak létre.

hatások: Centrális és perifériás hatásokat egyaránt okoz

 centrális:
o fájdalomcsillapítás (analgesia) → a legfontosabb terápiás hatása, a
fájdalomérzet kiváltásában részt vevő pályarendszerek gátlása
révén → 3 fő támadáspontja van: gerincvelő hátulsó szarvában
lévő nociceptív afferens neuronok (lamina I és V); tractus
spinothalamicus; thalamocorticalis pályák → mindhárom helyen
direkt módon gátolja az ingerület áttevődését. A felszálló pályák
gátlása mellett, a fájdalomérzet modulálásában részt vevő leszálló
pályarendszert viszont aktiválja, ez a középagy periaquaeductalis
állományából és a raphe magvakból indul ki, és egy szekunder
GABAerg gátlást gyakorol a középagyi és a medulláris
transzmisszióra. Ezen kombinált hatásnak köszönhető az, hogy a
morphin az igen erős fájdalmak csillapítására is alkalmas. Ezentúl
 hatással van a fájdalom affektív komponensére is, nemcsak magát
a fájdalom érzékelését, hanem a fájdalomtól való félelmet és
szorongást is csökkenti.
o szedáció → az éberséget jelentősen csökkenti, ködös
tudatállapotot teremt, nyugtató-altató hatású → ez is hozzájárul a
fájdalomcsillapító hatáshoz, mivel alvás során a fájdalomküszöb
emelkedik
o eufória → jó közérzetet, kellemes hangulatot vált ki, feltehetőleg a
limbikus rendszerben és a kéregben hatva → ezzel függ össze a
szer addiktív potenciálja is, mely nagy mértékű fizikális és pszichés
dependenciát eredményezhet (érdekesség, hogy azok a
származékok, melyek a κ receptoron is erősen hatnak, inkább
dysphoriát, azaz kifejezetten rossz közérzetet váltanak ki → ezek a
szerek terápiásan nem használhatók, csak az állatgyógyászatban
van szerepük)
o légzésdepresszió → a nyúltvelői légzőközpont gátlása miatt,
csökkentik annak érzékenységét a CO2 iránt, ezért a légzés gyérül
és csökken a légzésvolumen → másodlagos következménye, hogy a
bekövetkező hypoxia miatt az agyi erek tágulnak, az intracraniális
nyomás fokozódik, így a fokozott agynyomással járó állapotokban,
továbbá asthma bronchialeban és COPD-ben kontraindikált az
adása. Deprimáló hatása viszont előnyös lehet akut bal szívfél
elégtelenség (asthma cardiale) esetén, amikor a dyspnoe
többletterhet ró a szívre → az ilyenkor adott morphin azonnal és
erőteljesen mérsékli a nehézlégzést, és csökkenti a halálfélelmet,
shocktalanító hatású.
o köhögéscsillapítás → a köhögési központ ingerlékenységének
csökkentése miatt, erre a célra inkább az etilmorphint és a
dihidrocodeint használják, mivel kevésbé okoznak hozzászokást.
Következményként légúti obstrukciót okozhat, amennyiben a
váladék felgyűlik a bronchusokban.
o hányinger, hányás → képes ingerelni a kemoszenzitív trigger zónát,
mely reflexes hányást okoz → ez a hatása gyakori, a morphint
először kipróbáló egyének kb. egyharmadában alakul ki (Pórszász
mester kedvenc sztorija, hogy a morphinnal kísérletező laborokban
az új dolgozókkal mindig kipróbáltatták a szert, így tesztelve, hogy
kinél alakul ki hányinger → ilyenkor nem féltek attól, hogy az illető
szerhasználóvá válik  )
o pupillaszűkítés (miosis) → a morphin túladagolás egyik megbízható
jele a „tűhegy-pupilla”
o mellkasmerevség → a nagy törzsizmok tónusának fokozódása miatt
→ kellemetlensége okozhat a műtétek után, mivel a légzés nem
tud rendesen helyreállni
 o hyperthermia → a hypothalamus hőszabályozó központjára hatva
emeli a set point értéket
 perifériás:
o a cardiovasculáris rendszeren hatva vérnyomáscsökkentő,
bradycardizáló hatású, a perifériás ereket tágítja
o spasticus obstipatio → gátolja az Ach felszabadulását a bélben, így
fokozza az izomzat tónusát, a motilitást pedig csökkenti, így
fokozott vízvisszaszívás történik (megjegyzendő, hogy maga az
ópium atóniás obstipációt okoz, a benne lévő papaverin relaxáló
hatása miatt) → az obstipáció a leggyakoribb mellékhatása az
opiod terápiának, a betegek kb. 90%-ban megjelenik, dózisfüggő
módon súlyosbodik, kezelés nélkül nem javul. Kezelése
laxatívumokkal, perifériásan ható opioid receptor antagonistákkal
(lsd. később) történik, refrakter székrekedés esetén ésszerű az
orális terápiát parenterális kezelésre váltani.
o a biliáris simaizomzat és az Oddi-sphincter kontrakcióját okozza →
epeúti görcsös fájdalmat provokálhat, epekőkólika esetén
kontraindikált az adása (ez valamennyi opioidra igaz, kivéve a
pethidint, mivel ennek csekély hatása van a biliáris tractusra)
o hisztamin felszabadítás → hozzájárul a hypotóniához és a
bronchusok obstrukciójához
o antidiuretikus hatás → csökkenti a vesén átáramló vér
mennyiségét

Gyakorlati szempontból fontos ismerni, hogy a fent részletezett hatásokkal szemben

milyen mértékű tolerancia fejlődik ki:
 minimális → pupillaszűkítő hatás és obstipáció → előbbi a túladagolás
megbízható jele, míg utóbbi egy igen nagy problémát jelent a
klinikumban, mivel a morphinizált betegek nagy részénél megjelenik,
és meglehetősen rosszul tolerált → az obstipáló hatást perifériásan
ható opioid receptor antagonistákkal, methylnaltrexonnal vagy
alvimopannal lehet gátolni
 közepes → cardiovascularis hatások
 nagyfokú → analgesia, eufória, légzésdepresszió, szedáció, emeticus
hatás → minél nagyobb dózisban és minél gyakrabban alkalmazzuk,
annál hamarabb jelentkezik és annál nagyobb mértékű → emiatt
ugyanakkora fájdalomcsillapító hatás eléréséhez a dózis folyamatos
emelésére lehet szükséges (a terápiás 10-30 mg helyett akár grammos
mennyiségben is) → mindez csak azért lehetséges, mert a
légzésdeprimáló hatáshoz ugyanekkora tolerancia alakul ki

farmakokinetika:
 oralisan adva biológiai hasznosulása rossz, mert bár felszívódása jó, viszont
jelentős first-pass metabolizmusa van a májban → per os mindig nagyobb
 adagot kell adni, mint parenterálisan (a parenterális/orális arány kb. 1:3)
→ jelenleg is van forgalomban oralis retard készítmény, melyet terminális
állapotú betegeknél, akár otthoni terápiára is használnak
 legnagyobb koncentrációban a jól perfundált szövetekben halmozódik fel,
a vér-agy gáton és a placentán átjut (szülés körüli alkalmazása
kontraindikált, mivel az újszülöttben is légzésdepressziót okoz)
 metabolizációja a májban zajlik, több lehetséges útvonalon →
legjelentősebb a glükuronidáció, mely vagy a 3-as, vagy a 6-as pozícióban
lévő –OH csoporton történik → előbbi esetben morfin-3-glükuronid
keletkezik, mely inaktív vegyület, viszont ha nagy koncentrációban bejut a
KIR-be, akkor görcsokozó hatása van; utóbbi esetén morfin-6-glükuronid
keletkezik, mely még a morphinnál is potensebb, de hidrofil jellege miatt
nem jut át a vér-agy gáton, így klinikai szempontból nem jelentős. Egyéb
útvonalat jelent a metiláció, ilyenkor 3-oximetilmorphin (codein)
keletkezik, vagy a normorphinná történő demetiláció
 hatástartama 4-6 óra, metabolitja a vizelettel ürülnek

terápiás indikációk: Nemcsak a morphin, hanem általában véve az opioidokra igazak:

 fájdalomcsillapítás → tartós, krónikus jellegű, erős fájdalmak enyhítésének
leghatékonyabb vegyületei
 akut bal kamra elégtelenség miatt kialakuló pulmonális oedema, dyspnoe
→ a szív elő- és utóterhelését, a halálfélelmet, szorongást csökkentik
 általános anesztézia kiegészítésére → szedatív, anxiolitikus hatásuk miatt
 nem infekciós eredetű, súlyos hasmenések esetén a bél nyugalomba
helyezésére
 terminális állapotú betegek palliatív kezelése
 köhögéscsillapítás

Codein (Coderit, Erigon): Szerkezetileg csak annyiban különbözik a morphintól, hogy a 3-

as szénatomon lévő –OH csoport metilált (3-oximetilmorphin) → ez a kis módosítás is
jelentősen csökkenti a szer hatékonyságát, analgetikus potenciálja kb. 20%-a a morphinénak,
emellett szinte valamennyi centrális és perifériás hatása gyengébb, nem okoz eufóriát, és
valódi dependencia sem alakul ki használata során → emiatt kevésbé szigorú előírások
vonatkoznak rá, mint a morphinra, jelenleg nem tekintik kábítószernek, de mivel könnyebb
hozzájutni, a vele való visszaélés ugyanúgy bűncselekménynek minősül.
A gyakorlatban két fontosabb indikációja van: nem szteroid gyulladásgátlókkal (főleg
paracetamollal vagy noraminophenazonnal) és simaizomgörcs-oldókkal kombinálva
szinergista hatású, így különféle fájdalomcsillapító keverékek (porok, kúpok) része + száraz,
köpetürítéssel nem járó köhögés csillapítása.
Kinetikáját illetően egyetlen fontos vonatkozása van → metabolizmusa során demetilálódhat
a CYP2D6 enzim által katalizált reakcióban, így belőle morphin keletkezik → normálisan ez a
codein 10 %-át érinti, viszont egy genetikai polimorfizmus révén az enzim egyes egyénekben
aktívabb lehet, így bennük több morphin keletkezik → növekszik a légzésdeprimáló hatás,
ezért a codeinre érzékenyebbé válnak → emiatt az USA-ban betiltották a szer gyermekeknél
való alkalmazását.

Narcotin (Noscapin): A codeinnel megegyező erősségű köhögéscsillapító hatása van, más

hatása nem érvényesül terápiásan → centrálisan ható köhögéscsillapítóként használatos.

Endogén opioidok: A szervezetben is megtalálható peptid természetű vegyületek, melyek

az előbbiekhez hasonló módon képesek mindhárom opioid receptorhoz kötődni → jellemző
rájuk, hogy nagyobb méretű prekurzorokból hasadnak le, és közös szerkezeti elemként egy
Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu szekvenciát tartalmaznak.
 endorphinok → a hypophysisben keletkeznek a proopiomelanocortin
hasításával ACTH és α-MSH mellett → legnagyobb affinitással a µ
receptorhoz kötődnek, bizonyított szerepük van az analgesia, a szedáció és
a légzésdepresszió kiváltásában
 dynorphinok → a dynorphin A és B tartozik ide, elsősorban a κ
receptorhoz kötődnek, szintén az analgesiában, valamint a GI hatásokban
van szerepük
 encephalinok → Leu- és Met-encephalin → a δ receptorhoz kötődve
bizonyos hormonok és neurotranszmitterek felszabadulását modulálják

A HIV fertőzésben alkalmazott szerek

A HIV fertőzés, és az általa létrehozott immunhiányos szindróma (AIDS) kezelésére ún.

antiretrovirális szereket használnak, melyek a vírus életciklusának különböző pontjaiba
avatkoznak bele → legjelentősebbek a reverz transzkriptáz gátlók és a proteáz gátlók,
előbbiek a vírusgenom replikációját akadályozzák meg azáltal, hogy a RNS-függő DNS-
polimeráz (reverz transzkriptáz) enzimet gátolják, míg utóbbi szerek a megszintetizálódott
HIV poliproteinek hasítását blokkolják. Emellett forgalomban vannak még egyéb szerek is,
mint a fúzióinhibitorok, integráz gátlók és a CCR5 koreceptor antagonisták, ezekből jelenleg
1-1 szer van a klinikai alkalmazásra elfogadva.

Általánosságban elmondható, hogy a HIV terápiája nem kuratív, jelenleg egyetlen olyan szer
sem létezik, mellyel a vírus teljes eradikációja elérhető lenne → a kezelés elsődleges célját a
HIV asszociált morbiditás és mortalitás csökkentése, a túlélés hosszának növelése és
minőségének javítása, az immunfunkciók helyreállítása és megőrzése és a HIV transzmisszió
megelőzése jelenti → a jelenleg alkalmazott szerekkel eredményesen csökkenthető a vírus
partikulák száma, a CD4+ T-sejtek számának növekedése mellett. A terápiával kapcsolatosan
felmerülő kérdések, ezek megválaszolására több nemzetközi testület is publikált
irányelveket:
 mikor kell elkezdeni? → mielőbbi kezelés szükséges, függetlenül a CD4+ sejt
számtól
  mi a legjobb? → a jelenleg elfogadott leghatékonyabb kezdő protokoll az ún.
HAART kezelés (Highly Active Anti-Retroviral Terapy) → ennek értelmében
legalább három antiretrovirális szerrel kell kezdeni, melyek legalább két
különböző hatástani csoportba tartoznak → ez általában 2 nukleozid típusú
inhibitort és mellé vagy egy proteáz gátlót, vagy egy nem-nukleozid inhibitort
jelent, de az összetevőket individualizálni kell a szerek betegre gyakorolt
hatásainak megfelelően → a HAART terápia akkor eredményes, ha a kezelés
hatására a vírus kimutathatatlanná válik a vérből, ha a CD4+ T-sejtek száma
normalizálódik, és ha a HIV-hez társuló mortalitás és morbiditás szignifikánsan
csökken
 mikor kell változtatni? → folyamatos adás szükséges kihagyás nélkül, váltani csak
rezisztencia esetén szabad
 mire kell változtatni? → protokollok alapján más kombinációra

Nukleozid típusú reverz transzkriptáz inhibitorok (NTRI): Kompetitív módon

gátolják a vírus RT enzimét, emellett a virális DNS-be épülve lánctermináló hatásúak → aktív
formájuk a gazdasejt kinázok által végzett foszforiláció révén alakul ki. Önmagukban
alkalmazva gyorsan rezisztencia alakul ki velük szemben, viszont a csoporton belüli szerek
között nincs teljes keresztrezisztencia → csak kombinációban adhatók. Hatásuk nem teljesen
szelektív, mivel képesek a mitokondriális DNS polimeráz γ gátlására is, ez általános
mellékhatások megjelenésével jár:
 laktát acidózis → hányinger, hányás, izomgyengeség, súlyvesztés
 steatosis súlyos májmegnagyobodással → a májbetegség, a tartós kezelés
vagy az obesitas elősegíti kialakulását
 lipodystrophia → zsíreloszlási zavar perifériás atrophiával és centrális
elhízással, melyhez gyakran társulnak anyagcsere-zavarok is
(hiperlipidémia, hiperinsulinaemia)

Ide tartozó vegyületek:

 zidovudin (azidotimidin, AZT) → timidin analóg, ez volt a prototípus vegyület, de
még a mai napig gyakran alkalmazott szer, többnyire lamivudinnal kombinálva
adják → nagyon hatékony a verticalis transzmisszió (anyáról gyermekre)
megelőzésére és a posztexpozíciós profilaxisra. Legfontosabb mellékhatása a
csontvelő szuppresszió, emiatt rendszeres hematológiai kontrollt igényel.
 stavudin → előbbihez hasonló timidin analóg, jelentősége, hogy ennél alakulnak
ki leggyakrabbak a fent említett általános mellékhatások, ezért a beteget fokozott
figyelemmel kell követni a kezelés során
 lamivudin (Epivir) → citidin analóg, előnye, hogy oralis hasznosulása nagyon jó,
intracelluláris féléletideje hosszú, és kevés mellékhatással jár. Fluorozott
származéka az emtricitabin, mely még a lamivudinnál is hosszabb féléletidejű (39
óra), ez a szer valamennyi kezdő protokoll része. Egyéb indikációjukat a hepatitis-
B fertőzés jelenti (lásd ott).
  abacavir → guanozin analóg, lamivudinnal kombinációban adják → az esetek
nagyjából 4%-ában súlyos hiperszenzitivitási reakciót vált ki láz, bőrkiütések,
hányás formájában → első megjelenésekor nem halálos, viszont újbóli
alkalmazása esetén 100%-ban fatális kimenetelű → megjelenése genetikailag
prediszponált, egy adott HLA allél jelenlétéhez kötött → ez a szer alkalmazása
előtt vizsgálható
 tenofovir → adenozin-monofoszfát analóg, tehát csak két foszforiláció szükséges
aktivációjához → hosszú féléletidejű, általában az emtricitabin mellett ez a
preferált szer a HAART esetén → hátránya, hogy oralisan adva rosszul szívódik fel,
és potenciálisan nephrotoxikus hatású. Szintén alkalmas hepatitis-B vírus esetén.

Nem nukleozid típusú RT-inhibitorok (NNRTI): Allosztérikusan gátolják az RT

enzimet, kötőhelyük nem azonos a NRTI kötőhellyel → emiatt nincs keresztrezisztencia a
szerekre, valamint az aktivációjukhoz sem szükséges foszforiláció, viszont hátrányuk, hogy a
HIV-2 ellen nem hatékonyak. Itt is igaz, hogy monoterápiában gyorsan rezisztencia alakul ki.
Csoportspecifikus mellékhatásként bőrkiütéseket és GI tüneteket okoznak. Három fontos
szer tartozik ide:
 efavirenz → egyéb mellékhatásként pszichiátriai tüneteket okoz (élénk
álomképek, hallucinációk) + erősen teratogén hatású
 nevirapin → hepatotoxikus
 etravirin → a legújabb szer, más szerekre rezisztens törzsek ellen is hatékony
lehet

Proteáz inhibitorok: A gag és a pol gének által kódolt HIV-aszpartát proteáz enzim gátlói
→ a vírus replikációjának utolsó lépését akadályozzák meg, gátolják a struktúrproteinek
lehasadását, így nem képződnek fertőzőképes virionok → a HIV-1 és a HIV-2 ellen is
hatékonyak, nincs szükség előzetes intracelluláris aktivációra → a HAART terápiának egy igen
fontos komponensét jelentik, megjelenésük jelentősen javíotta a terápia hatékonyságát →
ide tartozó legfontosabb szerek a ritonavir, lopinavir, fosamprenavir, indinavir, saquinavir.
Fontos farmakokinetikai tulajdonságuk a máj CYP3A4 izoenzim gátlása, mellyel saját maguk
metabolizmusa is gátlódik → ezt a gyakorlatban is kihasználják, az ún. ritonavir „boosted”
kezelés során → kis dózisú ritonavir együttes adásával más proteáz inhibitorok hatása javul,
ezért sokszor fix kombinációs készítményeket alkalmaznak (ritonavir+lopinavir).

mellékhatások: A vírus proteáz szerkezeti hasonlóságot mutat a szénhidrát és a lipid

anyagcserét reguláló endogén fehérjékkel, ezek gátlása metabolikus szindrómára
emlékeztető eltéréseket okozhat → az első szerek idején még a kezeltek 30-50%-
ában megjelent, manapság már jóval ritkább
 inzulinrezisztencia → újonnan kialakult cukorbetegség, vagy a már
meglévő romlása jelentkezhet
 hiperlipidémia
 centrális elhízás
Egyéb szerek:
 enfuvirtid → fúzióinhibitor, szintetikus peptid vegyület → a vírus gp41
alegységéhez kötődve gátolja annak konformáció-változását, ezáltal
megakadályozza a vírus és a sejtmembrán fúzióját → olyan betegeknek adják,
akikben a korábban megindított kezeléssel szemben rezisztencia alakult ki, a vírus
perzisztens módon replikál a szervezetükben. Hátránya, hogy HIV-2 ellen nem
hat, és természetéből adódóan csak parenterálisan (sc. injekció) adható.
 maraviroc → CCR5 koreceptor antagonista, elsősorban a makrofágok felszínén
lévő CCR5 kemokin receptorhoz kötődve a vírus kapcsolódását akadályozza meg
→ más szerekre rezisztens formák esetén adják, de a CXCR4 variánsok ellen nincs
hatással. Oralisan is adható, jelentős mellékhatásokat nem írtak le.
 raltegravir, dolutegravir, elvitegravir → integráz inhibitorok, az RNS-ről
szintetizálódott virális DNS beépülését gátolják a sejt genomjába

A GI tractus motilitását fokozó szerek

Olyan vegyületek, melyek szelektíven stimulálják a gyomor-bél rendszer koordinált

motilitását és a gyomor-bél tartalom átjutását a GI tractusban, más néven prokinetikus
szerek → klinikai alkalmazásuk meglehetősen széleskörű, a tápcsatorna valamennyi
szakaszán hatással bírnak → indikációi:
 gastrooesophagealis reflux betegségben (GERD) az alsó oesophagus
sphincter tónusának fokozása
 gastroparesis és posztoperatíve kialakult gyomorürülési zavar kezelése
 posztoperatív ileusban és krónikus intestinalis obstrukció esetén a
vékonybél motilitásának fokozása
 obstipatio és irritabilis bél szindróma esetén a vastagbél tranzit idejének
csökkentése

A GI tractus motilitásának szabályozásában a főszerepet alapvetően az enterális

idegrendszer kapja, ez két részből, a plexus submucosusból és a plexus myentericusból épül
fel → autonóm módon képesek a bél valamennyi működését szabályozni, beleértve a
motoros és szekretoros funckiókat is → a vegetatív idegrendszer többi részének csak
módosító szerepe van.

A bélfal feszülését a primer afferens szenzoros neuron érzékeli, tőle az ingerület két irányba
terjedhet tovább, szerotoninerg neurotranszmisszió révén → oralis irányban excitatórikus
motoneuronokat aktivál a rajtuk lévő 5-HT4 receptorok ingerlése révén, ez Ach
felszabadulását váltja ki, ami pedig kontrakcióhoz vezet; aboralis irányban inhibitorikus
motoneuronok aktiválódnak, melyek a simaizomsejtek relaxációját váltják ki non-adrenerg,
non-cholinerg mechanizmusok révén (NO, ATP, VIP) → ez a mechanizmus egy distal felé
irányuló perisztaltikus mozgást eredmény, mely biztosítja a béltartalom megfelelő
továbbítását.
Ezt a rendszert számos egyéb mediátor képes befolyásolni:
 dopamin hatására relaxáció következik be, mivel az excitátoros
neuronokon lévő D2 ingerlésével csökken az Ach felszabadulása
 a paraszimpatikus IR serkentő hatású, a preganglionáris rostokból
felszabaduló Ach kontrakciót vált ki
 a szimpatikus IR lehet mind serkentő, mind gátló hatású → előbbi esetén
α1 receptoriális aktiválás, utóbbinál β2 receptoriális gátlás

⇓
összességében tehát elmondható, hogy terápiásan prokinetikus hatással bírnak a 5-
HT4 receptor agonisták, a D2 receptor antagonisták és a kolinomimetikus szerek

5-HT4 agonisták: Nagyon jó prokinetikus szerek, de használatuk korlátozott potenciális

cardiotoxikus hatásuk miatt.
 cisaprid (Propulsid) → 5-HT4 agonizmus mellett gyenge 5-HT3 antagonista hatással
is bír → a szívben a HERG gén által kódolt K-csatorna stimulációja miatt QT-idő
megnyúlást okoz → akár fatális kamrai arrhythmiák is kialakulhatnak. Egyéb
mellékhatásként a betegek kb. 15%-ban hasi görcsök és hasmenés jelenik meg a
túlzott izgató hatás miatt
 tegaserod (Zelnorm) → a mucosalis afferens neuronokon preszinaptikusan
fokozza a CGRP és az Ach felszabaulását, ezáltal serkenti a bélmozgásokat →
indikációját az irritábilis bél szindróma súlyos, obstipáció predomináns formája
jelenti, csak nők rövid távú terápiájára. Cardialis tocixitása ritkább, a szív 5-HT 1B
receptorainak gátlása miatt alakul ki.
 prucaloprid → viszonylag új, ígéretesnek tűnő szer → előbbihez hasonló hatású, a
bél teljes hosszában hat, de nincs szívre gyakorolt hatása → nők krónikus
székrekedésének tüneti kezelésére törzskönyvezték Európában

D2 receptor antagonisták: Elsősorban a felső GI tractus motilitására hatnak, fokozzák a

nyelőcső perisztaltikus amplitúdóját, az alsó sphincter tónusát és fokozzák a gyomor ürülését
→ a nincsenek hatással a vékonybélre vagy a vastagbél motilitására
 metoclopramid (Cerucal) → nemcsak prokinetikus, hanem hányáscsillapító hatása
is van, mivel gátolja a kemoszenzitív trigger zóna dopamin receptorait. Hátránya,
hogy mellékhatásként a dopamin antagonistákra jellegzetes hatásokat okozza, így
extrapiramidális tüneteket (dystonia, parkinsonismus, tardív dyskinesia) és
prolaktin túltermelést (galactorrhea, amenorrhea, impotencia, infertilitás,
gynecomastia) → emiatt tartós használata nem ajánlott.
 domperidon (Motilium) → előnye, hogy a vér-agy gáton csak kevéssé jut át, így
mellékhatásspektruma is kedvezőbb
Kolinomimetikumok: Paraszimpatikus izgatók, melyek a M3 receptorokat stimulálják a
simaizomsejteken és a plexusok szinapszisaiban → hátrányuk, hogy az általuk létrehozott
motilitásfokozódás koordinálatlan, mivel globális kontrakciót okoznak, a propulzív mozgások
csak kis mértékben fokozódnak → hatásuk nem szelektív a GI tractusra, ezért szisztémásan
sok mellékhatást okoznak, emiatt ritkán kerülnek alkalmazásra ebben az indikációban.
Terápiásan erre a célra a betanecholt alkalmazzák, főleg gastroparesis és GERD esetén.
Szintén kolinomimetikus hatással bír a neostigmin (Stigmosan), ami egy acetil-kolin észteráz
inhibitor → speciális indikációját jelenti az akut megacolon (Ogilvie-kór). Mellékhatásai a
túlzott paraszimpatikus izgatás miatt a fokozott nyálelválasztás, hasmenés, bradycardia.

Opioid receptor antagonisták: Az opioid vegyületek alapvetően spasticus obstipatiot

hoznak létre az intestinalisan elhelyezkedő µ-opioid receptorok izgatása révén, melyen
keresztül csökkentik az Ach felszabadulását → a klinikumban ez egy igen jelentős problémát
jelent, mivel a fájdalomcsillapító terápia során a betegek nagy részénél megjelenik, és
viszonylag rosszul tolerált mellékhatás, limitálja az alkalmazható dózis mennyiségét. Ennek
kiküszöbölésére olyan perifériásan ható antagonista vegyületeket fejlesztettek ki, melyek
szelektíven az intestinális receptorokat gátolják, anélkül hogy a KIR-be bejutva elnyomnák az
opiodok centrális hatásait → ilyen szerek a methylnaltrexon és az alvimopan, mindkettő
használható az opioid terápia kapcsán megjelenő obstipáció kezelésére → előbbit sc. injekció
formában tartósan is alkalmazzák, utóbbi oralis is szedhető, viszont cardiovascularis
toxicitása miatt csak rövid távú terápiára ajánlott.

Makrolid antibiotikumok: Közülük az erythromycinnek van prokinetikus hatása, ugyanis

képes utánozni a motilin hatásait és közvetlenül stimulálja a motilin receptorokat a
gastrointestinalis simaizmokon → elsősorban a gyomor és a vékonybél motilitását fokozza.
Indikációját a diabeteses gastroparesis jelenti. Alkalmazását mellékhatási korlátozzák (QT-
megnyúlás, ototoxicitás, pseudomembranosus colitis).
 11. tétel

Opioid analgetikumok II.: Félszintetikus és szintetikus

szerek

Az opioidokról szóló általános bevezetőt lásd a 10. tételben!

A szerek hatásmechanizmusa és alapvető farmakológiai hatásai megegyeznek a természetes

származékokéval, így itt elsősorban a különbségeket kell kiemelni.

Félszintetikus származékok: A morphin és a codein szerkezetéből előállított fenatrén

vázas vegyületek, melyek hatékonyságukban és kinetikájukban eltérnek az
alapvegyületüktől.
 hydromorphon, oxymorphon → ketonos morphinszármazékok, farmakológiai
hatásaik a morphinéval azonosak, viszont annál 8-10x erősebb, tiszta agonista
vegyületek → indikációs körük is megegyezik, de ezek a szerek hazánkban nem
kaphatóak
 heroin (diacetil-morphin) → a morphin mindkét –OH csoportjának acetilálásával
előállított ecetsavészter származék (emiatt jellegzetes ecetszaga van, a
kábítószerkereső kutyákat is erre tanítják be) → az acetil-csoportok miatt
lipidoldékonysága nagyobb, mint a morphiné, gyorsabban jut át a vér-agy gáton,
ahol metabolizálódik, először 6-monoacetil-morphinná, majd morphinná alakul át
→ sokkal gyorsabban növeli meg az agyi morphin koncentrációt, mintha magát a
morphint használnánk, iv. adva gyakorlatilag azonnal kialakulnak a centrális
hatásai, beleértve az eufóriát is → emiatt igen elterjedt illegális kábítószer, az
összes opioid közül ennek van a legnagyobb addikciós potenciálja. Euforizáló
hatása két fázisban alakul ki: az első az ún. „rush” állapot, ez egy maximum
néhány percig tartó, orgazmushoz hasonló gyönyör állapota („abdominális
orgazmus”), majd ennek lecsengése utána következik a „nod” fázis, mely már
kevésbé intenzív, de még így nagyon kellemes, végtelen nyugalom állapota.
Orvosi célokra egyedül Angliában használják oralis készítmény formájában,
terminális állapotú betegeknél. Érdekessége, hogy hatása speciesfüggő, a
lovakban például teljesítménynövelő, fokozza a légzést és a futósebességet, ezért
tiltott doppingszer.
 ethylmorphin → a 3-as szénatomon egy etoxi csoportot tartalmaz, a morphinnál
gyengébb hatású, elsősorban köhögécsillapítóként használt vegyület
 dihydrocodein → az előbbihez hasonló hatású és indikációjú szer
 hydrocodon (Vicodin), oxycodon → a morphinnal nagyjából megegyező hatású
szerek, fájdalomcsillapítóként használatosak, de Magyarországon nincsenek
forgalomban
Szintetikus származékok: A morphin kémiai szerkezetétől igen eltérő vegyületek.
 meperidin/pethidin (Dolargan) → hazánkban a leggyakrabban alkalmazott
szintetikus kábító fájdalomcsillapító, analgetikus hatása nagyjából 10x gyengébb,
mint a morphiné, emellett kevésbé hipnotikus és légzésdeprimáló, valamint
perifériás hatásai is gyengébbek, emiatt akut esetben az erős fájdalmak
csillapítására előnyösebb a használata. Tartós használata viszont kerülendő, mivel
metabolizmusa során normeperidin keletkezik, amely nagy dózisban KIR-be
bejutva görcsöket provokálhat.
 methadon (Depridol) → a morphinnál hosszabb hatástartamú, és jobb biológiai
hasznosulású szer, így oralisan is alkalmazható. Erős fájdalomcsillapító, µ-opioid
agonista hatása mellett gátolja az NMDA-receptort és a monoamin reuptake
rendszert is, ezen hatásai kihasználhatóak neuropathiás fájdalmak esetén is.
Euforizáló hatása gyengébb. Speciális indikációját jelenti a morphin/heroin
függőség kezelése, mivel képes szupprimálni ezek elvonási tüneteit (lásd ott).
 fentanyl → az egyik legerősebb kábító fájdalomcsillapító, a morphinnál csaknem
100x potensebb szer, hatástartama viszont jóval rövidebb (30-60 perc).
Nagymértékben lipidoldékony, transdermalisan is jól felszívódik, ebben a
formában krónikus fájdalmak csillapítására használják (Durogesic tapasz → a
tapasszal kapcsolatos tudnivalók: csak ép, száraz bőrön használható, lehetőleg
szőrmentes területen, elsősorban subclavicularisan, a vállon vagy a karon. Sérült,
gyulladt bőrterületre felhelyezni tilos, a szőrt nem szabad borotválni, csak ollóval
rövidíteni. Fennlévő tapasz mellett a forró fürdőt kerülni kell, mert a magas
hőmérséklet fokozhatja a fentanyl felszabadulását, ugyanezen okból láz esetén is
nőhet a felszívódás. A tapaszból való felszabadulás lassú, az első tapasz
felhelyezése után még 12-24 órán át szükség van kiegészítő fájdalomcsillapításra,
a tapasz cseréje esetén pedig 12 órás átfedési időt kell hagyni). Származékait
(alfentanyl, sufentany, remifentanyl) az általános anesztéziában a narkózis
kiegészítésére használják, közülük a leghatékonyabb a remifentanyl, mely egy
ultrarövid hatású opioid, a TIVA protokoll része.
 diphenoxylat → szintetikus meperidin származék, mely elsősorban az intestinalis
µ-opioid receptorokon hat, erős obstipáló hatású → a vér-agy gáton csak kis
mértékben jut át, de nagyobb dózisban képes centrális hatásokat és dependenciát
kiváltani, ezért többnyire atropinnal kombinált készítmény formájában van
forgalomban (Reasec) → bár az atropin maga is bélmotilitásgátló, itt szerepe
elsősorban a túladagolás megelőzése mellékhatásai miatt → indikációját a nem
bakteriális eredetű (étel okozta, utazással kapcsolatos, stressz hatására létrejövő)
hasmenések kezelése jelenti.
 loperamid (Imodium, Lopedium) → az előbbihez hasonló szer, de még kevésbé jut
be a KIR-be, így centrális hatásokkal nem kell számolni → vény nélkül is kapható,
napi maximális dózisa 16 mg. Legfontosabb mellékhatása, hogy hasi görcsöket
okozhat.
Kevert agonista/antagonista vegyületek:
 nalorphin → az elsőként felfedezett opioid antagonista, a µ-receptoron
antagonista, a κ-receptoron agonista hatású → utóbbi miatt dysphoriát okoz,
ezért ma már nem használják
 nalbuphin → az előbbihez hasonló, ám a morphinnal azonos analgetikus hatású
szer, mely a κ-receptoron kifejtett agonizmusával magyarázható, csak nagy
dózisban okoz dysphoriát → parenteralisan fájdalomcsillapítóként használatos,
nem tekintik kábítószernek
 buprenorphin → parciális µ-agonista, de morphinnál hatékonyabb vegyület →
indikációját a fájdalomcsillapítás mellett az opioid addikció kezelése jelenti (lásd
ott). Fontos kinetikai tulajdonsága, hogy dózis-hatás görbéje nem lineáris,
plafoneffektusa van (nagyobb dózis alkalmazásával egy idő után már nem nő a
hatáserősség)
 tramadol (Contramal) → a trazodon származéka, szerotonin és noradrenalin
reuptake gátló hatással bír → a májban történő metabolizmusa során O-dezmetil-
tramadollá alakul át, mely µ-opioid receptor agonista hatású → gyenge opioidnak
minősül, analgetikus hatása a morphinénak kb. egytizede, de még így is erősebb,
mint más fájdalomcsillapítók → intenzív akut, vagy minor szerekkel nehezen
befolyásolható fájdalmak (pl. elviselhetetlen fogfájás) csillapítására alkalmas.
Újabban forgalomba kerültek minor analgetikumokkal kombinált fix dózisú
tabletták is (paracetamol+tramadol – Zaldiar, Curidol). Légzésdeprimáló hatása
nincs, de tartós alkalmazás mellett addiktív potenciálú → a megvonási tünetek az
utolsó dózis bevételét követő 12-20 órán belül alakul ki, megjelenését illetően a
tramadol reuptake gátló hatását tükrözi (idegesség, insomnia, palpitatio,
verejtékezés, tremor, fejfájás). Jellegzetes mellékhatása a hányinger és a szédülés,
emellett főleg időskorban zavartságot, emelkedett hangulatot és pszichotikus
tüneteket is provokálhat (időseknél emiatt nem ajánlatos rutinszerűen alkalmazni,
leginkább csak daganatos fájdalmaknál jön szóba). Vesén keresztül ürül a
szervezetből, felezési ideje kb. 6 óra, így az egyenletes plazmaszint biztosításához
napi 4x adagolás szükséges (napi dózisa 200-400 mg). Erős opioidokkal való
együttes alkalmazása ellenjavallt. A szerotonin visszavételét befolyásoló
gyógyszerekkel (antidepresszánsok!) együtt csak körültekintően szabad
alkalmazni a szerotonin szindróma veszélye miatt.

Tiszta antagonisták: A morphin valamennyi hatását képesek antagonizálni, viszont

önmagukban nincs aktivitásuk, tehát csak agonista jelenlétében hatnak
 naloxon → hatása gyorsan, 1-2 perccel az iv. beadás után megjelenik, de
hatástartama rövid (1-2 óra) → emiatt ismételt adagolásra lehet szükség, mivel az
agonisták hatása ennél tartósabb lehet, így a légzésdeprimáló hatásuk
visszatérhet → legfontosabb indikációját az opioid túladagolás kezelése jelenti,
ilyenkor nemcsak terápiás, hanem diagnosztikus célra is használható. Emellett
adják még a sebészi anesztéziában az opioid hatás felfüggesztésére is.
  naltrexon → hosszú hatástartamú, oralisan is adható szer, mely 48 órán át képes
a morphin/heroin hatását gátolni → leszokást elősegítő szerként használják
azoknál az egyéneknél, akik hajlandók kooperálni ennek érdekében
 methylnaltrexon, alvimopan, naloxegol → perifériásan ható µ-opioid receptor
antagonisták (PAMORA) → az intestinalis receptorok gátlása révén felfüggesztik
az opioidok obstipáló hatását, prokinetikus szerek (lásd ott) → legfontosabb
indikációjukat az opioid terápia kapcsán kialakult székrekedés kezelése jelenti

Vírus ellenes szerek

Jelentősége messze alulmarad az antibakteriális terápiához mérten, jóval kevesebbszer

alkalmazunk ilyen szereket→ ennek legfőbb oka az, hogy jelenleg csak néhány víruscsoport
ellen vannak hatékony antivirális gyógyszereink, a vírusok elleni védekezésben a védőoltások
játszanak főszerepet, melyek a primer prevenció részét képezik. Másrészt mivel a vírusok
obligát intracelluláris paraziták, ezért jóval kevesebb szelektív támadáspont létezik ellenük,
így a szerek jórészénél nagyobb toxicitással kell számolni.

A terápiásan alkalmazott vegyületekről általánosságban elmondható, hogy a vírus replikáció

különböző lépéseit gátolják, ez magában foglalhatja a sejthez való kötődés, a penetráció, a
dekapszidáció, a nukleinsav-szintézis, a fehérjeszintézis és a sejtből történő kiszabadulás
gátlását → az egyes szereket többnyire kombinációban alkalmazzák → jelenleg a következő
fertőzések ellen vannak elérhető antivirális szerek: influenza, hepatitis B és C, HSV, VZV,
CMV, HIV és egyéb ritkább vírusok (Lassa, RSV).

Influenza elleni szerek: Különösen igaz az influenzára, hogy a megelőzés fontosabb, mint
maga a kezelés, ezért az ellene való védekezésben a védőoltás az elsőként választandó
(Fluval AB vakcina → háromkomponensű, inaktív vírusokat tartalmazó szezonális védőoltás)
→ a gyógyszeres kezelés akkor jön szóba, ha az oltás valamely oknál fogva nem adható be, ez
leggyakrabban az oltóanyaggal szembeni allergiát jelenti, de előfordulhat, hogy olyan variáns
fertőz, mellyel szemben még nincs vakcina, vagy a járvány zárt közösségben gyorsan terjed,
amikor is nincs idő az aktív immunizálásra. A kezelésnek két lehetősége van:
 neuraminidáz gátlók → a vírus felszínén lévő neuraminidáz enzimet gátolják, az
újonnan keletkezett vírus ennek segítségével szakad le a gazdasejtről a felszíni
sziálsav hasítása révén → gátlásával megakadályozható a vírus szervezeten belüli
további terjedése → mind az A, mind a B vírus ellen hatékonyak. Két szer tartozik
ide: az oseltamivir (Tamiflu) és a zanamivir → előbbi oralisan is adható, míg
utóbbi csak por formájában, inhalálva juttatható be. Az oseltamivir ún. indukált
illeszkedés révén kapcsolódik a neuraminidázhoz, ez azt jelenti, hogy a kettő
kapcsolódása eredetileg nem tökéletes, de a szer jelenlétében a neuraminidáz
konformációváltozáson megy keresztül, így a tökéletes illeszkedés megvalósul →
amennyiben mutáció révén a neuraminidáz szerkezet megváltozik, ez a lépés
 elmarad → ez a leggyakoribb rezisztencia mechanizmus a szerrel szemben,
viszont ez nem okoz keresztrezisztenciát a zanamivirrel. Jelentős mellékhatással
egyik szer esetén sem kell számolni.
 dekapszidáció gátlók → a vírus burkában található M2 proteint gátolják → ez egy
protoncsatorna, melyen keresztül a beáramló H + ionok savas közeget hoznak
létre, ez szükséges a kapszid leválásához és a vírusgenom felszabadulásához →
gátlásával ez elmarad, így a vírus replikációja a sejten belül nem megy végbe →
hátrányuk, hogy csak az A vírus ellen hatékonyak, és a rezisztencia gyorsan
kialakul ellenük, melynek révén a virulencia nem változik meg, a vírus ugyanolyan
pathogén marad. A két ide tartozó szer az amantadin és a rimantadin, mindkettő
oralis adandó. Az amantadin hatással van az agyi dopaminerg pályákra, ezért anti-
parkinson szerként is használják (lásd ott), viszont emiatt az influenzában való
alkalmazása során KIR-i mellékhatások, idegesség, álmatlanság, koncentráció-
zavar, görcsök alakulhatnak ki.

Mindkét gyógyszercsoportól elmondható, hogy akkor a leghatékonyabbak, ha a

fertőzést követő 24-48 órában megkezdődik a kezelés, ilyenkor a betegség lefolyását
megrövidítik, és csökkentik a szövődmények kialakulásának valószínűségét → ez
sokszor nehézkes, mivel a diagnózis felállítása járvány hiányában nem könnyű. Mivel
a szerek nem befolyásolják az immunválasz kialakulását, ezért profilaktikusan is
adhatóak a fertőzés megelőzősére.

Hepatitisben használt szerek: Jelenleg a B és a C vírus ellen vannak hatékony

gyógyszerek, mindkettőre elmondható, hogy krónikus hepatitist okoznak, terápiájuk viszont
némiképp eltérő.

Hepatitis B terápiája: A legnagyobb probléma vele, hogy a HBV-DNS integrálódhat a

genomba, ezáltal perzisztens fertőzést okoz → emiatt a klinikai tüneteket és a
szövettani eltéréséket ugyan minimalizálni lehet, de vírust teljesen eliminálni a
szervezetből nem lehetséges, sőt a szerokonverzió is viszonylag ritka (HBs antigén
eltűnése, helyette anti-Hbs antitest megjelenése). A kezelés során alkalmazott szerek
többnyire nukleozid vagy nukleotid analógok, elsőként monoterápiában, majd ennek
hatástalansága esetén jön szóba a kombinációs kezelés.
 lamivudin (Epivir) → az elsőként választandó szer, timidin analóg →
trifoszfát formában kompetitív módon gátolja a HBV DNS-polimeráz
enzimét, emellett lánctermináló hatású → előnye, hogy oralis felszívódása
jó, intracelluláris féléletideje hosszú, mellékhatások tekintetében pedig
viszonylag jól tolerált szer → hatására a plazma HBV szint és a
májgyulladás mértéke csökken. A krónikus kezelés során rezisztencia
megjelenhet vele szemben a DNS-polimeráz mutációja révén, ennek első
jele a HBV szint növekedése a vérben. Antiretrovirális hatással is bír, így
egyéb indikációját a HIV fertőzés jelenti, ott valamivel nagyobb dózisban
kell alkalmazni. A lamivudinnal azonos hatásmechanizmusú, de attól
effektívebb szer a telbivudin → HIV ellenes hatása ugyanakkor nincs, és
 magasabb a rezisztencia aránya vele szemben (1 éves terápia mellett kb.
20%).
 emtricitabin → a lamivudin fluorozott származéka, melynek féléletideje
még annál is nagyobb (39 óra)
 entecavir (Baraclude) → guanozin analóg, hatása az előbbiekkel
megegyezik, de valamivel effektívebben szupprimálja a vírust. Ellene nem
alakul ki primer rezisztencia, viszont lamivudin rezisztencia esetén
csökkent entecavir érzékenység is megfigyelhető
 adefovir, tenofovir → nukleotid analógok, melyek az előbbiekhez hasonló
módon gátolják a vírusreplikációt → alkalmazásuk mellett a máj
hisztológiai képe és a fibrosis javul, a lamivudinra rezisztens törzsek ellen is
hatékonyak tudnak lenni. Legfontosabb mellékhatásuk a dózisfüggő
nephrotoxicitás, emellett igen ritkán laktát acidosist, hepatomegaliát és
zsírmájat okozhatnak

Hepatitis C ellenes szerek: A B vírussal ellentében nem integrálódik a genomba, ezért

a terápia célja a vírus eradikációja a szervezetből → a klinikumban ez az ún. tartós
vírusellenes válasszal (SVR = sustained viral response) jellemezhető, mely definíció
szerint azt jelenti, hogy az antivirális terápia befejezését követően 24 héttel a vírus
kimutathatatlanná válik a vérből → ez szoros összefüggésben áll a májfunkció és
hisztológiai kép javulásával, csökkenti a végstádiumú májcirrhosis és a
hepatocellularis carcinoma kialakulásának esélyét. A korábbi gyakorlatnak
megfelelően a kezdeti terápiás protokoll ribavirin + interferon-α kombinációját
jelentette:
 ribavirin (Rebetol) → guanozin analóg, mely trifoszfát formában gátolja az
RNS-polimeráz működését, emellett a virális mRNS képződését is
megakadályozza → spektruma több vírust is lefed, iv. adva hatékony a
haemorrhagiás lázat okozó vírusok (Lassa, Bunyaviridae, Arenaviridae),
aeroszol formában pedig az RSV ellen a gyermekkori pneumóniák esetén.
Beadását követően a vvt-kben akkumulálódik, majd innen lassan szabadul
fel, ezért legfontosabb mellékhatása, hogy dózisfüggő módon
haemolyticus anaemiát okoz, nagyobb dózisokban pedig akár a csontvelői
vvt. képzést is károsíthatja. Emellett aeroszol formában alkalmazva
bronchus irritációt vált ki, terhesség esetén pedig erősen teratogén
hatású, így ilyenkor adása szigorúan kontraindikált.
 INF-α (PegIntron) → a szervezetben is megtalálható, fehérvérsejtek által
termelt antivirális hatású fehérje, gyógyszerként használt formáit
rekombináns úton állítják elő, a biológiai terápia kategóriájába tartozik →
komplex vírusellenes, immunmoduláló és antiproliferatív hatása van, ezért
többféle indikációban is használatos → vírusellenes hatásának lényege,
hogy transzkripcionális szinten hatva antivirális hatású fehérjék
(oligoadenilát-szintáz, protein-kináz R) expresszióját váltja ki, gátolja a
replikációt, a virális fehérjék szintézisét és érését. HCV esetén ribavirinnel
együtt alkalmazzák, méghozzá a szer „pegilált” formáját → polietilén-glikol
 oldalláncot kapcsolnak az eredeti fehérjéhez, ezáltal a felezési idő megnő,
állandóbb plazmakoncentrációt biztosítva → emiatt a szer adagolása heti
1x is elegendő, de csak im. vagy sc. injekció formájában. Egyéb indikációját
jelenti a HBV fertőzés, ilyenkor a szer 2b variánsát monoterápiában vagy
lamivudinnal kombinálva adják, emellett hatékony lehet bizonyos
daganatos betegségek esetén is (Kaposi-sarcoma, melanoma, egyes
leukémiák). Mellékhatásként leggyakrabban akut influenza-szerű tünetek
(láz, hidegrázás, izomfájdalom, fejfájás) jelentkeznek, emellett GI
panaszok, a vérképzés zavarai, neuropszichiátriai tünetek (depressio,
confusio) és pajzsmirigy dysfunctio alakulhatnak ki.

A hepatitis C vírus kezelésében óriási előrelépést jelentettek az ún. direkten ható

antivirális szerek (DAA) megjelenése → ezek a szerek a vírusreplikációhoz
nélkülözhetetlen polimeráz vagy proteáz enzimeket gátolják, különféle
protokolloknak megfelelően kombinálva használják őket → nagy előnyük, hogy a fenti
kombinációs kezeléshez képest mellékhatásspektrumuk jóval enyhébb. A DAA-knak
jelenleg 3 csoportját különítik el a hatásmechanizmusuk szerint:
 NS5A inhibitorok → nem-strukturális protein 5A egy több doménból álló
foszfoprotein, mely nélkülözhetetlen a vírus replikációjához és
szintéziséhez, továbbá a gazdaszervezet vírusellenes válaszának
modulációjában is szerepet játszik → a gátlószerek pontos
hatásmechanizmusa nem ismert, feltételezhetően a fehérje egyik
doménjéhe kötődnek, ezáltal megakadályozák a protein-RNS interakciót a
vírusreplikáció során → az ide tartozó szerek közösen „-asvir” végződésűek
(elbasvir, ledipasvir, daclatasvir) → kombinációban használatosak más
DAA-kal
 NS5B inhibitorok → nem-strukturális protein 5B egy RNS-függő RNS
polimeráz enzim, mely a vírusreplikáció poszttranszlácionális szakaszában
játszik szerepet → az ide tartozó legfontosabb szer a sofosbuvir, mely egy
nukleotid analóg prodrug, aktív trifoszfát formája a hepatocytákban
képződik → kombinációban alkalmazzák INF-α-val, ribavirinnel vagy DAA-
kal → mellékhatásai enyhék (fejfájás, fáradságérzés). Nem nukleozid
típusú gátlószer a dasabuvir.
 NS3/4A inhibitorok → nem-strukturális szerin proteázok → az első
generációs készítmények a boceprevir és a telaprevir voltak, később
jelentek meg a piacon az újabb készítmények, úgymint a grazoprevir,
simeprevir és paritaprevir → a HCV 1-es és 4-es genotípusa ellen
hatékoynak, csak kombinációban adhatóak → közös sajátosság, hogy
CYP3A4 enzimet gátolják, interakcióba léphetnek más gyógyszerekkel.
Mellékhatásként anaemiát, bőrkiütéseket okozhatnak.
A leggyakrabban használatos kombinációs kezelések a chronicus hepatitis C fertőzésben:

Herpesvírusok elleni szerek: Jelenleg a HSV, a VZV és a CMV ellen van hatékony terápia
→ az alkalmazott szerek többnyire purin vagy pirimidin analógok, melyek kompetitív módon
kötődnek a vírus DNS-polimeráz enziméhez, és azzal egy irreverzibilis komplexeket képezve
gátolják működését → emellett a szerek a DNS-be is képesek beépülni, lánctermináló
hatásúak → csak aktív fertőzésben használnak, látens esetben nem hatékonyak.
 acyclovir (Aciclovir, Zovirax, Herpesin) → trifoszfát formában aktív, az első
foszforilációs lépést a virális timidilát-kináz enzim katalizálja, ezért csak a
vírusfertőzött sejtekben alakul ki a hatékony vegyület → ez egyrészt előnyös,
mivel így a szer szelektivitása nagy, viszont elég egyetlen mutáció az enzimben, és
a vírus rezisztenssé válik, ez többnyire nemcsak az acyclovir, hanem a többi
hasonló vegyület elleni keresztrezisztenciát is jelenti. iv., per os és lokálisan
kenőcs formájában egyaránt alkalmazható, hatékony a herpes simplex, a herpes
genitalis és a varicella-zoster fertőzésben is. Súlyos, szisztémás HSV fertőzésben,
herpes encephalitis és neonatalis HSV fertőzés esetén, valamint
immunszupprimált betegen kialakult VZV infekció esetén iv. adott acyclovir az
elsőként választandó szer. Mellékhatásai ritkák, többnyire enyhe GI tünetek
jelentkeznek, illetve iv. adás mellett potenciálisan nephrotoxikus, veseműködési
zavar esetén a szer plazmaszintje megemelkedik, ilyenkor a nem kívánt hatások is
felerősödhetnek, ezért dóziscsökkentés szükséges.
 valacyclovir → az acyclovir valin-észtere, prodrug, melynek oralis felszívódása
jobb, ezt követően fog acyclovirrá alakulni. Per os adva herpes genitalis és herpes
zoster esetén használják.
 penciclovir (Fenivir, Denavir) → az acyclovirhez hasonló szerkezetű és hatásmódú
vegyület, viszont mivel oralis felszívódása rossz, ezért csak lokálisan, kenőcs
formájában használják recurrens herpes labialis fertőzés esetén. Prodrugja a
famciklovir, melynek felszívódása már megfelelő, indikációs köre jórészt a
valacyclovirével egyezik meg.
 ganciclovir → ez a szer bár hatékony az előbbi vírusokkal szemben is, jelenleg
elsősorban a CMV fertőzés kezelésére használatos, ellene hatékonysága 10x-es,
mint az acycloviré → hátránya, hogy kis mértékben a nem fertőzött sejtekben is
 aktiválódik, így mellékhatásspektruma valamivel szélesebb, leggyakrabban
csontvelődepressziót (neutropenia), GI és neurológiai tüneteket, bőrkiütéseket
okoz. Indikációs körét a CMV asszociált colitis, pneumonitis, retinitis vagy egyéb
szervi érintettség jelenti, ezek jórészt csökkent immunvédekezésű betegekben
alakulnak ki. Oralisan adva nem hatékony, viszont ennek is van egy valin-észter
prodrugja, a valgancyclovir, mely már per os is adható.
 foscarnet → az előbbiektől eltérően ez egy pirofoszfát analóg, mely nem
kompetitív és reverzibilis módon képes gátolni a DNS-polimerázt → jelenleg
alternatív szernek számít az előbbi szerekre kifejlődött rezisztencia esetén,
elsősorban CMV fertőzésben, de hatékony HSV és VZV ellen is. Csak iv. adható,
legfontosabb mellékhatása a nephrotoxicitása
 cidofovir → nukleotid analóg, az aktivációjához nem szükséges a virális timidilát-
kináz jelenléte, ezért rezisztencia esetén is hatékony lehet → indikációját
elsősorban az AIDS-es betegekben kialakult CMV retinitis jelenti iv. adva. Jelentős
nephrotoxikus hatása van protenuria és kreatinin-szint emelkedése mellett.
 fomivirsen → nagyon speciális vegyület, egy antiszensz oligonukleotid, mely
komplementer szekvenciáját képezi az egyik CMV mRNS molekulának, így gátolja
annak transzlációját → emiatt hatása rendkívül szelektív, és nem ad
keresztrezisztenciát más herpesvírus elleni szerrel. A CMV retinitis kezelésében
használják, de legnagyobb hátránya, hogy csak közvetlenül az üvegtestbe
injektálva, intravitreális injekció formájában hatásos, ily módon ott akár 2-4 hétig
is akkumulálódhat.

Egyéb antivirális szerek:

 palivizumab (Synagis) → egér myeloma gazdasejtekben DNS technológiával
termelt humanizált rekombináns monoklonális antitest, ami az RSV (respiratory
syncycial virus) fúziós fehérjéjének A antigénhelyén található egyik epitópja ellen
irányul → az RSV által okozott kórházi kezelést igénylő, súlyos alsó légúti betegség
megelőzésére javallott a nagy kockázatának kitett gyermekek esetében → havi 1
alkalommal, im. injekció formájában kell beadni a járványos időszak kezdete előtt,
majd annak végéig havi egy-egy adaggal folytatni

A gyulladásos bélbetegségek (IBD) farmakoterápiája

Két ismeretlen etiológiájú, krónikus gyulladással járó betegség tartozik ide, a Chron-betegség
és a colitis ulcerosa → előbbi gyakorlatilag a tápcsatorna bármely részén kialakulhat, de az
esetek 70%-ában a terminális ileumban jelentkezik (ezért ileitis terminalisnak is nevezik), míg
a colitis ulcerosa kizárólag a vastagbelet érinti, a rectumon indul, majd onnan proximalisan
terjed felfelé. Hátterükben genetikai, mikrobiológiai és immunológiai tényezők egyaránt
szerepet játszhatnak, lefolyásuk pedig hullámzó, erős hasi görcsökkel, véres hasmenéssel,
fogyással és extraintestinalis tünetekkel kísért relapszusok, és viszonylag tünetmentes
remissziók váltják egymást.

Mivel a betegség pontos oka nem ismert, ezért jelenleg oki terápia nem áll rendelkezésre, a
kezelés fő célja a generalizált gyulladásos reakció csökkentése → ez magában foglalja az akut
exacerbációk kezelését, a remisszó fenntartását és a betegség szövődményeinek (fistulák,
fekélyek) ellátását → a különböző célokra különféle gyógyszerek alkalmasak, de még így is
nagy problémát jelent a betegség kordában tartása, köszönhetően az egyéni
különbözőségeknek és a betegség aktivitásában bekövetkező jelentős fluktuációnak.

5-aminoszalicilátok: Az elsőként választandó szerek a colitis ulcerosa enyhe és közepesen

súlyos formáiban, Chron esetén kevésbé hatékonyak → az 5-ASA (mesalamin) alapvetően
egy nem-szteroid gyulladáscsökkentő vegyület, bár hatásmechanizmusa nem teljesen
tisztázott, feltételezik, hogy mind a ciklooxigenáz, mind a lipoxigenáz útvonal mediátorainak
szintézisét gátolja, továbbá szabadgyökfogó hatású, csökkenti a T-sejtes választ és a
gyulladásos citokinek felszabadulását. A hatékony terápiához az szükséges, hogy nagy
koncentrációban jusson el a bél distalis régiójába → ez önmagában alkalmazva nem teljesül,
mivel oralisan jórészt felszívódik már a korábbi bélszakaszokban → ennek kiküszöbölésére a
vegyületnek különböző formáit használják:
 sulfasalazin → első generációs szer a colitis ulcerosa kezelésében, benne az 5-
ASA egy -azo kötéssel kapcsolódik a sulfapyridinhez, ami egy szulfonamid
típusú antibakteriális vegyület → a kötés hatására a szer felszívódása
jelentősen lelassul, az 5-ASA csak a distalis colonban szabadul fel a bakteriális
azoreduktáz enzim hatására, így kellően magas koncentrációt ér ott el
 olsalazin (Dipentum), balsalazid → második generációs, de az előbbihez
hasonló azoszármazékok → előbbiben két 5-ASA kapcsolódik össze, míg
utóbbi az 5-ASA dinátrium sója
 mesalamin formulák (Pentasa, Asacol) → késleltett felszívódású, vagy ph-
szenzitív bevonattal ellátott mikrogranulátumok, melyek lassú felszívódást
biztosítanak

mellékhatások: Az 5-ASA önmagában jól tolerált szerm dózisfüggő módon okozhat

hányingert, hányást, hasi fájdalmat, illetve igen ritkán interstitialis nephritist, emiatt a
vesefunkciót monitorozni kell a kezelés alatt. A sulfasalazin a benne lévő szulfonamid
komponens miatt időnként allergiás reakciót válthat ki lázzal, fényérzékenységgel,
bőrkiütésekkel, izom- és ízületi fájdalommal, hepatitissel, ritkán exfoliatív
dermatitissel.

Glükokortikoidok: Elsősorban az akut exacerbációk kezelésére alkalmasak közepesen

súlyos-súlyos esetekben, a remisszió fenntartására alkamatlanok → szélesspektrumú
gyulladáscsökkentő hatással bírnak, csökkentik valamennyi gyulladásos citokin szintézisét,
valamint gátolják a foszfolipáz A2 működését is (részletesen lásd a megfelelő tételben) →
leggyakrabban a közepes hatástartamú prednisolont és methylprednisolont használják,
melyeket oralisan, vagy terminálisan lévő gyulladás esetén beöntés és kúp formájában
adnak, így a colonra gyakorolt hatásuk növelhető jelentősebb szisztémás mellékhatások
nélkül. Előnyös továbbá a budesonid használata is, ennek oralisan adva jelentős first pass
metabolizmusa van, így a keringésbe jutó mennyisége csekély → használható Chron-ileitis
esetén is.
Kezdetben többnyire nagy dózisú terápiát indítanak, majd később hónapok alatt csökkentik
azt → a glükokortikoidokra adott válasz alapján megkülönböztetünk ún. reszponzív,
dependens és rezisztens betegeket → az első esetben a kezelés mellett 1-2 héten belül
klinikailag javulnak és remisszióban maradnak a szteroid elhagyását követően is,
dependencia esetén ismételt relapszusokkal kell számolni, ahogy a szteroidot leépítik, míg
utóbbinál még tartósan magas dózis mellett sem javulnak.

Purin analógok: Antimetabolitok, melyek fő indikációs területét a leukémiák kezelése

jelenti, de mind Chron, mind colitis ulcerosa esetén használják őket → a remisszió
indukciójára, és annak fenntartására egyaránt alkalmasak → két szer tartozik ide: a 6-
merkaptopurin, és annak profarmakonja, az azathioprin (Imuran) → önmagában egyik
vegyület sem aktív, először thioguaninná alakulnak át a hipoxantin-guanin-foszforibozil-
transzferáz (HGPRT) enzim által katalizált reakcióban (a purin szintézis mentő útvonala),
majd ebben a formában a guanin szerkezeti analógjaként gátolják a purin nukleotidok
szintézisét → hatásuk néhány hét elteltével jelentkezik.
A vegyületek lebontásában két enzim, a xantin-oxidáz és a thiopurin-metiltranszferáz vesz
részt → előbbi allopurinollal gátolható, mely egy köszvény esetén használhatos
húgysavszintézis-csökkentő szer, ez esetben a 6-MP dózisát csökkenteni kell. Ugyanez a
teendő akkor is, ha a másik enzimaktivitása csökkent.
Mivel citotoxikus szerekről van szó, ezért legfontosabb mellékhatásként a hányingert, a
mucositist, a csontvelő-depressziót, és a májkárosodást kell megemlíteni.

Methotrexát: Szintén a daganatkemoterápiában használatos folsav antagonista vegyület,

mely a dihidrofolát-reduktáz enzim gátlása révén a sejtek DNS szintézisét károsítja, így ez is
citotoxikus szernek minősül → elsősorban Chron esetén alkalmazzák mind indukcióra, mind
a remisszió fenntartására, jóval kisebb dózisban, mint daganatellenes szerként, de ebben az
indikációban manapság már egyre ritkábban használt szer. Mellékhatásai az előbbivel
azonosak.

TNF-α antagonisták: Monoklonális antitestek, melyek specifikus módon képesek kötni a

TNF-α molekulát, a biológiai terápia részét képezik → azért nagy jelentőségűek, mert a
betegség patomechanizmusában kulcsfontosságú szerepe van a tumor nekrózis faktornak,
hatására számos gyulladásos citokin expressziója fokozódik, emellett felgyorsul a T-sejtek
aktivációja és proliferációja → többféle szer tartozik ide:
 infliximab (Remicade) → 25%-ban egér, 75%-ban humán eredetű kiméra antitest
→ mind a szolubilis, mind pedig a membránhoz kötött TNF-et képes megkötni, így
jelentős gátlást hoz létre → csak súlyos Chron-betegség kezelésében használatos,
a szteroidra rezisztens esetekben azathioprinnel kombinálva szinergista hatású, a
tüneteket nagymértékben javítja és remissziót válthat ki → infúzió formájában
 adagolják, átlagosan 8 hetente. Mellékhatásai jellegénél fogva gyakoriak, ezek
nemcsak erre a szerre, hanem jórészt valamennyi biológiai terápiára igazak:
o immunszuppresszív hatása miatt a szervezet saját
védekezőképességét csökkenti, így az infekciókra való hajlam
megnő → elsősorban a légúti, granulómaképződéssel járó
fertőzések, mint a TBC, lisztéria, vagy gombás fertőzések
jelenhetnek meg, vagy korábbi gócok reaktiválódhatnak (a kezelés
elkezdése előtt góckutatást kell végezni!)
o idegen fehérje révén ellen antitestek termelődhetnek, melyek a
szer hatékonyságát csökkentik → évente kb. a kezeltek 10%-a non-
reszpondívvá válik
o akut allergiás reakciók, anaphylaxia
o hepatotoxicitás
 adalimumab (Humira) → 100%-ban humán szekvenciákat tartalmazó IgG
molekula, így kevésbé immunogén jellegű, ellene antitestek nem termelődnek →
súlyos Chron esetén használatos, de nem alkalmas infliximabra való rezisztencia
esetén
 certolizumab (Cimzia) → Fab fragment, mely egy PEG oldallánchoz kapcsolt →
hosszabb hatástartam, hatékonyabb effektor mechanizmusok
 golimumab → 100%-ban humán monoklonális antitest → középsúlyos és súlyos
colitis ulcerosában indikált, de az infliximabhoz képest kevésbé hatékony

Az IBD kezelésében használatos TNF-gátlók összehasonlítása:

Integrin ellenes szerek: Az integrinek fehérvérsejtek felszínén lévő adhéziós molekulák,

melyek kölcsönhatásba lépnek az endothelsejtek felszínén lévő integrin receptorokkal a
leukocyták kitapadása során → gátlásukkal csökkenthető a sejtek migrációja a gyulladásos
szövetekbe. Az első ide tartozó szer a natalizumab volt → az előbbiekhez hasonló humanizált
monoklonális antitest, mely specifikus az integrin α4 alegysége ellen → csak súlyos Chron-
betegségben adják remisszió indukcióra és fenntartó szerként, a betegek kb. felénél
hatékony, ezeknek is 40%-ban tartós remisszió alakul ki. Legjelentősebb veszélyét az ún.
progresszív multifokális leukoencephalopathia kialakulása jelenti → ez egy lassú
vírusfertőzés, melyet a poliomavírusok közé tartozó JC-vírus okoz, ez a lakosság nagy
részében tünetmentesen jelen van az agyban → több immunszuppresszív szer együttes
alkalmazása esetén aktiválódhat, és többnyire halálos idegrendszeri elfajulást okozhat →
emiatt a natalizumabot csak válogatott esetekben, szigorú feltételek betartása mellett lehet
csak alkalmazni. Egy újabban forgalomba került integrin ellenes antitest a vedolizumab,
melynek nagy előnye, hogy specifikusan az α4/β7 alegységhez kapcsolódik, amely a
tápcsatornára szelektív hatást biztosít, így a leukocyták KIR-be történő bejutása korlátozott
→ emiatt a PML veszélye elhanyagolható.

Antibiotikumok, probiotikumok: Hatásuk megkérdőjelezhető, egyesek szerint azon

alapul, hogy az IBD kialakulásában a normál bélflóra megbomlása is szerepet játszik a
bélbaktériumok anti/proinflammatorikus hatása miatt → ezt a colon flóra manipulálásával
befolyásolni lehet:
 antibiotikumok → leggyakrabban metronidazolt, ciprofloxacint vagy
clarithromycint használnak más szerekkel együtt adjuváns terápiaként →
hatékonyak a legtöbb bélben élő G- pálca és anaerob baktérium ellen →
többnyire csak a betegség szövődményes eseteiben, vagy műtétek után a
relapsus késleltetésére használják. Hátránya, hogy tartós alkalmazásuk miatt
rezisztens törzsek jelenhetnek meg, melyek utána súlyosabb hasi fertőzéseket
okozhatnak
 probiotikumok → kedvező hatású baktériumok liofilizált keveréke → hatásuk
egyaltalán nincs igazolva

Az IBD terápiájának klinikai összefoglalása:

 enyhe, reszponzív forma → 5-ASA származékok, budesonid, lokális
kortikoszteroidok, antibiotikumok
 középsúlyos forma → citotoxikus szerek, oralis kortikoszteroidok, TNF-
antagonisták
 súlyos, refrakter forma → iv. kortikoszteroidok, TNF-antagonisták,
natalizumab, műtét
 12. tétel

Az opioid analgetikumok, mint kábítószerek. A

függőség kezelése

Az opioidok kábító és euforizáló hatásuk miatt széles körben elterjedt abúzus-szerek,

krónikus használatuk mind fizikai, mind pszichés dependencia kialakulását eredményezi
(ezen alapfogalmakat lásd a következő tételben!) → ebből a szempontból a legveszélyesebb
a félszintetikus morphinszármazék, a heroin, mely a leggyakrabban használt illegális ópiát →
lényegében egy prodrug, mely a KIR-ben morphinná alakul át, de sokkal gyorsabban növeli
meg az agyi koncentrációt, mint maga a morphin tenné, emiatt euforizáló hatása is
erőteljesebb, két fázisban jön létre (lásd az előbbi tételben!) → gyógyászati céllal nagy
abúzuspotenciálja miatt nem használják. Kábítószerként leggyakrabban intravénásan, vagy
por formájában inhaláció útján fogyasztják, előbbinek átütőbb hatása van, emiatt ez a
népszerűbb, viszont egyúttal jóval több veszélyt is hordoz magában → az utcai
túladagolások többsége így jön létre, emellett a sterilitási szabályok be nem tartása és a
közös tűhasználat miatt súlyos fertőző betegségek (AIDS, hepatitis B és C, TBC) terjedhetnek
a droghasználók körében → a közös tűhasználat veszélyeinek megelőzésére vezették be több
országban is az ún. tűcsere-programot, melynek lényege, hogy ha a kábítószerrel visszaélők
leadják a használt tűiket, akkor cserébe ingyen kapnak steril injekciós tűt → ettől ugyan a
droghasználók száma nem lesz kevesebb, viszont a szövődmények részben megelőzhetővé
válnak, így a program fő célja az ártalomcsökkentés. Ezek mellett gyakori szövődmény lehet
még az iv. adás helyén keletkező tályog és thrombophlebitis, mely a szervezetben szóródva
súlyos szisztémás megbetegedéseket (menigitis, endocarditis, septicus embolisatio,
pneumonia) okozhat.
A heroin mellett elterjed még a morphin, a szintetikus származékok közül pedig a methadon,
a meperidin és a fentanyl ilyen célú használata is.

Túladagolás: Legtöbbször heroinnal történik, a letális dózis mennyiségének meghatározása

nehéz, a függő személyben kialakult tolerancia mértéke határozza meg → pontosan emiatt a
túladagolás veszélye folyamatosan fennáll, mivel ha droghasználó egy ideig nem jut
kábítószerhez, akkor a tolerancia gyorsan visszafejlődik → ha ilyenkor ismételten a korábban
szokásos adaggal lövi be magát, akkor váratlan, akár halálos mértékű légzésdepresszió
alakulhat ki → ezt a drogosok körében „aranylövésnek” nevezik. Mindehhez még az is
hozzájárul, hogy az utcán kapható drog minősége, tisztasága is változhat, így annak
hatóanyagtartama is széles határok között mozog. A túladagolás tünetei az opiodok centrális
hatásaival függnek össze: többnyire hányingerrel, fejfájással, szédüléssel kezdődik, mellette
tűhegy-pupilla, felületes, szabálytalan légzés, alacsony vérnyomás, gyenge pulzus, hideg és
nyirkos bőr jellemzi → az állapot progresszíven előrehaladó narkózisba, majd comába
torkollik, a halál 6-12 óra következik be a légzésdepresszió miatt. A heroin esetén jellegzetes
lehet még az ún. „heroin-tüdő” kialakulása, mely az alveoláris károsodás miatt kialakuló akut
pulmonáris oedemával, légzési elégtelenséggel jár.
A meperidin kapcsán meg kell említeni az MPTP nevét → ez a szer illegális előállítása kapcsán
keletkező melléktermék, mely neurotoxikus hatású → aktív metabolitja az agyban
neurodegenerációt okoz, ez Parkinson-szerű tünetek megjelenését eredményezi → ez a
vegyület máig is a legjobb állatkísérletes modellje ennek a betegségnek (lásd ott!)

A túladagolás diagnózisának felállítását meggkönyítik a tűszúrásnyomok, ha a betegnek

ismert kábítószeres előélete van, vagy a szűk pupilla, mivel ehhez nem alakul ki tolerancia a
tartós használat során sem (bár súlyos comában a hypoxia miatt akár tágak is lehetnek!) →
kezelése iv. adott naloxonnal történik 0,2-0,4 mg-os dózisban, mely valamennyi akut hatást
antagonizálja → mivel a szer felezési ideje rövidebb, mint az opioidok hatástartama, ezért
ismételt adása szükséges lehet (lásd előbbi tételben)

Elvonási tünetek: Az opioid agonisták tartós adagolásának megszakításakor fizikális és

pszichés elvonási tünetek jelentkeznek, melyeket összefoglaló néven absztinencia-
szindrómának neveznek → az utolsó adag beadását követően órákkal jelentkezik, a fő
tünetei valamennyi opioid esetén megegyeznek, viszont az egyes szerek kinetikai
sajátosságai miatt lefolyásának gyorsasága és súlyossága változó lehet → általánosságban
elmondható, hogy minél súlyosabb az addikció, annál súlyosabbak az elvonási tünetek,
valamint a rövid hatástartamú szerek mellett rövid ideig tartó, de intenzívebb tünetek lépnek
fel, szemben a hosszú hatásúak kapcsán kialakult elhúzódóbb, de enyhébb absztinenciával.
 korai tünetek (primer absztinencia) → nyugtalanság, remegés, izzadás, ásítás,
tüsszögés, hányás, étvágytalanság, pupillatágulat, libabőrösség, hőhullámok,
izomfájdalom → általában 24 órával az elvonás után a legintenzívebb, nagyjából
7-10 napig tart
 késői tünetek (szekunder absztinencia) → hypotensio, bradycardia, hypothermia,
pupillatágulat, rossz közérzet, önbizalomhiány → akár hetekig is eltarthat, ebben
a fázisban nagyon gyakori a visszaesés

Fontos megjegyzeni, hogy az opioid antagonista naloxon is képes elvonási tüneteket

kiváltani, mivel ez a vegyület leszorítja a szereket a receptorukról → a beadást követően
perceken belül kialakuló, intenzív tünetek jelentkeznek.

Addikció kezelési lehetőségei: A leszoktatása képzett addiktológusok irányításával

történik, optimális esetben a teljes gyógyulásig és a beteg normális életbe történő
visszatéréséig → módszerei:
 methadon szubsztitúciós terápia → a leggyakrabban alkalmazott abúzus terápia,
lényege a morphin/heroin helyettesítése a hosszabb hatástartamú methadonnal
→ a kezelés farmakológiai alapját a keresztdependencia jelensége adja, melynek
lényege, hogy egy hasonló hatásmódú vegyület képes egy másik által kiváltott
elvonási tüneteket mérsékelni → ebből a szempontból a methadon kiválóan
alkalmas erre a célra, mivel oralisan is alkalmazható, hatástartama jóval hosszabb
 (24-48 óra), mint más opioidoké, és erre az időre teljesen szaturálja a
receptorokat, tehát jelenlétében a heroin nem képes az euforizáló hatását
kiváltani → továbbá előnyös, hogy magának a methadonnak az euforizáló hatása
is gyengébb, a hosszú féléletidő miatt pedig a megjelenő elvonási tünetek is jóval
enyhébbek. A program célja tehát nem közvetlenül az absztinencia elérése,
hanem a drog helyettesítése, akár évekig tartó terápia formájában → ez idő alatt
az egyén képes beilleszkedni a társadalomba, munkaképessé válik → később a
methadon is fokozatosan elhagyható, de ez már jóval kisebb erőfeszítést igényel.
Nemrégiben megjelent a methadonnak egy újabb származéka, az L-α-acetil-
methadol, mely még az előbbinél is hosszabb hatástartamú (48-72 óra), így nem
szükséges napi rendszerességgel adagolni
 naltrexon terápia → hosszú hatástartamú, szintetikus opioid antagonista
vegyület, mellyel közvetlenül valódi absztinenciát lehet elérni → a módszer
lényege, hogy a betegnek előbb abba kell hagynia a drog használatát, át kell esnie
az elvonási szindrómán, majd csak ezt követően lehet a naltrexon adagolását
megkezdeni egészen a teljes gyógyulásig → pontosan ebben rejlik a módszer
népszerűtlensége, mivel az elvonási tünetek teljes mértékben megjelennek, ami
nagymértékben rontja a beteg kooperációs hajlamát, így ezt a terápiát csak
azoknál a betegeknél célszerű elkezdeni, akiknek igen erős motivációjuk van a
gyógyulásra
 ultrarövid opioid detoxifikáció → narkózisban történő leszoktatás, melyet rövid
hatású BDZ vagy barbiturát szerrel tartanak fenn, miközben iv. naltrexont
adagolnak → a beteget egészen addig altatják, amíg az akut elvonási tünetek
fennállnak → hazánkban ez a módszer nem engedélyezett
 buprenorphin-híd terápia → hosszú hatástartamú, parciális µ-agonista vegyület,
nagy előnye, hogy alkalmazása kapcsán csak nagy gyenge fizikális dependencia
alakul ki, így a hirtelen megvonása sem vált ki erős elvonási tüneteket → ma
elsősorban mint összekötő terápiát használják a methadon és a teljes
detoxifikáció között a heroinisták lassú leszokatásában

Antimaláriás szerek

A malária az egyik leggyakoribb parazita okozta fertőzés, becslések szerint a fertőzés

veszélyének a Föld lakosságának közel 40%-a van kitéve, évente 200-300 millió új
megbetegedést regisztrálnak, és nagyjából 1 millió haláleset történik → a leginkább
endémiás területnek a szub-szaharai Afrika számít, itt is a legtöbb megbetegedett újszülött
vagy gyermek. Ezeken a területeken a malária kontrolljának több lehetősége is van:
 vektor kontroll és a szúnyogcsípés elleni védelem → magát a
megfertőződést előzheti meg
 profilaxis → a betegség kialakulását előzi meg → a jelenlegi protokoll
szerint a gyógyszerek szedését 1-2 nappal az endémiás területre való
 utazás előtt kell elkezdeni, az ott tartózkodás alatt folyamatosan használni,
majd a hazautazást követően egy hétig folytatni → fő célját a P.falciparum
okozta halálozás megakadályozása jelenti
 azonnali kezelés → az eredményes kezelés kulcsát az azonnali diagnózis és
kezelés jelenti, ez annyira fontos, hogy még nem 100%-os diagnózis
mellett is azonnal meg kell kezdeni

A malária kórokozói a Plasmodium fajok, közülük 4 species felelős a megbetegedések

jórészéért:
 Plasmodium falciparum → malignus harmadnapos lázat okoz, ez a legrosszabb
prognózisú formája → igen nagyfokú parazitaemiát okoz, mivel az összes fejlődő
vvt. alakot képes megfertőzni → szövődményként gyakran alakul ki cerebralis
malária, anaemia, tüdőoedema, shock
 Plasmodium vivax és ovale → benignus harmadnapos láz, enyhébb lefolyású
betegség, viszont ezek a fajok képesek a májban egy perzisztáló fertőzést
kialakítani, ezért teljes eliminációjuk nehéz
 Plasmodium malariae → negyednapos láz
Újabban a Plasmodium knowlesit is humán malária kórokozónak tartják, ugyan korábban
csak makákókban írták le a jelenlétét, de kiderült, hogy emberben is súlyos, fulmináns
lefolyású maláriát okozhat.

A terápiában alkalmazott szerek hatásának megértéséhez szükséges a Plasmodiumok

életciklusának az ismerete is → meglehetősen komplex, többfázisú fejlődésen mennek
végbe. A paraziták vektorát a nőstény Anopheles szúnyog jelenti, az ember ennek csípése
során a szúnyog nyálában található sporozoitákkal fertőződik → a bejutást követően ezek
egyből a májba jutnak, itt zajlik a fejlődésük exoerythrocyter szakasza, itt képződnek a
merozoiták, a P. ovale és vivax esetében, pedig a nem osztódó látens alakok, az ún.
hypnozoiták → a májsejtekből kijutó merozoiták a vvt-ket fertőzik meg, ekkor kezdődik el az
életciklusuk erythrocyter szakasza → itt elsőként gyűrű alakú trophozoitákká, majd
merozoitákkal teli schizontákká fejlődnek → a fertőzött vvt-k a kórokozótól függően harmad-
vagy negyednaponta hemolizálnak, ekkor jelennek meg a fertőzés klinikai tünetei (láz,
hidegrázás, sárgaság) az ilyenkor kiszabaduló merozoiták további vvt-ket képesek
megfertőzni, ezekben már hím és nőstény gametocyták is fejlődnek. Itt ér véget a
Plasmodiumok emberben zajló aszexuális fejlődése, a gametocytákat tartalmazó vvt-k a
szúnyog csípése során bekerülnek az Anopheles gyomrába → itt zajlik a szexuális fejlődés,
melynek eredményeképpen a gametocyták egyesülése révén sporozoiták keletkeznek, ezek
a szúnyog nyálmirigyébe vándorolva ismét fertőzőképesek lesznek.

⇓
az alkalmazott szerek aktivitásuk alapján életciklus valamely részében hatékonyak:
 vér schizontocid → a vvt-kben lévő alakok ellen hatnak, a betegség
akut szakaszának kezelésére alkalmasak → a legtöbb szer ide
tartozik (chloroquin, mefloquin, kininek, artemisininek)
  szöveti schizontocid → a májban élősködő formák elleni szerek, a
schizonták májsejtből való kikerülését akadályozzák meg → a
kemoprofilaxis és a radikális terápia gyógyszerei → primaquin,
atovaquon+proguanil
 gametocytocid → a szexuális ciklus és a transzmisszió gátlószerei →
primaquin és artemisininek bírnak ilyen hatással
Jelenleg még nincsenek olyan szerek, melyek a sporozoiták ellen hatékonyak
lennének, így magát a megfertőződést farmakoterápiás módszerrel meggátolni nem
lehet.

Artemisininek: Természetes eredetű szeszkviterpén-endoperoxid vegyületek, jelenleg

valamennyi standard maláriaellenes kezelés részét képezik → a három legfontosabb ide
tartozó vegyület az artesunat, az arthemeter és a dihidroartemisinin, többnyire más
szerekkel kombinációban használják őket

hatásmechanizmus: Nem teljesen tisztázott, feltételezik, hogy a Plasmodiumok

emésztővakuolumaiban a molekulában lévő endoperoxid kötés felhasad, az így
felszabaduló szabad gyökök pedig membrán- és fehérjekárosodást okoznak → vér
schizontocid és gametocytocid hatással bírnak, valamennyi szer közül nekik alakul ki
leggyorsabban a hatásuk, viszont ugyanilyen gyorsan is ürülnek ki a szervezetből,
ezért profilaxisra nem alkalmasak → per os nem komplikált malária kezelésére
használatosak kombinációban (leggyakrabban lumefantrinnal (Coartem),
amodiaquinnal vagy mefloquinnal), emellett az artesunatot iv. adva a súlyos malária
kezelésére használják.

mellékhatás: Alig van, nagyon jól tolerált szerek.

4-aminokinolinok:

Chloroquin (Delagil): Korábban széles körben használt szer mind kezelés, mind
profilaxis tekintetében → ma már jelentősége visszaszorult a rezisztencia terjedése
miatt.

hatásmechanizmus: Vér schizontocid szer, mechanzimusának lényege, hogy

meggátolja a hemozoin képződését a parazitában → a Plasmodium részéről ez
egy védekező mechanizmus, ugyanis a Hgb bomlása során keletkező hem
önmagában toxikus lenne a parazita számára, ezért nagyobb méretű, nem toxikus
aggregátumokká polimerizálja → a chloroquin ennek gátlásával a hem
felszaporodását váltja ki, ennek következtében a parazita elpusztul az oxidatív
károsodás miatt → ez valamennyi kinolin származék általános
hatásmechanizmusa. Indikációját elsősorban a P.ovale, vivax és malariae fertőzés
kezelése jelenti, a P.falciparum többnyire rezisztens, ezért profilaxisra is csak
akkor használható, ha az endémiás területen a Plasmodiumok még érzékenyek rá.
 farmakokinetika: Oralisan alkalmazva is teljes mértékben felszívódik, megoszlási
térfogata nagy, viszont a placentán nem hatol át, így terhesség esetén is
biztonságosan adható. Felezési ideje hosszú, így heti 1x is elég adagolni

mellékhatások: Viszonylag jól tolerált szerek, időnként GI tüneteket, kiütést vagy

bőrviszketést okoz.

Amodiaquin: Az előbbihez hasonló mechanizmusú vér schizontocid szer → hatásos

lehet chloroquinra rezisztens P. falciparum esetén is, profilaxisra azonban nem
használható, ilyenkor mellékhatásként agranulocytosis és hepatotoxicitás léphet fel.
Jelenleg artesunattal fix kombinációban használják.

4-metanolkinolinok:

mefloquin: Korábban az elsőként használt szer volt a malária profilaxisában, mára a

rezisztencia terjedése és mellékhatásai miatt erre a célra ritkán adják → jelenleg
valamely artemisinin származékkal kombinálva használják a nem komplikált malária
kezelésére, rövid távú (3-4 napos) terápiában → ez a kombináció azért is előnyös,
mert az artemisinin bár jóval hatékonyabb szer, és már nagyon hamar lecsökkenti a
Plasmodiumok számát a vérben, a szervezetből viszont gyorsan kiürül, ezért utána
rezisztens törzsek maradhatnak vissza → a mefloquin hatástartama ezzel szemben
hosszú, így ezek a paraziták is elpusztulnak idővel. Mellékhatásként gyakran
pszichiátriai tüneteket, pszcihózist vagy depressziót okoz, ezért ilyenkor
kontraindikált az alkalmazása.

kinin és kinidin: A legrégebben használt szerek a malária kezelésében, egyéb

indikációjukat az arrhythmiák kezelése jelenti (lásd ott) → hatékony vér schizontocid
szerek, előnyük, hogy a chloroquinrezisztens P.falciparum ellen is hatékonyak, súlyos
fertőzésben iv. adva kedvező hatásúak. Alkalmazásuk korlátját a mellékhatásaik
jelentik, ún. kininizmust okoznak, ez szédüléssel, fülzúgással, fejfájással, hányingerrel,
látászavarokkal, delíriummal jár. Súlyosabb esetben veseelégtelenséget,
légzésbénulást, comát okozhatnak.

8-aminokinolinok: Egyedül a primaquin tartozik ide → jelenleg ez az egyetlen szer, mely

hatékony a májban perzisztáló hypnozoita formák ellen, szöveti schizontocid szer → ezen
hatása miatt elsősorban ún. terminális (posztexpozíciós) profilaxisra használják → ez azt
jelenti, hogy az endémiás területről való hazautazást követően empirikusan adják a radikális
terápia céljából. Emellett P. ovale és vivax fertőzések akut szakaszában is adandóak.
Alapvetően jól tolerált szerek, viszont súlyos mellékhatásként haemolyticus anaemiát
provokálhatnak glükóz-6-foszfát-dehidrogenáz deficiens betegekben → ebben az állapotban
a vvt-kben működő pentóz-foszfát ciklus leáll, így csökken a sejt NADPH termelése, amely
 pedig a redukált glutation szintjének csökkenéséhez vezet → ilyenkor a sejt érzékennyé válik
az oxidatív hatásokkal szemben, így pl. a primaquin hatására is membránkárosodás lép fel →
emiatt a kezelés megkezdése előtt az egyént genetikailag tesztelni kell az enzimhiányra.

Atovaquon+proguanil (Malarone): Jelenleg ez a leghatékonyabb kombináció a malária

profilaxisára azokon a területeken, ahol a chloroquinrezisztens P.falciparum endémiás → a
két szer együttesen szinergista hatású, előbbi a parazita mitokondriális energia transzportját
gátolja meg, mígy utóbbi egy folát antagonista vegyület, mely a DNS-szintézist gátolja →
szöveti és vér schizontocid szerek

Sulfadoxin+pyrimethamin (Fansidar): Előbbi egy hosszú hatástartamú szulfonamid

AB, míg utóbbi egy antiprotozoonális folsav-antagonista, mely szelektív módon gátolja a
parazita dihidrofolát-reduktáz enzimét → együttesen szekvenciális blokádot hoznak létre a
folsavszintézis során → a chloroquin rezisztens P.falciparum ellen is hatékony, de manapság
már ritkán használt szer. Mellékhatásai jórészt a szulfonamid komponensnek köszönhetőek
(lásd ott).

A főbb antimaláriás szerek indikációi:

Malária profilaxisra használható szerek:

 Hashajtók

A széklet mennyiségét és konzisztenciáját elsősorban annak folyadéktartalma határozza

meg, ez pedig a bevitel, a szekréció és a felszívódás függvénye → az első kettő durván 9 litert
tesz ki, utóbbi pedig ezzel jórészt egyensúlyt tart → amennyibben ezek a tényezők
megváltoznak pathogenek, gyógyszerek, neurohumorális mechanizmusok révén, úgy az
egyensúly eltolódik, és vagy hasmenés, vagy székrekedés alakul ki.

A hashajtók olyan gyógyszerek, melyek a székletürítést felgyorsítják, ezáltal a belek

kiürülését megkönnyítik → széles körben használt, általában vény nélkül kaphatók
gyógyszerek, legfontosabb indikációjukat a székrekedés jelenti → erről akkor beszélünk, ha a
heti székletürítés mennyisége 3-nál kevesebb, tehát a megnevezés elsősorban a székletürítés
gyakoriságára utal → ezt azért fontos tisztázni, mert a betegek sokszor nem ezt, hanem a
székelés nehezítettségét, a szokásosnál keményebb széklet ürülését értik alatta. Az
obstipatio önmagában nem betegség, hanem inkább egy tünet, mely számos különféle
állapot kísérője lehet → hátterében állhatnak gyógyszerek (antacidumok, antikolinerg szerek,
verapamil, opioidok, izom relaxánsok), bélbetegség, endokrin okok vagy idegrendszeri
elváltozások. A hashajtók egyéb indikációját a colon gyógyszeres kiürítése jelenti, erre
szükség lehet akut bélgyulladás esetén, amikor a bélfalat izgató ágens eltávolítása a cél,
illetve sebészi, radiológiai vagy endoszkópos beavatkozások előtt a beteg előkészítésére.
Megjegyzendő, hogy hashajtás nemcsak gyógyszeresen, hanem mechanikus módszerekkel is
kiváltható, erre a célra szolgál például a beöntés → ilyenkor a végbélen keresztül fél liter
langyos vizet juttatnak be, mely helyi izgató hatása révén székelési reflexet vált ki.

A hashajtók adagolása praktikusan rövid ideig történik, a tartós és indokolatlan használatnak

káros következményei lehetnek, emésztési zavarokat, meteorismust, flatulenciát, bélatóniát
és neurogén székrekedést okozhatnak. A kiváltott hatásuk erőssége nem csak az adott
gyógyszertől, hanem annak dózisától is függ:
 kis adagban laxatív hatás (a latin laxare szóból, jelentése meglazít) → lágy,
de még formált széklet
 közepesen nagy dózisban purgatív hatás → pépes állagú széklet
 nagy dózisban, és csak erős izgatók esetén drasztikus hatás (catharsis) →
egészen folyékony, vízszerű széklet
Általánosságban a hashajtók három alapvető mechanzimus révén fejtik ki hatásukat →
intraluminalisan folyadékot tartanak vissza hidrofil vagy osmoticus hatásuk révén; a
bélnyálkahártya folyadék és elektrolittranszportjának befolyásolása révén csökkentik a
béltartalom felszívódását; a propulzív mozgások elősegítése révén a bél motilitását fokozzák

A hashajtókat a hatásmódjuk alapján tudjuk csoportosítani:

 bél lumenében ható anyagok → ide tartoznak azok a vegyületek, melyek a széklet
mennyiségét növelik, vagy a székletet puhítják, vagy ozmotikus hatásúak
 nem specifikus bélfal izgatók → természetes és szintetikus eredetű vegyületek
csoportja
 prokinetikus szerek

A bél lumenében ható anyagok:

 széklet mennyiségét megnövelő anyagok:

 növényi rostok → a bélben nem fermentálódó, és így fel nem szívódó
természetes anyagok, melyek a colonba változatlan formában jutnak el →
itt vizet kötnek meg, ezáltal megduzzadnak, így nagy mennyiségű, formált
széklet képződését segítik elő → laxatív hatásúak. Maga a rost
tulajdonképpen növényi sejtfal, mely nagy mennyiségben tartalmaz
emészthetetlen cellulózt, pektint és lignint → magas rosttartalma van
például a búzakorpának (>40%), a legtöbb zöldség- és gyümölcsféle, és az
egyiptomi útifű (Plantago ovata) maghéja, a psyllium.
 hidrofil kolloidok → ide tartozik a metilcellulóz, a Na-karboximetilcellulóz
és a Ca-polycarbophil → az előbbihez hasonló módon vizet tartanak vissza
a bélben, ezáltal a széklet tömegét növelik. Egyéb kolloidális hashajtók
még az aszalt gyümölcsök és a szilvalekvár is.

 a széklet puhítása révén hatók anyagok:

 docusat sók → anionos surfactant anyagok, elősegítik a víz beáramlását a
colonban haladó székletbe → hatásuk nem jelentős
 paraffin olaj (Paraffinum liquidum) → alifás szénhidrogének keveréke, a
bélben nem emésztődik, csak csekély mértékben szívódik fel → a
béltartalmat emulgeálja, sikamlóssá teszi, ezért megkönnyíti annak
ürülését, elősegíti a beszáradt székletrögök távozását is → mivel ez
jelentősebb vízvesztéssel nem jár, ezért gyermekeknél, időseknél és
legyengült szervezetűeknél is használhat. Mellékhatásai:
o paraffinoma → a felszívódott olaj a mesenterialis nyirokcsomókban
idegentest-reakciót, kötőszövetes burjánzást vált ki
o csökken a zsíroldékony vitaminok felszívódása
o aspirációs lipoid-pneumonia
  ozmotikus hashajtók: Nem vagy csak csekély mértékben szívódnak fel, a
béllumen ozmotikus nyomását növelik meg, így vizet vonnak el a szervezettől, és
azt a lumenben tartják
 fel nem szívódó sók → leggyakrabban a magnéziumsókat (MgSO4-
keserűsó, MgOH2) vagy a nátrium és a kálium sóit (NaSO 4-glaubersó,
Na3PO4, kálium-nátrium-tartarát - Seignette-só) → alkalmasak enyhébb
mértékű hashajtásra, de nagyobb dózisban akár purgatívumként is a colon
műtétek előtti kitisztítására. Mellékhatásként többnyire az ionok
kismértékű felszívódása miatt bekövetkező elektrolitzavarral kell számolni,
emiatt csak ép vese- és szívműködés mellett adhatók. Tartós használatuk
dehidrációt okozhat jelentős vízelvonó hatásuk miatt.
 fel nem szívódó cukor/alkohol → legfontosabb a laktulóz, mely a fruktóz
és a galaktóz diszacharidja → a colonban a bélbaktériumok hatására
szerves savakra bomlik, melyek egyrészt ozmotikus hatásúak, másrészt a
lumen pH-ját csökkentve fokozzák a bélmotilitást → 1-3 napos látenciával
kifejezett hashajtó hatás. A vegyület speciális indikációját jelenti a
májelégtelenség, mivel csökkenti az ammónia felszívódását a bélből, ezért
véd a hepatikus encephalopathia kialakulásával szemben (lásd májvédők!).
Mellékhatásként flatulenciát, abdominális diszkomfortot okozhat.
Egyéb ide tartozó szerek a szorbitol, a mannitol és a glicerin → mind oralis,
mind rectalis adás esetén hashajtó hatásúak, emellett ezek a vegyületek iv.
adva, mint ozmotikus diuretikum is használatosak.
 „balanced” PEG → polietilén-glikol + izotóniás elektrolit oldat → a cukor
komponens aktív ozmotikus hashajtó, amely ionokkal (NaSO 4, NaCl, KCl)
együtt adva biztonságosan alkalmazható, mivel nem okoz jelentős
intravascularis folyadék és elektrolit eltolódást → elsősorban akut
hashajtásra használják műtétek vagy endoscopos beavatkozások előtt →
hátránya, hogy a kellő hatáshoz gyors oralis bevitelre van szükség (2-4 óra
alatt 4 liter folyadékot kell meginni), ez a betegek számára kellemetlen
lehet. További előnye, hogy nem okoz hasi görcsöket és puffadást.

Bélfal izgatók: Hatásmechanizmusuk nem teljesen tisztázott, feltételezik, hogy részben az

epithelre gyakorolt direkt hatásuk révén gátolják a víz és az ionok felszívódását, másrészt az
enteralis neuronok izgatása révén fokozzák a bél motilitását → nem kizárt, hogy hatásuk
annak köszönhető, hogy egy korlátozott, enyhe gyulladást provokálnak a nyálkhahártyában.
Hashajtó hatásuk 6-8 óra után jelentkezik, melynek erőssége jelentős (4-8x) individuális
eltéréseket is mutathat
 difenil-metán származékok → szintetikus anyagok
o fenolftalein → egy része felszívódik, majd epével újra kiválasztódik →
2-3 nap múltán is van hashajtó hatása. Ma már ritkán alkalmazzák,
mivel potenciális cardiotoxikus hatású, illetve állatkísérletekben
nagyobb dózisban carcinogén jellegűnek bizonyult. Mellékhatásként
előfordulhat víz- és elektrolitvesztés, illetve a vizelet rózsaszínű lesz.
o bisacodyl (Dulcolax, Stadalax)→ előbbihez hasonló hatású
 o nátrium-pikoszulfát (Guttalax) → cseppek formájában adagolva a
bélben a baktériumok hatására aktiválódik, majd ingerli a
nyálkahártyát
 antrakinon-származékok → számos növényben megtalálható természetes
vegyületek → alapvázuk az antranol-glikozid, melyből a bélbaktériumok
hatására szabadul fel az aktív hatónyag, a monoanthron (emodin) → lokális
irritáló hatás révén purgatívak. Ilyen növények például a rebarbaragyökér,
vagy a szennalevél (Tisasen). Tartós alkalmazásuk a nyálkahártya feketés
pigmentációját okozza (melanosis coli)
 ricinusolaj → a Ricinus communis magvából sajtolt színtelen olaj → a
vékonybélben hidrolízis során ricinolsav kelektkezik belőle, mely fokozza a
perisztaltikát → erős hatása miatt főként egyszeri, akut hashajtásra
használják, tartósan alkalmazva dehidrációt okozhat. Egyéb mellékhatása,
hogy a méhsimaizmot kontrahálja, ezért terhességben kontraindikált.

Egyéb szerek:
 lubiproston → prosztanoid származék, a vékonybélben lévő 2-es típusú Cl-
csatornát aktiválja, ezáltal a bélnedv szekrécióját váltja ki → bélmotilitás
fokozódik. Tartós obstipációval járó állapotok, és az IBS obstipáns formájának
kezelésére alkalmas.
 linaclotid → egy 14 aminosavból felépülő peptid vegyület, mely az epithel sejtek
luminalis felszínén lévő guanylyl cikláz-C enzimet aktiválja, ezáltal intracellularisan
megnő a cGMP koncentráció, aminek hatására a CFTR (cisztikus fibrózis
transzmembrán regulátor) kloridcsatorna megnyílik, így kloridionokban gazdag
szekrétum választódik ki a bél lumenébe → indikációi a fentivel megegyező.

A prokinetikus szerek leírását lásd a megfelelő tételben.

 13. tétel

A kábítószer fogalma, a kábítószerfogyasztás

jellemzői. Főbb kábítószerek

A kábítószerek, vagy más néven pszichotrop, tudatmódosító szerek, olyan természetes vagy
mesterséges eredetű anyagok, melyek a KIR-re hatva képesek a mentális állapot
megváltoztatására → tartós fogyasztásuk függőség kialakulásához vezet, hiányuk pedig
elvonási tünetek megjelenését vonja maga után. Jogi szempontból kábítószernek tekinthető
minden olyan szer, melyet az adott ország illetékes hatósága annak minősít → mind az
egyénre, mind a társadalomra veszélyesek. Amennyiben terápiás célú használatuk is van,
még akkor is csak szigorú szabályok betartásával lehet hozzájuk jutni → ezek hiányában
birtoklásuk bűncselekménynek minősül.

Alapfogalmak:

Abúzus: A pszichotrop szerekkel történő visszaélést jelenti → a szer nagy dózisban, az

előírtnál sűrűbben történő, önkezű adagolása, mely rendszerint nem orvosi célú,
hanem a tudat, a fizikális és pszichés állapot, és a hangulat befolyásolására irányul →
attól függően, hogy egy adott szer milyen mértékben képes azonnali kielégülést,
eufóriát, jó érzést kiváltani, meghatározható annak veszélyessége, a kábítószerek
ezen tulajdonságát abúzuspotenciálnak nevezzük → ebből a szempontból a heroin a
legveszélyesebb, ez okoz a legkönnyebben hozzászokást. A jelenleg elterjedt
abúzusszereket farmakológiai szempontból tudjuk csoportosítani:
 kábító fájdalomcsillapítók → fő indikációjuk a fájdalomcsillapítás, a heroin
kivételével gyógyszerként is alkalmazzák őket
 KIR-i depresszánsok → nyugtatók, altatók, szorongásoldók, melyek az
egyik leggyakrabban felírt gyógyszercsoport, továbbá ide sorolandó még
az alkohol is, mely hazánkban köztudottan a vezető „drognak” minősül
 KIR-i stimulánsok → ide tartozik az amphetamin és annak származékai, a
kokain, a koffein és a nikotin
 pszichedelikumok, hallucinogének → az érzékelésre, gondolkodásra,
hangulatra hatnak → LSD, meszkalin, PCP, ketamin
 kannabinoidok → az előbbihez hasonló hatású marihuana, hasis tartozik
ide
 inhalánsok → ipari oldószerek, festékek, ragasztók gőzének belélegzése,
„szipuzás”

Dependencia: A használt szerrel szemben kialakult függőség, tágabb értelemben azt

jelenti, hogy az egyén nem tud a szer nélkül élni → alapvetően két formája van:
  fizikális → a szer abbahagyása elvonási tünetek, ún. absztinencia-
szindróma kialakulását eredményezi, mely akár halálos mértékű is lehet →
csak a tartós használat kapcsán alakul ki, egyfajta negatív megerősítésként
hat → a kellemetlen tünetektől való félelem miatt a szerhasználó
ismételten a droghoz nyúl
 pszichés → a drogkereső magatartásban nyilvánul meg → a függő
folyamatosan a megfelelő minőségű és mennyiségű drog megszerzésére
törekszik, akár lopás, rablás vagy gyilkosság árán is → ezalatt személyisége
átépül, családját, barátait elhagyagolja, életét teljes egészében a
szerhasználat tölti ki. Kialakulásában az agy jutalmazási (reward) és
megerősítő rendszere áll → a szer használata aktiválja a mesolimbicus
dopaminerg pályarendszert → ez a középagy ventrális tegmentalis
areajától indul és a nucleus accumbensben végződik → valamennyi
dependenciát okozó szer dopamin felszabadulását váltja ki ezen a
területen, ez felelős a használatot követő eufória, „well-being” érzés
kialakulásáért, így egyfajta pozitív megerősítésként hatva ismételt
droghasználatra ösztönzi az egyént → ez az ún. sóvárgás (craving), mely
egy abnormálisan fokozott motivációt állapotot tart fenn a drog iránt. A
jelenség molekuláris hátterében a G-proteinhez kapcsolt receptorok,
ionotrop ioncsatornák és a neurotranszmitterek metabolikus rendszere is
részt vesz.

Meg kell még említeni ennek kapcsán az ún. keresztdependencia jelenségét is →

ennek lényege, hogy azonos vagy hasonló hatásmódú gyógyszerek egymást
képesek helyettesíteni, és fenntartani a dependens állapotot → ugyanakkor az
egyik szer a másik által okozott elvonási tüneteket is mérsékelni képes. A jelenség
gyakorlati alkalmazása a methadon szubsztitúciós terápia, melyet az opioid
addiktok leszoktatásában vetnek be (lásd ott!)

Addikció: Olyan súlyos függőségi állapot, melyben a fizikális és a pszcihés

dependencia egyszerre van jelen → a függő az ismert veszélyek ellenére ismételten a
szerhez nyúl → kialakulását számos tényező befolyásolja, úgy mint az egyén
vulnerabilitása (mennyire hajlamosít a személyisége a szer kipróbálására) és életkora,
a szociális körülmények, és természetesen maga a kábítószer jellege is.

Tolerancia: A szer tartós használata kapcsán kialakult hatácsökkenés → ismételt

adagolás esetén a farmakológiai hatás fokozatosan csökken, így ugyanakkora effektus
eléréséhez egyre nagyobb dózisok adása szükséges, a dózis-hatás görbe jobbra
tolódik el → kialakulását illetően több formája van:
 intrinsic (veleszületett) → genetikailag meghatározott, hogy az egyén
milyen mértékben szenzitív az efféle hatásokra, és hogy milyen reakciót
váltanak ki belőle a szerek
 szerzett → a használat során alakul ki
 o farmakokinetikai → a szer metabolizmusának felgyorsulása miatt, a
drog a saját lebontását serkenti, azáltal, hogy indukálja az ezt
katalizáló enzimrendszert
o farmakodinámiás → a szerevezet adaptációja révén, mellyel a szer
hatását kompenzálni igyekszik → receptorszám, enzimaktivitás
megváltozása
o tanult → felsőbb agyi központok működése révén tudatosan
csökkenthető a szer hatása

A dependenciához hasonlóan itt is kialakulhat kereszttolerancia → legjobb példa rá a

hasonlóan ható, KIR-i depressziót létrehozó BDZ-k és barbiturátok vagy
anesztetikumok esetén → ez akár gyakorlati problémát is jelenthet egy műtéti altatás
során, hiszen nagyobb dózisú anesztetikum szükségeltetik, ugyanakkor rávilágíthat
egy esetleges rejtett BDZ-függőségre.

A kábítószerhasználat jellemzői: A drogfogyasztás jellege alapján a függőket több

kategóriába tudjuk sorolni:
 kísérleti fogyasztók → egyszeri vagy néhány alkalommal történő használat → nem
jár hosszú távú egészségkárosodással, és nem vezet dependencia kialakulásához
sem, de droghasználat egyéb veszélyei (fertőzések, toxikus tünetek) ilyenkor is
fennállnak
 alkalmi fogyasztók → esetenkénti, speciális alkalmakkor történő használat
 függőségben lévő fogyasztók → rendszeres használat
 problémás droghasználó → többféle szer rendszeres, intravénás használata →
polidrogabúzus

A használt szereket korábban nem a farmakológiai jellegük, hanem az egyénre

gyakorolt hatásai alapján osztályozták, ez a besorolás jelenleg már vitatható:
 kemény drogok → általában véve azok, melyek tartós használata súlyosan
veszélyezteti az egyént, megakadályozza a társadalomba, a családba való
beilleszkedését, képtelenné teszi a tanulásra és a munkára, ezentúl súlyos
addikciót eredményez → ide tartozik a heroin, a kokain, a morphin és
annak analógjai
 lágy drogok → kevésbé váltanak ki függőséget, a pszichés dependencia
gyakori ugyan, de a fizikális elvonási tünetek gyengék → ide tartoznak a
szedatívumok, az alkohol és a cannabinoidok
Újabb kategóriát jelent az ún. designer drog elnevezés → ezek olyan új pszichoaktív
szerek, melyek szerkezetileg valamely illegális drogra hasonlítanak, bár attól
kémiailag némileg eltérnek, többségében nem bevizsgált szerek → azért is különösen
veszélyesek, mert összetételük ismeretlen és változó lehet, az emberi szervezetre
gyakorolt rövid- és hosszútávú hatásairól pedig nem áll rendelkezésre elegendő adat
→ általában partidrogként használják őket. Teljeskörű nyilvántartásuk nehézkes,
mivel gyakorlatilag hetente kerülnek piacra újabb származékok, a jelenleg hatályos
 jegyzéküket és a velük végezhető tevékenységeket a folyamatosan frissülő, ún. C-lista
foglalja magába.

Főbb kábítószerek: Az opioidok, az alkohol és a nikotin leírását lásd a megfelelő

tételekben!

Központi idegrendszeri depresszánsok: Ezen csoport tagjai gyakran kerülnek orvosi

indikációkban használatra, elsősorban alvászavarok, szorongásos betegségek
kezelésére használják őket → abúzus céljából ennél nagyobb adagot alkalmaznak, sőt
gyakran alkohollal együttesen veszik be őket a hatás növelése érdekében, tovább
növelve ezzel a súlyos KIR-i depresszió veszélyét. A szerek hatásuk tekintetében
nagyon hasonlóak, a különbség a terápiás indexükben van, ugyanis a BDZ-k dózis-
hatás görbéje laposabb, így csak sokkal nagyobb adagban okoznak súlyos intoxikációt,
mint a barbiturátok (lásd ott!)
 benzodiazepinek → közülük elsősorban a rövidebb hatástartamú szerek
elterjedt abúzusszerek, de a hosszú hatástartamú, viszont gyors
hatáskezdetű diazepam és lorazepam is gyakran használt ilyen célokra →
bár gyakran használják őket szuicid szernek, önmagukban még nagy
dózisban sem váltanak ki halálos mértékű légzésdepressziót, viszont pl.
alkohollal együttesen már ennek is nagy az esélye. Túladagolásuk
jellegeztesen szűk pupillákkal, nystagmussal, diplopiával,
aluszékonysággal, renyhe reflexekkel, felületes és lassú légzéssel jár. Az
akut túladagolás kezelésének eszköze a flumazenil, mely a BDZ-ek
specifikus antagonistája, iv. adott 0,2-0,4 mg-os dózisban valamennyi
hatást képes antagonizálni, de ismételt adásra szükség lehet rövid
hatástartama miatt (lásd ott!). Tartós használatuk kapcsán erős
dependencia fejlődik ki, ezért hirtelen elhagyásuk súlyos elvonási
szindrómát vált ki → szorongással, fény- és hangérzékenységgel,
görcsökkel, hyperreflexiával jár, hányással, hyperpyrexiával jár.
Az elvonási szindróma és a függőség kezelésének módja a szubsztitúciós
terápia → ilyenkor, ha egy rövid hatású szerrel történt a visszaélés, akkor
azt egy hosszabb hatásúra cserélik, és ezen stabilizálják a beteget, ha
pedig alapból egy tartós hatású volt az abúzusszer, akkor azt ismételten
adják, de valamivel kisebb adagban → a fokozatos dóziscsökkentéssel 2-3
hét alatt érhető el a gyógyszermentesség.
 barbiturátok → főleg a közepes hatástartamú secobarbital, amobarbital és
pentobarbital jelentős, ezeknek gyakorlatilag nincs már orvosi indikációjuk
→ a hatásuk az előbbihez hasonló, a különbség, hogy önmagukban is
képesek életveszélyes légzésdepressziót és comát létrehozni, ezért
túladagolásuk és az öngyilkosság is egyszerűbb. A túladagolásnak 3
súlyossági fokozatát lehet elkülöníteni a klinikai tünetek és a szerek
vérszintje alapján:
o enyhe → somnolentia, nystagmus, ataxia, hadaró beszéd
(gyakorlatilag a részegséghez hasonló állapotot eredményeznek,
 ezért fontos elkülöníteni az alkoholintoxicatiótól → ez sokszor nem
könnyű feladat, mivel gyakori a két szer együttes fogyasztása, de
segíthet a differenciálásban, hogy a betegnek nincs alkoholszaga,
nem agresszív)
o középsúlyos → coma, szűk és fénymerev pupilla, alacsony
vérnyomás, könnyen elnyomható pulzus, bullák kialakulása
o súlyos → coma, teljes areflexia, tág és fénymerev pupillák (hypoxia
miatt), felületes és kapkodó légzés, hypothermia. Terminális
állapotban tüdőoedema, légzés- és keringésbénulás áll be, a halál
viszont többnyire nem ezek miatt, hanem fulladás következtében
áll be (nyelv hátraesése vagy a hányadék aspirációja). A túladagolás
kezelésében a flumazenil nem használ, nincs specifikus antagonista
vegyület, ezért a legjobb módszer a szer eliminációjának a
serkentése gyomormosással, forszírozott diurézissel vagy a vizelet
lúgosításával. Az absztinencia tünetei és kezelése a BDZ-kel egyezik
meg.
 GHB (γ-hidroxi-vajsav) → A GABA bomlásterméke, a szervezetben is kis
mértékben termelődik, de funkciója egyelőre ismeretlen → drogként
színtelen, szagtalan folyadék formájában használják, melyet mások
italokba csempésznek → röviddel az elfogyasztása után erős szedáció és
védekezésre képtelen állapot jön létre, ezért ilyenkor gyakori az áldozatok
ellen elkövetett nemi erőszak („date rape”) → a szer anterográd amnesiát
okozó hatása miatt pedig erre praktikusan nem is fog emlékezni az illető.

Központi idegrendszeri stimulánsok: A pszichomotoros rendszert aktiváló, nagy

abúzuspotenciálú szerek tartoznak ide → fő centrális hatásaik a motoros aktivitás
fokozódása, az eufória és a sztereotip viselkedés
 amphetamin → indirekt szimpatomimetikum, fokozza a noradrenalin és a
dopamin release-t, és gátolja az uptake1 mechanizmust → korábban orvosi
indikációban is használták, ugyanis kis dózisban a koncentrációt, a fizikális
és mentális teljesítőképességet fokozza, az alvásigényt csökkenti, illetve
testsúlycsökkentő hatású → ma már ebben a formában nem használják
nagy abúzuspotenciálja, és perifériás szimpatomimetikus mellékhatásai
(tachycardia, hypertensio, arrhythmia) miatt. Kábítószerként való
adagolása vagy oralisan, tabletta és por formájában, vagy intravénásan
történik, utóbbi esetben a heroinhoz hasonló „rush” érzését váltja ki.
Túladagolása ún. amphetamin-pszcihózissal jár, mely az akut
schizophreniás rohamra emlékeztet görcsökkel, téveszmékkel és agresszív
viselkedéssel. Emellett a nagyfokú szimpatikus izgalom miatt tachycardia,
hypertensio, merev izomzat, pupillatágulat, heves verejtékezés,
szomjúság, dehidráció és hyperthermia jellemzi. Ez utóbbi különösen
veszélyes a diszkókban, ahol a zárt helyiség és a párás levegő miatt a
hőleadás tovább csökken, így akár életveszélyes mértéket is ölthet
(„diszkó-láz”). A perifériás érszűkület miatt anginás roham, vagy agyi
 infarktus is kialakulhat. A túladagolás kezelésére α- és β-blokkolók, hűtés,
forszírozott diurézis, esetleg antipszcihotikum adása javasolt.
 methamphetamin → az előbbihez hasonló hatású szer, köznapi nevén a
„speed” → adagolása tabletta, vagy újabban a methamphetamin kristályok
(ice) égetése, és a gőz inhalációja révén történik, így a füst az iv. adáshoz
hasonló gyorsasággal jut el az agyba → az előbbinél erősebb, a kokainnal
egyenértékű dependenciát vált ki
 metilén-dioxi-methamphetamin (MDMA, Ecstasy) → a designer drogok
prototípusa, hatásában annyi eltérés van, hogy a monoaminok közül
inkább a szerotonin visszavételét gátolja, ezért pszcihomotoros aktivitása
mellett hallucinogén hatásai is vannak. Tabletta formájában használják,
túladagolása az előbbiekhez hasonló tünetekkel jár.
 kokain → természetes eredetű, a kokacserjében is megtalálható növényi
alkaloid, nagyon erős pszichostimuláns vegyület → helyi érzésetelenítő
hatással is bír, korábban ezt lokálisan ki is használták a gyógyászatban, de
manapság kiszorult a gyakorlatból, és kizárólag abúzusszernek minősül,
ebből a szempontból viszont igen elterjedt → hatásai az amphetaminhoz
hasonlóak, ugyanúgy a reuptake-t gátolja, de annál erősebb euforizáló
szer, súlyosabb dependenciát vált ki, túladagolása pedig azonnali halállal
járhat.
Használata többféle formában történhet: leggyakrabban a kristályos port
szippantással juttaják be, ilyenkor az anyag az orrnyálkahártyán át szívódik
fel, és 2-3 perc után kezd hatni → mivel a kokain erős érszűkítő, ezért a
nyálkahártyán fekélyeket okozhat, súlyos esetben a septum is perforálhat.
Egy másik gyakori alkalmazása az ún. kokainbázis („crack”) → ilyenkor a
kokaint szódabikarbónával és vízzel hevítik, így a szabad bázis rögök
formájában kiválik, ezt a rögöt lehet pipába töltve melegíteni és a gőzét
inhalálni. A „crack” elnevezés onnan adódik, hogy a hevítés során egy
jellegezetes pattogó hang hallható. A kokain használatának ez a
legveszélyesebb formája, gyakorlatilag már egyetlen szívás is függővé
teheti az embert, a visszatérés pedig nagyon nehéz. A rendszeres
fogyasztás helyett gyakoribb az ún. binge-mintázat → ez halmozott
használatot jelent, ilyenkor a függő 2-3 hetes tartós használat után egy
ideig nem használja a szert, mivel vagy kifogy belőle, vagy az ő szervezete
merül ki. A használat bizonyítékául a vizelettel ürülő vagy a hajban
lerakódó metabolitok szolgálnak. A kokain része lehet polidrogabúzusnak
is, többnyire heroinnal együttesen alkalmazzák, ez a keverék az ún „speed-
ball”, melynek célja az eufória élményének további fokozása.

Pszichedelikumok: Mélyrehatóan befolyásolják a gondolkodást, a percepciót, a

hangulatot, anélkül, hogy jelentős pszichomotoros stimulációt vagy depressziót
idéznének elő
 lizergsavas-dietilamid (LSD) → az anyarozs gombában is megtalálható
lizergsavnak a származéka, indolamin vázas alkaloid vegyület → igen
 potens hallucinogén szer, az időérzék elvesztését, a mentális működését
megváltozását, vizuális, hallási és taktilis érzéki csalódásokat, szenzoros
modalitások konfúzióját („színes hangok”) váltja ki → használói a hatását
úgy írják le, mintha a tudat egyik része külső megfigyelőként lenne jelen,
és az egyén saját mintha magát kívülről látná („specator ego”) → ez a
hatás néhány órán át tart, majd a használó általában mély álomba zuhan,
de a hallucinációk hetek vagy hónapok múltán spontán visszatérhetnek, ez
az ún „flashback”. Időnként az LSD egy nagyon kellemetlen szindrómát, az
ún. „bad tripet” (lidérces utazás) váltja ki, ez paranoid hallucinációkkal és
fenyegetettség-érzéssel jár együtt, és akár öngyilkosságig is kergethetni a
használót.
Pontos hatásmechanizmusa nem ismert, több szerotonin receptorhoz is
kötődik az agyban → 5-HT2-on antagonista, 5-HT1-on agonista hatású, ez
lehet felelős a hallucinogén jellegért.
A szernek orvosi indikációja nincsen, csak kábítószerként használatos,
viszont nem tekinthető addiktív szernek, mivel nem okoz dependenciát és
megvonása sem jár absztinencia-szindrómával. A legnagyobb veszélye,
hogy a használó a szer befolyása alatt nem tudja felmérni tettei
következményeit, gyakran ellenállhatatlan vándorlási vágy ébred benen,
ezért nem tud magára vigyázni vagy akár másokban is kárt tehet.
Használata többnyire LSD-vel átitatott bélyeg, matrica formájában
történik.
 mescalin → szintén növényi eredetű, egy amerikai sivatagokban őshonos
gömbkaktuszból nyerhető, az ottani őslakos indiánok már évezredek óta
használták, mint hallucinogén anyag. Nagyjából ugyanúgy hat, mint az LSD,
de kevésbé potens szer.
 phencyclidin (PCP) → utcai nevén az „angyalpor”, eredetileg iv.
anesztetikumként használták a disszociatív anesztézia kiváltására, de erős
hallucinogén hatása miatt kiszorult a gyakorlatból. Kábítószerként oralisan,
injektálva vagy inhalálva használják, gyakran marihuánával összekeverve
cigarettát készítenek belőle („crystal joint”) → súlyos intoxikációs
tüneteket okozhat részegséghez hasonló állapottal, nystagmussal,
eszméletvesztéssel, görcsökkel, zavart gondolkodással, hyperthermiával,
végül comával. Akár azonnali halált is okozhat, ha hypertensiv krízis,
légzésleállás vagy tartós görcs alakul ki.
 ketamin → előbbihez hasonló szer, jelenleg is használt iv. narkotikum (lásd
ott), de elsősorban az állatorvosi gyakorlatban használják nyugtató céllal
(eredetileg lónyugtató) → hipnotikus, analgetikus és amnéziát okozó
hatásokkal bír

Cannabinoidok: A kenderben (Cannabis sativa) megtalálható alkaloid vegyületek,

ismertebb nevén a THC (tetrahidrocannabinol) → hatásában keverednek a KIR-i
derpesszáns és a pszichedelikus komponensek, alacsony dózisban ellazult állapotot,
jó közérzetet teremt, hatására fokozódik az önbizalom, felerősödnek a vizuális és
 akusztikus ingerek, torzul a környezet érzékelése, nevetési kényszer alakul ki → a
használók nagyon kellemes élményként élik meg, annak ellenére, hogy a motoros
funkciók, az intellektuális képesség és a rövidtávú memória romlik. Nagyobb dózisban
már pszichotoxikus hatású, hallucinációkat, szorongást, depressziót, pszichózist vált
ki. Perifériás hatásai közül a tachycardia, a szem vörös belövelltsége és a légzőszervi
panaszok jellemzőek, de ezek csak nagyobb dózisok vagy krónikus használat mellett
jelentkeznek.
Receptoriális hatásait illetően támadáspontját a cannabinoid receptorok jelentik,
melyek a KIR-ben (hippocampus, mesolimbikus rendszer, agykéreg) és perifériásan
egyaránt megtalálhatóak → a CB receptoroknak endogén ligandjuk is van
(andandamid), melyek pontos élettani szerepe még nem ismert.
Fogyasztása leggyakrabban a kender különböző részeiből sodort cigaretta elszívásával
történik, ezt nevezik marihuánának vagy „fű”-nek → ennek töményebb kivonatát a
hasis jelenti, mely kb. 10% aktív hatóanyagot tartalmaz. A THC-t gyakran keverik
süteményekbe és más ételekbe, az így oralisan bejutott THC-nak azonban kisebb
része szívódik fel, mint inhalatív úton.
A kannabisz-származékok néhány országban legálisan kapható élvezeti szerek, orvosi
indikációja jelenleg azonban még nem elfogadott → potenciális szerepe lehet a
fájdalomcsillapításban, étvágyfokozó szerként és hányáscsillapítóként alkalmazva.

Indirekt paraszimpatomimetikumok

A paraszimpatikus izgatók olyan vegyületek, melyek a paraszimpatikus végződésnél szelektív

módon serkentik az ingerületáttevődést, így az Ach-hoz hasonló biológiai hatásokat váltanak
ki → ez alapvetően kétféle mechanizmus révén valósulhat meg:
 direkt izgatók → az Ach szerkezeti analógjai, melyek az effektorsejteken lévő
muszkarinerg receptorokhoz kötődnek
 indirekt izgatók → az Ach lebontását akadályozzák meg, azáltal, hogy gátolják a
szinaptikus résben lévő Ach-észteráz enzim működését → az endogén Ach hatását
erősítik és teszik tartósabbá (a részletes farmakológiai hatásokat lásd a megfelelő
tételnél!) → hatásuk kiterjed a KIR-e és a motoros véglemezre is

Hatásmechanizmus: Az enzim aktív centrumaihoz illeszkedve meggátolják az Ach

bekötődését → az enzimnek két aktív centruma van: az egyik az anionos hely, ahová az Ach
pozitív töltésű nitrogénje kapcsolódik, a másik az észterkötési hely, ahová a karbonil-csoport
kötődik → mechanizmusa szerint a gátlásnak két típusát különböztetjük meg:
 reverzibilis → a kötődés során az enzim nem szenved maradandó kémiai
átalakulást, a létrejött komplex rövid életű, idővel az enzim spontán regenerálódik
→ így ható szerek:
 o edrophonium → nagyon rövid ideig ható gátlószer, éppen ezért
diagnosztikus célokra használják myasthenia gravis esetén → hatására a
betegség tünetei átmenetileg javulnak
o physostigmin (másik nevén eserin) → természetes alkaloid vegyület,
tercier nitrogént tartalmaz, így a vér-agy gáton is átjut, ezért alkalmas
lehet a paraszimpatolitikumok (atropin, scopolamin) által okozott
mérgezések kezelésére is. Egyébként szemcsepp formájában a glaucoma
kezelésében használatos szer
o neostigmin (Stigmosan), pyridostigmin (Mestinon) → az előbbivel
ellentétben kvaterner nitogént tartalmaznak, így annak pozitív töltése
miatt hidrofil jellegűek, a vér-agy gáton nem jutnak át, perifériás hatásaik
erősebbek, mint a physostigminé. Indikációjukat a myasthenia gravis
kezelése, valamint a bél- és hólyagatónia jelenti.
o rivastigmin, donezepil → a KIR-ben lévő Ach-észteráz enzim szelektív
gátlószerei → Alzheimer-kór esetén a kolinerg deficitet mérséklik, bár
kedvező terápiás hatásuk gyenge és rövid ideig tartó (lásd ott!)

 irreverzibilis → az így ható vegyületek a szerves foszfátészterek (sok vegyület

tartozik ide, a legismertebbek a paration, malation, heptenofosz és a diklórfosz),
melyeket növényvédő inszekticid szerként (Bi58, Danatox 50), vagy harci gázként
(DFP, Sarin, VX) használnak, rendkívül toxikus idegmérgek. Ezek a vegyületek az
enzim észterkötési helyével reakcióba lépve foszforilálják az ott lévő szerin –OH
csoportját → a foszforilált enzim inaktív, és spontán módon nem képes
regenerálódni, tehát gyakorlatilag véglegesen megszűntetik az enzim működését
→ a kiindulási enzimaktivitás csak akkor áll vissza, ha új enzimmolekulák
szintetizálódnak, de ehhez napokra van szükség. A gátlás következtében az Ach
nem tud elbomlani a szinaptikus résben, és felhalmozódva izgatólag hat a
végkészülékekre → ez megjelenik a KIR-ben, a paraszimpatikus vegetatív
ganglionokban és a neuromuscularis junctio területén is, ennek megfelelően a
mérgezés klinikailag 3 formában manifesztálódik:
o muszkarinerg hatások → erős szekréciós tevékenység (nyálfolyás, izzadás),
bronchoconstrictio, hasmenés, bradycardia, hypotensio, miosis
o nikotinerg hatások → kiterjedt izomfibrillációk, görcsök, majd
izomgyengeség, bénulás
o KIR-i hatások → izgatottság, tremor, hallucinációk, végül coma és
légzésbénulás

A mérgezés kezelésének a dekontamináció és az intenzív osztályos szupportív

terápia mellett két specifikus lehetősége van:
 atropin adása, mely antagonizálja a receptoriális hatásokat → ez
esetben nem az atropin szokványos dózisát kell alkalmazni, hanem ún.
biológiai titrálást kell végezni, vagyis egészen addig kell adagolni, amíg a
paraszimpatikus tünetek meg nem szűnnek, tehát amíg a pupilla ki nem
tágul, a verejtékezés meg nem szűnik és a bradycardia tachycardiába
 nem fordul át→ ez sokszor akár 100-150 mg atropin adását is jelentheti,
ami a napi maximális dózisnak 100x-a. Fontos kiemelni, hogy az atropin
csak a muszkarinerg hatások megszüntetésére alkalmas.
 enzim reaktivátorok használata → a reaktiváció csak az ún. oxim
csoportot tartalmazó vegyületekkel lehetséges, melyek képesek a
foszforgyököt leválasztani az enzimről → ilyen szerek a pralidoxim és az
obidoxim (korábban Toxogonin néven volt forgalomban), melyek az
organofoszfát mérgezés korai stádiumában antidotumként
használhatók → csak bizonyos organofoszfátok ellen hatékonyak, és
csak a mérgezést követő 1-2 napon belül használhatóak, utána ugyanis
kötés még stabilábbá válik (ezt nevezik az enzim „öregedésének”),
ilyenkor az oximok már hatástalanok. Önmagában az –oximok adása
nem helyettesíti az atropint, de bizonyítottan csökkenti a tünetek
mérsékléséhez szükséges atropin mennyiségét.

Az irreverzibilis gátlószerek jelentősége elsősorban toxikológiai, az egyetlen

szer, melynek terápiás értéke van, az ecotiophat → az előbbiekkel ellentétben
lipidoldékonysága rossz, így a KIR-be nem jut be, szelektív perifériás bénító →
szemcseppként a glaucoma kezelésére használatos hosszú hatású, erős
gátlószer.

Obstipánsok

A széklet mennyiségét és konzisztenciáját elsősorban a folyadéktartalma határozza meg, ez

pedig a bevitel, a szekréció és a felszívódás függvénye → az első kettő durván 9 litert tesz ki,
utóbbi pedig ezzel jórészt egyensúlyt tart → amennyibben ezek a tényezők megváltoznak
pathogenek, gyógyszerek, neurohumorális mechanizmusok révén, úgy az egyensúly
eltolódik, és vagy hasmenés, vagy székrekedés alakul ki.

Az obstipánsok a hasmenést gátló szerek, melyek csökkentik a székletürítés gyakoriságát és

befolyásolják a széklet konzisztenciáját → a hasmenés definíció szerint kórosan híg széklet
ürítését jelenti, mely többnyire a szokásosnál gyakrabban történik (legalább napi 3-szor)
és/vagy nagyobb mennyiségű (napi 200g-nál több) → etiológiáját tekintve több formáját
különíthetjük el:
 ozmotikus hasmenés → a bélben fel nem szívódó, ozmotikusan aktív anyagok
fogyasztása esetén → folyadékot kötnek meg, és azt a lumenben tartják → ez
létrejöhet gyógyszerhatásra (ozmotikus hashajtók!), de előfordulhat emésztési
zavarok, pl. laktóz-intolerancia esetén is
 szekréciós hasmenés → a béllumen felé zajló kóros mértékű víz- és
elektrolitáramlás okozza → ilyen jön létre bakterális toxinok (E.coli, V.cholerae, S.
enteritidis), vagy VIPoma esetén
 exsudatív hasmenés → a bélnyálkahártya fokozott permeabilitása valamely
bélbetegség (colitis ulcerosa, colontumor) miatt
 motoros hasmenés → kórosan fokozott perisztaltika a bélfal izgatása miatt

⇓
bármilyen eredetű hasmenésről is legyen szó, a kezelés tekintetében a legfontosabb
a víz- és elektrolitháztartás fenntartása, amely megfelelő összetételű folyadék
pótlásával lehetséges → ez történhet iv. infúzió, vagy ún. oralis rehidrációs oldat
formájában (ennek egyszerű elkészítéséhez 1 liter tiszta ivóvíz, 1 teáskanál só, 8
teáskanál cukor és 1 narancs leve szükséges) → ennek kiegészítésére használható a
gyógyszeres terápia, melyet elsősorban az enyhe hasmenéssel járó esetekben szabad
alkalmazni, nagy mennyiségű, véres hasmenés esetén nem célszerű → lehetőségei:

1. bélmotilitást gátló szerek: Legfontosabbak az opioid receptor agonista

vegyületek → az intestinalis µ-opioid receptorokon hatva csökkentik az Ach
felszabadulását az enteralis plexusokban, ezáltal csökken a bélperisztaltika →
két szer tartozik de:
 diphenoxylat → a vér-agy gáton csak kis mértékben jut át, de
nagyobb dózisban képes centrális hatásokat és dependenciát
kiváltani, ezért többnyire atropinnal kombinált készítmény
formájában van forgalomban (Reasec) → bár az atropin maga is
bélmotilitásgátló, itt szerepe elsősorban a túladagolás megelőzése
mellékhatásai miatt → indikációját a nem bakteriális eredetű (étel
okozta, utazással kapcsolatos, stressz hatására létrejövő)
hasmenések kezelése jelenti.
 loperamid (Imodium, Lopedium) → az előbbihez hasonló szer, de
még kevésbé jut be a KIR-be, így centrális hatásokkal nem kell
számolni → vény nélkül is kapható, napi maximális dózisa 16 mg.
Legfontosabb mellékhatása, hogy hasi görcsöket okozhat.
 eluxadolin → kevert, µ-opioid receptor agonista és δ-opioid
receptor antagonista hatású vegyület → KIR-be egyáltalán nem jut
be, hatását szelektíven az intestinalis receptorokon fejti ki →
mérsékli a perisztaltikus tevékenységet, ennek köszönhetően a
táplálék hosszabb ideig marad a bélben, növekszik a folyadékok
felszívódása, így a hasmenés mérséklődik → elsősorban
hasmenéssel járó IBD esetén alkalmazzák. Fontos, potenciálisan
életveszélyes mellékhatása, hogy Oddi-sphincter spasmust
okozhat, ami súlyos akut pancreatitis kialakulásához vezethet →
emiatt kontraindikált az alkalmazása olyan betegeknél, akiknek az
anamnézisében ismert epeúti obstrució, Oddi-sphincter dysfunctio,
pancreatitis vagy cholecystectomia szerepel.
2. adszorbensek, adsztringensek: A nyálkahártya felületén bevonatot képeznek,
nagy fajlagos felületük révén pedig toxinokat, baktériumokat kötnek meg
 aktív szén (carbo activatus) → a bélből nem szívódik fel, ott nagyon
finom porrá esik szét, ennek elősegítése érdekében sok folyadékkal
kell bevenni → annál hatékonyabb, minél kevesebb idő telik el a
méreganyag és a széntabletta bevétele között
 kaolin → magnézium-alumínium-szilikát
 pektin → nem emésztődő polimer szénhidrát
 kolloidális bizmutsók → bizmut subsalycilat, bizmut subcitrát →
direkt antimikrobiális hatássa is bírnak, H.plyori eradikációs
terápiájának is része lehet

3. epesavkötő gyanták: Ioncserélő gyanták, melyek oralisan adva a

vékonybélben megkötik az epesavakat, ezáltal gátolják azok colonba jutását
és hasmenést okozó hatását → két ide tartozó szer a cholestyramin és a
cholestipol → egyéb indikációjukat a koleszterinszint csökkentése jelenti (lásd
ott!). Mellékhatásként leggyakrabban flatulenciát, emésztési zavarokat,
zsírszékelést okoznak.

4. probiotikumok: Nem patogén baktériumok rekolonizációja → célja, hogy a

hasmenés kapcsán megváltozott normál flóra összetételét helyreállítsa →
leggyakrabban Lactobacillusok és Bifidobacteriumok liofilizált keverékét
tartalmazó készítmények (Lactiv, Normaflore).

5. octreotid (Sandostatin): A szomatosztatin 8 aminosavból álló szintetikus

peptidszármazéka, mely az alapvegyületnél jóval hosszabb hatástartamú és
potensebb szer → egy általános gátló hatású vegyület, sokféle indikációja van,
obstipáló hatását tekintve a legfontosabb a nyálkahártya
folyadékszekréciójának, a gastrointestinalis motilitásnak és a portalis keringés
intenzitásának csökkentése → használható a carcinoid szindróma és a VIPoma
kapcsán megjelenő szekretoros hasmenés, valamint nagyobb adagban a
daganat- és HIV-kemoterápia kapcsán megjelenő hasmenések kezelésére.
Egyéb fontos indikációja az akromegália (lásd ott) és különféle endokrin
tumorok kezelése. Erős vasoconstrictor hatása miatt oesophagus varix
vérzésben akut vérzéscsillapításra is használják. Mivel peptid, ezért csak
parenterálisan adható, többnyire sc. depó injekció formájában alkalmazzák.
Legfontosabb mellékhatását az epekövek képződése jelenti, mivel összehúzza
az epehólyagot simaizomzatát, így az epét sűríti. Emellett hányinger, hasi
fájdalom és hyperglycaemia fordulhat elő.
 Féregűző szerek

A féregfertőzések világszerte több mint 2 milliárd embert érintenek, de jelentős problémát

elsősorban a trópusi országokban jelentenek → a humán pathogén férgeket alapvetően 3
nagy csoportja sorolhatjuk:
 szalagférgek (Cestoidea) → közülük orvosi szempontból a legfontosabbak az
Echinococcus és a Taenia fajok
 mételyek (Trematodák) → ide tartozik a májmétely (Fasciola hepatica), a
tüdőmétely (Paragonimus westermani) és a vérmétely (Schistosoma) kórokozója.
Ez a két csoport alkotja együttesen a Laposférgek (Plathelmintes) törzset
 fonalférgek (Nematoda) → a leggyakoribb féregfertőzések ide tartoznak, pl.
Ascaris lumbricoides, Trichuris trichiura, Filaria fajok, Enterobius vermicularis,
Strongyloides stercoralis

⇓
általánosságban jellemző, hogy a férgek a bőrön vagy a szájon át jutnak be a
szervezetbe, majd különböző szövetekben telepedhetnek meg (bél, tüdő, máj,
szem) → a fertőzött egyén sokszor tünetmentes maradhat, de időnként a
jellegeztes szöveti előfordulásnak megfelelő klinikai tünetek jelentkezhetnek.
A legtöbb féreg életciklusa meglehetősen bonyolult, a teljes életciklusuk
általában nem az emberben megy végbe, hanem szükségük van egy
köztigazdára is. További jellegzetesség, hogy egy időben akár több
féregfertőzés is előfordulhat szimultán jelleggel.

A kezelésben alkalmazott szerek vagy elölik a szervezetben lévő férgeket (féregölők), vagy
eltávolítják őket (féregűzők, féreghajtók) → a hatás helyét illetően lehetnek fel nem szívódó,
csak lokális a bélben ható szerek, de vannak szisztémásan alkalmazható vegyületek is →
Magyarországon jelenleg csak 3 antihelmintikum van forgalomban, a mebendazol (Vermox),
az albendazol és a levamisol (Decaris), de ezek nagyjából lefedik az itthon előforduló
férgességek jó részét.

Benzimidazolok: Nagy hatékonyságú, széles spektrumú féregölő szerek →

mechanizmusuk lényege, hogy a szabad β-tubulinhoz kötődve meggátolják a mikrotubulusok
polimerizációját, így a férget mozgásképtelenné teszik, valamint megakadályozzák a glükóz
és más tápanyagok citoszkeleton-függő felvételét, így végső soron a férgek halálát okozzák
→ hatékonyak a legtöbb Nematoda ellen, valamint az elsőként választandó szerek a T.
solium okozta cysticercosis és az Echinococcus cysták is. Három fontos származék tartozik
ide:
 mebendazol → oralis felszívódása rossz, ezért elsősorban lokális hatást fejt ki a
bélben, zsíros ételekkel együtt bevéve felszívódása javul. Rövid távú, 1-3 napos
kezelésre használatos, ilyenkor minimális mellékhatásokkal kell számolni.
Terhesség és 2 éves kor alatt kontraindikált az adása.
  albendazol → felszívódása változó, üres gyomor esetén rossz, míg zsíros ételek
mellett jó → gyakorlati szempontból fontos, mivel alkalmazását megszabja a
fennálló fertőzés → előbbi esetben intraluminális parazita, míg utóbbinál szöveti
parazita ellen használható. A szervezetben gyorsan metabolizálódik, aktív
metabolitja az albendazol-szulfoxid, mely az alapvegyületnél is hatékonyabb, és
jobban penetrál a szövetek közé. Viszonylag jól tolerált szer, okozhat enyhe GI
tüneteket, májenzimszint-emelkedést és cytopeniá, ezért a májfunkciót és a
vérképet rendszeresen ellenőrizni kell.
 tiabendazol → az előbbiekkel ellentétben nemcsak a kifejlett férgekre, hanem a
lárvákra is hat, ezért az olyan fertőzésekben, melyekben a lárvák a szervezetben
migrálnak, hatékonyabb tud lenni → ilyen pl. az ascariasis (orsóférgesség), a
strongyloidiasis, a Toxocara fertőzés és a horogférgesség.

Levamisol: Féregűző szer, pontos hatásmechanizmusa nem tisztázott, valószínű, hogy a

férgek neuromuscularis rendszerét károsítva paralízist idéz elő, így elősegíti a szervezetből
való eltávozásukat → elsősorban horog- és orsóférgességben hatékony, rövid ideg tartó
terápiában, sokszor csak egyszeri dózisban adva. Speciális indikációját jelenti a
daganatellenes használata→ 5-fluorouracillal kombinálva az előrehaladott, Dukes C stádiumú
(regionális nyirokcsomókat is érintő) colorectalis carcinoma adjuváns terápiájában
használatos. Ebben az indikációban súlyos mellékhatása, hogy agranulocytosist okozhat.
Emellett immunmodulátor hatása is van, korábban a rheumatoid arthritis kezelésében is
alkalmazták, de ebben az indikációban ma már elavult szernek számít.

Diethlycarbamazin: Szűk spektrumú féregölő szer, elsősorban a filariasis kezelésében

használatos → itt sem tisztázott a hatásmechanizmus, microfilariak elleni hatásában szerepe
lehet a féreg izzomműködésének károsításának, az intracelluláris makromolekulák
átalakításának, valamint immunválaszt és gyulladást provokáló hatásának → a macrofilariak
elleni hatása nem ismert, de azokat nehezebben öli el, így hosszabb terápiára lehet szükség.
Oralis felszívódása jó, ürülése a vizelettel történik, ennek mértéke függ a vizelet pH-jától →
savas pH esetén gyorsabban ürül, így ilyenkor csökken a szer féléletideje. Legfontosabb
mellékhatása, hogy a terápia kezdetén a nagy mennyiségben elpusztult microfilariak allergiás
reakciót válthatnak ki (fejfájás, kiütések, ízületi fájdalom), ezért kezdetben alacsony dózisban
kell adagolni.

Ivermectin: Szisztémásan, a szöveti paraziták ellen is alkalmazható, de viszonylag szűk

spektrumú Nematoda ellenes szer → a féreg ideg- és izomsejtein lévő GABA receptort
serkenti, ezáltal fokozza a membrán Cl-permeabilitását → hiperpolarizációt, paralízist vált ki.
Kis mértékben az agyban lévő receptorokat is ingerli, így más GABAerg szerrel való együttes
adása kerülendő. Két legfontosabb indikációját az onchocerciasis (folyóparti vakság) és a
strongyloidiasis jelenti → előbbi esetén egyszeri adagban adják, majd azt havonta vagy
évente ismétlik, akár 10 éven keresztül is; utóbbi esetén az első adagot egy hét után kell
ismételni.
Kinetikáját illetően oralis felszívódása jó, a KIR kivételével a szövetekbe penetrál, féléletideje
hosszú.
Mellékhatásként onchocerciasis esetén az elpusztult microfilariak által kiváltott allergiás ún.
Mazotti-reakcióval kell számolni, mely lázzal, aluszékonysággal, kiütésekkel és
bőrviszketéssel jár. Igen ritkán reverzibilis szemkárosodás, corneahomály jelenhet meg.

Niclosamid: Másodvonalbeli szerként használatos szalagféreg-fertőzések esetén, azon

belül is a T.solium ellen a leghatékonyabb → mind a szemben, mind az agyban
megtelepedett cysticercusok elpusztulnak → általában egyszeri, 2g-os dózis is elegendő
hozzá.

Praziquantel: Széles spektrumú féregölő szer, elsősorban a szalagférgek és a mételyek

pusztulását idézi elő → hatására a sejtmembrán Ca-permeabilitása megnő, ami a férgek
paralízisét idézi elő → indikációját jelenti a schistosomiasis valamennyi formája, a taeniasis, a
Hymenolepis nana fertőzés, illetve alternatív szer cysticercosis esetén. Mellékhatásai
gyakoriak, főleg GI tünetek jelentkeznek, de ezek enyhék és átmenetiek → a paraziták nagy
tömegű pusztulása és a belőlük felszabaduló antigének itt is allergiás reakciót válthatnak ki.
 14. tétel

Az alkoholok farmakológiája

Legjelentősebb közülük az etil-alkohol, melyet bódító, nyugtató hatása miatt már évezredek
óta használnak élvezeti és tudatmódosító szerként, manapság is köztudottan a
leggyakrabban használt legális „kábítószer” → terápiás szempontból ennek ellenére kicsi a
jelentősége, ez főleg amiatt van, mert a hatáserőssége nagyon alacsony, ahhoz hogy a
legelső hatásai megjelenjenek a legtöbb embernek egy „egység” italt kell elfogyasztania, ami
kb. 8-12 g alkoholt tartalmaz (1 pohár sör vagy 1 dl bor vagy 2 cl égetett szesz) → más
szerekhez viszonyítva ez jóval magasabb hatásos dózist jelent.
Toxikológiai vonatkozását tekintve a metanolnak és az etilén-glikolnak van még jelentősége.

Hatásmechanizmus: Pontosan nem ismert, hatástani szempontból a

szedatohipnotikumokhoz áll a legközelebb, de receptoriális szinten bonyolultabb a
mechanizmusa:
 GABAA receptorokon allosztérikus facilitátor, potencírozza a GABA hatását →
hiperpolarizációt vált ki a sejtekben, ezáltal gátló hatású → ez felelős az
anxiolítikus, szedatív hatásért, a koordinációs zavarért és az emlékezetkiesésért
 NMDA-receptoron allosztérikus gátlószer, ezzel szintén centrális depresszív
hatásokat vált ki → ez magyarázza a kialakuló dependenciát és a személyiségbeli
változásokat
 5-HT3 receptoron potencírozza a szerotonin hatását → ezáltal fokozódik a
dopamin felszabadulása a ventralis tegmentalis areában → alkohol iránti sóvárgás
kialakulása (lásd a megfelelő tételben!)
 a KIR-ben fokozza a β-endorfin felszabadulását → fájdalomcsillapító hatás + ez is
hozzájárul az alkohol iránti vágy fennmaradásában
 L-típusú Ca-csatorna allosztérikus gátlószere
 enzimekre kifejtett gátló hatás (Na-K-ATPáz, adenilát-cikláz)
Anatómiai szinten a KIR-ben hatást gyakorol a kisagy, a hippocampus és az agytörzs
működésére, összeségében ezzel magyarázhatók az etanol centrális hatásai.

Farmakokinetika:

abszorpció: Az etanol kémiailag egy kis molekulájú szerves oldószer, mely mind
vízben, mind apoláris anyagokban jól oldódik, így a biológiai membránokon is
viszonylag gyorsan átjut → oralis bevitel esetén felszívódása a gyomorban kezdődik
meg, de a legnagyobb mennyiség a vékonybélben szívódik fel, ennek sebességét a
gyomortartalom nagyban befolyásolja → üres gyomor esetén sokkal hamarabb zajlik
le, és a plazmában mérhető csúcskoncentráció ilyenkor akár kétszeres is lehet, mint
telt gyomor esetén. A gyomornyálkahártyában működő alkohol-dehidrogenáz
hatására a felszívódott alkohol egy része már helyben elbomlik, ez némiképp rontja az
etanol biológiai hozzáférhetőségét → ennek az enzimnek az aktivitása nőkben
alacsonyabb, így bennük ugyanakkora bevitel mellett több alkohol szívódik fel.
Az alkoholfogyasztásnak vannak egyéb, extrémebb formái is, ilyen például az ún.
„eyeballing” (szembe történő öntés), az alkoholba áztatott tampon felhelyezése, vagy
a „butt chugging” (végbélbe történő bejuttatás) → amellett, hogy az etanol
felszívódása nagyobb mértékű ezen esetekeben, jóval veszélyesebb is a lokális irritáló
hatás miatt.

disztribúció: Lipidoldékonyságánál fogva a teljes víztérben megoszlik, bejut a KIR-be,

átjut a placentán és kiválasztódik az anyatejbe is → egy átlagos ital (15 g alkohol, ami
megfelel egy doboz sörnek, vagy 1,5 dl bornak) körülbelül 0,3 g/l, vagy másképpen
kifejezve 0,3‰ vérszintet eredményez → ebben a tekintetben is eltérés van a két
nem között, ugyanis nőkben a teljes víztér valamivel kisebb, így ugyanakkora
mennyiségű alkohol nagyobb koncentrációt tud elérni. Az elméletben elérhető
véralkoholszint kiszámítására az ún. Widmark-formulát használják → ez egy
matematikai képlet, mely a testtömeg, a teljes víztérfogat, a metabolikus ráta és az
elfogyasztott alkoholmennyiség alapján becslést ad az alkohol csúcskoncentrációjára
→ ezt az értéket véralkohol-koncentrációnak (angol rövidítés szerint BAC) nevezik, és
többnyire mg/dl formában adják meg.

Widmark-képlet:
A
C=
p×r

C: véralkoholszint (ezrelék)
A: elfogyasztott alkohol mennyisége (gramm)
p: testsúly (kg)
r: Widmark-faktor → az alkohol vér és teljes szervezet közötti
megoszlása (férfiaknál 0,7, nőknél 0,6)

metabolizmus: Az alkohol lebontása a májban történik oxidáció révén, melyet több

enzimrendszer is képes katalizálni:
tiokináz

etanol → acetaldehid → ecetsav → acetil-CoA

alkohol-dehidrogenáz aldehid-dehidrogenáz

Az alkohol-dehidrogenáz (ADH) egy citoszolikus enzim, melynek kofaktora a NAD +, a

reakció során ez fog NADH-vá redukálódni → a reakció sebességét a NAD +
mennyisége fogja meghatározni, és mivel ez egy korlátozott számban jelen lévő
szubsztrát, ezért az enzim gyakorlatilag maximális sebességgel működik, és hamar
telítődik, így az etanol lebomlása már alacsony dózisban is nulladrendű kinetikát
követ. A reakció során egy felnőtt férfira vonatkoztatva átlagosan óránként 7-10 g
 alkohol bomlik le, amely 0,15-0,2g/l koncentrációcsökkenést eredményez. Az ADH
enzim specifikus gátlószere a fomepizol (Antizol), mely nemcsak az etanol, hanem
valamennyi alkohol lebontását gátolja, így alkalmas a metanol és etilén-glikol
mérgezések kezelésére. Ez a szer ún. orphan drog, ez olyan gyógyszerek elnevezése,
melyek többnyire csak egyféle indikációban, ritka orvosi állapotok kezelésére
alkalmasak, így ezek használata ezen szűk körű betegcsoportot érint → ez a kategória
elsősorban jogi megfontolásokból fontos, mivel ezekre a vegyületekre hosszabb
szabadalmi jog vonatkozik.

Az aldehid-dehidrogenáznak is van gátlószere, mégpedig a disulfiram (Antaethyl),

melyet az alkoholfüggők leszoktatásában használnak → ennek lényege,
alkoholfogyasztás során disulfiram szedése mellett acetaldehid halmozódik fel, mely
egy kellemetlen tünetegyüttest hoz létre, amit acetaldehid-szindrómának neveznek
→ ez hányingerrel, az arc kipirulásával, palpitációval, izzadással, szorongással,
hyperventilációval jár, mely elriasztja a beteget a további alkoholfogyasztástól.
Vannak más, disulfiram-szerű vegyületek is, ilyen például a metronidazol, az oralis
antidiabetikumok vagy egyes cephalosporin antibiotikumok (cefamandol,
cefoperazon), ha ezek szedése mellett alkoholt fogyaszt az illető, úgy a tünetek
szintén megjelenhetnek. További érdekesség, hogy az enzim egyes népcsoportokban,
főleg az ázsiai származású emberekben alacsonyabb aktivitással működik, így náluk
sokkal hamarabb jelentkeznek a részegség tünetei.

Amennyiben az ADH enzim telítődik, úgy az alkohol lebontásában egy másik

enzimrendszer is részt vesz, ez pedig az ún. kevert funkciójú mikroszomális oxidáz
(MEOS), azon belül is a CYP2E1 enzim → magasabb véralkohol szintek esetén jelentős
részt vállal az oxidációban.

exkréció: A bevitt alkohol 2-3% a levegővel, 1-2%-a pedig a vizelettel változatlan

formában távozik, ennek elsősorban diagnosztikus jelentősége van, segítségükkel
becsülhető a véralkohol-koncentráció is.

Az etanol hatásai:

akut hatások:
 centrális hatásai a BAC-érték függvényében alakulnak ki (zárójelben az
ennek megfelelő ezrelékes koncentráció)
o 50-100 mg/dl (0-0,5‰) → nyugtató, feszültségoldó hatás, a
legtöbb ember ezt az érzést kellemesnek találja → javul a
kedélyállapot, oldódnak a gátlások, ugyanakkor megjelenik a
szedáció és a reflexek lassulása
o 100-200 mg/dl (0,3-1,2‰) → mozgáskoordinációs zavar, szédülés,
galuskás beszéd, ataxia, nystagmus, hányinger
o 200-300 mg/dl (0,9-2,5 ‰) → hányás, aluszékonyság
o 300-400 mg/dl (1,8-3 ‰) → eszméletvesztés
 o >500 mg/dl (3,5-5 ‰) → halálos intoxicatio → cardiovascularis és
respiratorikus depresszió a direkt gátló hatás miatt → ehhez társul
a hőszabályozás felborulása, ugyanis a bőrerek dilatációja miatt
fokozódik a hőleadás, a töményebb alkohol italok pedig egy hamis
melegérzetet teremthetnek a tápcsatorna felső részén → mindez a
hidegérzékelés csökkenéséhez vezet, ami hamar kihűlést
eredményez (az alkoholista hajléktalanok körében ez nagyon
gyakori halálok a téli időszakban). Az akut túladagolásnak nincs
specifikus kezelése, szóba jöhet intubáció az aspiráció kivédése és a
légzés biztosítása céljából, emellett fenn kell tartani a megfelelő
testhőmérsékletet, vércukorszintet. Az idegrendszeri
szövődmények megelőzésére thiamin infúzió adható.
 cardiovascularis rendszeren hatva a vérnyomást csökkenti a perifériás erek
tágítása révén, emellett a szívizomra gyakorolt direkt hatásai miatt a
kontraktilitást csökkenti, és megnöveli az arrhythmiák veszélyét (holiday
heart syndrome = rövid időn belüli nagy mennyiségű alkoholfogyasztás
által provokált ritmuszavarok, leggyakrabban pitvarfibrilláció)
 GI tractuson belül az irritáló hatás miatt akut gastritis jöhet létre, mely
gyomortáji fájdalommal és savas refluxxal társul
 a vércukorszintet kezdetben megemeli, majd idővel csökkenti a
glükoneogenezis gátlása miatt
 fokozódik a vizeletelválasztás, mivel az etanol gátolja az antidiuretikus
hormon hatását
 a nemi vágy megnő, ugyanakkor erekciós problémákat és csökkent
orgazmust okoz
 a méhsimaizomzatot elernyeszti → korábban a fenyegető koraszülés
megelőzésére híg alkoholos infúziót is használtak

krónikus hatások: Krónikus alkoholizmusról beszélünk akkor, ha hónapokon keresztül

a naponta fogyasztott mennyiség 60g feletti → valamennyi szervrendszerben
irreverzibilis változásokat provokál:
 a központi idegrendszerben a kognitív funkciók hanyatlása és a
személyiség megváltozása figyelhető meg (összefoglaló néven alkoholos
encephalopathiának nevezik) → hátterében valószínűleg a neuronok
fokozatos degenerációja áll, mely morfológiailag az agy zsugorodásában
nyilvánul meg. A krónikus alkoholizmus specifikus KIR-i tünetegyüttese a
Wernicke-Korsakoff-szindróma → ez egy komplex neuropszichiátriai
tünetegyüttes, melynek neurológiai komponense a Wernicke-
encephalopathia, amely szemmozgászavarral, ataxiával és fluktuáló
zavartsággal, tudatzavarral jár, amely akár halálos is lehet, kialakulásához
pedig nem szükséges feltétlenül magas véralkoholszint. A Korsakoff-
pszichózis változatos pszichiátriai tünetekkel jár, köztük a megjegyző
emlékezés súlyos zavara, az időbeli- és térbeli tájékozatlanság, a
koncentrációzavar és a konfabuláció (hazugságok kitalációja, meg nem
 történt dolgok valósnak állítása). Mindkét tünetcsoport hátterében
feltehetőleg a thiaminhiány áll, mely részben az acetaldehid, részben az
alkoholizmus mellett fennálló energia- és tápanyagszegény táplálkozás
miatt alakul ki.
 a szíven a leggyakoribb etanolhoz köthető elváltozás a dilatatív
cardiomyophatia, mely idővel súlyos szívelégtelenségbe torkollik
 a legközismertebb az alkohol májkárosító hatása, gyakorlatilag ez az első
szerv, melyben az elváltozások dózisfüggő módon megjelennek →
elsőként alkoholos steatosis alakul ki a máj megnagyobbodásával és zsíros
degenerációjával, majd további expozíció hatására alkoholos hepatitis
alakul ki a hepatocyták necrosisával és a máj kifejezett gyulladásával → ez
a két elváltozás még reverzibilisnek tekinthető, teljes absztinencia
hatására helyreállhat a máj eredeti szerkezete, további alkoholfogyasztás
következtében viszont irreverzibilis májcrirrhosis alakulhat ki → ez
egyrészt a májfunkciók tartós csökkenéséhez, másrészt portalis
hypertensióhoz vezet → ennek egyik legsúlyosabb szövődménye a cardia
táji submucosus nyelőcső-varixok kialakulása, melynek rupturája
potenciálisan életveszélyes állapot → ilyenkor nagy mennyiségű, friss piros
vér hányadék formájában távozik → ennek ellátásakor egy ún. Blakemore-
Sengstaken szondát vezetnek le a nyelőcsőbe, melyet felfújva a vérzés
akutan tamponálható, valamint segítségével a vér leszívható → a szonda
kivétele után a rupturált ér körüli kötőszövetbe egy Aethoxysclerol nevű
szert injektálnak, melynek hatóanyaga a polidokanol → ez egy sűrű
kenőcsszerű anyag, mely vízzel elegyedve alkalmas a tágult visszerek
sclerotizálására, így a sérült érben a keringés elzárható.
 pancreatitis → a hasnyálmirigy direkt károsítása révén
 hormoneltérések → az ösztrogén lebomlásának csökkenése miatt feminin
jelleg alakulhat ki impotenciával, gynecomastiával és infertilitással.
Emellett megnőhet a kortizol szintje, ez Cushing-szindrómára emlékeztető
képet nyújt.
 megaloblastos anaemia, infekciókra való hajlam
 teratogén hatás → hatására az ún. magzati alkoholos szindróma alakul ki,
ha a terhesség alatt tartós fogyasztás történik → intrauterin retardációval,
microcephaliával, maxilla-hypoplasiával, lelapult arckarakterrel, mentális
alulfejlettséggel jár → a legújabb ajánlások szerint nincs biztonságosnak
tekinthető alkoholmennyiség terhesség idején, így ennek minden formája
kerülendő ezen idő alatt
 carcinogén hatás → bizonyítottan megnöveli a szájüregi daganatok, garat-
és gégerákok, az emlőtumor kialakulásának valószínűségét → a hatást az
együttes dohányzás tovább fokozza

dependencia: A tartós használat mind pszichés, mind fizikális dependencia

kialakulását okozza → a kialakuló elvonási szindróma valamennyi drog közül az egyik
legintenzívebb, potenciális életveszélyes lehet → az utolsó fogyasztást követően 12-
 72 órán belül jelentkezik → tünetei: láz, tachycardia, epileptiform görcsök, agresszió,
izzadás, hányinger, tremor, szorongás, mentális funkciózavar. Legsúlyosabb formáját
az ún. delirium tremens jelenti, mely az alkoholbetegek kb. 5%-ában jelentkezik → ez
egy akut pszichoorganikus szindróma, melynek kardinális tünetei a vizuális
hallucinációk, a fluktuáló jellegű tudatzavar, a heves vegetatív tünetek (láz,
hányinger, verejtékezés, tachyardia, ingadozó vérnyomás) és a tónusos-clonus
epilepsziás roham (a betegek 10%-ában, általában az utolsó alkoholfogyasztást
követő 6-48 órában) → hátterében feltehetőleg az NMDA receptorok számának és
érzékenységének a hirtelen emelkedése áll → igen magas mortalitású még manapság
is → kezelése: hosszú hatástartamú BDZ-ek, antipszichotikumok, antikonvulzív szerek
(topiramat, phenytoin), clonidin, thiamin infúzió
A krónikus alkoholbetegség kezelésének lehetőségei:
 disulfiram → a fentebb említett okok miatt alkoholszenzibilizációt vált ki
→ többnyire sc. implantátum formájában használják, így tartós hatású
 acamprosat → az etanol celluláris hatásait mimikáló vegyület, GABA-
agonista, emellett enyhe NMDA-gátló szer → mérsékli az elvonási
tüneteket, csökkenti az ivás gyakoriságát és a relapszus esélyét
 naltrexon → hosszú hatástartamú opioid receptor antagonista →
csökkenti az alkohol iránti vágyat, és a relapszus veszélyét is
 ondansetron → hányáscsillapító vegyület, mely csökkenti az
alkoholfogyasztás gyakoriságát, mennyiségét és az alkohol iránti vágyat
 topiramat és lamotrigin → mindkettő csökkenti az alkoholfogyasztás iránti
vágyat

Metanol: Kiterjedten használatos oldószerként a vegyi és a festékiparban, a vele történő

intoxicatio vagy öngyilkossági szándékkal, vagy véletlen expozíció kapcsán történik (az
ismeretlen eredetű, rossz minőségű italokban akár 5% metanol is lehet) → nagyon erős
méreg, akár már 100-200 ml elfogyasztása is halálos lehet → a tünetek 24-48 óra után
jelentkeznek (súlyos esetben akár már néhány óra után is) fejfájás, szédülés, hányinger,
izomgyengeség és látászavar megjelenésével → ez utóbbi jellegzetes a metanolmérgezésre,
hátterében a retina és a n. opticus akut degenerációja áll (jellegzetes ún. „hóvihar látást”
produkál → a mérgezettek arról számolnak be, hogy fehér hópelyheket látnak lefelé szállni),
és akár átmeneti vagy végleges vakság is kialakulhat → ezt követően a kialakuló acidosis
miatt hasi fájdalom, tág pupillák, felületes légzés, tudatzavar és epileptiform görcsök
jelentkeznek, végül pedig légzés- és keringésdepresszió, coma áll be. A KIR-i hatásai
gyengébbek, mint az etanolé, nem lehet vele részegséget provokálni, másrészt a halál
hamarabb bekövetkezik, mint ahogy a centrális hatások kifejlődnének.
Lipidoldékonysága még az etil-alkoholhoz képest is jobb, még a bőrőn át is képes felszívódni,
ezért fontos a mérgezett egyén dekontaminációja (ruha levétele, bőr megtisztítása).
Metabolizmusában ugyanúgy a fent említett enzimek vesznek részt, a metanol először
formaldehiddé, majd hangyasavvá bomlik, ez utóbbi nagyon erős savi karakterű vegyület, ez
felelős a mérgezés kapcsán kialakult súlyos metabolikus acidosisért.
Intoxicatio kezelése:
 gyomormosás, majd aktív szén és MgSO4 adása (csak 1-2 órán belül van értelme)
  etanol itatása (50-100 ml tömény szesz) vagy etanol infúzió → a két vegyület
verseng egymással az ADH enzim kötőhelyéért, így megfelelően nagy dózisban az
etanol a metanolt képes leszorítani → nagyjából 1 ‰ etil-alkohol vérszint
szükséges az enzim telítéséhez, ilyenkor a metanol metabolizmusa gyakorlatilag
megszűnik → ezt a koncentrációt az etanol metabolikus rátájának megfelelően
órankénti 7-10g etanol pótlásával lehetséges fenntartani
 fomepizol → ADH enzim gátlása
 B1-vitamin az idegi károsodás mérséklésére
 Na-bikarbonát infúzió alkalizálás céljából
 légzéstámogatás
 hemodialízis → akkor indikált, ha a metanol koncentrációja a vérben meghaladja
az 50 mg/dl értéket, ha súlyos sav-bázis vagy elektrolitzavar áll be, vagy ha a
beteg látása romlani kezd → óvatosan kell kivitelezni, ugyanis ez a módszer a
kezelésben használt etanolt is eltávolítja

Etilén-glikol: Ipari detergensként való alkalmazása mellett a gépkocsik fagyálló,

ablakmosó-folyadékaként használatos, a mérgezés itt is az előbbihez hasonló módon
történhet a folyadék megivása kapcsán → gyorsan képes felszívódni a GI tractusból, majd a
metabolizmusa kapcsán oxálacetáttá és glikolsavvá bomlik → a látászavart leszámítva a
tünetei a metanolmérgezéshez hasonlóak, a halál többnyire a keringési elégtelenség miatt
alakul ki. Ha a beteg túléli az első napot, akkor 2-3 nappal később akut tubularis necrosis és
veseelégtelenség fejlődik ki → jellegzetes az etilén-glikol mérgezésre, hogy a keletkező
oxálacetát reakcióba lép a kalciummal, így a vizeletben és a vese szöveteiben
perivascularisan Ca-oxalát kristályok mutathatók ki.

Összefoglaló ábra az alkoholok metabolizmusáról:

 Szerotonin és szerotonin receptoron ható szerek

A szerotonin a hisztaminhoz hasonló biogén amin vegyület, mely egyrészt helyi hormonként
viselkedve különféle élettani, kórélettani folyamatok mediálásában vesz részt, másrészt a
KIR-ben neurotranszmitterként jelentős idegi hatásokkal bír → használatos még az ún.
autakoid megnevezés, mely olyan szöveti hormonokat jelöl, melyeknek szerepe elsősorban a
potenciális károsító tényezők elleni folyamatok, például a gyulladás kiváltásában van → a
szerotonin mellett ide tartozik a hisztamin, a lipid mediátorok és a vasogén peptidek is. A
szerotonin elnevezés a „sero” + „tonin” összetételből ered, mely arra utal, hogy a vegyület
képes az erek és a thrombocyták „tónusát” befolyásolni.

Szintézis, metabolizmus: Bioszintézisének előanyag az L-triptofán, melyből a triptofán-

hidroxiláz hatására hidroxi-triptofán, majd ennek dekarboxilálása révén 5-hidroxi-triptamin,
vagyis szerotonin keletkezik → 3 fő sejttípus van, mely nagy mennyiségben tartalmaz
szerotonint: a bélben és a tüdőben lévő enterochromaffin sejtek, a KIR szerotoninerg
neuronjai és a vérlemezkék → közülül az első kettő képes a szintézisre, a thrombocyták a
vérben keringő szerotonint veszik fel nagy kapacitású uptake rendszerük segítségével.
Ugyanilyen uptake mechanizmussal a neuronok is rendelkeznek, ennek gátlása a depresszió
terápiájának kulcsa (lásd ott!).
Metabolizmusában a MAO enzim vesz részt, végtermékként 5-hidroxi-indolecetsav
keletkezik, mely a vizelettel együtt távozik → ennek a vegyületnek diagnosztikus jelentősége
van carcinoid tumorok esetén → ez daganat az enterochromaffin sejtekből kiinduló
neuroendokrin tumor, melyre a szerotonin túlprodukció és rohamszerű perifériás release
jellemző, más vasoaktív vegyületekkel együtt → hasmenéssel, a felső testfél kipirulásával,
palpitációval, hőhullámmal jár, késői szövődményként pedig a jobb szívfél subendocardialis
fibrosisa jelentkezhet (Hedinger-szindróma), melynek hátterében a szerotonin fibroblastokra
kifejtett stimuláló hatása áll.

Szerotonin-receptorok: 7 fő típust izoláltak eddig, terápiás szempontból ebből az első öt

jelentős, ezeknek több altípusát is sikerült leírni:
5-HT1 → elsősorban az agykéregben és a subcorticalis magvakban található meg,
gátló G-fehérjéhez kötött metabotrop receptorok → hatásukra csökken az adenilát-
cikláz aktivitása, és megnyílnak a K-csatornák, így hiperpolarizáló hatásúak → öt
további altípusuk van, terápiásan az 5-HT 1A és az 5-HT1D jelentős, előbbi
posztszinaptikusan gátló hatású, ehhez a receptorhoz kötődik a szerotonin
anxiolitikus hatása, míg utóbbi preszinaptikusan negatív-feedback révén csökkenti a
szerotonin és a szenzoros neuropeptidek felszabadulását
5-HT2 → ez található meg legszélesebb körben a szövetekben, a KIR-en kívül a
thrombocytákban, az endothelsejteken, a vascularis és visceralis simaizmokon és a GI
a tractusban is jelen vannak → foszfolipáz C-hez kapcsolódik, ezen keresztül növeli az
IP3 és az intracelluláris Ca-szintet → 3 altípusa van, közülük az 5-HT 2A és az 5-HT2C a
 legfontosabb, előbbi felelős a thrombocytákra és az érrendszerre kifejtett hatásokért,
valamint a két receptor együttesen vesz részt bizonyos KIR funkciók szabályozásában
5-HT3 → az egyetlen olyan receptor, mely inotrop jellegű, egy ligandfüggő
kationcsatornát képez → izgatása depolarizációt és transzmitterfelszabadulást vált ki
→ az agyban és az enteralis plexus neuronjain található
5-HT4 → serkentő G-fehérjéhez kötött, az adenilát-ciklázt aktiválja → szintén az
enteralis idegrendszerben található meg, az előbbivel együttesen a bélperisztaltika és
-motilitás szabályozásában vesznek részt
5-HT5 → adenilát-cikláz gátló, kizárólag a KIR-ben található

Élettani hatások:
 az érrendszerre kifejtett hatása kettős, a splanchnikus területen, a tüdőben és a
meningeális ereken vasocontrictor hatású, ugyanakkor az endothel sejteken
keresztül hatva NO felszabadulást vált ki, így lokálisan értágító hatással bír,
emellett fokozza az érpermeabilitást
 a thrombocyták aggregációját elősegíti
 a GI tractus motilitásának fő szabályozója, oralis irányban kontrakciót (5-HT 4),
aboralis irányban relaxációt (5-HT3) vált ki, így előrehaladó, propulzív mozgásokat
eredményez
 a szövetek között felszabadulva részt vesz a gyulladás tüneteinek kialakításában,
köztük a nociceptorok ingerlés révén a fájdalomérzet kiváltásában is
 a KIR-i hatásai sokrétűek, hatására a kognitív funckiók javulnak, részt vesz a
külvilági ingerek percepciójában, viselkedésbeli változásokat okoz, emellet
szabályozza az étvágyat és a testhőmérséklet kontrollját is → túlzott jelenléte a
motoros aktivitás irányába tolja el az egyensúlyt, szorongást, hallucinációkat,
agresszív magatartást és szexuális hiperaktivitást vált ki → emiatt egyes
pszichiátriai kórképekben fontos szerepet tulajdonítanak a szerotonin
neurotranszmisszió zavarainak. Mivel az agybaképes melatoninná is átalakulni,
ezért részt vesz az alvás-ébrenlét szabályozásában is.

A szerotonin rendszerre ható gyógyszerek a farmakológia széles területét ölelik fel,

köztük az antidepresszánsok, az antipszichotikumok, a táplálékfelvétel szabályozása,
a migrén terápiája, a prokinetikus szerek → ezek részletezése a megfelelő fejezetben
történik, itt csak érintőlegesen néhány fontosabb gyógyszer kerül ismertetésre.

Szerotonin receptor agonisták:

 buspiron → 5-HT1A parciális agonista szer → szelektív anxiolitikus hatással
rendelkezik, ezért szorongácsökkentőként használják, szedatív és antikonvulzív
hatásai nincsenek, nem befolyásolja a szellemi teljesítőképességet → hatása csak
2-3 hét után fejlődik ki, elsődleges indikációját a tartós, generalizált szorongással
járó állatpotok kezelése jelenti (további részleteket lásd a
szedatohipnotikumoknál!).
  „triptanok” → 5-HT1D receptor agonisták, jelenleg ezek a leghatékonyabb szerek
az akut migrénes roham kezelésében (lásd ott!) → alapvegyülete a sumatriptan
(Imigran) volt, ennek felezési ideje viszonylag rövid, nem tart ki a roham végéig,
ezért manapság ennek hosszabb hatástartamú származékait használják.
Mellékhatásként angina pectoris léphet fel, mivel a coronariákon sérült endothel
esetén vasoconstrictor hatásúak → emiatt coronariabetegség esetén
kontraindikált a használatuk
 ergot alkaloidok → számos receptoriális hatásuk van, köztük a szerotonin
receptoron is agonista és antagonista hatás is képesek kifejteni → többféle
indikációban használatosak → ide tartozik az ergotamin, melyet méhösszehúzó
hatása miatt a postpartum vérzések csillapítására használnak, emellett a
dihidroergotaminnal együtt alkalmasa migrénes roham kezelésére is, bár kevésbé
szelektív módon kötődnek az 5-HT1D receptorhoz a „triptanokhoz” képest
(részleteket lásd az anyarozs alkaloidoknál!)
 cisaprid, tegaserod, prucaloprid → 5-HT4 agonisták, melyek fokozzák a GI tractus
motilitását, így prokinetikus szerekként használatosak (lásd ott!)

Szerotonin receptor antagonisták:

 ketanserin, ritanserin → 5-HT2A/2C antagonisták → perifériás értágító hatásuk
miatt antihypertensiv szerek, emellett gátolják a thrombocyták aggregációját →
indikációjukat jelenti a magasvérnyomás-betegség, a Raynaud-szindróma és a
claudicatio intermittens. A ritanserin emellett használatos a migrén profilaxisára is
 methysergid, metergolin, pizotifen → ergot alkaloid vegyületek, nem szelektív 5-
HT2A/2B antagonisták → elsősorban a migrén profilaxisában bevált szerek, de az
első két szer használható carcinoid szindrómában a tünetek enyhítésére is.
 cyproheptadin → 5-HT2A antagonista, emellett 1. generációs antihisztamin
vegyület →alternatív szer a carcinoid szindróma esetén, ezentúl használják
étvágyfokozó szerként anorexia nervosa vagy daganatos cachexia esetén.
Antihisztamin jellege miatt alkalmas különféle allergiás állapotok kezelésére is
 mianserin, mirtazapin → preszinaptikus 5-HT2A/2C és α2 antagonisták, ezáltal
serkentik a noradrenalin és a szerotonin felszabadulását → másodvonalbeli szerek
a depresszió kezelésében (lásd ott!)
 clozapin, olanzapin, risperidon → 5-HT2A/2C és dopamin antagonista vegyületek →
új típusú antipszichotikus vegyületként használatosak, itt jelentős
életminőségjavulást eredményeztek (lásd ott!)
 „setronok” → szelektív 5-HT3 antagonisták, hányácsillapítóként használatos a
citosztatikumok kapcsán és posztoperatív jelentkező hányás esetén → centrális és
perifériás támadásponton egyaránt hatva csökkentik a hányingert. Közéjük
tartozik az alosetron is, de ezt nem ebben az indikációban használják toxicitása
miatt → csak az irritábilis szindróma súlyos, hasmenés predomináns formájában
használatos.
Egyéb szerek: Nem receptoriális szinten hatnak, hanem befolyásolják a szerotonin
szintézisét, metabolizmusát vagy szinaptikus visszavételét.
 fluvoxamin, fluoxetin, citalopram → szelektív szerotonin-visszavétel gátlók,
megnövelik az interneuronális szerotonin koncentrációt → jelenleg az elsőként
választandó szerek a depresszió kezelésében, annak valamennyi formájában
hatásosak (lásd ott!)
 dexfenfluramin, sibutramin → előbbi egy szerotonin release serkentő, míg utóbbi
egy visszavétel gátló → az obesitas terápiájában használatos szerek, centrálisan a
hypothalamusban hatva étvágycsökkentő hatásúak (lásd ott!) → a dexfenfluramin
már nincs forgalomban, mivel ritka, súlyos mellékhatásként endocardialis fibrosist
provokált a jobb szívfélben
 para-chloro-amphetamin → gátolja a triptofán-hidroxiláz és a DOPA-dekarboxiláz
enzimeket, így a szerotonin bioszintézisét akadályozza meg → nagyon
neurotoxikus vegyület, az agyban képes elpusztítania szerotoninerg neuronokat,
ezért csak kivételes esetekben használják az inoperábilis carcinoid tumorok
kezelésében

Antituberculotikumok

A tuberculosis kezelésében alkalmazható gyógyszerek összesége → a TBC egy krónikus,

granulomatosus gyulladással járó fertőző megbetegedés, mely gyakorlatilag bármely szervet
megtámadhat, de az esetek nagy részében a tüdőt érinti → itt egy IV-es típusú
hiperszenzitivitási reakció során elsajtosodó granulumok jönnek létre óriássejtekkel.
Hátterében a Mycobacterium tuberculosis nevű saválló, pálca alakú baktérium áll, mely
cseppfertőzés útján emberről emberre is terjed, de mellette más, ritkább speciesek is
előfordulnak elsősorban az immundeficiens egyének között.
2011-ben világszerte közel 9 millió új, aktív TBC-s esetet regisztráltak, a fertőzés elsősorban a
fejlődő országokban jelent igazán nagy problémát, itt a mai napig jelentős mortalitású
megbetegedés → a kezelése során több terápiás problémával is szembesülünk:
 a baktérium speciális sejtfalszerkezete és lassú, intracelluláris növekedése miatt a
hagyományos AB-ok nagy része hatástalan, ezért csak speciális szerekkel lehet a
kórokozót eliminálni
 a kezelés időtartama legalább 6 hónap, de egyes esetekben akár évekig is
elnyúlhat → alapvetően két fázisa van: az első az ún. intenzív szak, ilyenkor az EC
térben nagy számban jelen lévő baktériumok elpusztítása zajlik, majd ezt
követően jön a stabilizációs fázis, amikor is jórészt az IC térben lévő, lassan vagy
intermittálóan osztódó baktériumok eliminálódnak → az eltérő fázisokban más-
más szerek hatékonyak
  a kezelés során minden esetben 3-4 antituberculotikum kombinációját használják,
ezzel is növelve a terápia hatékonyságát és a rezisztens törzsek megjelenésének
esélyét → ennek ellenére a rezisztens mutánsok száma egyre inkább nő
 a hosszú kezelés és a több egyszerre alkalmazott szer miatt a mellékhatások igen
gyakoriak, ez sokszor limitálja a terápiát

A használt szereket hagyományosan két csoportja osztjuk:

 Elsővonalbeli szerek → ide tartozik az isoniazid (INH), a rifampicin, az ethambutol,
a pyrazinamid és a streptomycin (ez utóbbi nem preferált szer, csak a
multirezisztens esetekben használják) → INH+rifampicin terápia esetén a kezelés
9 hónapig tart, ha ehhez a terápia kezdetén még pyrazinamidot is adunk, akkor 6
hónapra rövidül le a kezelés. Az elterjedt rezisztencia miatt ma már gyakori, hogy
egyből mind a 4 szer kombinációját adják.
 Másodvonalbeli szerek → rezisztens törzsek esetén jön szóba, sok közülük más
indikációban is használatos AB → ide tartozik a capreomycin, az ethionamid, a
cycloserin, az amikacin, a linezolid, a moxifloxacin, a rifabutin és a rifapentin.

Isoniazid (izonikotinsav-hidrazin, INH): Jelenleg a legaktívabban ható

antituberculotikum, valamennyi kezdő protokoll részét képezi.

hatásmechanizmus: A baktérium sejtfalát felépítő mikolsav szintézisét gátolja,

baktericid szer → önmagában egy prodrug, a bakteriális kataláz-peroxidáz enzim
segítségével aktiválódik, ezért hatása nagymértékben szelektív, más baktériumokra
egyáltalán nem hat → a rezisztencia már kialakult ellene, többnyire az aktiváló enzim
mutáció révén történő megváltozása okozza.

farmakokinetika: Oralisan is adagolható, felszívódása után a szöveti megoszlása

kitűnő, terápiás szintet ér el a liquorban is, valamint az IC térbe is bejut.
Metabolizmusa a májban történik, de más szerekhez képest eltérően, fordított
sorrendben → első lépésben acetilálódik, mely egy II. fázisú biotranszformációs
reakció, melynek eredményeként acetil-INH keletkezik → ezt követően jön az I. fázisú
hidrolízis, melynek során acetil-hidrazin keletkezik, ez egy hepatotoxikus metabolit,
mely az esetek 1%-ában hepatitist válthat ki.
Az acetilálást végző N-acetil-transzferáz enzim genetikai polimorfizmusa miatt a
reakció sebessége bizonyos emberekben eltérő lehet, ezért megkülönböztetünk ún.
lassú, illetve gyors acetilálókat → előbbi esetén az INH lebomlása lassabb, ami
egyrészt előnyös, mivel megnő a szer féléletideje, valamint nem keletkezik annyi
acetil-hidrazin sem, másrészt viszont káros, mivel megnő az INH neuritist okozó
mellékhatásának a gyakorisága. Gyors acetilálók esetén ennek az ellenkezője igaz,
náluk a hepatitis valószínűsége valamivel nagyobb.

mellékhatások:
 legfontosabb a fent említett hepatitis, mely dózisfüggő módon jelentkezik,
de együttes alkoholfogyasztás vagy rifampicin használatával esélye megnő
 → sárgasággal, májtáji fájdalommal, hányingerrel jár, ezek jelentkezése
esetén a terápiát azonnal félbe kell szakítani
 másik fontos mellékhatása a perifériás neuropathia és a KIR-i toxicitása,
melynek hátterében az áll, hogy az INH szerkezeti analógja a B 6-
vitaminnak, így tartós adagolás során vitamindepléció jöhet létre → ezek a
mellékhatások B6 adásával csökkenthetők
 egyéb nem kívánt hatás lehet még az allergiás reakció kialakulása lázzal,
kiütésekkel
 a görcsküszöböt csökkenti, epilepsziás rohamot provokálhat

Rifampicin (Rifamed): Eredetileg antibakteriális hatását G+ és G- coccusok ellen is

kihasználták, de a rezisztencia elterjedése miatt manapság már csak antituberculotikumként
használatos → egyetlen speciális indikációját a meningococcus meningitis jelenti, ilyenkor
profilaktikus szerként használják a kontaktok fertőződésének megakadályozására.

hatásmechanizmus: A bakteriális DNS-függő RNS-polimeráz enzim gátlószere, így

megakadályozza az RNS-lánc képződését → baktericid hatású, valamennyi szer közül
ez a legszélesebb spektrumú, mivel nemcsak a M. tuberculosis, hanem a M. kansasii
és valamennyi M. avium törzzsel szemben hatékony → többnyire INH-val fix
kombinációs tabletta formájában (Rifamate) alkalmazzák → rezisztencia már ellene is
kialakult → multidrog-rezisztens (MDR) törzsről beszélünk akkor, ha mindkét szer
hatástalan a Mycobacterium ellen

farmakokinetika: Oralisan adva felszívódása jó, szöveti penetrációja az előbbihez

hasonló. Ugyanakkor nagyon erős enziminduktor hatással bír, más gyógyszerek (oralis
antidiabetikumok, warfarin, phenytoin, anticoncipiensek) metabolizmusát gyorsítja.

mellékhatások:
 hepatitis → INH-val vagy alkohollal együtt megnő a valószínűsége → a
betegek májműködését folyamatosan ellenőrizni kell a terápia alatt
 akut influenza-szerű tüneteket okozhat akkor, ha heti 3 alkalomnál
ritkábban adagolják
 GI tünetek
 könnyűlánc proteinuria
 metabolitjai a vizeletet narancssárga színűre festik

Pyrazinamid: A harmadik szer az elsővonalbeli terápia esetén → legnagyobb terápiás

értéke, hogy lerövidíti a terápia hosszát, ha az előbbi két szer mellett alkalmazzák. Pontos
hatása nem tisztázott, feltételezik, hogy a sejtmembránt vagy a mikolsavon keresztül a sejtfal
felépülését gátolja → savi pH mellett aktívabb, ezért elsősorban a TBC-s cavernák széli
részein lévő baktériumok ellen hatékony, aktiválódásához a kórokozó pyrazinamidáz enzime
szükséges. Oralisan adva jól felszívódik, szöveti megoszlása jó, exkréciója a vesén keresztül
történik. Mellékhatásként ritkán ez is májkárosodást okozhat, de gyakoribb ennél a nem
köszvényes eredetű poliarthralgia, mely a betegek 40%-ában megjelenik. Emellett
hyperuricaemiát is okoz, mivel kompetitív módon gátolja a húgysav tubuláris szekrécióját.

Ethambutol: A sejtfal arabinogalaktán szintézisét gátolja, többféle Mycobacterium ellen is

hatásos → kiegészítő szerként használják az előbbiek mellett. Kinetikája az előbbivel jórészt
megegyezik, csökkent veseműködés esetén dóziscsökkentést igényel. Specifikus
mellékhatása a látáskárosodás, jellegzetesen a színlátás zavarai és látásélesség-csökkenés lép
fel, emiatt rendszeres szemészeti kontrollra van szükség használata alatt.

Streptomycin: Aminoglikozid AB, manapság viszont csak a TBC ellen használatos, kizárólag
kombinációban a többi elsővonalbeli szerrel, rezisztencia esetén → a fehérjeszintézist gátolja
a 30S alegységen hatva, legnagyobb hátránya, hogy oto- és nephrotoxikus hatású
(részleteket lásd az AB-oknál!).

Másodvonalbeli szerek: Csak speciális esetekben, rezisztencia, elégtelen terápiás válasz

vagy az előbbi szerek kapcsán megjelent súlyos mellékhatások esetén jönnek szóba →
többnyire csak erre specializálódott centrumokban használják őket szoros felügyelet mellett.
 ethionamid → az INH analóg vegyülete, tulajdonságai és mellékhatásai is jórészt
átfednek → előfordulhat kis mértékű keresztrezisztencia a szerek között
 capreomycin → az aminoglikozidokkal rokon vegyület, hasonlóan
fehérjeszintézist gátló hatása van → multirezisztens TBC esetén im. injekció
formájában adják
 cycloserin → sejtfalszintézist gátló vegyület, szerkezetileg D-alanin analóg →
számos baktérium ellen hatásos, de a gyakorlatban csak TBC elleni hatását
használják ki → legfontosabb mellékhatása, hogy a KIR-be jutva dózisfüggő
módon pszichiátriai mellékhatásokat (pszichózist, tremort, konvulziókat)
provokálhat → emiatt terjedt el a „psycho-serin” elnevezés. A tünetek együttesen
adott B6-vitaminnal csökkenthetők
 fluoroquinolonok → elsősorban a moxifloxacint használják közülük, atípusos
törzsek ellen is hatékony tud lenni → az egyik legfontosabb szer rezisztencia
esetén, de csak kombinációban használatos (ha ez ellen is rezisztencia alakul
akkor, ún. kiterjesztett drogrezisztens (XDR) törzsről beszélünk)
 linezolid → szintetikus oxazolidinon származék, a fehérjeszintézist gátolja → az
MDR törzsek ellen is hatékony → hátránya, hogy hosszú távú terápia esetén erős
csontvelő szuppressziót és neuropathiát okoz
 rifabutin → a rifampicin analóg vegyülete, azzal megegyező antituberculotikus
hatással → előnye, hogy kevéssé enziminduktor, ezért elsősorban HIV fertőzött
betegek TBC infekcióinak kezelésében használják, ilyenkor ugyanis fontos, hogy az
antivirális szerekkel ne alakuljon ki interakció
 rifapentin → az előbbihez hasonló szer, de heti 1x adagolás is elegendő belőle
 bedaquilin → újonnan forgalomba került készítmény, mely a fentiekhez képest
egyedi hatásmechanizmussal bír → gátolja a mycobacteriális ATP-szintáz enzimet,
bactericid hatású → farmakokinetikai sajátosság, hogy zsíros ételekkel együtt
bevéve biohasznosulása kétszeres lesz, 99%-os fehérjekötődés jellemzi, és
féléletideje rendkívül hosszú (5 hónap) → az INH-ra és a rifampicinre rezisztens
mycobacteriumok esetén használják kombinációban (legalább másik 3 szerrel) →
mellékhatásként leggyakrabban GI tüneteket, ízületi fájdalmat okoz, illetve ritkán
cardiotoxikus hatása lehet (QT-megnyúlást okozó hatása miatt hirtelen szívhalált
is okozhat).
 15. tétel

Helyi érzéstelenítők

Más néven lokális anesztetikumok → olyan vegyületek, melyek az ingerlékeny szövetek

ingerületvezetését reverzibilis módon képesek felfüggeszteni → ezek a szerek manapság
nélkülözhetetlenek bizonyos műtéti (pl. szülészeti vagy fogászati) és diagnosztikus
beavatkozások esetén, valamint kiemelt jelentőséggel bírnak a posztoperatív és krónikus
fájdalmak csillapításában.

A helyi érzéstelenítők története a kokainnal kezdődött, amit már i.e. 3000-ben használtam
erre a célra → az első tényleges gyógyászati alkalmazása az 1800-as évek végére tehető,
amikor is szemészeti műtéteknél használták, majd ezt követően egyre több indikációban
terjedt el (perifériás idegblokád, spinal anesztézia) → az 1900-as évek elejére azonban fény
derült a kokain addiktív potenciáljára, így új vegyületek után kezdtek kutatni → így született
meg elsőként a procain (melyet novocain = „új” kokainnak is neveznek, utalva arra, hogy
ugyanolyan anesztetikus hatással rendelkezik addiktív potenciál nélkül), majd ez követően
sorra jelentek meg az újabb és újabb vegyületek.

Szerkezet: A klinikumban jelenleg használt helyi érzéstelenítők három szerkezeti

komponensből épülnek fel: egy tercier aminból, egy szubsztituált aromás gyűrűből, és a
kettőt összekötő alifás intermedier láncból, amely észter vagy amid kötéssel kapcsolódik az
aromás gyűrűhöz → mindhárom rész fontos szerepet játszik a vegyületek alapvető
fizikokémiai és farmakológiai tulajdonságainak meghatározásában.
  a hidrofób aromás gyűrű (benzén váz) a vegyület lipidoldékonyságáért,
ezáltal a biológiai membránokon való átjutásáért felelős → minél
zsíroldékonyabb a vegyület, annál nagyobb az érzéstelenítő potenciája és
a hatástartama, viszont ezzel arányosan nő a szer toxicitása is → a
lipidoldékonyság növelhető, ha az aromás gyűrűhöz vagy az
amincsoporthoz alkilgyököket kapcsolunk
 az intermedier lánc 1-3 szénatom hosszúságú, az aromás gyűrűhöz való
kötődése alapján a helyi érzéstelenítőknek két csoportját különböztetjük
meg → ez a komponens elsősorban a szerek metabolizmusát szabja meg
o észter típusú → a szövetekben és a vérplazmában megtalálható
pszeudokolin-észteráz enzim hidrolizálja őket, ezért a
metabolizmusuk gyors, nem tudnak felhalmozódni → mivel az
inaktiváció gyors, ezért ezen szerek toxicitása is kisebb lesz. A
csoport prototípus vegyülete a procain, mely gyakorlatilag az első
valódi helyi érzéstelenítő volt, melyet széles körben alkalmaztak
Egyéb szerek: tetracain, benzocain
o amid típusú → a máj CYP450 enzimei révén metabolizálódnak egy
több lépéses folyamat során → emiatt az átalakulásuk lassú,
toxikus hatásuk nagyobb lesz + a mikroszomális enzimrendszer
működését befolyásoló tényezők (életkor, májbetegségek, más
gyógyszerek) lassíthatják a metabolizmust. Alapvegyületük a
lidocain, mely manapság a leggyakrabban használt lokális
anesztetikum, de ide tartozik még a bupivacain, a mepivacain és a
ropivacain is („i-szabály”: minden amid típusú szer nevében a –cain
végződés előtt valahol egy „i” betű található)
 az amincsoport a vegyület vízoldékonyságáért felel, reverzibilisen képes
protonálódni és deprotonálódni, melynek arányát a szöveti pH
befolyásolja, és nagyon fontos szerepe van a vegyületek hatásmódjában
(lásd később)

Hatásmechanizmus: Legfontosabb hatásuk, hogy gátolják az ingerlékeny szövetek

feszültségfüggő Na-csatornáit, ezáltal megakadályozzák az akciós potenciálok keletkezését és
terjedését.

Na-csatornák szerkezete: A csatorna egy 3 alegységből (α, β1, β2) felépülő

nagyméretű glikoprotein, melynek legfontosabb részét az α alegység jelenti → ez
egyetlen hosszú polipeptid lánc, amely 4 homológ doménből áll, és mindegyik domén
6 transzmembrán hélix szerkezetű szegmentumot tartalmaz → ezekből az S4
szegmens a csatorna feszültségszenzora (minden 3. aminosav pozícióban pozitív
töltésű lizint vagy argninint tartalmaz), magát az ionvezető pórust pedig az S5-S6
szegmensek képezik. A helyi érzéstelenítők kötőhelye a csatorna S6 szegmentumának
intracelluláris részén található, itt a szerek egy elektrosztatikus akadályt képeznek,
amivel teljesen elzárják az ionpórust és felfüggesztik Na-permeabilitást.
A β alegységek a kapuzási kinetikát módosítják, valamint befolyásolják a csatorna
expresszióját.

hatásmód: A helyi érzéstelenítők gátló hatása a Na-csatorna aktivációs állapotától

függ → a szerek a csatorna nyitott és inaktív állapotaihoz képesek nagy affinitással
kötődni, míg a nyugalmi, zárt állapotú csatornákat nem befolyásolják → ebből
következik, hogy minél magasabb a csatorna tüzelési frekvenciája, és minél
pozitívabb a membránpotenciál, annál nagyobb mértékű lesz a gátló hatás → ezt a
helyi érzéstelenítők use-dependens hatásának nevezik. Ez a jelenség nem érvényesül
bizonyos állati eredetű gátlószerek esetén, ennek típusos példája a gömbhalban
megtalálható tetrodotoxin → ez a vegyület a csatorna EC részéhez képesek kötődni
azok aktivációs állapotától függetlenül, így már nanomólos koncentrációban teljes
gátlást hoznak létre → emiatt gyógyszerként nem alkalmazhatók, viszont nagy
szerepük van a kísérletes munkában.
Ezzel a mechanizmussal magyarázható az, hogy a különböző idegrostok érzékenysége
eltérő a szerek iránt → ezt alapvetően három tényező befolyásolja: a rostok
átmérője, a myelinhüvely vastagsága és a rostok tüzelési frekvenciája → a kis
átmérőjű C és Aδ rostok tekinthetők a legérzékenyebbnek, ezek felelősek a
fájdalomérzés közvetítéséért, így először ez az érzet esik ki, ezt követi a hő- és
tapintásérzet, végül pedig a legkevésbé érzékeny Aα rostok gátlása miatt a motoros
funkciók kiesése.
A hatás tekintetében egy harmadik fontos tényező a szöveti pH → a helyi
érzéstelenítők sósavas sóik formájában kerülnek használatra, ebben az állapotban
jórészt protonált, nem diffuzibilis állapotban találhatók → a beadást követően a
szöveti pH hatására a molekulák egy része lipidoldékony, nem disszociált állapotba
kerül, és csak ebben a formában lesz képes a nyitott csatornán keresztül a hatás
helyére eljutni → a vízoldékony és lipidoldékony formák arányát az egyes helyi
érzéstelenítők pK értéke szabja meg (ún. disszociációs konstans), ez azt a pH értéket
jelenti, amelynél a molekulák 50-50%-ban vannak ionizált és nem ionizált formában
→ minél nagyobb a pK értéke, annál nagyobb a vízoldékony, ionizált forma aránya →
valamennyi anesztetikumra igaz, hogy a pK értéke magasabb, mint a szöveti pH, ezért
a beadás helyén mindig a vízoldékony forma van többségben. A hatás pH függésének
akkor van igazán nagy szerepe, ha a szöveti pH savas irányba tolódikel → ez
leggyakrabban a gyulladásos szövetekben áll fenn, ahol a pH akár 6 körüli értékre is
lecsökkenhet, ilyenkor még kevesebb molekula lesz lipidoldékony formában, ezáltal a
szerek hatékonysága is csökken → ebben az esetben célszerű minél alacsonyabb pK-
jú helyi érzéstelenítőket alkalmazni a gyulladt területen.

adrenalin szerepe: A helyi érzéstelenítőket gyakran kombinálják érszűkítő hatású

vegyületekkel, elsősorban adrenalinnal → ennek előnye az, hogy ezáltal lassul a
szerek felszívódása, ez pedig megnöveli a hatástartamot és csökkenti a toxicitást,
mivel így a metabolizáció lépést tud tartani a felszívódás sebességével. További
előnye, hogy a lokális vasoconstrictio miatt relatíve vérszegény területen lehet
operálni, ezáltal csökken a vérzéses szövődmények kockázata. A leggyakoribb a
Lidocain-adrenalin kombináció, melynek 10 ml-es ampullájában mililiterenként 20 mg
lidocain, és 0,001 mg adrenalin található.
Az érszűkító anyag alkalmazása kapcsán két fontos mellékhatással lehet számolni:
 végartériák esetén nekrózist okozhat, ezért a kéz- és lábujjak, a fül és az
orr, valamint a hímvessző érzéstelenítésére csak adrenalinmentes oldat
használható
 a szisztémás keringésbe bejutó adrenalin tachycardiát, hypertensiot és
arrhythmiát okozhat, ezért cardiovascularis betegségben szenvedőknél
megfontolandó a használata

Az egyes helyi érzéstelenítők sajátosságai röviden:

 procain → lassú hatásbeállása és –tartama miatt manapság már ritkán
használatos → ugyanakkor számos injekciós készítmény tartalmazza az
injekció által okozott fájdalom csillapítása céljából
 benzocain → kizárólag felületi érzéstelenítésre használatos, ugyanis
hajlamosít methaemoglobinaemia kialakulására
  chloroprocain → gyors hatásbeállás és hidrolízis jellemzi, viszont neurotoxikus
hatású, ezért spinalis anesztéziában nem használatos
 lidocain → közepes hatástartamú, az egyik leggyakrabban használt helyi
érzéstelenítő (1% vagy 2%-os oldat, felületi spray) → speciális indikációját a
postinfarctusos kamrai arrhythmiák jelentik (I/B típusú antiarrhythiás szer!)
 bupivacain → hosszú hatástartamú, elsősorban postoperatív
fájdalomcsillapításra és perifériás idegblokádok létrehozásáre használatos,
neurotoxikus hatása elhanyagolható, ugyanakkor nagyobb adagban
cardiotoxikus. S-enantiomer származéka a levobupivacain, melynek
hatáserőssége azonos, hatástartama kissé hosszabb, de cardiotoxicitása
sokkal kisebb.
 ropivacain → a levobupivacainhoz hasonló S-enantiomer, elsősorban
perifériás idegblokádokhoz és epiduralis anesztéziában használatos,
cardiotoxicitása csekély, viszont vasoconstrictor hatású
 mepivacain → a lidocainhoz hasonló erősségű, elsősorban perifériás
idegblokádokra használatos
 articain → szerkezetét tekintve egyedülálló az –amid típusú vegyületek közül,
ugyanis hidrofób része benzén helyett tiofén vázból áll, továbbá egy észter
csoportot is tartalmaz → előbbi nagyobb lipofilicitást eredményez, ezáltal
szöveti penetrációja jobb, utóbbi pedig gyors hidrolízist biztosít, így fél
életideje rövidebb lesz, ami csökkent szisztémás toxicitáshoz vezet →
elsősorban a fogászati beavatkozás során használatos érzéstelenítő

Mellékhatások: A szerek felszívódása szisztémás toxikus tüneteket eredményezhet, mely

abból adódik, hogy nemcsak az idegrostok, hanem valamennyi ingerlékeny szövetben kifejtik
gátló hatásukat → mivel a szerek megoszlása a vérellátástól függ, ezért leginkább a KIR és a
szív érintett, a toxicitás mértéke arányos a szer szabad plazmakoncentrációjával és
hatáserősségével
 a KIR-i mellékhatások jellemzően két lépcsőben alakulnak ki: alacsonyabb
koncentrációk mellett a bevezető tünetek a perioralis zsibbadás, a fémes szájíz,
fülzúgás, a végtagok gyengesége, félelemérzet, majd az emelkedő gyógyszerszint
hatására akaratlan izomrángások, dysarthria, homályos látás lép fel. A teljes
központi idegrendszeri gátlás csak magas koncentrációk mellett alakul ki, ilyenkor
kóma és légzésbénulás áll be
 cardiális szövődményként a szívizom ingerelhetősége és kontraktilitása csökken,
lassul az ingervezetés, mindez bradycardiát és hypotoniát okoz. A szívre gyakorolt
hatásnak azonban terápiás haszna is lehet, lásd a lidocain antiarrhythmiás
szerként való használatát.
 kis mértékben hatnak a simaizmok működésére is, az erek, a légutak és a GI
tractus izmai elernyednek
 hiperszenzitivitási reakció → a valódi allergia ritka, elsősorban az
észterszármazékonál jelentkezhet, mivel metabolizmusuk során p-
aminobenzoesav keletkezik, amely hapténként viselkedhet → atópiás
 személyekben urticaria, angiooedema, asthmás roham, súlyos esetben
anaphylaxia is kialakulhat. Sokkal gyakoribb, hogy a betegek a felszívódott
katecholaminok hatását élik meg allergiaként, holott ez nem tekinthető
ténylegesen annak (ez felelős a fogorvosi székben történő rosszullétek döntő
többségéért)

A helyi érzéstelenítés fajtái:

 felületi → spray vagy cseppek formájában a nyálkahártyára juttatjuk a szert,
melyek szabadon diffundálva jutnak el az érző idegvégződésekig → elsősorban a
szemészetben, fogászatban, gégészetben használatos kellemetlen beavatkozás
előtt. Erre a célra procain nem használható, mivel rosszul diffundál, és
hatáserrősége is kicsi.
 infiltrációs → injekció segítségével a subcutisba juttatjuk az érzéstelenítőt, így
szintén az idegvégződések blokkolhatók több ponton
 vezetéses → egy nagyobb idegtörzs köré fecskendezzük a szert, így az ideg ellátási
területének megfelelően alakul ki anesztézia → ilyenek a plexus blokádok, ahol
akár a teljes végtagra kiterjedő érzéstelenséget hozhatunk létre, vagy a n.
mandibularis érzéstelenítése fogászati beavatkozások során
 spinalis → a szert a subarachnoidealis tébe juttatjuk be, általában a III-IV. lumbalis
csigolya magasságában → az ettől distalis elhelyezkedő szegmentumokra
kiterjedő anesztéziát eredményez → gyakran alkalmazzák urológiai és
nőgyógyászati műtétek alkalmával
 epiduralis → a durán kívülre, de a csontos gerinccsatornán belülre adjuk a szert →
szintén a derék alatti területek érzéstelenítésére szolgál, valamint használható
tartós, gyógyszerrel nem befolyásolható fájdalmak csillapítására is

Hisztamin és antihisztaminikumok

A szerotoninhoz hasonló biogén amin vegyület, az általános bevezetőt lásd ott!

Szintézis, metabolizmus: Bioszintézisének kiindulási anyaga a hisztidin, melyből a

hisztidin-dekarboxiláz által katalizált reakcióban egy lépésben hisztamin keletkezik → az
enzim B6 vitamin kofaktorral működik, így ennek hiánya csökkenti a képződést. A szintézis
elsősorban a hízósejtek és a basophil granulocyták granulumaiban megy végbe, itt történik a
vegyület raktározása is heparinhoz kötötten→ ezentúl kisebb mennyiségben megtalálható
még a gyomor nyálkahártya egyes sejtjeiben és a KIR hisztaminerg neuronjaiban is.
A hisztamin felszabadulása a granulumokból alapvetően kétféle módon jöhet létre:
 receptor mediált felszabadulás → az I-es típusú hiperszenzitivitási reakció
részeként IgE-mediált útvonalon zajlik → különböző allergének hatására a
hízósejtek felszínén keresztkötés jön létre az Fcε receptorok között, amely az ic.
 Ca-szint növekedését eredményezi, ez vezet a degranulációhoz → ezen az úton
nemcsak a hisztamin, hanem más preformált mediátorok (bradykinin, szerotonin,
proteázok) is felszabadulnak, valamint megindul a prosztaglandinok és a
leukotriének szintézise is
 receptorfüggetlen felszabadulás → ennek az alapja az, hogy a hisztamin egy
bázikus jellegű vegyület, így képes a savas heparinnal komplexet képezni a
granulumon belül → emiatt egyes szintén bázikus karakterű gyógyszerek képesek
a hisztamint kiszorítani ebből a komplexből → ilyen szer pl. a morphin, a
vancomycin, vagy egyes perifériás izomrelaxánsok, melyeknél jellemző
mellékhatás a hisztaminfelszabadító képesség

A hisztamin lebontását egy metil-transzferáz enzim katalizálja, melynek eredményeképpen

N-metil-hisztaminná alakul→ ebből a MAO enzim hatására inaktív metabolitok képződnek,
melyek a vizelettel távoznak a szervezetből.

Hisztamin receptorok: Eddig 4 típusát sikerült azonosítani, mindegyik G-proteinhez

kapcsolt receptor:
H1 → az endothelsejteken, a simaizmokban, a perifériás idegvégződésekben, a
granulocyták és lymphocyták felszínén és a neuronokon is megtalálható → aktivációja
az IP3-DAG útvonalon keresztül ic. Ca-szint növekedést eredményez → elsősorban ez
a receptor vesz részt az allergiás reakciók kapcsán kialakuló vasodilatatio,
permeabilitás fokozódás, oedema, bronchoconstrictio, viszketés, urticaria
kialakulásáért
H2 → a gyomornyálkahártyában és a szívben van jelen → előbbi esetén a parietalis
sejtekre hatva a sósav szekrécióját serkenti, míg a szívben kontraktilitásfokozó hatása
van
H3 → az enteralis plexusban és az agyban preszinaptikusan helyezkedik el → cAMP-
mediált útvonalon a Ca-szintet csökkenti, így a hisztamin felszabadulását gátolni fogja
→ negatív feed-back hatás
H4 → a myelopoetikus sejteken található, fokozzo a myeloid prekurzorok
differenciációját, valamint serkenti a basophil és eosinophil sejtek kemotaxisát
gyulladás esetén

Összefoglaló táblázat a szervezetben található hisztamin receptorok sajátosságairól:

 ⇓
A fentiekből látszik, hogy a hisztamin hatásai meglehetősen sokrétűek, az élettani
fontosságán túl számos betegség kialakulásában is kulcsszerepe van → I. típusú
hiperszenzitivitási reakció (asthma, rhinitis allergica, gyógyszerallergiák); peptikus
fekélybetegség; carcinoid szindróma; hisztamin-típusú fejfájás.
Ezentúl részt vesz bizonyos KIR-i funkciók, úgymint a táplálékfelvétel, ADH-
szekréció, fájdalomérzés szabályozásában is → ezek elsősorban mint
mellékhatások jelentkeznek a terápia kapcsán.

Antihisztaminok: Kompetitív módon, reverzbilisen képesek gátolni az effektor sejtek

hisztamin receptorait → terápiásan a H1 és a H2 receptor antagonistáknak van jelentőségük,
előbbiek különféle allergiás kórállapotok, míg az utóbbiak a fekélybetegség kezelésében
használatosak (ezek leírását lásd ott!).
A H1 receptor blokkolóknak alapvetően két nagy csoportját különítjük el: 1. és 2. generációs
antihisztaminok.

1. generációs szerek: Manapság már ritkán használatosak, mivel szelektivitásuk kicsi,

a H1 receptor mellett gátolják a muszkarinerg és az α-adrenerg receptorokat is,
valamint a vér-agy gáton átjutva a KIR-ben is magas koncentrációt érnek el → ezek
miatt sok mellékhatásuk van, rosszul tolerált szerek → legfontosabb mellékhatásuk a
szedáció és a szellemi teljesítőkészség csökkentése, melyek a munkavégzést és a
vezetési képességet is korlátozhatják. Ezentúl perifériás antikolinerg hatások,
hypotensio, tachycardia, ritmuszavarok és vérképzőrendszeri eltérések is
előfordulhatnak.
Csoportosításuk a kémai szerkezetük alapján történik, ezek közül a legfontosabbak:
 etilén-diaminok → ide tartozik a chloropyramin (Suprastin) → tabletta és
injekció fomrájában is használható allergiás kórképek tüneti kezelésére, de
jelentős szedatív és antikolinerg hatása van
  etanol-aminok → ilyen szer a dimenhydrinat (Daedalon) és a
diphenhydramin (Benadryl) → elsősorban hányáscsillapítóként
használatosak az utazással kapcsolatos hányinger kezelésében → ennek
hátterében az áll, hogy gátolják az area postrema H 1 receptorait. A
dimenhydrinat és a Ca-csatorna blokkoló cinnarizin fix dózisú
kombinációját (Arlevert) az akut vestibularis szindróma tüneti kezelésére
használják, hatékonyan csökkenti a szédüléshez társuló vegetatív
tüneteket.
 fenotiazinok → ide tartozik a promethazin, mely egyúttal egy I. generációs
antipszichotikum is → szintén van hányáscsillapító hatása + helyi
érzéstelenítő szer
 piperazinok → legfontosabb képviselőjük a hydroxyzin (Atarax) →
antihisztamin hatása mellett 5-HT2A receptor, D2-receptor és α1-
antagonista is → altatóként, anxiolitikumként is használatos, tartós
használat mellett extrapiramidális mozgászavarokat (dyskinesia) okozhat

2. generációs szerek: Modernebb szerek, legnagyobb előnyük, hogy nem jutnak át a

vér-agy gáton, és jóval szelektívebbek a H 1-receptorra, ezért mellékhatásspektrumuk
sokkal kedvezőbb → nincs szedatív és antimuszkarinerg hatásuk.
Legfontosabb képviselőik:
 loratadin (Claritine), desloratadin (Lordestin, Aerius), cetirizin (Zyrtec),
levocetirizin (Zilola, Cezera) → az elsőként választandó szerek allergiás
tünetek esetén, mind szisztémásan, mind helyileg szemcsepp vagy
orrspray formájában használatosak → mérséklik az orrfolyást, a viszketést,
a tüsszögést, a szemtüneteket és a bőrkiütést. Legfőbb indikációjukat az
allergiás rhinitis és conjunctivitis, valamint az urticaria valamennyi formája
jelenti, ilyenkor napi egyszeri adagolás is elegendő, mivel a szerek
hatástartama meghaladja a 24 órát. Anaphylaxia esetén csupán adjuváns
szernek számítanak, hiszen ott az erélyesebb, azonnali hatású adrenalin és
szteroid választandó elsőként.
A fentiek közül a desloratadint és a levocetirizint tartják a legkorszerűbb
antihisztaminnak, újabb tanulmányok kimutatták, hogy H1-receptor gátló
hatásuk mellett egyéb farmakológiai hatással is bírnak:
o antiinflammatorikus hatás → megakadályozzák az eosinophil
granulocyták kemotaxisát és degranulációját, csökkentik a
neutrofilek és T-lymphocyták szöveti infiltrációját, valamint
mérséklik a thrombocyták IgE-mediált aktivációját is
o antivirális hatás → csökkentik az nyálkahártyasejtek ICAM-1
expresszióját, amely a rhinovírus adhéziójáért is felelős → ebből
adódóan felső légúti rhinovírus fertőzésekben is hatékonyak
lehetnek
 terfenadin, astemizol, fexofenadin → KIR-be nem lépnek be, emiatt náluk
kell legkevésbé szedatív mellékhatásra számolni → ugyanakkor parciális
agonista hatással rendelkeznek a szív H2 receptorain, emellett képesek
 gátolni a HERG-gén által kódolt K-csatornát is, így jelentős arrhythmogén
hatásuk van → plazmaszintjük hirtelen emelkedése ventricularis
tachycardia kialakulását okozhatja, főleg ha más CYP enzimen
metabolizálódó szerrel együtt adják őket → emiatt manapság már ritkán
használt szerek

A renin-angiotenzin rendszeren ható szerek

A RAS a vérnyomás szabályozásának egyik legfontosabb neurohumorális komponense,

ugyanakkor patofiziológiai szerepe is bizonyított különböző cardiovascularis betegségek
kialakulásában → gyógyszeres befolyásolása hatékony lehet ezen állapotokban,
leggyakrabban, mint antihypertensivumok kerülnek alkalmazásra.
A rendszer fiziológiás aktivációja több lépésben zajlik → a kiinduló anyag a renin, melyet a
vese afferens arterioláinak falában lévő módosult simaizomsejtek (juxtaglomeruláris sejtek)
termelnek → felszabadulásának három fő ingere van: a vese vérátáramlásának csökkenése
(hypotensio, vérveszteség, ischaemia); a β1-receptor aktivitásának fokozódása; NaCl fokozott
ürítése és hiánya, melyet a macula densa sejtjei érzékelnek → maga a renin egy proteolitikus
enzim, melynek fő feladata a keringésben lévő, máj által termelt angiotenzinogén hasítása
angiotenzin I molekulává, ennek mennyisége egyenesen arányos a felszabaduló renin
mennyiségével. A következő fontos lépést az angiotenzin I → angiotenzin II átalakulás
jelenti, melyet az ACE enzim katalizál, ez a reakció az endothel külső felszínére lokalizált → az
így keletkezett AT II felelős valamennyi biológiai hatás kiváltásáért, melyek szisztémásan
érvényesülnek, receptoriálisan az AT1 altípushoz kötöttek. Az ACE nem specifikus enzim, az
AT I mellett képes hasítani a bradykinint, a P-anyagot és az encephalinokat is, ennek terápiás
következményei is lesznek (lásd később) → fiziológiás hatások:
 gyors presszor válasz
o direkt érszűkítő hatás a vascularis simaizmon lévő receptor ingerlésével →
Gq fehérjéhez kapcsolt, az IP3 jelátviteli útvonalon növeli az intracelluláris
Ca-szintet, mely contractiot hoz létre
o indirekt érszűkítő hatás a preszinaptikusan elhelyezkedő receptorok
izgatásával → ugyanezen jelátviteli út révén fokozza a noradrenalin
felszabadulását
o fokozza a catecholaminok kiáramlását a mellékvesevelőből
o növeli a KIR-i szimpatikus tónust
 lassú presszor válasz
o fokozza az aldoszteron felszabadulását a mellékvesekéregből → az itt lévő
AT1 receptorok serkentő G-fehérjéhez kötöttek, adenilát-cikláz és protein
kináz A aktiváción keresztül hatnak → a felszabaduló aldoszteron fokozza
a Na és a víz visszaszívódását a tubulusokban, ezzel fokozza a keringő
vérmennyiséget, ugyanakkor K-depléciót eredményez
 o direkt serkenti a Na-visszaszívását a proximalis tubulusban
o direkt veseér szűkületet okoz, ezzel csökkenti a GFR-t, ami további Na és
víz retencióját eredményezi
 proliferatív hatások → sejtmagreceptorok aktiválásával protoonkogének,
növekedési faktorok és bizonyos strukturális fehérjék szintézisét fokozza → a
szívben hypertrophiát és remodellációt, az erek falában simaizom profilerációt és
atherogenesist provokál → hemodinamikai hatásai miatt romlik a szív
teljesítménye
Az AT1 receptor mellett elkülönítünk egy AT2 altípust is, ennek jelentősége még
pontosan nem ismert, de annyi bizonyos, hogy az előbbiekkel gyakorlatilag ellentétes
hatásokat fejt ki → vasodilatatiot és vérnyomáscsökkenést okoz, emellett
antiproliferatív hatású, a cardiovascularis remodelláció ellenében hat.

A fentiek mellett beszélhetünk egy ún. szöveti renin-angiotenzin rendszerről is → az

angiotenzinogén nemcsak a májban, hanem az erek tunica mediájában lévő fibroblastokban
és simaizomsejtekben is termelődhet, valamint a tunica adventitiában is találhatók olyan
enzimek, melyek képesek az AT II képzésére (pl. chimase enzim) → ily módon az AT II az ACE-
től független útvonalon is keletkezhet, ennek a jelentősége még nem teljesen ismert, viszont
azok a szerek, melyek ezt a rendszert is képesek gátolni, jelentősebb hatást tudnak elérni.

A RAS befolyásolására jelenleg 3 gyógyszercsalád áll rendelkezésre: az ACE-gátlók, a

angiotenzin-receptor blokkolók és a direkt renin inhibitorok → előbbi kettőt már
kiterjedten használják a terápiában, míg utóbbi csoport viszonylag újnak számít, a legtöbb
szer még klinikai kipróbálás alatt áll.

ACE-gátlók: A legszélesebb körben alkalmazott gyógyszercsalád, valamennyi hypertonia

formában csökkentik a szisztolés és diasztolést nyomást, emellett kiválóan alkalmazhatóak
pangásos szívelégtelenségben, diabetes mellitusban és krónikus veseelégtelenségben is → a
hypertonia kezelésében önmagukban is hatékonyak, de más szerekkel kombinálva hatásuk
tovább növelhető.

hatásmechanizmus: Szelektív módon gátolják az ACE működését, így csökkentik a

keringő AT II mennyiségét → antihypertensiv hatásuk ezáltal több ponton érvényesül:
 mivel csökken az AT II mennyisége, ezért mérséklődik a receptoriális úton
létrejövő vasonconstrictio → értágulatot és a perifériás ellenállás
csökkenését eredményezi
 gátlás alá kerül az aldoszteron szekréciója → fokozódik a Na-ürítés, ezzel
csökken a keringő vérvolumen, káliumszint ezzel ellentétesen növekedni
fog
 preszinaptikusan csökken a noradrenalin felszabadulása → indirekt
értágító hatás
  a bradykinin szint emelkedése kétszeresen is hozzájárul a
vérnyomáscsökkentő hatásához: az erek falában lévő B2 receptorához
kapcsolódva foszfolipáz C aktivációt és Ca-szint emelkedést okoz→ ennek
két következménye lesz:
o foszfolipáz A2 aktiválódik, ezzel megnő a PGI2 szintje, amely potens
vasodilatator hatású → itt kell megemlíteni az ACE-gátlók
interakcióját a nem szteroid gyulladáscsökkentőkkel, ezek ugyanis
a ciklooxigenáz útvonal gátlása révén csökkentik a PGI2 szintet, így
mérséklik a vérnyomáscsökkentő hatást is → együttes szedés
esetén dóziskorrekcióra van szükség
o aktiválódik a Ca-calmodulin függő NO-szintáz, a keletkezett NO
bediffundál az érsimaizomba, ahol aktiválja a guanilát-ciklázt, így az
intracelluláris cGMP szint megnő → a Ca-csatornák záródását váltja
ki, amely simaizom-relaxációt eredményez
 általánosságban csökkentik a szimpatikus tónust
 antiproliferatív hatások → a remodelláció mérséklése miatt
cardioprotektív hatásúak

Ezen terápiás hatások mellett az ACE-gátlóknak vannak ún. pleiotróp hatásai is,
melyek egyfajta kedvező mellékhatásként foghatók fel:
 javítják a kognitív funkciókat → ennek hátterében a P-anyag és az
encephalinok mennyiségének növekedése áll, melyek memóriajavító
hatásúak
 hangulatjavító hatás → részben az encephalinok, részben az endorphin
szint hirtelen megnövekedése miatt
 inzulinérzékenyítő hatás → a kialakuló hyperkalaemia miatt az inzulin
elválasztása fokozódik → ennek köszönhető hatékonyságuk diabetes
mellitus és metabolikus szindróma esetén → csökkentik a diabetes
incidenciáját a magas kockázatú betegekben, emellett a már meglévő
betegség esetén csökken a szövődmények gyakorisága

osztályozás: Bár valamennyi ACE-gátló alapvető farmakológiai hatása és indikációs

köre hasonló, a kémiai a szerkezetük alapján mégis hagyományosan három nagyobb
csoportba sorolhatjuk őket:
 kéntartalmú vegyületek → szerkezetükben –SH csoportot tartalmaznak,
ide sorolható valamennyi ACE-gátló prototípus vegyülete, a captopril
(Tensiomin) → ennek a vegyületnek jellegzetessége, hogy nem prodrug,
tehát önmagában is aktív → a forgalomban lévő készítmény 12,5 vagy 25
mg-os dózisban elérhető, a hypertoniás krízisállapotok sürgősségi
kezelésére használják → a tablettát szét kell rágni vagy a nyelv alá
 helyezve várni a feloldódását → kb. 8-10 perc alatt fejti ki a hatását,
hatástalanság esetén 20 percenként ismételhető.
 karboxil-csoportot tartalmazó vegyületek → szöveti támadáspontú szerek,
ezért valamivel hatékonyabb vérnyomáscsökkentők, emellett lipofil
jellegük miatt jól diffundálnak az atheroscleroticus erek falába is → ide
tartozik az enalapril (Ednyt, Renitec), a ramipril (Tritace), a lisinopril
(Lisopress, Lisonorm), a perindopril (Coverex-AS). Valamennyi szer
prodrug, a felszívódást követően a májban észterázok hatására alakulnak
át aktív vegyületté → kivételt képez a lisinopril, mely a captoprilhoz
hasonlóan önmagában is aktív. A szerek eliminációja a vesén keresztül
történik.
 foszfortartalmú vegyületek → legfontosabb képviselője a fosinopril
(Monopril, Fosinogen) → az előbbiektől eltérően eliminációjában a vese és
a máj fele-fele arányban vesz részt, így csökkent vesefunkció esetén
előnyösebb ezt választani
indikációk:
 szívelégtelenség → a csökkent ejekciós frakciójú szívelégtelenségben
(HFREF) alapterápia, bizonyítottan csökkenti az össz- és a kardiovaszkuláris
halálozást és a szívelégtelenség progresszióját → ebben az indikációban
elsősorban ramiprilt, perindoprilt, esetleg enalaprilt használják → a
vérnyomáscsökkentő hatásuk miatt nagyon alacsony dózissal kell kezdeni,
majd a dózist havonta lehet duplázni a céldózis eléréséig → napi céldózisok:
ramipril és perindopril esetén 10 mg, enalapril esetén 20 mg.
 hypertonia → itt is bázisterápiaként tartják számon őket, ha szükséges más
hatástani csoportba tartozó szerekkel is kombinálhatóak (kivéve ARB-vel!)
 iszkémiás szívbetegség különféle formái → elsősorban a perindopril és a
ramipril választandó, szekunder prevencióra is használhatóak
 diabeteses nephropathia → mind az afferens, mind az efferens renalis
artériát dilatálja, ezáltal csökkenti a glomeruláris kapilláris nyomást, továbbá
gátolja a mesangialis sejtek proliferációját

A ramipril volt az első olyan ACE-gátló, melynek CV rizikót csökkentő

hatását tanulmányok ki tudták mutatni → vérnyomáscsökkentő hatása 1-2
órán belül jelentkezik, egyszeri bevételt követően is 24 órán keresztül
hatásos, de maximális hatása 3-4 hét tartós szedés után alakul ki →
különösen előnyös a hatása AMI-on átesett betegeknél, ahol más ACE-
gátlókhoz képest a mortalitást szignifikánsan jobban mérsékli, ezért az
AMI szekunder prevenciójában az elsőként választandó
vérnyomáscsökkentő szer. Ezentúl jelentősen csökkenti a cukorbetegek
veseszövődményeinek kialakulását, így akár mikro-, akár
makroalbuminuria esetén javasolható. Adható továbbá tünetekkel járó
 szívelégtelenség kezelésére, stroke-ot követően, illetve perifériás artériás
betegségben is.

mellékhatások: Viszonylag jól tolerált szerek, a jelentkező nem kívánt hatások

általában enyhék és ritkán fordulnak elő:
 leggyakoribb a száraz köhögés, mely a betegek 5-20%-ban jelentkezik,
többnyire a kezelés első hat hónapjában, nőkben valamivel gyakoribb,
kialakulása dózistól független → hátterében a megnövekvő bradykinin
szint áll, mely a légutak irritatív receptorait ingerli, ez kínzó köhögést
eredményez → időnként annyira rosszul tolerálják a betegek, hogy a
terápia megszakítására van szükség
 más antihypertensivumokkal együtt alkalmazva jelentősebb
vérnyomáscsökkenés alakulhat ki → ilyenkor kisebb dózisokat kell
használni
 hyperkalaemia → többnyire csak csökkent vesefunkció vagy más K-
megtakarító diuretikum mellett jelentkezik
 angioneuroticus oedema → ritka, a betegek kb. 0,1-0,5%-ában jelentkezik
a terápia első hetében → hátterében szintén a bradykinin szint
emelkedése áll, ez ugyanis lokálisan vasodilatatiot és permeabilitás-
fokozódást vált ki → többnyire az ajkak, a nyelv duzzanatával és légúti
obstrukcióval jelentkezik
 kétoldali a. renalis stenosis esetén akut veseelégtelenséget provokálhat,
ennek hátterében a vese mikrocirkulációjára gyakorolt hatása áll →
ilyenkor kontraindikált a használata
 teratogén hatás → a 2. és a 3. trimeszterben bizonyítottan fejlődési
rendellenességeket okoz, ezért terhesség esetén tilos az adása
 extrém ritkán ízérzékelési zavarokat, neutropeniát és hepatotoxicitást
okozhat
Összefoglaló táblázat az ACE-gátlók farmakokinetikai sajátosságairól:

Összefoglaló táblázat a hazánkban leggyakrabban használt ACE-gátlókról adagolásáról és

indikációiról:

Angiotenzin-receptor blokkolók: Szelektív módon gátolják az AT1 receptor, így az

összes ezen kifejeződő hatást is → magát a keringő AT II szintet nem befolyásolják, annak
kötődését eltolják az AT2 irányába, ennek elméletben a receptor jellegéből adódóan kedvező
terápiás hatásai lennének, de ez jelenleg még nem bizonyított. Bár indikációs körül
megegyezik az ACE-gátlóékkal, hatásuk nem jobb azokénál, sőt a tanulmányok szerint hosszú
távon nem befolyásolják a cardiovascularis betegségekből adódó hospitalizációt és
mortalitást. Két legfontosabb képviselőjük a losartan (Cozaar) és a valsartan (Diovan,
Valsacor), ezek olyan hypertoniák kezelésére is alkalmasak, melyek más antihypertensiv
terápiára nem reagálnak → ebbe a csoportba tartozik még az irbesartan (Aprovel), a
candesartan és a telmisartan (Micardis).
Gyakorlati szempontból a legnagyobb előnyük, hogy nem emelik a bradykinin szintet, így az
ebből adódó kellemetlen mellékhatások sem jelentkeznek („köhögésmentes ACE-gátlók”) →
ACE-intolerancia esetén ezek az elsőként választandó szerek. A bradykinin szint
emelkedésének elmaradása viszont hátrányos is, mivel ezáltal annak vérnyomáscsökkentő
hatása sem jelentkezik. Egyéb mellékhatásai és kontraindikációi az ACE-gátlókéval egyeznek
meg.

Direkt renin inhibitorok: Elméletben több lehetőség lenne a renin hatásainak

kivédésére, úgymint a renin ellenes antitestek, a proreninek és az angiotenziogén-analógok,
de terápiásan csak ez utóbbi csoport került használatra → legfontosabb származék az
aliskiren, mely az angiotenzinogénnel kompetitív módon képes a renin aktív centrumához
kötődni meggátolva ezzel az AT I képződését → mivel nem peptid természetű analóg, ezért
szájon át is alkalmazható, indikációs körét a hypertonia (ACE-gátlókkal vagy AT 1-receptor
blokkolókkal együtt adva szinergista hatású) és a cardialis decompensatio jelenti, de a
mellékhatásspektruma nem túl kedvező, emiatt ritkán alkalmazzák.
 16. tétel

Hipotalamikus és hipofízis hormonok

A hypothalamo-hypophysealis rendszer a neuroendokrin szabályozás központi szerve → a

hypothalamus parvocellularis magjaiban ún. releasing hormonok termelődnek, melyek egy
portális érrendszeren keresztül az adenohypophysisbe jutnak, és itt ún. trophormonok
termelését serkentik → a releasing hormonok kiáramlásának cirkadián ritmusa van, ez
biztosítja a tropsejtek pulzatilis hormonszekrécióját, amely szükséges a célsejtek
hormonérzékenységének fenntartásához. A trophormonok a perifériásan elhelyezkedő belső
elválasztású mirigyek szekrécióját fokozzák, melyek aztán negatív feed-back révén
visszahatnak a központra → így az ebben a tengelyben elhelyezkedő szervek funkcionális
egységet alkotnak.
A hypothalamicus hormonoknak egy másik csoportját az ún. inhibiting hormonok jelentik,
melyek az adenohypophysis hormontermelését gátolják → két ilyen hormon ismert: a
dopamin (prolactin inhibiting factor), mely a prolactin konstans szekrécióját gátolja, valamint
a szomatosztatin, mely a növekedési hormonra gyakorol negatív hatást.
A hypothalamus magnocelluláris magjaiban (n. supraopticus és n. paraventricularis) ADH és
oxytocin termelődik, melyek az innen kiinduló idegi pályák közvetítésével a hypophysis
hátulsó lebenyébe jutnak, és a megfelelő ingerek hatására innen kerülnek szekrécióra.

⇓
a hypothalamicus és a hypophysealis hormonok felhasználásnak alapvetően 2
indikációja van: egyrészt a diagnosztikus vizsgálatok, mellyel az adott tengely
funkciója vizsgálható, másrészt a szubsztitúciós terápia hormonhiány esetén
Növekedési hormon (GH) tengely:

GHRH: A hypophysis somatotrop sejtjein lévő G-fehérjéhez kapcsolt receptorához

kötődve serkenti a GH termelődését → nincs terápiás alkalmazása, csupán
diagnosztikai céllal, a GH hiány kimutatására használják.

GH (somatotropin): Az első életévet követően a postnatalis növekedés legfőbb

szabályozója → legfontosabb direkt hatása, hogy fokozza az epiphysis porcban a
chondrocyták proliferációját, ezáltal serkenti a csöves csontok hosszanti növekedését.
Az intermedier anyagcserére gyakorolt hatása kettős, fokozza a lipolízist és a glikogén
lebontását (kontrainzuláris hormon!), a fehérjeszintézist viszont fokozza, hatására nő
az izomtömeg és pozitív nitrogén egyensúly alakul ki. A GH indirekt hatásai jórészt az
IGF-1 (somatomedin C) fehérjén keresztül valósulnak meg, mely a májban képződik
GH hatására.

GH agonisták: Rekombináns DNS technikával előállított GH analógok, melyek

hatásai a hormonnal megegyezőek → indikációi: gyermek- és felnőttkori GH
hiányos állapot (elhízással, alacsony termettel, hypoglycaemiával jár együtt);
genetikai szindrómák (Turner és Prader-Willi-szindróma); gyermekkori
krónikus veseelégtelenség; idiopathiás alacsony termet; AIDS-es betegekben
→ fontos, hogy a hormonpótlást minden esetben a növekedési porc záródása
előtt kell megkezdeni!
 somatropin → sc. injekció formájában adják az indikációnak és a
gyermek testtömegének megfelelő dózisban
 mecasermin → humán rekombináns IGF-1 és humán rekombináns
IGF binding protein-3 keveréke → az előbbinél hosszabb
hatástartamú, kevesebb mellékhatással bíró szer
A GH agonisták alkalmazása nem javallt aktív vagy gyógyult daganatos
betegség esetén, mert a szerek fokozhatják a daganatok növekedését. Szintén
nem ajánlott adásuk intracranialis nyomásfokozódásra utaló jelek (gyakori
fejfájás, látászavar, szemmozgászavar) esetén.

GH antagonisták: Két fő vegyület tartozik ide:

 szomatosztatin analógok → a hypothalamicus szomatosztatin
szintetikus származékai, a klinikai gyakorlatban elsősorban az
octreotid és a lanreotid használatos → előbbi egy 8 aminosavból
felépülő peptid, míg utóbbi ennek egy jóval hosszabb hatástartamú
származéka → a somatotrop sejteken lévő szomatosztatin
receptorhoz kötődve gátolják a GH elválasztását. Legfőbb
indikációjukat a felnőttkori GH-túltermelés (acromegalia) jelenti,
emellett adhatóak carcinoid szindrómában vagy más
neuroendokrin tumorokban, mivel az ezekhez társuló
hormontermelést is képes csökkenteni. Egy speciális alkalmazási
 körük az oesophagus-varix vérzés, ilyenkor iv. infúzió formájában
adagolják → csökkentik a portális vénás nyomást.
Rövid távon adagolva mellékhatásként GI panaszokat okoznak
(haspuffadás, hasmenés, steatorrhea, székrekedés), mivel a
szomatosztatin az emésztőmirigyek működésére általános gátló
hatást gyakorol, ebből adódóan emésztési zavarok jelentkeznek.
Krónikus adagolás mellett legfontosabb mellékhatásuk az
epekőképződés serkentése, mivel az epehólyag motilitását
csökkentik, ezért az epe besűrűsödését okozzák (epe „sludging”).
 pegvisomant → egy mutáns GH pegilált származéka, mely a
perifériás GH receptorokat blokkolja, tehát nem a GH elválasztását,
hanem hatásának a kifejlődését gátolja → az acromegalia
kezelésében használják abban az esetben, ha a szomatosztatin
analógok hatása nem kielégítő, vagy a hypophysectomia ellenére is
magas hormonszintek maradnak → az esetek 90%-ában képes a
keringő IGF-1 szintet normalizálni, de a negatív feed-back kiesése
miatt a GH szintet tovább növeli, amely hosszú távon a tumor
méretének növekedését okozhatja → emiatt a macroadenomás
betegek szoros követést igényelnek.

Pajzsmirigy tengely:

TRH: Mindössze 3 aminosavból felépülő peptidhormon → a hypophysis thyreotrop

sejtein lévő receptorán keresztül fokozza a TSH szekrécióját, emellett a prolaktin
szintet is növeli → elválasztása stressz hatására csökken, míg a hideg és a pszichotikus
állapotok növelik a szekréciót. Alkalmazása: TRH-teszt → iv. adott TRH hatására
normálisan a TSH és a perifériás hormonszintek emelkednek → differenciálni képes a
szekunder (hypophysier) és a tercier (hypothalamicus) hypothyreosist.

TSH: α és β-alegységből felépülő glikoprotein hormon, melynek α-alegysége

szerkezetileg azonos a hCG, a LH és a FSH hormonok α-alegységével, míg β-alegysége
felelős a specifikus hatásokért → legfőbb hatása, hogy serkenti a pajzsmirigy
folliculusok T3 és T4 termelését, hatására megnő a mirigy mérete. A TSH-szint mérése
a legalkalmasabb diagnosztikus vizsgálat a pajzsmirigy funkció megítélésére,
egyértelműen jelzi a hyper- vagy hypothyerotikus állapotot.

Adrenális tengely:

CRH: A corticotrop sejtekre hatva fokozza a POMC gén expresszióját, ezáltal megnő a
proopiomelanocortin szint → ez egy prekurzor fehérje, melyből többszöri
proteolítikus hasítás révén ACTH, β- és γ-lipotropin, valamint MSH képződik. A CRH
elválasztása stressz hatására fokozódik. Alkalmazása: CRH-teszt → 1 µg/kg CRH iv.
adását normálisan az ACTH és a kortizol szint emelkedése kíséri → Cushing-kór esetén
 mindkettő meredeken emelkedik, míg ectópiás hormonszekréció esetén ez nem
látható.

ACTH: A mellékvesekéreg sejtjeire hatva fokozza a kortizol, a mineralokortikoidok és

az androgének termelését → alapvető szerepe van a mellékvesekéreg szöveti
állományának fenntartásában, ACTH hiányában a zona fasciculata és a zona
reticularis atrophizál. Jellegzetes napszaki ritmusa van, szekréciójának csúcsa a hajnali
órákban a legmagasabb. A fizikális terhelés, a stressz, az akut betegségek és a
hypoglycaemia növelik az elválasztását. Alkalmazás: ACTH-teszt → primer vagy
szekunder mellékvesekéreg-elégtelenség differenciálása

Prolactin: A hypophysis lactotrop sejtjeiben termelődő glikoprotein hormon, szerkezetileg

hasonlóságot mutat a GH-val és a humán placentáris lactogénnel → ez az egyetlen olyan
hypopyhsealis hormon, mely nem áll releasing szabályozás alatt, szekréciója folyamatos
lenne, viszont a hypothalamicus dopamin ezt gátolja, emiatt a prolactin elválasztása is
pulzatilis jellegű. Serkentőleg hat rá a TRH, az étkezés, a szexuális aktivitás és a fizikális vagy
emocionális stressz.
A hormon legfontosabb hatása, hogy terhesség alatt serkenti az emlőmirigy acinus sejtjeinek
proliferációját, ezáltal a szülést követő tejelválasztás elsődleges megindítója és fenntartója.
Ezentúl gátlólag hat a gonadotropin hormonok elválasztására, így szoptatás alatt a nőkben
anovulációt és a menstruáció elmaradását okozza.

hyperprolactinaemia: Leggyakoribb oka a lactotrop sejtekből kiinduló jóindulatú

daganat, de kiválthatják dopamin-antagonista hatású gyógyszerek (lásd
antipszichotikumok!), a hypophysist ért trauma vagy hypothyreosis is (emelkedett
TRH!) → az emelkedett PRL szint rendszertelen menstruációt, infertilitást, a libidó
csökkenését, tejcsorgást okoz. Kezelésében dopamin-agonista hatású szereket
alkalmaznak:
 bromocriptin (Bromoc) → elsőként választandó szer, ergot-alkaloidok közé
tartozik → a hypophysis lactotrop sejtjein lévő D2-receptorhoz kötődve
gátolja a PRL elválasztását. Mellékhatásként leggyakrabban fejfájást,
szédülést, hányinger, orthostaticus hypotensiot okoz, valamint természeténél
fogva vasospasticus hatású.
 cabergolin → az előbbihez hasonló anyarozs származék → kedvezőbb
mellékhatássepktrum + bromocriptin rezisztens esetekben is hatásos lehet
 quinagolid → nem ergot alkaloid, jellemzői hasonlóak a cabergolinhoz

Gonadotropin tengely:

GnRH: A gonadotrop sejteken hatva az LH és az FSH szekrécióját serkenti → fontos,

hogy hatása kétféleképpen érvényesülhet: pulzatilis szekréció mellett serkentő
hatású, mert ez a gonadotrop sejteken up-regulációt vált ki, viszont a folyamatos,
nem pulzatilis jellegű kiáramlása a GnRH-receptorok számának csökkenését váltja ki,
ami a gonadotrop sejtek deszenzitizációját okozza → LH és FSH csökkenés.

GnRH agonisták („relinek”): Különböző hatástartamú GnRH-analógok → a

fentieknek megfelelően tartós adagolás mellett hatásuk két fázisban
jelentkezik: a terápia első 7-10 napjában serkentőleg hatnak, így átmenetileg
súlyosbíthatják az alapbetegség tüneteit („flaire”-jelenség), majd ezt követően
a down-reguláció miatt hypogonadismust okoznak → ebből adódik, hogy
indikációs körük is alapvetően kétféle:
 gonadotropin stimuláció → ritka alkalmazás, mivel a pulzatilis
adagolás megvalósítása nehézkes → szóba jöhet a női vagy férfi
infertilitás kezelésében, valamint késői pubertás korban az LH-
válaszkészség vizsgálatában
 gonadotropin inhibíció → sokkal gyakoribb, folyamatos GnRH
adagolást igényel → elsősorban hormondependens daganatok
(prostatacarcinoma, emlőrák, myoma), endometriosis, ovarium
hyperstimulációs szindróma, PCOS és centrális eredetű pubertas
praecox kezelésében használatosak.
Ide tartozó szerek pl. a buserelin, goserelin, triptorelin vagy a nafarelin → sc.,
im, és orrspray (nafarelin) formájában használhatók

GnRH antagonisták („relixek”): Szintetikus dekapeptidek, melyek kompetitív

módon kötődnek a GnRH receptorához, ezáltal gátolják az endogén GnRH
hatásának érvényesülését → nincs flaire hatásuk, a terápia kezdetétől fogva
blokkoló hatásúak → ilyen szer a genirelix, cetrorelix, abarelix, degarelix.
Indikációk: előrehaladott prostatacarcinoma; asszisztált reprodukciós eljárás
során az LH-szekréció gátlása.

LH: A nőkben ovulációt kiváltó és corpus luteumot fenntartó hatása van, ezentúl
serkenti a theca sejtek androgéntermelését. Férfiakban a here Leydig-sejtjeihez
kötődik és a tesztoszteron szintézisét fokozza.

FSH: Nőkben a petefészek folliculus sejtjeihez kötődik, ahol fokozza a tüszők érését,
valamint a granulosa sejtek aromatáz aktivitását. Férfiakban a Sertolli-sejteken és a
spermatogoniumokon vannak receptorai, nélkülözhetetlen a spermatogenezishez.

Mindkét gonadotropin készítményt használják nőkben az ovuláció indukciójára

asszisztált reprodukciós eljárás során, valamint súlyos gonadotropin hiányos
betegekben szubsztitúciós terápiára. Férfiakban hypogonadotrop
hypogonadismusban és késői pubertásban használhatók a tesztoszterontermelés
fokozása, és a spermatogenezis serkentése érdekében.
 Anyarozs alkaloidok, a migrén terápiája

Más néven ergot alkaloidok → az anyarozs nevű tömlősgomba (Claviceps purpurea) által
termelt természetes vegyületek → hatásuk meglehetősen összetett, alapvetően α-
antagonisták, de rendelkeznek α1-receptor parciális agonista, továbbá szerotonin receptor
agonista/antagonista és dopamin agonista hatásokkal is → ugyanakkor, ha a vegyületeket
kémiai úton hidráljuk, az így kapott „dihidro” származékok már erőteljesebb α-blokkolók. Az
ide tartozó vegyületeket még ma is sokféle indikációban használják:
 ergometrin (ergonovin) → erőteljes tónusos méhkontrakciókat okoz, ezért
alkalmas a szülést követően a vérzés csillapítására, és a placenta megszületésének
serkentésére (Ergam belsőleges csepp néven használják a nőgyógyászatban).
Fontos megjegyezni, hogy a szülés megindítására szigorúan tilos használni,
ugyanis az ilyenkor bekövetkező tartós méhkontrakció a placenta véráramlását
rontja, és a magzat elhalhat (korábban a nem kívánt terhességek
megszüntetésére is használatos volt, de olyan erős ischaemiát hozott létre a
méhben, hogy az már az anya életét is veszélyeztette). Mellékhatásként coronaria
spasmust okoz, ami anginát provokálhat, így coronaria betegekben kontraindikált
használata).
 ergotamin → szerotonin agonista hatása miatt alkalmas a migrén tüneti
kezelésére. Hasonló hatásokkal bír a dihidroergotamin és a methysergid is, ez
utóbbi inkább a rohamok profilaxisára alkalmas
 bromocriptin → dopamin receptor agonista hatású, használatos a Parkinson-kór
kezelésében, illetve az elsőként választandó szer hyperprolactinaemia
kezelésében (a tuberoinfundibularis rendszeren hatva gátolja a prolaktin
elválasztását)

Valamennyi anyarozs alkaloid érszűkítő hatással rendelkezik, ezért közös mellékhatásként

hypertensiot és perifériás ischaemiát, Raynaud-szindrómaszerű tüneteket okoznak, emiatt
ilyen állapotokban kontraindikált a használatuk → tartós alkalmazásuk olyan erős
vasoconstriciot hoz létre, hogy a végtagok keringése károsodik, amely akár száraz gangraena
kialakulásához vezethet, ezt a toxikus tünetet ergotizmusnak nevezik (a középkorban az
anyarozzsal fertőzött gabona fogyasztása esetén gyakran előfordult, akkoriban Szent Antal-
tüzének hívták a betegséget).

A migrén: A 2. leggyakoribb primer, nem tüneti jellegű fejfájás → jellemzője a

rohamszerűen jelentkező, többnyire féloldali, lüktető jellegű, fájdalom, mely leginkább
temporalis lokalizációjú → a fájdalom intenzitása egy 10-es skálán 8/9-es erősségű, ami
fizikai terhelésre fokozódik, ezért a napi munkavégzést erősen korlátozza. Emellett kísérő
tünetként többnyire hányinger, fényérzékenység, verejtékezés, sápadt bőr jelentkezik.
A migrénes rohamok döntő többségében a fejfájást egy ún. auratünet előzi meg → ez egy
fokális neurológiai kórjel, mely általában 20-30 percig tart, és attól függően, hogy az agy mely
területéről indul ki, többféle formában jelentkezhet → leggyakrabban az occipitalis
lebenyből indul ki, ezért mint vizuális aura jelenik meg, szikralátással, scotomával vagy
homályos látással jár. Ezentúl lehetnek akusztikus, szenzoros, motoros vagy agytörzsi aurák
is. Az aura jelentősége annyi, hogy fokozza a stroke kockázatát.

patofiziológia: Ma a legelfogadottabb nézet az ún. trigeminovascularis elmélet →

ennek lényege, hogy a n. trigeminus érződúca valamely ismeretlen okból aktiválódik,
és a dura mater körül végződő postganglionaris rostokból neuropeptidek (CGRP, P-
anyag, neurokinin A) szabadulnak fel → ezek egyrészt vasodilatator hatásúak,
másrészt egy perivaszkuláris neurogén gyulladást generálnak, ez a két hatás
együttesen váltja ki a fájdalomérző receptorok aktivációját. Ebből a mechanizmusból
belátható, hogy a migrén terápiájában azok a szerek hatékonyak, melyek
gyulladáscsökkentő vagy vasoconstrictor hatással bírnak.

kezelés: A migrén terápiájában alkalmazott szereket alapvetően két csoportra

oszthatjuk: akut, rohamoldó szerek és profilaktikus szerek

rohamoldó kezelés:
 analgeticumok → hagyományos, nem szteroid
gyulladáscsökkentők, nem minden esetben hatásosak → célszerű
olyan szereket használni, melyek hatása kellően erős, és viszonylag
gyorsan szívódnak fel, leggyakrabban ibuprofen, diclofenac,
naproxen vagy metamizol használatos erre a célra. Ezeket a
szereket gyakran kombinációs készítmény formájában használják,
MO-n két ilyen szer van forgalomban, a Quarelin (metamizol +
drotaverin + coffein) és a Kefalgin (aminofenazon + ergotamin +
coffein).
 antiemeticumok → a rohamot kísérő hányinger csillapítására →
metoclopramid vagy domperidon
 „triptánok” → a leghatékonyabb rohamoldó kezelés → ezek a
vegyületek 5-HT1D receptor (szerotonin) szelektív agonistái,
csökkentik a trigeminalis rostok preszinaptikus végződéseiből
felszabaduló neuropeptidek mennyiségét, ezáltal mind a
gyulladást, mind az extravasatiot mérséklik → alapvegyületük a
sumatriptan (Imigran), manapság ennek hosszabb hatástartamú
származékait, az eletriptant, a zolmitriptant és a naratriptant
használják → nemcsak tabletta, hanem a gyorsabb felszívódás
érdekében sc. injekció és orrspray formájában is kaphatóak. A
vegyületek kisebb mértékben képesek az erek 5-HT 1B receptorához
 is kötődni, elsősorban a coronáriákon, és ott összehúzódást
váltanak ki → ez a hatás károsodott endothel esetén még
kifejezettebb, így ischaemiás szívbetegség esetén kontraindikált a
szerek adása.

A migrén kezelésében használatos rohamoldó szerek összefoglalása

profilaktikus kezelés: Célja a rohamok gyakoriságának csökkentése → akkor

jön szóba, hogyha havonta 3-nál több alkalommal alakulnak ki rohamok, vagy
olyan intenzívek, hogy a beteg mindennapos cselekvését jelentősen
korlátozzák → alapelve, hogy a szerek legkisebb hatásos dózisával kell indítani,
majd folyamatos emeléssel lehet a hatásosságot növelni → alkalmazott
szerek:
 β-blokkolók → propranolol vagy metoprolol használatos, elsősorban
akkor indikáltak, ha a migrén mellé hypertensio, angina vagy
essentialis tremor társul, kontraindikáltak viszont hypotensioban,
bradycardiában és vezetési zavarok esetén
 flunarizin → L-típusú Ca-csatorna gátló, legfontosabb mellékhatása,
hogy depressziót okot, valamint az étvágyat növeli, ezért obesitas és az
anamnézisben szereplő maior depresszió esetén kontraindikál
  triciklikus antidepresszánsok → amitryptilin az elsőként választandó,
főleg akkor, ha a migrén mellé tenziós fejfájás is társul, itt ugyanis ez a
legjobb megelőző szer. Legfőbb mellékhatása a szedáció és az
antikolinerg hatások.
 antiepileptikumok → valproát és topiramát jön szóba
 szerotonin antagonisták → pizotifen, methysergid

A migrénellenes terápia új típusú képviselői a CGRP-receptor antagonista vegyületek

→ az újabb kutatások alapján a CGRP által közvetített hatások játszák a legfontosabb
szerepet a migrén patomechanizmusában → az elsőként megjelent gyógyszerek kis
molekulájú nem peptid típusú vegyületek voltak (telcagepant, olcegepant), melyek a
triptanokkal azonos hatékonyságúnak bizonyultak az akut rohamoldásban → sajnos
később derült fény a szerek potenciális hepatotoxicitására, így kivonásra kerültek.
Ennél még újabb terápiás szerek azok a monoklonális antitestek, melyek vagy magát a
CGRP molekulát, vagy a CGRP-receptort gátolják → hosszú fél életidejű, sc.
adagolható, nagyon specifikusan ható vegyületek, hepatotoxicitás nélkül → 2018-ban
az FDA 3 CGRP ellenes monoklonális antitestet engedélyezett a migrén profilaktikus
terápiájában (erenumab, fremanezumab, galcanezumab) → a tanulmányok alapján
szignifikáns mértékben csökkentik a havi migrénes rohamok számát

Antianginás szerek

Az angina pectoris a myocardium reverzibilis vérellátási zavara miatt kialakuló mellkasi

fájdalom, mely az ischaemiás szívbetegségek leggyakoribb megnyilvánulási formája.
Ischaemiás szívbetegségről beszélünk abban az esetben, ha a szív oxigénigénye és
oxigénellátottsága közötti egyensúly felborul, mely szöveti hypoxiát eredményez →
klinikailag az ischaemiás szívbetegséget két nagy csoportra osztjuk: stabil és instabil
koszorúérbetegség → előbbi esetén átmeneti, nekrózissal nem fenyegető anginás epizódok,
illetve a szív funkicójának lassú, progresszív romlása jellemző. Az instabil
koszorúérbetegséget más néven akut koronária szindrómának nevezik, mely a
koronáriakeringés akut beszűkülését, a myocardium heveny vérellátási zavarát jelenti, és a
szívizom elhalásával jár, vagy azzal fenyeget, potenciálisan életveszélyes szövődményeket
okozva.

Az angina pectorisnak alapvetően 4 típusát különböztetjük meg:

 stabil angina pectoris → Heberden által már a XVIII. században leírásra került,
retrosternalis lokalizációjú, nyomó, szorító jellegű mellkasi fájdalom, mely
többnyire a bal kar irányába, ritkábban az állkapocsba, nyakba, fogakba, lapocka
felé sugárzik. Leggyakrabban fizikai terhelés, emócionális stressz, hideg levegő
 belélegzése, nehéz ételek fogyasztása provokálja, ált. 10-15 percnél rövidebb
ideig tart, és pihenésre vagy nitrát adására szűnik → abban az esetben, ha a
fájdalom három fő jellemzője (jellege, provokációja, megszűnése) ennek
megfelelő, akkor típusos angina pectorisról beszélünk → ilyenkor típusosan
hasonló mértékű terhelés okoz anginát, és a panaszok jelentkezése, időtartama,
jellege, lokalizációja, megszűnésének jellege előre kiszámítható. Atípusos
angináról beszélünk, ha a fenti kritériumok közül csak kettő teljesül. A stabil
angina pectoris patofiziológiai alapját a coronáriák krónikus atherosclerotikus
szűkülete jelenti, mely miatt terhelésre a myocardium vérellátása elégtelenné
válik → a tünetek többnyire legalább 70%-ot elérő, szignifikáns sclerosis esetén
jelentkeznek → eredményeképpen egy ischaemiás lézió alakul ki a szívizomban,
de ez sohasem jár necrosissal. Az esetek túlnyomó részében az EKG-n ischaemiás
jelek kísérik, ez ST-depresszióból és a T-hullám ellapulásából áll.
 instabil angina pectoris → nyugalomban is, vagy egyre kisebb terhelésre
jelentkező, változó intenzitású, pihenésre és nitrátra kevésbé jól reagáló
anginaforma, mely az akut koronária szindróma csoportjába tartozik → alapját
egy instabil atheromás plakk ruptúrája következtében létrejövő thrombosis és
coronaria occlusio adja, mely még időben oldódik, és nem vezet necrosishoz, de
előfutárát jelenti egy később bekövetkező myocardialis infarctusnak. Továbbá
minden újkeletű, első anginás rohamot instabil anginának kell tekinteni, amíg az
instabilitás lehetősége kizárásra nem kerül.
 vasospasticus angina → az ischaemiát a coronáriák vasospasmusa okozza, mely
egészséges éren is előfordulhat, de többnyire az atherosclerotikus plakk
környezetében fordul elő → a fájdalom jellege típusos, de általában nem terhelés
provokálja, nyugalomban is előfordul, nitrátra jól reagál. Speciális formáját jelenti
a Prinzmetal (variáns) angina, ahol a spasmus egy nagy, epicardialis eret érint, és
transmuralis ischaemiát okoz, mely ST-elevációval jár → a panaszok többnyire
éjszaka vagy hajnalban, nyugalmi helyzetben jelentkeznek, ált. hosszabb ideig
tartanak.
 microvascularis angina → terhelésre jelentkező, de a terhelés mértékével sokszor
nem összefüggő, a stabil anginánál erősebb és elhúzódóbb fájdalom, mely nitrátra
kevésbé reagál → a kiserek fokozott tónusa, spasmusa váltja ki, a nagyobb ereken
többnyire nem látható kóros eltérés

A myocardialis oxigénigényt alapvetően 3 tényező határozza meg: a szívizom kontraktilitása,

a szívfrekvencia és a falfeszülés mértéke (ez pedig a preload és az afterload függvénye) →
ezzel szemben az oxigénkínálat a coronariák vascularis rezisztenciájának, a perfúziós
nyomásnak és a diasztolé időtartamának a függvénye → az ischaemia korrekciójának a
lehetőségei ezek alapján vagy az oxigén igény csökkentése, vagy az oxigénkínálat növelése →
előbbi a szív munkájának csökkentésével vagy hatékonyabb metabolizmussal érhető el, míg
az utóbbi a coronáriák dilatációjával → az antianginás szerek alkalmazhatóak megelőzési
célból, vagy a már kialakult roham kezelésére is → az alkalmazható szerek: szerves nitrátok,
β-blokkolók, Ca-csatorna gátlók és egyéb újabb antianginás szerek, tágabb értelemben pedig
ide lehet sorolni az antihyperlipidaemiás és a thrombocyta-aggregáció gátló kezelést is.

Nitrátok és nitritek: A klasszikus Heberden-féle angina leggyakoribb kezelési módja,

jelentős vasodilatatív hatással bíró szerek, hatásukra nagymértékben javul a myocardium
vérellátottsága.

hatásmechanizmus: Az ide tartozó vegyületek ún. NO-donorok, a molekulájukról

enzimatikus úton NO csoportok hasadnak le, ebben a folyamatban több enzim
szerepét is feltételezik, úgy mint a mitokondriális-aldehid-dehidrogenáz, glutation-S-
transzferáz vagy xantin-oxidoreduktáz enzimeket → a lehasadó NO a vascularis
simaizomzatba diffundálva aktiválja a szoluibilis guanilát-cikláz enzimet, ennek révén
intracellulárisan cGMP halmozódik fel → ez egyrészt aktiválja a miozin-foszfatáz
enzimet, mely a miozin könnyű láncának defoszforilációja révén gátolja a simaizom-
kontrakciót, másrészt aktiválódik a protein kináz G is, ez ioncsatornák foszforilálása
révén Ca-szint csökkenést és hiperpolarizációt vált ki, ez szintén relaxáló hatású.

farmakológiai hatások: Erős, szelektív értágító hatással bírnak, mely alapvetően 3

ponton érvényesül:
 coronaria dilatatio → egyaránt tágítják a nagyobb subepicardialis ereket és
az intramuralis kisereket is, így jelentősen javítják a subendocardialis régió
vérellátást is → nagy előnyük, hogy alkalmazásukkor nem alakul ki a
coronaria-steal jelensége → ennek lényege: az atherosclerotikus szűkület
fix ellenállást képez a coronárián, melyet a disztális terület vazodilatációja
nem tud kompenzálni. Ha a szomszédos ép területeken vazodilatáció lép
fel, a véráramlás a kisebb ellenállás felé tolódik el, ez a vért „ellopja” az
egyébként is ischaemiás területeket elől, tovább rontva a szűkült éren való
áramlást → a nitrátok az atherosclerotikus éren is kifejtik vasodilatatív
hatásukat (szemben pl. a szintén értágító dypiridamollal, mely a
collateralis ereket jobban dilatálja), így a distalis területek vérellátása is
javul
 venodilatatio → a postcapillaris venulák tágítása miatt a szívbe beáramló
vér mennyisége csökken, így csökken a szív előterhelése, a végdiasztolés
nyomás és a kamrafal feszülése, mely végső soron tovább javítja a
subendocardialis régió vérellátását, másrészt csökkenti a szív
oxigénigényét
 a terápiás dózisban alkalmazva nincs hatással az artériákra, mivel bennük a
denitrációt végző enzimek aktivitása alacsonyabb, mint a vénás oldalon,
nagyobb dózisban viszont már az artériák is tágulnak, mely az afterload
csökkentése révén szintén mérsékli a szív munkáját
 A rövid hatású szublinguális nitrát készítmények a stabil és a vazospasztikus angina
azonnali oldására, vagy a várható angina prevenciójára (pl. fizikai megterhelés,
szexuális aktivitás előtt) használatosak. Leggyakrabban a glyceril trinitrátot, vagy más
nevén a nitroglicerint alkalmazzák sl. spray vagy tabletta formájában (0,4-0,8 mg/puff
5 percenként ismételve, max. 3x) → ennek denitrációs koefficiense magas, hatása 1-2
perc után kialakul, és kb. 30 percig tart.

A hosszú hatású nitrát készítmények célja az anginás epizódok megelőzése → ide

tartozik az izoszorbid-mononitrát (Olicard, Rangin), az izoszorbid-dinitrát, valamint a
transzdermálisan alkalmazott nitroglicerin → ezek denitrációs koefficiense kicsi, ezért
hatásuk ugyan lassabban áll be, de sokkal tartósabb.

mellékhatások:
 leggyakoribb mellékhatásuk a fejfájás kialakulása, mely az agyi és a
meningeális erek hirtelen tágulata miatt alakul ki, olykor migrénes
rohamot is képesek provokálni → a fejfájást többnyire az arc kipirulása és
szédülés kíséri
 nagyobb dózisban adva súlyos hypotensiot, reflex tachycardiát okoznak,
emiatt 100 Hgmm-es szisztolés vérnyomás alatt kontraindikált a
használatuk. Szignifikáns mértékű aorta vagy mitralis stenosis,
hipertrophiás obstruktív cardiomyopathia esetén egész test steal-effektust
váltanak ki, ennek révén agyi perfúziócsökkenést és collapsust okozhatnak.
 nitráttolerancia → a tartós nitrátterápia kapcsán fellépő hatáscsökkenés,
mely a terápia eredményességét nagyban korlátozhatja → háttere nem
egészen világos, okozhatja a mitokondriális-aldehid-dehidrogenáz
aktivitásának csökkenése, az intracelluláris –SH depléció miatti guanilát-
cikláz aktiváció csökkenése vagy a reaktív oxigén-intermedierek
felhalmozódása → ennek megelőzése érdekében a hosszú hatású
nitrátkészítmények napi 10-12 órás szüneltetése szükséges
 az intracranialis nyomást emelik, ezért az emelkedett IC p kontraindikációt
jelent

interakciók: Egyetlen fontos kölcsönhatást kell kiemelni, ez pedig az erectilis

dysfunctio kezelésére alkalmazott cGMP-foszfodiészteráz gátlókkal (sildenafil,
taldalafil) létrejövő interakció → együttes adás esetén olyan nagymértékben nőhet
meg a cGMP-szint, hogy az súlyos vérnyomásesést és cardiovascularis collapsust
okozhat → együttes használatuk kontraindikált, csak a foszfodiészteráz gátlók
szervezetből való kiürülése után adhatók (48 órával az utolsó bevételt követően).

Egyéb, nitrátokhoz hasonló vegyületek:

 molsidomin (Corvaton)→ spontán, nem enzimatikus NO-donor → önmagában
egy prodrug, a májban fog aktív metabolitjává, a linsidominná átalakulni →
 tabletta formájában szedhető, előnye, hogy nem meríti ki annyira a NO-rendszert,
ezért ritkábban alakul ki a nitráttolerancia alkalmazása alatt
 nicorandil (Angedil) → kettős hatásmódú vegyület, amellett, hogy NO-donor,
képes az ún. ATP-függő K-csatornák megnyitására, ez hiperpolarizációt vált ki, ami
pedig gátolja a feszültségfüggő Ca-csatornák aktivációját → egyaránt tágítja az
artériákat és a vénákat is. Krónikus, stabil angina esetén használatos abban az
esetben, ha az optimális terápia ellenére is fennállnak a tünetek. Mellékhatásai a
nitrátokéhoz hasonló, de kettős támadáspontja miatt gyakrabban jelennek meg.
 nitroprusszid-nátrium → nem enzimatikus NO-donor, vénákat és artériákat
egyaránt tágítja → elsődleges indikációját nem az angina jelenti, hanem a
hypertensiv krízis, ahol parenteralis formában alkalmazzák, hatástartama rövid →
hátrányos tulajdonsága, hogy lebomlása során cianidok keletkeznek, ami toxikus
tüneteket eredményezhet

Ca-antagonisták: Az L-típusú, feszültségfüggő Ca-csatornák gátlása révén hatnak, többféle

cardiovascularis indikációban javalltak (részleteket lásd a megfelelő tételben!) → antianginás
hatásuk szempontjából a legfontosabb, hogy a szívre negatív chronotrop és inotrop hatással
bírnak, ezentúl értágító hatásuk révén a szív utóterhelését is csökkentik → mindez a szív
oxigénigényének csökkenéséhez vezet. Elsősorban a verapamil és a diltiazem használatosak
ebben az indikációban, a DHP-k közül jórészt csak a nifedipint alkalmazzák.
Hatékonyak mind stabil, mind vasospasticus-anginában, többnyire nitrátokkal kombinálják
őket → fontos megjegyezni, hogy β-blokkolóval együttes adása veszélyes lehet, mivel
mindkét szer nyújtja az átvezetési időt, ezért együttesen manifeszt AV-blokkot
provokálhatnak.

β-blokkolók: Az előbbihez hasonló módon negatív chronotrop, dromotrop és inotrop

hatásaik révén csökkentik a szív oxigénigényét, valamint általában véve mérséklik a
szimpatikus tónust → valamennyi anginában hatásosak, kivéve a vasospasticusat, ezt ugyanis
ronthatják is → ennek oka, hogy a coronariákon lévő β 2-receptorok gátlásával
vasoconstrictiot okoznak. Leggyakrabban a metoprolol, bisoprolol, nebivolol és a carvedilol
használatos → a terápiát alacsony kezdő dózisokkal kell indítani, majd a tolerálhatóság és a
panaszok függvényében emelni → stabil koszorúérbetegségben a kívánatos szívfrekvencia
60/min körüli. Az előbbi szerekkel ellentétben a tanulmányok szerint a betegek hosszú távú
mortalitását is csökkentik. (további részletek a megfelelő tételben!)

Újabb antianginás szerek:

 ivabradin (Procoralan) → közvetlenül a sinuscsomóra hat, szelektíven képes
gátolni a szív nodalis szöveteiben működő speciális Na-csatornát („funny-áram”),
ezzel gátolja a lassú diasztolés depolarizáció kialakulását → csökkenti a szív
pacemaker aktivitását, ezáltal a szívfrekvenciát és az oxigénigényt, miközben
nincs hatással a szívizom kontraktiliátására és az AV-átvezetési időre → a stabil
angina kezelésére használják elsősorban akkor, ha a beteg nem tolerálja az előbbi
 szereket. Specifikus mellékhatása a fényfelvillanások, fényudvar érzékelése
elsősorban a fényerősség változása esetén → hátterében a retinában lévő Na-
csatornák gátlása áll. Egyéb mellékhatásként bradycardiát, fejfájást és homályos
látást okozhat.
 trimetazidin (Preductal, Moduxin, Adexor) → citoprotektív hatású anyagcsere-
modulátor, mely részlegesen gátolja a zsírsavak β-oxidációját → hatására a
szívizom energiatermelése az oxigénigényes β-oxidáció helyett a glükózoxidáció
irányába terelődik el, így egységnyi oxigénfogyasztás mellett több ATP képződik,
így biztosítva a sejtek oxigénigényét hypoxiás körülmények között. Emellett
fokozza a piruvát-dehidrogenáz enzim működését is, amellyel további energiát
szabadít fel a sejtek számára. Második vonalbeli szerként használható az
antianginás terápiában, az akut rohamok kezelésére nem alkalmas, csak
profilaktikus szer. Hátránya, hogy bizonyítottan növeli a parkinsonizmus
kialakuálásának esélyét
 ranolazin → szelektív, késői Na-csatorna gátló, hatására csökken a sejtekbe
történő Na beáramlás, amely másodlagosan csökkenti az ic. Ca szintet, ezáltal a
szívizmok kontrakcióját, falfeszülését és oxigénigényét. Stabil angina krónikus
kezelésében használatos, elsősorban akkor, ha más terápiára nem reagál.
Hátránya, hogy kismértékű K-csatorna gátló hatása is van, ezáltal QT-idő
megnyúlást okoz, mely ritmuszavart provokálhat.

Az antianginás szerek CV rendszerre gyakorolt hatásainak összefoglalása:

 17. tétel

A pajzsmirigy hormonjai és antithyroid szerek

A pajzsmirigy follicularis sejtjeiben két alapvető fontosságú hormon termelődik, a trijód-

tironin (T3) és a tiroxin (T4) → mindkettő nélkülözhetetlen szereppel bír a magzat szomatikus
és idegrendszeri fejlődésében, a szervezet alapanyagcseréjének szabályozásában és a
homeosztázis fenntartásában → mind túltermelésük, mind hiányuk súlyos
következményekkel jár.

Bioszintézis: Jól meghatározott lépésekből álló folyamat:

1. Jodidion felvétele a pajzsmirigybe egy másodlagosan aktív Na +/I- szimporter
segítségével → a szervezet jódtartalmának döntő többsége a pajzsmirigyben
található, a jodidfelvételt a TSH serkenti, bizonyos anionok (perklorát, tiocianát)
viszont gátolják.
2. A jodidionok jódatomokká történő oxidációja, majd beépülése a tireoglobulin
tirozin oldalláncaiba → mindkét folyamatot a peroxidáz enzim katalizálja. A jódozás
első lépésében a C3 helyen lévő H-atom cserélődik jódra, így monojód-tirozin
keletkezik, majd a második lépésben a C5 helyre kötődik egy újabb jódatom, ezzel
dijód-tirozin képződik. A jódozás folyamata a sejtből éppen kilépő tireoglobulin
molekulán következik be közvetlenül a membrán közelében, a jódozott fehérje pedig
a folliculus kolloidjában raktározódik.
3. A szubsztituált jódtirozinok kondenzációja iodotironinná → amennyiben két dijód-
tirozin kapcsolódik, úgy a tetrajód-tironin, más néven tiroxin (T 4) keletkezik, míg ha
egy dijód- és egy monojód-tirozin kondenzál, akkor trijód-tironin keletkezik.
4. A tireoglobulint tartalmazó kolloid endocitózissal bekerül a sejtbe, majd
proteolitikus hasítás révén a jódtironinok leválnak, és a sejtek basalis felszínén át a
véráramba jutnak → a kijutó hormonok 90%-át T 4 jelenti, de ennek nagy része a
periférián T3-má alakul át, mivel ez utóbbi forma jóval hatékonyabb (lásd később).
5. A vérbe jutó hormonok 99%-a fehérjékhez kötötten kering, döntő többsége (70%-
a) a thyreoid binding globulinhoz (TBG) kapcsolódva → a TBG szintjét számos
pajzsmirigytől független tényező befolyásolja, a májat érintő betegségek és az
ösztrogének fokozzák, az androgének csökkentik, valamint egyes gyógyszerek (NSAID,
phenytoin) a jódot leszoríthatják róla → ennek azért van jelentősége, mert a TBG
változása befolyásolja a keringő szabad hormon mennyiséget, ami nem várt toxikus
tünetek kialakulását eredményezheti. A fennmaradó 30%-ot az albumin és a
tiroxinkötő prealbumin (transztiretin) köti meg.

Szabályozás: Alapját a hypothalamo-hypophysealis-thyreoid tengely képezi → a

hypothalamicus eredetű TRH serkenti a hypophysis thyreotrop sejtjeinek TSH termelését,
mely a perifériás hormonok elválasztásának legerősebb ingere → hatására fokozódik a jód
felvétele a folliculus sejtjeibe, megnő a peroxidáz enzim aktivitása és fokozódik az
endocitózis, valamint a proteolízis is → ennek hatására nő keringésbe jutó hormonok
mennyisége. Mind a perifériás hormonok, mint a TSH negatív feed-back útján visszahat a
központra, ami hormonszintézis kontrollját biztosítja.
Számos pajzsmirigytől független tényező is befolyásolja a hormonszintézist:
 a TRH elválasztását a hideg és az akut pszichózis fokozza, a stressz viszont gátlólag
hat rá
 perklorát, pertechnetát, tiocianát gátolják a jodid felvételét a folliculusba,
valamint akadályozzák a thyreoid-peroxidáz működését, ezáltal csökken a
hormonszintézis → ilyen anionok megtalálhatók bizonyos zöldségfélékben
(káposzta, brokkoli, karfiol), szenyezett ivóvizekben
 maga a jód is képes a hormonszintézist befolyásolni, méghozzá kétféle módon:
o Wolff-Chaikoff-effektus → nagy mennyiségű jód bevitele a jód felvételét és
beépülését gátolja → a pajzsmirigy saját autoregulációs mechanizmusa
o Iod Basedow-hatás → az előbbi károsodása esetén ellentétes hatás alakul
ki, excesszív jódbevitel hyperthyerosist okoz → normálisan működő
pajzsmirigy esetén nem alakul ki, viszont a hyperthyreotikus állapotokban
megnő a rizikója
 β-blokkolók → a nem szelektív blokkoló propranolol képes gátolni a perifériás T 4 →
T3 átalakulást
 nátrium-iopodate → a radiológiai diagnosztikában használt jódtartalmú RTG
kontrasztanyag → az előbbihez hasonló konverziógátló

Metabolizmus: A hormonok legfontosabb átalakulási útvonala a dejodináció, melynek

többféle lehetősége is van:
 a tiroxin külső gyűrűjén lezajló dejodináció aktív T 3 hormont eredményez, ezt a
folyamatot nevezik konverziónak → a reakciót az 5’-dejodináz enzim katalizálja,
melynek 3 izotípusa van, ebből az első kettő az, amelyik képes a konverziót
elvégezni. Ezt a két izoenzimet képes gátolni az amiodaron, a β-blokkolók, a
jódtartalmú kontrasztanyagok és a kortikoszteroidok.
 a belső gyűrűn lezajló dejodináció biológiailag inaktív, ún. reverz T 3 képződését
eredményezi → ezt a reakciót a dejodináz 1-es és 3-as izotípusa katalizálja

A dejodináció mellett a hormonok átalakulásának lehetséges módjai a deaminatio, a

dekarboxiláció és a glükuronsavas konjugáció, ezek mind inaktív formákat képeznek.

A konverzió képlettel:
Hatásmód: A szabad T3 és T4 hormonok diffúzióval vagy aktív transzport révén jutnak be a
sejtekbe, majd intracellulárisan T3 → T4 átalakulás történik → ezt követően a T3 a
sejtmagba jutva kötődik a specifikus sejtmag receptorához (ez a receptor a c-erb oncogén
fehérjecsalád tagja, ide tartozik a szteroid hormonok, az A- és a D-vitamin receptora is) → a
receptornak két altípusa van, alfa és béta, melyek mennyisége a különböző szövetekben
eltérő, ezzel magyarázható a hormonok célszervekre kifejtett hatásának különbözősége → a
thyroid hormonhatás kialakulásához órák vagy napok szükségesek.

Hypothyreosis: A keringő hormonok szintjének csökkenése, vagy hatásuk elmaradása

miatt kialakuló pajzsmirigy-elégtelenség → attól függően, hogy hol van a károsodás, több
formáját különböztetjük meg:
 primer → a pajzsmirigyet érintő betegségek miatt alakul ki → leggyakoribb
endogén oka a Hashimoto-thyreoiditis, de hátterében állhat a túlműködés miatt
elvégzett műtéti vagy radiojód-abláció is → alacsony T 3 és T4 szinttel, viszont
magas TSH-val jár
 szekunder → hypophysis elégtelenség miatt (destruáló adenoma, trauma, műtét)
 tercier → hypothalamicus elégtelenség (gyulladás, vérzés, trauma, magzatvíz-
embólia)
 perifériás → a hormonreceptor defektusa miatt elmaradó hatás normális
hormonszintek mellett
Bármi is legyen az ok, a tünetek jellegzetesek: száraz bőr, hideg intolerancia, depresszió,
hajhullás, obesitas, myxoedema, letargia, fáradékonyság, szellemi teljesítőképesség
csökkenése, amenorrhea, bradycardia, hypotonia, hyperlipidaemia, anaemia. A
hypothyreosis végső stádiuma a mxyoedemás coma, mely potenciálisan életveszélyes
szövődményekkel járhat, ilyenkor intenzív osztályos szupportív terápia és nagy adagú iv.
hormonkészítmény adása szükséges.

kezelés: Hormonszubsztitúció szintetikus analógokkal:

 levothyroxin (L-Thyroxin, Letrox) → erősen kötődik a plazmafehérjékhez,
ezért hatása lassan áll be, viszont féléletideje hosszú, kb. 7 nap → napi 1x
oralis adagolás elegendő. A tabletta szedésével kapcsolatban érdemes
 tudni, hogy reggel, éhgyomorra kell bevenni, legalább 30 perccel az első
étkezés előtt, mert a gyomor pH-ja jelentősen befolyásolja a gyógyszer
felszívódását (a túl magas pH akár 40%-kal is csökkentheti a felszívódott
hatóanyag mennyiségét, mert romlik a hagyományos tabletta oldódása →
PPI együttes szedése erre hatással lehet → ezt küszöböli ki egy újfajta
levothyroxine kiszerelés, a Syntroxine, mely egy lágy kapszula, aminek
felszívódását a gyomor pH nem befolyásolja). Szokványos kezdő dózisa 25-
50 µg, melyet 4 hetente 25 µg-mal lehet emelni 150-200 µg fenntartó
dózisig (a normál anyagcseréhez általában 2 µg/ttkg dózis szükséges) →
kivételt jelentenek az idősek, valamint a súlyos hypothyreosisban és
cardiovascularis betegségben szenvedő betegek, akiknél a hirtelen nagy
dózisú hormonpótlás potenciálisan életveszélyes ritmuszavarokat válthat
ki → az ő esetükben a kezdő dózis 12,5 µg. Terhesség esetén szintén
szükséges a dózis módosítása, annak érdekében, hogy a fejlődő magzat is
elegendő tiroxinhoz jusson → ilyenkor a dózis 50-100%-os emelésére van
szükség a 2-3. trimesztertől kezdve.
 liothyronin → gyorsabban áll be a hatása, viszont csak 1 nap a felezési
ideje és rosszabb a cardialis tolerálhatósága
 liotrix → T4:T3 4:1 arányú keveréke
A szerek mellékhatásaként a hyperthyreosisra jellemző túladagolási tünetek
jelentkeznek palpitatioval, idegességgel, tremorral, verejtékezéssel. A hormonok
fokozzák a szív oxigénigényét, ami coronariaszűkület esetén az anginás panaszokat
okozhat.

Hyperthyreosis: A pajzsmirigyhormonok túlzott jelenlétével járó klinikai szindróma,

melynek hátterében a hormonok különböző szövetekre gyakorolt komplex biokémiai hatásai
állnak → leggyakoribb oka a Graves-Basedow-kór (TSH-receptor ellenes stimuláló
antitestek), de hátterében állhat toxikus adenoma, thyreoiditisek kezdeti stádiuma, TSH-
termelő adenoma, vagy a szubsztitúcióra használt készítmények túladagolása is
(hyperthyreosis factitia) is. Tünetei: fogyás, melegintolerancia, pretibialis dermopathia,
tremor, agitatio, palpitatio, tachycardia, verejtékezés

kezelés: Az elsőként választandó kezelést a gyógyszeres gátlószeres terápia jelenti

thioamid vegyületekkel, ezeket összefoglaló néven tireosztatikumoknak nevezik →
ezek a szerek a peroxidáz enzim működését gátolják, ezáltal megakadályozzák a jód
beépülését a tireoglobulinba → ide tartozó vegyületek:
 methimazol (Metothyrin) → leghatékonyabb gátlószer, oralis adagolás
mellett 100%-ban felszívódik, majd a pajzsmirigyben raktározódik. Hatása
csak 3-4 hét múltán alakul ki, ugyanis ennyi időre van szükség, mire a már
jódozott tireoglobulin mind felszabadul. Áthatol a placentán és az
anyatejben is megjelenik, ezért terhesség, szoptatás idején kontraindikált.
 propylthiouracil (Propicyl) → az előbbitől annyiban különbözik, hogy
biológiai hozzáférhetősége kisebb, a placentán kisebb mértékben hatol át,
 és nemcsak a peroxidáz enzimet, hanem a T 4 konverzióját is gátolja →
emiatt két fő indikációja van: T4-hyperthyreosis és a terhesség
 carbimazol → a methimazolhoz hasonló vegyület, Mo.-n nem használják

A tireosztatikumok legfontosabb mellékhatása, hogy a csontvelőt károsítják, súlyos

esetben akár agranulocytosist és aplasticus anaemiát is kiválthatnak → ennek
hátterében két mechanizmus áll: egyrészt egy haptén típusú túlérzékenységi
reakció, mely a kezelést követő első 6 hétben alakulhat ki, másrészt egy direkt
csontvelő toxikus hatás, mely dózisfüggő, a gyógyszer szedése alatt bármikor
kialakulhat → ez utóbbi esetén a tolerancia küszöb eltér a betegek között, a bevitt
összdózis számít (rövid idő alatt nagy dózis vagy hosszú ideig kis dózis) → emiatt
tireosztikum szedése mellett szigorú vérképkontroll szükséges (az első 6 hétben
hetente, majd 4-6 hetente addig, amíg a gyógyszert szedi!). Ha a tireosztatikum
szedése mellett hirtelen láz, torokfájás jelentkezne, akkor sürgős labor kontroll
szükséges!
Egyéb mellékhatásként bőrkiütést, GI panaszokat és cholestaticus hepatitist
okozhatnak. A methimazol esetén újabban leírásra került, hogy megnöveli az akut
pancreatitis előfordulását, ennek mechanizmusa egyelőre nem tisztázott.

A hyperthyreosis kiegészítő gyógyszeres kezelésében fontos szerepe van még a β-

blokkolóknak is, melyek a túlműködés kapcsán megjelenő adrenerg tüneteket
mérséklik → két szer jön számításba, az atenolol és a propranolol → előbbi szelektív
β1-blokkoló, így asthma vagy COPD fennállásakor nem kell tartani akut exacerbáció
provokálásától, továbbá napi 1x alkalmazva is hatásos. A propranolol hátránya,
hoggy nem szelektív hatású, légúti tüneket provokálhat, továbbá napi 3x szükséges
adagolni a kívánt hatás eléréséhez → előnye viszont, hogy a periférián gátolni képes
a T4 →T3 átalakulást, ezáltal valamivel hatékonyabb szer.
További kiegészítő kezelésként jöhet még szóba a cholestyramin (a bélben megköti
a pajzsmirigyhormonokat, gátolja az enterohepatikus körforgásukat), és a
glükokortikoidok (konverziógátlók, súlyos tünetek vagy krízis esetén jön szóba)

A gátlószeres terápia Basedow-kór esetén nem jelent biztos megoldást, az esetek

felében a terápia elhagyása utána a betegség recidivál → ilyenkor a választandó
kezelést a radiojód-terápia vagy a műtét jelenti → előbbi esetén 131I izotópot adnak a
betegnek, melyet a pajzsmirigy szelektíven felhalmoz → itt az izotóp β-sugárzást
bocsát ki, amely a környező pajzsmirigy-szövetet elpusztítja. A műtét során a
pajzsmirigy teljes állományát sebészileg távolítják el. Mindkét módszer élethosszig
tartó hypothyreosist okoz, ezért utána szubsztitúciós terápia szükséges.
 A gyulladás kezelésének farmakoterápia lehetőségei

A gyulladás a különféle szövetkárosító hatásokra bekövetkező aspecifikus, védelmi

válaszreakció, melynek célja alapvetően kettős: egyrészt eliminálja a károsodást kiváltó
tényezőket, másrészt beindítja a szervezet regenerációs folyamait, melyek a szöveti
integritás helyreállítására törekszenek → gyulladást válthatnak ki mikróbák, kémiai vagy
fizikai ágensek, trauma, idegentestek vagy immunológiai folyamatok.
A kiváltó tényezőtől függetlenül a gyulladásos reakció lezajlása jól definiált lépések szerint
történik, melyek során kialakulnak az akut gyulladás kardinális tünetei: rubor (kipirosodás),
calor (melegség), dolor (fájdalom), tumor (duzzanat) és functio laesa (funkcióvesztés) → a
gyulladásos folyamatoknak alapvetően 3 fázisát különböztetjük meg:
 akut vascularis fázis → az érintett területen az arteriolák és venulák kitágulnak,
ami a vérátáramlás lokális fokozódását eredményezi → ezt követően az
endothelsejtek kontraktilis filamentumai összehúzódnak, így az erek
permeabilitása fokozódik → a szövetek közé exsudatum jellegű folyadék áramlik
ki → a gyulladásnak ezt a fázisát elsősorban a hízósejtekből felszabaduló vasoactív
amin vegyületek (hisztamin, szerotonin), a prosztaglandinok és leukotriének, a
NO, valamint a bradykinin mediálja.
 subacut celluláris fázis → a leukocyták érpályából való kilépése a gyulladt
területre → az endothelsejteken expresszálódó adhéziós molekulák révén a
fehérvérsejtek kitapadnak az érfalhoz, majd a sejtek között átpréselődve
megjelennek az interstitiumban, és a növekvő kemokin koncentrációnak
megfelelően migrálnak a sérülés helye felé. A gyulladás első 24 órájában a
neutrophil sejtek, majd ezt követően a monocyták a domináló sejttípus. Ahhoz,
hogy a leukocyták elláthassák feladatukat, először aktiválódniuk szükséges → ez a
sejfelszínen megtalálható ún. Toll-like receptorok segítségével történik, melyek
különféle bakteriális vagy virális komponenseket, ún. patogén-asszociált
molekuláris mintázatokat (PAMP) ismernek fel → a receptorok aktiválódása a
lizoszómális enzimek felszabadulását, reaktív oxigéngyökök termelődését és
citokinek expresszióját eredményezi, a két legfontosabb a TNFα és az IL-1, melyek
a gyulladáshoz kapcsolóló szisztémás hatásokat, az ún. akut fázis reakciót hozzák
létre.
 krónikus, proliferatív fázis → az akut szak elhúzódása esetén a leukocytákból
felszabaduló mediátorok a szöveti károsodást fokozhatják, ami alapot adhat a
krónikus gyulladás kialakulásának → ilyenkor az eredeti szöveti struktúra már
nem áll helyre, hanem megindulnak a degeneratív folyamatok és a hegesedés

A gyulladás farmakológiája: Sokféle lehetőség van a gyulladásos folyamatok

mérséklésére, a részleteket lásd a megfelelő tételekben!
 nem szteroid gyulladáscsökkentők → a legáltalánosabban használt
gyulladásgátló vegyületek → a ciklooxigenáz enzimek gátlásán keresztül
csökkentik a prosztaglandinok és a tromboxánok felszabadulását, így elsősorban a
 gyulladás vascularis fázisára hatnak, a celluláris komponensre gyakorolt hatásuk
csekély → nemcsak a gyulladást mérséklik, hanem láz- és fájdalomcsillapító
hatásuk is van
 glükokortikoidok → jóval erélyesebben ható vegyületek, a gyulladás valamennyi
fázisát gátolni képesek, emellett immunszuppresszív és antiallergiás hatással is
bírnak → membránstabilizáló hatásuk révén gátolják a hízósejtek
mediátorfelszabadítását és a lizoszómák kiürülését, csökkentik a fehérvérsejtek
citokintermelését, az adhéziós molekulák expresszióját, a NO képződését és az
arachidonsav termelődését. Ezenúl a fibroblastok proliferációját is gátolják, így
mérséklik a fibrosist. Hátrányuk, hogy tartós alkalmazása mellett súlyos
mellékhatásokkal kell számolni.
 immunszuppresszív, citotoxikus szerek → a krónikus gyulladással járó
folyamatokban a szöveti destrukciót csökkentik, lassítják a betegség
progresszióját → ide tartozik a methotrexát, az azathioprim, a mycophenolat
mofetil, a cyclophosmamid és a leflunomid → jóval toxikusabbak, mint az előbbi
két csoport
 immunmodulátorok → specifikus támadásponttal rendelkező vegyületek,
egyetlen immunmediátor hatásának felfüggesztésére képesek → a legtöbb ilyen
szer a biológiai terápia témakörébe tartozik → néhány fontos képviselő: TNFα-
antagonisták, CD20 ellenes antitestek, integrin ellenes antitestek, interferonok

A gyulladás során felszabaduló mediátorok és azok befolyásolási leehtőségei:

 Antiarrhythmiás szerek

Az arrhythmiák a szív ingerképző- és ingerületvezető rendszerének a zavarai → azokat a

szereket, melyek képesek a szív normális ritmusának helyreállítása összefoglaló néven
antiarrhythmiás szereknek nevezzük. Ahhoz hogy arrhythmiák kialakulásának
mechanizmusait megértsük, szükséges a szívben normálisan lezajló akciós potenciál
lefutásának ismerete → elektrofiziológiai szempontból a szívben kétféle sejttípust különítünk
el, a nodalis szöveket (SA és AV-csomó, Purkinje-rostok) és a munkaizomrostokat. Utóbbi
esetén az akciós potenciál kialakulásának jól meghatározott lépéseit tudjuk elkülöníteni:
0. fázis → gyors depolarizáció, melynek hátterében a gyors, feszültségfüggő Na-
csatornák megnyílása áll → a befelé irányuló Na-áram következtében a
membránpotenciál értéke a nyugalmi 70 mV-ról átmenetileg pozitívvá válik → ezt ún.
„gyors válaszú” akciós potenciálnak nevezik
1. fázis → kezdeti repolarizáció a kifelé vezető K-csatornák megnyílása miatt, ezzel
egy időben nagy mennyiségű Ca áramlik be a sejtekbe az L-típusú, feszültségfüggő
csatornákon át → ez késlelteti a repolarizációt
2. fázis → plateau-szakasz, az előbbi két áram viszonylagos egyensúlyt tart egymással
→ emiatt az akciós potenciál jelentősen megnyúlik, ez a lépés csak a szívizomra
jellemző, a neuronokra és a vázizmokon nem jelenik meg
3. fázis → további K-csatornák megnyílása és a Ca-csatornák inaktivációja miatt a
repolarizáció felgyorsul és teljessé válik
4. fázis → hiperpolarizáció → a Na/K-ATPáz energiaigényes módon visszapumpálja a
káliumot a sejtbe, a nátriumot pedig a sejtből az EC térbe

⇓
mindebből látható, hogy az akciós potenciál kialakulása a nem pacemaker típusú
sejtekben elsősorban a gyors Na-, a lassú Ca- és a K-áramok függvénye →
amennyiben létrejött az akciós potenciál, létezik egy olyan periódus, amely alatt a
szívizom ismételten nem ingerelhető, ezt effektív v. abszolút refrakter periódusnak
nevezik → ennek időtartama összemérhető magának az akciós potenciálnak az
 idejével, így ekkor hiába ingereljük újból a szívizmot, nem váltható ki vele kontrakció
→ emiatt a szívizom nem tetanizálható, ellentétben a vázizommal, ahol az akciós
potenciál időtartama kb. 100x rövidebb → az effektív refrakter periódus az egyik
legfontosabb elektrofizológiai paraméter, melyet gyógyszeresen tudunk befolyásolni,
nyújtásával az automácia zavarai kezelhetőek.

A nodalis szövetek esetén némiképp másként zajlik az akciós potenciál kialakulása →

ezekre a sejtekre jellemző, hogy nem rendelkeznek stabil nyugalmi
membránpotenciállal, hanem ún. pacemaker aktivitásuk van, spontán automáciát
mutatnak → ennek eredményeképpen jöhet létre a spontán lassú diasztolés
depolarizáció (pacemaker-potenciál), melynek hátterében a lassú, befelé vezető ún.
„funny” Na-áram áll → ahogy a membránpotenciál egyre inkább depolarizálódik,
először a T-, majd később az L-típusú feszültségfüggő Ca-csatornák nyílnak meg, az
ezeken beáramló Ca-áram lesz felelős az akciós potenciál felszálló száráért → mivel a
Ca ezeken keresztül viszonylag lassan áramlik be, ezért a felszálló szár meredeksége
jóval elmarad a szívizomsejtekétől, az akciós potenciál kialakulása lassabb → ezt
követi a K-csatornák megnyílása, mely a nodalis szöveteket repolarizálja, a
membránpotenciál értéke visszaesik a nyugalmi -60 mV értékre.

Arrhythmiák kialakulása: Patomechanizmusukat illetően alapvetően 2 csoportba

oszthatók:
1. ingerképzési zavar → kialakulását illetően beszélhetünk nomotóp és heterotóp
zavarokról, előbbi esetén az SA-csomó túlzott vagy éppen csökkent működéséről
van szó, míg utóbbinál az SA-csomón kívüli ingerképző helyek kórosan fokozott
aktivitása áll a háttérben. Egy speciális formáját jelenti az ún. triggerelt aktivitás,
ennek kialakulásához a megelőző akciós potenciál „triggerelő” hatása szükséges,
ezt követően már magától is fennáll → ennek szintén két típusát különböztetjük
meg:
 korai utódepolarizáció (EAD) → a repolarizáció túlzott megnyúlása esetén
jön létre, melynek hátterében állhat veleszületett rendellenesség (hosszú
QT-szindróma), nagyfokú bradycardia, hypokalaemia, vagy
gyógyszerhatások (terfenadin, erythromycin, sotalol) → mind gátolják a K-
csatornákat, legfontosabb az ún. hERG-gén által kódolt csatorna, melynek
gátlása súlyos arrhythmiát provokál) → ebben az esetben a megelőző
 akciós potenciál repolarizációjának befejezése előtt egy újabb akciós
potenciál generálódik, mely a környezetére ráterjedve extrasystolét vagy
malignus ritmuszavarokat okozhat → kialakulásának hátterében
feltételezik, hogy a Na- és a Ca-csatornák reaktivációja áll, ezért ezen
arrhythmiák kezelésében azok a szerek a leghatékonyabbak, melyek
képesek gátolni ezeket a csatornákat, és gyorsítják a repolarizációt
 késői utódepolarizáció (DAD) → a depolarizációs hullám a megelőző
akciós potenciál lezajlása után keletkezik, amennyiben annak nagysága
eléri a szívizom küszöbpotenciálját, akkor extrasystole vagy
tacyharrhythmia generálódik → hátterében a sejtek Ca-mal való
túltöltöttsége áll, ez előfordulhat ischaemiás szívizomban, nagyfokú
tachycardia vagy digitalis-intoxicatio esetén → kezelésére az ezeket
megszüntető szerek alkalmasak (β-blokkolók, Na- és Ca-csatorna gátlók)

2. ingerületvezetési zavar → ide tartoznak a szárblokkok, az SA- és az AV-blokkok,

valamint a reentry-mechanizmus révén képződő arrhythmiák → ez utóbbi egy
körbefutó ingerületi hullámot jelent, mely akkor alakul ki, ha a szívizomban
megváltozik a tovaterjedő ingerület vezetési sebessége → a szívben fiziológiásan
is sok reentry-pálya található, ennek ellenére nem generálódik arrhythmia, mivel
a refrakter periódus kellően hosszú ahhoz, hogy az ingerület körbefordulása
akadályozva legyen → más a helyzet viszont sérült szívizom esetén, ilyenkor ha az
anterográd irányú ingerületvezetés gátolt, viszont retrográd irányba az út
szabadon járható (ez az ún. unidirekcionális blokk), előfordulhat, hogy a rost újból
aktiválódik, amennyiben az ismét ingerelhető állapotban van → ezt elsősorban az
effektív refrakter periódus nagysága és a retrográd irányból érkező ingerület
haladási sebessége határozza meg. Ilyen típusú arrhythmia a pitvar-, és a
kamrafibrillatio, vagy a Wolff-Parkinson-White-szindróma → kezelésüknek két
lehetősége van: vagy bidirekcionális blokkot hozunk létre az ingerület
terjedésének további gátlásával (Na- és C-csatorna-blokkolók), vagy megnyújtjuk
a refrakter periódus hosszát (K-csatorna gátlók).
Klasszifikáció: A gyógyszereket hagyományosan a Vaughan Williams-féle klasszifikáció
alapján osztályozzuk, melynek alapját a szerek hatásmechanizmusa jelenti → eredetileg 4
csoportba sorolta őket, manapság már szokás egy V. csoportot is elkülöníteni, melybe a
speciális bradycardizáló szerek és az egyéb hatásmechanizmusú vegyületek tartoznak.

I. osztály: Na-csatorna gátló, vagy más néven depolarizáció gátló szerek →

membránstabilizáló hatással bírnak, a szívizom feszültségfüggő Na-csatornáihoz
kötődve gátolják az ingerület kialakulását és terjedését. A csoporton belül az eltérő
elektrofiziológiai hatások miatt még három alcsoportot különítünk el:
 I/A osztály → nem szelektív gátlószerek, egyaránt képesek a szívizom Na-
és K-csatornáit gátolni, elektrofiziológiai hatásaik alapvetően hármas: 1.
csökkentik a nodalis szövetek pacemaker aktivitását, 2. megnyújtják az
akciós potenciál időtartamát és az effektív refrakter periódus hosszát, 3.
csökkentik az ingerületvezetési sebességet (EKG-n a QRS komplex
kiszélesedik, QT-intervallum megnő). Az ide tartozó szerekre ún. lassú
leválási kinetika jellemző, ami azt jelenti, hogy a kötődés után Na-
csatornákról való leválása a diasztolé idején, tehát nyugalmi helyzetű
csatornák esetén is lassú, így gátló hatásuk már nyugalmi szívfrekvencia
mellett is jelentős → a gátlás a szívfrekvencia növekedésével
párhuzamosan nő, ezt a szerek use-dependens, frekvenciafüggő hatásának
nevezik. A legfontosabb szer ebben a csoportban a quinidin, de ide
tartozik még a procainamid, a disopyramid, az ajmalin és a prajmalin is.
 I/B osztály → szelektív Na-csatorna gátlók, így a repolarizációt nem
gátolják, sőt kissé rövidítik is, ezáltal az egész akciós potenciál hossza is
rövidebbé válik → kinetikájuk eltér az előbbi szerekétől, ugyanis gyors
leválási kinetikával képesek kötődni a csatornákhoz, így normális
időtartamú diastole alatt szinte teljesen leválnak, ezért nyugalmi
szívfrekvencia mellett gátló hatásuk nem érvényesül, tachycardia esetén
viszont jelentőssé válik. Másik fontos sajátságuk, hogy az inaktív Na-
csatornákhoz nagyobb affinitással kötődnek, kiválóan alkalmazhatók
ischaemiás szívizom esetén, ahol a sérült izomrostokból kiáramló kálium
miatt a sejtek depolarizált állapotban vannak → alkalmasak a
postinfarctusos kamrai arrhythmiák megelőzősére. Supraventricularis
tachycardiákban nincs hatásuk. Legfontosabb képviselőik a lidocain, a
mexiletin és a phenytoin.
 I/C osztály → az I/A-hoz hasonló nem szelektív gátlószerek, viszont
repolarizáció gátló hatásuk nem jelentős → lassú leválási kinetikát
mutatnak, normál szívműködés mellett is érvényesül gátló hatásuk, a QRS-
t kiszélesítik → jelentős proarrhythymiás hatással bírnak, ugyanis
elektromos inhomogenitást idéznek elő a szívben → a His-Purkinje
rendszerben az akciós potenciál időtartamát csökkentik, a
 munkaizomrostokban viszont nem befolyásolják. Ide tartozik a flecainid és
a propafenon.

Az I-es osztályú antiarrhythmiás szerek akciós potenciálra gyakorolt hatásainak

összefoglalása:

II. osztály: β-receptor blokkolók → a szimpatikus tónus csökkentése révén hatnak, a

szívre negatív chronotrop, dromotrop és inotrop hatással bírnak, ezáltal mind a
supraventricularis, mind a kamrai frekvenciát csökkentik, fő indikációjukat az olyan
supraventricularis tachycardiák (SVT) jelentik, melynek hátterében a fokozott
szimpatikus tónus áll (hyperthyreosis, sinustachycardia, phaeochromocytoma) → a
tanulmányok kimutatták, más szerekkel ellentétben bizonyítottan élettartam-növelő
hatásúak. Az ide tartozó szerek vagy nem szelektív (propranolol, pindolol) vagy β1-
szelektív (metoprolol, bisoprolol, atenolol) vagy vasodilatator hatású (nebivolol,
labetalol, carvedilol) gátlószerek.
III. osztály: K-csatorna blokkolók, vagy más néven repolarizáció gátlók →
legfontosabb elektrofiziológiai hatásuk a repolarizációs fázis megnyújtása, ezáltal az
effektív refrakter periódus és az akciós potenciál időtartamát is nyújtják, az EKG-n a
QT-intervallumot növelik → hatékonyak reentry arrhythmiák esetén, az egyirányú
blokkot kétirányúvá alakítják át. Az ide tartozó szerek alapvetően két csoportba
sorolhatóak: 1. „kevert” gátlószerek → a K-csatorna blokkoló hatás mellett egyéb
hatásuk is van → a két legfontosabb ide tartozó szer a sotalol és az amiodaron →
előbbinek a fentiek mellett jelentős β-blokkoló hatása is van, ezért indikációját
jelentik a SVT-k is, ugyanakkor repolarizáció nyújtó hatása miatt jelentős
proarrhythmiás hatása is van. Az amiodaron szintén egy kevert hatású szer, mely
gyakorlatilag valamennyi arrhythmia formában hatékony tud lenni, viszont jelentős
mellékhatásai miatt alkalmazása korlátozott (részleteket lásd a megfelelő tételben!).
2. „tiszta” gátlószerek → csak a K-csatorna gátló hatásuk érvényesül → ibutilid,
dofetilid.
 IV. osztály: Ca-csatorna gátlók → a feszültségfüggő, L-típusú csatornák use-
dependens gátlása révén hatnak, arrhythmia ellenes hatásukban a leglényegesebb a
SA- és az AV-csomóra gyakorolt hatásuk → lassítják a spontán diasztolés
depolarizációt, negatív chronotrop és dromotrop hatással bírnak → ilyen célra csak a
diltiazem és a verapamil használható, a DHP-ek nem hatékonyak (lásd ott!).
V. osztály: Valamennyi egyéb antiarrhythmiás hatással is bíró szer heterogén
csoportja → ide tartozik az ivabradin, a digoxin, a magnézium, az atropin és a
catecholaminok.

A legfontosabb szerek jellemzése:

Quinidin (Chinidin): Növényi alkaloid, az antimaláriás szerként használt quinin

származéka, a legklasszikusabb antiarrhythmiás szer.

hatásmechanizmus: A VW-beosztás alapján I/A. osztályba tartozik, nem

szelektív Na- és K-csatorna gátlószer → a Na-csatornához lassú leválási
kinetikával kötődik, disszociációs ideje kb. 3 másodperc, így már nyugalmi
szívfrekvencia mellett is jelentős gátló hatással bír → gátolja a depolarizációs
fázist, ezért nyúlik az akciós potenciál időtartama és az effektív refrakter
periódus, csökken a spontán diasztolés depolarizáció meredeksége és a
pacemaker sejtek automáciája. K-csatorna gátló hatása miatt a repolarizációt
is megnyújtja, az EKG-n QT-intervallum megnyúlását okozza (akár 25%-al is).
Ezen terápiás hatásai miatt a szer legfőbb indikációját a pitvari
tachyarrhythmiák (pitvari flutter és fibrillatio) jelentik, elsősorban az
elektromos cardioversio gyógyszeres támogatására használják → ma már
visszaszorulóban van a használata számos nem kívánt hatása és
proarrhythmiás veszélyei miatt:
 a szívben a Ca-csatornák gátlása miatt közvetlenül negatív inotrop
hatású → ez a szívizom erejét csökkenti, mely szívelégtelenség
esetén veszélyes lehet
 a perifériás α1-receptorokat gátolja, így vasodilatatiot vált ki →
reflex tachycardiát okoz
 a neuromuscularis junctioban gátolja a nAch receptorokat, ez
izomgyengeséghez vezet → egyik jellegzetes tünete a „rogyadozó
járás”
 antimuszkarin hatásai elfedhetik a szívre gyakorolt gátlását, ezért a
szívfrekvenciát és az AV-átvezetési sebességet paradox módon
fokozhatja → ebben nagy proarrhythmiás veszély rejlik, mivel így a
pitvari tachyarrhythmia a kamrákra is átvezetődhet, így akár kamrai
tachycardiát és torsades des pointes típusú arrhythmiát is okozhat
 → túladagolás korai jele a QRS-komplex legalább 30%-al való
megnyúlása
 gastrointestinalis tünetek → a betegek 30-50%-ában hasmenést
okoz, mely hypokalemia veszélyével jár, ez tovább fokozhatja
proarrhythmiás hatását
 allergiás bőrkiütéseket, angioneurotikus oedemát provokálhat
 idiosyncrasiás módon hepatitist, csontvelő szuppressziót, lupus-
szerű tüneteket okozhat

interakciók: Legfontosabb vonatkozása, hogy a májban gátolja a CYP2D6 jelű

enzimet, amely többek között a digitalis lebontásáért is felelős, akár
kétszeresé is megemelheti annak plazmaszintjét, ezért együttes adásuk
kerülendő. Szintén nem adható együtt más QT-megnyúlást okozó szerrel
(erythromycin, sotalol, amiodaron) a farmakodinámiás interakció miatt.

Ebbe az osztályba tartozó egyéb szerek:

 procainamid → a helyi érzéstelenítőként használt procain származéka →
hatásmechanizmusát és elektrofiziológiai sajátosságait tekintve a quinidinhez
hasonló, attól kicsivel gyengébb szer → nincs antimuszkarin és antiadrenerg
hatása, de iv. adva nagyobb dózisban adrenerg ganglionblokkoló, így
hypotoniát okozhat → indikációját a pitvari és kamrai tacyharrhythmiák
jelentik, manapság hosszan tartó, oralis kezelésben ritkán alkalmazzák
mellékhatásai miatt. Alkalmas viszont a postinfarctusos kamrai arrhythmiák
kezelésében, a lidocain után a másodikként választandó szernek számít,
ilyenkor rövid távon, iv. adják. Metabolizmusa során N-acetil-procainamiddá
alakul át, melynek erős repolarizáció gátló, viszont gyenge Na-csatorna gátló
hatása van, tehát inkább III. osztályú szernek minősül.
Legfontosabb mellékhatása, hogy tartós adagolás esetén SLE-szerű tüneteket
provokálhat.
 disopyramid → szívhatásai az előbbiekhez hasonlók, viszont a quinidinnél
jóval erősebb negatív inotrop és antimuszkarin hatásokkal bír → elsősorban
hypertrophiás cardiomyopathiához társuló arrhythmiák kezelésére használják,
de alkalmazását a jelentős atropinszerű mellékhatásai korlátozzák
(szájszárazság, székrekedés, vizeletretenció, látási zavar)
 ajmalin és prajmalin → hatásaik a quinidinével azonosak, viszont csak gyenge
negatív inotrop hatásokkal bírnak → elsősorban supraventricularis
arrhythmiákban és kamrai extrasystolék esetén adják

Lidocain:

hatásmechanimzus: I/B. osztályba tartozó szelektív Na-csatorna blokkoló szer,

nagyobb adagban az idegek Na-csatornáit is gátolja, így helyi érzéstelenítő
 hatásokkal bír → az előbbiekkel ellentétben gyors leválási kinetikájú, így
fiziológiás szívfrekvencia mellett nem gyakorol jelentős hatást a depolarizációs
fázisra, viszont tachycardia esetén erőteljes gátlószer („use-dependens” hatás)
→ az akciós potenciál időtartamát nem nyújtja, hanem inkább rövidíti. Másik
fontos jellemzője, hogy az inaktív Na-csatornákhoz nagyobb affinitással
kötődik → sérült szívizomban a depolarizált állapot miatt a csatornák nagy
része inaktív, ezért ezen a területen kifejezetten érvényesül a gátló hatása →
az ischaemiás myocardiumban a lassú ingerületvezetést korrigálja az akciós
potenciált rövidítő hatásával, ezért csökkenti a reentry kialakulásának
valószínűségét → legfőbb indikációját emiatt az AMI után kialakult
ventricularis arrhythmiák kezelése jelenti, ilyenkor az elsőként választandó
szernek minősül. A nodalis szövetekre nincs hatással, ezért supraventricularis
arrhythmiák kezelésére nem alkalmas.

farmakokinetika: Oralisan gyakorlatilag hatástalan (3%-os biohasznosulás),

mert bár a GI tractusból jól felszívódik, de a májban gyorsan metabolizálódik,
ezért csak iv. alkalmazható (1m/kg dózisban).
A lidocainnal teljesen megegyező hatásmechanizmusú, viszont oralisan is
hatékony szer a mexiletin (Ritalmex), ennek biohasznosulása 90% körül, így
csaknem teljes mértékben felszívódik („oralis lidocain”).

mellékhatások: Az egyik legkevésbé toxikus szer, proarrhythmiás hatása

gyakorlatilag nincs, és a betegek is jól tolerálják → mellékhatásokkal csak
túladagolás esetén kell számítani, ennek legkorábbi jele a nystagmus
megjelenése, majd perioralis és végtagzsibbadás lép fel, súlyos esetben
tónusos-clonusos görcs, légzésdepresszió, tudatzavar alakul ki.

A mexiletin mellett ebbe a csoportba tartozik még a phenytoin (Epanutin) is, melyet
elsősorban, mint antiepilepsziás szer használnak → antiarrhythmiás hatásai a
lidocainéval egyeznek meg, fő indikációját a digitalis intoxicatio kapcsán fellépő
kamrai arrhythmiák kezelése jelenti.

Propafenon (Rytmonorm): I/C osztályba tartozó gátlószer, a propranolol

szerkezeti analógja, ebből adódóan enyhe β-blokkoló hatással is bír →
supraventricularis tachycardiákban biztonsággal alkalmazható, pitvarfibrillációban
ritmuskontrollra használható („pill in a pocket” terápia → paroxysmalis
pitvarfibrillatio vagy pitvari flutter esetén intermittáló antiarrhythymiás kezelésre
használható egyszeri, 450-600 mg-os oralis dózis bevételével). Ugyanakkor jelentős
proarrhythmiás hatása van, hirtelen szívhalál kockázatát megnöveli.

Amiodaron (Cordarone): Hagyományos III. osztályú szer, de hatásmechanizmusa

alapján inkább kevert típusúnak minősül → a legszélesebb spektrumú
antiarrhythmiás szer, gyakorlatilag valamennyi ritmuszavar kezelésére alkalmas,
terápiás használatát azonban jelentősen korlátozzák súlyos extracardialis
mellékhatásai → manapság elsősorban akkor használják, ha más szer hatástalannak
bizonyul.

hatásmechanizmus: Akut és krónikus alkalmazás mellett eltérő hatása van.

 akut hatás:
o frekvenciafüggő módon, gyors leválási kinetikával gátolja a
feszültségfüggő Na-csatornákat (I/B. osztály) → csak
magasabb frekvencia mellett érvényesül gátló hatása,
emellett az inaktív csatornákhoz is képes kötődni, így sérült
szívizomban is gátolja a depolarizációt
o gátolja az L-típusú Ca-csatornákat (IV.osztály), így
bradicardizáló és AV-átvezetést lassító hatású
 krónikus hatás:
o kamrai repolarizáció gátlása, így a QT-intervallum megnyúlik
(III. osztály) → ennek ellenére korai utódepolarizációk
viszonylag ritkán alakulnak ki, így csekély proarrhythmiás
hatása van
o gátolja az α- és β-adrenerg receptorokat → hypotoniát és
bradycardiát okoz

farmakokinetika: Oralisan is alkalmazható, a felszívódást követően a

szövetekben jól megoszlik nagy lipofil jellegének köszönhetően, felezési ideje
80 nap, viszont hatása is csak nagyon hosszú idő alatt áll be (1-3 hónap) → iv.
használata során először telítő dózist kell alkalmazni (20 perc alatt 300 mg, 24
óra alatt további 900 mg perfúzorban).

mellékhatások: Tartós alkalmazás mellett nagyon gyakoriak, jelentősen

limitálják a terápiát
 csaknem 100%-os gyakorisággal alakulnak ki microdepositumok a
corneán → a basalis epitheliumban megjelenő barnás csíkolat
formájában (cornea verticillata)
 mivel szerkezetileg a thyroxin analógja (a tabletta kb. 30% jódot
tartalmaz), ezért befolyásolja a pajzsmirigy működését → mind
hyperthyreosist (Iod Basedow-kór, amiodaron indukált), mind
hypothyreosist (Wolff-Chaikoff-effektus) képes provokálni, utóbbit
valamivel gyakrabban
 „gray man” szindróma → az áll, az orr, az ajkak vagy a teljes arc
kékesszürke elszíneződése → hátterében feltételezhetően a szer UV-
érzékenyítő hatása áll, ezért a napozás nem javallott a szer szedése
mellett
 ritka (1%), de súlyos mellékhatásként tüdőfibrosist okoz, ennek
kontrollja mindenképpen szükséges a terápia alatt
 Az amiodaronnak újabban kifejlesztették a jódot nem tartalmazó változatát is, ez a
dronedaron → hatásspektruma szűkebb, a kamrai tachycardiák kezelésében nem
helyettesíti az amiodaront, viszont a pitvarfibrilláció megelőzésére és kezelésére
alkalmas, viszont nem okoz ennyire súlyos mellékhatásokat sem.

A III. osztályba tartozó szer még a sotalol is → a vegyületnek két izomerje van: a D-
sotalol K-csatorna gátló hatású, míg az L-sotalol β-blokkoló → antiarrhythmiás
szerként a két vegyület racém keverékét használják, így mindkét hatása érvényesül →
legfontosabb hatása, hogy a K-csatornák gátlása miatt a repolarizációt megnyújtja, így
az akciós potenciál időtartama jelentősen megnő (QT-intervallum hosszabb lesz) → ez
elsősorban a Purkinje-rostokon érvényesül, csak kisebb mértékben hat a pitvari és
kamrai munkaizomrostokra. A repolarizációt nyújtó hatásából adódik a szer
legveszélyesebb mellékhatása, ugyanis magasabb vérszintek mellett korai
utódepolarizációt válthat ki, ami pedig torsades des pointes típusú ritmuszavart
generál. A β-blokkoló hatása miatt a szívfrekvenciát csökkenti, és nyújtja az AV-
átvezetési időt.
Indikációját a supraventricularis arrhythmiák jelentik.

Egyéb szerek (class V):

 ivabradin → közvetlenül a sinuscsomóra hat, szelektíven képes gátolni a szív
nodalis szöveteiben működő speciális Na-csatornát („funny-áram”), ezzel gátolja a
lassú diasztolés depolarizáció kialakulását → hatékony lehet sinus tachycardia
esetén. Emellett mivel a szív oxigénfogyasztását csökkenti, antianginás szerként is
használatos.
 adenozin → a SA- és az AV-csomó sejtjein lévő A1 receptorhoz kötődve cAMP
szint csökkenést vált ki, ami következményes Ca-szint csökkenést okoz → negatív
chronotrop és dromotrop hatás → indikációját a paroxysmalis SV tachycardia
jelenti. Mivel felezési ideje néhány másodperc, ezért csak iv. bolusban, gyorsan
adva hatásos
 magnézium-szulfát → képes a Ca-ot helyettesíteni, gátolja a korai és a késői
utódepolarizációt → indikációját csak a torsades des pointes típusú kamrai
arrhythmia jelenti, 10 perc alatt 2g adandó
 digoxin → direkt elektrofiziológiai hatása révén a pitvari refrakter szakaszt
lerövidíti → indikációját a pitvari tachyarrhythmiák, elsősorban a terápiarezisztens
pitvari flutter jelenti
 atropin → paraszimpatolitikus hatású, indikációját a bradycardia és az AV blokk
képezi → bradycardia protokoll: 500 µg atropin bolusban, mely a hatás
függvényében ismételhető max 3 g beadásáig
 adrenalin → szimpatomimetikus szer, pozitív chronotrop és dromotrop hatású →
bradycardia protokoll: atropinra rezisztens esetben 2-10 µg/min dózisban adandó
 vernakalant → egy újonnan forgalomba került kevert típusú antiarrhythymiás
szer, mely többféle ioncsatornát képes egyidejűleg gátolni → elsősorban a
 pitvarban lévő Na- és K-csatornákat gátolja, anélkül, hogy szignifikáns mértékű
QT-megnyúlást okozna, így proarrhythymiás hatása csekély → indikációját a
pitvarfibrillatio akut kezelése jelenti, iv. adva gyorsan, és az amiodaronnál is
nagyobb valószínűséggel képes a sinusritmus visszaállítására.

Az antiarrhythmiás szerek alapvető tulajdonságainak összehasonlítása:

 18. tétel

Mellékvesekéreg-hormonok és antagonistáik

A mellékvesekéreg szövettanilag 3 rétegből épül fel:

 zona glomerulosa → mineralokortikoidok (aldoszteron) termelése
 zona fasciculata → glükokortikoidok (kortizol) termelése
 zona reticularis → szexuálszteroidok (dehidroepiandroszteron, androszténdion)
termelése

Bioszintézis: Valamennyi mellékvesekéreg-hormon szteroid típusú vegyület, szintézisük

prekurzor molekulája a koleszterin → a folyamat első lépése a koleszterin oldallánc liáz
(P450SCC) által katalizált reakció, mely során a koleszterinből pregnenolon képződik → ezt
követően attól függően, hogy melyik szövettani rétegről van szó, eltérő enzimrendszer
katalizálja a további átalakulásokat, így a végtermékek is különbözőek lesznek → a
mineralokortikoidok képződéséhez szükséges legfontosabb enzimek a 21-hidroxiláz és az
aldoszteron szintetáz, míg a kortizol szintézisét a 17α-hidroxiláz és a 11β-hidroxiláz
katalizálja, végtermékként mindkét esetben 21 szénatomos származékok képződnek. A
szintézisben részt vevő enzimek ismerete azért fontos, mert a hormonok képződését
különböző szintézisgátló antagonista vegyülettel gátolni lehet, ez terápiásan kihasználható a
hormonok túltermelésével járó kórállapotokban (lásd később).
A bioszintézis folyamatábrája:
Mineralokortikoidok: A legfontosabb közülük az aldoszteron.

szabályozás: Mind az aldoszteronra, mind a kortizolra jellemző, hogy a kéreg

sejtjeiben nincsenek előre szintetizált hormontároló raktárak, így a hormonszintézis
változása mindig a szekréció pillanatnyi változását tükrözi, a szekréciós inger a
szintézis fokozódását eredményezi. Az aldoszteron szintézisének legfontosabb
fiziológiás ingerét a szervezet magas K+ vagy alacsony Na+ szintje jelenti → előbbi a
zona glomerulosa sejteit közvetlenül képes stimulálni, míg a nátriumhiány a RAS
aktiválódásán keresztül hat, az így képződött angiotenzin II kötődik a sejtek felszíni
receptoraihoz. Kisebb mértékben az ACTH is serkentőleg hat a hormonszekrécióra, de
a zona glomerulosa rétege ACTH hiányában is megtartott marad, ellentétben a két
mélyebb réteggel.

hatásmechanizmus: Szteroid hormon lévén specifikus intracelluláris

magreceptorokon keresztül fejti ki a hatását → a mineralokortikoid receptort I-es
típusú glükokortikoid receptornak is nevezik, mivel azonos affinitással képes az
aldoszteront és a kortizolt kötni → a target sejtekben (colon, húgyhólyag, vese)
viszont működik egy 11β-hidroxiszteroid-dehidrogenáz enzim, amely a kortizolt
inaktív kortizonná alakítja, így hatás szelektívvé válik, fiziológiás koncentrációban a
kortizolnak nincs mineralokortikoidszerű hatása. A receptor transzkripcionális szinten
hatva a célsejtekben fokozza a Na-csatornák és a Na/K ATPáz expresszióját → ezáltal
legfőbb fiziológiás hatása, hogy fokozza a vese distalis tubulusaiban a Na
visszaszívását, és a K-szekréciót, így növeli az extracelluláris térfogatot.

kóros állapotok:
 a mineralokortikoidok túltermelésével járó állapotot
hyperaldosteronismusnak nevezik, melynek alapvetően két típusa van,
primer és szekunder. Előbbi esetén legtöbbször a zona glomerulosa
sejtjeiből kiinduló jóindulatú hormontermelő adenomáról van szó, ezt az
állapotot Conn-szindrómának nevezik. Utóbbi esetén olyan alapbetegség
áll a háttérben, mely aldoszteron hiperszekréciót vált ki, leggyakrabban
pangásos szívelégtelenség, májcirrhosis, nephrosis szindróma, a. renalis
stenosis vag jelentős folyadékvesztés. Tünetei: hypertonia, hypokalaemia,
metabolikus alkalosis, fejfájás, izomgyengeség, görcsök.
 az aldoszteron (és kortizol) hiánya mellékvesekéreg-elégtelenség kapcsán
alakulhat ki → ennek primer formáját Addison-kórnak, vagy más néven
perifériás adrenális insufficientiának nevezik, ez leggyakrabban (70%)
autoimmun adrenalitis következménye, de hátterében állhatnak
granulomatosus gyulladással járó betegségek (sarcoidosis, TBC), destruáló
daganatok vagy örökletes szindrómák is. A másodlagos elégtelenség
hátterében hypophysist érintő betegségek állnak. Vezető tünetei:
gyengeség, fáradékonyság, étvágytalanság, súlyvesztés, hasi fájdalom,
orthostaticus hypotonia, hiperpigmentáció (a negatív feed back kiesése
miatt fokozott POMC termelődés), bőrszárazság.
 terápiás alkalmazás: A gyakorlatban az aldoszteron szintetikus analóg vegyületét, a
fludrocortisont (Astonin) használják, melynek legfőbb indikációját a szubsztitúciós
terápia jelenti, többnyire glükokortikoidokkal kombinálva → hatása az
aldoszteronéval azonos, szokványos dózisa napi 0,1-0,2 mg, melyet két egyenlő részre
elosztva, reggel és este kell bevenni. Fokozott elővigyázatosságot igényelnek a
szívbetegeg és az idősek, ugyanis náluk az okozott folyadék- és sóretenció
hypertoniát és szívelégtelenséget provokálhat. Indikációi: Addison-kór; congenitalis
adrenalis hyperplasia; adrenelectomia utáni hormonpótlás.
A hyperaldosteronismus kezelésére aldoszteron receptor antagonista vegyületeket
használnak, ide tartozik a spironolacton és az eplerenon, ezek leírását lásd a
diureticumoknál!

Glükokortikoidok: A fő természetes hormon a kortizol.

szabályozás: Alapját az adrenális tengely jelenti → a hypothalamicus CRH hatására a

hypophysis corticotrop sejtjeinek POMC szintézise fokozódik, az ebből lehasadó ACTH
pedig stimulálja a zona fasciculata és a zona reticularis sejtjeit → mindkét réteg
erősen ACTH-dependens, hiányában atrophia és mellékvesekéreg-elégtelenség
fejlődik ki. A CRH szintézisét számos tényező befolyásolja, köztük a pszichés hatások,
a hideg vagy meleg időjárás, a sérülések, az akut betegségek és fertőzések →
mindennek élettani szerepe van, ugyanis ezek a tényezők potenciális stresszorként
hatnak, amihez a szervezet fokozott kortizol elválasztással fog alkalmazkodni.
Mind az ACTH, mind a kortizol szekréciója jellegzetes diurnális ingadozást mutat, a
vérben mérhető koncentrációjuk a reggeli órákban a legmagasabb, majd napközben
folyamatosan csökken, minimális értékét pedig az esti órákban éri el.

farmakokinetika: A véráramba jutó kortizol kb. 75%-a a kortikoszteroid kötő

fehérjéhez (CBG) kötötten található, kb. 5%-a lazán albuminhoz kötött, a fennmaradó
20% képezi a keringő szabad hormon mennyiséget, amely felelős a biológiai
hatásokért. A keringő mennyiség egy része a periférián, elsősorban a vesében
biológiailag inaktív kortizonná alakul át a 11β-hidroxiszteroid-dehidrogenáz enzim
hatására. Az enzim egy természetes gátlószere az édesgyökérben megtalálható
licorice, melyet elsősorban Kínában, mint édesítőszer használnak → túlzott
fogyasztása gátolja a kortizol inaktiválódását, amely toxikus tüneteket
eredményezhet, ez elsősorban súlyos hypertensio és hypokalaemia formájában
nyilvánul meg.
Mindkét vegyület a májban alakul tovább, majd konjugált formában a vesén át
választódik ki

hatásmechanizmus: Az aldoszteronhoz hasonlóan magreceptorhoz kötődik, fő

célpontja a II-es típusú glükokortikoid receptor → ez a receptor hormon hiányában a
citoplazmában inaktív állapotban, hősokkfehérjékhez kötötten található, majd a
kortizol hatására konformációváltozást szenved, leválik a fehérjékről és dimerizálódik,
az így kialakult hormon-receptor komplex fog bejutni a magba, ahol a specifikus GRE
reszponzív elemhez kötődve transzkripcionális változásokat indukál. A folyamat
órákat vesz igénybe, ezért hatása lassan alakul ki. A receptor szinte valamennyi
szövetben megtalálható, ezzel magyarázható a kortizol széleskörű szisztémás hatása.

farmakológiai hatások:
 metabolikus hatások → alapvetően katabolikus hatású hormon, a
tápanyagraktárakat elsődlegesen mobilizáló hormonok (catecholaminok,
GH, glukagon) hatását azáltal támogatja, hogy biztosítja a katabolikus
folyamatok enzimatikus hátterét → ezáltal felerősíti és meghosszabbítja az
akutan ható hormonok hatását → ezt a glükokortikoidok permisszív
hatásának nevezik
o hyperglycaemizáló hatás → csökkenti a perifériás szövetek
glükózfelvételét és-fogyasztását, valamint a májban serkenti a
glükoneogenezist → mindezzel az inzulin hatásának
ellenkezőjét váltja ki, a vércukorszintet emeli
o lipolitikus hatás → permisszív hatást gyakorol a cAMP-
dependens lipáz enzim működésére → a zsírraktárakból
felszabaduló szabad zsírsavak és glicerin energiaforrást biztosít,
valamint szubsztrátját képezi a glükoneogenezisnek → ezzel az
energiaigényes szöveteket védi az éhezéssel szemben. A
kortizoltöbblet esetén a lipolitikus hatás csak bizonyos
anatómiai területeken jelentkezik, elsősorban a végtagokon,
ami a zsírszövet redisztribúcióját eredményezi (lásd a
mellékhatásoknál).
o proteolitikus hatás → fokozza az izomszövet lebontását, és
gátolja az aminosavak izomfehérjékbe történő beépülését →
negatív nitrogénegyensúlyt teremt
 cardiovascularis hatások → a szimpatikus idegrendszer szívre és erekre
gyakorolt hatásának a felerősítésén keresztül hat → növeli az α-adrenerg
receptorok denzitását, ezáltal érzékenyíti a szív-érrendszert a
katecholaminok hatásával szemben, fokozza az arteriolák tónusát és a szív
kontraktilitását → mindez szükséges a normális tenzió fenntartásához, a
kortizol hiánya krónikusan alacsony vérnyomást, túlsúlya hypertensiot
okoz
 víz- és sóháztartásra gyakorolt hatások → fiziológiás koncentrációban
szükséges mind az ADH, mint az ANP génjének átíródásához, ezáltal a
normális víz- és nátriumdiurézishez, többlet esetén viszont a
mineralokortikoid receptoron keresztül hatva Na-retenciót, és
következményes vízvisszatartást eredményez, hypokalaemia és H-vesztés
mellett (aldoszteronszerű hatások)
 Ca- és csontanyagcserére gyakorolt hatás → csökkenti a Ca bélből történő
felszívódását, és fokozza a vesén keresztüli ürülését, ezáltal negatív Ca-
egyensúlyt teremt, ami hajlamosít az osteoporosis kialakulására. Ezentúl
 fokozza a RANK ligand expresszióját az osteoprogenitor sejteken, így
közvetett módon serkenti az osteoclast aktivitást.
 gyulladáscsökkentő hatás → ez az egyik legfontosabb, terápiásan is
kihasznált hatása, több ponton fejlődik ki:
o transzkripcionálisan emeli a lipocortin szintjét, mely a
foszfolipáz A2 gátlását okozza → emiatt elmarad az
arachidonsav membránból történő kihasítása, így mind a COX,
mind a LOX útvonal gátlódik
o csökkenti az NFκB transzkripciós faktor mennyiségét, így
csökken a proinflammatorikus citkokinek szintézise
o csökkenti a sejtadhéziós molekulák és a kemotaktikus faktorok
szintjét, így akadályozza a gyulladásos sejtek extravazációját
o csökkenti a fibroblastok proliferációját és kollagéntermelését,
ezáltal a krónikus gyulladás kísérő tüneteit mérsékli
Ebből látható, hogy a gyulladásos folyamatoknak mind a vascularis,
mind a cellularis fázisát képes meggátolni, ezért jóval erélyesebb és
szélesebb spektrumú antiinflammatorikus hatással bír, mint az
NSAID-ok.
 immunszuppresszív hatás → gyakorlatilag mindenféle reakciót gátol,
amely az immunrendszer aktiválódásához vezet → ebbe beletartozik a
MHC expresszió csökkentése, az immunkompetens sejtek apoptózisának
elősegítése, a T-lymphocyták interleukin mediált aktivációjának és
proliferációjának gátlása, valamint a B-sejtek Ig szintézisének csökkentése
 antiallergiás hatás → membránstabilizáló hatású, gátolja a hízósejtek és a
basophil granulocyták degranulációját
 pneumocytákra gyakorolt hatás → a kortizol nélkülözhetetlen a magzati
tüdő fejlődéséhez, elősegíti a II-es típusú pneumocyták surfactant
termelését → hiányában újszülöttkori respiratorikus distressz szindróma
(IRDS) alakul ki. Fenyegető koraszülés esetén bevett gyakorlat 2x15 mg
dexamethason adása az anyának, ezzel is elősegítve a tüdő érését, így
megelőzhető az IRDS.

készítmények: Leggyakrabban hatástartamuk alapján lehet felosztani őket:

 rövid (<12 h) → ide tartozik a természetes kortizol (hydrocortison) és a
kortison
 közepes (12-36 h) → ide tartoznak szintetikus származékok közül a
prednison, a prednisolon, a methylprednisolon (Medrol, Solu-Medrol,
Metypred), a paramethason és a triamcinolon (Ftorocort)
 hosszú (36 h <) → dexamethason, betamethason (Diprosalic, Diprophos)

A különböző szteroid készítmények mellékhatásspektruma és hatáserőssége

eltérő, emiatt ismerni kell az egyes szerek ekvivalencia dózisait → erre a
következő séma alkalmazható:
25 mg kortizol = 5 mg prednisolon = 4 mg methylprednisolon = 0,75 mg dexamethason

Ebből látható, hogy a hosszú hatástartamú dexamethason rendelkezik a legnagyobb

ekvivalencia dózissal, emiatt tartós kezelésre nem alkalmas, mivel súlyos
mellékhatásokat okoz.

adagolási módok:
 oralis → valamennyi vegyület gyorsan és nagymértékben szívódik fel →
indikációtól függően különböző terápiás protokollok vannak érvényben,
általában 0,1-2 mg/kg/nap dózisban adagolják őket tabletta formájában,
majd az adagot fokozatosan csökkentik a gyógyszer teljes elhagyásáig. A
kortizol szérumszintjének diurnális ingadozása miatt célszerű a szereket a
reggeli órákban bevenni, hogy ilyenkor érjük el a legmagasabb
plazmakoncentrációt.
 intravénás → elsősorban krízisállapotokban jön szóba (pl. COPD akut
exacerbációja, autoimmun shub, akut mellékvesekéreg elégtelenség),
amikor a cél a minél gyorsabb szisztémás hatás elérése → életet
veszélyeztető állapotokban gyakran alkalmaznak ún. lökésterápiát
(pulzusterápia), amikor 3-5 napon keresztül napi 1 g szteroidot, elsősorban
methylprednisolont adnak be
 topicalis → kenőcs vagy krém formájában bőrgyógyászati indikációkban →
leggyakrabban a közepesen erős triamcinolont és hydrocortison-butirátot
(Locoid), az erős hatású mometason furoátot (Elocom) és betamethasont
(Diprosalic), valamint a nagyon erős clobetasolt (Dermovate) alkalmazzák
→ a topicalis kezelés célja, hogy lokálisan magas koncentrációt érjünk el
anélkül, hogy jelentős mellékhatásokkal kelljen számolni, fontos azonban
tudni, hogy nagy felületek kezelése esetén a hatóanyagok felszívódása is
kifejezettebb lesz, így szisztémás hatások is kialakulhatnak
 inhalációs → aeroszol formában történő alkalmazás légúti gyulladásos
betegségekben → beclomethason, fluticason és budesonid használatos
ilyen célból
 intraarticularis → ízületi eredetű gyulladásos betegségekben tartós hatású
készítmények időszakos adagolása
Néhány gyakran alkalmazott természetes és szintetikus szteroid vegyület összehasonlítása:

mellékhatások: Nagyon fontosak, a glükokortikoid terápia legfőbb limitáló tényezőjét

jelentik → lényegében a kortizol fiziológiás hatásainak felerősödéséről van szó akkor,
ha a vegyületek hosszabb időn át kerülnek alkalmazásra.
 iatrogén akut mellékvesekéreg elégtelenség → hosszan tartó adagolás,
majd hirtelen elhagyás következtében jön létre, melynek hátterében az
exogén kortikoszteroidok ACTH elválasztásra gyakorolt szuppresszív hatása
áll, ami a mellékvesekéreg atrophiájához vezet → az elhagyást követően
akár életveszélyes Addison-krízis is kialakulhat. Ez úgy védhető ki, ha a
szerek elhagyása fokozatosan történik, folyamatosan csökkentett dózisok
alkalmazásával → általános szabály, hogy minél hosszabb volt a terápia
időtartama, annál lassabban szabad a gyógyszert is elhagyni → ez
történhet egy hét alatt naponta felezett dózisokkal, vagy több hét alatt
heti dózisfelezéssel.
 szteroid diabétesz → a tartós hyperglycaemia miatt inzulinrezisztencia
fejlődik ki, amely idővel manifeszt diabéteszbe torkollik
 elektrolitzavar → a mineralokortikoidszerű hatásai miatt só- és
vízretenciót, valamint hypokalaemiát okoz
 dyslipidaemia → megnöveli a vér triglicerid szintjét, valamint rontja az
LDL/HDL rátát → felgyorsítja az atherosclerosist
  zsíreloszlás megváltozása → jellemző az abdominális zsírszövet
megnövekedése miatt kialakuló centrális elhízás, a háton létrejövő
„bölénypúp” és az arc kikerekedése („holdvilág-arc”)
 bőrgyógyászati elváltozások → bőr elvékonyodása, sérülékenysége
(csökkent kollagénszintézis); acne; fokozott szőrnövekedés; striák a
törzsön és a hónaljároknál
 fertőzésekre való fogékonyság → az immunszuppresszió miatt latens
fertőzések (pl. TBC) fellángolása tapasztalható, illetve a kezelés alatt
szerzett bakteriális vagy virális infekciók is a megszokottnál súlyosabb
intenzitással zajlanak. Inhalációs alkalmazás mellett oralis candidiasis
alakulhat ki.
 fekélyképződés → az NSAID-okhoz hasonlóan a gyomor nyálkahártyában
gátolják a PGE szintézisét, így ulcerogén hatásúak → a különbség annyi,
hogy ilyenkor úgymond fájdalmatlan fekélyek keletkeznek, melyek akár
teljesen észrevétlenül is perforációt okozhatnak. A fekély kialakulásához
hozzájárulhat az is, hogy az immunszuppresszió miatt csökken a H. pylori
elleni védekezés aktivitása.
 hematológiai elváltozások → lymphopenia, eosinopenia, erythtrocytosis,
leukocytosis, thrombocytosis
 osteoporosis → a csontrendszerre gyakorolt hatások miatt →
megelőzhető, ha a kezelés alatt D-vitamin és Ca-pótlás történik
 osteonecrosis → a femurfej avascularis necrosisa, melynek hátterében az
állhat, hogy a szteroidok hatására csökken az epiphysealis artériákban a
vascularis endothelialis növekedési faktor (VEGF) szintje, amely vérellátási
zavarokat, ezáltal ischaemiás károsodást okoz. A folyamathoz
hozzájárulhat még a kortizol vasoconstrictív és hypertensív hatása is
 myopathia → az izomrostok fokozott katabolizmusa miatt tartós
izomgyengeség fejlődhet ki, mely a terápia elhagyása után is sokáig
fennáll, és sokszor inkomplett módon szűnik meg. Nemcsak a túl sok,
hanem a túl kevés szteroid is izomgyengeséget okoz.
 szemészeti elváltozások → az intraocularis nyomás növelése miatt
hajlamosít a glaucoma kialakulására, befolyásolja az antiglaucomás kezelés
hatékonyságát. Emellett növeli a szürkehályog kialakulásának esélyét
 növekedési retardáció → megfigyelték, hogy a gyermekkori tartós szteroid
kezelés növekedésbeli elmaradást okozott → hátterében állhat a GH
csökkent elválasztása, a csont- és kötőszövet fejlődésére gyakorolt gátló
hatása
 magatartászavarok → hullámzó érzelmi állapotot, eufóriát, depressziót,
pszichózist válthat ki, a már meglévő pszichés tüneteket súlyosbíthatja.
Ezentúl gyakori az álmatlanság, rémálmok megjelenése.

A fentiek miatt nem javasolt szteroidok adása fertőzések, fekélybetegség,

diabétesz, hypertensio, pszichiátriai kórképek, osteoporosis, glaucoma és
terhesség esetén.
 Ezek a mellékhatások változó mértékben tünetként jelentkeznek a kortizol
túltermelésével járó állapotokban, ezeket összefoglaló néven Cushing-
szindrómának nevezik → ennek leggyakoribb okát a hypophysis corticotrop
sejtjeiből kiinduló, ACTH-t termelő jóindulatú adenoma áll (Cushing-kór), de
okozhatja ectópiás ACTH termelés, mellékvesekéreg-hyperplasia vagy daganat,
illetve a kortizol exogén túladagolása (iatrogén Cushing).

terápiás alkalmazás: Alapvetően 2 fő indikációs területe különíthető el:

 mellékvesekéreg rendelleneségei → a szerek endokrin jellegű használata
szubsztitúciós terápia céljából → indikációját képezi az akut és krónikus
mellékvesekéreg elégtelenség, a congenitalis adrenalis hyperplasia és az
adrenelectomia utáni állapot
 nem mellékvesekéreg betegségek → sokkal szélesebb körű, nem endokrin
célú felhasználás:
o gyulladásos vagy immunológiai betegségek (rheumás kórképek,
autoimmun betegségek, gyulladásos bélbetegségek, krónikus
obstruktív tüdőbetegség)
o allergiás kórképek → asthma, allergiás rhinitis, anaphylaxia
o bőrbetegségek → ekzéma, atópiás dermatitis, psoriasis (csak
lokálisan!), discoid lupus, autoimmun hólyagos betegségek
(pemphigus vulgaris), lichen planus
o szervtranszplantáció → kilökődési reakciók megelőzése
o malignus lymphoproliferatív betegségek → akut lymphoid
leukémia, Hodgkin-lymphoma
o agyoedema csökkentése → primer agydagantok esetén a
perifokális agyoedema mérséklése, ezáltal az intracranialis nyomás
csökkentése
o kemoterápia indukált hányás csillapítása
o bakteriális meningitis → az első dózis antibiotikum beadását
megelőzően kötelező szteroid, lehetőleg dexamethason adása a
baktériumok nagyszámú pusztulása által kiváltott túlérzékenységi
reakció megelőzésére
o thrombcyoptenia, leukopenia esetén a csontvelői raktárak
mobilizálása céljából
o akut gerincvelői harántlaesio esetén oedema csökkentés céljából

Mellékvesekéreg-antagonisták: Olyan vegyületek, melyek vagy a mellékvesekéreg

hormonok bioszintézisét gátolják, vagy mint receptor antagonista hatnak → a Cushing-
szindróma bármely formájában alkalmazhatók, de elsősorban a mellékvesekéreg
hyperplasiája vagy daganata kapcsán jönnek szóba akkor, ha a műtétre alkalmatlanok vagy a
műtét ellenére a panaszok fennállnak
 metyrapon (Metopiron) → a 11β-hidroxiláz enzim gátlója, így csökkenti a 11-
dezoxikortizol kortizollá történő átalakulását, ami a szintézis utolsó lépését jelenti
 → hatására már néhány óra múltán lecsökken a kortizol szintje, megszűnik a
negatív feed-back, így nő az ACTH szintje → emiatt nemcsak terápiás, hanem
diagnosztikus használata is van, alkalmas az adrenális tengely funkciójának
vizsgálatára (Metopiron-teszt)
 aminogluthetimid → a P450SCC enzim gátlója, így megakadályozza a koleszterol →
pregnenolon átalakulást → a kéreg összes hormonjának szintézisét
megakadályozza → elsősorban más terápiára nem reagáló, inoperábilis Cushing-
szindróma kezelésére használják
 mitotan → a DDT-hez hasonló szerkezetű citotoxikus szer, mely az enzimgátló
hatása mellett citolítikus hatással is bír, a mellékvesekéreg sejtjeinek nekrózisát
váltja ki → jellegéből adódóan sok mellékhatása van, ezért csak inoperábilis
mellékvesekéreg-rák kezelésében használják
 ketoconazol → alapvetően egy gombaellenes szer, mely antifungális dózisánál
nagyobb adagban gátolni képes a 17α-hidroxiláz enzimet, így a kortizol és a
szexuálszteroidok szintézisét csökkenti. Az ajánlások nincsenek teljesen
összhangban, de általában ezt tekintik az elsőként választandó gátlószernek. A
kezelést korlátozó leggyakoribb mellékhatása, hogy emeli a transzamináz
szinteket → amennyiben ez meghaladja a referenciatartomány felső határának
háromszorosát, úgy a szert el kell hagyni
 mifepriston (RU-486) → progeszteron receptor antagonista vegyület, de képes
gátolni a glükokortikoid receptort is
 etomidat → iv. anesztetikumként használatos, a szteroid bioszintézis gátlása
mellékhatásként jelentkezik → csak parenteralisan adható, és elsősorban akkor
jön szóba, ha a kortizol szintjének gyors csökkentésére van szükség, amely nem
megoldható az oralis készítményekkel

Nem szteroid gyulladáscsökkentők

A nem szteroid gyulladácsökkentők (NSAID) az egyik leggyakrabban alkalmazott

gyógyszercsalád → többféle indikációban is alkalmasak tüneti terápiára → alapvetően
mérsékelt fájdalomcsillapító és gyulladáscsökkentő hatásúak, de a hétköznapi használatra
kiválóan alkalmasak.

Az NSAID-ok kémiailag heterogén csoportot jelentenek, de néhány kivételtől eltekintve

valamennyi három alapvető farmakológiai hatással bír:
 gyulladásgátlás (antiflogisztikus hatás) → a vasodilatatív hatású PGE 2 és PGI2
képződésének gátlása révén a gyulladás vascularis fázisát befolyásolják →
mérséklik az oedemát és a bőrpírt, viszont csak kevéssé hatnak a celluláris fázisra.
A szerek gyulladáscsökkentő hatásának hátterében feltételezhetően más
mechanizmusok is állnak, többek között gátolják a szuperoxid gyökök
termelődését, gátolják a leukocyták migrációját és a lymphocyta funkciót,
 csökkentik az érfal hisztamin iránti érzékenységét, valamint membránstabilizáló
hatással is bírnak.
 fájdalomcsillapítás (analgetikus hatás) → hátterében a nociceptív idegvégződések
érzékenységének csökkenése áll, mely szintén a gyulladás kapcsán felszabaduló E
típusú prosztaglandinok által mediált → az ún. minor fájdalomcsillapítók közé
tartoznak, analgetikus hatásuk jóval elmarad az opiodokétól, viszont a
szokványos, gyulladásos eredetű fájdalmak csillapítására alkalmasak →
elsősorban enyhe, vagy közepesen erős ízületi és izomfájdalmak, fejfájás, fogfájás
csillapítására használatosak. Megjegyzendő, hogy az üreges szervekből eredő
fájdalmak csillapítására nem alkalmasak (pl. epehólyag, GI tractus), mivel ezek a
simaizomgörcsből fakadó spasticus fájdalmak → kivételt jelent azonban a
menstruációs görcs, mivel az a PG-ok hatásával van összefüggésben.
 lázcsillapítás (antipyretikus hatás) → a láz egy akut fázis reakció, melynek
hátterében a felszabaduló IL-1 hőközpontra gyakorolt hatása áll → ez a citokin a
hypothalamus hőszabályozó központjában PGE2 termelődését indukálja, melynek
hatására a központ „set-point” értéke a normálisnál magasabb értékre emelkedik
→ mivel az NSAID-ok gátolják a PGE2 képződését, ezáltal a lázat csillapítják
Már itt meg kell említeni, hogy van két fontos kivétel ebben az általános sémában →
az egyik a paracetamol, melynek nincs gyulladáscsökkentő hatása (ennek háttere
pontosan nem tisztázott), a másik pedig az acetil-szalicilsav, melynek a fentieken túl
kifejezett thrombocyta aggregáció gátló hatása van (acetiláció révén irreverzibilisen
gátolja a COX1 enzimet a thrombocytákban).

Hatásmechanizmus: Mindhárom farmakológiai hatás alapját a ciklooxigenáz enzim

működésének gátlása jelenti → ennek következtében a membránból kihasadó arachidonsav
átalakulása gátolt lesz ezen az útvonalon, így csökken a PG-ok és a tromboxán A 2 szintézise.
Az enzimnek alapvetően két izotípusa van:
 COX-1 → konstitutív aktivitású enzim, melynek fontos élettani szerepe van,
többek között megtalálható a gyomor nyálkahártyában, a vesében, az
endothelben és a vérlemezkékben is → ennek az enzimnek a gátlása felelős a
legtöbb mellékhatásért az NSAID-ok kapcsán
 COX-2 → a gyulladásos sejtekben citokinek, endotoxinok hatására indukálódó
enzim, ennek a gátlása eredményezi a szerek terápiás hatását
Ismert ezentúl egy COX-3 izoenzim is, melyet agyi ciklooxigenáznak neveznek, mivel
legnagyobb mennyiségben itt található meg → ennek pontos szerepe még nem
tisztázott.

Az egyes NSAID szerek különböző mértékben képesek gátolni az enzim izotípusait → a

fentiekből belátható, hogy a COX-2 enzim szelektív gátlásával a gyulladásgátló hatás is
szelektívvé tehető, anélkül, hogy kedvezőtlen mellékhatások jelentkeznének → ezen
alapulva születtek meg az ún. szelektív COX-2 gátló vegyületek („-coxibok”) → ezek a
hagyományos NSAID szereknél nagyobb méretű molekulák, így a szűkebb aktív centrummal
rendelkező COX-1 enzimbe nem tudnak illeszkedni, gátló hatásuk csak a COX-2-re terjed ki,
azt mintegy 50x nagyobb mértékben képesek gátolni, mint a hagyományos szerek → emiatt
nagyon ígéretes gyógyszercsoportnak tűntek, viszont a tapasztalatok azt mutatták, hogy a
gyakorlatban mégsem váltak be → habár az ulcerogén hatásuk kedvezőbbnek bizonyult,
vesetoxicitásukban viszont nincs szignifikáns eltérés más NSAID-hoz képest, illetve kiderült,
hogy fokozzák a szívinfarktus kockázatát → ez utóbbi hátterében az áll, hogy míg az endothel
sejtekben a COX-2 gátlás miatt csökken a PGI 2 termelődése, addig a thrombocyták
tromboxán A2 termelése nem változik, ez ugyanis elsősorban COX-1 mediált folyamat →
ennek eredményeképpen egy lokális thromboxán túlsúly alakul ki, melynek hatására az
egyensúly a thrombusképződés irányába tolódik el. Mindezek miatt a szelektív gátlószerek
tartós terápiában való alkalmazása nem javallott, csak rövid ideig használhatóak az NSAID
szerekkel megegyező indikációkban.

Mellékhatások:
 ulcerogén hatás → a legfontosabb és leggyakrabban jelentkező adverz hatás →
hátterében az áll, hogy a PGE2 protektív szereppel bír a gyomor nyálkhahártyában,
ugyanis hatására csökken a savszekréció → a következményes savtúltengés miatt
a nyálkahártya károsodik, gyomorfekély, súlyos esetben vérzés alakul ki → ez a
hatás a gyógyszert szedők akár 10%-ában is kialakulhat, de gyakoribb azok
körében, akik már eleve fekélybetegségben szenvednek, erős dohányosok,
krónikus alkoholbetegek vagy más nyálkahártyát károsító gyógyszert is szednek
(szteroid, anticoagulánsok). Ilyen esetekben célszerű protonpumpa-gátlóval
kiegészíteni a kezelést, vagy szelektív COX-2 gátlót alkalmazni. A gyomorkárosító
hatáshoz hozzájárulhat a szerek direkt irritatív hatása is → kémiailag a legtöbb
vegyület szerves sav, ezért a gyomor savas pH-ján nem ionizált formában vannak
jelen, így a mucosa sejtekbe könnyen bediffundálnak, ott viszont a magasabb pH
hatására ionizálódnak és így koncentrálódnak→ „ion-trapping”.
 vesekárosodás → a PG-ok szerepe a vesében szintén fontos, ugyanis befolyásolják
a mikrocirkuláció autoregulációs folyamatait→ hatásukra vasodilatatio jön létre
az erekben, amely a GFR-t növeli → NSAID-ok hatására a PG-ok ezen kompenzáló
hatása elmarad, így a renális vérátáramlás csökken → egészséges vesében ennek
nincs számottevő következménye, viszont ha a vese vérátáramlása valamilyen
oknál fogva csökken (hypovolaemia, szívelégtelenség, idős kor, májcirrhosis),
akkor veselégtelenség fejlődhet ki.
Nagy dózisú, kombinációs NSAID készítmények tartós fogyasztása esetén ún.
analgeticum nephropathia alakul ki → ez egy krónikus tubulointerstitialis
nephritis, mely papilla necrosissal társul → a vese megkisebbedik, calcifikálódik,
végül veseelégtelenség alakul ki → hátterében feltételezhetően a tartós
veseischaemia állhat.
 magzatkárosító hatás → a PG-ok részt vesznek a ductus Botalli nyitvatartásában,
ezért gátlásokkal a ductus idő előtt záródhat, ami a magzat halálához vezet →
emiatt terhesség idején kontraindikált a szerek használata. Ezt a hatásukat
ugyanakkor terápiásan is ki lehet használni, ugyanis ha a magzat koraszülött lesz,
akkor a sebészi beavatkozás helyett megpróbálható acetil-szalicilsav vagy
indometacin adása a ductus zárásának céljából
 KIR-i mellékhatások → szédülés, fejfájás, fülzúgás
  cardiovascularis mellékhatások → só- és vízretenció alakulhat ki, mely
oedemaképződéssel és hypertoniával járhat → hátterében a PG-ok ADH gátló
hatásának megszűnése áll

Ezek, mint általános mellékhatások jelentkezhetnek bármelyik NSAID szer alkalmazása

mellett, de mindemellett vannak egyéb, szerspecifikus mellékhatások is, ezek leírását
lásd az egyes vegyületek jellemzésénél.

Farmakokinetika: Kémiailag gyenge szerves savak, oralis adagolás esetén a gyomor savas
közegében gyorsan disszociálnak és jól szívódnak fel → felszívódást követően jelentős
mértékben (>98%) kötődnek a plazmafehérjékhez. Metabolizmusuk a májban történik, majd
a vesén át ürülnek. Általánosságban elmondható, hogy a synovialis folyadékban magas
koncentrációt érnek el.

Fontosabb gyógyszerinterakciók:
 diuretikumok → a fentiekben részletezett mechanizmus révén az NSAID-ok
csökkentik a renális perfúziót, így valamennyi szer potenciálisan nephrotoxikusnak
tekinthető → a diuretikumok volumendepletáló hatásúak, így ez tovább csökkentheti
a vese vérátáramlását, amely együttesen megnöveli a veseelégtelenség
kialakulásának kockázatát
 antikoagulánsok → érthető okokból a vérzés veszélye nő, ha együtt alkalmazzuk őket
→ ha mégis szükséges, akkor fokozottan kell ügyelni a vérzéses szövődményekre
(bőr- vagy nyálkahártyavérzések, vérszékelés, haematuria, orr- vagy fogínyvérzés), és
törekedni kell az anticoaguláns hatás lehető legjobb beállítására
 ACE-gátlók/angiotenzin-receptor blokkolók → az NSAID-ok hyperkalaemizáló
hatásúak két mechanizmus révén: 1. a vesében a lokális PG felszabadulás gátlás miatt
csökkentik a renin szintézisét, 2. gátolják az AT-II mediált aldoszteron felszabadulást
→ ez a hatás hozzáadódhat a fenti szerek káliumszintnövelő hatásához, így
együttesen növelik a hyperkalaemia veszélyét → ez főként idős vagy beszűkült
vesefunkciójú betegeknél jelent komolyabb rizikót → ilyenkor szoros laboratóriumi
kontrollja szükséges a káliumszintnek.
Egy másik interakció ezen két gyógyszercsoport között a vérnyomáscsökkentő hatás
befolyásolása (lsd. ACE-gátlóknál).
 szteroidok → GI fekély rizikóját, súlyosságát együttesen fokozhatják
 SSRI-szerek → egy tanulmány szerint az SSRI-ok fokozzák az NSAID-ok thrombocyta-
aggregációgátló hatását, ezzel a vérzésveszélyt növelik (az intracranialis vérzés
rizikója 1,5x-re nő)
 CYP-inhibitorok → a leggyakrabban használt NSAID-ok (diclofenac, ibuprofen,
naproxen) a CYP2C9 enzim szubsztrátjai → ennek az enzimnek az erős inhibitorai
jelentősen növelhetik ezen NSAID-ok szérumszintjét → ilyen inhibitorok a paroxetin,
a fluoxetin, a gingko biloba és a tőzegáfonya
Klasszifikáció: Leggyakrabban a kémiai szerkezetük alapján szokás felosztani őket:

1. Szalicilátok: A legrégebb óta ismert gyulladásgátló vegyületek, természetes

formájuk a fűzfa kérgében található meg → kémiailag valamennyi vegyület a
szalicilsav származéka.
 acetil-szalicilsav (Aspirin, Kalmopyrin) → a legszélesebb körben használt
NSAID, erős fájdalomcsillapító és gyulladáscsökkentő hatású szer →
irreverzibilisen gátolja a COX-1 enzimet, ezzel magyarázható, hogy jelentős
antiaggregatív hatással is bír, a gátlás a vérlemezkék teljes élettartamát
végigkíséri (kb. 7-10 nap) → hatása dózisfüggő módon alakul ki: 100
mg/nap dózisban a vérlemezkék aggregációját gátolja, ebben az adagban
használatos a stroke vagy az AMI szekunder prevenciójára; antipyretikus
és analgetikus hatása 3-4x500 mg/nap dózis mellett alakul ki, ily módon
alkalmazható közepes erős fájdalmak és a láz csillapítására; antiflogisztikus
hatása csak 3-4 g/nap dózis mellett fejlődik, míg 5 g/nap feletti dózis
esetén húgysavürítést fokozó hatása van, ez utóbbit viszont a
mellékhatások miatt a betegek rosszul tolerálják.
Mellékhatásai a fentieken túl:
o hiperszenzitív reakció → hátterében az áll, hogy a COX gátlás miatt
az arachidonsav metabolizmusa a lipoxigenáz útvonal felé tolódik
el, emiatt megnő a képződő leukotriének mennyisége → ezek a
vegyületek szerepet játszanak az allergiás folyamatok
patogenezisében, így Aspirin szedése mellett az arra érzékeny
egyénekben rhinitis, asthmás roham („szalicilát asthma”),
angiooedema, urticaria jelentkezhet
o Reye-szindróma → encephalopathiával kísért akut
májelégtelenség, mely többnyire gyermekkorban alakul ki →
háttere pontosan nem tisztázott, feltételezik, hogy bizonyos
gyermekkori vírusfertőzésekben (bárányhimlő, influenza)
lázcsillapítás céljából adott szalicilát váltja ki hiperszenzitív alapon
→ emiatt 12 éves kor alatt szalicilát adása kerülendő fertőzéses
eredetű lázas állapotokban
o vérzési idő megnyúlása → a vérlemezkékre gyakorolt hatása miatt
→ vérzékeny betegeknek kontraindikált adása
Az Aspirinnel kapcsolatban még fontos megemlíteni a szalicilát
mérgezést → nagyobb dózisok rendszeres bevétele, vagy öngyilkossági
szándékkal elkövetett túladagolás esetén a szalicilsav glükoronsavval való
konjugációját végző enzim kapacitása telítődik, emiatt a szer lebomlása
nulladrendű kinetikát fog felvenni, mely a plazmakoncentráció hirtelen
emelkedését, és emiatt toxikus tünetek kialakulását eredményezi →
kezdeti tünetként fülzúgás, fejfájás, hányinger és hyperventilatio
jelentkezik, majd később láz, dehidráció, metabolikus acidosis és görcsök
alakulnak ki → kezelés nélkül coma, valamint a légző- és
vasomotorközpont bénulása jön létre. A mérgezésnek nincs specifikus
 antidotuma, kezelése dekontaminációs eljárásokkal (orvosi szén,
hemodialízis), glükóz és Na-bikarbonát infúzió adásával történik.
 5-aminoszalicilát, sulfasalazin → a gyulladásos bélbetegségekben,
elsősorban a colitis ulcerosában használatos szerek (lásd ott)
 diflunisal → az Aspirinnél erősebb gyulladásgátló hatással bír, rheumás
eredetű kórképekben használatos

2. Propionsav-származékok: Alapvegyületüket az ibuprofen (Advil, Algoflex, Nurofen,

Ibustar) jelenti → széles körben alkalmazott, vény nélkül is kapható NSAID → az
előbbi csoporthoz képest sok kedvező tulajdonsággal rendelkezik: egyrészt felezési
ideje rövid, ezért a szervezetből órák alatt kitisztul, viszont nagy koncentrációban
halmozódik fel a synovialis folyadékban, ezért lokális hatása tartós → emiatt ez az
elsőként választandó szer a rheumás eredetű gyulladásos betegségek (osteoarthritis,
rheumatoid arthritis) kezelésében, gyulladásgátló dózisa 2400 mg/nap (ez nagyjából 4
g Aspirin hatásának felel meg). Analgetikus hatása szintén kiváló, alkalmas makacs
fejfájás, fogfájás csillapítására, valamint spazmolitikus szerekkel kombinálva (Algoflex
M) használják a menstruációs fájdalmak enyhítésére is.
Egy másik nagy előnye az ibuprofennek, hogy mellékhatásprofilja kedvező,
valamennyi NSAID szer közül ennek a legkisebb az ulcerogén hatása, így ezt szokás
viszonyítási alapnak venni az ulcerogenitás tekintetében.
Aspirinnel való együttes adása nem ajánlott, mivel csökkentik egymás gyulladásgátló
hatását.
Egyéb propionsav-származékok:
 naproxen (Apranax) → az ibuprofenhez hasonló, annál valamivel
hatékonyabb szer, viszont kb. kétszeres veszélye van a GI vérzésnek
alkalmazása mellett. Elsősorban reumatológiai indikációkban használatos
 flurbiprofen → gyulladásgátló hatása komplexebb, nemcsak COX-gátló,
hanem a TNFα szintézisét is gátolni képes. Mellékhatásként neurológiai
tünetek jelentkezhetnek (fejfájás, idegesség, insomnia, paresztézia).
 ketoprofen → a COX mellett a LOX útvonalat is gátolni képes, ezért
gyulladásgátló dózisa kisebb

3. Ecetsav-származékok:
 diclofenac (Voltaren, Cataflam, Flector) → közepesen erős gyulladásgátló
és potens analgetikus hatású szer, a COX-2 enzimet valamivel
hatékonyabban gátolja → lázcsillapítóként nem használatos, elsősorban
izom-ízületi eredetű fájdalmak, traumás sérülések, gyulladások kezelésére
alkalmas. Nemcsak tabletta, hanem im. injekció és gél formájában is
elérhető, emellett szemcsepp formájában használatos a posztoperatív
szemészeti gyulladások megelőzésére (Voltaren Opthalmic). Tartós
alkalmazás mellett 20%-os valószínűséggel okoz ulceratív panaszokat,
ezért ilyenkor célszerű savcsökkentő terápiával kombinálni. Emellett
gyakran okoz májenzim eltéréseket.
  aceclofenac (Flemac, Aflamin) → a diclofenac észter származéka,
indikációja az előbbihez hasonló, de valamivel kedvezőbb a GI
tolerabilitása. Előnyös tulajdonsága, hogy képes gátolni az ízületi porcban
a mátrix-metalloproteinázok működését, serkenti a proteoglikánok és a
hialuronsav szintézisét, valamint növeli a chondrocyták számát is → ezáltal
csökkenti a porc reszorpcióját, és elősegíti a porcformációt → ennyire
kedvező hatása az ízületi porcra egyik Magyarországon kapható NSAID-nak
sincs, ezért a kopásos eredetű ízületi fájdalmak kezelésében a
leghatékonyabb hatóanyagnak tekinhető.
 indometacin → nagyon erélyes gyulladásgátló szer, a COX gátlás mellett
gátolja a fehérvérsejtek migrációját és a foszfolipáz enzimeket is →
alkalmazását mellékhatásai korlátozzák:
o az egyik legerősebb ulcerogén szer, emellett hasmenést és
pancreatitist is okozhat
o csontvelő károsító hatású → neutropenia, thrombocytopenia,
aplasticus anaemia alakulhat ki
o gyakori KIR-i tünetek → fejfájás, szédülés, zavartság
A fentiek miatt tartós terápiában nem ajánlott alkalmazni, elsősorban
akut gyulladásos panaszok csökkentésére használatos rheumás kórképek
esetén (pl. köszvényes roham). Emellett használják a ductus arteriosus
zárására koraszülöttekben. Egy speciális indikációját jelenti az Alzheimer-
kórban való alkalmazása, ez nem függ össze a gyulladásgátló hatásával,
de kimutatták, hogy csökkentheti az amyloid plakkok képződését az
agyban.
 ketorolac → parenteralisan adható erős analgeticum, alkalmas a
posztoperatív fájdalmak csillapítására

4. Oxicamok: Erős gyulladásgátlók, hosszú felezési idővel bírnak, ezért naponta 1x

alkalmazásuk elegendő
 piroxicam → az Aspirinhez hasonló erősségű szer, de gyomorkárosító
hatása nagyobb, az esetek kb. 20%-ban okoz valamilyen GI panaszt →
elsődlegesen, mint antiflogisztikum használatos ízületi eredetű
gyulladásokban
 meloxicam → jellemzője, hogy erősen szelektív COX-2 inhibitor, bár
szelektivitása még így sem éri el a –coxib vegyületekét → ennek ellenére
manapság ez az egyetlen preferált szelektív COX-2 gátló → még nagy
dózisban sincs antithrombotikus hatása, viszont jóval kevesebb GI
mellékhatással jár használata

5. Pyrazolon-származékok:
 phenylbutazon → erős gyulladásgátló szer, viszont mellékhatásspektruma
kedvezőtlen, az indometacinnál is erősebb csontvelőtoxikus és ulcerogén
hatású → emiatt többnyire csak lokálisan, kenőcs formájában használatos
 égési sérülések, felületes thrombophlebitis, mechanikus vagy kémiai
bőrgyulladások kezelésében
 noraminophenazon (Algopyrin, Metapyrin, Optalgin) → a vegyület másik
neve a metamizol (nem összekeverendő az antithyreotikus metimazollal!),
ez az egyik legerősebb nem kábító fájdalomcsillapító, emellett kifejezett
lázcsillapító hatással bír. Legfőbb indikációját a különböző eredetű
fájdalmak és a láz jelenti, nemcsak tabletta, hanem iv. injekció formájában
is adható. Igen ritka, de súlyos mellékhatásként agranulocytosist és
convulsiokat okozhat.

6. Anilin-származékok: A különféle anilinvegyületek megtalálhatók az iparban

használatos festékekben → ezekről köztudott, hogy máj- és vesetoxikus hatással
bírnak, emellett carcinogén potenciáljuk is van → ez utóbbi a gyógyszerként használt
származékoknál szerencsére már nincs így, viszont a másik két hatás megjelenhet.
 phenacetin → önmagában már nem használatos, elsősorban magisztrális
készítményekban más szerekkel kombinálva használatos analgetikus
szerként
 paracetamol (Panadol, Rubophen, Saridon) → a phenacetin aktív
metabolitja, másik neve acetaminophen → nincs gyulladáscsökkentő
hatása, viszont láz- és fájdalomcsillapítás tekintetében az Aspirin alternatív
szereként használható → elsőként választandó gyermekkorban, terhesség
alatt, illetve egyéb olyan helyzetben, amikor az Aspirin kontraindikált.
Legfontosabb mellékhatása a májkárosítás, mely elsősorban a szer
túladagolása esetén alakul ki → akut túladagolás rövid időn belül nagy
dózis (>25 g) bevételét követően alakul ki, krónikus szedés esetén a napi
limit 4 g (alkoholisták esetén napi max. 2 g!). A toxicitás hátterében az áll,
hogy nagy dózisok mellett a paracetamol glükuronsavas konjugációja
kimerül, helyette a CYP enzimek által katalizált oxidáció során N-acetil-
benzoquinon keletkezik belőle → különösen igaz ez alkoholistákban, ahol a
májkárosodás miatt a konjugációs aktivitás eleve kisebb a normálisnál. Az
N-acetil-benzoquinon nagyon reakcióképes metabolit, reagál a
májsejtekben található fehérjék szabad –SH csoportjaival, amely végül a
sejtek pusztulását okozza → kezdetben hányingerrel, hányással jár, majd
24 órán belül a májkárosodás jelei is megjelennek (sárgaság, vérzékenység,
ascites) → kezelés nélkül végstádiumú májelégtelenség, coma alakul ki. A
paracetamol toxicitás súlyosságának és a kezelés szükségességének
felmérésére szolgál az ún. Rumack-Matthew nomogram → ez egy
logaritmikus görbe, mely a szérum paracetamol koncentráció és a
mérgezés óta eltelt idő függvényében határozza meg, hogy az adott
koncentráció mellett várható-e májkárosodás, illetve szükséges-e a kezelés
elkezdése (a görbe alapján 4 órával a mérgezést követően fennálló 150
μg/ml koncentráció esetén már indokolt a kezelés elkezdése). Kezelése: a
mérgezést követő 30 percben gyomormosás, orvosi szén vagy epesavkötő
gyanta adható; a mérgezést követően lehetőleg 8 órán belül szulfhidril
 csoportot tartalmazó vegyületeket kell adni (N-acetil-cisztein, 140 mg/ttkg
telítő dózis, majd 4 óránként 70 mg/ttkg fenntartó dózis); amennyiben a
májelégtelenség tünetei a NAC kezelés ellenére is fennállnak, úgy
májtranszplantáció indokolt.

A fentiekből látható, hogy az NSAID-oknak nagyon sokféle képviselője van használatban →

fontos megjegyezni, hogy jelenleg nincs olyan szer köztük, amely minden betegben, minden
panaszra alkalmas lenne, hanem nagy egyéni variabilitás áll fenn a szerek hatékonyságát
illetően → a mostani javaslatok szerint, 4 hét szükséges annak megítélésére, hogy egy adott
gyógyszer hatásos-e vagy sem → ha ez idő alatt nem tapasztalunk érdemi változást a beteg
állapotában, úgy a dózis emelése helyett érdemes egy másik típusú NSAID-val próbálkozni.
Egy másik nagyon fontos kérdés a biztonság, ennek megítéléséhez a gyógyszerválasztás előtt
az alábbi rizikófaktorokat kell figyelembe venni:
 életkor → azért fontos, mert 60-65 év felett a vese- és a májfunkció egyébként is
romlik, nő a GI események száma, valamint jelen lehetnek az NSAID kezelés
kockázatát növelő comorbid tényezők is (hypertonia, diabetes, szívelégtelenség)
→ idősebb korban emiatt célszerű a rövidebb felezési idejű, gyorsabban kiürülő,
ezáltal kevésbé toxikus szereket választani
 más gyógyszerek szedése → az NSAID-ok farmakokinetikájára jellemző, hogy
erősen kötődnek a plazmafehérjékhez, ezért más gyógyszereket (pl.
antidiabetikumok, anticoagulánsok) onnan leszoríthatnak, nem várt toxikus
tüneteket eredményezve
 compliance → a klasszikus NSAID szereket hagyományosan a napi 3x1 sémában
szokás adagolni, az idősekben ez jobban rögzül, könnyebben megjegyzik

Pangásos szívelégtelenségben alkalmazott szerek

A krónikus szívelégtelenség egy olyan komplex klinikai szindróma, melynek hátterében a szív
funkcionális vagy strukturális károsodása áll, mely a szív szisztolés és/vagy diasztolés
teljesítményét rontja → diagnózisának felállítása 3 kritériumon alapul, melyből legalább
kettőnek kell teljesülnie:
 a szívelégtelenség típusos panaszainak és tüneteinek fennállása → legjellemzőbb
a terhelésre jelentkező nehézlégzés, a fáradékonyság és a folyadékpangás jelei
(bokaoedema, ascites, pulmonalis pangás)
 a szív funkcionális vagy strukturális rendellenességének objektív módszerrel
történő kimutatása → többnyire cardiomegalia, kóros echogram (legalább 40%-
nál kisebb ejekciós frakció) vagy laboreltérések jellemzik
 a tünetek javulása adekvát terápia hatására

Patofiziológiájának hátterében a legfontosabb tényező a perctérfogat olyan mértékű

csökkenése, mely már nem elegendő a normális szöveti perfúzióhoz és oxigenizációhoz →
emiatt a szervezetben különféle kompenzációs mechanizmusok indulnak be, melyek célja
perctérfogat helyreállítása:
 a carotis sinus baroreceptorainak tüzelése csökken, ez a szimpatikus idegrendszer
aktivációját vonja maga után → perifériás vasoconstrictio, frekvencianövekedés
és kontraktilitás-fokozódás következik be, ez növeli a perctérfogatot, viszont a szív
elő- és utóterhelése is fokozódik
 az előterhelés növekedése aktiválja a Frank-Starling mechanizmust → a szívfal
feszülésének fokozódásával nő a kontrakciós erő
 a vese vérátáramlásának csökkenése aktiválja a renin-angiotenzin rendszert, nő az
AT II mennyisége → fokozza a keringő vértérfogatot és az utóterhelést
 bal kamrai remodelláció → a tartós nyomástúlterhelésre koncentrikus, a
térfogattúlterhelésre viszont excentrikus bal kamrai hypertrophia alakul ki →
ennek hátterében a megemelkedett AT II szint proliferatív hatásai állnak, de
szerepe lehet még az aldoszteron vagy a catecholaminok hatásának is

⇓
idővel valamennyi kompenzációs mechanizmus kimerül, a térfogat-
nyomás görbe jelentősen eltolódik, mely jelentős diszfunkcióhoz vezet →
állandó jellegű vénás pangás és szívmegnagyobbodás alakul ki

A szívelégtelenség meghatározása az ejekciós frakció (EF) alapján történik, mely a

verőtérfogat és a végdiasztolés térfogat hányadosa → az EF alapján a szívelégtelenség
két nagy csoportra osztható: csökkent ejekciós frakciójú szívelégtelenség (HFrEF),
ahol a bal kamra szisztolés diszfunkciója áll előtérben (EF<40%) VAGY megtartott
ejekciós frakciójú szívelégtelenség (HFpEF), amit másnéven diasztolés
szívelégtelenségnek is neveznek (EF>50) → az EF fontos prognosztikai faktora a
szívelégtelenségnek, minél alacsonyabb, annál nagyobb a mortalitás.

A betegség még ma is igen rossz prognózissal és magas mortalitással jár, jelentős

népegészségügyi problémát jelent → a 65 év feletti korosztályban a kórházi felvételek
leggyakoribb okát a szívelégtelenség jelenti, prevalenciája pedig fokozatosan növekszik.
A szívelégtelenség kezelésében alkalmazott gyógyszereket alapvetően két nagyobb családra
osztjuk:
 pozitív inotrop szerek → a szívizom kontrakciós erejének fokozásával javítják a
pumpafunkciót, ezáltal növelik a szív teljesítményét → ebbe a kategóriába
tartoznak a digitalis származékok, a β1-receptor agonisták, a foszfodiészteráz-
gátlók és a Ca-szenzitizáló szerek (részletes leírásukat lásd a megfelelő
tételekben!)
 nem pozitív inotrop szerek → eltérő hatásmódú vegyületek heterogén csoportja,
a legtöbb szer más indikációban is használatos → nem rendelkeznek pozitív
inotrop hatással, elsősorban a szívelégtelenség neurohumorális és
hemodinamikai tényezőit javítják
Nem pozitív inotrop szerek:

1. ACE-inhibitorok: Már a szívelégtelenség legenyhébb, NYHA I. stádiumától

ajánlottak, akár tünetmentes betegeknek is, akiknél kimutatható bal kamrai
diszfunkció áll fenn → HFrEF-ben az ACE-inhibitorok alkalmazása bizonyítottan
csökkenti az össz-halálozást, a cardiovascularis halálozást és a szívelégtelenség
progresszióját → jótékony hatásuk az AT II szint csökkentésén keresztül valósul
meg, ezáltal csökken az aldoszteron mediált só- és vízvisszaszívás és vasodilatatio
alakul ki → a szív elő- és utóterhelése javul. Egyéb kedvező hatásuk a szimpatikus
aktivitás mérséklése, és a szívizom remodellációjának gátlása. Adagolásuk kis
dózisban kezdődik, mivel a szerek vérnyomáscsökkentő hatásúak, ami a már eleve
hypotoniás betegben a tünetek rosszabbodását eredményezheti, majd dózisukat
fokozatosan lehet emelni (havonta duplázás) → elsősorban ramiprilt,
perindoprilt, esetleg enalaprilt használnak → a napi céldózisok a következők:
ramipril 10 mg, perindopril 10 mg, enalapril 2x10 mg

2. diuretikumok: Legfontosabb hatásuk az oedemák gyors mobilizációja, csökkentik

a vénás nyomást és a szív előterhelését, emellett a keringő vértérfogat
csökkentése révén némileg az afterloadot is mérséklik → általában NYHA III-as
stádiumtól indikált használatuk, de ha megjelennek a folyadékretenciós tünetek,
akkor már NYHA II-es stádiumban is adható. Leggyakrabban kacsdiuretikumot
vagy thiazid diuretikumot használnak → a kacsdiuretikumok rövidebb, de
intenzívebb diurézist indukálnak, míg a tiazidok hatása elnyújtottabb, de kevésbé
effektív. Emellett a tiazidok hatékonysága tovább romlik beszűkült vesefunkció
esetén. Bár szívelégtelenségben a kacsdiuretikumok preferáltak a tiazidokkal
szemben, együttes adásuk szinergista (egymás hatását potencírozzák) hatással jár,
rezisztens ödéma esetén kombinációban adva jó eredmények érhetőek el. A
diuretikumokat kis dózissal kezdjük, majd a folyadékstátusz (testsúlymérés
naponta!!) változásának függvényében dózisuk feltitrálható. Gyakran alakul ki
rezisztencia hatásukkal szemben, ez leküzdhető úgy, ha oralis adagolásról
intravénásra térünk át.
A fentiek mellett gyakran alkalmazott szer a spinorolacton (Verospiron) is → K-
megtakarító, aldoszteron-antagonista vegyület → nemcsak diuretikus hatású,
hanem mérsékli az aldoszteron által kiváltott szívizom- és érsimaizom-fibrosis is,
ezáltal a betegek túlélését javítja.

3. β-blokkolók: A β-blokkoló terápiának számos kedvező hatása ismert szisztolés

típusú szívelégtelenségben → gátolják, kivédik a tartósan aktiválódott szimpatikus
idegrendszer káros hatásait, tartós használatuk pozitívan befolyásolja a bal kamrai
remodellinget és a bal kamra funkciót (EF javul). Emellett csökkentik a
 szívfrekvenciát és a vérnyomást, növelik a diasztolés telődési időt (koronária
vérellátás és oxigenizáció javul), antiaritmiás és antiiszkémiás hatásuk van, végül,
de nem utolsó sorban pedig a juxtaglomeruláris apparátus szintjén hatékony
RAAS-gátlók is. Paradox módon hatú vegyületek, ugyanis negatív inotrop és
chronotrop hatásuk révén kezdetben a szívfunkció további csökkenését
okozhatják, mely a tüneteket átmenetileg rontja → erre a betegeket fel kell
készíteni a terápia megkezdése előtt. A β-blokkoló szedése minden tünetekkel
járó (NYHA II-IV), szívelégtelenségben szenvedő betegnek indokolt, akinek az
ejekciós frakciója 40% alatt van. A szerek közül elsősorban a cardialis szelektív
metoprolol és bisoprolol, valamint a vasodilatatív hatású carvedilol és nebivolol
használatos → valamennyi esetében jellemző, hogy HFrEF esetében nagyon
alacsony dózissal érdemes a kezelést elkezdeni, majd a dózist havonta duplázzák a
klinikai vizsgálatokban alkalmazott céldózis eléréséig, ami általában 3-4 hónapig
tart. A napi céldózisok a következők: bisoprolol 10 mg, nebivolol 10 mg, carvedilol
2x25 mg és metoprolol 2x100 mg.

4. vasodilatatorok: A preload és az afterload csökkentésén keresztül hatnak,

nemcsak krónikus, hanem akut szívelégtelenségben is alkalmazhatóak → többféle
hatású szer tartozik ide:
 hydralazin → direkt vasodilatator hatású vegyület, pontos
hatásmechanizmusa nem ismert, feltételezik, hogy NO felszabadító hatása
va, elsősorban az arteriolákra szelektív, így a perifériás ellenállást
csökkenti. Emellett a tüdőben lévő ereket is tágítja, amivel a jobb szívfél
terhelését is csökkenti. Elsősorban antihypertensiv szer, viszont isosorbid-
dinitráttal fix kombinációban alkalmas a szívelégtelenség kezelésére →
együtt olyan hatékonyak, hogy a szív remodellációját is gátolni képesek,
így élettartam-fokozó hatásúak. Jellegzetes mellékhatása, hogy reverzibilis
lupus-szerű szindrómát okoz, emellett nagyobb dózisban a vasodilatator
hatás miatt fejfájást, kipirulást, reflex tachycardiát, anginás panaszokat
válthat ki.
 nesiritid → az agyi eredetű natriuretikus faktor (BNP) rekombináns peptid
analógja → hatása gyakorlatilag az RAS-rel ellentétes, növeli a
nátriumürítés, simaizom-relaxációt vált ki és antiproliferatív hatású, ezáltal
a klinikai tüneteket javítja
 fenoldopam → szelektív D1-receptor agonista, intracelluláris cAMP szintet
növelő hatása van → vasodilatatív hatása elsősorban a vese afferens és
efferens arterioláin és a mesenteriális artériákon erőteljes, értágító hatása
mellett natriuresist is okoz → felezési ideje kb. 10 perc, ezért folyamatos
iv. adagolás mellett hatékony, elsősorban hypertensív sürgősségi
állapotokban használatos → legfőbb mellékhatása a vasodilatátióból
 adódó kipirulás, fejfájás, reflex tachycardia, emellett az intraocularis
nyomást növeli, így glaucomás betegeknek nem adható.

Újdonságok a szívelégtelenség kezelésében:

 ivabradin → a szinuszcsomóban működő „funny” Na-áram szelektív gátlásán
keresztül fejti ki a hatását → egyetlen ismert farmakológia hatása, hogy
szinusz ritmus esetén csökkenti a szívfrekvenciát (ezen hatása csak szinusz
csomó ingerképzés esetén érvényesül). Az ivabradine alkalmazása mellett
igazoltan csökken a szívelégtelenség miatti hospitalizáció. Olyan szinusz
ritmusban lévő betegeknél alkalmazható, akiknél az EF ≤35%, a szívfrekvencia
≥70/perc, és perzisztáló tüneteket mutatnak (NYHA II-IV) feltitrált béta
blokkoló, ACEgátló (vagy ARB) mellett.
 neprilysin-inhibitorok → a neprilysin egy neutrális endopeptidáz enzim, mely
számos endogén vasoaktív peptid, köztük a natriuretikus peptidek, a
bradykinin és a P-anyag lebontását végzi → gátlásával megnő ezen anyagok
szintje, amely jelentős natriuretikus, vasodilatatív és anti-proliferatív
hatásokkal jár, így mind a hypertensio, mind a szívelégtelenség kezelésére
alkalmas lehet → az elsőként forgalomba került gátlószer az omapatrilat volt,
mely nemcsak a neprilysint, hanem az angiotenzin-konvertáló enzimet is
gátolta → állatkísérletekben nagyon effektív vérnyomáscsökkentő hatással
bírt, viszont a humán kísérletek során mellékhatásként súlyos angiooedema
jelentkezett, melynek hátterében a bradykinin túlzott felhalmozódása állt,
emiatt kivonásra került a gyógyszerforgalomból. Ezt követően került
kifejlesztésre a sacubitril nevű inhibitor, mely izoláltan a neprilysin enzimet
gátolja → ennek önmagában csekély hatása van a cardiovascularis rendszerre,
viszont nem monoterápiában, hanem az AT-II receptor gátló valsartannal
kombinációban alkalmazzák, együttesen pedig szinergista módon hatva
jelentős anti-hypertensív és natriuretikus hatás fejtenek ki (együttesen ARNI
néven ismertek) → a sacubitrilre vonatkozó tanulmányok alapján elmondható,
hogy a csökkent ejekciós frakcióval járó szívelégtelenségben szenvedő beteg-
csoportban az angiotenzin II receptor és a neprilysin együttes gátlása
hatásosabbnak bizonyult a kardiovaszkuláris eredetű halálozás csök-
kentésében, és alkalmazása kapcsán ritkábban vált szükségessé kórházi
kezelés szívelégtelenség miatt, mint ACE-gátló-kezelés mellett → ennek
tükrében úgy tűnik, hogy RAS gátlás kedvező hatásai felerősödnek a
natriuretikus peptidek fokozott aktivitása következtében.
 szoluibilis guanilát-cikláz stimulátorok → a szolubilis guanilát-cikláz enzim
stimulálásának értágító hatása van, és valószínűleg kardioprotektív is. A
cGMP-koncentráció növekedése kedvezően hat a szívizom energiaellátására, a
pumpafunkcióra és az endotélfunkcióra. A szívelégtelenség fokozott oxidatív
stresszel jár, aminek következtében guanilát-cikláz-diszfunkció is fellép, ez
 kedvezőtlenül befolyásolja a perifériás erek tónusát és a szív pumpafunkcióját.
Jelenleg egyetlen szer, a vericiguat tartozik ebbe a csoportba, mely klinikai
kipróbálás alatt áll → a rendelkezésre álló tanulmányok eredményei alapján a
csökkent ejekciós frakciójú szívelégtelen betegek életminőségét javítja, illetve
szignifikáns mértékű antitensív hatással is bír.
 alginát → a bal kamrai falfeszülés mértékét a Laplace-törvény alapján a kamra
falvastagsága és átmérője határozza meg. A fokozott falfeszülés rontja a
coronaria-perfúziót, ami további kedvezőtlen változásokkal jár. Az
intramyocardialisan adott alginát-hydrogel injekció hatására kedvezően
változott a kamrák geometriája: a kamrák fala vastagabb lett, csökkent a
kamrafal feszülése, de a kamrák töltődése nem károsodott, nem lépett fel
restriktív zavar.
 19. tétel

Az endokrin pancreas. Inzulinkészítmények,

inzulinrezisztencia

A pancreas állományának kb. 15%-át az endokrin mirigyek teszik ki, melyek együttesen a
Langerhans-szigeteket alkotják → ezek 4 fő sejttípusból épülnek fel: a glukagont termelő α-
sejtekből, az inzulin elválasztásért felelős β-sejtekből, a szomatosztatint előállító δ-sejtekből,
és kevés számú ún. PP-sejtből, melyek az emésztésben részt vevő pancreas polipeptidet
termelik → a különböző sejtek egymással szoros szabályozási kapcsolatban állnak, és
együttesen felelősek a szervezet szénhidrát-, valamint az azzal összefüggésben lévő zsír- és
fehérjeanyagcsere regulációjáért.

Az endokrin pancreas legfontosabb megbetegedése a diabetes mellitus (DM) → definíció

szerint ez egy olyan szénhidrát-anyagcserezavar, melynek hátterében az inzulin
termelésének csökkenése, vagy hatásának elmaradása áll, melynek következtében abszolút
vagy relatív inzulinhiány alakul ki → a betegségnek alapvetően 2 fő formáját különítik el:
 I-es típusú DM → korábban inzulinfüggő vagy fiatalkori diabetes mellitusnak is
nevezték utalva arra, hogy döntően 35 éves kor előtt jelentkezik, és az életben
maradáshoz nélkülözhetetlen a kívülről történő inzulinpótlás → hátterében az
esetek döntő részében a β-sejtek autoimmun mechanizmusú, progresszív
pusztulása áll, a betegek szérumában szigetsejt, valamint inzulin ellenes
autoantitestek mutathatók ki. A betegség másik formája idiopathiásnak
tekinthető, ilyenkor ugyanis a sejtek pusztulása megfigyelhető ugyan, de a
háttérben álló immunológiai eredet nem mutatható ki. Mivel a pancreas rezerv
kapacitása nagy, ezért mindkét forma csak akkor manifesztálódik
cukorbetegségként, ha a β-sejtek legalább 80%-a elpusztult. Az összes
cukorbetegnek kb. 15-20%-a tartozik az I-es típusú DM-ba. Kezelésében az
elsőként választandó terápia az inzulinkezelés.
 II-es típusú DM → az előbbivel ellentétben nem inzulinfüggő, időskori
cukorbetegségnek is nevezik, ez manapság már nem használt terminológia, mivel
ennek kezelése is időnként inzulikészítményekkel történik → a betegség
multifaktoriális meghatározottságú, kialakításában egyaránt részt vesznek
genetikai és környezeti tényezők → hátterében alapvetően egy relatív
inzulinhiány áll, mely részben az inzulintermelés csökkenése, részben a kifejlődő
inzulinrezisztencia miatt alakul ki → többnyire nem önállóan jelentkezik, hanem
más kóros állapotokkal társulva (metabolikus szindróma), a legszorosabb
összefüggést az elhízással mutatja, ugyanis kimutatták, hogy a zsírtömeg
 növekedése arányban áll az inzulinrezisztencia mértékével. Kezelésésen egyaránt
szóbajön a diéta, az életmód megváltoztatása, az inzulinterápia és az oralis
antidiabetikumok szedése.

A fentiek mellett megkülönböztetnek néhány speciális DM formát is, ide tartozik

például a terhességi cukorbetegség (IV-es típus), a más betegségek kapcsán kialakuló
diabetes (III-as típusú, pl. Cushing-kór, krónikus pancreatitis, gyógyszerek), a MODY
(maturity onset type diabetes in the young) és a LADA (latent autoimmun diabetes of
adults) típusok.
A cukorbetegség manapság egy nagyon komoly népegészségügyi problémát jelent,
hosszú távú szövődményei jelentős életminőségromlást eredményeznek, valamint
akár halálhoz is vezetnek → legfontosabb komplikációk: macroangiopathia
(ischaemiás szívbetegség, stroke, perifériás artériás betegség); microangiopathia
(retinopathia, nephropathia, neuropathia); malignus daganatok nagyobb rizikója →
ezek megelőzése érdekében szigorú vércukor kontrollra van szükség.

Az inzulin: A β-sejtekben termelődő 51 aminosavból álló fehérje, a szervezet egyetlen

antidiabetikus hormonja, mely a vércukorszintet csökkenteni képes → hatásai nemcsak a
szénhidrát-anyagcserét érintik, hanem a zsír- és fehérjeháztartásra is kiterjednek, ezáltal az
inzulin a szervezet tápanyagforgalmának megfőbb meghatározója.

bioszintézis: Több lépésből álló folyamat → első lépésként az endoplazmatikus

retikulumban egy nagyobb méretű, egyetlen polipeptid láncból felépülő prekurzor
molekula, a preproinzulin szintetizálódik → ebből a Golgi-apparátusban lehasad az
intracelluláris transzportot irányító szignál peptid szakasz, majd kialakulnak a
molekulán belüli diszulfidhidak → végül egy újabb, 35 aminosavas ún. C-peptid
lehasadásával jön létre az inzulin → a végső molekula egy 51 aminosavas fehérje,
mely egy 21 aminosavas A-láncból, és egy 30 aminosavas B-láncból épül fel, a kettő
között több diszulfidhíd biztosítja a kapcsolatot. Az elkészült inzulin molekulák a
sejtek szekréciós granulumaiban raktározódnak, velük ekvimoláris mennyiségben
lévő C-peptiddel együtt → ez utóbbinak nincs inzulinszerű biológiai hatása,
jelentősége inkább diagnosztikai, segítségével az endogén inzulinszintézis
jellemezhető.
szekréció: A szekréció legfontosabb stimulációját a táplálékkal bejutó glükóz jelenti →
ez a β-sejtek felszínén található nem inzulinfüggő GLUT-2 transzporteren keresztül
felvételre kerül, majd a glükokináz enzim által foszforilálódik glükóz-6-foszfáttá, ami
belép a glikolízis folyamatába → a metabolizmus végtermékeként ATP keletkezik,
mely kötődik a sejtfelszínen található ATP-függő K-csatornához, ennek hatására a
csatorna záródik, a sejt pedig depolarizálódik → a depolarizáció hatására a
feszültségfüggő Ca-csatornák megnyílnak, a beáramló Ca2+ pedig a szekréciós
granulumok exocitózisát váltja ki. Ennek a mechanizmusnak az ismerete fontos, mivel
számos gyógyszer ezen keresztül hatva modulálni képes az inzulinszekréciót (lásd
később).
Az inzulin elválasztását hatékonyan képesek stimulálni bizonyos GI hormonok is, ezek
ún. inkretinek → a két legfontosabb inkretin a GIP (glükózfüggő inzulinotrop
peptid/gasztrikus inhibitorikus peptid) és a GLP-1 (glukagon-like peptid), melyek a
táplálék hatására a bél enteroendokrin sejtjeiből szabadulnak fel, és a β-sejtet
stimulálva fokozzák az inzulin szekrécióját → ez szintén egy fontos fiziológiás
mechanizmus, ez a magyarázata annak, hogy az oralisan bejuttatott glükóz sokkal
hatékonyabb inzulinválaszt produkál, mint az intravénásan adott glükóz.
A szekréció gátlását okozza a szomatosztatin, a leptin, a szimpatikus izgalom az α 2-
receptorokon keresztül, a glukagon és a tartósan magas szabad zsírsavszint.
A táplálék hatására történő inzulinfelszabadulásnak két fázisa van: először egy kezdeti
inzulin peak alakul ki, amely a raktározott hormonok gyors kiáramlása miatt jön létre,
majd ezt követi egy folyamatos, lassú szekréció, mely az újonnan szintetizált
hormonok kiáramlása miatt alakul ki.

hatásmechanizmus: Az inzulin hatását sejtfelszíni tirozin-kináz receptorok közvetítik,

a kötődés hatására a receptor konformációt vált és a β-alegység által megtörténik a
tirozin oldalláncok autofoszforilációja → ehhez különféle szubsztrátfehérjék
kötődnek, melyek egy sor intracelluláris szignálútvonalat indítanak el, többek között a
MAP és az Akt kináz útvonalat, mindez sokféle rövid és hosszú távú metabolikus és
proliferációs hatás kiváltását eredményezi → jelenleg még nem áll rendelkezésre
olyan terápiás eszköz, mellyel képesek lennénk az inzulin szignálútvonalait
befolyásolni. A receptor legnagyobb mennyiségben a májban, az izomszövetben és a
zsírszövetben található meg, ezért ez a három szerv lesz hatás szempontjából a
legfőbb target.

fiziológiás hatások:
 az inzulin alapvetően egy anabolikus hatású hormon, melynek legfőbb
feladata normális vércukorszint fenntartása → ezt a vércukorszint
csökkentése révén éri el, melynek több komponense van:
 o a GLUT-4 transzporter expressziójának fokozásával serkenti a target
szövetek glükózfelvételét
o elősegíti a glükóz glikogénné történő átalakulását, ezáltal feltölti a máj
és az izmok glikogénraktárait → ezt a glükokináz és a glikogén-
szintetáz enzimek aktivitásának fokozásán keresztül éri el
o gátolja a glukoneogenezist a májban és az izomszövetben
 jelentős lipogenetikus hatása is van → elősegíti a szabad zsírsavak
trigliceriddeké való átalakulását, gátolja a hormonszenzitív lipáz aktivitását,
így csökkenti a zsírraktárak mobilizációját, valamint megakadályozza a
ketontestek szintézisét.
 hatással van a proteinháztartásra is → elősegíti az aminosavak fehérjékbe való
beépülését, növeli az izomtömeget, pozitív nitrogénegyensúlyt teremt.
 befolyásolja a káliumszintet → serkenti a Na/K ATPáz működését, ezáltal
fokozza a K+-ok sejtbe történő beáramlását → ez kihasználható a
hyperkalaemia kezelésében
 fokozza az endothelialis NO-szintáz működését, ezáltal vasodilatációt okoz →
inzulinrezisztencia esetén ez a jelátviteli út károsodik, más útvonalakon
viszont az endothelin-1 szintézise fokozódik, amely vasoconstrictiot és
vérnyomásemelkedést okoz
 az inzulinnak jelentős proliferatív/mitogén hatásai is vannak, melyek nemcsak
az inzulinreceptoron, hanem az IGF-1 receptorán át is megvalósulhatnak a
Raf-MAP kináz útvonalon keresztül → újabb tanulmányok szerint az
inzulinreceptoroknak két altípusa van: a fötális „A” típusú és a dominálóan
felnőttkorban jelenlévő „B” típusú → előbbi döntően proliferatív hatásokat
közvetít, hozzájárul a magzati fejlődés során a szervek méretének
növekedéséhez, míg utóbbi inkább az anyagcserehatásokért felelős →
kimutatták azt is, hogy korai daganatos és a precancerosus sejteken gyakran
jelenik meg az „A” típusú receptor, amely elősegíti ezen sejtek proliferációját
→ többek között ezzel is magyarázzák, hogy a hiperinzulinaemiás, II-es típusú
cukorbetegekben nagyobb bizonyos daganatok (pancreas, colorectalis, emlő)
előfordulási gyakorisága.

Inzulinkészítmények: Az endogén inzulin pótlására szolgáló készítmények → korábban

ezeket a készítményeket sertések és szarvasmarhák hasnyálmirigyéből vonták ki, mivel a
bennük található inzulin csak néhány aminosavnyi eltérésben különbözik a humán inzulintól
→ ennek ellenére alkalmazásuk mellett így is előfordultak allergiás reakciók, ezért idővel
kikerültek a használatból. A jelenleg használatos készítmények rekombináns DNS
technológiával készülnek E.coli vagy élesztőgomba által termeltetve → ezeknek alapvetően
két formája van: a humán inzulinnal teljesen megegyező szekvenciájú reguláris inzulinok,
illetve az ún. analóg inzulinok, melyek bizonyos aminosavak kicserélése útján nyerhetők, ez a
hatástartamuk megváltozásához vezet.
klasszifikáció: Az egyes készítmények hatásának jellegzetességei alapján történik:
 ultragyors hatású → a sc. beadást követően gyorsan felszívódnak, a
keringésben pedig nem képesek dimer/hexamer formákat létrehozni, így
monomer formában azonnal hatni kezdenek → hatáskezdetük 10-20 perc,
maximum hatásukat kb. 0,5-1 óra alatt érik el, a hatás időtartama pedig 3-
4 óra → ezen készítmények hatása hasonlít legjobban a fiziológiás inzulin
elválasztásához, elsősorban az étkezéstől függő postprandialis inzulin
pótlására szolgálnak → közvetlenül az étkezés előtt kell beadni őket. Az ide
tartozó készítmények:
o inzulin lispro (Humalog) → a B-lánc 28-29. pozíciójában lévő prolin
és lizin sorrendjének felcserélése révén jön létre → ez a kis változás
elegendő ahhoz, hogy a molekula polimerizálódása lehetetlenné
váljon
o inzulin aspart (Novorapid) → a B-lánc 28-as pozíciójában lévő
prolin aszparaginsavra való cseréje
o inzulin glulisin (Apidra) → egy aszparaginsav lizinre, egy lizin pedig
glutaminra cserélődik ki
 gyors hatású → hatásuk a beadás után legalább fél órával kezdődik,
maximumát 1-3 óra múltán érik el, tartama pedig 5-7 óra → ide tartoznak
a reguláris inzulinok (Actrapid, Novolin R, Humulin R), melyek vizes
oldatukban nagyrészt dimer vagy cinkkel komplexet képző hexamer
formában vannak jelen (más néven kristályos inzulinok), így felszívódásuk
lassabb → az étkezés előtt legalább 30-45 perccel kell beadni őket, utána
pedig feltétlenül szénhidrátot kell fogyasztani. Ez az egyetlen olyan
készítményforma, melyet intravénásan lehet adni sürgősségi állapotokban
(diabeteses ketoacidózis, életveszélyes hyperkalaemia).
 közepes hatástartamú → hatásuk kezdete kb. 1 óra, maximuma 2-8 óra,
tartama pedig 10-16 óra → általában reggel vagy az esti órákban szokás
adni, a basalis inzulinszint biztosítására alkalmas. Ide tartozik az ún.
neutral protamin Hagedorn (NPH) inzulin (Isophan), mely az inzulin és a
protamin sztöchiömetrikus keverékét jelenti → a keverési aránytól
függően változhat a készítmény hatástartama
 elhúzódó hatástartamú → hatáskezdetük 1,5 óra, maximumát 4-5 óra
múlva éri, de ekkor sem alakul ki peak, hanem platószerű, egyenletes
inzulinszintet biztosít, mely 24 órán fenn marad → manapság nagy
jelentőségű csoport, a basalis inzulinszint fenntartására leginkább alkalmas
szerek napi egyszeri adagolás mellett → ide tartozik:
o inzulin glargin (Lantus) → A B-láncban két extra aszparaginsav van
karboxil oldalláncokhoz kapcsolva, ezáltal az izoelektromos pontja
savassá válik, mely elhúzódó, egyenletes felszívódást biztosít
 o inzulin detemir (Levemir) → a B-lánchoz egy mirisztinsav oldallánc
van kapcsolva, mely elősegíti a molekula autoaggregációját →
elnyújtott felszívódás → basalis készítményként használható napi
1x vagy 2x adagolásban
o degludek inzulin (Tresiba) → az elmúlt években kifejlesztett új
készítmény, jellegzetessége, hogy a beadás után multihexamereket
képez, melyek extra lassú felszívódást biztosítanak, így hatása még
az előbbieknél is elhúzódóbb, mely lehetővé teszi, hogy akár
kétnaponta is elegendő legyen alkalmazni (ez persze a páciens napi
inzulinigényétől függ, a valóságban ez nem túl gyakori)

A fentieken túl léteznek ún. premix inzulinok is, ezek különböző hatástartamú
készítmények előre összeállított keverékei, leggyakrabban a NPH és valamely
ultragyors hatású szert tartalmazzák → az így kapott készítmények például a
NPL (NPH + lispro) vagy az NPA (NPH + aspart) → a készítményke nevében
szerepel két számadat is, amely a keverék arányait jelenti (pl. 75/25 NPL =
75% NPH és 25% lispro) → a premix készítmények célja a szúrások
gyakoriságának csökkentése, hiszen így egy alkalommal vihető be a basalis és
a postprandialis inzulinszükséglet, valamint a különböző hatástartamú
készítmények együttes adagolása jobban megközelíti a fiziológiás
inzulinszekréciót.

Az egyes inzulinkészítmények vércukorszintet befolyásoló hatásának kinetikája:

Az inzulinterápia gyakorlata: A napi inzulinszükséglet kb. 40 NE (1 NE=28 mg), ennek

60%-át a postprandialis, 40%-át pedig a basalis szükséglet teszi ki → ezt az értéket nagyban
befolyásolja a beteg napi életvitele, beleértve a fizikai aktivitását és a szénhidrátfogyasztását,
valamint az endogén inzulintermelés mértéke is → fontos megjegyezni, hogy az
inzulinterápia során a készítmények adagolása mindig sc. történik, tehát a fiziológiás, portális
rendszerbe történő felszabadulástól nagyban eltérő módon, így bizonyos effektor
mechanizmusok is másképp zajlanak le → emiatt a külsőleg adott inzulin hatékonysága soha
nem éri el az endogén inzulinét, így a fiziológiásan felszabaduló inzulinmennyiségnél mindig
többet kell pótolni ugyanakkora hatás eléréséhez.

inzulinterápia indikációi:
 I-es típusú DM → az endogén inzulin hiánya abszolút javallatot képez
 diabeteses ketoacidosis és nem ketotikus hyperosmolaris coma →
mindkét állapot az inzulin abszolút vagy relatív hiányában kialakuló akut
anyagcsere-kisiklás, melyek potenciálisan életveszélyesek és azonnali
bevatakozást igényelnek
 II-es típusú DM abban az esetben, ha megfelelő étrend és oralis
antidiabetikus kezelés ellenére sem érhető el normoglycaemia (az éhomi
vc. érték tartósan 7 mmol/l feletti és a HgbA1c értéke >6,5%)
 II-es típusú DM abban az esetben, ha a beteg egyébként normogylcaemiás,
de átmenetileg a szervezet inzulinigénye fokozódik (fertőzések, lázas
betegségek, terhesség, műtét, trauma)

adagolás: A krízishelyzetek kivételével az összes inzulinkészítmény adagolása sc.

injekció formájában történik → a legegyenletesebb és leggyorsabb felszívódást a has
bőrébe adott inzulin éri el, de adható még a combba vagy felkarba is.
A sc. adásmód speciális, újabban kifejlesztett változatát jelenti az ún. inzulinpumpák
használata → ez egy folyamatos inzulinadagolást biztosító készülék, mely elsősorban
a basalis inzulinszint fenntartására alkalmas, de ha tartalmaz beépített vércukorszint-
érzékelőt, akkor lehetővé válik a postprandialis adagolás is → alapvetően két része
van, egy inzulin tárolására és adagolására alkalmas miniatűr pumparendszer,
valamint egy vékony katéter, mely egy kanülben végződik a bőr alatt, ezen keresztül
adagolható az inzulin → ezt általában 2-3 naponta cserélni kell, mivel idegentest-
típusú gyulladásos reakciót vált ki a bőrben → ez problémát jelent akkor, ha
szenzoros pumpáról van szó, mivel ilyenkor a glükóz a kanül körül képződött
gyulladásos szöveten nem képes penetrálni, így méréskor a készülék fals értéket
adhat. Egy másik probléma, hogy mivel a szenzor amperometriás elven határozza
meg a szöveti glükózszintet, a mérés nem szelektív, más redukáló jellegű anyagokat
(pl. C-vitamin) is érzékelni képes → ezt úgy lehet kiküszöbölni, ha az érzékelő
elektródát egy mikrohálóval burkolják be, amely csak a glükózt engedi a szenzor
közelébe.

kezelési módok: Manapság a leggyakrabban alkalmazott kezelési forma az ún.

intenzív konzervatív inzulinterápia (ICT), mely az elsőként ajánlott terápiás mód I-es
típusú cukorbetegek normoglycaemiájának fenntartására → ennek lényege, hogy
napjában többször adott inzulinnal tartják fenn a normoglycaemiás állapotot úgy,
hogy az inzulin vérszintje a lehető legjobban hasonlítson a fiziológiás elválasztás
dinamikájához, így a hypoglycaemia veszélye minimális lesz → itt is több adagolási
séma létezik, a leggyakoribb az, mikor a beteg naponta 1x, lefekvés előtt NPH-típusú
inzulint ad be, és ezt egészíti ki a főétkezések előtt adott gyors hatású reguláris
inzulinnal → egyéni megfontolások és a mért vércukorértékek alapján hosszú hatású,
illetve ultragyors készítmények is alkalmazhatók. Az ICT elengedhetetlen feltétele a
naponta többszöri vércukorszint ellenőrzés, valamint hogy a beteg képes legyen a
saját életvitelének megfelelően változtatni a beadott inzulin mennyiségét → ehhez
ismernie kell az egyes tápanyagok glikémiás indexét és a fizikális aktivitásának
befolyásoló hatását. A kezelés célértékét a 6,0 mmol/l alatti éhomi és a 7,5 mmol/l
alatti postprandialis vércukorérték jelenti, hosszú távon pedig a HgbA 1C 6,5% alatti
értéke.
A másik alkalmazott kezelési mód az ún. konvencionális inzulinterápia, mely
manapság már teljesen háttérbe szorult I-es típusú DM-ben → ennek lényege, hogy a
beteg napjában kétszer (felkelés után és vacsora előtt) gyors és intermedier hatású
inzulinok keverékét adja be gyárilag előkevert, premix készítmény formájában
(általában 20-30% gyors és 70-80% intermedier hatású inzulint tartalmaz) → a
módszer legnagyobb hátránya az, hogy nem képes a nagy napi vércukoringadozások
kivédésére, így a normoglycaemia fenntartására → csak bizonyítottan stabil
anyagcsere helyzetű, rendszeres életmódot folytató betegeknek ajánlott, de ilyenkor
is elsősorban II-es típusú DM-ben.

mellékhatások:
 hypoglycaemia → a legfontosabb és egyben legsúlyosabb szövődménye az
inzulinterápiának → hátterében állhat az inzulin túladagolása, a nem
megfelelő szénhidrátbevitel, a túlzott fizikai aktivitás vagy az
alkoholfogyasztás → jellegzetes tünetek kísérik, részben a reaktív
szimpatikus izgalom (verejtékezés, tachycardia, palpitatio, remegés),
részben az akut neuroglycopenia miatt (meglassultság, beszédzavar,
fejfájás, zavart viselkedés) → a tünetek észlelésekor a teendő az azonnali
per os glükózbevitel, lehetőleg valamelyin gyorsan felszívódó forrásból (a
legjobb a kóla, persze nem a diétás) → ha a beteg eszméletlen és ez nem
lehetséges, akkor iv. glükózinfúzió adására van szükség, a másik lehetőség
glukagon im. adása (ezt a legtöbb cukorbeteg állandóan magánál hordja
egy narancssárga tartóban → a glukagon por formájában egy ampullában
található, melyet össze kell keverni a mellette lévő folyadékkal teli
fecskendővel, majd a felszívott oldatot lehetőleg egy izomba
befecskendezni)
 rezisztencia → a tartós használat esetén IgG típusú antitestek
képződhetnek az inzulinkészítmény ellen, mely akár rezisztenciát is
eredményezhet
  allergiás reakció → manapság már ritka, többnyire a véletlenszerűen
bekerült bakteriális szenyeződések vagy a protamin váltja ki
 lipodystrophia → a beadás helyén az inzulin lokális hatásai miatt
bekövetkező zsírszövetcsökkenés → elkerülhető, ha váltogatjuk a vállba és
a hasba történő beadást

Inzulinrezisztencia: A perifériás szövetek inzulinra adott válaszának csökkenését jelenti →

ennek következtében hiába termel a szervezet elegendő mennyiségű inzulint, az mégsem
képes megfelelő mértékben hatni → a sejtek „glükózéhségben” szenvednek, ugyanakkora
mértékű vércukorszint-csökkenéshez nagyobb mennyiségű inzulin szekréciójára van szükség
→ a kezdeti jelét a normális glükóztolerancia megváltozása jelenti, ennek alapvetően két
formája van: az egyik az IGT (impaired glucose tolerance → csökkent glükóztolerancia,
melyben az éhomi vércukorszint még normális, de a glükózterhelésre adott inzulinválasz már
csökkent), a másik pedig az IFG (impaired fasting glucose → emelkedett éhomi vércukorszint,
de a terhelési teszt még normális) → ezt a két állapotot összességében prediabétesznek is
nevezik, mivel mindkettő esetén megnő a II-es típusú DM kialakulásának valószínűsége → ez
akkor következik be, ha a túlzott szekréció miatt a β-sejtek kimerülnek, és az
inzulinrezisztencia mellé inzulinhiány is társul.
Az inzulinrezisztencia okai:
 elhízás → leggyakoribb ok, elsősorban az abdominális zsírszövet megnövekedése
miatt az izomszövet és a máj glükózfelvétele csökken → háttere pontosan nem
ismert, feltételezik, hogy a nagyobb mennyiségben mobilizálódó szabad zsírsavak
hatásáról van szó, de szerepet játszhat a zsírszövet által termelt rezisztin, mint
inzulinresztenciát okozó hormon termelése is
 inzulinszintézis zavarai → a szintézis valamely lépésében bekövetkezett zavar
miatt előfordulhat, hogy inzulin helyett proinzulin kerül szekrécióra, vagy maga a
megszintetizálódott inzulin abnormális szerkezetű
 inzulin receptor defektusa vagy posztreceptoriális blokk → az inzulin
jelátvitelében bekövetkezett zavar, többnyire genetikailag meghatározott
 keringő inzulin hatásának antagonizálása → nagy mennyiségben termelődő
kontrainzuláris hormonok (adrenalin, glukagon, növedési hormon, kortizol) vagy
antitestek miatt
 gyógyszerek → diuretikumok, β2-agonisták a glükózfelhasználást csökkentik

A köszvény terápiájában alkalmazható szerek

A köszvény a purin nukleotid metabolizmust érintő anyagcserebetegség, melyben a húgysav

mononátrium-urát kristályok formájában az ízületekben kiválik, és ott gyulladást provokál →
a betegség alapját a hyperuricaemia jelenti, melynek hátterében alapvetően két ok állhat:
  a húgysav fokozott képződése → primer illetve szekunder formája ismert →
előbbi esetén a purin nukleotid anyagcserében résztvevő valamely enzim kóros
működéséről van szó, ez lehet a hipoxantin-guanin-foszforibozil—transzferáz
enzimet érintő defektus (ez az enzim katalizálja a részleges degradált nukleotidok
„mentési” útvonalát, hiányában a húgysav képződése kontrollálatlanná válik → a
defektus X-hez kötött recesszív formája a Lesch-Nyhan-szindróma, mely súlyos
anyagcserezavarral jár), vagy lehet magának a purin nukleotid szintézis
sebességmeghatározó lépésének, a foszforibozil-pirofoszfát-szintetáznak a
fokozott működése. Az enzimdefektus ritkának számít, a köszvényes esetek
mindössze 1%-áért felelős. Sokkal gyakoribb a szekunder forma, ez előfordulhat
nagyfokú sejtpusztulás kapcsán (pl. tumorok kemoterápiás kezelésekor, ún.
tumor lízis szindróma), malignus hematológiai kórképek kapcsán létrejövő
fokozott purin metabolizmus esetén, illetve gyakran jelentkezik a metabolikus
szindróma részeként.
 húgysav csökkent kiválasztása → a húgysav kiválasztása 2/3 részben a vesén
keresztül történik, a maradék a beleken keresztül ürül → ennek is primer és
szekunder formáját különítik el, előbbi esetén a vese húgysavszekréciójának a
zavaráról van, mely poligénes öröklődést mutat, míg utóbbiban a különböző
vesebetegségek, gyógyszerhatások (thiazidok, kis dózisú szalicilát), alkohol vagy
metabolikus acidosis miatt létrejövő csökkent kiválasztásról van szó

Valamennyi emlősállatban működik egy urikáz enzim, mely a szervezetben képződött rosszul
oldódó húgysavat vízoldékony allantoinná alakítja át → az emberben ez az enzim hiányzik,
így a felhalomozódó húgysav idővel telítheti a synovialis folyadék oldékonysági kapacitását,
ez vezet a kristályok kiválásához → az ízületekben kicsapódott urátkristályokat neutrophil
granulocyták fagocitálják, miközben gyulladásos mediátorok, proteolitikus enzimek és
kemotaktikus faktorok szabadulnak fel, melyek ízületi gyulladást és destrukciót idéznek elő.
Ezen felül maguknak az urát kristályoknak is direkt kemotatikus és gyulladásfokozó hatásuk
van.
A betegség lefolyásának alapvetően 4 stádiumát különítik el:
 tünetmentes hyperuricaemia → az emelkedett húgysavszint kimutatható
(férfiakban 420 µmol/l, nőkben 360 µmol/l), de ez nem vált ki klinikai tüneteket
→ alapvetően nem tekinthető betegségnek, fokozza ugyan a köszvény
kialakulásának a rizikóját, de az esetek csak 20%-ában alakul ki ténylegesen a
betegség → emiatt az aszimptomatikus hyperuricaemia nem igényel kezelést
 akut köszvényes roham → többnyire hajnalban jelentkező, fájdalmas ízületi
gyulladás jellemzően az öregujj alapízületében (ezt nevezik podagrának) →
nagyon heves fájdalommal jár, mely a legkisebb érintésre is fokozódik. Pontosan
nem ismert, hogy mi váltja ki a kristályok hirtelen kiválását, de provokálhatja
tartós stressz, szokatlan fizikai megterhelés, fokozott purinbevitel, alkohol.
Általában néhány nap alatt megszűnik, tüneti kezelést igényel.
  intermittáló köszvény → két köszvényes roham közötti tünetmentes periódusok
vannak → minél előrehaladottabb a betegség, annál gyakrabban és annál tovább
tartó rohamok alakulnak ki
 krónikus köszvény → a lágyrészekben tophus képződésével, irreverzibilis ízületi
destrukcióval, urát-nephropathiával, vesekövességgel jár

A terápiában alkalmazott szereket alapvetően 2 csoportra lehet osztani: az akut köszvényes

rohamok oldására alkalmas vegyületek, illetve a profilaxisra használt gyógyszerek.

Rohamoldó kezelés: Lehető legkorábban, már az első tünet észlelésekor meg kell kezdeni
a kezelést.
 NSAID → elviekben bármelyik nem szteroid gyulladácsökkentő alkalmas az akut
gyulladás és a fájdalom csillapítására → legtöbb tapasztalat az indomethacinnal
van, mely PG-gátló hatása mellett képes az urátkristályok fagocitózisát, ill. a
húgysav tubuláris kiválasztását is fokozni, ezáltal hatékony rohamoldó szer →
hátránya, hogy már rövid távú használat mellett is jelentkeznek mellékhatásai (GI
ulceráció, vérképeltérések), emiatt csak fokozott óvatossággal adható. Újabban a
szelektív COX-2 inhibitorok is előtérbe kerültek az akut rohamok enyhítésére,
legkedvezőbbnek az etoricoxib tűnik, napi 120 mg-os dózisban. Fontos még
megjegyezni, hogy az NSAID-ok közül acetil-szalicilsav adása kontraindikált, mivel
az a terápiás dózisában a húgysavürítést csökkenti, ezért a tüneteket ronthatja.
 colchicin (Colchicum)→ az őszi kikerics magjában is megtalálható alkaloid, a
leghatékonyabb, elsőként választandó szer a köszvényes roham kezelésében
annak ellenére, hogy nincs direkt gyulladásgátló és analgetikus hatása → hatását
a fehérvérsejtek migrációjának gátlásán keresztül fejti ki → a vegyület alapvetően
egy antimitotikus ágens, mely az intracelluláris tubulin fehérjéhez kötődve
megakadályozza annak mikrotubulusokká történő polimerizációját, ezáltal gátolja
a sejtek osztódását, migrációját és fagocitózisát. Adagolása: 1 mg-os telítő dózist
követően napi 3x0,5 mg fenntartó adag a panaszok megszűnéséig (napi max 3 mg
lehet a dózisa, ez újdonság a korábbi klasszikus protokoll szerint, amely
szerintakár napi 8 tabletta is adható). Jellegéből adódóan súlyos mellékhatásai
lehetnek, elsősorban GI panaszok (hasi fájdalom, hányás), máj- és vesefunkciós
zavarok jelennek meg, ezek jelentkezésekor a kezelést azonnal fel kell
függeszteni. A colchicin nemcsak az akut rohamok oldására, hanem profilaktikus
szerként is használható.
 kortikoszteroidok → NSAID-ra és/vagy colchicinre nem reagáló esetekben
ajánlott 0,5 mg/ttkg prednisolon-ekvivalens dózisban 5-10 napig, majd
fokozatosan csökkentendő. Egy vagy két nagy ízületet érintő arthritis esetén
intraarticularis depot injekcióként is adható
  canakinumab → a fentiekre nem reagáló, válogatott esetekben alkalmazható
biológiai terápia → az akut gyulladást mediáló legfontosabb citokin, az IL-1 elleni
monoklonális antitest

A gyógyszeres kezeléssel párhuzamosan bő folyadékbevitel, az érintett ízület hideg

vizes borogatása, nyugalomba helyezése szükséges.

Profilaktikus kezelés: Két lehetőség áll rendelkezésre: a húgysav termelődésének

csökkentése (uricostaticus hatás) vagy a húgysav ürülésének fokozása (uricosuriás hatás).
 uricostaticus szerek
o allopurinol (Milurit) → szerkezetileg egy purin analóg vegyület, mely
kompetitíven gátolja a xantin-oxidáz enzim működését, ez az enzim
katalizálja a hipoxantin húgysavvá történő átalakulását. Kezdő dózisa 100
mg/nap, mely 2-4 hetente 100 mg-mal emelhető a szérum húgysavszint
függvényében, szokványos dózisa napi 300 mg. Beszűkült vesefunkció
mellett a kezdeti dózist felezni kell, majd a vesefunkció függvényében
lehet csak emelni. Mellékhatásként többnyire viszketés, bőrkiütések,
májenzimszint-emelkedés figyelhető meg. Egy fontos gyógyszerinterakció
vele kapcsolatban, hogy bizonyos antileukémiás szerek (6-merkaptopurin,
azathioprim) lebomlását is gátolja, mivel ezek a szerek szintén a xantin-
oxidáz útvonalon inaktiválódnak → együttes alkalmazás esetén a
daganatellenes szerek dózisát csökkenteni kell!
o febuxostat (Adenuric) → szintén egy xantin-oxidáz inhibitor, de
szerkezetileg nem purin analóg, az enzimet irreverzibilisen gátolja → az
allopurinolnál hatékonyabban csökkenti az akut fellángolások
frekvenciáját, tophusos köszvényben a tophusok méretét is mérsékli.
További előnye, hogy metabolizációja a májban történik, így beszűkült
vesefunkciójú betegeknek is biztonsággal adható.
 uricosuriás szerek → előbbiek ellenjavallatta esetén vagy monoterápiával nem
elérhető célértékek esetén kiegészítő kezelésként használhatóak, Mo-n azonban
nincsenek forgalomban
o probenicid → a húgysavhoz hasonló szerves sav, mely gátolja a húgysav
tubuláris reabszorpcióját, így fokozza annak ürülését a vesén keresztül →
hatása ugyanakkor dózisfüggő, alacsony koncentrációban a szerves savak
tubuláris szekrécióját is gátolja, így kezdetben ronthat a beteg állapotán,
ilyenkor célszerű kis dózisú colchicinnek együtt alkalmazni az akut roham
megelőzése érdekében (ezt a hatását a penicillinnel kapcsolatban
terápiásan is kihasználják, lásd ott!)
o sulfinpyrazon → az előbbihez hasonló vegyület, mely kissé gyengébben
gátolja a húgysav reabszorpcióját
 o lesinurad → új típusú uricosuriás szer, mely specifikusan gátolja a
vesetubulusokban található URAT1 nevű urát transzportert, így
meggátolja a húgysav visszaszívódását → előbbiek hatástalansága esetén
jön szóba

Minden egyéb szer hatástalansága esetén jöhet szóba a rasburicase nevű szer → ez
egy rekombináns úton előállított urát-oxidáz enzim, mely a húgysav allantoinná
történő átalakulását katalizálja → az így képződött vízoldékony allantoin a vesén
keresztül távozik a szervezetből → a refrakter köszvény mellett a tumor lysis
szindróma kapcsán megjelenő hyperuricaemia kezelésére is alkalmas. Újabban
forgalomba került az enzim pegilált formája is, a pegloticase, melynek féléletideje
hosszabb, immunogenitása pedig kisebb a rasburicase-hoz hasonlítva. Mindkét szer
ellenjavallat G6P-DH hiány esetén, ilyenkor ugyanis az enzimatikus reakció kapcsán
felszabaduló H2O2 súlyos methemoglobinaemiát és hemolítikus anaemiát provokál.

β-szimpatolitikumok

Az effektor sejteken lévő β-receptorokhoz kötődve gátolják az endogén ligandok (adrenalin,

noradrenalin) farmakológiai hatásait, ezáltal blokkolják a β-adrenerg szimpatikus izgalom
tüneteit → széleskörűen alkalmazzák őket a cardiovascularis rendszer megbetegedéseiben, 4
fő indikációs területük van: arrhythmiák, hypertensio, angina pectoris és krónikus
szívelégtelenség, de emellett ritkább indikációkban történő használatuk is előfordul.

Terápiásan alapvetően kétféle β-receptor különíthető, a β 1, mely főleg a szíven található

(β1:β2=80:20), és a β2, mely a bronchusok simaizomzatán, az erek falában és az
méhsimaizomzat felszínén helyezkedik el → a kiváltott farmakológia hatások a következők:
 a szíven negatív chronotrop, dromotrop és inotrop hatással bírnak, így jelentősen
csökkentik a myocardium oxigénigényét és a perctérfogatot, mérséklik mind a
supraventricularis, mind a kamrai frekvenciát, ezáltal a szív arrythmiakészségét is
 a preszinaptikus β2 receptorok gátlása révén csökkentik a noradrenalin perifériás
felszabadulását → indirekt értágító hatás
 a vese juxtaglomeruláris apparátusában gátolják a renin felszabadulását, ez
hozzájárul antihypertensiv hatásukhoz
 a légutak simaizomzatán lévő receptorhoz kötődve az ic. cAMP szintet csökkentik,
ezáltal bronchoconstrictio alakul ki
 metabolikus hatások → gátolják a lipolízist és a glikogenolízist, elsősorban a β 2-
receptoron keresztül hatva

Az ide tartozó szereket szelektivitásuk alapján tudjuk csoportosítani:

1. nem szelektív β-blokkolók: Az elsőként használt vegyületek ebbe a csoportba
tartoztak, I. generációs szereknek is nevezik őket → mindkét receptor-altípust
gátolják, így jelentős mellékhatásokkal bírnak, terápiás jelentőségük ezért
manapság már kisebb → az alapvegyület a propranolol (Huma-Pronol) volt,
korábban kiterjedten alkalmazták a fenti indikációkban is, ma gyakorlatilag
egyetlen alkalmazási területe a hyperthyreosis, ilyenkor a megnövekedett
szimpatikus aktivitás által generált tünetek csökkentésére használják, így mérsékli
a tremort, a szívfrekvenciát és az arrythmiára való hajlamot, valamint a KIR-be is
bejut, ezért még a pszichés tüneteket is javíthatja. Kedvező hatásához hozzájárul,
hogy a perifériás T4 → T3 átalakulást is gátolja. Egy másik indikációját a migrén
terápiája jelenti, ahol profilaxisszerként használatos (lásd ott!). Használatával
kapcsolatban tudni kell, hogy fokozatosan kell felépíteni a kívánt dózist a
mellékhatások elkerülése érdekében, valamint elhagyni is csak lassan szabad a
rebound hatás miatt. Az előbbiek mellett a Na-csatornákra kifejtett gátló hatása
miatt jelentős membránstabilizáló és helyi érzéstelenítő hatása van, emiatt
szemcseppként alkalmazva ulcerációt okoz, így a glaucoma kezelésében nem
használható → erre a célra elsősorban a timolol használatos, mely mentes ez
utóbbi hatásoktól → csökkenti a csarnokvíz termelődését, így nyílt zugú glaucoma
esetén a rohamok megelőzésére használatos.
Ebbe a kategóriába tartozik még az oxprenolol, az alprenolol és a pindolol is →
ezekre a vegyületekre jellemző, hogy a gátlás mellett egyben parciális agonisták
is, néhány %-os szimpatomimetikus hatással bírnak → ezt a tulajdonságukat
intrinsic szimpatomimetikus aktivitásnak nevezik → ez a hatás terápiásan kedvező
lehet, elsősorban akkor alkalmazzák őket, ha a teljes receptor blokád
nagymértékű bradycardiát okozna, ilyenkor a parciális agonizmussal ez némiképp
mérsékelhető. Egy másik indikációja ezen szereknek az asthmás betegek
hypertoniájának kezelése.

2. β1-szelektív blokkolók: II. generációs vagy cardioszelektív szerek → óriási

gyakorlati jelentőséggel bírnak, vérnyomáscsökkentő, antianginás és
antiarrythmiás hatásai miatt kiterjedten alkalmazzák őket → ide tartozik a
metoprolol (Betaloc), a bisoprolol (Concor, Bisocard), az atenolol (Atenobene),
az esmolol (Brevibloc) és a betaxolol (Lokren)

3. kombinált α- és β-blokkolók: III. generációs vagy vasodilatatív szerek → nem

szelektív módon gátolják a β-receptorokat, mellette viszonylagos szelektivitással
blokkolják az α1-receptorokat → ezen kettősség miatt jelentős
vérnyomáscsökkentő hatással bírnak. Jelenleg két ilyen szer van forgalomban, a
carvedilol (Talliton) és a labetalol. Hatékonyan alkalmazhatóak
phaeochromocytoma esetén, ahol mindkét receptoriális hatás egyszerre képesek
gátolni.
 Habár nem kevert gátlószer, de mégis vasodilatatív hatású a nebivolol is (Nebilet,
Nebibeta) → a β-blokkolók között egyedülálló, ugyanis NO-ot képes
felszabadítani, ezáltal perifériás értágító hatással bír, hatékony
vérnyomáscsökkentő szer → a forgalomban lévő nebivolol kiszerelése a molekula
balra és jobbra forgató két enantiomerjének racém elegye → a balra forgató
optikai izomer (L-nebivolol) β3-agonista hatáson keresztül ér el NO felszabadulást,
ezáltal csökken a perifériás érellenállás → a NO-nak nemcsak értágító hatása van,
hanem simaizomsejt-proliferáció, thrombocytaaggregáció, leukocytaadhézió és
LDL-oxidációt gátló hatása is, továbbá az endothelin-1 mediálta vasoconstrictiot is
mérsékli → az L-nebivolol értágító hatását nemcsak a NO-mediált útvonalon éri
el, hanem az endothelin-1 okozta vasoconstrictor tónus csökkentésén keresztül is.
A jobbra forgató optikai izomer (D-nebivolol) erősen szelektív β 1-blokkoló (50x
szelektívebb mint a carvedilol, 10x szelektívebb mint a metoprolol), csökkenti a
szívfrekvenciát és a vérnyomást, ezáltal a szív oxigénigényét. A két izomer 1:1
arányú racem keveréke így tökéletesen egyesíti az értágító hatást és a
cardioszelektív blokádot.
A nebivolol további előnye, hogy alkalmazása mellett valamennyi β-blokkolóhoz
köthető mellékhatás (lsd. lent) szignifikánsan kisebb gyakorisággal jelentkezik a
többi II. vagy III. generációs szerhez képest → emiatt biztonsággal adható
diabéteszes (nincs hatása az inzulinrezisztenciára), COPD-s (nem okoz
bronchoconstrictiot), szexuálisan aktív (nem okoz erectilis dysfunctiot), perifériás
érbeteg (nem okoz perifériás érszűkületet) egyéneknek is.

4. szelektív β2-blokkolók: Az egyetlen ide tartozó vegyület a butoxamin, de ennek

nincs terápiás használata, mivel súlyos bronchoconstrictiot és asthmás rohamot
vált ki.

farmakokinetika: Általánosságban elmondható valamennyi β-blokkolóra, hogy

oralisan adva jól felszívódnak, féléletidejük 2-10 óra között mozog → ennek kapcsán
két kivételt kell megemlíteni: az egyik az esmolol, ennek felezési ideje mindössze 10
perc. Újabban forgalomba került az esmolol egy módosított származéka, a landiolol
(Rapibloc), mely egy ultrarövid hatású (felezési ideje kb. 4 perc), erősen
kardioszelektív β-blokkoló → mindkét szer a szupraventrikuláris tachyarrhythymiák
perioperatív és sürgősségi kezelésére használható olyan szituációkban, amikor a
kritikus állapotú beteg szívritmusának gyors szabályozására van szükség. A másik
kivétel a nadolol, ennek féléletideje 24 órán túli.

mellékhatások:
 a jelentős bronchusszűkület miatt asthmás rohamot provokálhatnak, ezért
ilyenkor kontraindikált a használatuk (kivétel ISA szerek) → elsősorban a nem
szelektív gátlókra jellemző, de előfordulhat a szelektív blokkolók esetén is
  bradycardia, hypotensio, ingervezetési zavarok → a szívre gyakorolt deprimáló
hatásuk miatt → nem adhatók erős bradycardia, II. vagy III. fokú AV-blokk,
hypotonia és cardiogén shock esetén
 hypoglykaemia → szintén a nem szelektív gátlóknál gyakoribb a túlzott
glikogenolízis gátlás miatt → diabetes mellitus esetén felboríthatják a
beállított terápiát, ezért ilyenkor nem célszerű a használatuk
 lipidszinteket emelő hatás
 fáradtság, gyengeség
 hideg végtagok
 hyperkalaemia → a K+ sejtekből történő kiáramlását okozza → más
hyperkalaemizáló szerrel való együttes adása kerülendő

A leggyakrabban használt β-blokkolók jellemzői:

 20. tétel

Oralis antidiabetikumok

A II-es típusú diabétesz kezelésében használt szintetikus szerek → az ide tartozó

vegyületeket hatásuk jellege szerint alapvetően 2 nagy csoportban lehet sorolni:
 inzulin szekretagog (inzulintrop) szerek → hatásuk lényege, hogy az
inzulinfelszabadulást serkentik, ezáltal hypoglycaemizáló vegyületek → ide
tartoznak a szulfonilureák, a meglitinidek és a D-phenylalanin származékok
 nem inzulinotrop szerek → nem befolyásolják az inzulin elválasztását,
antihyperglycaemizáló vegyületek → ide sorolandók a biguanidok, a
tiazolidéndionok, az α-glükozidáz inhibitorok, az inkretin-hatáson alapuló
vegyületek, az amylin analógok és az SGLT-2 gátlók

Szulfonilureák: Az elsőként felfedezett antidiabetikus hatású oralisan alkalmazható

vegyületek → korábban széleskörben használták, de manapság már veszélyei, illetve az új,
hatékonyabb szerek megjelenése miatt ritkán alkalmazott szerek.

hatásmechanizmus: A β-sejtek felszínén lévő ATP-függő K-csatorna (szulfonilureae-

receptor) bezárásán keresztül fejtik ki hatásukat → depolarizációt vált ki, melynek
hatására megnyílnak a feszültségfüggő Ca-csatornák → az ic. Ca-szint növekedése az
inzulint raktározó granulumok kiürülését eredményezi, így az inzulin felszabadulása
fokozódik → elsősorban az étkezésre bekövetkező inzulinelválasztás első vagy
mindkét fázisát serkentik, de fokozzák a bázis inzulin termelődését is. Hosszabb távon
a szérum glukagon szintjét is csökkentik, ennek mechanizmusa nem világos, de
valószínűleg ez is hozzájárul vércukorszint-csökkentő hatásukhoz.

klasszifikáció: Az ide tartozó szereket két generációba sorolhatjuk:

 I. generációs szerek → manapság már nem használatosak, hazánkban
nincsenek forgalomban → hatékonyságuk kisebb, mint az újabb szereké,
valamint mellékhatásspektrumuk is kedvezőtlen → ide tartozik a
tolbutamid, a tolazamid és a chlopropamid
 II. generációs szerek → az előbbieknél biztonságosabb, és jóval
hatékonyabb szerek → ide tartoznak:
o glibenclamid (Gilemal, Glucobene) → ez jelenti a csoport
prototípus vegyületét, és egyben a legpotensebb szernek is
tekintik → hatástartama 24 órán túli, mivel a metabolizmusa
során képződő vegyületek is aktívak, ezért elhúzódó
 vércukorszint-csökkenést okoz → ebben rejlik a szer
legnagyobb veszélye is, mivel jelentős mértékű és tartós
hypoglycaemiát okozhat, túladagolása akár halálos is lehet
o glimepirid (Amaryl) → az előbbihez képest hypoglycaemizáló
hatása gyengébb, elsősorban az inzulinkiáramlás korai, gyors
szakaszára hat, ugyanakkor a második, elhúzódó
hyperinsulinaemiás szakaszt csökkenti, így hatása kevésbé
tartós → mindez ritkítja a hypoglycaemiás epizódok számát
o gliclazid (Diaprel) → az előbbihez hasonló szer, szintén az
inzulinelválasztás korai szakaszát befolyásolja, naponta 1x
adagolva is hatékony. Speciális indikációját jelenti a MODY
típusú diabetes.
o gliquidon (Glurenorm) → ez az egyetlen olyan szulfonilurea,
amely nem a vesén, hanem teljes egészében a májon keresztül
választódik ki, ezért veseelégtelenségben egyedül ez adható

A szulfonilurea-receptorhoz való kötődés alapján megkülönböztetünk

pancreas-szelektív és nem szelektív vegyületeket → előbbihez egyedül a
gliclazid tartozik, utóbbihoz az összes többi, melyek elsősorban a
cardiovascularis rendszer káliumcsatornáihoz kötődnek.

mellékhatások:
 valamennyi szer közös mellékhatása a hypoglycaemizáló hatás, mely főleg
a hosszú hatástartamú szerek esetén elhúzódó is lehet, ezért a szerek
alkalmazása mellett megfelelő szénhidrátbevitel szükséges
 az étvágyat fokozzák, így testsúlynövelő hatásuk van
 allergiás bőrkiütések, vérképzőszervi károsodás
 disulfiram-szerű reakció
 hosszú távú alkalmazásuk mellett a fokozott inzulinszekréció miatt a β-
sejtek idővel kimerülhetnek, amely csökkent elválasztáshoz vezet →
emiatt a II-es típusú diabétesz átfordulhat I-es típusúvá

Egyéb inzulintrop szerek („-glinidek”):

 meglitinidek → a szulfonilureákhoz hasonló hatásmódú, nem szulfonilurea-
származékok → szintén az ATP-függő K-csatornákat gátolják, de két kötőhellyel is
rendelkeznek → hatásuk gyorsan alakul ki, viszont csak rövid ideig tart, ezért
elsősorban a postprandialis vércukorszintet befolyásolják → legfontosabb
képviselőjük a repaglinid
 D-phenylalanin-származékok → az előbbinél is gyorsabb, tranziens
inzulinkiáramlást okoznak, hypoglycaemia szempontjából a legkevésbé veszélyes
szerek → egyetlen fontosabb képviselőjük a nateglinid
 A –glinideket elsősorban olyan cukorbetegeknél alkalmazzák, akiknél a hyperglycaemia
nem reagál megfelelően az életmódváltásra és a diétára, azonban ilyenkor sem
önállóan, hanem többnyire biguanidokkal vagy szulfonilureákkal kombinációban
adagolják.

Biguanidok: Jelenleg az elsőként választandó készítmények a II-es típusú diabétesz

kezelésében → inzulinérzékenyítő, nem inzulintrop hatással bírnak, hatásuk független a β-
sejtek működésétől → a két legfontosabb ide tartozó szer a metformin (Meforal,
Merckformin) és a buformin.

hatásmechanizmus: Az AMP-függő protein kinázt aktiválják a májban és az izomban,

melynek több kedvező hatása is van → csökkentik a májban a glükoneogenezist,
elősegítik a perifériás szövetek glükózfelvételét, ezáltal inzulinérzékenyítő hatással
bírnak, valamint gátolják a glükóz bélből történő felszívódását is. Ezek miatt
euglycaemizáló szernek tekinthetők, egészséges egyénekben az éhomi
vércukorszintet nem csökkentik, cukorbetegekben pedig nem okoznak
hypoglycaemiát, így biztonsággal alkalmazhatóak. Nemcsak diabéteszben, hanem
már a prediabétesz stádiumában is hatékonyak, ugyanis megakadályozhatják a
glükóztolerancia további romlását, ezáltal a manifeszt II-es típusú DM kialakulását.
A szerek további kedvező hatása, hogy a szérum LDL és VLDL szintjét csökkentik,
miközben a HDL-t emelik → tanulmányok szerint hosszú távon csökkenteni képesek a
micro- és macroangiopathiás szövődmények kockázatát. Emellett étvágycsökkentő
hatással is bírnak, alkalmazásuk mellett testsúlycsökkenés tapasztalható.

mellékhatások:
 leggyakrabban GI tüneteket (hányinger, hasmenés, hasi diszkomfort)
okoznak, ez az esetek 20%-ban előfordulhat, de a dózis lassú emelésével
spontán elmúlik
 tartós szedés mellett csökkenhet a B12 vitamin felszívódása
 ritka, de súlyos mellékhatásként laktát acidosis alakulhat ki → ennek
hátterében egyrészt az áll, hogy a metformin gátolja a mitokondriális
légzési lánc egyik komponensét, ezáltal a máj tejsav felvétele csökken,
másrészt az izomszövet fokozott glükózfelvétele és glikolízise is
közrejátszik benne → emiatt minden olyan állapotban, melyek a laktát
metabolizmusának csökkenésével járnak (veseelégtelenség → 30 alatti
GFR alatt kontraindikált; májbetegség → normál tartomány 3x-át
meghaladó májfunkciós enzimek; alkoholizmus), illetve hajlamosítanak a
szöveti hypoxiára (légzőszervi betegség, cardiovascularis elégtelenség),
kontraindikált a biguanidok alkalmazása → ezekben az állapotokban a
tejsavas acidosis veszélye fokozott. Ezzel összefüggésben gyakorlati
 szempontból fontos, hogy a metformin adagolását kontrasztanyagos
RTG/CT vizsgálat előtt legalább 24 órával fel kel függeszteni → a
kontrasztanyag ronthatja a vesefunkciót, ami hajlamosít a laktát acidosis
kialakulására metformin szedése mellett. A gyógyszer szedését 48 órával a
vizsgálat után lehet elkezdeni, amennyiben előtte meggyőződtek a
vesefunkció épségéről.
 újabb tanulmányok szerint a metforminnak antineopláziás hatása is lehet,
melynek háttere nem teljesen tisztázott → a feltételezett mechanizmus
szerint a szer aktiválja az adenozin-monofoszfát által aktivált protein kináz
enzimet, amely a sejtekben energiaszenzorként működik, érzékeli a
rendelkezésre álló ATP mennyiségét → ha az enzim aktiválódik, akkor a
mitokondriumokban az elektrontranszmisszió gátlás alá kerül, amely az
oxidatív foszforiláció átmeneti leállásához vezet → ez a gyorsan osztódó
sejtekben, így a daganatokban is „energiastresszt” vált ki, ami sejthalálhoz
vezet. Ezentúl a tumorellenes hatáshoz hozzájárulhat a metformin direkt
sejtciklus gátló hatása, a tumorellenes immunitás növelése is, illetve az
inzulinszint csökkentő hatása is (lásd az inzulinnál!). Ezek miatt a
metformin egy ígéretes lehetőségnek tűnik a daganatellenes kezelési
protokoll kiegészítésére.

Tiazolidéndionok („-glitazonok”): Inzulinérzékenyítő szerek, komplex anyagcsere

hatásuk van, mely nemcsak a szénhidrátok, hanem a lipidek metabolizmusát is érinti.

hatásmechanizmus: PPAR-y receptor agonisták → ez egy speciális magreceptor, mely

elsősorban a zsírszövetben, az izomban és a májban található meg → génexpressziós
szinten befolyásolják a célsejtek működését, főleg az adipocytákra vannak hatással →
fokozzák a sejtek glükózfelvételét és –felhasználását, csökkentik a májban a
glükoneogenezist és csökkentik a szabad zsírsavak termelődését → inzulinérzékenyítő
hatásukban egyaránt szerepet játszik a vércukorszint és a szabad zsírsavszint
csökkentése, továbbá hatással vannak a zsírszövet adipokin termelésére is,
elsősorban a rezisztin mennyiségét csökkentik. A metforminhoz hasonlóan az inzulin
elválasztását nem befolyásolják, így nincs hypoglycaemizáló hatásuk.

A csoport prototípus vegyülete a troglitazon volt, ezt korábban a PCOS kezelésére is

használták, mivel megszüntette a virilizációs tüneteket és hatással volt az infertilitásra
is, azonban súlyos májtoxicitása miatt kivonásra került, jelenleg egyetlen indikációban
sem elérhető. A következő szer a rosiglitazon volt, ennek legkomolyabb
mellékhatása, hogy folyadékretenciót okoz, ezért megnöveli a szívelégtelenség
kockázatát, és ezáltal a cardiovascularis mortalitás rizikóját, így szintén kivonásra
került. Jelenleg az egyetlen forgalomban lévő szer a pioglitazon (Actos), melyet 15-30
mg-os napi dózisban mono- vagy kombinált terápia formájában alkalmaznak →
 indikációját a II-es típusú DM mellett a metabolikus szindróma és a morbid obesitas
jelenti → bár az eddigi vizsgálatok nem mutattak olyan súlyos mellékhatásokat a
szerrel kapcsolatban, mint az előbbieknél, ennek ellenére máj- és cardiovascularis
betegségben szenvedők esetén kontraindikált a használata. Emellett kimutatták, hogy
a vegyület csökkenti az osteoblastok aktivitását, ezért hajlamosít a csonttörések
kialakulására, elsősorban menopauza utáni nőkben.
Meg lehet még említeni a tesaglitasar nevét, mely egy kombinált PPAR-γ és –α
agonista, ezért ezek kedvező hatásai összeadódnak, tehát az inzulinérzékenyítés
mellett jelentős antidyslipidaemiás hatással is bír (lásd ott).

α-glükozidáz gátlók: A bélben működő α-glükozidáz enzimek (maltáz, szukráz, dextranáz)

kompetitív, reverzibilis gátlószerei → gátolják a diszacharidok bomlását, ezáltal csökken a
cukrok felszívódása → elsősorban a postprandialis vércukoremelkedést mérséklik,
amennyiben közvetlenül étkezés előtt adják őket → önmagukban viszonylag kis
hatékonyságú szerek, ezért általában más antidiabetikummal együtt alkalmazzák őket, illetve
alkalmazhatóak I-es típusú DM-ben az inzulinkezelés kiegészítésére. Újabb tanulmányok
kimutatták, hogy a szerek prediabétesz állapotban is hatékonyak, így csökkenthetik a
diabétesz megjelenését. Két fontosabb vegyület tartozik ide:
 acarbóz (Glucobay) → I. generációs szer, a bélből csak minimális mértékben
szívódik fel, viszont a bélbaktériumok képesek bontani, az így képződött inaktív
metabolitok egy része felszívódik, majd a vizelettel távozik
 miglitol → II. generációs szer, teljes mértékben felszívódik, de a szervezetben
nem metabolizálódik, hanem változatlan formában ürül a vesén keresztül.
Nemcsak a fent említett enzimeket, hanem az izomaltázt és a β-glükozidázt
(laktáz) is képes gátolni.
A le nem bomlott diszacharidok a vastagbélbe jutva bakteriális fermentáció révén
bomlanak, ami gázképződéssel és szerves savak felhalmozódásával jár → ez kellemetlen
GI mellékhatásokat okoz (flatulencia, hasi diszkomfort, hasmenés). Az acarbóz ezentúl
reverzibilis májenzimszint-emelkedést provokálhat. A szerek adagolása kontraindikált
gyulladásos bélbetegségben, veseelégtelenségben, illetve az acarbóz esetén
májbetegségekben. Szulfonilureákkal együtt adagolva hypoglycaemiát okozhatnak,
ennek kezelésekor arra kell figyelni, hogy ne diszacharid formájú szénhidrátot adjunk
oralisan, hiszen ezek nem fognak lebomlani a szerek gátló hatása miatt.

Inkretin-rendszeren ható szerek: Az inkretinek a bél endokrin sejtjeiből felszabaduló

peptidek, melyek a táplálkozás hatására létrejövő inzulinválaszt befolyásolják → a két
legfontosabb inkretin a GLP-1 és a GIP, hatásukra az inzulin elválasztása fokozódik, a
glukagon szintje pedig csökken, ezáltal hatékony, közvetett vércukorszint-csökkentő hatásuk
van. Ez a mechanizmus fiziológiásan nagyon gyorsan lezajlik, az inkretinek féléletideje rövid,
ugyanis egy membránhoz asszociált glikoprotein, a dipeptidil-peptidáz 4 (más néven CD26)
hamar inaktiválja őket. Ebből látható, hogy az inkretin-rendszer befolyásolására alapvetően
két lehetőségünk van: inkretin-analógok alkalmazása, vagy a dipeptidil-peptidáz enzim
gátlása:
 GLP-1 analógok → prototípus vegyületük az exenatide, melyet sc. injekció
formájában használnak a II-es típusú DM adjuváns terápiájára akkor, ha az oralis
szerekkel nem érhető el tartós euglycaemiás állapot. Hatása megegyezik a
fiziológiás inkretinével, nemcsak a vércukorszintet csökkenti, hanem lassítja a
gyomor ürülését, valamint centrális étvágycsökkentő hatása van, ezáltal
testsúlycsökkenést okoz. Hatástartama nagyjából 10 óra, ezért naponta 2x
célszerű adagolni. Mellékhatásként többnyire enyhe GI panaszokat okoz, illetve
nagyon ritkán pancreatitist eredményezhet.
Hasonló analógok vegyület a liraglutid, a dulaglutid és az albiglutid is, utóbbi
kettőnek hatástartam hosszabb, akár hetente történő adagolásuk is elégséges.
 DPP-4 gátlók („-gliptinek”) → megnövelik a keringő inkretin hormonok szintjét,
ezáltal serkentik a glükózfüggő inzulinfelszabadulást és csökkentik a glukagon
szintjét. Nagy előnyük, hogy oralisan is adagolhatók, féléletidejük kb. 12 óra.
Prototípus vegyületük a sitagliptin (Xelevia), újabb szerek a vildagliptin, a
saxagliptin és a linagliptin (Trajenta). A vildagliptin metforminnal együtt
kombinációs tabletta formájában is elérhető (Eucreas), mely olyan hatékony, hogy
a HgbA1C szintet tartósan 7 mmol/l alatt képes tartani. Mellékhatásként fejfájást
okozhatnak, valamint egyes tanulmányok szerint megnövelik a felső légúti
infekciók gyakoriságát.
Az újabb tanulmányok a sitagliptinnel kapcsolatosan a vércukorszintcsökkentő
hatás mellett antiatherosclerotikus hatásról is beszámoltak → ennek hátterében
az endothel felszínén expresszálódó adhéziós molekulák mennyiségének
csökkenése áll, aminek következtében mérséklődik a leukocyták szubendotheliális
migrációja, így az érfalban zajló gyulladás is → ez azért előnyös, mert a DM eleve
is gyorsítja az atherosclerosis folyamatát, így a sitagliptin egyfajta primer
prevenciós hatást gyakorol az érelmeszesedésre.

Amylin-analógok: Az amylin a β-sejtek szekréciós granulumaiban raktározódó peptid

hormon, másik elnevezése az islet amyloid polypeptid (IAPP) → az inzulinnal együtt kerül
szekrécióra a táplálék stimuláló hatására, fiziológiás szerepe, hogy lassítja a gyomor ürülését,
szupprimálja a glukagon felszabadulását és centrálisan hatva csökkenti az étvágyat. Jelenleg
egyetlen szintetikus analógja van forgalomban, a pramlitinide → nemcsak II-es, hanem I-es
típusú DM-ban is használható abban az esetben, ha az adekvát inzulinterápiával a kívánt
glükózkontroll nem érhető el → sc. injekció formájában adagolják közvetlenül étkezés előtt,
hatástartama 2-3 óra. Fontos, hogy annak ellenére, hogy adagolási móduk ugyanaz, a
pramlitinide és az inzulin nem keverhető össze, mivel izoelektromos pontjuk eltérő, az
oldatban egymást precipitálják, így rontják egymást felszívódását.
SGLT-2 gátlók („-gliflozinok”): A glomerulusokon keresztül szabadon filtrálódó glükózt
normálisan a proximalis tubulusban működő nátrium-glükóz kotranszporterek
reabszorbeálják, közülük is az SGLT-2 felelős a transzport több mint 90%-áért → ennek
gátlásával csökkenthető a visszaszívott glükóz mennyisége, így a vércukorszint is. A
„gliflozinok” az SGLT-2 receptor erősen szelektív, reverzibilis gátlói, melyek a renális
glükózreabszorpciót ily módon csökkentik → hatásukat vércukorszintfüggő módon fejtik ki,
ugyanis minél magasabb a plazma glükóz szintje, annál több glükóz filtrálódik a
glomerulusokban, így a gátlás következtében annál több távozik a vizelettel →
hatásmechanizmusokból következik, hogy használatuk nem jár fokozott hypoglycaemiás
kockázattal, hatásuk független a β-sejt funckiótól és az inzulinszinttől, és hatásosságuk nem
függ a betegség időtartamától. Mind az éhomi, mind a posztprandiális vércukorszintet
hatékonyan képesek csökkenteni, anyagcsere javító hatásuk van (tanulmányok szerint a
HgbA1C értékét 1%-kal képesek csökkenti, de ennek mértéke a kiindulási értéktől is függ, ha
magasabb, akkor a csökkenés is nagyobb).
Mo-n jelenleg két ilyen szer van forgalomban, a dapagliflozin és az empagliflozin, illetve egy
harmadik, a canagliflozin is közel áll a bevezetéshez → jelenlegi ajánlások szerint a II-es
típusú DM-ban az elsőként választandó metformin mellé választhatók kettős kombinációs
kezelés részeként, ill. akár monoterápiában is adhatók, ha metforminintolerancia vagy –
kontraindikáció áll fenn.

Az újabb tanulmányok egyértelműen kimutatták, hogy a „gliflozinok” CV rizikót csökkentő

hatással is rendelkeznek, melynek hátterében a vércukorszintcsökkentés mellett két további
fontos tényező áll: egyrészt a fokozott glükózürítés kalóriavesztéssel is jár, ami a visceralis és
a subcutan zsírtömeg csökkenését eredményezi, ez akár 5 kg-ot is meghaladó
testtömegcsökkenést eredményez. Másrészt a megnövekedett glükózuriát ozmotikus
diuresis kíséri, ami volumenvesztést, ezáltal mérsékelt vérnyomáscsökkenést okoz → ez kb.
2-10 Hgmm-es szisztolés és 1,5-3 Hgmm-es diasztolés vérnyomáscsökkenést eredményez.
Mindezek tükrében a „gliflozinok” igen jótékony hatású gyógyszercsalád, melynek nem csak
a szénhidrát-anyagcserére vannak kedvező hatásai, hanem metabolikus szindrómában is
igen előnyösek.

Mellékhatások tekintétben a „gliflozinok” jól tolerálható szerek, számottevően nem

befolyásolják a lipidszintetek, nincsenek befolyással a csontanyagcserére és a
húgysavszintre. Leggyakoribb mellékhatásukat a húgyúti és genitális infekciók fokozott
előfordulása jelenti, ugyanis a glükózúria kedvező feltételeket teremt a baktériumok és a
gombák megtelepedéséhez és gyulladásos kórképek kialakulásához → az infekciók
előfordulása összefüggésben áll a kezelés időtartamával és az alkalmazott dózissal, de
általában a szokványos antibiotikus/antifungális kezelésre szanálódnak, és nem jelentik a
kezelés megszakításának okát.
GPR40 agonisták („-glifamok”): A GPR40 a β-sejtek felszínén expresszálódó zsírsav
receptor (másik neve a free fatty acid receptor 1), melynek aktivációja G-proteinhez kapcsolt
útvonalon keresztül megnöveli az ic. Ca-szintet, így az inzulin elválasztása fokozódik →
jelenleg ezek a szerek a legújabb terápiás targetek a II-es típusú diabétesz kezelésében,
egyelőre egyetlen szer jutott el a klinikai vizsgálatokig, ez pedig a fasiglifam.

A II-es típusú DM kezelési algoritmusa (2017):

 α-szimpatolitikumok

Az α-szimpatolitikumok olyan vegyületek, melyek az effektor sejtek felszínén lévő α-adrenerg

receptorokhoz kötődve gátolják a noradrenalin/adrenalin farmakológiai hatásait →
szelektivitásuk alapján két nagy csoportot lehet elkülöníteni: szelektív és nem szelektív
szimpatolitikumok.

Nem szelektív szimpatolitikumok: Mindkét α-receptor altípuson gátló hatást fejtenek

ki, ezáltal az összes α-adrenerg hatást gátolni fogják, ugyanakkor a β-receptorokat
érintetlenül hagyják → az endogén catecholaminok hatása csak itt fog érvényesül, ezért ezen
szerek közös mellékhatásaként tachycardia jelentkezik → az ide tartozó legfontosabb szerek:
 phenoxybenzamin → kovalens módon kötődik a receptorokhoz, ezért gátló
hatása irreverzibilis, emellett antimuszkarinerg és antiszerotoninerg hatással is bír
→ ma az egyetlen indikációját a phaeochromocytoma kezelése jelenti inoperábilis
esetben, vagy átmeneti jelleggel a műtét megtörténtéig → ilyen esetben az α- és
a β-blokádot mindig együttesen kell alkalmazni, mivel ha csak az egyiket gátoljuk,
úgy az összes catecholamin hatást a másik irányába toljuk el, amely nem várt
mellékhatásokat eredményezhet.
 tolazolin → imidazolin származék, adrenerg gátló hatása mellett rendelkezik
hisztaminszerű, paraszimpatomimetikus, sőt szimpatikus izgató hatással is →
jelentős egyéni különbségek vannak a vegyület hatásaiban, ezért csak ritkán
alkalmazzák → az ereket tágítja, indikációját a perifériás érszűkülettel járó
betegségek adják (Raynaud-szindróma, claudicatio intermittens, thrombangiitis
obliterans). Mellékhatásként hányást, hasmenést, kipirulást, fejfájást okozhat,
jórészt a hisztaminszerű hatásai miatt
 phentolamin (Regitin) → szintén imidazol vegyület, de az előbbinél jóval
szelektívebb adrenerg gátló, hatása reverzibilis → használata a
phaeochromocytoma diagnosztikája során van, roham esetén iv. adott
phentolamin hatására gyors vérnyomásesés következik be, ez bizonyítja, hogy a
rohamot a mellékvesevelőből kiáramló catecholaminok okozták
 ergot-alkaloidok → az anyarozs tömlősgomba (Claviceps purpurea) által termelt
természetes vegyületek → hatásuk meglehetősen összetett, alapvetően α-
antagonisták, de rendelkeznek α1-receptor parciális agonista, továbbá szerotonin
receptor agonista/antagonista és dopamin agonista hatásokkal is → ugyanakkor,
ha a vegyületeket kémiai úton hidráljuk, az így kapott „dihidro” származékok már
erőteljesebb α-blokkolók. Az ide tartozó vegyületeket még ma is sokféle
indikációban használják:
o ergometrin (ergonovin) → erőteljes tónusos méhkontrakciókat okoz,
ezért alkalmas a szülést követően a vérzés csillapítására, és a placenta
megszületésének serkentésére (Ergam belsőleges csepp néven használják
 a nőgyógyászatban). Fontos megjegyezni, hogy a szülés megindítására
szigorúan tilos használni, ugyanis az ilyenkor bekövetkező tartós
méhkontrakció a placenta véráramlását rontja, és a magzat elhalhat
(korábban a nem kívánt terhességek megszüntetésére is használatos volt,
de olyan erős ischaemiát hozott létre a méhben, hogy az már az anya
életét is veszélyeztette). Mellékhatásként coronaria spasmust okoz, ami
anginát provokálhat, így coronaria betegekben kontraindikált használata)
o ergotamin → szerotonin agonista hatása miatt alkalmas a migrén tüneti
kezelésére. Hasonló hatásokkal bír a dihidroergotamin és a methysergid
is, ez utóbbi inkább a rohamok profilaxisára alkalmas

Valamennyi anyarozs alkaloid érszűkítő hatással rendelkezik, ezért közös

mellékhatásként hypertensiot és perifériás ischaemiát, Raynaud-szindróma szerű
tüneteket okoznak, emiatt ilyen állapotokban kontraindikált a használatuk → tartós
alkalmazásuk olyan erős vasoconstriciot hoz létre, hogy a végtagok keringése
károsodik, amely akár száraz gangraena kialakulásához vezethet, ezt a toxikus tünetet
ergotizmusnak nevezik (a középkorban az anyarozzsal fertőzött gabona fogyasztása
esetén gyakran előfordult, akkoriban Szent Antal-tüzének hívták a betegséget).

Szelektív szimpatolitikumok: Receptoriális gátló hatásuk alapján két nagyobb

csoportjukat különböztetjük meg:

1. α1-antagonisták: Legfontosabb farmakológiai hatásuk a katecholaminok által

létrehozott vasoconstrictio gátlása, így értágulatot és perifériás rezisztencia
csökkenést eredményeznek
 prazosin (Minipress) → szisztémás vérnyomáscsökkentő hatása miatt
különböző eredetű hypertoniák kezelésében használják többnyire
kombinációban más szerekkel. Legfontosabb mellékhatása a nagyfokú
orthostaticus hypotensio (Schellong-tünet pozitivitás) és reflex
tachycardia, súlyosabb esetben collapus→ az első adag bevételét
követően alakul ki, de a terápia folytatásával spontán megszűnik, ez az ún.
„first pill effect”, melynek hátterében a vasomotor reflexív direkt gátlása
áll
 doxazosin (Cardura) → az előbbivel csaknem teljesen megegyező szelektív
gátlószer, szintén a hypertonia kezelésében használatos
 alfusozin, tamsulosin (Tamsol) → a prosztatára specifikus α 1A-receptor
szelektív gátlószerei → a BPH kezelésében használatosak, mérséklik a
prosztata megnagyobbodásával járó irritatív és obstrukciós tüneteket
(sürgető vizelési inger, nehezen induló és elakadó vizelet) → gyakran
kombinálják őket egy finasteridnek nevezett vegyülettel, mely egy 5α-
 reduktáz gátlószer, hatására csökken a dihidrotesztoszteron képződése a
periférián, így csökkentve a prosztata méretét.

2. α2-antagonisták: A preszinaptikusan elhelyezkedő receptor gátlásával a

noradrenalin felszabadulását fokozzák, így ezek szerek valójában szimpatikus
tónusfokozó hatással bírnak → az elsőként használt ilyen vegyület a yohimbin
volt, ennek terápiás hatásai gyengék, manapság csak mint aphrodisiacum
használják, mivel potencianövelő és erektilis hatásokkal bír. Emellett kisfokú
antidepresszáns hatása is van, mivel a KIR-ben is fokozza az adrenerg
ingerületátvitelt.

A rheumatoid arthritis farmakoterápiája

A rheumatoid arthritis (RA) egy krónikus, degeneratív ízületi gyulladással járó szisztémás
autoimmun betegség → jellemzően a kéz kis ízületeit (MCP és PIP) érintő szimmetrikus
gyulladással jár, mely legalább egy órán át tartó ízületi merevséggel, duzzanattal, mozgásra
fokozódó fájdalommal társul → idővel irreverzibilis károsodás lép fel maradandó ízületi
deformitással és jelentős funkciócsökkenéssel. A kis ízületek mellett érintett lehet a csukló, a
boka, térd és a nyaki gerinc is, valamint olyan szisztémás tünetek is jelentezhetnek, mint a
vasculitis, pleuritis, pericarditis és különféle neurológiai eltérések. A betegek 70%-ában IgM
izotípusú rheuma faktor mutatható ki a szérumban, mely ugyan nem specifikus marker, de
titere korrelál a tünetek súlyosságával. A betegség lefolyása az esetek túlnyomó részében
fluktuáló, akut shubok és remissziók jellemzik, de idővel egyre romló, progresszív lefolyás
alakul ki.
Az RA a populáció kb. 1%-át érinti, nőkben 3x gyakrabban alakul ki, incidenciájának csúcsa 30
és 40 között van → a legtöbb autoimmun betegséghez ez is multifaktoriális eredetű,
szükséges hozzá egy genetikai hajlam (HLA-DRB1), bizonyos környezeti triggerek (infekciók,
dohányzás) és az immunrendszer kóros működése. Az ízületi gyulladás
patomechanizmusában legfontosabb szerepe a TNFα citokinnek van, mely nagy
mennyiségben mutatható ki a synovialis folyadékban → ennek terápiás jelentősége is van, az
RA-ban alkalmazott leghatékonyabb biológiai terápiák a TNFα gátlására épülnek.

A betegség jelentős életminőség romlással jár → jelenleg nem áll rendelkezésre olyan szer,
mellyel a betegség előrehaladását teljesen meg lehetne állítani → a terápiának az elsődleges
célja a tünetek csökkentése, az ízületi funkciók megőrzése és a szöveti károsodás
progressziójának lassítása. Az alkalmazott szereket alapvetően két nagyobb csoportra lehet
osztani:
  tüneti, gyulladáscsökkentő szerek → az akut gyulladásos tünetek mérséklése
képesek, ugyanakkor nem előzik meg az exacerbációkat, és a betegség lefolyását
sem befolyásolják
 a betegség lefolyását módosító, antirheumatikus vegyületek → különféle
citotoxikus, immunszuppresszív, biológiai terápiás és egyéb szerek összessége,
melyek lassítani képesek a betegség progresszióját → ezt a csoportot mai
megnevezéssel DMARD-nak is nevezik (disease modifying antirheumatic drugs)

Az RA terápiájában az utóbbi két évtizedben jelentős változás történt, miszerint korábban az

elsődleges kezelést a tüneti szerek alkalmazása jelentette, ma viszont egyértelműen a
DMARD az elsővonalbeli terápia → ennek oka, hogy a tanulmányok kimutatták, hogy a
túlélés és az életminőség akkor a legjobb, ha minél korábban beavatkozunk a betegség
progressziójába, és lehetőleg már a diagnózis felállítása után azonnal DMARD kezelést
alkalmazunk → az elsőként választandó szer a methotrexát, melyet a tüneti kezelés mellett
monoterápiában alkalmaznak, majd amennyiben ez nem hatásos, áttérnek a kombinációs
kezelésre, leggyakrabban leflunomid, cylcosporin vagy sulfasalazin hozzáadásával. A DMARD
terápia kudarca után jön szóba a biológiai kezelés TNFα-antagonista szerek használatba
vételével.

Gyulladáscsökkentők:
 NSAID-ok → az elsőként választandó szerek az akut gyulladás kezelésében, a
fennálló tüneteket mérséklik, ugyanakkor nem mindig hatékony szerek → kezdeti
alkalmazáskor erősebb vegyületeket célszerű alkalmazni megfelelően nagy
dózisban a gyors antiflogisztikus hatás eléréséhez (diclofenac 3x25-50 mg;
indometacin 3x25-50 mg; szalicilátok 3-4 g/nap), majd a tünetek csökkenésével át
lehet térni gyengébb, ugyanakkor kevesebb mellékhatással bíró tartósan
alkalmazható szerre (ibuprofen) → nagy egyéni különbségek vannak az egyes
szerek hatékonyságát és tolerálhatóságát illetően, ezért ennek megfelelően
egyénileg kell a legjobb terápiát kiválasztani
 glükokortikoidok → csak a belső szervi manifesztációval és polyarthritises
epizóddal járó akut exacerbációk esetén használatos tüneti terápiára →
gyulladácsökkentő hatása az előbbi csoportnál jóval erélyesebb (lásd a megfelelő
tételben!), ezért az NSAID-ra refrakter állapotban is hatékonyak lehetnek. RA-ban
elsősorban a hosszú hatástartamú, magas ekvivalencia dózisú szerek
használatosak (bethametason, dexametason), ezeknek elhanyagolható
mineralokortikoid hatásuk van, így kevésbé okoznak oedemát és hypertoniát,
viszont már néhány hetes használat mellett is széleskörű mellékhatásokat
okozhatnak (iatrogén Cushing-szindróma).
DMARD:

1. Citotoxikus szerek: Számos nem specifikus hatásmechanizmusú szer tartozik

ide, melyeket egyébiránt a daganatkemoterápiában is használnak → RA-ban a
kemoterápiás dózisuknál jóval kisebb koncentrációban is alkalmazhatók, ezért
jobban is tolerálhatóak → manapság vezető szerepük van az RA kezelésében,
bázisterápiás szereknek is nevezik őket (részletes hatásmechanizmusuk a
megfelelő tételben!)
 methotrexát (Trexan) → ma ez az elsőként választandó szer az RA
terápiájában, hatása 4-6 hét alatt fejlődik ki, de még 5 éven túl alkalmazva
is jól tolerálható, hatékony, a betegség progresszióját lassító vegyület →
alapvetően folsav antagonista hatása van, de az RA-ban alkalmazott dózisa
mellett nem ez, hanem egyéb terápiás hatásai érvényesülnek (timidilát-
szintetáz gátlás, kemotaxis gátlás, aminoimidazol-karboxamid-
transzformiláz gátlás) → kezdeti dózisa 7,5 mg/hét, mely hatástalanság
esetén 4-8 hét múlva emelni lehet, maximális dózisa 25 mg/hét.
Legfontosabb mellékhatása a nyálkahártyák ulcerációja, a májtoxicitás és a
myeloszuppresszió, de ezek ennél a dózisnál többnyire enyhe mértékben
jelentkeznek→ ennek ellenére a terápia kezdetén gyakori vérkép- és
májenzimszint ellenőrzés szükséges, továbbá kontraindikált a szer adása
alkoholistáknak, máj- és vesebetegeknek és terhesség esetén (teratogén
hatású).
 leflunomid → a methotrexát alternatív szereként alkalmazható, ha a
beteg azt nem tolerálja, de akár együttes terápiában is használhatók →
nem maga a leflunomid, hanem aktív metabolitja a hatásos vegyület,
annak hatékonysága a methotrexátéval egyezik meg, hasonló mértékben
lassítja a betegség progresszióját → mechanizmusa eltérő, a
dihidroorotát-dehidrogenáz enzimet gátolja, mely az RNS szintézis
csökkenéséhez vezet, így gátolja a T- és B-limphocyták proliferációját,
emellett csökkenti a proinflammatorikus citokinek szintjét is. Alapvetően
jól tolerálható szer, mellékhatásként enyhe GI panaszokat, hajhullást és
májenzimszint-emelkedést okozhat. Májbetegségben, terhességben
kontraindikált (a gyógyszer elhagyása után is 2 évig fogamzásgátlás
szükséges).
 mycophenolat mofetil → aktív metabolitja a mycophenolsav, mely a
guanin szintézist gátolja, ezáltal T-sejtek proliferációját és adhézióját
gátolja
 cyclophosphamid, azathioprim, chlorambucil → ritkán használatos, erős
citotoxikus szerek → az akut gyulladásos tünetekre kevésbé hatnak,
viszont a betegség progresszióját szignifikánsan lassítják → elsősorban
más szerekre nem reagáló, súlyos tünetekkel járó formák esetén
 használják őket, emellett a cyclophosphamid alkalmas a rheumatoid
vasculitis mérséklésére. Súlyos csontvelő szuppressziót és májkárosodást
okozhatnak, emellett potenciálisan carcinogén hatásúak, chlorambucil
esetén 10x nő a leukémia kockázata.

2. Cyclosporin: Egy gombafaj által termelt ciklikus peptid, mely szelektíven képes
gátolni a T-sejtek működését → calcineurin-antagonista hatású vegyület, gátolja
az IL-2 és IL-3 expresszióját, valamint csökkenti a TNFα és a GM-CFU
transzkripcióját. Legfontosabb mellékhatása a nephrotoxicitás.

3. Biológiai terápia: Célzottan képesek gátolni a betegség patomechanizmusában

részt vevő biológiai molekulákat → az alkalmazott szerek nem kémiai szintézissel
készülnek, hanem rekombináns DNS technológia révén előre megtervezett
módon, valamennyien fehérje természetű molekulák (lásd a megfelelő tételben)
→ az RA-ban alkalmazott készítmények:
 TNFα-antagonisták → jelenleg elsővonalbeli biológiai terápiás eszköznek
számítanak az RA kezelésében → az ide tartozó szerek vagy monoklonális
antitestek, melyek specifikusan képesek kötni a TNFα-át, vagy olyan fúziós
fehérjék, melyek a TNFα receptoraként viselkednek → előbbiek közé
tartozik az infliximab (25%-ban egér szekvenciát tartalmazó kiméra), az
adalimumab (100%-ban humán) és a certolizumab (humanizált, pegylált
forma), míg az utóbbi legfontosabb képviselője az etanercept
 IL-1 antagonisták → ide tartozik az anakinra és a canakinumab, melyek
szoluibils IL-1 receptor antagonisták → gátolják a gyulladásos tüneteket és
mérséklik az ízületi destrukció súlyosságát. Magyarországon nem
elérhetőek.
 CD20 ellenes antitestek → a B-lymphocyták felszíni CD20 receptorának
gátlószerei, legfontosabb közülük a rituximab (MabThera) →
másodvonalbeli szerként használatosak akkor, ha a TNFα-antagonisták
nem kellően hatékonyak
 IL-6 antagonisták → egy viszonylag új támadáspont a betegség
kezelésében, az ide tartozó tocilizumab egy humanizált monoklonális
antitest, mely a szoluibilis és a membránhoz kötött IL-6-hoz kötődve
gátolja a T-sejtek aktiválódását és a proinflammatorikus válaszreakciókat
→ középsúlyos vagy súlyos RA-ban alkalmazható, akiknél egy korábbi
DMARD kezelés inadekvát választ eredményezett

Mivel valamennyi biológiai terápiás készítmény immunszuppresszív hatású, ezért

közös mellékhatásként megnövelhetik az opportunista infekciók gyakoriságát,
valamint a szervezetben lappangó kórokozók (TBC) reaktivációját. Emellett
 megnő a rizikója malignus hematológiai betegségeknek is, köztük olyan ritkább
kóképeknek is, mint a hepatosplenicus T-sejtes lymphoma. Továbbá kiválthatnak
allergiás reakciókat, antitestek képződését, és ezáltal különféle gyulladásos
szövődményeket (leukoencephalitis, opticus neuritis).

4. Egyéb, klasszikus szerek: Ezeknek inkább történelmi jelentőségük van,

korábban elsődleges szerek voltak az RA kezelésében, de mára kis hatékonyságuk
és magas toxicitásuk miatt elavulttá váltak, ezért csak ritkán használják őket.
 sulfasalazin → gyakorlatilag csak ez használatos közülük, elsődlegesen a
gyulladásos bélbetegségek kezelésében alkalmazzák (lásd ott), de
magasabb dózisban antirheumatikus hatásokkal is bír → alapvetően egy
NSAID vegyület, de antiflogisztikus hatása túlterjed ezen, feltételezhetően
a rheuma faktor képződését gátolja meg és így hatékonyan csökkenti az
ízületi gyulladást → hatása csak 6-10 hét után fejlődik ki, de még így is
ennek van a leggyorsabban kialakuló hatása ezen csoporton belül. Sok
mellékhatása van (hallucinációk, vesetoxicitás, átmeneti infertilitás,
hiperszenzitivitás).
 levamisol → eredetileg egy féregűző szer, de immunmodulátor hatása is
van, elsősorban a celluláris immunrendszerre hat
 chloroquin, hydroxichloroquin → antimaláriás szerek, tüneti jellegű
hatásuk van, a betegség progresszióját nem befolyásolják →
immunszuppresszív hatásúak, gátolják a T-sejtek kemotaxisát, valamint
lizoszóma membrán stabilizátorok → hátrányuk, hogy sok szervben
felhalmozódnak, legjelentősebb mellékhatásuk a retinakárosodás, amely
akár végleges vakságot is okozhat, emiatt rendszeres szemészeti
ellenőrzés szükséges a gyógyszer szedése alatt. Ezentúl idegrendszeri,
gastrointestinalis és hematológiai tüneteket is okoznak. RA-ban ritkán
használatos, az immunbetegségek közül elsősorban az SLE-ben
alkalmazzák
 D-penicillamin → gátolja a kollagén szintézisét, a makrofágok funkcióját és
a komplementaktiválódást → erősen reaktív, kelátképző szer (ezt
kihasználják a Wilson-kór kezelésében), melynek sok mellékhatása van →
az esetek 20%-ában vesetoxikus, bőr és nyálkahártya károsodást,
csontvelőszuppressziót és GI tüneteket okoz, tartós használata esetén
pedig károsíthatja a neuromuscularis junkciót, így myasthenia gravis
alakulhat ki
 aranysók → ezeknek van a leglassabban kifejlődő hatásuk, több hónap
szükséges hozzá, valamint ahhoz, hogy a hatásuk tartós maradjon, évekig
kell alkalmazni őket, ráadásul mivel oralisan rosszul szívódnak fel, ezért im.
beadás szükséges → gátolják a fehérvérsejtek migárcióját, az IL-ok
termelődését és a fagocitózist, összességében a betegség lefolyását
képesek lassítani. Viszont nagyon toxikusak, a betegek 1/3-ában súlyos
mellékhatások jelennek meg → hepato- és nephrotoxicitás, exfoliatív
dermatitis, hiperszenzitív encephalopathia, neuropathia.
 21. tétel

Nemi hormonok és inhibitoraik

A nemi hormonok a gonádok által szintetizált szteroid szerkezetű vegyületek, más néven
szexuálszteroidok → alapvető szereppel bírnak a nemi jellegek kialakításában és
fenntartásában, valamint számos egyéb élettani funkciójuk is van → a két legfontosabb női
nemi hormon az ösztrogének és a progeszteron, míg a férfiakban termelődő androgének
közül a tesztoszteron a legjelentősebb → tudni kell azonban, hogy valamennyi nemi hormon
megtalálható mindkét nemben.
Valamennyi nemi hormon bioszintézisének kiindulási vegyülete a koleszterin, melyből a
citokróm P450SCC enzim hatására pregnenolon képződik (lásd mellékvesekéreg!) → ezt
követően a szintézis annak megfelelően alakul tovább, hogy mely enzimek állnak
rendelkezésre az adott szövetben.

Ösztrogének:

bioszintézis: Legnagyobb mennyiségben a petefészek granulosa és theca sejtjeiben

termelődnek, de mellette néhány extragonadális szövet is rendelkezik a szükséges
enzimrendszerrel, így kisebb mennyiségben a zsírszövet, az emlő, a csontok és a here
Sertolli-sejtjei is képesek ösztrogének képzésére, terhesség esetén pedig a placenta a
legfőbb forrásuk. A szintézisükhöz szükséges legfontosabb enzim az aromatáz, amely
androgén prekurzorokból (androsztendion, tesztoszteron) a szteroid molekula A
gyűrűjének aromatizációjával ösztront és ösztradiolt képez, ez utóbbi pedig
hidroxilációval ösztriollá képes átalakulni → ez a három vegyület alkotja a
szervezetben megtalálható ösztrogéneket → közös jellemzőjük, hogy mindannyian 18
szénatomból épülnek fel, és A gyűrűjük aromás szerkezetű a 3. szénatomon lévő –OH
csoporttal → ez a fenolos gyűrű szükséges a biológiai hatások kiváltásért, a
legaktívabb hármuk közül az ösztradiol.
A szintézis szabályozása a hypothalamo-hypophysealis rendszeren keresztül a
gonadotropinok által történik (lásd ott).

hatások: Intracelluláris magreceptorhoz kötődnek, mely konformáció változást

szenvedve a sejtmagba transzlokálódik, majd a DNS ún. estrogen response
elementjéhez (ERE) kapcsolódva transzkripcionális szinten hatnak → fiziológiás
hatásaik alapvetően két csoportra oszthatók: nemi jellegű, szexuálspecifikus hatások
és a nem szexuálspecifikus hatások.
  nemi jellegű hatások → már az embrionális korban alapvető szerepük van,
hatásukra fejlődnek ki a belső női nemi szervek, majd a születést követően
részt vesznek a nemi érésben, a szekunder nemi jellegek kialakításában, a
menstruációs ciklus szabályozásában és megtermékenyítés folyamatában
→ hatásaik:
o stimulálja a folliculusok fejlődését az ovariumban, elősegíti annak
gyarapodását
o elősegítik az endometrium proliferációját, annak minden
rétegében vérbőséget hoznak létre, ezzel biztosítják a
menstruációt követő endometrium regenerációt
o fokozzák a cervicalis nyák termelődését és annak víztartalmát, így
elősegítik a spermiumok penetrációját közösülés során
o a vaginában az epithel sejtréteg megvastagodását provokálják
o fokozzák a tubaizomzat kontraktilitását
o elősegítik az emlő fejlődését pubertás során, fokozzák a genitáliák
szőrnövekedését és pigmentációját
 nem szexuálspecifikus hatások → kiterjedt szereppel bírnak a csont-, a
fehérje-, és a lipidanyagcserében:
o fokozzák az osteoblastok aktivitását, és csökkentik az osteoclastok
számát és reszorptív tevékenységét, ezáltal a csontépülés felé
mozdítják az egyensúlyt
o mindkét nemben serkentik a csontok hossznövekedését, majd
annak lezárulása után az epifízis porc záródását → lányokban ez
hamarabb következik be
o víz- és sóvisszatartást okoznak, emiatt ovuláció idejéne fokozzák az
oedemahajlamot
o növelik a HDL, és csökkentik az LDL mennyiségét, így védenek az
atherosclerosis ellen
o fokozzák a koleszterin kiválasztását az epével, ugyanakkor az
epesavak mennyiségét csökkentik, ami az epekőképződés irányába
hat
o serkentik a májban bizonyos kötőfehérjék (CBG, TBG, SHBG) és
alvadási faktorok (VII, XII) szintjét, valamint csökkentik a PC és PS
mennyiségét, ez utóbbiak miatt thrombogén hatásúak
o vasodilatatív hatásúak, mivel növelik az érfal NO és PGI2 termelését

terápiás alkalmazás: A természetes ösztrogének terápiásan is bevethetőek bizonyos

indikációkban → a két legfontosabb a posztmenopauzális hormonszubsztitúció és az
oralis fogamzásgátlás, mindkét esetben gesztagénekkel kombinálva használják őket
→ az alkalmazási mód kétféle lehet: oralis vagy transdermalis szisztéma → előbbi
esetén több kedvezőtlen hatással kell számolni, mivel ilyenkor a thrombotikus és
hypertensív hatásuk (növelik a májban az angiotenzinogén képződését) kifejezettebb,
TTS esetén ezekre csekély hatása van, ezért sokkal előnyösebb formát jelent. Egyéb
indikációk:
 primer hypogonadismus kezelése → a fiziológiás pubertáshoz hasonló
változások elérésére
 urogenitalis atrophia kezelése → csökkenti az ilyenkor fellépő viszketést és
fájdalmat
 dysfunctionalis vérzések, dysmenorrhea, polymenorrhea kezelése
 neuroprotekció → egyes tanulmányok szerint az Alzheimer-kór
progresszióját lassíthatja

Az ösztrogének tartós alkalmazása esetén fokozott óvatossággal kell eljárni, ugyanis

jelentős mellékhatások fejlődhetnek ki:
 a véralvadási rendszerre kifejtett hatásaik miatt egyértelműen thrombogén
jellegűek, fokozhatják a vénás thromboembóliák és a stroke kockázatát
 cardivascularis rendszerre gyakorolt hatásaik nem egyértelműek, egyes
betegekben nem növelik a rizikót, viszont máskor vérnyomásemelő és
oedemakeltő hatásúak
 carcinogén hatás → mivel az ösztrogének alapvető sejtszintű hatása a
proliferáció fokozása, ezért felmerül a daganatkeltő hatásuk, ezt az
állatkísérletes eredmények is egyértelműen megerősítik → a két legfontosabb
érintett szerv az endometrium és az emlő, mindkettőben fokozódik a
carcinogén rizikó tartós terápia mellett
 epekövek képződése
 emlő feszülése, fájdalma
 magzatra gyakorolt hatások → itt egyedül a diethyl-stilbösztrol hatását kell
kiemelni → ez egy nem szteroid jellegű, de ösztrogénszerű hatásokkal bíró
vegyület, mely erősen képes ingerelni a receptorokat → korábban a
terhességi komplikációk csökkentésére használták, de kiderült róla, hogy a
terhesség idején kezelt anyák leánygyermekeinél újszülöttkorban növeli a
vaginalis carcinomák kialakulását → emiatt kivonták a forgalomból

szelektív ösztrogénreceptor modulátorok: Olyan vegyületek, melyek egyes

szervekben az ösztrogénhez hasonló agonista hatást fejtenek ki, míg máshol receptor
antagonisták → ebből adódóan az ide tartozó szerek hatása eltérő lehet, így
indikációs körük is más:
 clomifen → nagyon gyenge agonista hatással bír, így inkább ösztrogén
antagonistaként szerepel → az ovuláció indukcióban használatos,
hatásának lényege, hogy gátolja az ösztrogén gonadotropinokra kifejtett
negatív feed-back hatását, így fokozza az FSH és LH kiáramlását, ami a
tüszőérést serkenti → ebből érthető, hogy csak olyankor használható ha a
 beteg ovariuma és hypophysise megfelelő működésű, ilyenkor a teherbe
esést segíti → hatásából adódóan két fontos mellékhatása van: a fokozott
a tüszőérés miatt gyakoribbá válhat az ikerterhesség, valamint az ovarium
gyarapodása miatt cysták keletkezhetnek, melyek bevérzése
haemoperitoneumot eredményezhet
 tamoxifen → nem szteroid típusú szer, a csontban és az endometriumban
agonista, míg az emlőben antagonista hatást fejt ki → az ösztrogén
receptor pozitív emlőrákok műtéti utáni adjuváns kezelésében
használatos, bizonyítottan javítja a betegek túlélését és csökkenti a
tumorrecidívát. Agonista hatása abban nyilvánul meg, hogy az
endometriumban hyperplasiát generál, melynek talaján carcinoma
fejlődhet ki (kb. 2-3x rizikó), emellett növeli a thromboembóliás
események gyakoriságát.
 toremifen → az előbbihez hasonló szer, az endometriumra gyakorolt
hatása kérdéses
 raloxifen → erős agonista hatást fejt ki a csontokra és az emlőre, az
endometriumra pedig nincs hatássa → emiatt hatásai kedvezőbbek a
tamoxifenhez képest → legfőbb indikációját a posztmenopauzális
osteoporosis kezelése jelenti, emellett profilaktikusan adják BRCA1
mutáció pozitív betegnek az emlőrák megelőzésére

antiösztrogének: Az endogén ösztrogén hatásait gátolják meg → lehetőségei:

 ösztrogén receptor antagonisták → tiszta antagonista hatást fejtenek ki, a
legfontosabb képviselőjük a fulvestrant → 30x erősebben kötődik a
receptorokhoz a tamoxifennél, legfőbb indikációját a tamoxifen rezisztens
invazív emlőrák adjuváns kezelése jelenti
 aromatázgátlók → az ösztrogének szintézisét végző aromatáz enzimet
gátolják, így nemcsak a gonadális, hanem valamennyi szervben zajló
ösztrogéntermelést gátolják → az ide tartozó szereknek szerkezetileg két
csoportja van: szteroid típusú és nem szteroid típusú vegyületek →
előbbiek irreverzibilisen gátolják az enzimet, ide tartozik a formestan és az
exemestan, míg utóbbiak reverzibilis inhibitorok, ide sorolható a letrozol
és az anastrozol → az összes szert az ösztrogéndependens emlőrák
kezelésében használják, a tamoxifen után a másodikként választandó
készítmények

Progesztinek: A szervezetben a legfontosabb progesztin a progeszteron.

bioszintézis: Legnagyobb mennyiségben a corpus luteumban termelődik, terhesség

esetén pedig a placenta legfőbb forrása, valamint kis mértékben a mellékvese is
hozzájárul a termeléshez → szintézise pregnenolonból egyetlen lépésben történik a
3β-dehidrogenáz enzim által. Szerkezetileg a legnagyobb méretű nemi hormon,
összesen 21 szénatomból épül fel, és az ösztrogénekkel ellentétben az A-gyűrűje nem
aromás, a 3-as szénatomon pedig –OH helyett egy ketocsoport található. A
természetes progeszteron különféle szubsztituálásával fejlesztették ki az ún.
gesztagéneket, melyek félszintetikus vagy szintetikus progeszteronszármazékok →
szerkezetileg 3 csoportjuk van: pregnánok, ösztránok és gonánok.

hatások: Mechanizmusa az ösztrogénekhez hasonló, a DNS-ben lévő PRE-hez kötődve

transzkripcionális szinten hat:
 nemi jellegű hatások → az ösztrogénnel szorosan együttműködve hat,
fiziológiás hatásai elsősorban attól függenek, hogy az ösztrogének
mennyire készítették elő a progeszteronhatást (receptorszám), illetve hogy
milyen a két hormon egymáshoz viszonyított aránya
o szabályozza a menstruációs ciklust, a hypothalamusban elnyomja a
pulzusgeneráló aktivitást, ezáltal gátolja az ovulációt és az
endometrium lelökődését
o hatására az endometrium a szekréciós fázisba kerül, ezáltal
felkészíti a nyálkahártyát a megtermékenyített petesejt
befogadására
o fokozza az endocervicalis mirigyek nyáktermelését, így egy
nyákdugót hoz létre, ezzel gátolja a spermiumok penetrációját
o az emlőben az acinusok proliferációját váltja ki, ezáltal előkészíti a
tejelválasztást
 nem szexuálspecifikus hatások
o a progeszteron felelős az ovuláció idején megfigyelhető
testhőmérséklet-emelkedéséért, ennek hátterében a
hypothalamus hőszabályozó központra gyakorolt hatása áll
o a KIR-re hatva depresszív és szedatív hatású
o metabolikus hatásai elsősorban a szénhidrát-anyagcserét érintik,
emeli az inzulin szintjét, de tartós jelenléte a glükóztoleranciát
rontja, így inkább diabetogén hatású
o kedvezőtlen befolyásolja a lipidszinteket

terápiás indikációk: Az ösztrogénekhez hasonlóan kombinált készítmény formájában

elsősorban, mint hormonális fogamzásgátló és hormonszubsztituens használatos, az
erre a célra használatos készítmények gesztagén komponense eltérő. Egyéb
alkalmazás:
 primer hypogonadismus kezelése
 dysfunctionalis vérzések
 endometriosis → gesztagén monoterápiát alkalmaznak, leggyakrabban
medroxyprogeszteron-acetát formájában. Ebben az indikációban
 használatos még a danazol is → ez egy androgén hatásokkal is rendelkező
gesztagén, melynek legfőbb hatása, hogy gátolja a ciklus közepére
jellemző gonadotropin kiáramlást.
 pubertas praecox → korai pubertás esetén a menstruáció megelőzésére,
szintén az előbb említett származék használatos

A progeszteron-származékok alkalmazása során is számolni kell mellékhatásokkal,

bár ezek megítélése nehéz, mivel rendszerint az ösztrogénekkel kombinálva
használják őket:
 carcinogén hatásukat illetően kettős szerepűek → az
endometriumrák kialakulását gátolják, viszont az emlőrák
kialakulását serkenthetik
 diabetogén és atherogén hatás

progeszteron receptor antagonisták: Az egyetlen említésre méltó szer ebben a

csoportban a mifepriston (RU486), melynek nemcsak antagonista, hanem bizonyos
helyeken agonista hatásai is vannak, ezért célszerűbb az ösztrogének mintájára
szelektív progeszteron receptor modulátorként számon tartani → legfontosabb
hatása, hogy képes a kialakult terhesség megszakítására, tehát művi abortust okoz →
ennek valószínűsége a terhesség első 7 hetével bezárólag 80%, de általában PG-okkal
kombinálják, így akár 95% is lehet. Mellékhatásként hasi görcsök, hányinger,
hasmenés léphet fel, ritkábban méhüregi és vaginális vérzést provokál. Hatása nem
szelektív a progeszteron receptorokra, antiglükokortikoid jellege is van, ezért
együttes alkalmazása szteroidokkal nem ajánlott.

Androgének: A férfiakban termelt legfontosabb androgén hatású hormon a tesztoszteron,

mely a here Leydig-sejtjeiben szintetizálódik, szintézise a GnRH-LH tengely kontrollja alatt áll.
Egyéb gyengébb hatású androgének, úgymint az androsztendion és a
dehidroepiandroszteron a mellékvese zona reticularisában termelődnek → szerkezetileg
minden androgén 19 szénatomból álló szteroid vegyület, farmakológiai szempontból a
legfontosabb a szteroid váz C17-es pozíciójához kapcsolódó –OH csoport, melyhez különböző
oldalláncokat csatolva megváltoznak a vegyület farmakokinetikai tulajdonságai és terápiás
hasznosíthatóságuk → az így létrehozott legfontosabb származékok:
 félszintetikus androgén hatású vegyületek → az –OH csoporthoz észterkötéssel
zsírsavat kapcsolnak, így olajos injekciók készíthetőek, melyeket ha mélyen
intramuscularisan adunk, akkor ott lassan és egyenletesen felszívódó depót
képeznek, ahonnan a tesztoszteron in vivo hidrolízissel szabadul fel → ilyenek a
tesztoszteron enanthat, a tesztoszteron undecanoat és a tesztoszeron cipionat
 anabolikus szteroidok → C17α –alkil származékok, melyek kifejezetten erőteljes
anabolikus hatással rendelkeznek, ilyen például az oxandrolon, a methandriol vagy a
19-nortesztoszteron → az anabolikus szteroidok nem elsősorban terápiás
alkalmazásuk miatt váltak hírhedtté, hanem teljesítményfokozó doppingszerként való
használatuk miatt.

hatásmód: A többi szteroidhormonhoz hasonlóan az androgének is intracelluáris

receptorhoz kötődnek és géntranszkripciót befolyásolnak → a tesztoszteron hatása
alapvetően háromféle módon fejeződik ki: 1. direkt kötődés az
androgénreceptorokhoz, 2. egyes szövetekben az 5α-reduktáz hatására
dihidrotesztoszteronná alakul át, mely a tesztoszteronnál erősebb androgén hatású
aktív metabolit, 3. aromatáz hatására kis mennyiségben ösztradiol is képződik, mely
androgén hatásokkal is bír.

hatások: Az élet során a tesztoszteron szintje a szervezetben ingadozik, mely jól

tükrözi az egyes életkorokban betöltött fiziológiás szerepét
 embrionális korban a férfi nemi szervek differenciálódásához szükséges,
lemagasabb szintet az első trimeszter végén és a második trimeszter elején éri
el → születést követően szintje lecsökken, majd egészen a pubertáskorig
alacsony marad
 pubertáskorban (12-17 éves kortól) a korábbiakhoz képest sokkal magasabb
szintet ér el → külső nemi szervek fejlődése, spermiumok képződése és
férfiakra jelemző másodlagos nemi jellegek kialakulása a legfőbb hatása
(szexuálspecifikus hatások) → szőrnövekedés indul meg, nő az izomtömeg, az
anyagcsere anabolikus irányba tolódik el, fokozódik a csontok
hossznövekedése, stimulálódik a vérképzés, kialakul a nemi vágy és bizonyos
viselkedésbeli változások jönnek létre
 felnőttkorban szintje magas szinten stabilizálódik, ilyenkor drámai változások
már nem következnek be → többek között ez felelős a férfias típusú
kopaszodásért és a prostata hyperplasiáért is → időskorban szintje lassan
elkezd csökkeni, melynek hatására csökken a nemi vágy, az izomtömeg és a
csontdenzitás (a menopauza mintájára ezt gyakran andropauzának nevezik,
de ezek a folyamatok korántsem olyan drasztikusak mint a nők esetén)

Az androgének hatásaiból következnek a mellékhatásai is: nők és gyermekek

esetén virilisatiot okozhatnak, idős korban fokozzák a prostata hyperplasia és a
tumorok kialakulásának esélyét, nagy dózisban alkalmazva pedig a gonadtropin
tengely gátlása miatt hereatrophiát és azoospermiát okoznak. Ezentúl az
alkilszármazékok bizonyítottan májfunkciós zavart okoznak, és fokozzák a
májtumorok előfordulási gyakoriságát.

terápiás indikációk:
 hypogonadismus kezelése férfiakban → a megfelelő androgénpótló terápia
segítségével fenntarthatóak a másodlagos nemi jellegek, a libidó és a
 járulékos nemi mirigyek szekréciós működése → erre a célra hazánkban a
tesztoszteron undecanoat használatos, oralisan vagy depot injekció
formájában → a kezelés mellett hormonszintek rendszeres ellenőrzése,
valamint időszakos vérkép, májfunkció és zsíranyagcsere kontroll szükséges.
 időskori hormonpótlás → az időskori tesztoszteronszint-csökkenés okozta
tünetek mérséklésére akkor, ha a a szintje valóban alacsonyabb a normálisnál
→ erre a célra a tesztoszteron metil szubsztituált származékát, a mesterolont
használják hazánkban

antiandrogének: Az antiandrogén hatású vegyületeknek három csoportját

különíthetjük el:
 tesztoszteronszintézis gátlói → tartós hatású GnRH-analógok, melyek a
gonadotropin tengelyen hatva csökkentik az LH-szekréciót, ezáltal a
tesztoszteron termelődését is → elsősorban a prosztatarák kezelésében
használatosak (lsd. a megfelelő tételben!). Gyenge tesztoszteron gátló
hatása van továbbá a gombaellenes ketoconazolnak, a vízhajtó
spironolactonnak és a H2-receptor gátló cimetidinnek is.
 5α-reduktáz gátlók → gátolják a tesztoszteron dihidrosztesztoszteronná
történő átalakulását a célszövetekben, így az által kifejtett androgén
hatásokat → ide tartozó vegyület a finasterid, mely egy oralisan
alkalmazható szteroid szerkezetű vegyület, indikációját a benignus
prostata hyperplasia kezelése jelenti, bizonyítottan csökkenti a prosztatrák
kialakulásának kockázatát is
 tesztoszteron receptor antagonisták → prototípus vegyülete a flutamide
volt, mely egy potens kompetitív antagonista → hátránya, hogy nemcsak a
célszervekben, hanem a hypophysisben is gátolja a tesztoszteron
receptorait, ezáltal a negatív feed-back kikapcsol, fokozódik az LH-
kiáramlás, mely az endogén tesztoszteron szintézis → emiatt célszerű
GnRH-analógokkal együtt alkalmazni. Indikációját a metasztatikus
prostatacarcinoma jelenti. Gyakori mellékhatása a gynecomastia, az
impotencia, GI panaszok és májkárosító hatás. Ebbe a csoportba tartozik
még a bicalutamid és a nilutamid is, melyek hasonló szerkezetű, de
hosszabb felezési idejű szerek, kevésbé májkárosító hatásúak.

Hormonális fogamzásgátlás: Fogamzásgátlás alatt a megtermékenyülés, illetve a

terhesség bekövetkezését megakadályozó eszközöket és módszereket értjük → a különböző
módszerek hatékonyságának mérésére és összehasonlíthatóságára a Pearl-indexet (PI)
alkalmazzuk → ez megmutatja, hogy ha egy adott fogamzásgátló módszert 100 nő egy éven
át alkalmaz, akkor hány terhesség várható az adott módszer esetén (pl. hormonális
fogamzásgátlás: PI 0,1– 2,5, megszakított közösülés: PI 10–40, óvszer: PI 3–30) → az oralis
fogamzásgátlókról általánosan elmondható, hogy kényelmesen és diszkréten használhatóak,
nem szakítják meg az együttlétet és csaknem 100%-os védelmet nyújtanak a nem kívánt
terhességgel szemben megfelelő alkalmazás esetén.

hatásmód: A hormonális fogamzásgátlókat hatóanyag-tartalom alapján két csoportba

sorolhatjuk: vannak az ösztrogént és progesztogént is tartalmazó úgynevezett
kombinált készítmények, és a csak progesztogén tartalmú hormonális fogamzásgátlók
→ a kombinált készítmények hatása a peteérés gátlásán alapszik → a progeszteron
gátolja az LH termelődését, az LH csúcs létrejöttét és az ovulációt, de ezen kívül még
növeli a cervixnyák vastagságát, a tuba motilitását pedig csökkenti, így a spermiumok
átjutását is akadályozza. Az ösztrogén negatív feedback révén gátolja az FSH
termelést és ezáltal a tüszők növekedését.
A peteérés gátlásán túl a kombinált fogamzásgátlóknak számos egyéb jótékony
hatása is van:
 a két komponens együttesen biztosítja a méhnyálkahártya stabilitását,
ezáltal a menstruációs ciklus rendszeresebbé, gyengébbé és rövidebbé
válik → ez terápiásan is kihasználható számos dysmenorrheás panaszokkal
járó nőgyógyászati kórkép esetén (pl. endometriosis, kismedencei
fájdalom szindróma, polycystas ovarium szindróma)
 csökkentik az endometrium-, az ovarium- és a colorectalis carcinoma
kialakulásának kockázatát, továbbá a myoma és a jóindulatú emlődaganat
megjelenését is
 a cervixnyákra gyakorolt hatásuk miatt gátolják a kórokozók bejutását a
gentiális tractusba, ezáltal a kismedencei fertőzések előfordulását
csökkentik
 az ösztrogén hatására a csontok ásványi anyag tartalma fokozódik, így
preventívek az osteoporózissal szemben

összetétel, felosztás:
 a jelenleg alkalmazott orális fogamzásgátlók ösztrogénkomponense az etinil-
ösztradiol, mely az ösztradiol szintetikus származéka, a GI tractusból
felszívódva az ösztrogénnel azonos hatásokat fejt ki receptorához kötődve →
az idők során az oralis fogamzásgátlók etinil-ösztradiol tartalma fokozatosan
csökkent, jelenleg 15-30 µg-ot tartalmaznak → dózisa nemcsak a hatás,
hanem a mellékhatások szempontjából is fontos, hiszen a szövődmények
részben a tabletta ösztrogénkomponensével kapcsolatosak.
 a progesztogén komponenseket négy generációba soroljuk időrendi
megjelenésük szerint → az első generációs vegyületek (norethindron)
szerkezete nagyon hasonló a tesztoszteronhoz, így az androgén mellékhatások
is fokozottan jelentkeztek, ezért ezeket ma már nem használják. A második
(levonorgestrel) és harmadik (gestoden, desogestrel és a norgestimat)
generációs hatóanyagok a hatékony fogamzásgátlás mellett kevesebb
 androgén hatással rendelkeznek. A legújabb, negyedik generációba sorolt
progesztogének a dienogest és a drospirenon, amelyeknél igyekeztek a
„legideálisabb” progesztogén hatásokat ötvözni → a dienogestnek hiányzik az
ösztrogén, androgén, mineralo- és glukokortikoid hatása, a drospirenont
pedig gyakran „beauty pill”- ként hirdetik, jelentős antiandrogén és
antimineralokortikoid tulajdonságai miatt.

Kombinált készítmények esetén megkülönböztetünk mono-, bi-, tri- és tetrafázisú

készítményeket is, attól függően, hogy a nemi hormonok koncentrációja változik-
e a ciklus során → a többfázisú, változó dózisú készítmények a szervezetbe jutott
hormonok mennyiségét az élettani ciklus menetéhez igazítják, csökkentve a
köztivérzés előfordulási gyakoriságát.
Az adagolási idő is eltérő a különböző készítményeknél → legelterjedtebbek a 28
napra tervezett kiszerelések, ahol általában a tabletták 21/7 arányban
tartalmaznak hormont, vagyis 21 nap aktív hatóanyagot tartalmazó
gyógyszerszedést követően 7 nap hormonmentes időszak jön → ez idő alatt lehet
hatóanyag nélküli placebót szedni vagy a tabletta szedését kell szüneteltetni. A
piacon már elérhetőek a 24/4 és 26/2 kiszerelésű tabletták is, továbbá elnyújtott
adagolású (extended use) kombinált fogamzásgátlók, ahol 84 aktív hormont
tartalmazó és 7 placebo/hormonmentes tabletta van. Általánosan igaz a
tablettákra, hogy a ciklus első napján ajánlott elkezdeni a gyógyszer szedését, az
alkalmazási előírás szerint → a hormonmentes időszak eredményezi a női nemi
hormonok koncentrációjának csökkenését és a menstruációs vérzés
bekövetkezését → ha elnyújtott hatású készítményről van szó, akkor a
menstruációs vérzés is csak 84 naponta jelentkezik.

A csak progeszteront tartalmazó fogamzásgátló tablettákat, POP-nak (a

progesterone only pill angol kifejezés alapján), vagy minipillnek/micropillnek
nevezzük → ezek a tabletták alacsonyabb dózisban tartalmaznak progeszteront,
mint a kombinált készítmények, és nem tartalmaznak ösztrogént →
fejlesztésükkor az volt a cél, hogy olyan hatékony fogamzásgátló tablettát
hozzanak létre, mely szoptatás alatt is alkalmazható, továbbá azon hölgyeknek is
ajánlható, akiknek egyéb rizikófaktoraik vannak (pl. dohányzás, obezitás,
hipertónia, diabétesz mellitusz) vagy az ösztrogént tartalmazó kombinált
készítmények kontraindikáltak. A POP-ok Pearl indexe hasonlóan jó, mint a
kombinált orális készítményeké (0,41 terhesség/100 nőév). Fontos, hogy ezeket a
tablettákat pontosan 24 óránként kell bevenni. Legjelentősebb mellékhatásuk,
ami talán a szélesebb körű alkalmazásukat is nehezíti, az ösztrogén hiányából
eredő pecsételő és/vagy időközi vérzés kialakulása.
 mellékhatások:
 a legrettegettebb szövődményt a vénás és artériás thromboembóliák
kialakulása jelenti → 4-8x-ára növelik a mélyvénás thrombosis és a pulmonalis
embolia kockázatát, továbbá fokozzák a myocardialis infarctus és a stroke
rizikóját is → érdekes módon a legkorszerűbbnek gondolt 3. és 4. generációs
készítmények jelentenek nagyobb veszélyt, mert bár ezek ösztrogén tartalma
alacsonyabb, a bennük lévő új progesztogén származékok thrombogénebbnek
bizonyultak elődjeiknél → emiatt az előzményben szereplő thromboemboliás
esemény, familiáris thrombophilia vagy egyéb átlagosnál magasabb
thrombogén rizikóval járó állapotokban (diabetes, dohányzás, hypertonia,
aurával járó migrén, obesitas) fokozott óvatossággal, csak előzetes
laboratóriumi és nőgyógyászati kivizsgálást követően adhatók
 májfunkciós zavarok → májbetegség, korábbi vagy aktuálisan fennálló
májdaganat esetén nem adhatóak
 további abszolút kontraindikációk: terhesség és szoptatás, korábbi vagy
aktuálisan fennálló hormonérzékeny malignus daganat, tisztázatlan eredetű
nőgyógyászati vérzés

sürgősségi fogamzásgátlás: Az „esemény utáni” (postcoitális) tablettát sürgősségi

fogamzásgátlóként alkalmazzuk → amint az ismeretes, az egyszeri, védekezés nélküli
közösülés után a terhesség valószínűsége 8%, mely a sürgősségi fogamzásgátló
használata esetén elkerülhető, így jelentősen csökkenthető a nem kívánt terhesség
gyakorisága. A készítmény csak progesztogént (levonorgestrel, gyári nevén Escapelle)
tartalmaz 1,5 mg-os, tehát a kombinált készítményekhez képest jóval magasabb
dózisban → alkalmazására 72 órán belül van lehetőség, a 24 órán belül bevett
levonorgestrel a terhességek 95%-át, a 25–48 órán belül bevett a 85%-át, 49–72 órán
belül az 58%-át védi ki → hatékonyságuk tehát a közösülés és az első tabletta
bevétele között eltelt időtől függ → elsődleges hatásmechanizmusa az ovuláció
erőteljes gátlása és a cervicalis nyák összetételének megváltoztatása.

Farmakodinámiai gyógyszerinterakciók

Gyógyszerinterakcióról akkor beszélhetünk, ha a beteg egyidejűleg kettő vagy annál több

gyógyszert szed → ilyenkor fennáll annak a lehetősége, hogy a gyógyszerek egymás hatását
befolyásolják, azaz közöttük kölcsönhatás, interakció jön létre → újabban már olyan gyári
készítmények is vannak, melyek egy tablettája két vagy több hatóanyagot tartalmaz, ezért
ilyenkor is kialakulhat interakció. Gyakorlati jelentősége nagy, a gyógyszeres kezelés kapcsán
jelentkező problémák 7-10%-ért az interakciók felelősek → lényegesen gyakrabban alakulnak
ki idős- és gyermekkorban a jól ismert farmakokinetikai különbségek miatt, valamint krónikus
betegségek fennállása esetén, ahol az esetek többségében nem elég egyetlen hatóanyag a
betegség kezelésére (diabetes, hypertensio, peptikus fekélybetegség). Ezentúl befolyásoló
tényező a használt szer jellege is, hiszen minél szűkebb az adott hatóanyag terápiás
tartománya (pl. digitalis), annál gyakrabban alakulhatnak váratlan interakciók, és toxikus
tünetek.

A gyógyszerinterakciók osztályozása több szempont szerint történhet:

 in vitro vagy in vivo interakciók → előbbi esetén a gyógyszerek kölcsönhatása már
a szervezeten kívül lejátszódik → ilyen történik például akkor, ha a gyors hatású
kristályos inzulint és a közepes hatástartamú protamin-inzulint egy infúzióba
helyezzük, ilyenkor ugyanis a feleslegben lévő protamin megköti a kristályos
inzulint is, ezért a várt gyors hatás elmarad
 hátrányos vagy előnyös interakciók → a hátrányos interakciók esetén nem kívánt
mellékhatások fejlődnek ki, melyek rontják a szerek tolerálhatóságát. Az előnyös
interakciók viszont kedvezőek, ilyenkor szó lehet a hatások összeadódásáról, a
mellékhatások ellensúlyozásáról (thiazid + β-blokkoló), illetve a rezisztencia
kivédéséről (tuberculotikumok)
 mechanizmus szerint farmakokinetikai és farmakodinámiai interakciók

Farmakodinámiai interakciók: A gyógyszerhatás helyén alakulnak ki, vagy közvetlenül a

gyógyszerhatást módosítják, úgy, hogy közben a szerek plazmakoncentrációja változatlan
marad → alapvetően két típusát különböztetjük meg: receptoriális és nem receptoriális
interakciók.

receptoriális interakciók: A különböző gyógyszerek a receptorok szintjén hatva

befolyásolják egymás hatását → ennek jellege szerint további csoportok képezhetők:
 addíció → a két szer együttes hatásának nagysága, megegyezik az egyes
szerek hatásának összegével → jó példa erre a β-blokkolók és a non-DHP
típusú Ca-csatorna gátlók AV-átvezetésre kifejtett lassító hatásának
összeadódása (akár életveszélyes is lehet, nem tanácsos együtt adni
őket!), vagy a triciklikus antidepresszánsok más szimpatomimetikus szerrel
való együttes adása (szerotonin szindróma!)
 potencírozás → a kialakult hatás nagyobb, mint a két szer hatásának
összege, „szupraaddíció” → ilyen történik a BDZ-k és az alkohol együttes
fogyasztása esetén is (mindkét szer GABAerg)
 antagonizmus → a létrejövő hatás kisebb, mint az egyes szerek hatásának
összege → ilyen történik β-blokkolók és β2-receptor agonisták együttes
alkalmazása esetén, vagy az Ach és az adrenalin funkcionális
antagonizmusa során
 nem receptoriális interakciók: Nehéz őket kategorizálni, sokszor a mechanizmus sem
teljesen ismert ezért célszerűbb, ha szimplán példákkal szemléltetjük (a részleteket
lásd a megfelelő tételekben):
 a hypokalaemiát okozó diureticumok fokozzák a digitalis származékok
toxicitását
 az ACE-gátlók antihypertensív hatását rontják az NSAID szerek (PGI2 gátlás)
 a nephrotoxikus hatású aminoglikozidok ezen mellékhatása fokozódhat,
ha más hasonló szerrel együttesen adják (pl. kacsdiuretikummal)
 trimethoprim és sulfamethoxazol (cotrimoxazol) szinergista módon
erősítik egymást hatását
 sejtfalszintézis gátló antibiotikumok aminoglikoziddal együtt adva
szinergista módon növelik egymást bactericid hatását
 β-blokkolók adása befolyásolhatja az inzulin adását, így a diabéteszes
beteg cukorháztartása felborulhat
 a kumarinok és az aspirin additív módon fokozhatja a vérzéses
szövődmények gyakoriságát

Az ulcus betegség farmakoterápiája

A peptikus fekélybetegség a GI tractus felső szakaszát érintő megbetegedés, melynek

hátterében a nyálkhártya integritását befolyásoló protektív (nyák, bikarbonát, mucosalis
keringés) és agresszív (pepszin, HCl, H.pylori) faktorok közötti egyensúly felborulása áll →
leggyakrabban a gyomor kisgörbületi részén és a duodenumban alakul ki, jellegzetesen
éhségben jelentkező felhasi fájdalommal, gyomorégéssel és gastrooesophagealis refluxszal
jár együtt. A fekélybetegség leggyakoribb okait a H.pylori fertőzöttség, a NSAID szerek tartós
szedése és a malignus tumorok jelentik, de ritkán hátterében állhat Zollinger-Ellison-
szindróma (gastrinoma) is.

A terápiában használatos gyógyszerek hatásának megértéséhez szükséges a gyomorsósav-

termelés fiziológiás szabályozásának áttekintése → a sósav termelése a parietalis sejtekben
zajlik, ezek a sejtek egy kiterjedt intracelluláris canalicularis membránrendszert
tartalmaznak, melyben nagyszámú H+/K+-pumpa található, ezek biztosítják a hidrogénionok
lumen felé történő kiáramlását → a H + forrását a szénsav jelenti, mely a sejtben belül a
karboanhidráz-enzim hatására bomlik. A sósavhoz szükséges Cl - ionok K/Cl-szimport
segítségével kerülnek a lumenbe, ahol a hidrogénionokkal együtt HCl-t képeznek.
A szekréció szabályozásának alapvetően három mechanizmusa van:
 idegi szabályozás → a vagus efferensekből felszabaduló Ach az enteralis
idegrendszer ganglionjain lévő M1 receptorhoz kötődve serkenti további Ach
felszabadulását → ez egyrészt a parietalis sejtek M3 receptorához kötődve fokozza
a savtermelést, másrészt az enterochromaffin sejtekhez diffundálva azok
hisztaminszekrécióját is serkenti. A sósavtermelés csúcsa az éjjeli-hajnali órákban
mérhető, ugyanis a paraszimpatikus idegrendszer aktivitása ilyenkor a
legnagyobb.
 endokrin szabályozás → az antrumban lévő G-sejtek különböző ingerek hatására
(táplálékban lévő aminosavak, Ach, GRP) gasztrint termelnek, mely a véráram
útján jut el a parietalis sejteken és az enterochromaffin sejteken lévő CCK-B
receptorához
 parakrin szabályozás → több komponensű:
o enterochromaffin sejtek által termelt hisztamin a parietalis sejtek H2
receptorain serkentő hatású
o a gyomornyálkahártyában termelődő prosztaglandinok (elsősorban PGE2)
protektív hatású, a savszekréciót csökkenti → ezzel magyarázható az
NSAID szerek ulcerogén hatású, ugyanis hatásukra a PG szintézis csökken
o az antralis D-sejtek által termelt szomatosztatin gátló hatású → ez
fiziológiásan is termelődik a magas protonkoncentráció hatására, így
egyfajta beépített feed-backként szolgál a túlzott savtermelés
megelőzésére
Az ulcus terápiájának alapvető célja, hogy helyreállítsa a megbomlott egyensúlyt a
gyomornyálkahártyában, ezáltal lehetővé válik a gyógyulás elősegítése, a kísérő tünetek
megszüntetés és adott esetben a fekélybetegség megelőzése → az alkalmazott szerek vagy a
sósavtermelést csökkentik, vagy a nyálkahártya protektív funckióját erősítik meg:
 H2-receptor blokkolók
 protonpumpa-gátlók
 muszkarin-receptor antagonisták
 antacidok
 szintetikus PGE2 analógok
 H.pylori eradikációs szerek

H2-receptor antagonisták: Nagy terápiás indexű, biztonságos szerek, ezért többségében

vény nélkül is kaphatóak, igen széles körben használatosak.

hatásmechanizmus: A hisztamin H2 receptorának kompetitív antagonistái, mind az

idegi, mind a parakrin, mind pedig az endokrin stimulációra történő savszekréciót
csökkentik, így hatékonyan javítják a különböző eredetű fekélybetegségek tüneteit, a
gyógyulást nagymértékben elősegítik. Adagolásuk naponta 1x is elegendő, ezt
célszerű este, lefekvés előtt megtenni, mivel ilyenkor érvényesül leginkább a
fiziológiás hajnali hyperaciditást mérséklő hatása.

A vegyületek prototípusa a cimetidin volt, manapság ez már ritkán használatos, mivel

széleskörű gyógyszerinterakciókkal rendelkezik → ennek oka, hogy a májban gátolja a
CYP450 enzimek működését, így gátolja többek között az ösztrogének, a teophyllin, a
phenytoin és a benzodiazepinek metabolizmusát, ezáltal ezen szerek hatása
megnyúlik, ez nem várt toxikus tünetek kialakulását okozhatja. Emellett további nem
 kívánt hatása, hogy a prolaktin szekrécióját is növeli, így impotenciához,
gynecomastiához, mentruációs zavarokhoz vezethet. Az újabb szerek ezektől a
hatásoktól már mentesek, ilyen például a ranitidin (Ulceran) vagy a famotidin
(Quamatel).

farmakokinetika: Oralisan adva jól felszívódnak, csúcskoncentrációjukat már 1-3 órán

belül elérik. A cimetidin kivételével nem metabolizálódnak, hanem változatlan
formában a vesén keresztül ürülnek. A placentán áthatolnak és az anyatejben is
kiválasztódnak, ezért terhesség és szoptatás idején kontraindikáltak

mellékhatások: A cimetidin kivételével kevés mellékhatással bírnak, jól tolerált

szerek.

Protonpumpa-gátlók: Prototípus vegyületét az omeprasol (Losec) jelentette, ezt még ma

is kiterjedten alkalmazzák valamennyi fekélyképződéssel járó állapotban, de ide tartozik még
a lansoprazol (Protonexa, Lansoptol), a pantoprasol (Controloc, Noacid), a rabeprasol és az
esomeprasol is

hatásmechanizmus: A parietalis sejtek H/K-pumpáját gátolják, így a savszekréció

utolsó lépése lesz bénítva → a gátlás irreverzibilis, mivel kovalens módon kötődnek az
enzimhez, így bár annak ellenére, hogy a szerek felezési ideje rövid (max. 3 óra), a
hatásuk még legalább 3 napig tart, ennyi idő szükséges ugyanis az új enzimek
szintéziséhez → emiatt jelentős mértékű és tartós szekréciógátlást érnek el, nemcsak
a basalis, hanem az étkezéssel összefüggő savtermelést is csökkentik → ez terápiás
szempontból kedvező, hiszen nagyon hatékonyan csökkentik a fekélybetegséggel
összefüggő panaszokat, a tartós savcsökkentés viszont nem kívánt mellékhatásokkal
járhat (lásd később!). Adagolásuk napi 1 tabletta formájában történik, ezzel csaknem
100%-os gátlás érhető el → intravénás adagolásra csak aktív felső GI vérzés esetén
szükség.

farmakokinetika: Kémiailag gyenge bázikus szerek, a bél neutrális pH-ján könnyen

felszívódnak, majd a véráram útján jutnak el a parietalis sejtekhez → a sejteken belüli
alacsonyabb pH hatására protonálódnak, így visszafelé történő diffúziójuk gátolt lesz
(ion-trapping), ezért intracellulárisan akkumulálódnak → ez annál nagyobb mértékű,
minél alacsonyabb a pH. A lansoprasol felszívódása jó, az omeprasol viszont a
gyomorsav hatására oldódik, ezért enteroszolvens kapszula formájában alkalmazzák,
ezzel elérhető, hogy a hatóanyag csak a vékonybélben szabaduljon fel.
Kis mértékben ők is gátolják a CYP enzimeket, így a fent említett gyógyszerinterakciók
előfordulhatnak.

mellékhatások: Nem túl gyakoriak, többnyire hányinger, hányás, hasi fájdalmak,

flatulencia formájában jelentkeznek. A krónikus alkalmazás hatására fellépő tartós
savcsökkentés miatt viszont az esetek 5-10%-ban egyéb mellékhatásokkal is számolni
kell:
  a gyomor pH-ja növekszik, ami a szomatosztatin csökkent termelődéséhez
vezet, ez közvetett úton fokozza a gasztrin szekrécióját → a kialakuló
hypergastrinaemia a protonpumpa-gátlók ellenében hat, így gyakorlatilag
kioltja a szerek hatását (rebound-hatás)
 a savcsökkenés a baktériumok, köztük a H.pylori elszaporodásához vezethez,
ez krónikus atrophiás gastritis kialakulását eredményezi, melynek talaján akár
neoplasticus elváltozás is kifejlődhet → emiatt nem zárható ki a gátlószerek
hosszú távú carcinogén hatása, de egyelőre ez még humán kísérletekben nem
igazolódott. A H. pylori mellett a savcsökkentő terápia kedvez a C. difficile
elszaporodásának is, így minden ilyen szer hajlamosít a C.difficile-asszociált
colitis kialakulására
 interakcióba lép a B12 vitamin felszívódásával, így hosszabb távon B12 hiányt
idézhet elő
 a carcinogenitáshoz hasonlóan felmerült a szerek teratogén jellege is, eddig
még ezt sem sikerült meggyőzően bizonyítani, ennek ellenére ha lehetséges,
akkor terhesség idején kerüljük ezen szerek alkalmazását

Antikolinerg szerek: Csekély jelentőséggel bírnak a terápiában, egyedül a pirenzepinnek

van némi használata → ez egy szelektív M 1-receptor antagonista, mely az enteralis
ganglionokon hatva csökkenti az Ach felszabadulását, ezáltal a savszekréciót.

Antacidok: Az elválasztott sósav közömbösítése révén ható szerek → manapság vény

nélkül kapható osztatlan porok, széles körben használtak a gyomorégés és dyspepsiás
panaszok esetén.

hatásmechanizmus: Kémiailag gyenge bázisok, melyek a sósavval sót képeznek,

ezáltal közömbösítik azt, így csökkentik a gyomorsav aciditását → az ajánlás szerint az
antacidokat a főétkezések után kell bevenni, így hatékonyan mérséklik az étkezés
után jelentkező panaszokat → a leggyakrabban használt vegyületek:
 nátrium-bikarbonát → nagy közömbösítő kapacitása van, perceken belül
képes a panaszok mérséklésére, viszont számolni kell néhány
mellékhatással alkalmazása mellett:
o a közömbösítés során CO2 keletkezik, mely utólagosan feszítő
érzést, flatulenciát válthat ki
o a bikarbonát felszívódása rossz vesefunkció esetén metabolikus
alkalózist okoz
o nagyobb dózisú bevitel esetén a megnő a szervezet Na-terhelése,
ezért a cardialis vagy vesebetegek esetén folyadékretenció,
oedema fejlődhet ki
o tej-alkáli szindróma → kalcium-karbonát vagy nátrium-bikarbonát
tejjel egyidejű fogyasztása esetén a fokozott Ca és alkália bevitel
miatt alakul ki → hypercalcaemiát, foszfátretenciót és PTH fokozott
 szekrécióját idézi elő, mindez hasi fájdalommal, székrekedéssel és a
vesében Ca-kövek képződésével jár
 magnéziumsók → leggyakrabban MgO-ot és Mg(OH)2-t használnak,
mindkettő gyorsan ható antacidum → minden Mg-vegyület közös
mellékhatása a hashajtás, ezért többnyire kombinálva adják őket Al-
vegyületekkel, melyek hasfogó hatása ezt kompenzálja
 alumínium-hidroxid → obstipációt okoz

A gyakorlatban olyan készítményeket alkalmaznak, melyekben egyszerre több antacid

is megtalálható, ezzel egyszerre gyors és tartós hatást próbálnak elérni → ilyen gyári
készítmény a Nilacid tabletta (Mg-triszilikát + MgO + Na-dihidrogénfoszfát-dihidrát), a
Rennie rágótabletta (CaCO3 + MgCO3), a Talcid rágótabletta (hidroxilált Al-Mg-
karbonát) vagy az Optacid porkeverék (NaHSO4 + NaH2PO4).

Sucralfat (Venter): A szukróz-szulfát alumínium-hidroxiddal alkotott komplexe →

hatásának lényege, hogy a gyomorban a savi hatásra polimerizálódik, ezáltal egy tapadós
gélszerű anyag keletkezik, mely a nyálkahártyához erősen kötődik → a sérült
nyálkahártyához való affinitása nagyobb, ezért jórészt csak a fekélyes területekhez tapad, ott
egy védő bevonatot képez, ezáltal megnöveli a nyálkahártya savakkal szembeni
ellenállóképességét. Leggyakoribb mellékhatása az obstipatio, mivel a vegyület Al-ot
tartalmaz.

Bizmut vegyületek: Kelátképző tulajdonságú szerek, a nyálkahártya glikoproteinjeivel

összekapcsolódva a fekélyes területek felett védőréteget képeznek. Hatékonyságuk azzal is
magyarázható, hogy H.plyori ellenes hatással is bírnak, így csökkenthetik a fekélyek újbóli
kialakulását → emiatt manapság a hagyományos fekélyellenes terápiában kiegészítő
szerként bizmut szedése is ajánlott (a Niacid az antacidumok mellett bizmutot is tartalmaz).

Prosztaglandin analógok: A terápiában egyedül a misoprostol használatos, mely egy

szintetikus PGE2 analóg vegyület → a nyálkahártya szempontjából protektív hatású,
csökkenti a savszekréciót, fokozza a nyák- és bikarbonátszekréciót és a mucosalis
vérátáramlást → elsősorban az NSAID szerek okozta fekélyek kezelésére használják.
Legfontosabb mellékhatása, hogy a simaizmok tónusát növeli, ezért hasi görcsöket és erős
méhösszehúzódást okoz, utóbbi miatt terhesség idején szigorúan tilos alkalmazni (régebben
abortív szerként is használták). Mellékhatásai miatt mára már sok helyen kikerült a
forgalmazásból.

H.pylori eradikációja: Mivel a baktérium szerepe egyértelműen bizonyított a

fekélybetegség kialakulásában (a betegek közel 90%-ban kimutatható a jelenléte), ezért
eradikációjával gyorsítható a fekélyek gyógyulása és csökkenthető a kiújulás veszélye →
manapság az elsővonalbeli terápia egy hármas kezelés, mely 2x standard dózisú PPI + 2x 500
mg clarithromycin + 2x 1000 mg amoxicillin adását jelenti, penicillin allergia esetén az
amoxicillin helyett 2x 500 mg metronidazol javasolt → ezt a kombinációt minimum 7, de
egyesek szerint 14 napig kell alkalmazni.
 22. tétel

Alkiláló szerek és antimetabolitok a daganatok

kezelésében

Mindkét gyógyszercsoport a citotoxikus, antiproliferatív hatású szerek közé tartozik → ezek

olyan vegyületek, melyek az osztódó sejtek elpusztítására képesek azáltal, hogy a
proliferációhoz szükséges molekuláris komponensek károsítják → célpontjukat jelenti a DNS
molekula, a citoszkeletális fehérjék, enzimek, és a sejtciklus szabályozásában részt vevő
egyéb faktorok (a daganatkemoterápiáról szóló általános bevezetőt lásd a megfelelő
tételben!).

Alkiláló szerek: Az elsőként használt szintetikus citotoxikus szerek, melyek azóta is az

egyik legszélesebb körben használt daganatkemoterápiás készítmények → nagyon hatékony,
ugyanakkor viszonylag magas toxicitású szerek, ezért terápiás ablakuk szűk → hatékonyságuk
miatt a legtöbb sikeres daganatellenes kombinációs terápia gerincét képezik

hatásmechanizmus: A nevükből adódóan alkilálásra képesek → kovalens módon,

irreverzibilisen kötődnek a DNS molekulához, leggyakrabban annak guanin bázisaiban
lévő 7-es pozíciójú nitrogénhez, ezáltal hidat képeznek két szomszédos guanin bázis
között → keresztkötéseket hoznak létre egy DNS szálon belül, vagy a két szál között →
a keresztkötések miatt lehetetlenné válik a szemikonzervatív DNS szintézis,
lánctörések jönnek létre a molekulán belül, amely végül is a sejtek apoptózisát váltja
ki. Hatásuk a sejtciklustól függetlenül alakul ki, de az osztódó sejtek (elsősorban az S
és a G2 fázisban lévők) valamivel érzékenyebbek a szerek iránt.

osztályozás: A vegyületek kémiai szerkezete alapján történik:

mustárnitrogén származékok: A mustárgázhoz hasonló biszklóretilamin

származékok → ugyanolyan hatásmechanizmusú, de eltérő toxicitású szerek
jönnek létre a szerkezeti módosítástól függően
 cyclophosphamid (Cytoxan, Endoxan) → a legfontosabb alkiláló szer →
önmagában inaktív, a májban fog átalakulni aktív metabolitokká →
először a máj P450-oxidáz hatására 4-hidroxi-cyclophosphamid
keletkezik, majd az ebben található gyűrű felhasadásával
aldophosphamid → ez a vegyület kétféleképpen alakulhat tovább: vagy
az aldehid-dehidrogenáz hatására inaktív karboxi-phosphamid
keletkezik belőle, vagy nem enzimatikus úton hasadva
 phosphoramidmustár és acrolein keletkezik → előbbi vegyület felelős a
szer daganatellenes hatásáért, míg az acrolein szintén egy citotoxikus
metabolit, amely a vizelettel együtt ürülve károsítja a húgyhólyag
nyálkahártyáját, így súlyos mellékhatásként haemorrhagiás cystitis
jelentkezhet → ez megelőzhető, ha növeljük az együttes
folyadékbevitelt, vagy ha szabad –SH csoportot tartalmazó
vegyületeket alkalmazunk, melyek megkötik az acroleint → ilyen
például az acetil-cisztein vagy a MESNA (merkaptoetanol-szulfonát). Az
inaktiválást végző aldehid-dehidrogenáz enzim kisebb mennyiségben
található meg a tumoros sejtekben, ezzel magyarázható a daganatos
sejtek nagyobb érzékenysége a szer iránt → ugyanakkor, ha mutáció
kapcsán képes lesz többet expresszálni az enzimből, úgy a tumor
rezisztenssé is válhat. A cystitisen túl a szer egy másik jellemző
mellékhatása az ADH szekréció fokozása, amely akár SIADH szindrómát
is kiválthat.
Adagolása per os is lehetséges, de inkább iv. bolusban vagy infúziós
terápia formájában történik → indikációtól függően nagy különbségek
lehetnek az alkalmazott dózisban, ezért célszerű mindig az adott
dagantra vonatkozó terápiás protokollokat követni.
Indikációs köre széles, használják non-Hodgkin lymphomákban (Burkitt-
lymphoma esetén önmagában is kuratív lehet), emlőrákban
(doxorubicinnel kombinálva), ovariumdagantok esetén, illetve nem
daganatos indikációkban is (autoimmun kórképek esetén, sokkal kisebb
dózisban immunszuppresszív hatású).
 chlorambucil → per os alkalmazzák, de az előbbinél szűkebb indikációs
körben → elsősorban krónikus myeloid leukémia fenntartó kezelésére
használatos
 meklóretamin → a Hodking-kór kezelésére használják más szerekkel
kombinációban (MOPP protokoll)
 melphalan → per os adható, a myeloma multiplex kezelésében
használják
nitrozourea származékok: Valamennyien lipidoldékony vegyületek, melyek a
vér-agy gáton is képesek penetrálni, ezért elsősorban primer agydaganatok
kezelésére használják őket → heti vagy havi rendszerességgel infúziós
formában adandók. Ez a legtoxikusabb csoport, a vegyületek igen erős
csontvelőszuppressziót okoznak, egyetlen adag után a neutropenia
mélypontja 4-6 hét után várható, melyből a regeneráció 2-3 hónapot is
igénybe vehet. Emellett gyakori a tüdőfibrózis, hepatotoxicitás, vesetoxicitás
kialakulása is. Ide tartozik a carmustin, a lomustin, a semustin és a
fotemustin.
alkilszulfonátok: Egyetlen fontos képviselőjük a busulfan → ez a szer nincs
hatással a lymphoid szövetekre, szelektíven a csontvelői sejteket károsítja →
elsősorban krónikus granuloid leukémiában használatos
 platinavegyületek: A cyclophosphamid mellett a másik jelentős családot
jelentik az alkiláló szerek között, felfedezésük jelentős előrelépést jelentett a
daganatkemoterápiában, elsősorban a germinális eredetű tumorok esetén →
a here és az ovarium daganatai esetén szinte valamennyi terápiás protokoll
részét képezik, használatukkal átlagban 80-95%-os túlélési arányt lehet
létrehozni. Szerkezetileg közös vonásuk, hogy egy centrális pozíciójú platina
iont tartalmaznak, melyhez koordinációs kötéssel különböző szubsztituensek
csatlakoznak → nagyon reaktív vegyületek, a cyclophosphamidnál is erősebb
komplexképző hatásuk van, az általuk létrehozott keresztkötéseket pedig a
sejtek repair mechanizmusai nehezebben javítják ki, így velük szemben a
rezisztencia is ritkább (leggyakoribb mechanizmusa az MRP1 és az ATP7A7B
energiányigényes transzporterek mutációja). A májban, a vesében és a
testisben magas koncentrációban halmozódnak fel, a KIR-be nem jutnak be →
eliminációjuk a vesén keresztül történik, lassan.
Prototípus vegyületük a cisplatin volt, majd ennek módosításával hozták létre
a carboplatint és az oxaloplatint, ez utóbbiak mellékhatásspektrum
tekintetében kedvezőbbnek bizonyultak a cisplatinnál. A csoportba tartozó
szerek legjellemzőbb melléhatása az alopecia, mely diffúz kopaszsággal és a
szemöldök kihullásával jár, mely általában reverzibilis. Emellett a carboplatin
esetén neuropathia és halláskárosodás figyelhető meg.

Antimetabolitok: Olyan vegyületek, melyek szerkezetileg a DNS szintézis valamely

prekurzor molekulájára hasonlítanak, ezáltal azokat megcélozva gátolhatják a nukleinsavak
szintézisét → hatásuk ciklusfüggő módon fejlődik ki, elsősorban az S fázisban lévő sejtekre
hatnak, ezáltal kevésbé toxikusak, mint az előbbi csoport. Alapvetően 3 nagy csoportja van a
szereknek: folsav antagonisták, pirimidin analógok és purin analógok.

folsav antagonisták: A legfontosabb ide tartozó szer a methotrexát, mely az egyik

legszélesebb körben használt kemoterápiás szer, nemcsak daganatos indikációkban
→ hatásmechanizmusa három komponensből áll:
 dihidrofolát-reduktáz gátlás → a vegyület szerkezetileg egy folsav analóg,
mely a sejtbe bejutva kompetitív módon gátolja az enzim működését, így
nem fog kellő mennyiségű tetrahidrofolát képződni, amely a
nukleinsavszintézis nélkülözhetetlen feltétele
 timidilát-szintáz gátlás → az előbbi mechanizmussal magyarázható, hogy
metilén-tetrahidrofolát sem képződik, mely a timidin szintézis prekurzora
→ emiatt a sejtek ún. timidin-indukált halála következik be
 aminoimidazol-karboxamid-transzformiláz (AICAR) gátlás → ez az enzim a
purin nukleotidok szintézisben evsz részt, gátlásával a purin metabolizmus
leáll → ez a hatás már alacsony koncentrációk mellett is jelentkezik,
feltehetőleg ez felelős a methotrexát immunszuppresszív hatásaiért (lásd
RA terápia)
 Gyakorlati szempontból fontos a szer farmakokinetikájának ismerete → a
methotrexát a sejtekbe aktív transzport révén jut be egy folát carrier
segítségével, a folsavval versengve → a sejten belül poliglutamil oldallánc
kapcsolódik hozzá egy folát-glutamát szintáz enzim által katalizált reakcióban,
ez a poliglutamilált forma sokkal hatékonyabban képes a DFR-enzimhez
kötődni, valamint az oldallánc megakadályozza a szer sejtből történő
kipumpálását. Mindezekből belátható, hogy a carrier fehérje aktivitásának
csökkenése, a poliglutamil-szintáz enzim mutációja vagy az aktív efflux
mechanizmus fokozódása rezisztencia kialakulását eredményezheti a szerrel
szemben.
Metabolizációja a májban történik, a végterméke a vesén keresztül választódik
ki, mely nephrotoxikus hatású.
A methotrexát legfontosabb mellékhatását a csontvelőszuppresszió jelenti,
valamennyi progenitor sejtet gátolni képes, de a legsúlyosabb szövődményét a
neutropenia jelenti, ez egyben a dózislimitáló tényező is → a csontvelőre
gyakorolt toxikus hatások szintetikus folsav analóg (Leucovorin) adásával
csökkenthetők. Emellett nephro- és hepatotoxikus szer, károsíthatja a GI
nyálkahártyát, valamint abortív hatású, ezért terhességben nem alkalmazható.
Legfontosabb indikációját a különféle lymphomák és a myeloid leukémia
jelenti, intrathecalisan adagolva alkalmas ezek KIR-i metasztázisainak
kezelésére is. ALL-ben ún. metronomikus terápiaként használatos → ez azt
jelenti, hogy naponta vagy hetente több alkalommal ismétlődő kis dózisokban
adagolják hosszú ideig, ezzel a konvencionális adagokban alkalmazott
terápiára rezisztens tumorok esetén is hatékony lehet → ebben a formában
angiogenezist gátló hatását írták le.

Egyéb folsav antagonista szerek a pemetrexed és a raltitrexed.

pirimidin analógok:
 5-fluorouracil → az uracil strukturális analógja, önmagában egy prodrug,
mely a sejten belül válik aktívvá → legfontosabb metabolitja az 5-
fluorouracil-dezoxiuridin-monofoszfát (5-FdUMP), mely gátolja a timidilát-
szintáz működését, ezáltal lecsökken az intracelluláris dTMP mennyisége,
így a DNS szintézise elmarad. Emellett képződik még belőle 5-FdUTP, mely
a DNS-be épülve láncterminációt okoz és lánctöréseket provokál, valamint
FUTP is, amely pedig az RNS-be inkorpolálódik.
Metabolizmusa a májban történik a dihidro-pirimidin-dehidrogenáz enzim
által → az enzim aktivitása nagy egyéni különbségeket, és circadián
ritmusának megfelelő eltérést mutat, ezért gyakran alakulhatnak ki nem
várt toxikus tünetek → legfőbb mellékhatásai a GI panaszok (mucositis,
hányinger, hasmenés, anorexia), a myeloszuppresszió, a hajhullás és a
dermatitis. Uridin adásával a toxikus tüneteket mérsékelni lehet.
 Indikációs köre sokrétű, többnyire kombinációban adják más
kemoterápiás szerekkel → valamennyi esetben parenteralisan
alkalmazzák:
o ma is az egyik leghatékonyabb szernek számít a colorectalis
carcinoma adjuváns kezelésében → elsősorban a Dukes C
stádiumú, metasztatikus colon daganat kezelésében használják
platinaszármazékokkal vagy levamisollal kombinálva
o gyomor carcinoma → doxorubicinnel és mitomycinnel kombinálva
o emlőcarcinoma → cyclophosphamiddal és methotrexáttal
kombinálva
o fej-nyaki daganatok, pancreas és epeúti tumorok kezelése
o lokálisan alkalmazva (Verrumal oldat) a bőr basalsejtes
carcinomájában
 capecitabin (Xeloda) → az 5-FU oralisan is adható „preprodrug”-ja → a
szervezetben több lépésben aktiválódik → először a májban észterázok és
dezaminázok hatására inaktív 5-dezoxi-5-fluorouridinné alakul, majd ez a
vegyület a tumoros sejtekbe jutva a timidin-foszforiláz hatására 5-FU-á
alakul át → mivel a timidin-foszforiláz enzim aktivitása a daganatos
sejtekben sokkal magasabb, ezért a szer tumorszelektivitása is jobb, mint
az 5-FU-é → ezt követően hatásmechanizmusa az előbbivel egyezik meg. A
vegyületet elsősorban metasztatikus emlő- és coloncarcinomában
használják kombinációs protokollok részeként, de per os alkalmazva. Az 5-
FU-hoz képest kevesebb mellékhatása van, ugyanakkor egy jellegzetes
adverz hatása az ún. kéz-láb szindróma → ez a tenyéren és a talpon
jelentkező erythema, fájdalom és bőrérzékenység, mely akár dózislimitáló
tényező is lehet.
 cytarabin → citozin analóg, önmagában szintén inaktív vegyület, mely
foszforilázok által citozin-arabinozid-trifoszfáttá alakul, ebben a formában
gátolja a DNS-polimeráz enzimet és képes beépülni a szintetizálódó DNS-
be, ahol láncterminációt okoz. A szer jellegzetessége, hogy spektruma
szűk, szinte kizárólag leukémiákban használható sikeresen, elsősorban
akut myeloid leukémiában mutat nagy hatékonyságot
 gemcitabin → a cytarabin egy újabb analóg vegyülete, melynek
hatásmechanizmusa hasonló, mellékhatásspektruma viszont az előbbinél
kedvezőbb → különféle szolid tumorok kezelésében használatos
platinavegyületekkel kombinálva

purin analógok:
 6-mercaptopurin → a purin nukleotidok mentő útvonalát (HGPRT-enzim)
felhasználva monofoszfát formává alakul át, így beépül a DNS-be és az
RNS-be, ahol láncterminációt okoz. Emellett gátolni képes a purin szintézis
elkötelező lépését, a PRPP-amidotranszferáz enzimet. A szer inaktiválását
a xantin-oxidáz enzim végzi, mely allopurinollal gátolható, ebben az
 esetben a 6-MP dózisát csökkenteni kell (lásd köszvény terápiája!)
Alkalmazása leukémiákban, lymphomákban történik.
 fludarabin, cladribin → adenozin analógok, melyek a sejten belül
foszforilálódnak és trifoszfát formájában fejtik ki hatásukat → a dATP-vel
versengve beépülnek a DNS-be, valamint gátolják a DNS-polimeráz
működését. Inaktiválódásuk az adenozin-dezamináz enzim által történik, a
fludarabint viszonylag gyorsan képes lebontani, a cladribin viszont
valamivel ellenállóbb. Használatuk krónikus lymphoid leukémiában és
Hodgkin-lymphomában gyakori.

Farmakokinetikai gyógyszerinterakciók

A gyógyszerinterakciókra vonatkozó általános bevezetőt lásd az előző tételben!

A farmakokinetikai interakciók a gyógyszerek szervezetben való sorsának bármely pontján

kialakulhat, így tehát a felszívódás, a megoszlás, az elimináció és az exkréció egyaránt
érintett lehet → eredményeképpen a gyógyszerek plazmaszintje megváltozik a hatás helyén.

1. felszívódás: Az abszorpcióban bekövetkező interakciókat alapvetően a felszívódó

molekulák fizikokémiai tulajdonságai, az alkalmazott gyógyszerforma, a
bélcsatornában lévő táplálék mennyisége és jellege, valamint az egyes
bélbetegségek befolyásolják → a kölcsönhatás többféle mechanizmus révén
kialakulhat:
 a felszívódás mennyiségét befolyásoló interakciók
o jó példa rá a kelátképzők (pl. tetracyclin) és a két- vagy
háromértékű anionok (Ca, Fe, Mg, Al tartalmú antacidumok)
kölcsönhatása → a képződött oldhatatlan kelát nem szívódik fel,
így egyik sem éri el a terápiás koncentrációt.
o az epesavkötő gyanták számos gyógyszer megkötésére képesek, így
azok enterális felszívódása csökken (pl. kumarinok, K-vitamin,
digitalis)
o az aktív szén adása oralis mérgezés esetén előnyös, mivel nagy
fajlagos felülete miatt nagy mennyiségű gyógyszert képes
megkötni, így alkalmas a mérgezéses tünetek mérséklésére
 a felszívódás sebességét befolyásoló interakciók → a bélmotilitásra ható
szerek fokozhatják vagy gátolhatják a gyógyszerek felszívódását →
előbbiek közé tartoznak az antikolinerg és a szimpatomimetikus szerek,
melyek növelik a felszívódás sebességét a tápanyagok és a gyógyszerek
számára. A tranzit idő csökkentésén keresztül hatnak a prokinetikumok és
a hashajtók, melyek a felszívódást is csökkentik. Mindennek krónikus,
tartós alkalmazás mellett kevés jelentősége van, viszont fontos lehet akut,
 intenzív osztályos körülmények között, vagy egyszeri dózis bevétele esetén
(pl. altatók, fájdalomcsillapítók)
 pH megváltozása → a gyomor pH-jának emelkedése (antacidumok vagy
lúgosító étrend hatására) a Henderson-Hasselbach egyenlet értelmében
befolyásolja a gyógyszerek disszociációjának mértékét, hatására az
ionizált, nem diffuzibilis forma aránya megnő → ez elsősorban a szerves
savak felszívódását befolyásolja, csökkenhet a C-vitamin, az NSAID-ok,
barbiturátok abszorpciója
 baktériumflóra megváltozása → az AB-ok hatására csökken a
bélbaktériumok száma, amely az endogén K-vitamin szintézis
csökkenéséhez vezet → ez növelheti a kumarinok anticoaguláns hatását.
Egy másik példa a digoxin felszívódásának fokozódása (Eubacterium
lentum!).
 transzportfolyamatok befolyásolása → az MDR1 gén kódolt glikoprotein
működését a grapefruitban található anyagok gátolhatják, így növekedhet
a cyclosporin és más xenobiotikumok felszívódása

2. megoszlás: Ebből a szempontból a legfontosabb a plazmafehérjékhez való

kötődéséért történő versengés a különböző gyógyszerek között → a savas
karakterű szerek az albuminhoz, míg a bázikusak az α 1-glikoproteinhez kötődnek
→ az interakció során az egyik szer képes leszorítani a másikat a kötőhelyről,
amely a szabad gyógyszerszint megnövekedéséhez, ezáltal váratlan
mellékhatások és toxikus tünetek megjelenéséhez vezethet → ez értelemszerűen
azoknál a szereknél jelentős, melyek nagymértékben kötődnek a fehérjékhez, így
kismértékű leszorítás is jelentős plazmakoncentráció emelkedést okoz. A
legjelentősebb „leszorító” gyógyszerek a NSAID-ok, a kumarinok, az oralis
antidiabetikumok, a phenytoin, a valproát és a methotrexát → gyakorlatban ez
ritkán jelent valódi problémát, ugyanis a szabad gyógyszerszint emelkedésével
párhuzamosan a metabolizmus és az exkréció is felgyorsul, így a clearance
emelkedik → abban az esetben viszont, ha az eliminációt végző szervek
károsodtak, úgy kialakulhatnak toxikus gyógyszerszintek.

3. metabolizmus: Mind a metabolizmus serkentésével, mind annak gátlásával

befolyásolhatók a gyógyszerszintek:
 gyógyszermetabolizmust fokozó szerek → enziminduktorok, melyek a máj
a citokróm P-450 enzimrendszer mennyiségét és aktivitását fokozzák,
ezáltal más gyógyszerek, vagy saját maguk lebomlását serkentik → mivel
az enzimrendszer aspecifikusan működik, ezért valamennyi szer
metabolizmusa felgyorsul, melyek ezen keresztül inaktiválódnak.
Gyakorlati szempontból a legfontosabb enziminduktorok a phenobarbitál,
a phenytoin, a rifampicin, a phenylbutazon és az etanol → hatásukra az
anyavegyület koncentrációja csökkenni fog, a metabolitok szintje pedig
megnő, ennek megfelelően a terápiás következmények attól függnek,
hogy az anyavegyület vagy a metabolitok aktívabbak. Az efféle
 interakcióknak elsősorban az individuálisan beállított gyógyszerek esetén
van jelentőségük (pl. anticoagulánsok, antidiabetikumok), ilyenkor a
metabolizmus stimulálása miatt akár életveszélyes szövődmények is
kialakulhatnak.
 gyógyszermetabolizmust gátló szerek → enziminhibitorok, melyek
csökkentik egy adott metabolizáló enzim aktivitását → a legfontosabb
gátlószerek: cimetidin, erythromycin, ketoconazol, ritonavir,
chloramphenicol, allopurinol, MAO-gátlók. A metabolizmus gáltása az
előbbivel ellentétben az anyagvegyület szintjét megnöveli, viszont a hatás
itt is attól függ, hogy ez, vagy a metabolitok számítanak-e
hatékonyabbnak. Jól ismert metabolikus interakciók a MAO-gátlók
terápiás hatása, az allopurinol-azathioprin kölcsönhatás, vagy a disulfiram-
etanol interakció.

4. elimináció: A gyógyszerek kiválasztásában a vese és a máj a két legfontosabb

szerv, ezért az interakciók is ezeket érintik leggyakrabban → a vesében két fő
mechanizmus vesz részt ebben:
 tubuláris reabszorpció → történhet nem ionos diffúzióval, illetve karrier-
mediált transzport révén → előbbi esetén elsősorban a vizelet pH-ja
befolyásolja a visszaszívódást, alacsony pH mellett a savi karakterű
gyógyszerek, míg magas pH mellett a bázikus szerek szívódnak vissza
intenzívebben → ezáltal a vizelet savanyításával vagy lúgosításával
megváltoztatható a szerek reabszorpciója, ennek elsősorban a mérgezések
esetén van szerepe, ahol ezáltal a kiürülés gyorsítható. A karrierek
gátlásával szintén csökkenthető a visszaszívódás, így hat például a
sulfinpyrazon, mely csökkenti a húgysav aktív reabszorpcióját.
 tubuláris szekréció → bizonyos szerek kompetálhatnak a szekréciót végző
karriermolekuláért, így lassíthatják egymás kiürülését → jól ismert például,
hogy a quinidin gátolja a digoxin renális szekrécióját, így akár kétszeresére
is növelheti annak vérszintjét. Egy másik példa a probenicid hatása, mely a
penicillin kiválasztását gátolja, ezáltal növeli annak hatástartamát → ez
jótékony hatás, melyet terápiásan is kihasználnak.

Az epével történő kiválasztás összefügg az enzimindukcióval, ugyanis ha nő a

metabolitok mennyisége, úgy fokozódik azok epecanaliculusokban történő
kiválasztása is, így gyorsabb lesz a kiürülés.

Növényi gyógyszerek

Általánosságban elmondható, hogy sokféle gyógyszer és gyógyszercsoport nőtt ki a növényi

hatóanyagokból vagy más élő rendszerekben talált vegyületekből (a gyógyszereink kb. 40%-
a), például egyes daganatellenes gyógyszerek, aspirin, atropin, digitálisz, opidok,
antibiotikumok → a hatóanyagok izolálása és megismerése után manapság már sokszor
szintetikusan állítják elő ezeket a vegyületeket.
A gyógynövényeket már évezredek óta használják gyógyászati célokra a betegségek
megelőzésének, kezelésének és az egészség megőrzésének érdekében → valamennyi
kultúrának megvoltak a használatos gyógynövényei (a legismertebb talán a tradícionális kínai
orvoslás), sok manapság is forgalomban lévő hatóanyagot eredeztetnek erre az időszakra.

Hazánkban a legtöbb gyógynövény készítmény korábban az ún. gyógytermék kategóriába

tartozott, ez a minősítés azt jelentette, hogy a gyógyszerfejlesztésben használatos
vizsgálatoknak (preklinikai vizsgálatok, fázis I, II, III, IV) egy részét kötelező volt elvégezni
ahhoz, hogy forgalomba kerüljenek → 2004-ben azonban az USA-beli Élelmiszer- és
Gyógyszerbiztonsági Felügyelet (FDA) a gyógynövény készítményeket leminősítette, és nem
gyógytermék, hanem mint étrendkiegészítők (dietary supplements) kerültek forgalomba →
ez azzal a változással járt, hogy ezt követően az FDA nem szabályozta a készítmények
fejlesztését, így nem volt elvárás a biztonságosság, a hatásosság és a tisztaság vizsgálata sem
→ az FDA egyetlen követelménye a címke tartalmának az ellenőrzése volt, azon tilos
feltüntetni konkrét terápiás célt. Az utóbbi években Magyarország is átvette az FDA
gyakorlatát, a hazánkban bejelentett étrendkiegészítők listáját az Országos Élelmezési és
Táplálkozástudományi Intézet (OÉTI) vezeti, az általuk nem kifogásolt termékek neve mellett
egy zöld pipa található → a számontartás igencsak nehézkes, ugyanis 3 évente kb. 1000 új
készítmény kerül forgalomba.
A fenti változás azzal a következménnyel jár, hogy a gyógyhatású készítmények forgalomba
hozása semmilyen állami vagy hatósági kontroll alatt nem áll, jórészt a gyártó bejelentése
alapján kerülnek forgalomba, és mindaddig legálisan árulhatók, amíg egészségi problémák
nem merülnek fel az alkalmazása kapcsán. Ami talán ennél is nagyobb probléma, hogy a
készítményeknek sem a terápiás hatása, sem a biztonságossága nincs kellően bevizsgálva és
klinikai farmakológiai módszerekkel alátámasztva, ezért közöttük igen nagy különbségek
lehetnek minőség és hatóanyagtartalom tekintetében → mindez a közvélemény
félrecsúszásához vezet, ugyanis attól, hogy valami természetes eredetű, még nem jelenti azt,
hogy csak mérsékelt, és csak jótékony hatásai vannak → sok értendkiegészítő tartalmazhat
erős biológiai hatású vegyületeket, melyek potenciálisan fatálisak is lehetnek a használóra
nézve → erre az egyik legismertebb példa az ephedrin, mely a kínai csikófarok (Ephedra
sinica) természetes alkaloidja → a sportolók körében elterjedt étrendkiegészítő volt, ugyanis
hatékony zsírégető, testsúlycsökkentő és teljesítményfokozó hatású vegyület →
farmakológiai szempontból egy indirekt szimpatomimetikum (lásd ott!), mely jelentős
centrális és perifériás szimpatikus izgalmi tüneteket eredményezhet → túlzott használata
emiatt súlyos hypertensiot, tachycardiát, arrythmiákat, valamint akár myocardialis infarctust
és agyvérzést is okozhat → a sok bekövetkezett haláleset miatt 2004-ben betiltották a
forgalmazását, és azóta is az egyik legszigorúbban ellenőrzött doppingszerként tartják
számon.

A forgalmazott készítmények a növények feldolgozott vagy nyers részeiből (kéreg, gyökér,

levél, virág, gyümölcs) készült porok, teák, extractumok → gyakran tabletta vagy kapszula
formájában adagolják őket önállóan, vagy vitaminokkal és ásványi anyagokkal kombinálva →
mivel ezen készítmények nem kémiai szintézissel készülnek, mint a regisztrált gyógyszerek,
ezért hatóanyagtartalmukat számos dolog befolyásolhatja, úgymint a termesztési,
raktározási és szállítási körülmények, a növények fiziológiás szezonális és napi ciklusai,
valamint a bejutó szennyezőanyagok → ez utóbbiak jelentősen terhelhetik a szervezet
biotranszformációs útvonalait, ezért gyakoriak a gyógyszerinterakciók.

Példák a gyógynövényekre:
 sylimarin → a máriatövis extractuma, több flavonoidot tartalmazó kivonat, mely
bizonyítottan májvédő hatású → in vitro antioxidáns, szabadgyökfogó és
peroxidáció gátló hatású, ezentúl gátolja a lipoxigenáz enzimet és fokozza a
proteinek szintézisét és regenerációját → állatmodellekben véd az alkohol, a CCl 4
és a paracetamol májkárosító hatásával szemben, csökkenti a fibrosis mértékét.
Emberben bizonyított májvédő szerepe egyelőre csak az Amanita gombafajok
(légyölő galóca) általi mérgezésekben és a vírus hepatitisek esetén van, ezekben
az esetekben alkalmazható a májműködés támogatására (Hepabene, Legalon,
Silegon)
 echinacea (kasvirág) → az USA-ban a leggyakrabban alkalmazott gyógynövény,
cseppek formájában használatos az influenza-szerű, meghűléses tünetek
enyhítésére → hatóanyaga az echinakozid és a cinarin, mindkettő
immunmoduláns és gyulladáscsökkentő (COX és LOX gátlás) hatással bír.
Rendszeres szedés esetén gyomorpanaszokat, bőrkiütést és immunszuppressziót
okozhat, ez utóbbi miatt az immunfunkciók zavara esetén kontraindikált az adása.
 ginseng → nootrop hatású, fokozza az agyi vérátáramlást, ezáltal javítja a
mentális funkciókat, emellett a fizikai aktivitást is serkenti. Mellékhatásként
insomniát, ingerlékenységet, hypertensiot okozhaz
 gingko biloba (páfrányfenyő) → flavon glycosidokat és terpén vegyületeket
tartalmaz, hatása többes: gátolja a vvt-k és a thrombocyták aggregációját,
csökkenti a kapillárispermeabilitást és az oedémát, antagonizálja a PAF hatásait →
elsősorban mint memóriajavító szer használják, de alkalmas a fejfájás és a tinnitus
enyhítésére. Legfontosabb mellékhatása a vérzékenység kiváltása, mely
túladagoláskor jelentkezik
 tanacetum parthenium (őszi margitvirág) → gyulladáscsökkentő alkaloidokat
tartalmaz, elsősorban migrénben és ízületi panaszok esetén ajánlják
 allium sativum (fokhagyma) → aktív hatóanyaga az allicin, mely gátolja a HMG-
CoA-reduktáz enzimet, ezentúl javítja az erek rugalmasságát, fibrinolyticus és
simaizom-relaxáns hatású → atherosclerosisban, hypertoniában és
hypercholesterolaemiában kedvező hatású lehet
 hypericum perforatum (orbáncfű) → a benne található hypericin és hyperforin a
depresszió tünetei javíthatja, ugyanis mindkét vegyület gátolja a szerotonin
visszavételét az idegsejtekbe (a szerotonin csökkenése az elsődleges
patogenetikai tényező a betegségben). Tartós használat esetén a bőrt
 fényérzékennyé teszik, ami viszketéshez, kiütéshez vezet, emellett fejfájást,
obstipatiot okozhat. Más antidepresszánssal együtt kontraindikált adni a
szerotonin-szindróma veszélye miatt. Egy másik jelentős interakciója a CYP3A4
enzimen van az orális anticoncipiensekkel, csökkentheti azok hatékonyságát,
ezáltal nem kívánt terhesség kialakulásához vezethet. Ugyanezen enzimen
fokozhatja a warfarin eliminációját, így hatástalanná téve az antikoaguláns
terápiát.
 káva → a mámorbors gyökértörzsének nedvéből és a kókusznedvből készült ital,
káva laktonokat tartalmaz → a polinéz szigetvilágban és Hawaii-n gyakran
fogyasztják nyugtató, altató és szorongáscsökkentő hatása miatt. Legfontosabb
mellékhatása a hepatotoxicitás, emiatt a káva extractumok sok helyen kivonásra
kerültek. Érdekesség, hogy a hagyományosan készült italnál ez a mellékhatás nem
jelentkezik, mivel ilyenkor nagyobb mennyiségű glutationt is tartalmaz, amely
mérsékli a lakton oxidáns hatását.
 zingiber officinale (gyömbér) → hányáscsillapító, motilitásfokozó, epe- és
gyomorszekréciót stiumláló hatással bír, ezért különféle GI panaszok esetén
kedvező hatású. A protrombin időt befolyásolja, ezért egyidejű kumarin terápia
mellett kerülendő a túlzott anticoagulatio miatt.
 kamilla → enyhe gyulladáscsökkentő hatással bír, illetve előszeretettel használják
felszíni sebek borogatására, lemosására, bőr és nyálkahártya irritációk kezelésére
→ ritkán allergiás reakciókat válthat ki.
 koffeintartalmú növényi kivonatok → a koffein világszerte a legelterjedtebb
pszichoaktív szer, természetes forrásai a kávé- és kakaóbab, a zöldtealevél,
coladió → elsősorban élénkítő hatása miatt fogyasztják, a KIR-be jutva stimuláló
hatást fejt ki a nyúltvelői légzőközpontra, szimpatikus izgalmi állapotot teremt, az
éberségi állapotot fokozza, csökkenti a reakcióidőt → számos üdítőitalban,
energiaitalban és étrendkiegészítőben is változó mennyiségben megtalálható,
ezért ezek kombinált fogyasztásával nagy mennyiségű koffeint is bevihetünk a
szervezetünkbe → mivel a koffein terápiás tartománya szűk, ezért intoxicatio is
létrejöhet, mely kézremegéssel, izgatottsággal, tachycardiával, alvászavarral jár,
akár epileptiform görcsöket is provokálhat

 23. tétel

A csontanyagcserét befolyásoló gyógyszerek

A csontszövet a látszólagos állandósága ellenére egy dinamikusan változó szövet, mely az

egész élet során folyamatos átépülésen megy keresztül, ezt a folyamatot nevezik
remodellingnek → ennek hátterében a csont felépítéséért felelős osteoblastok, és a
csontlebontást katalizáló osteoclastok összehangolt működése áll, célja pedig a mechanikai
behatások miatt gyengülő csontszövet folyamatos megújítása, melynek helyére egy
ellenállóbb, új csontállomány kerül, így ez a folyamat a csonttörésekkel szemben nyújt
védelmet. A remodelling során az egymással ellentétesen ható folyamatok egyensúlyban
vannak, ennek eltolódása esetén kóros csontátépülés zajlik, ez vezet többek között az
osteoporosis kialakulásához, melyben a csontlebontás kórosan fokozottá válik, így mind a
mineralizált, mind pedig a szerves csontállomány mennyisége csökken → az osteoporosis
jelenti manapság a legnagyobb terápiás problémát a csontanyagcserét érintő betegségek
közül.
A remodelling folyamata során az első lépést mindig az osteoclastok helyi aktiválódása
jelenti, mely az osteoblastok felszínén lévő RANK ligand közvetítésével zajlik → ez egy
integráns membránfehérje, mely a differenciálódó osteoclastok felszínén lévő RANK
receptorhoz kapcsolódik, hatására az osteoclastok átesnek a végső differenciálódási fázison,
majd kitapadnak a csont felszínére, ahol megkezdik a kalciumsók oldását és a fehérjemátrix
lebontását. Az intenzív csontreszorpció következtében a csontállományból és az
osteoblastokból egy osteoprotegerinnek nevezett fehérje szabadul fel, mely a RANK
receptorhoz kötődve gátolja az osteoclastok működését, hatására a lebontó sejtek
apoptotikusan elhalnak. Ezt követően osteoblastok vándorolnak a reszorpció során
képződött csontlacunákba, ahol intenzív fehérjeszintézisbe kezdenek, I-es típsusú kollagént,
alkalikus foszfatázt és kalciumkötő fehérjéket (ostecalcin, osteonectin) választanak ki → ezek
hatására megkezdődik a szerves csontállomány (osteoid) lerakódása, majd ezt 7-10 napos
késéssel követi a mineralizáció folyamata, mely során szervetlen sók kalcium-hidroxiapatit
formájában épülnek be a csontállományba. A körforgás nagyjából itt ér véget,
eredményeképpen az eredetinél nagyobb ellenállású csontszövet képződik. A maximális
csonttömeg 30 éves kor körül alakul ki, majd 50 év felett a remodelling egyensúlya a
lebontás felé kezd eltolódni, ezért innentől kezdve növekszik az osteoporosis incidenciája.
A remodelling folyamatának ismerete azért fontos, mert mindez nagyon szigorú hormonális
szabályozás alatt áll, és számos terápiás targetet kínál a csontanyagcsere gyógyszeres
befolyásolására → a megfelelő remodelling feltételei: kalcium és foszfát, D-vitamin,
parathormon, calcitonin és egyéb hormonok.
Kalcium: A szervezetben legnagyobb mennyiségben megtalálható ion, összesen 1-2 kg
kalciumot tartalmaz, melynek 98%-a a csontszövetben található hidroxiapatit formájában →
legfontosabb funkciója, hogy a csont szervetlen állományának szilárdságát biztosítja, emiatt
szintje nagyon szigorúan szabályozott (2,2-2,6 mmol/l)→ alapvetően három tényező
befolyásolja: a vese által történő reabszorpció, a bélből történő felszívódás, illetve a csontból
való mobilizáció → mindez hormonálisan szabályozott, legfontosabb szerepe a D-vitaminnak
és a parathormonnak van.
A Ca napi fiziológiás szükséglete 1000-1500 mg, ehhez képest hazánkban az átlagos bevitel
400-600 mg közül mozog, így a lakosság jelentős része kalciumhiányos lehet. A hiány
pótlására alkalmas oralis készítmények a Ca-karbonát, a Ca-glukonát és a Ca-citrát
(Citrokalcium)→ utóbbi tekinhető a legalkalmasabbnak, mivel ennek felszívódása nem pH-
függő, így biohasznosulása nagyobb, nem okoz GI mellékhatásokat (a Ca-karbonát obstipáns
hatású), valamint a vizelettel ürülő citrát csökkenti a vesekőképződési hajlamot → tabletta
vagy por formájában is adagolható, antireszorptív hatása miatt segítheti a csontritkulás
megelőzését.

Parathormon: A mellékpajzsmirigy fő sejtjei által elválasztott 84 aminosavból felépülő

hormon → biológiai hatásaiért az 1-34. aminosavak felelősek, terápiás formában ezt
használják fel. Elválasztásának legfőbb ingere az alacsony EC kalciumkoncentráció, melyet a
sejtek felszínén lévő Ca-szenzorok érzékelnek, és aktivációjuk hatására fokozódik a hormon
exrpessziója.
A PTH alapvető szerepet játszik a csont megfelelő homeosztázisának fenntartásában,
szerepe több komponensből áll:
 direkt módon a vese proximális tubulusaiban csökkenti a foszfát reabszorpcióját,
a distalis tubulusokban pedig serkenti a Ca visszaszívását → hatására nő a
vizelettel ürülő foszfát mennyisége (phosphaturia) és csökken a Ca exkréciója,
vele párhuzamosan viszont nő a Ca szérumszintje
 serkenti a vese 1α-hidroxiláz aktivitását, így fokozza az aktív D-vitamin
képződését, így közvetett úton elősegíti a Ca bélből történő felszívódását
 az osteoblastokon fokozza a RANK ligand kifejeződését, így közvetett úton
aktiválja az osteoclastok reszorpciós tevékenységét → elősegíti a Ca mobilizációját
a csontokból

Ez utóbbi hatásával kapcsolatban fontos megjegyezni, hogy csak a PTH folyamatos

jelenléte esetén jelenik meg → ha intermittálóan, bolusokban történik a PTH adagolása
úgy éppen ellenkezőleg csontfelépítő hatása van → ennek hátterében feltehetőleg az
áll, hogy ily módon fokozza az osteoprotegerin mennyiségét, amely pedig csökkenti az
osteoclastok számát, így a reszorpció gátolt lesz. A PTH terápiás adagolása esetén
pontosan ezt a hatását használják ki, az erre alkalmas készítmény a teriparatid, mely a
PTH 1-34. aminosav részletének rekombinánsan előállított formája → sc. injekció
formájában adagolják napi 20 µg dózisban, ezzel nagyon hatékonyan csökkenti a
 csonttörések kockázatát. Használatát egyedül az ára korlátozza, meglehetősen drága
gyógyszer, emiatt csak a súlyos, egyéb kezelésre nem reagáló osteoporosis kezelésében
van szerepe.

D-vitamin (kalcitriol): Valamennyi D-vitamin származék szteroid szerkezetű vegyület → a

természetben többféle molekula is megtalálható, amely D-vitaminszerű hatásokkal bír,
ilyenek a természetes növényi eredetű ergocalciferol (D 2), az állati eredetű cholecalciferol
(D3), valamint a belőlük keletkező természetes metabolitok, az aktív calcitriol, a calcifediol
(25-OH-D3) és a secacalcifediol (24,25-(OH)2-D3) → ezek az előanyagok nagy mennyiségben
megtalálhatók az étrendi táplálékokban is (halak, tojás, máj, húsok), viszont önmagukban
egyikük sem igazán hatékony, ahhoz, hogy valódi aktív D-vitaminná alakuljanak két
hidroxilációs folyamat szükséges.
A D3 vitamin nemcsak a táplálék útján juthat be, hanem az emberi szervezetben is képződik,
előanyag a 7-dehidrokoleszterin, mely a bőrben az UV-fény hatására alakul át
cholecalciferollá → ezt követően először a májban, majd a vesében hidroxiláción esik át, így
képződik a biológiai hatásokért felelős 1,25-(OH) 2-cholecalciferol, vagy más néven kalcitriol.
Ez a vegyület a PTH mellett a másik fontos szabályozója a csontanyagcserének, hatásai
szintén több módon érvényesülnek → szteroid lévén a célsejtekben magreceptorhoz
kötődik, melyek nemcsak a Ca-homeosztázisban részt vevő sejtekben található meg, hanem
szinte valamennyi szövetben, ezért a hormonnak sokféle, jórészt még ismeretlen szisztémás
hatásai is vannak → a csontanyagcserét illetően a legfontosabb hatása, hogy serkenti a Ca és
a foszfát felszívódását a bélből, valamint közvetlenül hat a csontmineralizációra, elősegíti
ezen ionok beépülését a csontszövetbe → D-vitamin hiányában a szervetlen csontállomány
mennyisége jelentősen lecsökken, ennek jellegzetes következménye a gyermekkori angolkór,
illetve felnőttkorban az osteomalacia.
A D-vitamin terápiás pótlására a calcitriolt (Rocaltrol) és az 1α-cholecalciferolt használják →
ezek hidroxilált, vízoldékony formák, hatásuk kb. 10-14 nap alatt fejlődik ki, felezési idejük
pedig néhány óra, ezért a terápia felfüggesztése esetén gyorsan kiürülnek → indikációjuk
alapvetően kétféle: vagy profilaktikus adják a D-vitaminhiány megelőzése érdekében (pl. a
téli időszakban időseknek), vagy terápiásan a rachitis, az osteomalacia vagy az osteoporosis
kezelésére. Előbbi esetben napi 600-1000 NE adása szükséges, míg utóbbinál elsőként a D-
vitamin raktárakat kell feltölteni, ehhez legalább 50 ezer NE adása szükséges, majd ezt
követően a napi szükségletnek megfelelő dózisban kell a terápiát folytatni → a magyar popu-
láció alacsony fokú D-vitamin-ellátottságát figyelembe véve akár nagyobb, napi 2000– 3000
NE dózisban is szükséges lehet. Fontos még tudni, hogy oralis adagolás esetén a
készítmények felszívódása az epesavak jelenlétét igényli, ezért epeúti- és májbetegekben
nagyobb dózis szükséges, vagy szükség esetén parenteralis adagolás.
Korábban a lipidoldékony cholecalciferolt is használták terápiás célokra, ezzel viszont az a
probléma, hogy a zsírszövetben akkumulálódik, ezért terápiás szintje lassabban alakul ki,
valamint túladagolás esetén elhúzódó a kiürülése, így toxikus tüneteket okozhat, ez
izomgyengeséggel, hányingerrel, szomjúságérzettel, fáradékonysággal és alacsony
foszfátszinttel jár együtt.
A D-vitamin néhány szintetikus származékát kiterjedten alkalmazzák a bőrgyógyászati helyi
kezelés során például psoriasis esetén ilyen szer a calcipotriol.

Egyéb hormonális tényezők: A fentieken túl néhány egyéb hormon is részt vesz az
élettani csonthomeosztázis befolyásolásában, ezek hatása mérsékeltnek tekinthető.
 calcitonin → a pajzsmirigy C-sejtjei által termelt peptidhormon, melynek élettani
jelentősége még ma is bizonytalan → elválasztásának legfőbb ingere a Ca-szint
emelkedése, hatására az osteoclastok működése gátlás alá kerül, így a szérum Ca-
szintet csökkentik → a PTH-nal ellentétes hatású, de közelsincs akkora szerepe a
kalciumhomeosztázisban, hiszen a teljes pajzsmirigy-eltávolítás esetén a Ca-szint
élettani tartományon belül marad függetlenül a kialakuló calcitoninhiánytól.
Terápiásan a lazacban megtalálható kalcitonin rekombinánsan előállított formáját
használják, ennek hatékonysága és hatástartama lényegesen magasabb, mint a
humán hormoné → legfőbb indikációját a hypercalcaemiák kezelése jelenti, de
manapság már háttérbe szorult alkalmazása
 glükokortikoidok → a D-vitamin hatásait antagonizálhatják, így reszorpciót
okoznak → emiatt a kortizol túltengésével járó állapotok jellegzetes mellékhatása
lehet az osteoporosis
 ösztrogének → alapvetően reszorpciógátló hatásúak, azáltal, hogy antagonizálják
a PTH csontra gyakorolt hatásait, hatásukra a csontbontó citokinek mennyisége
csökken, a csontépítőké pedig nő. Nőkben a menopauza után kialakuló
osteoporosis legfontosabb oka az ösztrogénhiány → ennek megelőzősére az
utóbbi időkben alkalmaznak ún. szelektív ösztrogénreceptor-modulátorokat,
melyek bizonyos szövetekben (csont) ösztrogénszerű, míg más szövetekben
(emlő, endometrium) antiösztrogén hatásukat fejtenek ki → ilyen vegyület a
raloxifen, melynek egyrészt kedvező szkeletális hatásai vannak, ugyanakkor
sikerrel használható az emlőrák és a méhtestrák megelőzésére is (lásd a megfelelő
tételben!)
 fibroblast növekedési faktor 23 (FGF23) → az osteoblastok, osteocyták és
mesenchymalis sejtek által termelt 251 aminosavból felépülő fehérje természetű
hormon → elsősorban a foszfát metabolzimust szabályozza, azáltal, hogy gátolja
a vesében a nátrium-foszfát kotranszportert, ezáltal a foszfát reabszorpcióját →
másrészt az aktív D3-vitamin képződését is csökkenti → összességbében
hypophosphatemiát és csökkent D3-vitamin szintet idéz elő, mely a
csontmineralizáció ellen hat

Biszfoszfonátok: A csontreszorpció gátlására alkalmas speciális vegyületek, manapság a

leghatékonyabb antireszorptív hatású szerek → szerkezetileg a pirofoszfát szintetikus
származékai, melyek a csontszövetben akkumulálódva szelektíven gátolják az osteoclastok
működését, és csökkentik azok számát is → hatásukra a csont felszívódása csaknem teljes
mértékben gátlódik, csökken a csontból kiáramló Ca mennyisége, ezért nemcsak az
osteoporosis kezelésében, hanem a különböző eredetű hypercalcaemiák esetén is
hatékonyak, az elsőként választandó szerek terápiarefrakter tumoros eredetű
hypercalcaemiák és a Paget-kór kezelésében.
Kinetikájukra jellemző, hogy nagy affinitással képesek a csontszövethez kötődni, felezési
idejük pedig nagyon hosszú, 10-25 év, ezért hatásukat a terápia megszüntetése után is
sokáig kifejtik → adagolásuk emiatt a készítménytől függően hetente, havonta, 3 havonta,
vagy félévente 1x történik oralisan vagy iv. infúzió formájában. A hatásukra kialakuló
csökkent Ca-szint miatt PTH szekréciót válthatnak ki, ami viszont ellensúlyozza a
biszfoszfonátok hatását → ennek leküzdésére többnyire D-vitaminnal együtt adagolják őket,
így szupprimálható a PTH elválasztása.
Prototípus vegyületük az etidronat volt, ennek kedvezőtlen hatása, hogy a mineralizációt
gátolja, mivel a kalciumfoszfát-kristályokhoz kötődve megakadályozza azok növekedését, így
osteopeniát okozhat → emiatt manapság már kevésbé használják, az újabb vegyületeknél ez
a hatás nem tapasztalható, illetve antireszorptív hatásuk is kifejezettebb. Ilyen újabb
származék az alendronat, a zonedronat vagy az ibandronat. A készítmények szignifikánsan
csökkentik mind a vertebralis, mind a csípőtáji törések kockázatát. Ezen szerek sem
mentesek a mellékhatásoktól, leggyakrabban nyelőcsőirritációt okoznak oralis bevitel
mellett. Továbbá a szerek egy jellegzetes mellékhatása az ún. biszfoszfonát-indukált
osteonecrosis az állcsontban, ennek gyakorisága kb. 0,1% → hátterében az áll, hogy
különböző fogászati vagy szájsebészeti beavatkozások után az állcsontban egy körülírt
elhalás jön létre szekveszterképződéssel és gyulladással, mely akár végleges
állcsontdefektusként maradhat vissza → ennek megelőzése érdekében célszerű a
biszfoszfonát kezelés megkezdése előtt a szuvas fogakat eltávolítani és az esetlegesen
fennálló szájüregi gyulladást megszüntetni, valamint a terápia alatt a fogmegtartó,
minimálinvazív beavatkozásokra törekedni.

Denosumab: Monoklonális anti-RANK ligand antitest, mely még a biszfoszfonátoknál is

szelektívebb és erélyesebb reszorpciógátlást eredményez → a RANK ligand gátlása miatt az
osteoclastok differenciálódása és csontlebontó aktivitása megszűnik, így a remodelling
egyensúlya a csontépítés felé billen → ez nemcsak a csonttömeg növelése érdekében
hasznos, hanem alkalmas akár a csontmetasztázisokkal járó fokozott osteolysis gátlására is. A
készítmény sc. injekció formájában használatos félévente 1x adagolva → terápiás indikációi:
1. posztmenopauzális osteroporosis, ha a fenti szerek hatása nem kielégítő; 2. szolid
tumorok csontáttéteinek kezelése; 3. óriássejtes csonttumorok

Osteoprotegerin: Más néven osteoclastogenesis inhibiting factor (OCIF) → a TNF-receptor

családba tartozó glikopeptid, mely a RANK-ligandhoz kötődve megakadályozza a RANK
aktiválta NF-kappa B jelátviteli útvonal aktiválódását és az osteoclastok differenciálódását →
indikációját a csontmetasztázisok és a súlyos osteoporosis jelenti.
Egyéb, nem hormon természetű gyógyszerek:
 cinacalcet → a mellékpajzsmirigy principalis sejtjein lévő Ca érzékelő receptort
gátolják, ezáltal a PTH elválasztását csökkentik → indikációját a krónikus
veseelégtelenségben kialakult szekunder hyperparathyreosis kezelése, valamint a
mellékpajzsmirigy carcinoma adjuváns terápiája jelenti
 thiazid diuretikumok → gátolják a distalis tubulusok luminalis felszínén át Na-
reabszorpciót, ez másodlagosan serkenti a sejtek basolateralis felszínén lévő Na-
Ca-cseretranszportot, ami fokozott Ca-reabszorpciót, csökkent Ca-ürítést fog
eredményezni → indikációját az idiopathiás hypercalciuria jelenti, ahol a
kőképződést hatékonyan képes gátolni
 strontium-ranelát → gátolja az osteoclastok differenciációját, serkenti az
osteoblastok érését, ezáltal elősegíti a csontformációt → jelentős csonttömeg
növekedést eredményez, szignifikánsan csökkenti a csonttörések kockázatát →
mellékhatásként a thromboembóliás szövődmények gyakoriságának fokozódását
írták le

A csont anyagcserére ható gyógyszerek összefoglalása:

 Szelektív COX-2 gátlók

Az NSAID-ok közé tartozó vegyületek, melyek szelektíven képesek gátolni a ciklooxigenáz

enzim 2-es izotípusának működését → ennek az enzimnek alapvetően két izotípusa van:
 COX-1 → konstitutív aktivitású enzim, melynek fontos élettani szerepe van,
többek között megtalálható a gyomor nyálkahártyában, a vesében, az
endothelben és a vérlemezkékben is → ennek az enzimnek a gátlása felelős a
legtöbb mellékhatásért az NSAID-ok kapcsán
 COX-2 → a gyulladásos sejtekben citokinek, endotoxinok hatására indukálódó
enzim, ennek a gátlása eredményezi a szerek terápiás hatását
Ismert ezentúl egy COX-3 izoenzim is, melyet agyi ciklooxigenáznak neveznek, mivel
legnagyobb mennyiségben itt található meg → ennek pontos szerepe még nem
tisztázott.

Az egyes NSAID szerek különböző mértékben képesek gátolni az enzim izotípusait → a

fentiekből belátható, hogy a COX-2 enzim szelektív gátlásával a gyulladásgátló hatás is
szelektívvé tehető, anélkül, hogy kedvezőtlen mellékhatások jelentkeznének → ezen
alapulva születtek meg az ún. szelektív COX-2 gátló vegyületek („-coxibok”) → ezek a
hagyományos NSAID szereknél nagyobb méretű molekulák, így a szűkebb aktív centrummal
rendelkező COX-1 enzimbe nem tudnak illeszkedni, gátló hatásuk csak a COX-2-re terjed ki,
azt mintegy 50x nagyobb mértékben képesek gátolni, mint a hagyományos szerek → emiatt
nagyon ígéretes gyógyszercsoportnak tűntek, viszont a tapasztalatok azt mutatták, hogy a
gyakorlatban mégsem váltak be → habár az ulcerogén hatásuk kedvezőbbnek bizonyult,
vesetoxicitásukban viszont nincs szignifikáns eltérés más NSAID-hoz képest, illetve kiderült,
hogy fokozzák a szívinfarktus kockázatát → ez utóbbi hátterében az áll, hogy míg az endothel
sejtekben a COX-2 gátlás miatt csökken a PGI 2 termelődése, addig a thrombocyták
tromboxán A2 termelése nem változik, ez ugyanis elsősorban COX-1 mediált folyamat →
ennek eredményeképpen egy lokális thromboxán túlsúly alakul ki, melynek hatására az
egyensúly a thrombusképződés irányába tolódik el. Mindezek miatt a szelektív gátlószerek
tartós terápiában való alkalmazása nem javallott, csak rövid ideig használhatóak az NSAID
szerekkel megegyező indikációkban (lásd a megfelelő tételt!)
Ezen túlmenően, a szelektív COX-2 gátlóknak van egy speciális alkalmazási területe, ugyanis
használhatóak a coloncarcinoma adjuváns kezelésére → ennek háttere az, hogy kimutatták a
COX-2 enzim overexpresszióját mind a vastagbélrákban, mind annak precancerosus
állapotban, a FAP szindrómában → az így keletkező PGE 2-nek carcinogén hatásai vannak,
serkenti a daganatos angiogenezist, illetve csökkenti a daganatellenes immunválasz
mértékét → emiatt ilyen esetekben indokolt lehet a COX-2 gátlók alkalmazása a megfelelő
terápiás protokollok kombinálásával.

A szerek prototípus vegyülete a celecoxib volt, majd sorra jelentek meg az újabb
származékok, úgymint a rofecoxib és a valdecoxib, ez utóbbiakat, azonban a fent említett
mellékhatások miatt kivonták a forgalomból. Ezek mellett vannak egyéb, nem teljesen
szelektív gátlószerek is, melyek hatása kiterjed ugyan a COX-1 enzimre is, viszont annál jóval
hatékonyabban gátolják a COX-2 enzimet → ilyen vegyületek a nimesulid és a meloxicam
(lásd az oxicamoknál).

Calcium antagonisták

A Ca fiziológiás szerepe az élő szervezetben meglehetősen sokrétű, ez a legnagyobb

mennyiségben megtalálható ion, melynek jó része a csontokban hidroxi-apatit formájában
van jelen és a csontszövet szervetlen, mineralizált állományának fő alkotója → ezen
strukturális szerepe mellett számos más folyamat szabályozásában vesz részt:
 izomszövet elektromos excitabilitása, jelenléte következményes kontrakciót vált
ki a harántcsíkolt és a simaizomban
 endogén mediátorok vezikuláris transzportja és exocitózisa →
neurotranszmitterek, hormonok felszabadulását biztosítja
 sejthalál kiváltása → képes aktiválni a kalpainoknak nevezett fehérjéket, ezek
cisztein-proteáz enzimek, melyek a kaszpázoktól függetlenül képesek apoptotikus
sejthalált provokálni
 szekunder messenger funkció az immunrendszer sejtjeiben

⇓
mindezek miatt a Ca sejten belüli koncentrációja igen szigorúan szabályozott,
nanomolos nagyságrendben mérhető → energiaigényes pumparendszerek tartják
fenn a nagy gradienst az EC térhez képest
A szervezetben többféle Ca-csatorna megtalálható, terápiás szempontból a legjelentősebb az
L-típusú, feszültségfüggő csatorna, ennek gátlószerei a cardiovascularis rendszer
betegségeiben használatosak különféle indikációkban → a csatornára jellemző, hogy
aktivációja hosszan tartó, nagy amplitúdójú Ca-áramot eredményez, nyitási küszöbe viszont
magas → egyaránt megtalálhatók a szívizmon, a vázizmon és a simaizom sejteken is. A
cardiovascularis rendszeren ható csatornagátlókat szerkezetük alapján 3 nagy csoportba
tudjuk sorolni:
 fenilalkilaminok → prototípus vegyülete a verapamil, ez volt az elsőként használt
szer, elsősorban a szíven hat
 dihidropiridinek → alapvegyülete a nifedipin, de ma már sok újabb származék
tartozik ide → vascularisan szelektív szerek
 benzothiazepinek → legfontosabb a diltiazem, mely tulajdonságait tekintve az
előbbi két csoport között foglal helyet. Ezt a három szert együttesen, mint I.
generációs Ca-csatorna blokkoló tartják számon.

Farmakológiai hatások: Alapvetően 3 terápiás hatásukat használják ki a klinikai

gyakorlatban:
  antiarrythmiás hatás → frekvenciafüggő (use-dependens) módon gátolják a szív
Ca-csatornáit, a nodalis szövetekben lassítják a spontán diasztolés depolarizáció
kialakulását (chronotropia), így bradycardiát és az AV-átvezetés megnyúlását
(negatív dromotropia) okozzák → legerősebb hatása a verapamilnak (Isoptin,
Chinopamil) és a diltiazemnek (Dilzem, Blocalcin) van, legfőbb indikációjukat az
AV-nodalis reentry tachycardia és a pitvarfibrillatio jelenti, mindkettőben
csökkentik a supraventricularis és a kamrai frekvenciát
 antianginás hatás → részben bradycardizáló, részben a szívizomra gyakorolt
negatív inotrop hatásuk miatt a szívizom oxigénigényét csökkentik → itt szintén az
előbbi két szer hatékony, mind a stabil, mind a Prinzmetal-angina kezelésében
használhatóak. A DHP-k értágító hatásuk miatt a perifériás ellenállást, és így a szív
utóterhelését is csökkentik, emiatt viszont a szimpatikus idegrendszer reflexes
módon aktiválódik, ez ellensúlyozza a szív munkaigényének csökkenését, így ezek
a szerek ebben az indikációban nem hatékonyak.
 antihypertensiv hatás → elsődlegesen az artériák simaizmain lévő Ca-
csatornáinak gátlása révén perifériás vasodilatatiot hoznak létre, ez
vérnyomáscsökkenést eredményez → ebben az indikációban a DHP-k a
legerőteljesebb ható vegyületek, bázisszernek számítanak, többnyire más
antihypertensivumokkal kombinációban alkalmazzák őket

Az egyes csoportok eltérő szelektivitását az ún. vascularis/cardialis szelektivitási hányadossal

jelöljük, ez a verapamil esetén 1, míg a DHP-eknél jóval 1 fölötti → ennek hátterében a
vegyületek kötődési sajátosságai állnak → az L-típusú Ca-csatorna egy 5 alegységből álló
transzmembrán fehérje, melynek ioncsatorna részét az α 1 alegység alkotja, ezen található a
vegyületek receptora is → a verapamil kötőhelye az alegység intracelluláris részén, a
citoplazmához közeli oldalon található, kötődése is a sejtmembránon való átjutást követően
a citoplazma felől történik → gátló hatása annál nagyobb mértékű, minél aktívabb a
csatorna, vagyis minél nagyobb a nyitási frekvenciája → ez magyarázza a use-dependens
hatását, ugyanis tachyarrythmia esetén a csatorna gyakrabban nyílik meg, ilyenkor több
verapamil molekula tud bejutni, így a frekvenciacsökkentő hatása is kifejezettebb lesz →
ugyanakkor nyugalmi szívfrekvencia mellett gyakorlatilag nincs ilyen hatásuk. Ezzel szemben
a DHP-k kötőhelye a csatorna könnyebben hozzáférhető, extracelluláris oldalán található, az
inaktív csatornákhoz is képesek hozzákötni, így nyugalmi állapotban is hatékonyak tudnak
lenni.
A szerek kötődését a csatorna feszültségfüggő állapota is befolyásolja → a DHP-ek kötődését
a csatorna depolarizált állapota elősegíti, ezzel magyarázható a szerek nagymértékű
vascularis szelektivitása, a simaizomsejtek nyugalmi membránpotenciálja ugyanis valamivel
kisebb (-60 mV), mint a szívizomé (-80 mV).
A diltiazem kötődésének helye még nem teljesen világos, feltételezhetően a DHP-khez
hasonlóan az extracelluláris oldalon található, ennek ellenére kardioszelektív szernek
minősül, hatásai a verapamilhoz hasonlóak.
 A Ca-csatorna blokkolók eltérő szöveti szelektivitása:

A klinikumban alkalmazott DHP-ek hatástartam, lipofilitás és vazoszelektivitás tekintetében

jelentősen különböznek egymástól, ezért generációkba szokás osztani őket:
 I. generációs szerek → rövid hatástartamúak, féléletidejük néhány órában
mérhető, vazoszelektivitásuk alacsony, ezentúl kifejezett mellékhatásokkal bírnak
→ ezek miatt manapság már ritkán használtak
o nifedipin (Corinfar, Cordaflex) → gyors vérnyomáscsökkentő hatással bír,
sokáig nagyon gyakran alkalmazott szer volt az angina, a hypertonia és a
perifériás érbetegségek kezelésében, de az utóbbi évek tanulmányai
rámutattak arra, hogy súlyos mellékhatásként a cardiovascularis
mortalitást emelheti → ennek hátterében egyrészt a hirtelen vasodilatatio
miatt létrejövő reflexes szimpatikus aktiválódás áll, mely tachycardiát és
anginát provokálhat. Másrészt mivel a nifedipin hatástartama rövid, ezért
az este bevett tabletta hatása reggelre már elmúlik, így az ilyenkor fellépő
fiziológiás vérnyomás-emelkedéssel szemben nem véd → ez a diurnális
ingadozás során a legkritikusabb időpont. Ezek miatt a nifedipin helyét
egyre inkább a hosszabb hatástartamú szerek veszik át, illetve vannak
lassított hatóanyag-felszabadulású, ún. retard készítmények is (Cordaflex
retard).
o nicardipin → előbbihez hasonló, Magyarországon nincsen forgalomban
 II. generációs szerek → felezési idejük 8-12 óra, vazoszelektivitásuk magas
o nimodipin (Nimotop) → az agyi erek iránti érzékenysége nagy, ezért jól
használható cerebralis keringési zavarok esetén, illetve speciális
indikációját jelenti a subarachnoidealis vérzés, ugyanis képes megelőzni az
azt követő vasospasmust és secunder ischaemiát.
o nisoldipin (Baymycard) → a legnagyobb érszelektivitással bíró szer, V/C
hányadosa 500
o isradipin (Lomir) → vérnyomáscsökkentő hatása mellett kedvező hatást
gyakorol a lipidszintekre is, az LDL és a VLDL koncentrációját csökkenti, a
HDL-ét növeli → emiatt alkalmazása különösen előnyös a
hyperlipidaemiával szövődő hypertensio kezelésében
 III. generációs szerek → hosszú hatástartamúak, nagy vazoszelektivitással és kevés
mellékhatással bírnak → hosszú felezési idejük az ún. membrán-release
kinetikájuknak köszönhető → ez azt jelenti, hogy lipofil jellegük miatt a sejtek
lipoprotein membránjához kötődnek, ott felhalmozódnak és egyenletesen
szabadulnak fel
 o amlodipin (Norvasc)→ lassabban kialakuló, de igen tartós hatású szer,
felezési ideje 30-50 óra
o lacidipin (Lacipil)→ erősen lipofil jellegű vegyület, mely az
atherosclerotikus erek falába bediffundálva egy membrándepót képez,
melyből elnyújtottan szabadul fel, emellett antiproliferatív hatássa bír a
plakkon belül → atherosclerosissal társuló hypertonia kezelésében
használatos
o lercanidipin (Lercaton) → az egyik legkiválóbb tulajdonságú Ca-csatorna
blokkoló szer, számos kedvező hatással bír:
 hosszú hatástartamú, egyenletes vérnyomáscsökkentést biztosít,
nincs frekvenciaemelő és szimpatikus tónusfokozó hatása
 az érfali simaizomzathoz két nagyságrenddel kisebb
koncentrációban kötődik, mint a szívizomsejtekhez, ezért terápiás
dózis mellett nincs negatív inotrop hatása
 erősen lipofil, a lacidipinhez hasonlóan az atherosclerotikus
erekben is tartós Ca-csatorna gátlást hoz létre
 a vesében az efferens arteriola szelektív dilatációját okozza, emiatt
az intraglomerulális nyomás csökken, a proteinuria pedig
mérséklődik → ellentétben más DHP-nel a vesefunkciót hosszú
távon sem rontja, ezért kifejezetten előnyös a használata diabetes
nephropathia, krónikus veseelégtelenség esetén
 bizonyítottan javítja az endothel diszfunkciót
 mellékhatásspektruma a legkedvezőbb az összes DHP-t tekintve

Szintén egy új készítmény a DHP-k közül a clevidipin, mely egy nagy vascularis
szelektivitású Ca-csatorna gátló, szívizomra gyakorolt hatása gyakorlatilag nincs,
továbbá a vénás kapacitáserekre sincs hatással, nem befolyásolja a preloadot → a
vérben és az EC térben észterázok hatására metabolizálódik, a májfunkciótól és a
vesefunkciótól teljesen függetlenül, ugyanakkor féléletideje rövid, kb. 15 perc → csak
iv. kiszerelése létezik, gyors vérnyomáscsökkenést eredményez → hipertenzív
sürgősségi helyzetekben használható.

A leggyakrabban használt DHP vegyületek dozírozása és indikációi:

Farmakokinetika:
 oralisan adva jól felszívódnak, de jelentős first pass effektusuk van, ami
biohasznosulásukat csökkenti → felszívódást követően gyorsan elérik
csúcskoncentrációjukat → iv. elérhető készítmények: verapamil, nimodipin,
nicardipin, nifedipin
 jelentős mértékű plazmafehérje kötődés jellemzi őket
 májban metabolizálódnak, bomlástermékeik inaktívak vagy gyenge hatásúak → a
verapamil és a diltiazem a CYP3A4 enzimet gátolják, így kinetikai interakcióba
léphet más gyógyszerekkel

Mellékhatások:
 a DHP-ek esetében az értágulat következtében fejfájás, kipirulás, palpitáció,
bokatáji oedema (leggyakoribb), fáradtság, szédülés jelentkezhet. Ritka
mellékhatásként előfordulhat hepatitis, cataracta, gynecomastia vagy
agranulocytosis. A nifedipin esetében a fent említett cardiovascularis
szövődményt is figyelembe kell venni. A mellékhatásspektrum tekintetében az
amlodipin a legjobban tolerálható szer.
 a verapamil legfőbb mellékhatását a székrekedés és a hányinger jelenti

A szerek akut túladagolása súlyos hypotensiot, AV-blokkot és erős cardiodepressiot

okoz, ennek kezelésére iv. Ca-szupplementációra (2-10 g), pozitív inotrop hatású
adrenalinra és vasconstrictor vasopresszinre van szükség. A szívre gyakorolt hasonló
hatásai miatt β-blokkolókkal együttes adása kerülendő, mivel súlyos bradycardiát és
komplett AV-blokkot válthatnak ki.

Egyéb szerek:
 difenilpiperazinok → ide tartozik a cinnarizin és a flunarizin → előbbi egy
antihisztamin hatású vegyület, a H1 receptor gátlása révén elsősorban az utazással
kapcsolatos hányinger csillapításában használatos. Értágító hatása elsősorban az
agyi ereken jelentkezik, javítja az agy oxigénellátását, így ischaemia esetén
hatékony lehet. A flunarizint a migrén profilaxisában használják.
 pinaverin → a GI simaizomra szelektív gátlószer, ennek hátterében a gyomor-
bélrendszerből való rossz felszívódása áll, így szív- és érhatásokkal gyakorlatilag
nem is rendelkezik → elsősorban motilitászavarok, meteorismus esetén
használatos
 mibefradil → A T-típusú Ca-csatornákra szelektív, régebben használatos volt az
angina és a hypertensio kezelésére, de más szerekkel (pl. digoxin, cyclosporin,
egyéb Ca-csatorna gátlók) adott súlyos interakciói miatt kivonták a forgalmazás
alól
 24. tétel

Növényi alkaloidok, antibiotikumok, hormonok és

egyéb szerek a daganatok kezelésében

A daganatkemoterápiáról szóló általános bevezetőt lásd a megfelelő tételben!

Növényi alkaloidok: Természetes növényi eredetű vegyületek, valamennyien az

antiproliferatív kemoterapeutikumok közé tartoznak → alapvetően két nagy csoportra
oszthatók: a mikrotubuláris rendszer gátlószerei és a topozimeráz inhibitorok → előbbiek a
mitotikus orsó dinamikus instabilitásának sértésén keresztül hatnak, ide tartoznak a vinca-
alkaloidok és a taxánok, míg utóbbiak a DNS-replikációban részt vevő topoizomeráz I és II
enzimek gátlásával működnek, ide tartoznak a podophyllotoxinok és a camptothecin
alkaloidok.

Vinca-alkaloidok: A tubulin monomerekhez hozzákötődve gátolják a mikrotubuláris

polimerizációt, ezáltal akadályozzák a sejtek osztódását, a phagocytosist és a
vezikuláris transzportot → fázisfüggő módon hatnak, csak a sejtciklus M-fázisában
lévő szerek érzékenyek rájuk. Széleskörű indikációban használatosak, többek között a
fej-nyaki tumorok, leukémiák, lymphomák és csírasejtes daganatok esetén.
Mellékhatásként legfontosabb a neurotoxicitás, ugyanis a neuronokban különösen
fontos az axonális transzport, ennek hiányában atrophia és apoptosis alakul ki. A
család prototípus vegyülete a vinblastin, de ide sorolható még a vincristin és a
vinorelbin is → az egyes szerek szerkezetileg minimálisan térnek el, viszont
hatásspektrumuk lényegesen különbözhet.

Taxánok: Az előbbiekkel ellentétesen hatnak, a polimerizált mikrotubulusokhoz

kötődve gátolják azok lebomlását, stabilizáló hatásúak („freezing”), ezáltal
felfüggesztik a sejtek osztódását és szekréciós tevékenységüket → szintén fázisfüggő
citotoxikus szerek. A két legfontosabb képviselőjük a docetaxel és a paclitaxel → a
kettő között a legnagyobb különbség a kinetikájukban rejlik, utóbbi eliminációja
nulladrendű kinetikát követ, ezért a dózis kismértékű emelése is jelentős plazmaszint-
emelkedést okozhat, így jóval veszélyesebb szer. Ezzel szemben a docetaxel
clearance-e állandó, toxicitási veszélye kisebb. Mellékhatásként itt is a neurotoxicitás
a legfontosabb, emellett myeloszuppresszív, allergizáló hatásúak, valamint a
docetaxel esetén időnként súlyos folyadékretenció alakulhat ki. Elsősorban emlő- és
ovariumdaganatok kezelésében használatosak.

Podophyllotoxinok: A topoizomeráz II enzim gátlásán keresztül hatnak → normálisan

ez az enzim a sejtproliferáció során a DNS hasításában és újraegyesítésében játszik
 szerepet, gátlásával károsodik a DNS és leáll a sejtosztódás → az enzim leginkább a
ciklus S fázisában aktív, ezért ezek a szerek elsősorban ilyenkor hatnak, a
nyugalomban lévő sejtekre gyakorolt hatásuk csekély, emiatt viszonylag kevés
mellékhatással bírnak, jól tolerálhatóak. A két legfontosabb ide tartozó szer az
etoposid és a teniposid, mindkettőt Hodgkin-lymphomákban és kis sejtes tüdőrákban
használják. Mellékhatásként a kemoterápiás szerekre jellemző általános hatások
jelentkezhetnek.

Camptothecinek: Topoizomeráz I gátlók, hatásuk az előbbi csoporttal megegyező,

viszont mivel ez az enzim a nyugalmi állapotú sejtekben is aktív, ezért mellékhatásaik
is szélesebb spektrumot ölelnek fel. Ide tartozik a topotecan és az irinotecan, előbbit
az ovarium és a tüdő, utóbbit a colon carcinomáinak kezelésében használják. Két
fontos mellékhatásuk van: az esetek 20%-ában súlyos neutropeniát okoznak,
valamint jelentős GI toxicitásuk miatt koleriform hasmenést provokálnak.

Tumorellenes antibiotikumok: Az antibiotikum elnevezés kissé megtévesztő, arra utal,

hogy ezek szerek olyan természetes eredetű, biológiailag aktív hatóanyagok, melyeket
különféle baktériumok vagy gombák választanak ki, valójában antibakteriális hatással nem
rendelkeznek.

Antraciklinek: A Streptomyces fajok által termelt, ciklusfüggetlen módon ható

citotoxikus antibiotikumok → szerkezetileg közös bennük az antraciklin váz, mely egy
síkban található 4 tagú aromás gyűrűs szerkezet, ehhez alkil-oldallánc és aminocukor
kapcsolódik. Manapság az alkiláló ágensek mellett a második legszélesebb körben
használt kemoterápiás szerek. A legfontosabb ide tartozó szerek a doxorubicin
(adriamycin), a daunorubicin, az idarubicin és az epirubicin.

hatásmechanizmus: Alapvetően 3 molekuláris szintű hatása van:

 képesek beépülni a DNS kettős hélixének nagy árkaiba
(interkaláció), ezzel a DNS fragmentációját eredményezik
 topoizomeráz II gátlás → a podophyllotoxinokhoz hasonlóan
gátolják az enzim működését
 szerkezetükből adódóan metabolizmusuk során szabad gyökök
felszabadítására képesek, melyek lipid- és DNS peroxidáción
keresztül károsítják a sejtet
Ezen széleskörű hatásai miatt nagyon sikeres szerek, egyaránt hatékonyak
a lymphoproliferatív és a szolid tumorok kezelésében → egyedüli
dózislimitáló tényezőjük a specifikus mellékhatásaik.

mellékhatások: Akut mellékhatásként a myelotoxicitás a legfontosabb, a

csontvelői sejtek különösen érzékenyek az antraciklinek iránt, ezért súlyos
leukopenia alakulhat ki → ennek kivédésére a szereket havonta egyszeri
infúziós kezelés formájában adagolják. A hosszan tartó kezelés hatására az
antraciklinek a szívizomban akkumulálódnak, ezért krónikus mellékhatásként
 cardiomyopathiát okoznak → ennek hátterében a szabad gyökök
felhalmozódása áll, ugyanis a szívizomsejtek antioxidáns aktivitása elmarad
más sejtekéhez képest → ennek megelőzésére két lehetőség áll
rendelkezésre: az összdózis limitálása max. 450 mg/m 2-ben, valamint a
dexrazoxan nevű vegyület alkalmazása → ez egy antioxidáns hatású szer, mely
az antraciklinek vasfüggő szabadgyök-termelését gátolja anélkül, hogy a
daganatellenes hatásban változás történne.

Bleomycin: Szintén egy Streptomyces faj által termelt citotoxikus glikopeptid →

mechanizmusának lényege, hogy a sejten belüli Cu 2+ és Fe2+ ionokkal kelátot képez,
majd szabad gyököket szabadít fel, ezek a DNS peroxidációja útján egyszeres és
kettős lánctöréseket generálnak. Ezentúl az antraciklinekhez hasonlóan interkalálódó
ágens. Jelentős aktivitással bír a germinális tumorokkal szemben, valamennyi
kombinációs protokoll részét képezi. Legfontosabb mellékhatását a tüdőfibrosis
jelenti (első jele a száraz köhögés), ennek gyakorisága 5-10%, mortalitása pedig kb.
1%. Szintén jellegzetes, hogy alkalmazása mellett szokatlan bőrtünetek jelentkeznek
(tenyéri és talpi vesiculák, hyperkeratosis).

Actinomycin D: Interkalálódó ágens, a DNS guanin-citozin bázispárjai közé épül be

és gátolja a DNS-függő RNS-szintézist, nagyobb dózisban pedig a DNS szintézist is
gátolja.

Hormonális terápia: Alapját az jelenti, hogy bizonyos daganatok (emlő, prosztata,

endometrium, ovarium) érzékenyek a hormonális környezetre, a hormonok hatására a
daganatok növekedése és inváziója zajlik le → ezek gátlásával célzott, citosztatikus terápiás
lehetőség áll rendelkezésre.

glükokortikoidok: A lymphocyták proliferációjára kifejtett gátló hatásuk miatt

hatékonyak lehetnek bizonyos lymphoproliferatív daganatok kombinációs
kezelésében → elsősorban ALL-ben használatos, de csak akkor hatékonyak, ha a
sejtekben megvan a receptoruk. Leggyakrabban dexamethasont és prednisolont
használnak erre a célra.

antiösztrogének: Az ösztrogéndependens emlőcarcinoma modern kezelésében

használatosak → a hormonhatás gátlására több lehetőség is van:
 ösztrogén receptor antagonisták → kompetitív módon gátolják az
ösztradiol receptorokat, pontosabban ún. szelektív ösztrogén-receptor
modulátorok (SERM) → a posztmenopauzális, receptor pozitív emlőrák
műtét utáni adjuváns kezelésében használatosak. A prototípus vegyület a
tamoxifen (Zitazonium) volt, ennek hátránya, hogy az endometriumban
található receptorokon parciális agonista hatású, ezért ott hyperplasiát
okoz, valamint megnöveli a carcinoma kifejlődésének kockázatát.
Kedvezőbb hatású a raloxifen, melynek nincs hatása az endometriumra,
 ezt a szert inkább profilaktikusan adják BRCA1 pozitív mutációk esetén,
akár 80%-al is képes csökkenteni az invazív emlőrák gyakoriságát. A
raloxifen speciális indikációját a posztmenopauzális osteoporosis kezelése
jelenti (lásd ott!). Egy harmadik ide sorolható szer a fulvestrant, mely az
előbbiekkel ellentétben egy nem szteroid típusú gátlószer → univerzális
receptor antagonista, az előbbiek hatástalansága esetén használják.
Mellékhatásként többnyire vasomotoros tünetek (hőhullám, verejtékezés,
kipirulás), hajhullás, folyadékretenció és thromboembóliás szövődmények
alakulhatnak ki.
 aromatáz inhibitorok → az ösztrogének képződését gátolják a
petefészekben, a zsírszövetben és a mellékvesében, hatásukra az
ösztrogén plazmaszintje gyakorlatilag nullára csökken (kémiai kasztráció)
→ ide tartozik az anastrazol és a letrozol → mindkettő jól tolerálható szer,
a tamoxifen rezisztens előrehaladott emlőrák kezelésében használatosak

antiandrogének: Az előbbiek analógiája alapján a prosztatadaganat hormonfüggő

növekedését gátolják:
 tesztoszteron receptor antagonisták → a tesztoszteron és a
dihidrotesztoszteron kötődését gátolják a szöveti androgénreceptorokhoz
→ ide tartozik a flutamid, a nilutamid és a bicalutamid
 5-α reduktáz gátlók → a DHT képződését akadályozzák meg, melynek
biológiai potenciálja sokszorosa a tesztoszteronénak → elsősorban a BPH
kezelésében használatos finasterid tartozik ide

Ide tartoznak még a GnRH agonista és antagonista analógjai, ezek leírását lásd a
megfelelő tételben!

Egyéb szerek: Számos újabban bevezett szer tartozik ide, eltérő és sokszor pontosan nem
ismert hatásmechanizmussal, többségük a biológiai terápia részét képezi.

monoklonális antitestek: Elsősorban immunológiai indikációkban használatosak

(lásd ott), daganatellenes hatásuk csak másodlagos.
 rituximab → CD20 ellenes antitest, szelektíven a B-sejtek felszínéhez
kötődik és gátolja azok aktivációját és osztódását → B-sejtes lymphomák
kezelésében használatos kombinálva citotoxikus szerekkel
 trastuzumab (Herceptin)→ támadáspontját az EGFR receptorcsaládba
tartozó Her2 fehérje jelenti → ennek gátlása apoptosist indukáló és
proliferációt gátló hatású → indikációját a Her2 overexpresszált emlőrák
kezelése jelenti → legfőbb mellékhatását cardiotoxicitása jelenti, a
betegek 20%-ában akut bal kamra elégtelenség alakul ki
 cetuximab → kiméra egér/humán monoklonális antitest, mely az EGFR
erb1 receptort gátolja → más citotoxikus szerekkel kombinációban fej-
nyak laphám carcinomák, metasztatikus colon carcinoma kezelésében
használják
  bevacizumab (Avastin) → VEGF gátlószer, a daganatok angiogenezisét,
növekedését gátolja, továbbá metasztázis képződés elleni hatással bír →
vastagbél, emlő és kis sejtes tüdődaganatok kezelésében használatos →
mellékhatások: tüdővérzés (az esetek 2%-ában súlyos, fokozott
vérzéshajlam esetén nem alkalmazható); hypertensio (endothelialis NO
szintézis gátlása miatt); thromboembóliás szövődmények

tirozin-kináz inhibitorok: Kis molekulájú, szájon át is adagolható vegyületek, melyek a

tirozin-kináz aktivitását és jelátviteli útvonalát gátolják
 imatinib → ez volt az elsőként alkalmazott ilyen szer, áttörést jelentett a
célzott kemoterápiás kezelésben → célpontját a Bcr/abl átrendeződés
(Philadelphia-kromoszóma) kapcsán kelektező konstitutív aktivitású fúziós
tirozin-kináz jelenti, hatására a sejtek apoptosisa következik be →
indikációk: CML, GI stromalis tumorok
 erlotinib → EGFR gátló, kis sejtes tüdőrák kezelésében használják
 sorafenib → multikináz inhibitor, valamint gátolja a sejten belüli Raf
aktivitását → előrehaladott máj- és veserák kezelése

Ide tartoznak még bizonyos citokinek (interferonok, interleukinek), szintetikus

immunmodulátorok és a BCG is, ezek leírását lásd a megfelelő tételben!

Egy viszonylag új, rendkívül ígéretes daganatellenes terápiás lehetőséget jelentenek az ún.
immunellenőrzőpont-gátló vegyületek, melyek a szervezet saját daganatellenes
immuválaszának felerősítésén keresztül fejtik ki hatásukat → amikor az immunrendszer
daganatsejtekkel találkozik, akkor az antigénprezentáló sejtek feldolgozzák a tumorsejtekből
kijutó fehérjéket, ezek a nyirokutakon keresztül bejutnak a nyirokcsomókba, ahol a fő
hisztokompatibilitási komplex (MHC) molekulákon keresztül bemutatják a tumorból
származó peptideket a T-sejteknek → a megfelelő antigént felismerő T-sejtek ezáltal
aktiválódnak és klonálisan felszaporodnak, majd a nyirokutakon, illetve a vérkeringésbe
bekerülve eljutnak a primer tumorba és az áttétekbe is, ott beszűrik a daganatot, majd
elpusztítják a felismert tumorsejteket → a T-sejtek aktivált állapotba kerüléséhez aktiváló
szignálok jelenlétére és gátló szignálok hiányára van szükség, ezeket összefoglaló néven
immunellenőrzési pontoknak hívjuk, közülük a két legfontosabb a citotoxikus T-limfocita
antigén (CTLA-4) és a programozott sejthalál-fehérje/-ligandum (PD-1/PD-1L) útvonalak.
A CTLA-4 egy T-sejt-receptor, mely a nyirokcsomókban, a T-sejt-aktiváció kezdeti fázisában
blokkolja a T-sejt aktivációt és proliferációt → gátlása akadályozza a T-sejtaktiváció és -
proliferáció blokkolását, így potenciálisan növeli a T-sejtek képességét a tumorsejtek
elpusztítására. A PD-1 ellenőrzési pont szintén egy T-sejt-receptor, amely a T-sejtek
életciklusának egy későbbi szakaszában, a perifériás szövetekben, a tumor környezetében
gátolja az effektor T-sejteket. Ha a PD-1-receptor a daganatsejteken gyakran kifejeződő
ligandumaihoz (PD-L1, PD-L2) kapcsolódik, a PD-1 útvonal a T-sejt-receptor (TCR) útvonallal
együtt aktiválódva gátolja a T-sejtek proliferációját, citokintermelését, összességében a
tumorellenes immunválaszt.
Az immunellenőrzőpont-gátlók olyan rekombináns humán vagy humanizált monoklonális
antitestek, amelyek a T-sejt-gátló szignálokat blokkolva fokozzák a T-sejt mediált
immunválaszt → jelenleg forgalomban lévő készítmények:
 CTLA-4 gátlók → 2011-ben az első immunellenőrzőpont-gátlóként jelent
meg az ipilimumab, melyet metasztatikus melanomában alkalmaznak,
drámaian megnövelve annak túlélési arányait
 PD-1 gátlók → ide tartozik a nivolumab és a pembrolizumab, melyek
együttesen hatféle daganatos betegség esetén engedélyeztek (adjuváns és
metasztatikus melanoma, fej-nyak laphámsejtes karcinóma, nem kissejtes
tüdőrák, vesesejtes karcinóma, uroteliális karcinóma, klasszikus Hodgkin-
limfóma) → a nivolumab kombinációja ipilimumabbal további túlélési
előnyt jelent bizonyos daganatok esetén
 PD-1L gátlók → a csoport legújabb tagjai, ide sorolható az atezolizumab,
melyet követett az avelumab és a durvalumab megjelenése →
indikációjukat az előrehaladott nem kissejtes tüdőrák és uroepitelialis
carcinoma jelenti

Természetesen az új hatásmechanizmus mellett új, korábban akár nem tapasztalt

mellékhatások megjelenésével is kellett számolni. Az immun checkpoint inhibitorok
hatása nem korlátozódik a tumorspecifikus T-sejtekre, azaz nem tumorspecifikus im-
munreakciókat is aktiválhatnak az egészséges szövetekben, szervekben. Ilyen ún.
immune-related nemkívánatos eseményeket immunellenőrzőpont-gátló kezelés után
a legtöbb szervben tapasztaltak. Leggyakrabban dermatológiai mellékhatásokról
számoltak be, mint pruritus, mucositis (megközelítőleg 68%-ban az anti-CTLA-4
kezelés mellett), gasztrointesztinális mellékhatások, mint hasmenés, immunmediált
colitis akár a betegek 40%-ánál megjelenhet ipilimumab alkalmazása mellett. Kevésbé
gyakori a hepatotoxicitás, endocrinopathiák, pneumonitis, ritka a vesetoxicitás,
pancreatitis, neurotoxicitás, kardiovaszkuláris toxicitás, hematológiai eltérések, és
okuláris eltéréseket is leírtak.

Hánytatók és hányáscsillapítók
A hányás egy bonyolult reflexes folyamat, egyfajta védekezési mechanizmusként fogható fel,
mely során a szervezet próbál megszabadulni a tápcsatornába került nem megfelelő
mennyiségű vagy minőségű tápláléktól és potenciálisan toxikus anyagoktól → a hányinger és
a hányás nagyon gyakori tünetek, hátterükben állhatnak gyógyszerek mellékhatásai,
fertőzések, idegrendszeri folyamatok (meningitis, intracraniális nyomásfokozódás), a
vestibularis rendszer dysfunctioja, terhesség, irradiatio és chemoterápia.
A hányás kiváltásában számos anatómiai régió és receptoriális hatás együttesen vesz részt →
központja a nyúltvelő formatio reticularisában (area postrema) található, mely nagy számban
tartalmaz M1, H1, 5-HT3 és neurokinin-1 (NK-1) receptorokat → ez a legfőbb funckionális
központ, melyhez különböző forrásokból érkeznek afferensek:
 kemoszenzitív trigger zóna → a IV. agykamra alapján elhelyezkedő terület, mely a
vérben és a cerebrospinalis folyadékban keringő kémiai anyagokat érzékeli →
mivel a vér-agy gáton kívül helyezkedik el, ezért az irritáns anyagok könnyen
elérik ezt a területet, így hányást provokálnak → dominánsan dopamin D 2, 5-HT3,
NK1 és opioid receptorok találhatók itt
 vestibularis rendszer → a belső fül labirintusának izgalma az agytörzsi vestibularis
magvak aktivációját okozza, ez direkt módon aktiválja a hányásközpontot → ez a
mechanizmus áll a hátterében a tengeri és légi betegségben kialakuló hányásért,
döntően H1 és M1 receptorok által mediáltan
 visceralis területek, elsősorban GI tractus → helyi irritánsok hatására szerotonin
szabadul fel, mely vagus afferenseken keresztül aktiválja a központot (5-HT3)
 garat fala → visceralis afferenseken (n. glossopharyngeus és n. trigeminus)
keresztül a nucleus tractus solitarii izgalma jön létre
 magasabb agyi központok → különféle szenzoros ingerek (vizuális, audiális,
fájdalom, szag) hatására aktiválódnak, és közvetlenül hatnak az area postremára
Hánytatók: Manapság a hánytatás jelentősége csekély, a legújabb tanulmányok szerint a
túlélést nem befolyásolja, ezért egyáltalán nem javasolt, helyette inkább a gyomormosás
ajánlott → ha mégis szükséges, akkor elsőként nem specifikus módszereket kell alkalmazni a
garatfal mechanikus ingerlésével vagy langyos konyhasóoldat öblögetésével → a gyógyszeres
hánytatás sürgős esetekben jön szóba, erre a célre két szer használható: az ipecacuanha
(emetin) és az apomorphin → előbbi hatása dózisfüggő, kis adagban köptető (lásd ott!),
emeticus hatása csak nagyobb dózisok mellett jelentkezik, részben centrális, részben
perifériás komponensek révén. Az apomorphin egy félszintetikus morphinszármazék,
melynek D2-agonista hatása valamennyi morphinvegyület közül a legerősebb (ezen hatása
miatt ma a Parkinson-kór terápiájában használják).

Hányáscsillapítók: Sokféle szer tartozik ide, melyeket a receptoriális

hatásmechanizmusuk alapján tudunk osztályozni:

1. 5-HT3 receptor antagonisták: Szerkezetileg szerotonin analóg vegyületek, melyek

a hányásközpontban és a kemoszenzitív trigger zónában lévő receptorok gátlása
révén fejti ki a hatásukat, emellett a perifériás vagus afferenseket is blokkolják →
legfőbb indikációjukat a daganatkemoterápiás szerek okozta hányás csillapítása
jelenti, ezek ugyanis szerotonint szabadítanak fel a bélnyálkahártyából és
mellékhatásként hányást provokálnak → emellett hatékonyak még postoperatív
és postirradiációs hányások kezelésére is. Az oesophagus és a gyomor motilitását
nem befolyásolják.
Az ide tartozó vegyületek az ún. „setronok”, prototípusuk az ondansetron
(Emetron), illetve újabb származékai a tropisetron, a granisetron és a dolasetron
→ ezeket a szereket mind iv., mind oralisan alkalmazzák. A palonosetron csak
intravénásan adható, ennek viszont felezési ideje hosszabb, valamint nagyobb a
receptorhoz való affinitása is.
Mellékhatásaikat tekintve jól tolerált szerek, többnyire csak fejfájás, szédülés,
székrekedés fordulhat elő, emellett a dolasetron esetén ritkán QT-megnyúlást
tapasztaltak.
A setronok közé tartozó vegyület még az alosetron is, ez viszont
hányáscsillapítóként nincs használatban → ennek oka, hogy súlyos
mellékhatásként ischaemiás colitist okoz → ezt a szer ma az irritábilis bél
szindróma kezelésében használják, de csak a súlyos, hasmenés predomináns
forma esetében.

2. D2-receptor antagonisták: Elsősorban a kemoszenzitív trigger zóna receptorainak

gátlása révén hatnak → több vegyületcsalád tartozik ide:
 phenotiazinok → I. generációs antipszichotikumok, elsősorban ebben az
indikációban használatosak, de manapság elavult szernek számítanak →
antiemeticus hatásuk részben a D2, részben az M1 antagonizmusnak
köszönhető, de hatnak a H1 gátlásán keresztül is → ez utóbbinak
 köszönhető a vegyületek szedatív mellékhatása. Ide tartozik a
chlorpromazin, a promethazin és a thiethylpiperazin
 butyrophenonok → erős antipszichotikus vegyületek, közülük a
droperidol a leggyakrabban használt → indikációját a postoperatív
hányinger és hányás jelenti, emellett használják szedatívumként és a
neurolept analgesia kiváltására (olyan általános érzéstelenítési forma,
melynél a beteg fájdalmat nem érez és amnesiás lesz, viszont az
eszméletét nem veszíti el a műtét alatt és kontaktusba vonható). A szerek
nem kívánt hatásaiként gyakoriak az extrapiramidális tünetek
(parkinsonismus, torticollis → többnyire reverzibilisek, de 24 órán túl is
fennállnak) és a cardiovascularis mellékhatások
 szubsztituált benzolszármazékok → ide tartoznak a prokinetikus szerként
is használt metoclopramid és domperidon (lásd ott!)

3. Neurokinin receptor antagonisták: A P-anyag jelátvitelének receptorai,

centrálisan helyezkednek el → szelektív gátlásukkal antiemeticus hatás érhető el
→ ide tartozó szer az aprepitant, melyet a kemoterápiás szerek okozta akut és
késői hányás megelőzésében használnak → többnyire kombinációban adják őket
„setron” vegyületekkel és dexamethasonnal

4. H1-receptor antagonisták: Elsősorban a légi és tengeri betegség kapcsán

jelentkező hányás megelőzésében van szerepük, más formákban gyenge hatásúak
→ ide tartozik a diphenhydramin (Benadryl) és a dimenhydrinat (Daedalon).
Legfontosabb mellékhatásuk a szedáció.

5. Antikolinerg szerek: Az előbbihez hasonlóan a vestibularis rendszer izgalma miatt

bekövetkező hányások kezelésében van szerepük → erre a célra elsősorban a
scopolamint használják, melyet transdermalis tapasz formájában alkalmaznak az
utazás megkezdése előtt. Mivel paraszimpatolitikus szerről van szó, ezért
mellékhatásként száj- és szemszárazság, vizeletretenció, obstipatio alakulhat ki.

6. Cannabinoidok: A marihuánában megtalálható tetrahidrocannabinol (THC)

származékai, melyek ismeretlen mechanizmus révén centrálisan hatva csökkentik
a hányingert → elsősorban más szerekre nem reagáló kemoterápia indukált
hányás csillapítására használatosak → a klinikumban két szer használatos: a
dronabinol és a nabilon. A szerek egyéb indikációját az étvágyfokozó hatás
jelenti. Centrális szimpatomimetikus aktivitással bírnak, emiatt mellékhatásként
palpitatiot, szem belövelltségét, paranoid gondolatokat okozhatnak.

7. corticosteroidok: Ismeretlen mechanizmus révén hatnak, a gyakorlatban

dexamethason használnak, de csakis más szerekkel kombinációban → indikációját
a kemoterápia indukált akut és késői hányás jelenti.
 Paraszimpatikus izgatók

A paraszimpatikus izgatók olyan vegyületek, melyek a paraszimpatikus végződésnél szelektív

módon serkentik az ingerületáttevődést, így az Ach-hoz hasonló biológiai hatásokat váltanak
ki → ez alapvetően kétféle mechanizmus révén valósulhat meg:
 direkt izgatók → az Ach szerkezeti analógjai, melyek az effektorsejteken lévő
muszkarinerg receptorokhoz kötődnek → az endogén Ach-n kívül ide tartoznak
még a kolin-észterek és néhány növényi alkaloid vegyület
 indirekt izgatók → az Ach lebontását akadályozzák meg, azáltal, hogy gátolják a
szinaptikus résben lévő Ach-észteráz enzim működését → az endogén Ach hatását
erősítik és teszik tartósabbá → hatásuk kiterjed a KIR-e és a motoros véglemezre
is

Acetil-kolin: Az összes kolinerg neuron természetes ingerületátvivő vegyülete,

neurotranszmitterként négy helyen szerepel bizonyított módon: vegetatív ganglionok,
neuromuscularis junctio, KIR kolinerg szinapszisai, paraszimpatikus postganglionalis
végződés → utóbbi esetben az effektor sejteken lévő muszkarinerg receptorokat nem
szelektív módon ingerli és a paraszimpatikus izgalomnak megfelelő állapotot idézi elő, ezeket
„muszkarinszerű” hatásoknak is nevezik

hatásai:
 a szemben pupillaszűkületet (miosis) és macropsiát vált ki, ami miatt a
látótérben lévő tárgyakat a megszokottnál nagyobbnak látjuk → a miosis
hátterében a m. sphincter pupillae összehúzódása áll, ennek beidegzését a n.
oculomotorius biztosítja, melynek postganglionalis rostjai a ganglion ciliaréből
indulnak, az ezekből felszabaduló Ach az effektor sejteken lévő M 3
receptorhoz kötődik. A macropsia a m. ciliaris constrictiójának eredménye,
ennek hatására a lencse görbülete domborúbbá válik és tartós akkomodáció,
közellátás alakul ki. Egy másik következmény, hogy az izom összehúzódásával
a csarnokzugban található Schlemm-csatorna megnyílik, így a csarnokvíz
elvezetődése felgyorsul az episcleralis vénák felé → ez a szem belnyomását
csökkenti, így glaucoma esetén a tünetek javulnak (lásd később).
 a szívben negatív chronotrop és dromotrop hatású, ennek hátterében az M 2
receptor közvetítésével lezajló hiperpolarizáció áll → a nodalis szövetekben
csökken a spontán diasztolés depolarizáció meredeksége és a pitvari refrakter
periódus, mindez supraventricularis frekvenciacsökkenést eredményez.
Emellett indirekt módon negatív inotrop hatással is bír, mivel mérsékli a
kamrákon megjelenő adrenerg hatásokat.
 intakt endothel esetén az erek dilatációját okozza, mivel felszínen lévő M 3
receptor ingerlése NO termelődését váltja ki, ez a simaizomba diffundálva
 relaxáló hatású → iv. adott Ach hatására vérnyomáscsökkenés lép fel,
ugyanakkor a reflexes szimpatikus aktiválódás kezdetben
frekvenciafokozódást vált ki. Sérült endothel mellett viszont az Ach
közvetlenül a simaizmokhoz jut, az ott lévő M3 receptorok összehúzódást
váltanak ki.
 a légutak simaizomzatát összehúzza, bronchoconstrictiot provokál
 a GI tractus motilitását, szekréciós tevékenységét és perisztaltikus funkcióját
fokozza, ez az ún. kolinokinetikus hatás. Paraszimpatikus hatásra a húgyhólyag
is összehúzódik, a záróizmok viszont megnyílnak.
 a mirigyek szekréciója fokozódik, nő a nyál-, a verejték- és az epetermelés

Bár az Ach hatásai sokrétűek, terápiás értéke még sincs a vegyületnek, mivel a
szervezetben nagyon gyorsan eliminálódik a kolin-észterázok hatására → ezért
kerültek kifejlesztésre olyan kolinészter vegyületek, melyek az Ach-hoz hasonló
biológiai hatásokat váltanak ki, de a szervezetben nem vagy csak kis mértékben
bomlanak le, ezért terápiásan is kihasználhatók többféle indikációban:
 metacholin → a kolin-észteráz sokkal lassabban bontja mint az Ach-t, ezért
hatása tartósabb → oralisan adva is hatékony, elsősorban az alulműködő
hólyag kezelésére használatos
 carbachol → a kolin-észteráz egyáltalán nem bontja, hatása erősebb az
Ach-nál → hátránya, hogy nem szelektív a muszkarinerg receptorokra,
jelentős nikotinszerű hatásokkal is bír, ezért manapság jórészt csak
szemcseppként használják a glaucoma terápiájában
 betanechol → az előbbihez hasonló szer, szintén rezisztens a bontásra,
viszont szelektíven hat a muszkarinerg receptorokra → alkalmazható
bélatóniában, vizeletretencióban, gastroparesiben
A szerek túladagolása muszkarinszerű mellékhatásokkal jár (bronchoconstrictio,
nyálfolyás, izzadás, bradycardia, miosis stb.), a tünetek megszüntetésére
paraszimpatolitikus hatású atropint kell adni.

Növényi alkaloidok: Definíció szerint az alkaloidok olyan vegyületek, melyeknek oldata

alkalikus, és gyűrűs szerkezetükben legalább egy heteroatom található → többségében
növényi eredetűek, de vannak kivételek, például az anyarozs alkaloidjai, vagy bizonyos
békamérgek → a paraszimpatomimetikumként használt szerek mind növényi eredetűek
 muszkarin → a légyölő galóca (Amanita muscaria) kvaterner amin alkaloidja, ez
volt a legelső vegyület, melynek paraszimpatikus hatását megismerték, innen
ered a „muszkarinszerű” kifejezés → nagyon erős méreg, ezért terápiás haszna
nincs, kizárólag experimentális célokra használják.
 pilocarpin → tercier amin vegyület, szelektív muszkarinerg receptor agonista →
szekréciófokozó hatásai nagyon erősek ezért használják a xerostomia
terápiájában. Emellett az egyik leggyakrabban használt glaucoma ellenes szer, 1-
2%-os oldatát szemcsepp formájában alkalmazzák.
Itt kell megemlíteni a glaucoma terápiájának sajátosságait → a betegségnek
alapvetően két formáját különítik el: az első az ún. zárt zugú forma, ilyenkor az
 írisz gyöke elzárja a Schlemm-csatornát, így a csarnokvíz elvezetése akadályozott
→ ez az írisz összehúzásával javítható, valamennyi paraszimpatomimetikus szer
így fejti ki a hatását. A másik fajtája a nyílt zugú glaucoma, ilyenkor az elvezetés
akadálytalan, a problémát a csarnokvíz fokozott termelődése vagy az intraocularis
keringésének zavarai jelentik → ebben az az esetben pilocarpin adása felesleges,
kezelése a csarnokvíz termelődésének csökkentésével lehetséges, erre alkalmasak
például a karboanhidráz-bénítók, vagy a β-blokkoló timolol.
 arekolin → a bételdió alkaloidja, nikotinszerű hatásokkal is bír → a vér-agy gáton
átjut, a KIR-ben enyhe euforizáló hatással bír, emiatt már évezredek óta
használatos élvezeti szerként

Indirekt izgatók: Az Ach-észteráz enzim aktív centrumaihoz illeszkedve meggátolják az

Ach bekötődését → az enzimnek két aktív centruma van: az egyik az anionos hely, ahová az
Ach pozitív töltésű nitrogénje kapcsolódik, a másik az észterkötési hely, ahová a karbonil-
csoport kötődik → mechanizmusa szerint a gátlásnak két típusát különböztetjük meg:
 reverzibilis → a kötődés során az enzim nem szenved maradandó kémiai
átalakulást, a létrejött komplex rövid életű, idővel az enzim spontán regenerálódik
→ így ható szerek:
o edrophonium (Tensilon) → néhány perc alatt lebomlik a szervezetben,
terápiás céllal nem használják, de myasthenia gravisban diagnosztikus
teszt végezhető vele (Tensilon-teszt) → iv. beadva a betegség tünetei
gyorsan javulnak (megszűnik a ptosis, javul a beszéd és az izomerő), majd
a gyógyszer lebomlását követően néhány perc múlva visszatérnek
o physostigmin (másik nevén eserin) → természetes alkaloid vegyület,
tercier nitrogént tartalmaz, így a vér-agy gáton is átjut, ezért alkalmas
lehet a paraszimpatolitikumok (atropin, scopolamin) által okozott
mérgezések kezelésére is. Egyébként szemcsepp formájában a glaucoma
kezelésében használatos szer.
o neostigmin (Stigmosan) → az előbbivel ellentétben kvaterner nitogént
tartalmaz, így annak pozitív töltése miatt a vegyület hidrofil jellegű, a vér-
agy gáton nem jut át, perifériás hatásai erősebbek, mint a physostigminé.
Indikációját a myasthenia gravis kezelése, valamint a bél- és hólyagatónia
jelenti.
o rivastigmin, donezepil → a KIR-ben lévő Ach-észteráz enzim szelektív
gátlószerei → Alzheimer-kór esetén a kolinerg deficitet mérséklik, bár
kedvező terápiás hatásuk gyenge és rövid ideig tartó

 irreverzibilis → az így ható vegyületek a szerves foszfátészterek (sok vegyület

tartozik ide, a legismertebbek a paration, malation, heptenofosz és a diklórfosz),
melyeket növényvédő inszekticid szerként (Bi58, Danatox 50), vagy harci gázként
(DFP, Sarin, VX) használnak, rendkívül toxikus idegmérgek. Ezek a vegyületek az
enzim észterkötési helyével reakcióba lépve foszforilálják az ott lévő szerin –OH
csoportját → a foszforilált enzim inaktív, és spontán módon nem képes
regenerálódni, tehát gyakorlatilag véglegesen megszűntetik az enzim működését
→ a kiindulási enzimaktivitás csak akkor áll vissza, ha új enzimmolekulák
szintetizálódnak, de ehhez napokra van szükség. A gátlás következtében az Ach
nem tud elbomlani a szinaptikus résben, és felhalmozódva izgatólag hat a
végkészülékekre → ez megjelenik a KIR-ben, a paraszimpatikus vegetatív
ganglionokban és a neuromuscularis junctio területén is, ennek megfelelően a
mérgezés klinikailag 3 formában manifesztálódik:
o muszkarinerg hatások → erős szekréciós tevékenység (nyálfolyás, izzadás),
bronchoconstrictio, hasmenés, bradycardia, hypotensio, miosis
o nikotinerg hatások → kiterjedt izomfibrillációk, görcsök, majd
izomgyengeség, bénulás
o KIR-i hatások → izgatottság, tremor, hallucinációk, végül coma és
légzésbénulás

A mérgezés kezelésének a dekontamináció és az intenzív osztályos szupportív

terápia mellett két specifikus lehetősége van:
 atropin adása, mely antagonizálja a receptoriális hatásokat → ez
esetben nem az atropin szokványos dózisát kell alkalmazni, hanem ún.
biológiai titrálást kell végezni, vagyis egészen addig kell adagolni, amíg a
paraszimpatikus tünetek meg nem szűnnek, tehát amíg a pupilla ki nem
tágul, a verejtékezés meg nem szűnik és a bradycardia tachycardiába
nem fordul át→ ez sokszor akár 100-150 mg atropin adását is jelentheti,
ami a napi maximális dózisnak 100x-a. Fontos kiemelni, hogy az atropin
csak a muszkarinerg hatások megszüntetésére alkalmas.
 enzim reaktivátorok használata → a reaktiváció csak az ún. oxim
csoportot tartalmazó vegyületekkel lehetséges, melyek képesek a
foszforgyököt leválasztani az enzimről → ilyen szerek a pralidoxim és az
obidoxim (korábban Toxogonin néven volt forgalomban), melyek az
organofoszfát mérgezés korai stádiumában antidotumként
használhatók → csak bizonyos organofoszfátok ellen hatékonyak, és
csak a mérgezést követő 1-2 napon belül használhatóak, utána ugyanis
kötés még stabilábbá válik (ezt nevezik az enzim „öregedésének”),
ilyenkor az oximok már hatástalanok. Önmagában az –oximok adása
nem helyettesíti az atropint, de bizonyítottan csökkenti a tünetek
mérsékléséhez szükséges atropin mennyiségét.

Az irreverzibilis gátlószerek jelentősége elsősorban toxikológiai, az egyetlen

szer, melynek terápiás értéke van, az ecotiophat → az előbbiekkel ellentétben
lipidoldékonysága rossz, így a KIR-be nem jut be, szelektív perifériás bénító →
szemcseppként a glaucoma kezelésére használatos hosszú hatású, erős
gátlószer.
 25. tétel

Az immunrendszert befolyásoló szerek

Az immunrendszerre ható szerek összessége az immunfarmakológia tárgykörét képezi → ez

egy meglehetősen tág fogalomkör, elsősorban az immunszuppresszív és immunmodulátor
hatású szereket foglalja magában, de tágabb értelemben ide tartoznak azok az immunológiai
eszközök is, melyeket más szervek betegségeinek kezelésére használnak (pl. egyes
daganatellenes szerek, biológiai terápiák). Ezek olyan vegyületek, melyek célzottan valamely
immunrendszeri hatás kiváltására lettek tervezve, hatásuk lehet specifikus, csak egyetlen
antigénre kiterjedő, de ennél gyakoribb az aspecifikus hatásmód, mely mind a humorális,
mind a celluláris immunválaszt érinti. Fontos azonban megjegyezni, hogy más gyógyszerek is
kiválthatnak immunreakciókat, vagy befolyásolhatják az immunrendszert, elég csak a
gyógyszerek által kiváltott hiperszenzitivitási reakciókra gondolni (pl. penicillin).
Általában véve elmondható, hogy az immunszuppresszív szereknek alapvetően két fő
indikációs területe van: az egyik a szervtranszplantáció, amikor is a cél az átültetett szerv
rejectiojának megelőzése és kezelése, a másik pedig a különféle autoimmun
megbetegedések, ahol a kórosan fokozott autoreaktív immunválasz elnyomás a cél →
ezeken túl még egyéb, speciálisabb indikációk is léteznek.

Az immunszuppresszív szerek osztályozása:

 citotoxikus szerek
 glükokortikoidok
 citokin gének expresszióját gátló szerek (calcineurin inhibitorok)
 a lymphocyták sejtfelszíni receptoraihoz kötődő szerek
 anticitokinek
 egyéb immunszuppresszív szerek

Citotoxikus szerek: A daganatkemoterápiában alkalmazott szerekkel megegyező, vagy

ahhoz hasonló vegyületek csoportja → az ide tartozó szerek a sejtproliferáció nem specifikus
gátlószerei, melyek hatékonyabban gátolják a gyorsan osztódó sejteket, immunszuppresszív
hatásuk is ezen alapul → a legszelektívebb immunszuppresszív hatást a primer immunválasz
kialakulásakor képesek elérni az adott antigénre reagáló sejtek osztódásának meggátlása
révén → az ide tartozó szerek vagy antimetabolitok, vagy alkiláló hatású készítmények
(részletesen lásd a megfelelő tételekben!).

Azathioprin (Imuran): Purin analóg profarmakon vegyület, mely a szervezetben a

gluthation-transzferáz enzim hatására 6-merkaptopurinná alakul át, majd ez
intracellulárisan továbbalakul a purin nukleotidok mentő útvonalát felhasználva
(HGPRT enzim) tioinozinsavvá és egyéb merkaptopurin tartalmú nukleotidokká → az
aktív metabolitok beépülhetnek a nukleinsavakba, és gátolhatják a purin szintézis
elkötelező lépését (PRPP-amidotranszferáz) → immunszuppresszív hatásáért a T-, a
B-, és az NK-sejtek működésének gátlása, valamint az antitestek és az IL-6
szintézisének gátlása felelős. A tanulmányok azt mutatják, hogy az azathioprim
hatékonyabb immunszuppresszív hatást vált ki, mintha a 6-MP-t adnánk erre a célra
→ ennek háttere nem pontosan tisztázott, feltételezik, hogy az azathioprim
megoszlása az immunsejtekben jobb, és átalakulása is hatékonyabban megy végbe.
A szer metabolizmusa a májban megy végbe a xantin-oxidáz enzim hatására
(allopurinol interakció!), melynek eredményeképpen tiohúgysav keletkezik, ez a
vizelettel fog távozni. Mellékhatásként a kemoterápiás szerekre jellemző általános
adverz hatások jelentkezhetnek (hematológiai toxicitás, hepatotoxicitás, fokozott
malignus rizikó), emellett akut pancreatitist okozhat. Előnye, hogy terhességben is
biztonságosan alkalmazható.
Indikációját elsősorban az autoimmun betegségek terápiája (RA, IBD, SLE), illetve az
allogén transzplantáció jelenti. Átlagos dózisa 1-2 mg/kg.

Mycophenolat mofetil (Cellcept, Myfenax): A mycophenolsav morfolino-etilészter

vegyülete, szintén egy antimetabolit jellegű profarmakon → oralisan beadás után a
májban hidrolízis révén a morfolino-észter csoport lehasad róla, és felszabadul az
aktív mycophenolsav → inozin-monofoszfát-dehidrogenáz enzim gátlásán keresztül a
de novo GMP szintézisét csökkenti, így az intracelluláris purin nukleotid pool kiürül, a
mentő útvonalon képződő nukleotidok pedig nem elégítik ki az aktivált lymphocyták
szükségleteit, így a T- és B-sejtek apoptózisa jön létre. Legfőbb indikációját a
transzplantátum kilökődésének gátlása jelenti, ilyenkor többnyire glükokortikoidokkal
és cyclosporinnal kombinálva adják → együttesen alkalmazva jelentősen csökkentik a
graft rejectiojának esélyét. Mellékhatásként többnyire hasmenést és cytopeniát okoz,
emellett teratogén hatású, így terhességben nem adható.

Leflunomid: Pirimidin antimetabolit, aktív metabolitja a dihidroorotát-dehidrogenáz

enzimet gátolja, így csökken a de novo pirimidin szintézis, hatására az aktivált T-
lymphocyták proliferációgátlása jön létre, emellett a B-sejtek proliferációját is
csökkenti. A szer jellegzetessége, hogy felezési ideje hosszú (14 nap), melynek
hátterében a jelentős enterohepatikus körforgása áll, szükség esetén ez gátolható
epesavkötő gyanták adásával. Adagolása per os két fázisban történik, először telítő
dózist alkalmaznak (3 napig napi 100 mg), majd ezt követi a fenntartó dózis (10-20
mg/nap). Legfőbb indikációját a RA terápiája jelenti, a DMARD szerek közé tartozik, a
methotrexát alternatív szereként használható intolerancia vagy ineffektivitás esetén.
Mellékhatásként gyakori a májkárosodás, valamint teratogén hatású.

Methotrexát (Trexan): Folsav antagonista vegyület, a daganatkemoterápiában széles

körben használatos (lásd ott), immunszuppresszív hatásáért az AICAR-transzformiláz
enzim gátlása felelős → ennek hatására a sejekben felhalmozódik az AICAR, mely az
adenozin-dezamináz enzim gátlásán keresztül növeli az intracelluláris adenozin
szintet, ami immunszuppresszív hatású. Adagolása hetente 1x történik 7,5 mg-os
kezdő dózisban per os vagy parenteralisan, melyet maximum 25 mg-ig lehet emelni.
 Jelenleg az elsőként választandó szer a RA kezelésében, emellett alkalmazható
psoriasisban és más autoimmun kórképekben (SLE, vasculitisek, polymyositis) is.
Ekkora dózis mellett leginkább GI mellékhatások és hepatotoxicitás jelentkezik, ez
utóbbi mérsékelhető folsav együttes adásával.

Cyclophosphamid (Cytoxan, Endoxan): Alkiláló hatású, erélyes citotoxikus szer, a

daganatkemoterápiában az egyik leggyakrabban alkalmazott készítmény →
immunszuppresszív hatása ennél kisebb dózisban is kifejlődik → aktív metabolitjai az
aldophosphamid és a phosphoramid-mustár, melyek a májban képződnek → stabil
kovalens kötéseket hoznak létre a DNS molekulán belül, mely a proliferáció gátlását
és a sejtek apoptózisát váltja ki. Az általános mellékhatásokon túl haemorrhagiás
cystitist okoz (MESNA-val megelőzhető), valamint nagy összdózisok mellett növeli a
húgyúti malignitások és az cervicalis intraepithelialis neoplasia rizikóját. Adagolása
többnyire iv. bolusban, havonta 1x történik 500-1000 mg/m 2 dózisban. Indikációját az
SLE, lupus nephritis jelenti, akkor, ha más kevésbé toxikus szerek nem használhatóak.

Glükokortikoidok: Jelentős gyulladáscsökkentő, immunszuppresszív és antiallergiás

hatásokkal bír, mechanizmusa több szinten fejlődik ki (részletesen lásd a megfelelő tételben)
→ transzkripcionális szinten hatva csökkenti a proinflammatorikus citokinek (IL-1, Il-2, IL-6,
TNFα, IFN-γ) szintjét, gátolják a fagociták kemotaxisát, az adhéziós molekulák expresszióját
és a gyulladásos mediátorok felszabadulását → összességében a celluláris immunválaszt
erősebben gátolja, de tartós alkalmazása mellett a humorális komponensek is gátlás alá
kerülnek. Az immunszuppresszióban többnyire prednisolon és a methylprednisolon
használatos per os, valamint akut exacerbációk esetén iv. pulzusterápia formájában. Hosszú
távú alkalmazása iatrogén Cushing-szindrómát eredményez (mellékhatások!). Legfőbb
indikációit a rejectio gátlása, valamint szinte valamennyi autoimmun kórkép jelenti,
ugyanakkor nem minden beteg egyformán reagál rá (reszponzív, dependens és rezisztens
formák).

A citokin gének expresszióját gátló szerek: Más néven calcineurin-gátlók →

szelektíven gátolják a celluláris immunrendszert, specifikus, más indikációkban nem használt
szerek → három fontos vegyület tartozik ide, a cyclosporin, a tacrolimus és a pimecrolimus.

Cyclosporin (Sandimmun Neoral): A transzplantációs immunológiában

leggyakrabban használt és leghatékonyabb szer → 1983-as bevezetése óta az allogén
transzplantációk eredményessége jelentősen megnőtt neki köszönhetően.

szerkezet: Egy talajban élő gombafaj által termelt ciklikus peptidvegyület →

11 aminosavból épül fel, melyek közül 7 N-metilált, emiatt erősen lipofil,
hidrofób jellegű.

hatásmechanizmus: A T-sejtek TCR-en keresztül történő aktivációját és

citokintermelését gátolja meg → célpontját a sejten belül található cyclophilin
fehérje jelenti, az így képződött komplex a calcineurinnak nevezett foszfatáz
enzim aktív centrumához kötődik, így akadályozza az aktivált T-sejtek nukleáris
faktorának (NF-AT) defoszforilációját → az NF-AT a T-sejteknek egy fontos
transzkripciós fehérjéje, többek között ez felelős az IL-2, a TNFα, a GM-CFU és
az IFNγ gének expresszióját → ezek hiányában elmarad a T-sejtek aktivációja
és proliferációja, valamint csökken a makrofágok antigénprezentáló képessége
→ összességében elmondható, hogy a cyclosporin szelektíven a celluláris
immunrendszert gátolja anélkül, hogy jelentős csontvelőszuppresszív hatása
lenne, mely nagy előnye a többi immunrendszerre ható szerhez képest.
Túladagolás esetén parenteralis IL-2 adásával a gátlás felfüggeszthető, és az
immunfunkció helyreáll.

farmakokinetika:
 per os és iv. egyaránt adható → mivel erősen hidrofób molekula,
ezért iv. adása esetén az oldékonyságát növelő segédanyagot kell
használni, erre leggyakrabban polioxietilénezett ricinusolajat
(Cremophor) használnak, melynél előfordulhat, hogy anaphylaxiás
reakciót vált ki. Oralisan adagolva biológiai hozzáférhetősége
változó (20-50%), emellett jelentős first-pass effektusa van → a
jelentős különbség oka, hogy a bélnyálkahártyában működő MDR1
gén által kódolt P-glikoprotein aktivitása egyénenként változó, ez
az enzim felelős a bélbe jutó lipofil xenobiotikumok, így a
cyclosporin aktív visszapumpálásért is. Meg kell még említeni, hogy
a P-glikoprotein működését bizonyos természetes anyagok, így
például a grapefruitban lévő egyes vegyületek képesek gátolni, így
együttes fogyasztás esetén a cyclosporin felszívódása fokozódhat.
 a változó felszívódás miatt a szer vérszintje ingadozik, emiatt
állandó ellenőrzést igényel → itt nagyon fontos tudni, hogy más
gyógyszerekkel ellentétben szintjét nem a vérplazmából, hanem a
teljes vérből kell meghatározni → ennek oka az, hogy a
hőmérséklet csökkenésének hatására a cyclosporin passzívan képes
bediffundálni a vvt-kbe és ott felhalmozódik, emiatt a
plazmakoncentrációja tévesen alacsony értéket adhat. A mért
vérszinttől függően a szer adagolását folyamatosan korrigálni kell a
túladagolás megelőzése érdekében.
 metabolizmusa a májban történik, a beadott mennyiség 99%-a
lebomlik, majd a metabolitok az epével együtt választódnak ki → a
képződött termékek immunszuppresszív hatása és toxicitása
csekély. A fennmaradó 1% változatlan formában távozik a vizelettel
→ mivel a szer nem főleg a vesén át ürül, ezért a vesefunkció nem
befolyásolja a szer exkrécióját → hasonlóképpen nincs rá hatással a
dialízis sem, mivel a szer jelentős része fehérjéhez kötött, illetve
lipofil jellege miatt megoszlási térfogata nagy. A szer felezési ideje
átlagosan 19 óra.
  bizonyos gyógyszerekkel interakcióba léphet, a phenobarbitál és a
phenytoin a vérszintet csökkenti, míg az erythromycin és a
ketoconazol a vérszintet növeli

mellékhatások: Legfontosabb, dózislimitáló mellékhatását a nephrotoxicitás

jelenti → annak ellenére, hogy nem a vesén keresztül ürül, dózisfüggő módon
képes károsítani a vesét, és csökkenti a glomerularis filtrációt → emiatt
alkalmazása alatt folyamatosan ellenőrizni kell a vesefunkciót. Egyéb
mellékhatásként gingiva hyperplasia, vérnyomásemelkedés és GI tünetek
jelentkezhetnek.

terápiás indikációk: A legfontosabb az allogén szervtranszplantációk során

való alkalmazása valamennyi szerv esetén, valamint alkalmas a csontvelő-
átültetés kapcsán jelentkező GVH betegség megelőzésére, kezelésére is.
Ilyenkor is többnyire kombinációban alkalmazzák szteroidokkal és
azathioprimmel. Egyéb indikációját jelenti a psoriasis és a RA.

Tacrolimus (FK506): A cyclosporinhoz hasonló vegyület, annak alternatív szerét

jelenti → szintén egy talajban élő gomba termeli, de szerkezetileg nem peptid, hanem
egy makrolid antibiotikum → az előbbinél kisebb méretű, de szintén erősen lipofil
vegyület. Hatásmechanizmusa is hasonló, az eltérés, hogy a tacrolimus egy másik
intracelluláris immunophilin fehérjéhez kötődik (FK506 Binding Protein), de az így
képződött komplex további hatása megegyezik a cyclosporinéval. Előnye, hogy
valamelyest hatékonyabb az immunszuppresszív hatása, valamint a vérszintjének
monitorozása is egyszerűbb, így újabban inkább ez a szer preferált az allogén
transzplantációk során, amennyiben rendelkezésre áll. Egyéb farmakokinetikai
jellemzői a cyclosporinéval megegyezőek. Mellékhatásként itt is a nephrotoxicitás
emelhető ki, továbbá hajlamosít diabetes mellitus kialakulására is.

Pimecrolimus: Makrolaktám szerkezetű vegyület, mely egy harmadik

immunophilin molekulához kötődve fejti ki ugyanazt a gátló hatást, mint az előbbi két
vegyület. Az előbbiekkel ellentében csak lokálisan alkalmazzák az atópiás dermatitis
kezelésében → ennek oka, hogy egyes tanulmányok szerint felmerült a szer
carcinogén sajátossága, de ezt egyelőre még nem erősítették meg → ennek ellenére
lokálisan alkalmazva is célszerű a lehető legkisebb dózisban, a legrövidebb ideig
alkalmazni más szerekre nem reagáló esetekben.

A lymphocyták sejtfelszíni molekuláihoz kötődő szerek: Valamennyi ide tartozó

szer a biológiai terápia tárgykörébe tartozik (lásd a megfelelő tételt) → célzottan képesek
kötődni egy adott target molekulához, ezáltal specifikus hatást fejtenek ki → alapvetően
háromféle gyógyszercsoport tartozik ide: antitestek, fúziós molekulák és immunotoxinok.
1. Antitestek: Antigénspecifikus kötődés jellemzi őket, amely után sokféle
hatásmechanizmust képesek kifejteni, úgymint antitest-dependens citotoxicitás
 (ADCC), apoptosis indukció vagy fúziógátlás → az antitestek lehetnek ún. „naked”
fehérjék, melyekhez nem kapcsolódik más komponens, vagy lehetnek konjugáltak,
ilyenkor egy adott toxin vagy radioaktív anyagot kötnek hozzá, amely a célsejt
elpusztítását végzi. Az ellenanyagokat az alapján is lehet csoportosítani, hogy milyen
antigénkötődési sajátosságaik vannak → ennek megfelelően megkülönböztetünk
monoklonális és poliklonális antitesteket → előbbiek azonos specificitású ellenanyag
molekulák, melyek egy adott célantigénhez képesek kötődni, tehát jóval
szelektívebbek, míg utóbbiak egyszerre több felszíni antigénnel reagálnak.
A poliklonális antitestek legfontosabb képviselői az antilymphocyta- és az
antithymocyta-globulin, ezeket emberi lymphocytákkal immunizált lovak
szérumából vonják ki, majd tisztítás és koncentrálás után használják fel őket → a
keringő lymphyocyták felületi antigénjeihez kötődve gátolják azok funckióit, és
csökkentik számukat → legfőbb indikációs területük az allogén transzplantáció,
ilyenkor a fenti szerek mellett adjuváns szerekként használatosak a rejectio
megelőzésére.

A monoklonális ellenanyagok ennél valamivel bonyolultabbak, mind előállításuk,

mind használatuk tekintetében → az előállításuk alapját az ún. hybridoma techika
jelenti, ennek lényege, hogy egereket előzetesen szenzitizálnak a kívánt antigénnel
szemben, majd az állat szervezetében képződött specifikus antitestet termelő B-
sejteket kinyerik, és elektrofúziós technikával fúzionálják őket korlátlan
osztódóképeségű myeloma sejtekkel → az így kapott hybridoma sejtek korlátlan ideig
fenntarthatóak, és nagy mennyiségben termelik az adott monoklonális ellenanyagot.
Az így előállított antitestekkel azonban van egy nagy probléma, miszerint teljes
egészében egér eredetű szekvenciákból épülnek fel, ezért az emberi szervezetben
immunogén jellegűek, anti-egér antitestek termelődését váltják ki → ez nemcsak a
szer hatástalanságához vezet, hanem akár életveszélyes allergiás reakció kialakulását
is okozhatja → ennek kiküszöbölésére született meg a humanizálás módszere,
melynek lényege, hogy az egérből nyert antitestek egyes komponenseit génfúzió
révén humán szekvenciákra cserélik le, így egyrészt csökken az ellenanyagok
immunogenitása, másrészt hatékonyabbá válnak az antitestek által kiváltott effektor
mechanizmusok is → a humanizálásnak három lehetősége van:
 kiméra antitestek → az Fc rész lecserélése, a Fab fragment változatlan
marad
 humanizált antitestek → a Fab rész is lecserélődik a hipervariábilis CDR
régió kivételével
 teljesen humán antitestek → minden komponense humán szekvenciájú

A monoklonális ellenanyagok nómenklatúrája is ezt a logikát követi, de még így is

meglehetősen bonyolult → a nevezéktan a következő koncepcióra épül: minden
készítménynek van egy ún. prefixuma (előtag), mely a szert előállító cég által
megválasztott egyedi név, ezt követi az antitest target molekulájának a jelzése (pl.
ha vírusellenes, akkor –vir, ha immunrendszerre ható, akkor –lim, ha daganatellenes
akkor az adott daganat kezdőbetűi vagy csak egyszerűen a –tu jelzés), ezután
történik a szer eredetének jelzése (ha teljesen humán akkor –u, ha teljesen egér,
akkor –o, ha kiméra akkor –xi, ha humanizált, akkor –zu), végül pedig a suffixum
következik, mely valamennyi monoklonális ellenanyag esetén a –mab végződés. Egy
egyszerű példa a trastuzumab neve → tumorellenes (emlőrák), humanizált,
monoklonális ellenanyag.

farmakokinetika: Valamennyi antitest nagy molekulatömegű fehérje, ezért

sohasem oralisan, hanem parenteralisan kerülnek alkalmazásra → beadásukat
követően a megoszlásuk változó lehet, elsősorban a specifikus kötődésük
befolyásolja → ennek megfelelően plazmaszintjük is ingadozhat, előfordulhat,
hogy hatásuk lassan alakul ki, de az eliminációjuk után is fennmarad. Hosszú
hatástartamukhoz az is hozzájárulhat, hogy kiválasztásuk lassú → a szokásos
gyógyszermetabolizáló enzimek csak kevéssé férnek hozzájuk, a proteolitikus
hasításuk lassú, valamint a humanizálás miatt az ellenük termelődő kötő-
antitestek általi inaktiválásuk is csekély mértékű.

néhány példa a monoklonális antitestekre:

 muromonab (OKT 3) → ez volt az elsőként alkalmazott monoclonalis
ellenanyag, egér eredetű T-sejt ellenes antitest → a sejtek felszínén lévő
CD3-hoz kötődik, ennek gátlásával az antigén kiváltott aktivációt és
proliferációt akadályozza meg → a keringésben lévő valamennyi T-sejthez
kötődik, így azok számát percek alatt képes csökkenteni. Használata a
 transzplantátum rejectiójának megelőzésében van. Jellegéből adódóan
immunogén, ezért antitestek termelődését váltja ki, emellett egy fontos
mellékhatása az ún. citokin-felszabadulási szindróma („citokinvihar”) →
ilyenkor a szer szuperantigénként képes viselkedni, és poliklonális T-sejt
aktivációt vált ki, mely nagy mennyiségű citokin felszabadulásával jár → ez
egy néhány órán át tartó influenza-szerű tünetekkel járó állapot, magas
lázzal, hányással, hasmenéssel, mozgásszervi fájdalmakkal jár, súlyos
esetben shockszerű képet mutat → általában az első adag beadása után
jelentkezik, ekkor a legsúlyosabb. Kezelése nagy adagú parenteralisan
adott szteroiddal történik. A szindróma nemcsak ennél az antitestnél,
hanem több másiknál is előfordulhat. Érdekesség, hogy a muromonab
elnevezése nem követi a fent részletezett analógiát, ennek oka pusztán
csak annyi, hogy hamarabb került előállításra, mint a nómenklatúrára
vonatkozó szabály felállítása
 IL-2 receptor ellenes antitestek → az IL-2 receptor α-láncához kötődnek,
és gátolják magának az IL-2-nek a bekötődését, ezáltal a lymphocyták
aktivációját → ide tartozik a kiméra basiliximab és a humanizált
daclizumab. Szintén a rejectio megelőzésére használt szerek kombinálva
más szerekkel. Hatásmódja miatt a szerek egyúttal anticitokinnek is
minősülnek.
 alemtuzumab → a lymphocyták CD52 molekulájához kötődik, indikációját
a krónikus lymphoid leukémia jelenti
 natalizumab → a gyulladásos sejtek migrációját megakadályozó integrin
ellenes antitest → célpontja az integrin molekula α4 alegysége →
indikációját a Chron-betegség (lásd ott) és a sclerosis multiplex jelenti,
azonban csak szigorúan válogatott esetekben használható, mivel súlyos
mellékhatásként progresszív multifokális leukoencephalopathiát (PML)
okozhat a JC-vírus reaktivációja miatt.
 trastuzumab (Herceptin) → a daganatellenes kemoterápiában használatos
szer, támadáspontját az EGFR receptorcsaládba tartozó Her2 fehérje
jelenti → ennek gátlása apoptosist indukáló és proliferációt gátló hatású
→ indikációját a Her2 overexpresszált emlőrák kezelése jelenti

2. Fúziós molekulák: Rekombináns úton létrehozott fúziós fehérjék → specifikus

kötődésük alapja lehet egy receptor, vagy annak fragmentuma, valamint az
adhéziós molekulák.
 etanercept → humanizált szoluibilis TNFα receptor fúziós fehérje, mely két
humanizált TNFα receptorhoz, és a hozzá kötődő IgG Fc fragmentből épül
fel → a TNFα-át képes megkötni és azt inaktiválni → indikációját a RA, SPA,
JIA jelenti
 abatacept → humán IgG Fc és a CTLA-4 adhéziós molekula extracelluláris
részének fúziójával jön létre → a CTLA-4 a T-sejtek felszínén a TCR mellett
elhelyezkedő kostimulátor fehérje, melynek működése feltétlenül
szükséges a T-sejtek antigénfüggő aktivációjához → szerepe jelen esetben
 az, hogy az abateceptet köti a prezentáló sejtek felszínén lévő CD80/86
molekulához, ezáltal a kostimuláció gátlás alá kerül. Indikációját a RA
jelenti, akkor, ha a TNF-antagonisták nem hatékonyak. Az abatacept
továbbfejlesztett, újabb generációs változata a belatacept, amely 10x
nagyobb affinitással képes kötődni a CD80/86 molekulához → indikációját
a szervtranszplantációt követő fenntartó terápia jelenti, továbbá
hagyományos immunszuppresszív szerek (pl. ciklosporin) toxicitásának
csökkentésére használják.
 alefacept → humán IgG Fc + LFA-3 → gátolja a memória T-sejtek CD2
mediált koaktivációját, emellett az NK-sejtekhez kötődve indukálja a T-
sejtek apoptózisát → a psoriasis kezelésében használják

3. Immunotoxinok: A sejtfelszíni molekulákhoz kötődő specifikus fehérjék,

melyekhez toxikus hatású termékek kapcsolódnak → az alapelvük nagyon jó, ennek
ellenére viszonylag kevés ilyen szer van használatban.
 denileukin diftitox → az IL-2 receptort kötő részéből és a diftéria toxin
katalítikusan aktív fragmentumából épül fel, célpontját az IL-2 receptort
hordozó sejtek jelentik → a toxikus hatásért a diftéria komponens felelős,
mely az IL-2 fragment segítségével kötődik a receptorhoz → indikációját a
rekurrens vagy terápiarefrakter CD25 pozitív cutan T-sejtes lymphomák
jelentik. Mellékhatásként „capillary leak” szindróma alakulhat ki.
 brentuximab vedotin → anti-CD30 kiméra IgG + monomethyl auristatin E
(MMAE)→ célpontját a CD30-at expresszáló sejtek jelentik, a kötödést
követően a komplex internalizálódik, az MMAE felszabadul, majd a tubulin
egységekhez kötődve gátolja azok polimerizációját. Indikációját az
anaplasztikus nagy sejtes lymphoma és a Hodgkin-kór jelenti, akkor, ha
más terápiák nem hatékonyak. Mellékhatásként PML itt is előfordulhat.

Anticitokinek: Szintén biológiai terápiás eszközök, valamely endogén citokin hatásait

gátolják.

TNF-α antagonisták: Monoklonális antitestek, melyek specifikus módon képesek

kötni a TNF-α molekulát → azért nagy jelentőségűek, mert számos betegség
patomechanizmusában kulcsfontosságú szerepe van a tumor nekrózis faktornak,
hatására számos gyulladásos citokin expressziója fokozódik, emellett felgyorsul a T-
sejtek aktivációja és proliferációja → többféle szer tartozik ide:
 infliximab (Remicade) → 25%-ban egér, 75%-ban humán eredetű kiméra
antitest → mind a szolubilis, mind pedig a membránhoz kötött TNF-et
képes megkötni, így jelentős gátlást hoz létre → indikáció: RA, SPA, IBD,
psoriasis
 adalimumab (Humira) → 100%-ban humán szekvenciákat tartalmazó IgG
molekula, így kevésbé immunogén jellegű, ellene antitestek nem
termelődnek → indikációs köre az előbbivel megegyező
  certolizumab (Cimzia) → Fab fragment, mely egy PEG oldallánchoz
kapcsolt → a pegilálás előnye, hosszabb lesz a szer hatástartama,
hatékonyabban aktiválja az effektor mechanizmusokat és csökkenti annak
immunogenitását
 golimumab → 100%-ban humán monoklonális antitest → középsúlyos és
súlyos colitis ulcerosában indikált, de az infliximabhoz képest kevésbé
hatékony

Egyéb immunszuppresszív szerek:

Sirolimus: Másik elnevezése a rapamycin → a tacrolimushoz hasonló szerkezetű

makrolid antibiotikum, mely szintén a lymphocytákban található FKBP
immunophillinhez kötődik → ezt követően azonban teljesen más útvonalon hat,
ugyanis egy ún. mTOR nevű kináz aktivitású enzimet gátol → az mTOR (mammalian
target of rapamycin) egy fontos intracelluláris kináz, melynek a citokinek által
kiváltott sejtproliferációs szignál továbbításában van szerepe, emiatt a rapamycint
„proliferation signal inhibitor”-nak is nevezik → hatására gátlódik a T- és B-sejtek IL-2
és más citokinek által megindított proliferációja, valamint a B-sejtek plazmasejtté való
differenciálódása → ezáltal a calcineurin-inhibitoroktól eltérően nemcsak a celluláris,
hanem a humorális immuválaszt is gátolja, és IL-2 adására nem történik javulás az
immunfunkciókban. Indikációját a transzplantációs rejectio és a GVH betegség
megelőzése jelenti, valamint alkalmazzák a coronaria stentelés során is (a stentet
sirolimussal átitatva megakadályozható a restenosis). Mellékhatásai: dózisfüggő
módon emeli a szérum Tg és Chol szintet; elhúzódó sebgyógyulás; megnöveli a
lymphocele kialakulásának esélyét; csontvelői szuppresszió.

Glatiramer-acetát: Többféle szintetikus polipeptid keveréke, egyetlen indikációját a

relapszáló-remittáló sclerosis multiplex kezelése jelenti → valószínűleg a betegség
patomechanizmusában szerepet játszó myelin bázikus protein elleni immunválaszt
mérsékli, ezáltal csökkenti a relapszusok gyakoriságát (akár 30%-al is)

Omalizumab: IgE-ellenes humanizált monoklonális ellenanyag, melyet az asthma

kezelésében használnak (lásd ott).

Anti-Rh(0)-D immunglobulin: Speciális immunszuppresszív szer, valójában inkább

immunmoduláns hatású, melyet az újszülöttkori Rh(0)-inkompatibilitás miatt
bekövetkező immunválasz (morbus haemolyticus neonatorum) megelőzésére
használnak → használata akkor indikált, ha egy Rh(-) anyának Rh(+) utóda születik,
ilyenkor az anya szervezetébe jutó magzati vvt-k szenzibilizációt okoznak, és anti-Rh
antitestek képződését váltják ki, melyek egy újbóli Rh(+) terhesség esetén méhen
belüli elhalást eredményeznének. Mindez megelőzhető, ha a szülést követő 24-72
órán belül az anyának (és nem a magzatnak!) a vvt-k D-antigénjével szembeni magas
titerű humán IgG-t adunk → így az esetlegesen bejutó antigének gyors eliminációja
 megelőzi az antitestek képződését. Fontos megjegyezni, hogy nemcsak szüléskor,
hanem méhen kívüli terhességben, abortusz esetén és vetéléskor is szükséges adni.

Immunmodulánsok: Az immunrendszer szelektív befolyásolására alkalmas szerek, mely

legtöbbször az immunválasz specifikus serkentését jelenti (immunstimuláció) → nagy részük
természetes eredetű, ilyenek a szervezetben is megtalálható endogén regulátorok és azok
származékai (citokinek), a mikrobiális eredetű szerek (pl. BCG) és más állati vagy növényi
eredetű készítmények. Náluk jóval ritkábban alkalmazzák őket, de ide tartoznak bizonyos
szintetikus vegyületek is → fő indikációjukat az immundeficienciával járó állapotok, bizonyos
krónikus infekciók és egyes daganatok jelentik.

Citokinek: A szervezetben sokféle funkciót betöltő fehérjék vagy glikoproteinek, a

terápiában ezek rekombináns módon előállított analóg vegyületeit használják
(biológiai terápia!).

interferonok: A szervezetben három fő interferon található:

 INF-α → endogén antivirális hatású molekula, hatására a sejtekben
különféle vírusellenes fehérjék (protein kináz R, oligoadenilát-szintáz)
képződnek, melyek megakadályozzák a vírusok terjedését, gátolják
azok replikációját. Ezentúl fokozzák az MHC molekulák expresszióját,
így elősegítik a vírusfertőzött sejtek pusztulását. Legalább húsz féle
altípusa van, ezekből kettőt használnak terápiásan (IFN-α2a, INF-α2a)
két fő indikációban: a krónikus hepatitis B és C fertőzések kezelése
(lásd ott) és a daganatellenes alkalmazása (melanoma, CLL, cutan
lymphoma)
 INF-β → szintén van antivirális hatása, de elsősorban a sclerosis
multiplex kezelésében használják, itt csökkenteni képes a relapszusok
számát
 INF-γ → a celluláris immunválasz aktiválásában játszik szerepet,
hatására nő az IL-1 szintézise, a T-helper sejtek aktiválódnak és
fokozódik a makrofágok fagocita funkciója → indikációját a fagocita
sejtek funkciózavarával járó krónikus granulomatosus betegség
kezelése jelenti

Kolónia-stimuláló faktorok: A csontvelői progenitor sejtek proliferációját és

differenciálódását elősegítő glikoproteinek, ezentúl apoptózisgátló hatásuk
vab, és befolyásolják az érett sejtek működését is → attól függően, hogy mely
sejtvonal osztódását serkentik, különböző indikációkban használatosak
(részletesen lásd a megfelelő tételben).
 filgrastim (G-CSF) → a neutrophil granulocyták proliferációját
serkenti → a citotoxikus szerek által okozott neutropenia
kezelésének elsődleges szere → dózis optimalizálást tesz lehetővé,
csökkenti a neutropenia súlyosságát és időtartamát, ezáltal
 megnövelhető a kemoterápiás szer dózisa. Továbbá alkalmazzák
még a csontvelő-transzplantációt követő regeneráció elősegítésére,
őssejt-mobilizációra, congenitalis neutropeniák kezelésére és az
AIDS-hez társuló fvs-szám csökkenés mérséklésére. Újabban a szer
pegilált formáját, a pegfilgrastimot használják, melynek
hatástartama hosszabb, ezért ritkább adagolást tesz lehetővé

Interleukinek:
 oprelvekin (IL-11) → a daganatkemoterápia kapcsán jelentkező
thrombocytopenia kezelésére használják, serkenti a
megakaryocyták érését a csontvelőben
 aldesleukin (IL-2) → serkenti a T-helper sejtek és a citotoxikus T-
lymphocyták proliferációját és differenciálódását → két fő
indikációja van: metasztatikus vesedaganat és melanoma
malignum adjuváns kezelése. Fontos mellékhatása, hogy citokin
release-t provokálhat, mely a citokin felszabadulási szindrómához
hasonló tüneteket eredményez („capillary leak”).

Egyéb citokinek:
 TNFα → ritkán alkalmazott készítmény, alapvetően tumorellenes
hatást fejt ki, de a gyakorlatban ez csak kis mértékben jelentkezik
→ egyetlen indikációját a végtatok lágyrész sarcomája jelenti,
ilyenkor intraarteriálisan adagolják

BCG: Bacillus Calmette-Guerin → a M. bovis élő, attenuált törzse, melyet a TBC elleni
immunvédelem kialakításában használnak kötelező védőoltásként → ezentúl van egy
urológiai indikációja is, ugyanis használatos a korai stádiumú húgyhólyagrák
instillációs kezelésére (intravezikális immunmoduláció).

Pegademase-bovine: Természetes eredetű immunmoduláns szer, a

szarvasmarhák béltraktusából kivont adenozin-dezamináz enzim pegilált származéka
→ az enzim fiziológiás szerepe az, hogy a sejtekben felhalmozódó adenozint és
dezoxiadenozint metabolizálja, ennek hiányában súlyos kombinált immunhiányos
állapot alakul ki (SCID), mely legtöbbször egy veleszületett állapot → ennek
kezelésére használatos a pegademase, mint enzimszubsztituens.

Szintetikus immunmodulánsok:
 levamisol → alapvetően egy féregűző szer, hosszú távon alkalmazva azonban
a T-lymphocyták működését is befolyásolja → két indikációja van: Dukes C
stádiumú coloncarcinoma adjuváns kezelése 5-fluorouracillal kombinálva,
valamint a RA kezelése, bár ebben az indikációban már ritkán használatos
  imiquimod → indukálja a TNFα és az INFα citokineket → lokális kezelés
formájában használatos a condyloma accuminatum és a basalioma
terápiájára
 inosiplex → a celluláris immunválasz és az antivirális immunitás serkentésére
használatos
 thalidomid (Contergan) → komplex, nem teljesen ismert hatásmechanizmusú
szer, feltételezhetően angiogenezist gátló hatása van, valamint csökkenti a
TNFα mennyiségét → korábban kiterjedten alkalmazták a terhességgel
kapcsolatos hányás csillapítására, de kiderült, hogy súlyos végtagfejlődési
rendellenességeket okoz, így ebben az indikációban kikerült a forgalomból.
Meglehetősen toxikus szerről van szó, manapság már csak két használati köre
van: lepra nodosum és myeloma multiplex kezelése.

ADH agonisták és antagonisták

Az ADH, vagy más néven vazopresszin, a szervezet specifikus antidiuretikus hatású vegyülete,
melynek legfőbb szerepe a fiziológiás ozmotikus egyensúly fenntartása → egy 9 aminosavból
felépülő peptidhormon, mely a hypothalamus magnocelluláris magjaiban (n. supraopticus, n.
paraventricularis) szintetizálódik, majd a hypophysis hátulsó lebenyéből szekretálódik →
szekréciójának elsődleges ingere az ozmolaritás növekedése, melyet az erre érzékeny
speciális neuronok (ozmoreceptorok) érzékelnek, emellett a hypovolaemia és a hypotensio is
hatékonyan képesek ADH felszabadulást kiváltani, az ingert ilyenkor a szívben és a centrális
nagyerekben lévő baroreceptorok keltik.
A vazopresszinnek alapvetően 2 fő farmakológiai hatása van:
 a gyűjtőcsatornák basolateralis membránján elhelyezkedő V 2-receptorok
ingerlése révén fokozza az aquaporin csatornák luminális membránba történő
beépülését → a receptor az adenilát-ciklázt aktiválja, a keletkező cAMP hatására
pedig olyan kinázok aktiválódnak, melyek elősegítik az aquaporint tartalmazó
vezikulák transzportját vezérlő fehérjék foszforilációját → végeredményül a
gyűjtőcsatornák vízpermeabilitása fokozódik, az ADH-szekrécióval arányos
mennyiségű vízvisszaszívás történik → ez az ozmolaritást csökkenti, a keringő
vértérfogatot pedig növelni fogja
 az erek simaizomzatán lévő V1-receptorok ingerlése a foszfolipáz C útvonalon
hatva erős összehúzódást generál, a vazopresszin az egyik legpotensebb
vasoconstrictor anyagnak tekinthető → ez a hatás elsősorban a bőrben, a
harántcsíkolt izomzatban, a coronariákon és a splanchnikus területen jelenik meg
→ a perifériás ellenállást jelentősen megnöveli, így hypovolaemia esetén segít a
vérnyomás fenntartásában
A V1-receptoron kifejlődő egyéb hatásai közé tartozik a glikogenolízis serkentése, a
thrombocyta-aggregáció, az ACTH szekréció stimulálása és bizonyos KIR-i hatások is.
ADH agonisták: Az ADH szintetikus analóg vegyületei, melyek hatása attól függ, hogy
melyik vazopresszin receptort képesek ingerelni → ennek megfelelően 2 eltérő felhasználási
területük van:
 antidiuretikumként a dezmopresszint használják, mely szelektíven hat a V2-
receptorokra, így alkalmazása mellett nem kell számolni az érhatások kapcsán
megjelenő mellékhatásokkal → indikációját a centrális eredetű diabetes insipidus
jelenti, melyben a kórok az ADH termelődésének a zavara
 az erekre gyakorolt hatását terápiásan különféle vérzéses állapotokban használják
ki, erre alkalmas szintetikus analóg az ornipressin, mely egy szelektív V1 agonista.
Érszűkítő hatása miatt helyi érzéstelenítőkkel is együtt adható a műtéti terület
érzéstelenítése kapcsán.

ADH antagonisták: Olyan szerek, melyek gátolják a gyűjtőcsatorna ADH-függő

vízvisszaszívását, ezáltal diuretikus hatást fejtenek ki, lényegében nephrogén diabetes
insipidust provokálnak → a szerek közös indikációját a SIADH (syndrome of inappropriate
ADH secretion) jelenti, az ebben tapasztalható hyponatraemiát mérséklik.
 lítiumsók → a mániás depresszióban használatosak, mint hangulatstabilizáló
szerek → az intracelluláris cAMP szint csökkentése révén hatnak, polydipsiát és
polyuriát okoznak
 demeclocyclin → a tetracyclin antibiotikumnak természetes származéka, ebben
az indikációban való használata során véletlenül fedezték fel diuretikus hatását →
a gyűjtőcsatornák válaszkészségét csökkenti az ADH iránt
 „vaptanok” → nem peptid szerkezetű, specifikus vazopresszin receptor
antagonisták → az elsőként bevezetett szer a conivaptan volt, ez mind a V1, mind
a V2 altípust gátolja, ezért a diuretikus hatás mellett jelentős vasodilatatiot is okoz
→ egy újabb vegyület a lixivaptan, melynek gátló hatása már szelektív a V 2
receptorra. Hátrányuk, hogy oralisan adva rosszul szívódnak fel, ezért csak
parenteralisan adagolhatók.

Az ADH szekrécióját ezentúl gátolhatja még az alkohol, az antipszichotikumok és kis

dózisú morphin is, ezek használata esetén a diurézis, mint nem kívánt mellékhatás
jelenik meg.

Antihypertensiv szerek

Definíció szerint magasvérnyomás-betegségről beszélünk abban az esetben, ha nyugalmi

helyzetben, 3 különböző alkalommal, legalább egy hetes időközökkel mért szisztolés
vérnyomásérték átlaga 140 Hgmm feletti, vagy a diasztolés vérnyomásérték 90 Hgmm feletti
→ ebből látható, hogy a diagnózis felállításának feltétele a többszöri, különböző
időpontokban történő vérnyomásmérés, erre a vérnyomás jelentős spontán ingadozása
miatt van szükség. A betegek egy részénél (kb 15-20%) az orvosi rendelőben mért értékek
rendszerint magasak, mint az otthon mért értékek → ezt a jelenséget izolált „fehérköpeny-
hypertoniának” nevezik, és korábban ártalmatlannak tekintették, újabban azonban
kimutatták, hogy itt is fennáll a fokozott cardiovascularis rizikó.
Etiológiáját tekintve a magasvérnyomás-betegségnek két nagy csoportja van: primer
(esszenciális) és szekunder (tüneti) → előbbi esetén a hypertensio hátterében álló ok nem
tisztázott, multifaktoriális meghatározottságú, kialakulásában szerepet játszhat a vese Na +
csatornáit érintő örökletes mutáció, a RAS fokozott aktivitása, a fokozott sóbevitel és egyéb
tényezők → a betegek kb. 95%-a ebbe a csoportba tartozik. A másodlagos hypertonia esetén
valamely alapbetegség szövődményeként fejlődik ki a magas vérnyomás, a leggyakoribb a
renális hypertonia (renoparenchymalis vagy renovascularis), de hátterében állhatnak
endokrin okok (Cushing-szindróma, Conn-szindróma, phaechromocytoma), vasculáris
tényezők (coarctatio aortae) és gyógyszeres kezelés mellékhatásai.

A hypertonia manapság egy jelentős népegészségügyi problémát jelent, a fejlett ipari

társadalmak felnőtt lakosságának 30-40%-át érinti, de ez az arány az életkor előrehaladtával
fokozatosan emelkedik → hosszú távon jelentős szervkárosító hatásai vannak, az egyik
leggyakoribb rizikófaktorát jelenti a cardiovascularis mortalitásnak, a leginkább érintett
célszervek a szív (ischaemiás szívbetegség), az agy (stroke) és a vese (hypertensiv
nephropathia) → a károsodás hátterében alapvetően több tényező állhat, az emelkedett
vérnyomás endothelialis dysfunctiot (eltolódás a NO és a thromboxán egyensúlya között), a
vesefunkció megváltozását, és a neurohumorális szabályozás zavarát idézhet elő. Sajnos
gyakori jelenség, hogy a hypertensio nem izoláltan, hanem más társbetegségekkel együtt
jelentkezik, úgymint dyslipidaemiával, elhízással, II-es típusú cukorbetegséggel, együttes
fennállásukat metabolikus szindróma néven említik. Tanulmányok kimutatták, hogy a
vérnyomás 2 Hgmm-rel való csökkentése 7%-kal csökkenti a cardiovascularis, és 10%-kal
stroke mortalitását.

A vérnyomást meghatározó faktorok az alábbi séma szerint írhatók le:

Bármelyik fenti tényező csökkentése a vérnyomás csökkenéséhez vezet → a szisztolés
vérnyomást elsősorban a perctérfogat, míg a diasztolést inkább a perifériás ellenállás
határozza meg.

A hypertonia kezelésének alapját az életmódbeli változtatások jelentik, úgymint a testsúly

csökkentése, a rendszeres testmozgás, a megfelelő diéta, a dohányzás elhagyása, az
alkoholfogyasztás mérséklése és a mindennapos stressz csökkentése → ezek után jön szóba
a farmakológiai kezelés.

Az antihypertensiv szereket a hatásmechanizmusuk szerint szokás csoportosítani, ennek

alapján 4 fő kategóriát különböztetünk meg:
 diureticumok → a preload csökkentése révén hatnak, leggyakrabban a thiazid
típusú szereket használják erre a célra más szerekkel kombinálva
 szimpatolitikus hatású szerek → ide tartoznak a β-blokkolók, a perifériás α 1
receptor blokkolók, az adrenerg neuron bénítók és a centrálisan ható
szimpatolitikumok → az egyes szerek másféle mechanizmus révén csökkentik a
vérnyomást
 renin-angiotenzin rendszeren ható szerek → legfontosabbak az ACE-gátlók, az
angiotenzin receptor blokkolók és a direkt renin inhibitorok
 vasodilatatorok → ide tartoznak a Ca-csatorna blokkolók, a NO donorok és más
direkt artériás értágító szerek (hydralazin, minoxidil)

Az anatómiai hatás helye szerint az egyes szerek támadáspontja eltérő → érinthetik a

vasomotor központot, az adrenerg idegvéződéseket és ganglionokat, a szív β 1 receptorait, az
erek falában lévő receptorokat, a vesét és az angiotenzin-rendszert.
Egy harmadik csoportosítási szempont a szerek gyakorlati alkalmazása → ennek alapján
vannak ún. elsőként választandó antihypertensivumok, és minden más alternatív, tartalék
szer → az első csoportba 5 gyógyszercsalád tartozik: ACE-gátlók, β-blokkolók, angiotenzin-
receptor blokkolók, diureticumok és Ca-csatorna inhibitorok → a terápia kezdetén mindig
ezekből kell elsőként választani a megfelelő protokolloknak megfelelően. Amennyiben az
első generációs szerekkel megfelelő vérnyomáskontroll nem érhető el, úgy kiegészíthetők
másodvonalba tartozó szerekkel, ide sorolhatóak a centrális szimpatolitikumok (α2-
agonisták), a perifériás α1-receptor gátlók és a vasodilatator hatású szerek.

Az egyes szerek részletes leírását lásd a megfelelő tételekben, itt csak az antihypertensiv
vonatkozásukról lesz szó!

Thiazidok: A diuretikumok közül vérnyomáscsökkentőként leggyakrabban a thiazidokat

használják, mivel ezen hatásuk a diuretikus dózisuknál alacsonyabb adagban is megjelenik, a
húgyhajtó hatásuk mérsékeltnek mondható, és relatíve olcsó szernek minősülnek → az
elsőként választandó szer a hydrochlorothiazid (HCT), mely gyakran más
antihypertensivumokkal fix kombinációs tabletta formájában fordul elő, de ide tartozik még
a chlorthalidon, az indapamid, a clopamid és a metolazon is. A szerek egyéb indikációját
jelenti még a pangásos szívelégtelenségben történő használatuk.

hatásmechanizmus: Vérnyomáscsökkentő hatásuk két fázisban fejlődik ki:

 akut szakasz → a kezelés első hónapjában a diuretikus hatásuk érvényesül,
ilyenkor a fokozott Na-ürítés következtében a keringő vértérfogat csökken,
ez viszont reflexes módon aktiválja a szimpatikus IR-t, ami
frekvenciafokozódást és a teljes perifériás ellenállás növekedését vonja
maga után → emiatt a vérnyomás érdemben nem változik
 krónikus szakasz → tartós, 4-6 hetes adagolást követően a szívfrekvencia
és a perctérfogat normalizálódik, a perifériás erek viszont kitágulnak, így a
vérnyomás csökken → a vasodilatatio hátterében egyrészt a thiazidok
direkt érhatása áll (ATP-szenzitív K-csatornák nyitása miatt
hiperpolarizáció a vascularis simaizmokban), másrészt az érfal
érzékenysége csökken valamennyi kontrakciót előidéző endogén mediátor
iránt (ennek hátterében feltételezhetően a Na-vesztés miatti compliance
növekedés áll)
Az adagolásukkal kapcsolatban annyit kell megjegyezni, hogy a terápia kezdetén kis
dózist alkalmazunk (HCT esetén 6,25-25mg), és ha egy hónapig nem következik be a
várt vérnyomáscsökkenés, akkor a dózis emelhető → ha ilyenkor sincs érdemi
változás, akkor további növelés már nem ajánlott, mivel az a mellékhatások
gyakoribbá válását eredményezi, helyette más antihypertensiv szert kell
választanunk.

mellékhatások:
 a lipidszinteket kedvezőtlenül befolyásolják, növelik az LDL és a
trigliceridek koncentrációját, ezért atherogén hatásúak
 inzulinrezisztencia, diabetogén hatás → a pancreas β-sejtjein lévő K-
csatornák nyitása miatt csökken az inzulin elválasztása
 hyperuricaemia → kompetitív módon gátolják a húgysav tubuláris
szekrécióját, ezáltal a húgysavszintet növelik, így fokozzák a köszvény
kialakulásának kockázatát → a rizikó elsősorban a szokványos dózist
meghaladó (>25 mg) adagok mellett nő meg, 60 év alatti férfiakban →
tünetmentes hyperuricaemia esetén a thiazidok biztonsággal adhatók,
ilyenkor ugyanis nem növelik a köszvény rizikóját
 hypokalaemia → vérnyomáscsökkentő dózis mellett általában nem
jelentős
Mellékhatások tekintetében az indapamid a legkedvezőbb, ugyanis a tanulmányok
kimutatták, hogy ez nem befolyásolja az inzulin rezisztenciát, csak kevéssé emeli meg
a lipidfrakciókat és a húgysavszintet → egyéb előnyös hatása, hogy a fenti
mechanizmuson túl intracelluláris Ca-antagonista hatással is bír, ezért vasodilatatív
 hatása erősebb, mint a többi vegyületé → ált. perindoprillal fix kombinációban
használják.

β-blokkolók: Antihypertensiv hatásuk 3 komponensből tevődik össze:

 a szíven negatív chronotrop, dromotrop és inotrop hatással bírnak, így
jelentősen csökkentik a myocardium oxigénigényét és a perctérfogatot,
mérséklik mind a supraventricularis, mind a kamrai frekvenciát
 a preszinaptikus β2 receptorok gátlása révén csökkentik a noradrenalin
perifériás felszabadulását → indirekt értágító hatás
 a vese juxtaglomeruláris apparátusában gátolják a renin felszabadulását, így
csökkentik a RAS aktivitását

Az ide tartozó szereket három generációba szokás sorolni → az I. generációba

tartoznak a nem szelektív blokkolók, ezeket a szereket manapság már nem használják
ebben az indikációban, kivéve az ISA szereket (pindolol, oxprenol), melyek az
asthmás betegek hypertoniájának kezelésében még használatosak. A II. generációba
tartoznak a cardioszelektív vegyületek, melyeket a legszélesebb körben használnak
antihypertensivumként (metoprolol, bisoprolol). A III. generációs szerek az ún.
vasodilatatív hatású blokkolók, ide tartozik a kettős, α- és β-blokkoló carvedilol, és a
NO donálásra képes nebivolol, melyek még hatékonyabb vérnyomáscsökkentők.

mellékhatások:
 a jelentős bronchusszűkület miatt asthmás rohamot provokálhatnak, ezért
ilyenkor kontraindikált a használatuk (kivétel ISA szerek) → elsősorban a nem
szelektív gátlókra jellemző, de előfordulhat a szelektív blokkolók esetén is
 bradycardia, hypotensio, ingervezetési zavarok → a szívre gyakorolt deprimáló
hatásuk miatt → nem adhatók erős bradycardia, II. vagy III. fokú AV-blokk,
hypotonia és cardiogén shock esetén
 hypoglykaemia → szintén a nem szelektív gátlóknál gyakoribb a túlzott
glikogenolízis gátlás miatt → diabetes mellitus esetén felboríthatják a
beállított terápiát, ezért ilyenkor nem célszerű a használatuk
 lipidszinteket emelő hatás
 fáradtság, gyengeség
 hideg végtagok
 hyperkalaemia → a K+ sejtekből történő kiáramlását okozza → más
hyperkalaemizáló szerrel való együttes adása kerülendő

ACE-gátlók: A legszélesebb körben alkalmazott gyógyszercsalád, valamennyi hypertonia

formában csökkentik a szisztolés és diasztolést nyomást, emellett kiválóan alkalmazhatóak
pangásos szívelégtelenségben, diabetes mellitusban és krónikus veseelégtelenségben is → a
hypertonia kezelésében önmagukban is hatékonyak, de más szerekkel kombinálva hatásuk
tovább növelhető. Antihypertensiv hatásuk több ponton érvényesül:
 mivel csökkentik az AT II mennyiségét, ezért mérséklődik a receptoriális úton
létrejövő vasonconstrictio → értágulatot és a perifériás ellenállás csökkenését
eredményezi
 gátolják az aldoszteron szekrécióját→ fokozódik a Na-ürítés, ezzel csökken a
keringő vérvolumen, káliumszint ezzel ellentétesen növekedni fog
 preszinaptikusan csökkentik a noradrenalin felszabadulását → indirekt értágító
hatás
 emelik a bradykinin szintet, mely kétszeresen is hozzájárul a vérnyomáscsökkentő
hatásukhoz: az erek falában lévő B 2 receptorához kapcsolódva foszfolipáz C
aktivációt és Ca-szint emelkedést okoz→ ennek két következménye lesz:
o foszfolipáz A2 aktiválódik, ezzel megnő a PGI2 szintje, amely potens
vasodilatator hatású → itt kell megemlíteni az ACE-gátlók interakcióját a
nem szteroid gyulladáscsökkentőkkel, ezek ugyanis a ciklooxigenáz útvonal
gátlása révén csökkentik a PGI2 szintet, így mérséklik a
vérnyomáscsökkentő hatást is → együttes szedés esetén dóziskorrekcióra
van szükség
o aktiválódik a Ca-calmodulin függő NO-szintáz, a keletkezett NO bediffundál
az érsimaizomba, ahol aktiválja a guanilát-ciklázt, így az intracelluláris
cGMP szint megnő → a Ca-csatornák záródását váltja ki, amely simaizom-
relaxációt eredményez
 általánosságban csökkentik a szimpatikus tónust
 antiproliferatív hatások → a remodelláció mérséklése miatt cardioprotektív
hatásúak

Az ide tartozó szerek osztályozását, egyéb hatásait és mellékhatásait lásd a megfelelő

tételben!

Ca-csatorna blokkolók: A vascularis simaizom Ca-csatornáinak gátlása révén perifériás

vasodilatatiot hoznak létre, ez vérnyomáscsökkenést eredményez → ebben az indikációban a
DHP-k a legerőteljesebb ható vegyületek, bázisszernek számítanak, többnyire más
antihypertensivumokkal kombinációban alkalmazzák őket. Emellett antianginás és
antiarrhythmyás hatásai is vannak, az ide tartozó szereket szintén generációkba szokás
sorolni (lásd a megfelelő tételben!)

Centrálisan ható szimpatolitikumok: Olyan vegyületek, melyek az agytörzsben lévő

vérnyomást szabályozó központ gátlása révén a centrális szimpatikus tónust csökkentik,
ezáltal antihypertensiv hatásúak → hatásaik kiváltásában 3 fontos agyi struktúra vesz részt: a
n. tractus solitarii, a nyúltvelői vasomotor központ és a kettő között elhelyezkedő gátló
interneuron hálózat. Általában elmondható, hogy ezeket a szereket monoterápiában ritkán
alkalmazzák, viszont hatékonyan kiegészíthetik más vérnyomáscsökkentők hatását, illetve
olyan ritkább indikációkban is használhatók, mint a hypertoniás krízis, a terhességi
hypertonia és más sürgősségi állapotok.
Hagyományosan két generációba osztjuk az ide tartozó szereket:
I. generációs szerek → bonyolult hatásmechanizmusú szerek, legfőbb szerepe az α 2-
és az imidazolin-receptorok izgatásának van → ide tartozik a clonidin, az α-methyl-
dopa, a guanabenz és a guanfacin
II. generációs szerek → jóval szelektívebb módon hatnak az imidazolin-receptorokra,
ezért kevesebb mellékhatással bírnak → legfontosabb ide tartozó szerek a moxonidin
és a rilmenidin

Clonidin (Catapres):
hatásmechanizmus: A vasomotor központ neuronjain preszinaptikusan
elhelyezkedő α2-receptorok ingerlése révén csökkenti a noradrenalin
felszabadulását (negatív feedback!) → csökken a szimpatikus tónus és a
keringő katecholaminok mennyisége. Vérnyomáscsökkentő hatásához
hozzájárul az imidazolin-receptorok ingerlése, valamint vagomimetikus
hatása, ami gyengíti a keringés baroreceptor reflexes szabályozását → ebben
az indikációban többnyire értágítókkal vagy diuretikumokkal kombinálva
adják, illetve intravénásan adva alkalmas a hypertoniás krízis kezelésére.
Egyéb speciális indikációi:
 phaeochromocytoma diagnosztizálása → az ún. clonidin
szuppressziós tesztet alkalmazzák, mely során 0,3 mg clonidin
oralis adása előtt és utána 3 órával megmérik a plazma
catecholamin szinteket → normál esetben ennek csökkennie
kellene, amennyiben változatlan marad, úgy a teszt pozitívnak
tekinthető és a tumor nagy valószínűséggel fennáll
 glaucoma kezelése szemcsepp formájában → csökkenti a
csarnokvíz termelődését
 migrén profilaxis
 opioid szerek elvonási tüneteinek csökkentése

mellékhatások: Valamennyi mellékhatása az α2-receptorok ingerlése miatt

alakul ki, ez ugyanis a szervezetben több helyen is megtalálható
 jelentős szedatív, álmosító hatása van, ritkábban alvászavart,
rémálmokat, nyugtalanságot okoz → ennek hátterében a n.
coeruleusban lévő receptorok felelősek
 gyakran okoz száj- és szemszárazságot a mirigyek szekréciójának
csökkenése miatt
 a vagustónus növelése miatt bradycardizáló hatású, SA- vagy AV-
csomó betegségben szívmegállást vagy AV-blokkot okozhat,
ilyenkor kontraindikált a használata
  orthostaticus hypotonia → a szimpatikus tónus csökkenése
vénatágulatot okoz, ez csökkenti a szívbe áramló vér mennyiségét
 a kezelés hirtelen megszakítása súlyos elvonási tüneteket okoz,
mely hypertoniás krízis formájában nyilvánul meg → fejfájást,
tremort, hasi fájdalmat, izzadást és tachycardiát generál → emiatt
csak fokozatosan szabad a szert elhagyni

A clonidinhez hasonló hatású szerek a guanabenz és a guanfacin is, ezeket

azért állították elő, hogy a clonidin mellékhatásspektrumát valamelyest
csökkentsék → valamennyi szer közül Magyarországon csak a guanfacin van
forgalomban Estulic néven.

α-methyl-dopa (Dopegyt, Aldomet):

hatásmechanizmus: Hozzá kapcsolódik az ún. „hamis” neurotranszmitter

fogalma → a vegyület egy prodrug, a KIR-be bejutva a DOPA-dekarboxiláz,
majd a β-hidroxiláz hatására α-methyl-noradrenalinná alakul át, mely az
adrenerg idegvégződésekben képes helyettesíteni a noradrenalint →
vérnyomáscsökkentő hatása kettős:
 a clonidinhez hasonlóan képes ingerelni a preszinaptikus α 2-
receptorokat, ezáltal a vasomotor központ gátlását váltja ki
 a DOPA-dekarboxiláz gátlásával csökkenti a catecholaminok
szintézisét, így gyakorlatilag kiszorítja őket az adrenerg
idegvégződésekből → csökken a felszabadulás mind a KIR-ben,
mind a perifériás szövetekben

Erős és tartós hatású antihypertensiv szernek minősül, ezért a közepesen

súlyos és súlyos hypertonia kezelésének hatékony gyógyszere, többnyire
kombinációban más szerekkel → monoterápiában csak terhességi
hypertonia esetén adható, ilyenkor az elsőként választandó szer, mivel vele
kapcsolatban áll rendelkezésre a legtöbb vizsgálati tapasztalat, és eddig
semmilyen adat nem utal arra, hogy teratogén hatásai lennének.

mellékhatások: A clonidinhez hasonlóak, leggyakoribb a szedáció és a

szájszárazság. Ritka mellékhatásként hematológiai eltéréseket, hepatitist,
pancreatitist okozhat, valamint a dopaminerg rendszerre gyakorolt gátló
hatása miatt hyperprolactinaemia fordulhat elő.

Moxonidin: Szelektívebb módon kötődik vasomotor központ körül elhelyezkedő

imidazolin-receptorokhoz, ezek izgatása révén csökkenti a bulbospinalis leszálló
pályák aktivitását, így a szimpatikus tónust → mellékhatásai jóval enyhébbek mint az
előbbi szereké, de mivel kis mértékben képes az α 2-receptorokhoz kötődni, ezért
okozhat szájszárazságot, szedációt és hypotoniá. Indikációs köre jórészt az
 előbbiekkel egyezik meg, de szívesebben alkalmazzák a kisebb mellékhatásspektruma
miatt, mint az első generációs szereket.
Hozzá hasonló készítmény a rilmenidin, melynek hatása tartósabb, napi 1 mg
hatóanyag elegendő a vérnyomáscsökkentő hatás biztosításához.

Perifériás α1-receptor blokkolók: Ebben az indikációban két szernek van fontosabb

szerepe:
 phentolamin (Regitin) → nem szelektív, reverzibilis blokkoló, hatása rövid ideig
tart → használják a phaeochromocytoma diagnosztikája során (lásd a megfelelő
tétel), illetve iv. adva alkalmas a vérnyomás gyors, átmeneti csökkentésére
 prazosin (Minipress) → szelektív, irreverzibilis α1-blokkoló, különböző eredetű
hypertoniák kezelésében használják többnyire kombinációban más szerekkel.
Legfontosabb mellékhatása a nagyfokú orthostaticus hypotensio (Schellong-tünet
pozitivitás) és reflex tachycardia, súlyosabb esetben collapus→ az első adag
bevételét követően alakul ki, de a terápia folytatásával spontán megszűnik, ez az
ún. „first pill effect”, melynek hátterében a vasomotor reflexív direkt gátlása áll.
Jótékony hatása, hogy kedvezően befolyásolja a lipidszinteket és a szénhidrát
metabolizmust.mi

Adrenerg neuron bénítók és a reserpin: A noradrenalin felszabadulását gátolják oly

módon, hogy a vegyületeket perifériás adrenerg végkészülék felveszik (uptake 1), majd a
szerek kiürítik a noradrenalint raktározó granulumokat, és elfoglalják azok helyét → emiatt
kezdeti fázisban a kiürülő NA miatt átmeneti szimpatimetikus tüneteket okoznak, majd
vérnyomáscsökkentő hatásuk csak órákkal később jelentkezik → a kezdeti tüneteket
phentolamin adásával meg lehet akadályozni. Hatástartamuk hosszú, és annál erélyesebb,
minél magasabb volt a kiindulási vérnyomásérték. Fő képviselőjük a guanethidin, de
manapság inkább ennek a rövidebb hatástartamú, és kisebb szimpatomimetikus hatással
járó származékát, a debrisoquint használják.
Az adrenerg neuron blokkolók egy speciális vegyülete a reserpin → ez egy természetes
alkaloid vegyület, mely a preszinaptikus végződésekben gátolja a vezikuláris-monoamin
transzportert, ezáltal megakadályozza mind a NA, mind a dopamin vezikuláris felvételét →
emiatt depletálja az szimpatikus végkészülékeket, hatására üres vezikulák ürülnek az
ingerület hatására. Kis dózisban adagolva is erős vérnyomáscsökkentő hatással bír, de
mellékhatásai miatt manapság monoterápiában már nem alkalmazzák. Nagyobb dózisban
alkalmas lehet a schizofrenia kezelésére is a dopaminszint agyi csökkentése miatt. Ebből
adódik ugyanakkor a szer legfontosabb mellékhatása is, ugyanis a dopaminhiány súlyos
depressziós tüneteket és parkinsonismust okozhat, emiatt ilyen esetekben adása
kontraindikált.

Direkt vasodilatatorok:
  minoxidil → ATP-függő K-csatorna aktivátor → hatására a K-csatornák
megnyílnak, ami hiperpolarizációt és a feszültségfüggő Ca-csatornák záródását
eredményezi → elsősorban az arteriolákon fejti ki hatását, oralisan is
alkalmazható, hosszú hatástartamú szer → más szerekkel kombinációban
használják súlyos hypertonia kezelésében → jellegzetes mellékhatása, hogy a
hajhagymák növekedését serkenti, ezáltal hypertrichosist okozt → ezt a hatását
terápiásan is kihasználják az androgén kopaszodás kezelésében (topicalis
készítménye a Regaine oldat)
 hydralazine → pontos hatásmechanizmusa nem ismert, feltételezik, hogy NO
felszabadító hatása van, elsősorban az arteriolákra szelektív, így a perifériás
ellenállást csökkenti. Emellett a tüdőben lévő ereket is tágítja, amivel a jobb
szívfél terhelését is csökkenti. Elsősorban antihypertensiv szer, viszont isosorbid-
dinitráttal fix kombinációban alkalmas a szívelégtelenség kezelésére → együtt
olyan hatékonyak, hogy a szív remodellációját is gátolni képesek, így élettartam-
fokozó hatásúak. Jellegzetes mellékhatása, hogy reverzibilis lupus-szerű
szindrómát okoz, emellett nagyobb dózisban a vasodilatator hatás miatt fejfájást,
kipirulást, reflex tachycardiát, anginás panaszokat válthat ki.
 fenoldopam → szelektív D1-receptor agonista, intracelluláris cAMP szintet növelő
hatása van → vasodilatatív hatása elsősorban a vese afferens és efferens
arterioláin és a mesenteriális artériákon erőteljes, értágító hatása mellett
natriuresist is okoz → felezési ideje kb. 10 perc, ezért folyamatos iv. adagolás
mellett hatékony, elsősorban hypertensív sürgősségi állapotokban használatos →
legfőbb mellékhatása a vasodilatátióból adódó kipirulás, fejfájás, reflex
tachycardia, emellett az intraocularis nyomást növeli, így glaucomás betegeknek
nem adható.

A gyakorlatban használatos antihypertensivumok indikációi/kontraindikációi:

A hypertonia kezelésének jelenlegi kezelési stratégiája (2019):

26. tétel
Bevezetés a toxikológiába. A mérgezett beteg kezelése

Definíció szerint a toxikológiai a kémiai anyagok biológiai rendszerekre gyakorolt károsító

hatásaival foglalkozó tudományág → a kémiai kifejezés bizonyos értelemben elhatárolást
jelent, tágabb értelemben a különböző fizikai ágensek (pl. ionizáló sugárzás) és az élőlények
által termelt toxikus hatású anyagok is idetartoznak. Definiálni kell továbbá a méreg
fogalmát is, ez a klasszikus meghatározás szerint az egészséges szervezetre kis mennyiségben
is ártalmas anyagot jelenti, mely a szervezetbe jutva a normális életfolyamatokat
fizikokémiai sajátosságai révén károsítja → gyakorlatilag minden anyag méregnek tekinthető,
pusztán a dózis az, amely a gyógyszert a méregtől megkülönbözteti (ezt már a neves
középkori polihisztor, Paracelsus is megfogalmazta: „Dosis sola facit venenum” – „Csak a
dózis teszi a mérget”) → fontos megjegyezni, hogy a gyakorlatban nem csupán a méreg
mennyisége, hanem annak expozíciós időtartama is fontos szempont.

A toxikológia ágai:
 leíró toxikológia → állatkísérletes és in vitro rendszerekben való vizsgálatokat
foglal magában → meglehetősen költséges és munkaigényes folyamat,
ugyanakkor nélkülözhetetlen, hiszen a kémia fejlődésével egyre nő a
potenciálisan veszélyes vegyületek száma is, a rájuk vonatkozó toxikológiai
ismeretek azonban csekélyek → az állatkísérletes vizsgálódások ezek
veszélyességének megbecslésére szolgálnak. A társadalmi elvárások szerint az
lenne az ideális, ha egyértelműen el tudnánk különíteni a toxikus és nem toxikus
anyagokat → ezzel szemben a helyes eljárás az, ha megpróbáljuk azt felmérni,
hogy mekkora a várható kockázat, ha az adott anyagot a meghatározott módon és
mennyiségben használják → ennek ismeretében már képesek vagyunk olyan
biztonsági megfontolásokat megfogalmazni, melyekkel csökkenthető a károsodás
valószínűsége. A leíró toxikológia nemcsak a károsító hatás fennállást vizsgálja,
hanem annak mechanizmusait is, így ezek ismeretében lehetővé válik
biztonságosabb, szelektívebben toxikus vegyületek előállítása.
 igazságügyi toxikológia → elsősorban analtikai szerepe van, az igazságszolgáltatás
számára nyújt kémiai, laboratóriumi és patológiai bizonyítékokat, melyek a
feltételezett mérgezést bizonyítják vagy kizárják (pl. véralkoholszint ellenőrzése,
hajból, vérből, vizeletből történő droganalízis, boncolás során a gyomorban lévő
folyadék elemzése)
 klinikai toxikológia → az emberi mérgezéses kórképekkel foglalkozik, a fennálló
tünetek alapján diagnózist alkot, majd a megfelelő terápiát alkalmazva kezeli a
mérgezett beteget
  foglalkozási toxikológia → a munkaegészségügy része, a munkahelyeken
előforduló kémiai ártalmakkal foglalkozik → feladata az ártalom forrásának
felkutatása, az expozíciós határértékek megállapítása, és a megfelelő biztonsági
intézkedések bevezetése → ezzel próbálja megelőzni a mérgezést, és
biztonságosabbá tenni a munkahelyeket
 környezeti toxikológia → a talajba, a vízbe és a levegőbe jutó vegyi anyagok élő
szervezetekre és a környezetre gyakorolt hatásait vizsgálja

Az Európai Unió ajánlásának megfelelően az egyes vegyületeket patkányokon meghatározott

akut oralis toxicitásuk alapján négy kategóriába soroljuk → a besorolás alapján a vegyületek
LD50 értéke jelenti, vagyis az a dózis, amely mellett a kísérleti állatok fele elhullott:
 igen mérgező (LD50 < 25 mg/kg) → ilyen például a nikotin, mely már 1-2 mg/kg
dózisban is halálos, de ide tartozik még a ricin, vagy a paration is
 mérgező (LD50 = 25-200 mg/kg) → arzén, kadmium
 ártalmas (LD50 = 200-2000 mg/kg) → koffein, anilin, phenobarbitál
 nem mérgező (LD50 > 2000 mg/kg)

A méreghatást befolyásoló tényezők: A fenti klasszifikáció mellett számos egyéb

tényező is befolyásolja a vegyületek toxicitását:
 faj → különböző fajok esetén az LD50 érték eltérő lehet → erre nagyon jó példa az
atropin, melynek félhalálos dózisa emberben 2 mg/kg, míg a kis testű emlősökben
1000 mg/kg feletti. Egy másik szemléletes vegyület a DDT (diklór-difenil-
triklóretán), melyre a rágcsálók kb. százezerszer érzékenyebbek, ezért is
alkalmazzák inszekticidként. A nagy eltérések miatt az egyes vegyületek állati
rendszerekben való vizsgálatai nehezen extrapolálhatók az emberi szervezetre.
 életkor → bizonyos kinetikai jellegzetességek miatt a csecsemők és az idősek a
méreghatással szemben érzékenyebbek
 koncentráció → ez főleg a maró hatású szerekkel történő mérgezés kapcsán
fontos → minél töményebb egy sav vagy lúg, annál súlyosabb károsodásokat tud
okozni → itt meg lehet még említeni azt is, hogy a kétféle szer által kiváltott
elváltozások is különbözőek, ugyanis a savak a szövetek coagulatios necrosisát
okozzák, míg a lúgok colliquatios necrosist eredményeznek → ez utóbbi
veszélyesebb, mivel a szövetek széteséséhez, a szerkezet teljes elmosódásához
vezet, amely miatt a regeneráció sosem lehet teljes
 expozíciós idő → erre a legjobb a példa a CO mérgezés, ahol a gáz koncentrációja
és a behatási idő szorzata konstans érték → kis koncentráció is halálos lehet, ha
megfelelően hosszú ideig áll fenn
 perzisztencia a környezetben → jó példa rá a már említett DDT nevű vegyület,
melynek akut toxikus hatása csekély, viszont a környezetben évtizedekig
akkumulálódhat, és így a krónikus toxicitása jelentős (teratogén és carcinogén)
  kombinációk → több vegyület együttes hatása szinergista, additív módon
növelheti a mérgezés súlyosságát

Toxikokinetika: A méreganyagok szervezetben való sorsa alapjaiban nem különbözik a

gyógyszerekétől, kinetikájukat illetően ugyanaz a lépések zajlanak le → ennek megfelelően a
felszívódás, a megoszlás, a metabolizmus és az exkréció jellemzőit kell áttekinteni.

felszívódás: A méreganyagok bejutása sokféle útvonalon történhet, a legfontosabb az

oralis, a légúti és a dermalis bejutás → az abszorpciót elsősorban a vegyület
oldékonysága határozza meg, de befolyásoló tényező a gyomortartalom mennyisége,
a bélmotilitás, a bőr szarurétegének vastagsága is.

megoszlás: A megoszlással kapcsolatosan az egyik fontos dolog, hogy időben változó

tendenciát mutathat → erre jó példa bizonyos fémek (arzén, ólom) megoszlása a
szervezetben, ezek ugyanis akutan főleg a GI tractusban, a májban és a vesében
halmozódnak fel, krónikus expozíció mellett viszont a szőrzetben, a csontokban és a
bőrben is akkumulálódnak (pl. ha tartós ólomexpozíció után a csont elkezd
felszívódni, akkor az ott felhalmozódó ólom felszabadul, és mérgezéses tüneteket
provokálhat).
Egy másik fontos szempont a vegyületek megoszlási térfogata (V D) → ezt a
szervezetben lévő méreg mennyiségének és plazmakoncentrációjának
hányadosaként adhatjuk meg → a képlet átrendezésével belátható, hogy
amennyiben ismerjük egy méreg megoszlási térfogatát és a plazmakoncentrációját,
úgy ki tudjuk számolni a szervezetben lévő összmennyiségét is → ez az egyetlen
módszer, amely alkalmas erre. Azért is fontos a V D ismerete, mert magát a terápiát is
befolyásolja → amennyiben a VD értéke 80 ml/kg körül mozog, úgy a méreg döntően
a vérben található, így a hemodialízis hatásos lehet, ha viszont a V D jelentősen
meghaladja az 1 l/kg értéket, akkor a vegyület a szövetek között is megoszlik, így az
előbbi módszer kevésbé hatékony.

biotranszformáció: A gyógyszerekhez hasonlóan a mérgek eliminációja is első- vagy

másodrendű kinetikát követhet, ez határozza a meg a vegyület vérben mérhető
koncentrációját az idő függvényében → a metabolizációt döntően a máj végzi, hatása
ugyanakkor kettős lehet, mivel a biotranszformáció következtébena toxicitás
nemcsak csökkenhet, hanem növekedhet is (pl. metanol lebomlása formaldehiddé)

kiválasztás: Bizonyos mérgeknél a biotranszformáció nem elegendő a teljes

detoxifikációhoz, ezért ilyenkor az exkréció az egyetlen végleges elminációs
mechanizmus → mivel többnyire a vesén át zajlik, ezért a diurézis növelésével, vagy a
pH változtatásával befolyásolni lehet. Az adott mérgező anyag szervezetből való
 eltávozását a clearance-szel jellemezhetjük, mely az egyes szervek clearance-ének
összegéből adódik.

Összefoglalásként elmondható, hogy minél nagyobb adagban történt a mérgező anyag

bejutása, annál nagyobb lesz az abszorpció is, így telítődhetnek az eliminációt végző
enzimrendszerek és a plazmafehérjék, és károsodhatnak a kiválasztásért felelős
célszervek → ennek eredményeképpen a felezési idő nő, a clearance csökken, a
toxicitás pedig fokozódik.

Meg kell még említeni, hogy a szervezet számára esszenciális anyagok, valamint a
mérgek dózis-hatás görbéje eltérő → előbbiek esetén jellegzetesen fordított U-alakú
görbét láthatunk, hiszen mind a túl kevés, mind a túl sok anyag bevitele káros az
egészségre, a kettő között található az az optimális tartomány, mely a normál
homeosztázis fenntartásához szükséges (pl. vitaminok, de hasonló jelenség látható az
alkohol esetén is, ahol napi 1-2 egység ital elfogyasztása a halálozást csökkenti). A
mérgek esetén a görbe szigmoid vagy exponenciális lefutású, mely a koncentráció
függvényében monoton növekszik.

A mérgezett beteg ellátása: A mérgezés jellegétől függetlenül a legfontosabb feladat a

beteg vitális paramétereinek fenntartása sürgősségi/intenzív terápiás beavatkozásokkal, ez
magában foglalja a légutak biztosítását, a megfelelő folyadék- és elektrolitpótlást, a beteg
szedálását és a vércukor rendezését → ezentúl vannak olyan teendők, melyeket a méreg
felszívódása előtt vagy után el kell végezni, ezzel a toxicitás mértéke csökkenthető.

teendők a felszívódás előtt: Ezt nevezik dekontaminációnak, melynek célja a még fel
nem szívódott méreganyag eltávolítása → a méreg bejutási kapujától függően más
technikákat foglal magában:
 bőr → a legfontosabb a beteg kontaminált ruházatának eltávolítása, majd a
bőr bő vízzel való lemosása → kivételt képeznek a lipidoldékony anyagok,
 melyeket a leghatékonyabban alkohollal vagy olajos-szappanos vízzel lehet
eltávolítani. Nem célszerű továbbá a savas vagy lúgos kémhatású anyagokat
közömbösíteni, mivel ez nem várt exotherm reakciót eredményezhet, a
felszabaduló hő, pedig további károsodást okozhat.
 subcutan vagy intramuscularis bejutás → erre leggyakrabban injekcióval
történő mérgezés vagy kígyómarás, harapás kapcsán van példa → erre az
esetre nincs igazán hatékony eljárás, meg lehet kísérelni az érintett terület
kimetszését, fiziológiás sóoldattal való kimosását, sc. adrenalin adását vagy a
végtag leszorítását, de egyikkel sem érhető el biztos siker → a legcélszerűbb
eljárás az, ha a mérgezett beteget minél hamarabb a megfelelő ellátást
nyújtani képes intézetbe szállítják
 szem → nyitott szem mellett bő vízzel történő kimosás → savak és lúgok
esetén itt sem ajánlott közömbösíteni
 oralis bejutás esetén több lehetőség áll rendelkezésre:
o hánytatás → manapság már nem javasolt, lassan az elsősegély
szintjéről is kikerül alkalmazása → ha mégis sor kerül rá, akkor a
legegyszerűbb módja a garatfal mechanikus ingerlése, de használható
langyos sós vizes öblögetés, vagy gyógyszeres hánytatás is
(apomorphin, ipecacuanhae szirup) → fontos, hogy az első hányadékot
analitikai célokra meg kell őrizni
o gyomormosás → manapság ez az elsőként választandó módszer,
lehetőleg nasogastricus szondán át, először tiszta vízzel, majd aktív
szenet tartalmazó szuszpenzióval → a kinyert gyomortartalom itt is
megőrizendő. Lehetőleg a mérgezéstől számított 1-2 órán belül el kell
végezni (kivéve ha olyan szerrel történt a mérgezés, amely a gyomor
ürülését lassítja pl. antikolinerg, TCA, opioid, barbiturát).
Kontraindikációi: marószermérgezés (a visszaáramló maró anyag
további károsodást okozhat); kőolajszármazékokkal való mérgezés
(nagy a mikroaspiráció veszélye, melynek súlyos szövődménye a lipid
pneumonitis); nyelőcső hegesedés és szűkület; nyelőcső varixok; aorta
aneurysma; eszméletlen beteg (csak intubációs védelemben végezhető
el!)
o hashajtás, beöntés → a legjobb a polietilén-glikol tartalmú izotóniás
elektrolit oldat használata → ebből 2-4 óra alatt 2-4 liter elfogyasztása
szükséges, előnye, hogy nagyon hatékony, teljes bél irrigáció érhető el
vele, és nem okoz elektrolitzavart
o fizikokémiai megkötés → a leggyakoribb az aktív szén (Carbo activatus)
használata, melynek fajlagos felülete nagyon nagy, így a saját súlyához
képest jóval több toxikus anyagot képes megkötni (1 g szén kb. 1000
m2 felülettel bír) → univerzális adszorbensként használható, ismerni
kell azonban a korlátait is, ugyanis alkohol, vas, maró anyagok és
 peszticidek megkötésére alkalmatlan. Nem ajánlott továbbá
szénhidrogénmérgezésekben sem, mivel megnöveli az aspiráció
veszélyét. Dózisa 1-2 g/kg, de bizonyos gyógyszertúladagolások esetén
ún. multi-dosage adagolásra van szükség → ilyen a carbamazepin, a
phenobarbitál és a teophyllin mérgezés, ahol az aktív szén képes a
szerek enterohepatikus körforgásával interferálni, ezáltal hatékonyan
képes a szérumszintet csökkenteni (ezt az eljárást „gastrointestinalis
dialízisnek” is nevezik). Az aktív szén mellett alkalmazható még
paraffinolaj, mely a lipidoldékony mérgeket köti meg, valamint a
kaolin, mely a bázikus anyagokat képes lekötni.

teendők a felszívódás után: Ide olyan eliminációs eljárások tartoznak, melyek a

toxikus anyag vér kompartmentből való eltávolítását szolgálják → akkor indikált
használatuk, ha a szervezetnek nincs saját eliminációs mechanizmusa az adott szerre
vonatkozóan; ha bizonyítottan letális dózissal történt a mérgezés; ha a szernek ismert
toxikus metabolitja vannak, és ha fennáll az elhúzódó coma vagy egyéb
szövődmények veszélye.
 enterohepatikus körforgás megszakítása → a már felszívódott méreg
tápcsatornában való megkötésére alkalmas → erre használt anyag például
a kálium-ferri-hexacianoferrát (berlini kék) belsőleges szuszpenziós oldat,
mely alkalmas a tallium vagy cézium mérgezés kezelésére
 biotranszformáció serkentése → a természetes detoxifikációs folyamatok
felgyorsítását szolgálja → például ciánmérgezés esetén nátrium-tioszulfát
adásával megnő a szabad –SH csoportok száma, így a mérgező cianid
szulfocianiddá alakul át (a ciánmérgezés kezelésének egyébként ezen kívül
még két másik módja is ismert: az egyik a Na-nitrit adása, ezzel
megnövelhető a vér metHgb tartalma, melyhez a cianid affinitása jóval
nagyobb, a másik pedig a B12-vitamin adása, ez szintén a cián megkötésére
képes, ugyanakkor tudni kell, hogy a terápiásan használt hidroxikobalamin
nem alkalmas rá, mivel ez nem tartalmaz elegendő vitamint, helyette a
direkt erre a célra rendelkezésre álló ún. ciano-kitet használják, melynek
B12 tartalma nagyságrendekkel magasabb)
 kémiai/immunológiai antagonizálás → ismert mérgek, toxinok esetén →
előbbi példa az alkalizálás acidózis esetén, míg utóbbira az antitestek
használata (antitoxinok, Digibind)
 kelátképző szerek → olyan vegyületek, melyek szerkezetükben kettő vagy
több elektrondonor funkciós csoportot (-OH, -SH) tartalmaznak → képesek
koordinációs kötéseket létrehozni fémionokkal, az így megkötött fém a
vizelettel távozik, így elősegíti a fémmérgek eliminációját → ide tartoznak:
o dimercaprol (Dicaptol inj.) → elsősorban arzénmérgezés esetén
alkalmazható, de más nehézfémek esetén is hatékony lehet →
 szükség esetén sokat, gyorsan és ismételten kell adagolni, napi
maximális dózisa 1 g → injekciója olajos oldatot tartalmaz, ezért
csak im. adható
o etilén-diamin-tetraacetát (EDTA) → dinátrium-kalcium-EDTA
formájában használják, melyet fiziológiás sóoldatban vagy 5%-os
cukoroldatban feloldva cseppinfúzió formájában lassan adagolnak
→ legfőbb indikációját az ólommérgezés jelenti
o desferrioxamin (Desferal inj.) → vasmérgezés esetén adandó, csak
a szabad vasat köti meg, a Hgb-ból nem szorítja le → indikációját a
gyermekkori vasmérgezés és a haemochromatosis jelenti (lásd a
megfelelő tételt)
o D-penicillamin → Wilson-kórban, nehézfémmérgezés esetén
indikált, emellett immunszuppresszív hatású (lásd RA!)
 forszírozott diurézis → szalicilátok, barbiturátok, tallium és lítium
mérgezés esetén a vesén keresztüli ürülést gyorsítja fel → módszere: 1 l
fiziológiás sóoldat és 40 mg furosemid adagolása 4 óránként, mellette
folyamatos elektrolit- és sav-bázis monitorozás → nem alkalmazható szív-
és veseelégtelen betegekben, mivel a hirtelen folyadéktúlterhelés
tüdőodemát generálhat
 vizeletalkalizálás → phenobarbitál és szalicilát mérgezés esetén a vesén
keresztüli elimináció gyorsítható fel → módszere: NaHCO 3 vagy K-citrát
infúzió adagolása folyamatos sav-bázis kontroll mellett
 művi méregtelenítés → hemodialízis, hemoperfúzió

Végezetül néhány farmakológiai szempontból fontos antidotumot kell megemlíteni

(részletek a megfelelő tételekben):
 atropin, antikolinerg szerek ↔ physostigmin
 benzodiazepinek ↔ flumazenil
 digitalis ↔ Digibind
 opioidok ↔ naloxon, naltrexon
 paracetamol ↔ N-acetil-cisztein
 kolinészteráz-gátlók ↔ atropin + pralidoxim
 metanol, etilén-glikol ↔ etanol, 4-metil-pirazol (fomepizol)
 szén-monoxid ↔ oxigén
 kumarin ↔ K-vitamin analóg (Konakion)
 heparin ↔ protamin-szulfát
 β-blokkolók ↔ glukagon
Univerzális „antidotumok”: oxigén, tiamin (100 mg iv./im.), glükóz, naloxon (Narcan, 0,2-0,4
mg iv.) → ismeretlen eredetű tudatzavar esetén következmények nélkül adhatók
differenciáldiagnosztikai célból
Mérgezés gyanúját felvető tünetek:
 KIR-i tünetek
o delírium/pszichózis → antikolinergikumok, szimpatomimetikumok,
phenotiazinok, alkohol, LSD, marihuána, heroin, kokain, amphetamin
o kóma → alkohol, szedatohipnotikumok, opioidok, szén-monoxid, TCA-k,
organofoszfátok
o görcsök → szimpatomimetikumok, peszticidek, phenotiazinok, theophyllin,
lítium, TCA-k
o extrapiramidalis tünetek (myoclonus, rigiditas) → antikolinergikumok,
phenotiazinok
 pupillaeltérések
o myosis → COPS: cholinerg, clonidin, ópiát, organofoszfát, phenotiazin,
phenobarbital, pilocarpin, szedatohipnotikumok
o mydriasis → AAAS: antihisztamin, atropin, antidepresszáns,
szimpatomimetikumok
 bőr- és nyálkahártyajelenségek
o fokozott verejtékezés → SOAP: szimpatomimetikumok, organofoszfátok,
acetil-szalicilsav (szalicilátok), phencyclidin
o bőrszárazság → antikolinergikumok
o bőrpír → szén-monoxid, cianid, antikolinergikum
o fokozott nyálelválasztás, könnyezés → organofoszfátok, marószerek, irritáló
gázok
 testhőmérsékletváltozás
o hyperthermia → antikolinergikumok, szalicilátok, phenotiazinok, kokain,
amphetamin, theophyllin, TCA-k
o hypothermia → szedatohipnotikumok, szén-monoxid, alkohol, phenotiazinok
 vérnyomásváltozás
o hypertensio → szimpatomimetikumok, organofoszfátok, amphetamin,
phencyclidin, kokain
o hypotensio → szedatohipnotikumok, TCA-k, antihipertensív szerek
 szívfrekvenciaváltozás
o tachycardia → antikolinergikumok, szimpatomimetikumok, amphetamin,
kokain, theophyllin
o bradycardia → digitalis, β-blokkolók, opiodok, szedatohipnotikumok
o arrhythmia → TCA-k, phenotiazinok, antikolinergikumok

Diuretikumok
Definíció szerint olyan vegyületek, melyek megnövelik az ürített vizelet mennyiségét
(diurézis) azáltal, hogy fokozzák a víz és az elektrolitok vesén keresztüli kiürülését → ezen
hatásuk révén képesek helyreállítani a szervezet folyadéktereinek kóros eltolódását és
megszüntetni az esetleges folyadéktöbbletet. Fontos megjegyezni, hogy a diurézisnek
vannak egyéb, extrarenalis mechanizmusai is, például a nagy mennyiségű víz fogyasztása
(hydraemia), vagy a vese vérátáramlásának növelése.

A terápiás indikációkat tekintve a legfontosabb a különböző eredetű oedemák

megszüntetése (renalis, cardialis, hepaticus), emellett hatékonyan alkalmazhatóak a
hypertonia és a pangásos szívelégtelenség kezelésében, mivel a keringő vértérfogatot és a
szív munkáját csökkentik. Alkalmazásuk nemcsak krónikusan, hanem adott esetben
életveszélyes, akut szituációkban is történhet, pl. agyoedema, akut veseelégtelenség vagy
akut pulmonalis oedema esetén. Ezentúl bizonyos szerek használhatóak a sav-bázis háztartás
egyensúlyának felborulása esetén is. Az egyéb speciális indikációkat lásd az egyes szereknél!

Mivel a vérplazma ozmolaritásáért elsődlegesen a Na + és annak anionja (Cl-) felelős, ezért a

leghatékonyabb diurézis úgy érhető el, ha ezeknek az ionoknak a kiürülését fokozzuk →
gyakorlatilag valamennyi típusú diuretikumnak ez a fő hatása, de ezen belül különböző
támadáspontokon keresztül hatnak, csoportosításuk is ez alapján történik:
 karboanhidráz-bénítók → a proximalis tubulusban működő karboanhidráz enzim
kompetitív gátlószerei, húgyhajtóként manapság már ritkán alkalmazzák őket, de
bizonyos betegségekben még ma is indikáltak
 kacsdiuretikumok → a legerélyesebb, ún. „csúcshatású” szerek
 thiazidok → a distalis tubulusban hatnak, mérsékelt diuretikus hatásúak
 K-megtakarítók → a gyűjtőcsatornában ható szerek, közös sajátosságuk a
hyperkalaemiát okozó hatás
 ozmotikus diuretikumok → nem specifikus hatásmechanizmusú, erélyes szerek

Érdemes még lehet megemlíteni, hogy melyek azok az állapotok, amikor a diuretikus terápia
hatástalannak bizonyul:
 sószegény diéta megszegése → a terápia célja a negatív Na-egyensúly elérése, ez
nem lehetséges akkor, ha a beteg közben több nátriumot fogyaszt
 vesetubulusok károsodása → a megfelelő szegment károsodása esetén a szerek
nem tudnak hová kötődni
 vegyületek önkioltó hatása (lásd karboanhidráz-bénítók)
 gyógyszerinterakciók

Karboanhidráz-bénítók: A legrégebben használt vízhajtó szerek, ugyanakkor manapság

már ritkán használatosak ebben az indikációban → szerkezetileg szulfonamid származékok,
ezek eredetileg antibiotikus hatással bíró szerek voltak, és mellékhatásként diurézist okoztak,
de mára ez a két tulajdonság elvált egymástól → a két legfontosabb képviselőjük az
acetazolamid (Huma-Zolamid, Diamox) és a dorzolamid.
hatásmechanizmus: A proximalis tubulusban lévő szénsav-anhidráz enzim nem
kompetitív, reverzibilis gátlószerei → az enzim mind intracellulárisan, mind a
luminalis membránhoz kötötten megtalálható, előbbi helyen a szénsav képződését,
míg a tubulus lumenében a szénsav disszociációját katalizálja. A gátlás
eredményeképpen szénsav hiányában intracellulárisan nem keletkezik elegendő H +,
amely a luminalis membrán Na/H-cseréjének gátlását okozza → emiatt a Na
visszaszívódása elmarad a proximalis tubulusban (a teljes transzport kb. 50%-a
gátlódik), ez fokozott Na- és vízürítést eredményez. A gátlás másik fontos
következménye, hogy csökken a sejtek H +-szekréciója, ennek hiányában a luminális
térben sem keletkezik szénsav, ami fokozott bikarbonátürítéshez vezet (a teljes
reabszorpció 45%-a gátlódik) → a fokozott bikarbonátvesztés és a H +-retenció miatt a
vizelet pH-ja alkalikus irányba mozdul, a szervezetben viszont metabolikus acidosis
alakul ki → ennek kompenzálására a proximalis tubulusban a karboanhidráztól
független módon fokozódik a H+-szekréció, ami gyakorlatilag kioltja a szerek hatását,
így a diurézis elmarad → ezzel magyarázható, hogy ezek a szerek tartós terápiára nem
alkalmasak, ugyanis a kialakuló acidosis felfüggeszti a hatásukat.
A fokozott Na-ürítés mellett a K-vesztés is megnő, ennek oka egyrészt, hogy a Na
nagyobb tubularis mennyisége serkenti a K-szekréciót, másrészt a nem
reabszorbeálódó bikarbonát miatt negatív potenciálkülönbség alakul ki, ami szintén
hajtóerejét jelenti a K-kiáramlásnak a tubulus lumene felé → emiatt a szerek
legfontosabb mellékhatását a hypokalaemia jelenti, alkalmazásuk mellett kötelező a
megfelelő káliumpótlás.

Diuretikumként manapság elsősorban a cardialis eredetű, az ún. ciklikus (pl.

menstruáció kapcsán megjelenő) és a gyógyszer indukált oedémák kiürítésére
használják.
Mivel a karboanhidráz enzim nemcsak a vesében, hanem számos más szervben is
megtalálható, és a szerek ezeket is képesek gátolni, így a diuretikus hatás mellett
számos kedvező, illetve nem kívánt hatás alakul ki:
 a corpus ciliaréban csökkentik a csarnokvíz termelődését, így alkalmasak a
nyílt zugú glaucoma kezelésére, csökkentik az intraocularis nyomást →
erre a célra elsősorban a dorzolamid használatos szemcsepp formájában,
így más szisztémás hatással nem kell számolni tartós terápia esetén sem
 a plexus choroideusban csökkentik a liquor termelődését, mérsékli az
agyoedémát → ezt a hatását használják ki az akut hegyi betegség
kezelésében → ilyenkor a magaslati levegőn lévő hypoxia miatt
kompenzatórikusan az agy vérátáramlása fokozódik, a megnövekedett
hidrosztatikus nyomás miatt pedig folyadék lép ki a kapillárisokon
keresztül → ez súlyos esetben akár életveszélyes agyoedémát is okozhat
 csökkentik a gyomor- és a pancreasnedv termelődését, ezáltal emésztési
problémákat okozhatnak
 a pajzsmirigyben gátolják a jód beépülését, így hypothyreosist provokálnak
→ emiatt terhesség esetén kontraindikált a használatuk
 az acetazolamid speciális indikációját jelenti az epilepszia kezelése, bár
ennek pontos mechanizmusa nem ismert, feltételezhetően a kialakuló
metabolikus acidosis következtében a görcskészség csökken → elsősorban
a menstruációval súlyosbodó epilepszia kezelésére használják

Egyéb indikációk:
 a kialakuló acidosis miatt alkalmas a sav-bázis háztartás zavarainak
kezelésében, specifikus terápiáját jelenti a metabolikus alkalosisnak
 mivel a vizeletet alkalikussá teszi, ezért fokozhatja egyes gyógyszerek
ürülését, ezt használják ki pl. phenobarbital-intoxicatio eseténű

mellékhatások:
 hypokalaemia
 metabolikus acidosis
 hiperszenzitív reakciók → a szulfonamid komponenst tartalmazó
gyógyszereknél általánosan megfigyelhető, de szerencsére ritka
mellékhatás → többnyire enyhe bőrkiütés, láz, csontvelő-, vagy
májkárosodás formájában jelentkezik, de ismertek súlyosabb formái is
(toxikus epidermalis necrolysis vagy Stevens-Johnson-szindróma, mely
akár fatális is lehet)
 vesekőképződés → hátterében a megnövekedett Ca- és foszfátürítés áll
 hyperammonaemia → a vesében keletkező NH+ a keringésbe jutva
hepaticus encephalopathiat okozhat májcirrhosis esetén, így ilyenkor
adása kontraindikált.
Kacsdiuretikumok: A legerélyesebben ható szerek, „csúcshatású” diuretikumok → ennek
hátterében az áll, hogy támadáspontjuk a Henle-kacs felszálló szára, ugyanis itt történik a
NaCl-reabszorpció jelentős része → ide tartozik a furosemid (Furon tbl. és inj.) és annak
szerves savszármazékai (torsemid, etakrinsav), ez utóbbi kivételével valamennyi szulfonamid
származék.

hatásmechanizmus: A vastag felszálló szár Na-K-2Cl szimporterét gátolják, így mind a

Na+, mind a Cl- ürülését fokozzák → mivel ennek a két ionnak az abszorpciója tartja
fenn a corticomedullaris ozmotikus gradienst, ezért az megszűnik, így csökken a vese
koncentráló képessége, nem lesz passzív vízreabszorpció. Ehhez hozzájárul még az is,
hogy fokozzák a vese vérátáramlását, ennek oka a prosztaglandin szintézis indukciója
(NSAID szerek csökkenthetik a diuretikus hatást!).
A szerek a K-ürítést is jelentősen fokozzák, ennek hátterében a tubularis folyadék
nagyobb Na-koncentrációja, illetve a fokozott Na-vesztés miatt aktiválódó RAS áll →
tartós alkalmazásuk jelentős hypokalaemiát okoz, így itt is megfelelő pótlás
szükséges. A kálium mellett a Mg és a Ca ürülése is megnő.
Extrarenalisan a legfontosabb hatásuk a vénás rendszeren létrehozott vasodilatatio,
ennek eredményeképpen a vénák kapacitása nő, csökken a szív előterhelése és a bal
kamrai nyomás.
⇓
erélyes diuretikus hatásaik miatt többféle indikációban is használatosak:
 akut tüdőoedma esetén hatékonyan mérséklik a tüdőben lévő pangást és
vizenyőt → ilyenkor furosemidet adnak iv. 40-80 mg-os dózisban, melynek
hatása 10 percen belül jelentkezik és 2-3 órán keresztül áll fenn. A torsemid
hatástartama valamivel hosszabb (4-6 óra), ennek oka, hogy metabolizmusa
során egy aktív metabolit keletkezik.
 az előbbihez hasonló módon alkalmasak az akut agyoedema mérséklésére
életveszélyes szituációkban
 használhatók akut veseelégtelenség korai szakaszában a diurézis
fenntartására
 cardialis, hepaticus és renalis eredetű oedémák mérséklése, ilyenkor per os
adják napi 20 mg, vagy másnaponta 40 mg-os dózisban
 pangásos szívelégtelenségben a Na- és folyadékretenció megelőzésére és a
szív munkájának javítására
 hypercalcaemia kezelése → nemcsak krónikus esetben, hanem akutan is, pl.
kis sejtes tüdőcarcinoma paraneopláziás hatása kapcsán

mellékhatások:
 hypokalaemia metabolikus alkalosissal → veszélyes, mivel megnövelik a
kamrai arrythmiák valószínűségét → megelőzése vagy káliumpótlással
 vagy egyidejűleg alkalmazott K-kímélő diuretikumok alkalmazásával
lehetséges
 hypomagnesaemia → főleg idősekben gyakori, nem megfelelő
táplálékbevitel mellett → gyengeséget, fáradékonyságot okozhat
 hypovolaemia, dehidráció → tartós alkalmazás esetén a napi vizeletürítés
akár a 4 litert is elérheti
 hyperuricaemia → hátterében az áll, hogy gyenge szerves savak lévén
kompetálnak a húgysavval a tubuláris szekrécióban → arra hajlamos
egyénekben akár köszvényes rohamot is provokálhatnak
 a legfontosabb extrarenalis mellékhatásuk az ototoxicitás, ennek oka,
hogy befolyásolják az endolympha összetételét → többnyire fülzúgással,
fájdalommal, szédüléssel jár, de súlyos esetben akár irreverzibilis süketség
is kialakulhat → emiatt más ototoxicus szerrel (pl. aminoglikozidok)
együttesen nem adhatók, mivel egymás hatását potencíroznák
 a glikolízis és a mitokondriális transzportfolyamatok gátlása miatt
szénhidrát-intoleranciát okoznak
 allergiás reakciók a szulfonamid-komponens miatt

Thiazid típusú diuretikumok: Az előbbiekhez hasonlóan szintén szulfonamid

származékok → prototípus vegyületek a hydrochlorothiazid (HCT, Hypothiazid), de ide
sorolható még a chlorthalidon, a clopamid (Brinaldix), az indapamid vagy a metolazon is.

hatásmechanizmus: A distalis kanyarulatos csatornában működő Na-Cl-szimporter

gátlása révén hatnak → mivel ebbe a tubulusszakaszba a filtrált mennyiségnek
mindössze 15%-a jut el, ezért diuretikus hatásuk mérsékeltnek mondható az előbbi
szerekéhez képest → legfontosabb renalis hatásuk a Na- és Cl-ürítés fokozása, ezáltal
csökkentik az intravascularis folyadéktérfogatot. Emellett az előbbiekhez hasonló
módon fokozzák a K-ürítést, valamint a distalis csatornák Ca-abszorpciójának
fokozása révén a Ca-ürülést csökkentik
Extrarenalisan csökkentik a preloadot és az afterloadot, így a szív munkáját
megkönnyítik.

indikációk:
 cardialis decompensatio, krónikus máj- és vesebetegség esetén kialakult
oedémák mérséklése → mivel nem okoznak jelentős dehidrációt, ezért
tartósan alkalmazhatók
 hypertensio → az elsőként választandó szerek ebből a csoportból,
többnyire más szerekkel kombinálva adják → hatása két fázisban fejlődik
ki (lásd a megfelelő tételben!), a diuretikus hatásuknál kisebb dózis mellett
is kialakul. Az indapamid esetében kedvező terápiás hatás emellett, hogy
intracelluláris Ca-antagonistaként viselkedik, így direkt értágító hatással
bír, ez hozzájárul antihypertensiv hatásához.
  hypercalciuriás kőképződés gátlása → a Ca-reabszorpció miatt a tubuláris
folyadék Ca-tartalma csökken
 osteporosis → szintén a fokozott Ca-retentio miatt
 diabetes insipidus nephrogén formája → paradox antidiuretikus hatást
fejtenek ki → a fokozott Na-vesztés miatt az EC tér csökken, ennek
kompenzálására a proximalis tubulusban fokozódik a Na-és vízvisszaszívás
 fokozzák a halogénionok ürülését, ez felhasználható pl. Br - intoxicatio
esetén. Tartós használatuk azonban jóddepléciót okozhat.

mellékhatások:
 hypokalaemia
 hyperuricaemia (lásd furosemid!)
 dyslipidaemia → növelik az LDL és a trigliceridek koncentrációját, valamint
csökkentik a HDL-koncentrációt → atherogén jelleg
 diabetogén hatás → a pancreas β-sejtjein lévő ATP-szenzitív K-csatornák
nyitása miatt csökken az inzulin elválasztása
 allergiás reakciók
A mai ajánlások szerint a thiazid terápiát a lehető legkisebb dózisban kell megkezdeni,
sokszor még így is elegendő hatást lehet biztosítani a kellemetlen mellékhatások
megjelenése nélkül → amennyibben ez nem elegendő, úgy az adag folyamatosan
emelhető, majd további hatástalanság esetén újabb szerre kell váltani. A
mellékhatások tekintetében az indapamid a legelőnyösebb, mivel ez nem rendelkezik
sem diabetogén, sem atherogén hatásokkal.

Ozmotikus diuretikumok: Kisméretű, a glomerulusokban szabadon filtrálódó és a

tubulusokban nem metabolizálódó, nem elektrolit természetű anyagok, döntően
poliszacharidok → bár nem rendelkeznek specifikus farmakológiai hatással, mégis gyors
diurézist képesek okozni, ezért akut életveszély esetén is hatékonyan alkalmazhatók → ide
tartozó szerek a mannitol, a szorbitol és a glicerin, melyeket meghatározott koncentrációjú
iv. infúzió formájában adagolnak. A szerek egyéb indikációját a hashajtás jelenti, ilyenkor
oralisan adják őket (lásd ozmotikus hashajtók!)

hatásmechanizmus: Ozmotikus hatásuk révén a proximalis tubulusban és a Henle-

kacs leszálló szárában vizet tartanak vissza, ezáltal mind a víz, mind a Na
visszaszívódását csökkentik (a filtrátum 40-65%-a, a Na 20-27%-a kiürülhet) →
intravénásan adva hatásuk két fázisban alakul ki: vízmegtartó hatásukat először a
véráramban fejtik ki, a szövetek közül vizet szívnak az érpályába, ezért átmenetileg
megnő a keringő vér mennyisége → nő a vese vérátáramlása és fokozódik a
velőkeringés, ami pedig a vese koncentrálóképességét rontja → ezt a megnövekedett
vérmennyiséget fogja ezután a vese kiválasztani. Ennek a mechanizmusnak a veszélye
az, hogy cardialis dekompenzáció esetén a szív ezt a megnövekedett vérmennyiséget
nem tudja kezelni, ezért akut elégtelenség és tüdőoedema alakulhat ki → ilyenkor
kontraindikált ezek használata.
 indikációk: Erélyes hatásuk miatt életveszélyes állapotokban is jól alkalmazhatók.
 fenyegető akut veseelégtelenség esetén a diurézis fenntartására
 intracranialis nyomásfokozódás esetén az agyoedema csökkentése
 szemészeti műtétek előkészítésekor az intraocularis nyomás
csökkentésére

mellékhatások:
 tartós alkalmazásuk jelentős dehidrációt okozhat, valamint mivel az összes
elektrolit ürülését fokozzák, ezért zavart okoznak az ionháztartásban is
 szívelégtelenség esetén pulmonális oedema

K-megtakarító diuretikumok: Mivel a gyűjtőcsatornába a filtrált szűrletnek csak 5-10%-

a jut el, ezért vízhajtó hatásuk mérsékeltnek mondható → általában K-vesztő diuretikummal
együttesen adagolják őket, ezzel egyrészt növelhető a hatás, másrészt ez kompenzálja ezen
szerek hyperkaelemizáló hatását.

1. mineralokortikoid receptor antagonisták: Ezek a szerek az aldoszteronhoz

hasonló szteránvázas vegyületek, melyek kompetitív módon gátolják annak
magreceptorát a gyűjtőcsatornák területén → az aldoszteron hatására normálisan
transzkripcionális változások indulnak be, fokozódik a Na-pumpák expressziója és
nő a basolateralis membrán Na-áteresztő képessége → ezen hatások gátlásával a
Na-ürítés fokozódik az antagonisták hatására.
A prototípus vegyület a spironolacton (Verospiron, Aldactone) volt, ennek
hátránya, hogy gátló hatása nem szelektív, ugyanis más szteroid receptorokhoz is
képes hozzákötődni, így például gátolhatja a progeszteron, az androgének, és a
glükokortikoidok receptorait is → emiatt alkalmazása mellett igen gyakoriak
lehetnek a hormonális jellegű mellékhatások (gynecomastia, impotencia,
menstruációs zavarok). A spironolactonnak ezt a mellékhatását terápiásan is ki
lehet használni a nők hirsutizmusának kezelésére, ahol a fokozott androgénhatást
ellensúlyozza.
Egy újabb ebbe a csoportba tartozó szer az eplerenon, melynek hatása szelektív,
így a fenti mellékhatásoktól mentes. A gyógyszercsalád legújabb tagja a
finerenon, mely egy nem szteroid jellegű mineralokortikoid receptor antagonista
→ az aldoszteron receptorhoz való szelektivitása nagyságrendekkel nagyobb a
spironolactonhoz képest, affinitása pedig még az eplerenonét is meghaladja →
ennek köszönhetően mellékhatáspektruma a legkedvezőbb, hormonális
mellékhatásokat nem okoz, hyperkalemizáló hatása pedig sokkal kisebb mint a
másik két vegyületé.
A szerek legfontosabb indikációját primer (Conn-szindróma) és a szekunder
hyperaldosteronismus (cirrhosis, nephrosis szindróma, szívelégtelenség) jelenti,
alkalmasak az oedemák kiürítésére, vérnyomáscsökkentő hatásúak. A
mineralokortikoid-receptor antagonisták pangásos szívelégtelenségben túlélést
 növelő hatásúak, ugyanis képesek mérsékelni az aldoszteron-mediált szívizom és
érsimaizom hypertrophiát.

2. Na-csatorna gátlók: A distalis tubulus és a gyűjtőcsatorna epithelialis sejtjein lévő

Na-csatornák direkt gátlása révén ható szerek → két szer tartozik ide: az amilorid
(Amilozid) és a trimateren, mindkettő oralisan alkalmazható vegyület → mivel
hatásuk mérsékelt, ezért többnyire thiazidokkal vagy más K-ürítő szerrel
kombinálva használják őket, indikációjukat a hypertonia kezelése és az oedemák
kiürítése jelenti. Az amiloridnak egy speciális indikációját jelenti a cysticus
fibrosisban való alkalmazása → aeroszol formában a légutakba juttatva a Na-
csatornákat gátolják, így csökkentik a nyákelválasztást.

A szerek legfőbb mellékhatása a hyperkalaemia, emiatt nem adhatók együtt más

olyan szerrel, mely szintén ezt idézi elő (ACE-gátlók, diuretikumok, β-blokkolók),
illetve kontraindikáltak veseelégtelenség esetén is. Májbetegekben a csökkent
metabolizáció miatt a dózisukat csökkenteni kell.

ADH-antagonisták: Olyan szerek, melyek gátolják a gyűjtőcsatorna ADH-függő

vízvisszaszívását, ezáltal diuretikus hatást fejtenek ki, lényegében nephrogén diabetes
insipidust provokálnak → a szerek közös indikációját a SIADH (syndrome of inappropriate
ADH secretion) jelenti, az ebben tapasztalható hyponatraemiát mérséklik
 lítiumsók → a mániás depresszióban használatosak, mint hangulatstabilizáló
szerek → az intracelluláris cAMP szint csökkentése révén hatnak, polydipsiát és
polyuriát okoznak
 demeclocyclin → a tetracyclin antibiotikumnak természetes származéka, ebben
az indikációban való használata során véletlenül fedezték fel diuretikus hatását →
a gyűjtőcsatornák válaszkészségét csökkenti az ADH iránt
 „vaptanok” → nem peptid szerkezetű, specifikus vazopresszin receptor
antagonisták → az elsőként bevezetett szer a conivaptan volt, ez mind a V1, mind
a V2 altípust gátolja, ezért a diuretikus hatás mellett jelentős vasodilatatiot is okoz
→ egy újabb vegyület a lixivaptan, melynek gátló hatása már szelektív a V 2
receptorra. Hátrányuk, hogy oralisan adva rosszul szívódnak fel, ezért csak
parenteralisan adagolhatók.

Az ADH szekrécióját ezentúl gátolhatja még az alkohol, az antipszichotikumok és kis

dózisú morphin is, ezek használata esetén a diurézis, mint nem kívánt mellékhatás
jelenik meg.

A leggyakrabban használatos diuretikumok dozírozása és indikációi:

Paraszimpatolitikumok és kolinészteráz reaktivátorok

Paraszimpatikus bénítók → olyan vegyületek, melyek kompetitív módon kötődnek az

effektor sejteken található muszkarinerg Ach-receptorokhoz, ezáltal meggátolják az Ach által
kifejtett biológiai hatások kialakulását → az ide tartozó szerek eredetük alapján lehetnek
természetes vagy szintetikus tropein vegyületek, illetve a tropeinektől eltérő szerkezetű
egyéb bénítók.

Természetes tropeinek:

1. Atropin: A tropinnak a tropinsavval alkotott észter vegyülete, a maszlagos

nadragulyában (Atropa belladonna), a beléndekben (Hyoscyamus niger) és a
csattanó maszlagban megtalálható alkaloid → szelektív paraszimpatikus bénító,
valamennyi altípuson keresztül hatva tartósan felfüggeszti a paraszimpatikus
ingerületátvitelt

hatások: Lényegében az Ach-val ellentétes hatásokat fejt ki, a

paraszimpatomimetikumok hatásait antagonizálja
  a szemben tartós pupillatágulatot (mydriasis) eredményez a m.
sphincter pupillae blokkja miatt, a tág pupillán bejutó fény a
szemet bántja, photophobia alakul ki. A m. ciliaris ellazulása miatt
az akkomodáció tartós bénulását (cycloplegia) okozza, emiatt a
szem a távolpontra van beállva, a közel lévő tárgyakat
homályosnak látjuk és kisebbnek érzékeljük (micropsia). A
mydriasis miatt a csarnokvíz elfolyása akadályozott, ezért az arra
érzékeny egyénekben glaucomás rohamot provokálhat.
 a szíven kezdetben bradycardiát okoz a centralis vagus mag
izgatása miatt, de ennek elmúltával relatív szimpatikus túlsúlyt
eredményez pozitív chronotropiával
 az erekre gyakorolt hatását elsősorban azok tónusa határozza meg
→ ha előzőleg egy paraszimpatikus izgatóval vasodilatatiot hoztunk
létre, akkor az atropin vasoconstrictorként hat és emeli a
vérnyomást. Nagy dózisban viszont direkt szív- és értoxikus hatása
miatt hypotensiot okoz.
 a GI tractus motilitását, szekréciós tevékenységét, perisztaltikáját
csökkenti, atóniás obstipációt eredményez. A hányingert csökkenti,
elernyeszti az epehólyagot és oldja az epeutak görcsét.
 a mirigyek szekrécióját erőteljesen gátolja, a könny, a nyál, a
verejték és az emésztőnedvek elválasztása csökken, kivéve az
epeszekréciót
 a KIR-ben izgató hatású, de ez csak a terápiásnál nagyobb dózisok
esetén jelenik meg → fokozott motoros izgalmat, nyugtalanságot
vált ki

Habár szervi hatásai sokrétűek, manapság a gyakorlatban mégis csak ritkán kerül
alkalmazásra, a rövidebb hatástartamú és szelektívebben ható szerek jórészt
kiszorították a mindennapos terápiából → indikációi:
 régebben 1%-os oldatát szemcseppként használták pupillatágításra
diagnosztikus célból, de mivel 8-10 napig tartó tágulatot és látászavart
eredményez, ezért manapság már rövidebb hatástartamú tropeineket
használnak
 az aneszteziológiai gyakorlatban premedikációs szerként használatos →
szekréciócsökkentő hatása a bronchusokban megkönnyíti az intubációt
 alkalmazzák a bradycardia kivédése céljából az esetleges vagus ingerlés
felfüggesztésére (pl. bronchoscopos vizsgálat során)
 paraszimpatikus izgatókkal (szerves foszfátok, légyölő galóca muszkarinja)
történt mérgezés antidotuma
 diphenoxylattal kombinálva (Reasec néven) a nem infectios eredetű
hasmenés kezelésében használatos → a diphenoxylat egy perifériás opioid
agonista, melynek erős obstipáló hatása van, nagyobb adagokban viszont
a KIR-be is bejut, ahol euforizáló hatással bír, ezért hozzászokást okozhat
→ ennek megelőzésére kombinálják atropinnal, mert bár ez is csökkenti a
 bélmotilitást, legfőbb szerepe itt a túladagolás megakadályozása a
mellékhatásai miatt.
Maximális adagja általában napi 1 mg, ez alól kivételt képez, ha antidotumként
használjuk, ilyenkor ún. biológiai titrálást kell alkalmazni, vagyis egészen addig kell az
atropint adagolni, amíg a szekréciós tünetek nem mérséklődnek (ez akár 100-150 mg-
ot is jelenthet, ami emberben normál körülmények között halálosnak tekinthető).

mellékhatások: Terápiás adagok mellett hatásainak megfelelően leggyakrabban száj-

és szemszárazságot, látászavart, vizelési nehézséget, obstipációt okoz. A túladagolás
tünetei már 3 mg felett megjelennek, ez jellegzetesen száraz bőrrel és
nyálkahártyákkal, tachycardiával, a felső testfél kipirulásával, izgatottsággal és a
testhőmérséklet emelkedésével jár, ezt a tünetegyüttest nevezik „atropin-láznak”. 10
mg felett már hallucinációkat, dührohamot, delíriumot vált ki, ennél nagyobb dózisok
esetén pedig légzésbénulás, coma és halál következik be. Az akut túladagolás
kezelésére kolin-észteráz gátlót (physostigmint) kell adni, adjuváns terápiaként
szedatohipnotikumok és hűtés jön szóba.

2. Scopolamin: A mandragóra gyökerében megtalálható természetes alkaloid →

perifériás hatásai az atropinnal megegyezőek, centrálisan viszont éppen ellenkező
hatásokat vált ki → a kéreg alatti területek (törzsdúcok, ébrenlét központ)
bénításával elsősorban bódító hatású, nagyobb adagokban a részegséghez
hasonló zavartságot, kábultságot, izomgyengeséget, hallucinációkat vált ki → ez a
hatása morphinnal együtt adva még kifejezettebb, mivel az a kérgi területek
gátlásával ráerősít a scopolamin hatására → ezt a kombinációt már évezredek óta
használják narkotikus szerként → az együttes alkalmazás legnagyobb veszélye a
légzésbénulás, mivel mindkét szer légzésdeprimáló hatású.
A szer legfontosabb terápiás indikációját a tengeri- és a légi betegség profilaxisa
jelenti, ilyenkor akkora dózisban alkalmazzák, melynél még nem alakulnak ki
centrális hatásai → erre a célra kifejlesztettek transdermalis tapasz formátumot is
(Transderm-Scop), melyet az utazás előtt felhelyezve tartós hatás biztosíthatunk.

Szintetikus topeinek:
 homatropin → perifériás hatásai az atropinhoz képest gyengébbek, centrálisan
viszont ugyanolyan erősen hat, emiatt terápiásan kevéssé használható
 kvaterner tropeinek → a bennük található nitrogén pozitív töltése miatt hidrofil
jellegűek, ezért a KIR-be nem jutnak be, perifériásan viszont erősebben hatnak,
mint az alapvegyületük
o metil-homatropin (Troparin, Bilagit) → simaizom-görcs oldására
használatos más spasmolyticiumokkal kombinációban → elsősorban
epekövesség kapcsán megjelenő görcsök esetén adják, de használható
vese eredetű vagy menstruációs görcsök esetén is
o butil-scopolamin (Buscopan inj.) → akut epekőcolica esetén
görcsoldóként használatos
 o ipratropium-bromid (Atrovent), thiotropium → az asthma terápiájában
használatosak, inhalálva bronchodilatatiot váltanak ki (lásd ott).

Egyéb szerek: Szintetikus, a tropeinektől eltérő szerkezetű vegyületek → hatásaik

általában az atropinnál gyengébbek, de bizonyos előnyös tulajdonságaik miatt némely
indikációban előnyben részesülnek
 cyclopentolat (Humapent) → pupillatágítóként használatos mind diagnosztikus,
mind terápiás célra (uveitis, keratitis esetén), hatástartama rövid → tartós
alkalmazása esetén a szemben vérbőség, conjunctivitis, homályos látás
jelentkezhez
 pirenzepin (Gastrozepin) → az M1 altípus szelektív antagonistája, a kolinerg gátlás
révén a gyomornyálkahártya savtermelését csökkenti → régebben a
fekélybetegség kezelésében használták, ma már kiszorult a gyakorlatból
 darifenacin → M3 szelektív antagonista, indikációját a túlműködő hólyag
szindróma jelenti
 27. tétel

A nikotin farmakológiája

A nikotin a dohánylevélben megtalálható természetes alkaloid vegyület, mely a szervezetbe

jutva a nikotinerg Ach receptorokhoz kötődve fejti ki hatásait → az orvosi gyakorlatban
elsősorban, mint élvezeti szer szerepel, ugyanis az alkohol mellett a legfontosabb abúzust
okozó vegyület, valamint mivel nagyon erős méreg, ezért toxikológiai vonatkozásai is vannak.

Farmakológiai hatások: A nikotin szervezetre gyakorolt hatásai sokrétűek, alapvetően 3

fő célpontja van: a vegetatív ganglionok, a neuromuscularis junctio és a központi
idegrendszer

vegetatív hatások: Mind a szimpatikus, mind a paraszimpatikus ganglionok lévő nAch

receptorhoz kötődik, hatása pedig két fázisban fejlődik ki: először stimulálja a
ganglionokat, amely kezdetben paraszimpatikus, majd szimpatikus izgalmi tüneteket
eredményez, nagyobb adagban viszont a ganglionok blokádját eredményezi, mivel
tartósan depolarizálja a sejteket, ami a transzmisszió gátlásához vezet → hatásai
ennek megfelelően alakulnak ki:
 a szíven kezdetben a vagus izgatása miatt bradycardia alakul ki, majd
ennek bénulása után a szimpatikus túlsúly tachycardiát okoz → a
dohányzás hatására a pulzusszám emelkedik, a szívre gyakorolt közvetlen
hatásai miatt pedig ingerképzési és –vezetési zavarok alakulhatnak ki
 a vérnyomás kezdetben csökken, majd a szimpatikus izgalom hatására a
mellékvesevelőből felszabaduló adrenalin miatt emelkedik
 a mirigyszekréció kezdetben fokozódik, nyálfolyás, verejtékezés
emésztőnedv-termelés következik be, majd később ezek megszűnnek
 a pupilla kezdetben szűkül, majd tágul
 a bélmozgások általában fokozódnak, émelygés, hányás, hasmenés
alakulhat ki

neuromuscularis junctio: A motoros végkészüléken kezdetben ingerlő hatású,

izomfibrillatiot válthat ki, ez azonban csak átmeneti, idővel bénulás alakul ki.

központi idegrendszer: Mérsékelt adagokban a szellemi funkciókat javítja, gyorsítja a

reakciókat, csökkenti az álmosságot és az étvágyat, valamint szorongásoldó hatású,
túladagolása azonban erősen izgató hatású, ez érinti a légzőközpontot, a
hányásközpontot és a vasomotor centrumot, valamint jellegzetes Parkinson-szerű
 tremort vált ki → idővel itt bekövetkezik a bénulás. A KIR-ben dopamint és
noradrenalint szabadít fel, ez állhat a kialakuló dependencia hátterében.

nikotinmérgezés: Az LD50 értéke alapján az erősen mérgező anyagok közé sorolható,

halálos adagja 20-60 mg között van → a mérgezés leggyakrabban inhalatív úton vagy
a bőrön keresztül felszívódva történik, többnyire véletlen ipari vagy mezőgazdasági
balesetek során, előfordul azonban gyilkossági vagy szuicid szándékkal is → kezdeti
tünetei a fejfájás, hányás, remegés, verejtékezés, izomgyengeség, majd röviddel ezt
követően keringésösszeomlás, zavartság, izomgörcs következik, végül pedig beáll a
légzésbénulás és a halál → a mérgezésnek nincs specifikus antidotuma, a
legfontosabb a dekontamináció és a vitális paraméterek fenntartása intenzív
osztályos körülmények között.

A nikotin és a dohányzás: A dohányzás a felnőtt lakosság körében nagyon gyakori, egyes

országokban akár a populáció 50%-a is érintett lehet → leggyakoribb formája manapság a
cigarettázás, de előfordul még a pipázás és a szivarozás is, valamint ritkán a dohánylevelek
rágása is (bagózás) → mindegyik forma a nikotin tartós bevitelével jár, mely mind fizikális,
mind pszichés dependencia kialakulásával jár → jelentős addiktív potenciállal bír, a
nikotinéhség állandó kényszert jelent a dohányzás fenntartására, hirtelen megszakítása
pedig jellgezetes elvonási tüneteket megjelenését eredményezi.
Egy átlagos cigarettában 10-20 mg nikotin található, melynek kb. 30-60%-a kerül a
dohányfüstbe, tehát egy rendszeres dohányos naponta a halálos mennyiség többszörösét is
elfogyasztja → ennek ellenére nem alakul ki akut mérgezés, mivel a bejutó mennyiség nagy
része gyorsan eliminálódik, valamint a fel nem szívódott nikotin a kilélegzett füsttel együtt
eltávozik. A tartós fogyasztás a nikotin receptorok deszenzitiációját okozza, így tolerancia is
kialakul a szerrel szemben.
A dohányzás egészségkárosító hatásai jól ismertek, melyekért részben a nikotin, részben
pedig a dohányfüstben lévő egyéb káros anyagok (kátrány, CO, HCN, szilárd részecskék)
felelősek → fontos megjegyezni, hogy nemcsak az aktív, hanem a passzív dohányzás is
kockázatfokozó hatású → a dohányfüst hatásai:
 jelentős carcinogén potenciálja van, kb. 20x-ára növelik meg a tüdő és a gégerák
kockázatát, de emellett rizikótényezőnek számít a nyelőcső, a gyomor, szájüregi, a
hasnyálmirigy, a vese és a húgyhólyag daganataiban is
 az endothel krónikus irritációja és gyulladása miatt felgyorsítja az atherosclerosis
folyamatát, így érszűkítő és thrombogén hatású → megnöveli a szív-érrendszeri
és a cerebrovascularis események kockázatát
 a légutak krónikus károsítása miatt obstruktív légzőszervi betegségek
kialakulásáért felelős → a COPD-s betegek 90%-a dohányos!
 növeli a perinatalis komplikációk rizikóját, gyakori a spontán abortusz, a
placentaleválás, a csökkent születési súly és a hirtelen csecsemőhalál szindróma
A dohányzásról való leszokás nagyon nehéz és hosszú folyamat, az 1 éven belüli relapszus
esélye 60-80% → ennek hátterében egyrészt a nehezen tolerálható elvonási tünetek
(ingerlékenység, fokozott étvágy, alvászavarok, memóriaromlás), másrészt a nikotin addiktív
természete miatt érzett jelentős cigarettázási kényszer áll → a segítség nélküli leszokás
nagyon ritka, de rendelkezés néhány terápiás eszköz az addikció megszüntetésére,
kezelésére:
 nikotinszubsztitúció → leggyakoribb forma, lényege a dohányzás elhagyása
melleti nikotinpótlás, mellyel enyhíthetők a fizikális és pszichés dependencia
tünetei → eszközei: nikotintartalmú rágógumi, transdermalis tapasz (24 órás,
állandó vérszintet biztosít) → hatékonyságuk megkérdőjelezhető, egyes
vizsgálatokban nem bizonyultak jobbnak a placebonál
 nAch receptor parciális agonistái → elfoglalják a ventralis tegmentalis area
dopaminerg neuronjainak receptorait, így gátolják a nikotin kötődését, csökkentik
a dohányzás iránti sóvárgást és a dohányzással kapcsolatos kellemes érzetet →
jelenleg a vareniclin nevű szer van forgalomban erre a célra → legfontosabb
mellékhatása, hogy depressziót okoz, és növelheti a szuicid gondolatok számát
 bupropion → antidepresszáns szer, mely kompetitíven gátolja a nikotin
receptorokat az agyban, így csökkenti az elvonási tüneteket

Biológiai terápia

A biológiai gyógyszer („biological product”) kategóriája olyan nagyméretű, komplex

molekulák összefoglaló elnevezése, melyek előállítása biotechnológiai módszerekkel történik
→ manapság a legmodernebb terápiás eszköznek minősülnek, használatuk egyre szélesebb
indikációkban történik, ugyanakkor áruk és a velük kapcsolatos relatíve kevés tapasztalat
miatt még mindig csak gyerekcipőben járnak. Az ide tartozó készítményeknek alapvetően két
nagy csoportját különböztetjük meg: az egyik a fehérjék családja, ide sorolhatók a különféle
módszerekkel előállított antitestek, citokinek, vakcinák, vérkészítmények, hormonok és
hemopoetikus faktorok, ezek teszik ki a biológiai gyógyszerek döntő többségét (ezek
részletes leírását lásd a megfelelő tételben!). A másik csoportba a nukleinsav természetű
készítmények tartoznak, melyek felhasználása a génterápia tárgykörébe tartozik.

Előállítás: A hagyományos gyógyszerekkel ellentében nem kémiai szintézissel, hanem

biológiai rendszerekben rekombináns DNS technológiával vagy egyéb biotechnológiai
módszerrel kerülnek előállításra. Jellemző rájuk, hogy kémiai szerkezetük sokszor nem
pontosan definiált, alapvetően keverékeknek tekinthetők.
Az előállítás sajátosságaiból adódóan a biológiai készítmények fejlesztése is eltér a
közönséges gyógyszerekétől → ez utóbbiaknál az ún. bioekvivalencia (bioazonosság) elvének
kell teljesülnie → ez azt jelenti, hogy valamely innovatív, első ízben előállított, originális
gyógyszerkészítmény szabadalmi oltalmának lejárása után egy más forgalmazó által gyártott,
alapvetően hasonló készítménynek mind hatóanyagát, mind kinetikáját tekintve teljesen
azonosnak kell lenni az eredeti gyógyszerrel → az így törzskönyvezett készítményt nevezik
generikumnak, a referenciaszerrel való egyenértékűségét pedig törvényileg előírt
bioekvivalencia-vizsgálatokban ellenőrzik. Ezzel szemben, mivel a biológiai gyógyszerek
szerkezete sokszor nem pontosan ismert, valamint a sejtes rendszertől függően eltérő
farmakokinetikai és –dinámiai jellemzőik lehetnek, ezért náluk nem bioekvivalenciáról,
hanem ún. bioszimilaritásról (biohasonlóság) beszélünk → ez azt jelenti, hogy az eredeti és
az új készítmények azonossága nem igazolható, molekuláris és biológiai értelemben is
csupán hasonlónak tekinthetők → emiatt a forgalmazásukhoz több vizsgálatnak kell alávetni
őket, ez hozzájárul a készítmények magas árához.

Klasszifikáció: A biológiai készítményeket felfedezésük és jellegük alapján hagyományosan

generációkba szokás sorolni:
I. generációs készítmények → az endogén fehérjék pontos másolatai → ide
sorolhatók a különféle szubsztitúciós terápiákban használatos hormonok (pl. inzulin,
GH) → kezdetben ezeket állati vagy humán forrásból nyerték, de az így rendelkezésre
álló készítmény limitált mennyiségű volt, valamint eredete miatt immunogén
sajátosságú is. Jelenleg ún. transzfektált expressziós rendszerekben történik
előállításuk, melynek gyakorlatilag korlátlan kapacitása van → hátránya, hogy mivel
többnyire mikrobiológiai rendszereket használnak, ezért előfordulhat bakteriális
szennyeződés (endotoxinok), mely nem várt szövődményeket okozhat.

II. generációs készítmények → az endogén fehérjék módosított analógjai → a legtöbb

alkalmazott készítmény ide tartozik (antitestek, citokinek, kolónia stimuláló faktorok)
→ a módosítás lehetőségei:
 pegylálás → PEG oldallánc hozzákapcsolása, mely gyakran az endogén
fehérjéken megtalálható, de a bakterális előállítás miatt általában hiányzik
→ hatására a clearance csökken, a felezési idő nő (véd az enzimatikus
lebontástól), az immunogenitás mérséklődik
 fúzió → két vagy több kódoló génszakasz egymás mellé helyezésével egy
fúziós fehérje nyerhető, mely így több funkciót is nyerhet (pl. etanercept,
alefacept). Tágabb értelemben ide tartozhatnak az immunotoxinok is (lásd
a megfelelő tételt!)
 humanizálás → a monoklonális ellenanyagok esetén van rá lehetőség →
csökkenti az immunogenitást, növeli a felezési időt és hatékonyabbá teszi
az effektor funkciókat

III. generációs készítmények → előre megtervezett, az endogéntől akár különböző

fehérjék → jelenleg ezek jelentik a biológiai terápia jövőjét
A biológiai készítmények felhasználási körét elsősorban az immunfarmakológia jelenti
köszönhetően annak, hogy más szerekkel ellentétben nagyon specifikus
hatásmechanizmusuk van, célzottan képesek egyes molekulákat befolyásolni, így avatkoznak
be a kóros folyamatok molekuláris mechanizmusába. Ezentúl alkalmazzák őket a
daganatkemoterápiában, a hematológiában és vannak bizonyos endokrin indikációi is. Mivel
nagy molekulasúlyú (1-100 kDa), fehérje természetű molekulákról van szó, ezért infúziós
készítmény vagy injekció formájában alkalmazhatók. Használatuk előtt a beteg részletes
kivizsgálására van szükség, köszönhetően a szerek fontos mellékhatásainak:
 immunszuppresszív hatásuk miatt a szervezet saját védekezőképességét
csökkentik, így az infekciókra való hajlam megnő → elsősorban a légúti,
granulómaképződéssel járó fertőzések, mint a TBC, lisztéria, vagy gombás
fertőzések jelenhetnek meg, vagy korábbi gócok reaktiválódhatnak (a kezelés
elkezdése előtt góckutatást kell végezni!)
 ugyancsak az immunszuppresszív hatásuk miatt megnő a malignus daganatok,
elsősorban a lymphoproliferatív kórképek előfordulási kockázata
(hepatosplenicus T-sejtes lymphoma)
 neurológiai gyulladásos szövődményeket válthatnak ki (leukoencephalitis, opticus
neuritis)
 antitestek képződése miatt kialakuló allergiás reakciók
 hepatotoxicitás
 infúziós kezelés által kiváltott helyi reakciók

Génterápia: A sejtek genetikai szintű módosítását jelenti, mely során rekombináns

nukleinsav-szekvenciákat juttatunk a célsejtekbe in vivo vagy ex vivo (izolált sejtek
transzfektálása) → céljai: genetikai betegségek gyógyítása, megelőzése, tüneteinek
enyhítése → jelenleg csak nagyon kevés lehetőség áll rendelkezésre, a legbíztatóbb
eredményekkel eddig a cisztikus fibrózis és bizonyos neurodegeneratív kórképek szolgáltak.
A génterápiával kapcsolatban alapvetően három probléma merül fel:
 hogyan jut el az alkalmazott nukleinsavszakasz a target sejtekbe? → manapság
leggyakrabban virális vektorok segítségével történik retro- vagy adenovírusok
használatával, ezentúl léteznek ún. nem virális vektorok is (liposzómák,
plazmidok, mikrospherák)
 hogyan épül be a nukleinsav a sejtek DNS-ébe? → retrovírusok esetén a
nukleinsavszakasz random inkorporálódik a gazdasejt DNS-ébe, ezért
perzisztens expressziót biztosít, míg az adenovírus vektor esetén nincs
beépülés, így hatása csak átmeneti
 mennyire biztonságos, milyen egyéb hatásai vannak a szervezetre? →
alapvetően a vektor természetetől függ → virális vektorok esetén fennáll a
veszélye a vírus reaktivációjának és proliferációjának, továbbá a virális
fehérjék immunogének lehetnek, ami gyulladásos válaszreakciót provokálhat.
 NO donorok és inhibitorok

A NO egy gáz halmazállapotú mediátor vegyület, mely a szervezetben fontos jelátviteli

funkciókkal bír, ennek felfedezése alapjaiban formálta át az ingerületátvitelről alkotott
klasszikus elképzeléseket → más neurotranszmitterekkel ellentétben a sejtekben nem
raktározódik, hanem szintézisét követően azonnal felszabadul, majd a membránokon
könnyen és gyorsan átdiffundálva minden irányban terjed → ugyanakkor meglehetősen
labilis, reaktív molekula, felezési ideje mindössze néhány másodperc, fémekkel és reaktív
oxigéngyökökkel gyorsan reagál.
A NO számos élettani folyamatban részt vesz, ezentúl több patológiás állapot is
összefüggésbe hozható vele, ezért farmakológiai befolyásolása sok potenciált rejt magában,
az ezen a rendszeren keresztül ható vegyületek jelenleg is intenzív kutatások tárgyát képezik
→ a NO donorok terápiás jelentősége nagy (nitrátok), míg az inhibitorok alkalmazása
egyelőre csak elméleti lehetőség.

A NO jelentősége:

szintézis: A NO L-argininből keletkezik a nitrogén-monoxid-szintetáz (NOS) enzim által

katalizált reakcióban citrullin képződése mellett → a reakcióhoz több kofaktor
jelenléte szükséges, magának az enzimnek pedig három izotípusa ismert: neuronalis
NOS (NOS-1), indukálható NOS (NOS-2) és endothelialis NOS (NOS-3) → a nevük jelzi
az előfordulásukat, de megjelenésük nem szigorúan szövetspecifikus. Az izoformák
között a legnagyobb különbség a működésükben rejlik → az eNOS és a nNOS a
sejtekben konstitutívan működő enzimek, melyek akkor aktiválódnak, ha az ic. Ca-
koncentráció megemelkedik, ilyenkor a képződő Ca-kalmodulin komplex hatására az
enzim konformációváltozást szenved, ami beindítja a NO termelését → a kiváltó
ingerek eltérők, nNOS esetén az idegsejteken lévő glutamát receptorok aktiválódása,
míg eNOS esetén az endothelre ható nyíróerők, az Ach, a bradykinin és a szerotonin
jelenti a legerősebb stimulust. Az iNOS normál esetben nincs jelen a sejtekben,
viszont különféle ingerek (bakteriális toxinok, citokinek) hatására transzkripcionálisan
indukálódik a makrofágokban és az érfali simaizomsejteken, működése pedig
független a Ca-kalmodulin komplextől → jellemzője, hogy az előbbieknél nagyobb
mennyiségű NO szintézisére képes, elsősorban ennek az izoenzimnek van szerepe a
lokális és szisztémás gyulladásos folyamatokban.

szabályozás: Az endogén NO termelés a NOS aktivitásának szabályozásán keresztül

valósul meg → a fent említett stimuláció mellett létezik egy endogén inhibitor
vegyület is, ez az aszimmetrikus dimetil-arginin (ADMA) → ez a molekula a sejten
belüli metilált arginin oldalláncot tartalmazó fehérjék proteolízise kapcsán szabadul
fel, és direkt módon gátolni képes a NOS működését → a gátló hatás nem izoforma
szelektív.
hatások: A NO hatásai molekuláris és sejtszinten értelmezhetők:
 molekukáris hatások → legfontosabb a fehérjék kovalens módosítása,
mely több ponton jelentkezhet:
o hozzákapcsolódik a szoluibilis guanilát-cikláz hemcsoportjához,
ezáltal aktiválja az enzimet, így megnöveli a sejten belüli cGMP
szintet
o gátolni képes a citokróm-oxidáz és a szintén hem tartalmú
citokróm P450 enzimek működését
o cisztein oldalláncok S-nitrozilációja → többek között a H-ras
aktivációját, és a gliceraldehid-3-foszfát-dehidrogenáz gátlását
eredményezi
o tirozin nitrálás → a képződött nitrotirozin peroxinitrit képződését
katalizálja, így oxidatív stresszt jelent a sejteknek
 sejtszintű hatások
o simaizom-relaxáció → mind a vascularis, mind a visceralis (GI,
bronchus, genitourinalis) simaizom elernyedését váltja ki → előbbi
kapcsán részt vesz az erek basalis tónusának szabályozásában,
valamint az erekció folyamatában → mechanizmusa: a cGMP szint
emelkedése aktiválja a cGMP-dependens protein kinázt, amely
foszforilálja a miozin könnyű lánc foszfatázt, ezáltal a miozin
könnyű lánca defoszforilálódik, így gátlódik az aktomiozin komplex
kialakulása. Az elernyedéshez hozzájárulhat a miozin könnyű lánc
kináz foszforiláció útján létrejövő gátlása, a K-csatornák megnyílása
miatti hiperpolarizáció és a Ca-influx csökkentése is.
o sejtadhézió gátlása → az előbbi mechanizmus szerint csökken a
vérlemezkék aggregációja és a neutrophilek adhéziója
o gyulladásos folyamatok mediálása, citotoxikus hatás
o a perifériás idegrendszerben a non adrenerg, non kolinerg
neuronok transzmittere
o a KIR-ben mint retrográd neurotranszmitter hat, szerepe van a
szinaptikus plaszticitás kialakulásában, ami a memória és a tanulási
folyamatok alapja. Ugyanakkor túlzott jelenléte excitotoxikus
sejthalált provokál.

szerepe a betegségekben:
 mivel alapvető szerepet játszik az értónus fenntartásában, ezért az
endothel eredetű NO csökkenése cardiovascularis szövődmények
kialakulásával jár, ez lehet a legkorábbi jele az endothelialis dysfunctionak
→ ilyenkor a fiziológiás egyensúly eltolódik a vasoconstrictor/thrombogén
hatások felé (TXA2), ezért összefüggésbe hozható a magas vérnyomás, az
atherosclerosis és a thrombosis kialakulásával → fokozódik a
simazizomsejtek proliferációja, a thrombocyták aggregációja és a
fehérvérsejtek adhéziója
  részt vesz a gyulladásos folyamatok és az immunválasz lezajlásában, de
túlzott jelenléte káros → az endotoxinok és citokinek hatására termelődő
NO szisztémás vasodilatatiot és szeptikus shockot eredményezhet
 a KIR-ben összefüggésbe hozták neurodegeneratív betegségek
kialakulásával, ennek hátterében a konstitutív NMDA-receptor aktiválás
állhat
 a vegetatív idegrendszerben a csökkent mennyisége a pylorus
hypertrophiás stenosisát, ezáltal a gyomorürülés csökkenését
eredményezi, emellett szerepe van az erectilis dysfunctio kialakulásában

NO donorok: A manapság alkalmazott NO donorok lényegében a különféle nitrát

vegyületekkel egyenlőek → közülük is a legfontosabbak a szerves nitrátok, melyek
enzimatikus úton képesek a NO felszabadítására, ide tartozik a leggyorsabb hatású
nitroglicerin, valamint a tartósabb izoszorbid-mononitrát és –dinitrát → előbbit az akut
anginás roham kezelésében elsővonalbeli szerként használják sublingualis tabletta vagy spray
formájában → hatékonyan képes javítani a szívizom oxigénellátását és csökkenti annak
oxigénigényét, miközben nem alakul ki coronaria „steal” (részletek a megfelelő tételben!).
Ezentúl potens aggregációgátló hatással is bír. A másik két szerves nitrátot preventív céllal
használják a rohamok megelőzésére.
Az enzimatikus donorok mellett vannak spontán, nem enzimatikus NO-donorok is, ilyen a
molsidomin és a nicorandil → mindkét szert a krónikus stabil angina kezelésében használják
akkor, ha az optimális terápia ellenére is fennállnak a betegség tünetei.
Meg kell még említeni a nátrium-nitroprusszid nevét, mely egy szervetlen, nem enzimatikus
NO-donor → a hypertoniás krízis kezelésében használják infúziós adás formájában →
egyaránt tágítja a vénákat és az artériákat, valamint csökkenti a szívizom oxigénigényét.

Egyéb NO-rendszeren ható agonisták:

 hibrid NO-donorok → jelenleg vizsgálat alatt álló készítmények, melyek lényege,
hogy a NO-ot próbálják kombinálni a már használatban lévő cardiovascularis
rendszerre ható szerekkel úgy, hogy az alapgyógyszerhez egy NO-ot felszabadító
csoportot kötnek → az így létrejött molekulák (nitro-captopril, nitro-statin) az
eredeti szernél hatékonyabb lehet
 NO gáz inhalációja → a NO a légzőrendszerre nagy adagban toxikus,
tüdőoedemát, majd szisztémás methemoglobinaemiát okoz, viszont alacsony
koncentrációban (<50 ppm) a pulmonalis ereket szelektíven dilatálja → ennek
hatására a pulmonalis kapilláris nyomás csökken, miközben az oxigenizáció javul
→ ezen hatása miatt az FDA jóváhagyta a NO gáz alkalmazását a primer
újszülöttkori pulmonalis hypertensio kezelésére
 PDE inhibitorok → a foszfodiészteráz enzim gátlásával a NO-mediált jelátviteli
útvonal felerősíthető → ezt használják ki például az erectilis dysfunctio
kezelésében (lásd ott!)
  nebivolol → jelenleg is széles körben alkalmazott β-blokkoló, melynek speciális
tulajdonsága, hogy NO-t képes donálni, ezáltal a szívre gyakorolt hatásai mellett
hatékony vasodilatator is, így vérnyomáscsökkentő hatása potensebb

NO inhibitorok: A NO szintézisének gátlásával érhető el, ugyanakkor ezek a szerek

jelenleg nincsenek klinikai használatban → a legkézenfekvőbb szóba jövő szerek az
aszimmetrikus dimetil-arginin analógok alkalmazása, melyek a NOS mindhárom
izoformájának gátlása révén csökkentik a NO termelődését → ez azonban sok mellékhatást is
magában hordoz, mivel az eNOS gátlásával számos fiziológiás mechanizmus is csökkeni fog.
Jelenleg fejlesztés alatt állnak bizonyos izoform szelektív gátlószerek, ezek alkalmazásának
potenciálisan két lehetősége lehet a későbbiekben: a gyulladás/szepszis folyamata és a
neurodegeneratív betegségek.
 28. tétel

Centrálisan ható izomrelaxánsok

Olyan szerek, melyek központi idegrendszeri támadásponton hatva csökkentik a

harántcsíkolt izomzat kórosan fokozott tónusát anélkül, hogy jelentősen befolyásolnák azok
akaratlagos összehúzódását → hatásuk így eltér a perifériásan ható szerekétől, melyek teljes
paralízist hoznak létre a junctio gátlása révén. Két fő indikációs területük van: a spasticitás és
az akut izomspasmus → a két kórállapot alapjaiban különbözik egymástól. A spasticitás egy
centrális károsodás eredménye, mely során a gerincvelői motoneuronokhoz a
piramisrendszeren keresztül leszálló gátló jellegű motoros pályák károsodásáról van szó,
ennek hatására a vázizmok nyugalmi tónusa fokozottá válik, melyhez élénk mélyreflexek és
ún. pyramisjelek társulnak → a spasticitás jellemzően az antigravitációs izmokban jelenik
meg (felső végtagon flexor, alsó végtagon az extensor izmokban), ami jellegzetes
végtagálláshoz vezet (Wernicke-Mann tartás) → hátterében többnyire stroke,
demyelinisatio, vagy neurodegeneratív betegség áll. Az akut izomspasmus ezzel szemben
perifériás jellegű károsodás eredménye, mely az izmot vagy a gerincvelői gyököt ért trauma
hatására reflexesen alakul ki → típusos megjelenési formáját a porckorong betegségei
jelentik, melyek a hátsó gyöki idegek irritációját eredményezik, ez fájdalommal és
mozgáskorlátozottsággal jár, ugyanakkor többnyire reverzibilis állapot.

A centrálisan ható relaxánsok fő hatásmechanizmusa a gerincvelői α-motoneuronok gátlása,

ezáltal a vázizomzat tónusának csökkentése → ennek alapvetően két módja lehetséges:
 a gerincvelői motoneuronokkal szinaptizáló Ia típusú primer afferensek centrális
végződéseiből a serkentő glutamát felszabadulásának csökkentése → ezek az
afferensek a vázizom izomorsóiból érkeznek, és az izom megnyúlásának hatására
aktiválódnak, mely a motoneuronokon keresztül összehúzódást generál → ez az
alapja a vázizom ún. nyújtási/proprioceptív reflexének
 az Ia típusú afferensekkel axo-axonális szinapszist képező rostokból felszabaduló
gátló jellegű GABA potencírozása

Végeredményül mindkét mechanizmus a motoneuronok gátlásához vezet →

ugyanakkor a szerek hatása nem szelektív, érinti a normál tónusú izmokat is, ezért
jellegzetes mellékhatásként izomgyengeség jöhet létre. Az alkalmazott vegyületeket
az alapján klasszifikáljuk, hogy mely indikációban használatosak elsődlegesen.
Spasticitásban használt szerek:
 baclofen → az Ia afferensek centrális preszinaptikus nyúlványán lévő GABA B-
receptor szelektív agonistája → aktivációja az idegvégződés hiperpolarizációját és
a Ca-beáramlás csökkenését eredményezi, ezáltal csökken a felszabaduló
glutamát mennyisége → oralisan adva is hatékony, a vér-agy gáton könnyen átjut,
változatlan formában ürül a vesén át (vesefunkció csökkenés esetén
dóziscsökkentés!). Mellékhatásként szedációt és izomgyengeséget okoz.

Akut izomspasmusban használt szerek:

 cyclobenzaprin → nem tisztázott hatásmechanizmusú szer, ez jelenti a prototípus
vegyületet → szerkezetileg a TCA-okra hasonlít, jellemzőek rá az atropinszerű
mellékhatások
 mephenesin → elsősorban a hasi, az anorectalis és a végtagizmok tónusát
csökkenti → a fájdalmas akut spasmusok kezelésére szolgál

Mindkét indikációban használt szerek:

 tolperison (Mydeton) → a leggyakrabban használt szer → szerkezetileg a
lidocainra hasonlít, miatt membránstabilizáló, érzéstelenítő hatással is bír →
legfőbb hatása, hogy gátolja a feszültségfüggő Na- és Ca-csatornákat, ezáltal
csökkenti a motoneuronok és a primer afferensek ingerlékenységét, valamint a
neurotranszmitterek felszabadulását. A KIR-i hatásától függetlenül javítja a
perifériás szervek keringését, így használható az obliteratív érbetegségek
kezelésében. Előnyös tulajdonsága, hogy nem okoz szedációt, ezért kombinálható
szedatív szerekkel. (További nevezetessége, hogy Pórszász mester apukája
fedezte fel)
 tizanidin → a clonidinhez hasonló α2-receptor agonista → a baclofenhez
hasonlóan csökkenti a glutamát felszabadulását az afferens végződésekből →
mellékhatásai a clonidinre emlékeztetnek (szájszárazság, szedáció, hypotensio)
 diazepam → a BDZ-ek közül elsősorban ezt a szer használják ebben az
indikációban → hatását a GABAerg interneuronokon keresztül fejti ki, fokozza
azok gátló hatását az Ia típusú afferensekre. Ezen hatásához hozzájárulhat a
centrális anxiolítikus hatása is, mely szintén csökkenti a vázizmok tónusát.
 meprobamat → szedatohipnotikus szer, de ebben az indikációban manapság már
nem használják abúzuspotenciálja miatt → főleg a GABA-rendszeren keresztül
hat, elsősorban akut spasmusok kezelésében használatos
 A méhre és a simaizomra ható szerek

A simaizmok működésének befolyásolására rengeteg farmakológiai eszköz áll rendelkezésre,

köszönhetően annak, hogy a simaizmok felszínén számos receptor található, melyeken
keresztül az endogén tónus is szabályozódik → ezek közé tartoznak a mAch receptorok (M 1,
M3), az adrenerg receptorok (α1, β2), az L-típusú Ca-csatornák, a prosztaglandin receptorok,
az 5-HT receptorok, a hisztamin receptorok, a vazoaktív peptidek receptorai, a K-csatornák
és a NO-mediált útvonalak → ezek különféle jelátviteli mechanizmussal a simaizmokat
kontrahálni vagy relaxálni képesek → egy általános, összefoglaló séma alapján a kontrakció
feltétele az ic. Ca2+ koncentráció növekedése, mely a Ca-kalmodulin komplexen keresztül a
miozin könnyű lánc kináz aktivációját eredményezi, míg a relaxáció a cAMP szint
növekedésén keresztül valósul, amely a MLCK foszforilációját és inaktivációját eredményezi.

A méh tónusát befolyásoló szereket a szülészeti gyakorlat során alkalmazzák, alapvetően két
nagy csoportjuk van: a méh kontrakcióját fokozó vegyületek (uterotonicumok) és a
méhtónust csökkentő szerek (tocolyticumok) → megértésükhöz szükséges a fiziológiás
méhtónus szabályozásának ismerete.
A méhtónus endogén szabályozásának alapját a fundus myometriumában található
pacemaker aktivitású sejtek biztosítják, melyek membánpotenciálja fluktuál, ezért spontán
depolarizációs hullámokat képesek generálni, hasonlóan a bélben és a szívizomban található
pacemaker sejtekhez → ennek eredményeképpen szabályos, ritmikus kontrakciós hullámok
jönnek létre, melyek a fundus irányából a cervix felé terjednek (a fundus sérülése esetén a
sejtek ezen működése elvész, amely irreguláris összehúzódásokhoz vezet) → a normális
méhtónus a menstruációs ciklussal mutat összefüggést, szabályozása pedig neuroendokrin
mechanizmussal történik → ennek résztvevői:
 ösztrogén → a myometrium depolarizációját okozza, növeli a sejtek közötti gap
junctionok számát és fokozza a sejtek oxytocin iránti érzékenységét, valamint az
α-adrenerg receptorok számát, így összességében a kontrakció irányába hat
 progeszteron → az előbbivel ellentétes hatásokat gyakorolt a méhre,
membránstabilizáló és inkább a β-receptorok számát növeli meg, így relaxáns
hatású
 prosztaglandinok → a deciduális sejtek endogén prosztaglandin szintézisre
képesek (PGF2α, PGE2, PGI2), melyek a tónus fokozásának irányába hatnak

Uterotonicumok: A méhkontrakciók kiváltására alkalmas szerek, melynek alapvetően 3 fő

indikációjuk van: a szülés indukciója és a szülés alatti méhkontrakciók erősítése; a
postpartum vérzés megelőzése és kezelése; placentáris szakasz indukálása. Különbséget kell
tenni az ún. fázisos és a tónusos méhkontrakciók között → előbbi esetén a méhtevékenység
során a relaxált és a kontrahált állapotok váltakoznak egymással, így a szülés alkalmával a
magzat elegendő mennyiségű vért kap a placentán keresztül. Tónusos kontrakció esetén
viszont a myometrium tartós összehúzott állapotban van, amely jelentősen rontja a placenta
keringését, így ez akár a magzat elhalásához vezethet. Mindez azért fontos, mert a szülés
indukciójára csak olyan szerek adhatók, melyek fázisos kontrakciót okoznak (pl. oxytocin),
míg a vérzés csillapítására inkább tónusos kontrakciót kiváltó szerek alkalmasak (pl. ergot
alkaloidok).

Oxytocin: A hypothalamus nagy sejtes magjaiban termelődő cirkuláris peptid

hormon, mely a neurohypophysisben raktározódik → nem terhes méhen és a
terhesség első kétharmadában csekély hatású, az oxytocin iránti érzékenység a szülés
előtt, alatt és közvetlenül azután a legnagyobb.

hatások: A perifériás oxytocin receptorok hatva ic. Ca-szint emelkedést okoz,

ezáltal fázisos méhkontrakciókat vált ki, emellett az emlő myoepithel
sejtjeinek összehúzása révén a tej elválasztását serkenti → a receptorok száma
a gesztáció előrehaladtával nő, a hormonális hatások befolyásolják az
érzékenységüket (lásd fent). Nagy dózisban adva tónusos kontrakciót okoz.

alkalmazás: 5 NE oxytocint 500 ml dextróz infúzióban adagolva a szülés

megindítására, elősegítésére, ennél nagyobb dózisban pedig a postpartum
vérzés csillapítására használják.

mellékhatások: Hypotensiot és tachycardiát okozhat, ez a hatás halothannal

altatott betegeken még kifejezettebb. Túladagolása esetén a tónusos
 kontrakció uterus ruptúrát okozhat. Specifikus mellékhatása az elektrolitzavar,
ugyanis szerkezetileg az ADH-hoz hasonló molekula.

Ergometrin: Az ergot alkaloidok közé tartozik, számos receptoron keresztül képes

hatni (lásd a megfelelő tételt!) → az uterusra gyakorolt hatása kis dózisban fázikus
kontrakció, nagyobb adagban viszont tónusos, konstans összehúzódást provokál, ezt
használják ki a terápia során is → korábban a nem kívánt terhességek
megszünetetésére is használták, de erőteljes ischaemiát okozó hatása miatt
manapság nincs ilyen indikációja, viszont a pp. vérzések megszüntetésére alkalmas →
az alkalmazott készítmények: Ergam (iv./im. vagy 3x20 csepp oralisan), Methergin
(0,2 mg im./iv.). Mellékhatásként tachycardiát, hypertensiot, végtaggangraenát
okozhaz (ergotismus!)

Prosztaglandinok: A gesztáció valamennyi fázisában fokozzák az uterus

kontrakciók frekvenciáját és amplitúdóját, valamint cervixdilatációt okoznak →
használhatóak a szülés megindítására és előkészítésére, valamint abortív szerként →
alkalmazott szerek: dinoproston (PGE2 - Prostin, Prepidil gél), sulproston (Nalodor
inj.). Mellékhatásként fejfájást, hányingert, bronchospasmust okozhatnak.

Valamennyi uterotonicus szer adása kontraindikált uterus ruptura, placenta praevia és

placenta leválás esetén.

Tocolyticumok: A méhkontrakciók gáltására és az uterus tónusának csökkentésére

használatos szerek → legfőbb indikációjukat a fenyegető koraszülés megakadályozása jelenti
a magzati tüdő érésének elősegítése érdekében (utána dexamethason adása szükséges 2x15
mg dózisban im. 48 óra alatt). Emellett alkalmazhatók bizonyos sürgősségi indikációkban is,
például placenta praevia, köldökzsinór előreesés, fenyegető uterus ruptura és magzati
distress esetén → az ide tartozó szerek:
 β2-agonisták → részben az asthma terápiájában is használt szelektív agonista
salbutamol, fenoterol vagy terbutalin használatos, részben pedig a
méhsimaizomra szelektív ritodrin → injekcióban vagy infúzióban adagolják őket,
mellkéhatásként tachycardiát, tremort, hypotensiot és hyperglycaemiát okoznak
 atosiban (Tractocil) → szelektív oxytocin receptor antagonista, az oxytocin peptid
analógja, mely az összes oxytocin mediált hatás felfüggesztésére képes → nagyon
hatékony, ugyanakkor drága készítmény. Az atosiban származéka a nemrégiben
forgalomba került epelsiban, mely szintén nagy affinitással kötődik az oxitocin
receptorokhoz, indikációját a korai ejaculatio megelőzése jelenti férfiakban.
 NSAID-ok → a COX enzim gátlása miatt csökkentik a PG-ok szintjét, ezért
tocolyticus hatást fejtenek ki → leggyakrabban indometacint használnak 50-75
mg per os dózisban → fontos, hogy csakis a 28. gesztációs hét előtt használhatók,
 ezt követően a magzatok érzékenysége jelentősen megnő a szerek iránt, ezért
akár már 1 tabletta is a ductus arteriosus bezáródását eredményezheti
 magnézium-szulfát → megkérdőjelezhető a hatás, feltételezik, hogy a Ca-mal
kompetálva kétértékű kationként képes a sejtekbe bejutni, ezért az ic. Ca-szintet
csökkenti → tocolysishez nagy dózisban szükséges adni (4-6 g 20 perc alatt iv.).
Speciális indikációját a torsades des pointes arrhythmia jelenti.
 etil-alkohol → gátolja az oxytocin felszabadulását, valamint direkt módon
elernyeszti a méh simaizomzatát → a híg alkoholos infúzió használható a
terminusban bekövetkező görcsök csillapítására
 metilxantinok → PDE gátlóként hatva az ic. cAMP szintet növelik, hatásuk
átmeneti, viszont sok mellékhatással járnak
 anxiolyticumok → a szüléstől való félelem csökkentésére, szedációra

Valamennyi tocolyticum adása kontraindikált hüvelyi vérzés, anyai diabetes és

arrhythmiák, abortus és magzati fertőzések esetén.

Simaizomrelaxánsok: Más néven spasmolyticumok → az előbbiekkel ellentétben az

általános orvosi gyakorlatban is használt szerek, melyek szelektíven hatnak a visceralis
simaizmokra, gátolni képesek azok összehúzódásait.

Papaverin: A görcsoldó szerek prototípus vegyülete → szerkezetileg egy izokinolin-

vázas ópium alkaloid, azonban hatását tekintve opioid jellege nincs.

hatásmechanizmus: A feszültségfüggő Ca-csatornákat és a PDE II-es, III-as és

IV-es izoenzimeit gátolja → hatására a GI, az urogenitalis, a bronchialis és a
biliaris izmok elernyednek. Hatással van ezentúl a cardiovascularis rendszerre,
a szíven negatív chronotrop, az ereken vasodilatatív hatású, emiatt
vérnyomáscsökkenést okoz. Nagy dózisban szedatív, analgetikus hatású.

alkalmazás: 50-100 mg-os dózisban im. vagy iv. adagolva alkalmas a görcsös
fájdalmak csillapítására.

A papaverin helyett manapság annak származékát, a drotaverint (No-Spa)

használják → ez sokkal potensebb és jobb biológiai hozzáférhetőségű szer, ezért
oralisan is adagolható → 40-120 mg-os dózisban az elsőként választandó szer a GI
és az urogenitalis tractus görcseinek (epekólika, vesekólika, hasi görcs)
kezelésében. Más szerekkel, elsősorban NSAID-okkal kombinálva alkalmas a
menstruációs fájdalmak enyhítésére is.
Szintén a papaverin származékai a caroverin és a mebeverin (Duspatalin), melyek
hatékonysága kb. 10x nagyobb a papaverinnél → elsősorban a biliaris és a GI
tractus görcseinek kezelésére szolgálnak.
 Egyéb szerek:
 trimebutin → perifériás opioid receptor agonista → gyulladásos
bélbetegségek esetén használatos görcsoldó és fájdalomcsillapító szerként
 pinaverin (Dicetel) → L-típusú Ca-csatorna blokkoló, melynek hatása a GI
simaizomra szelektív, ezért hasi görcsök esetén nagyon hatékony szer
 kolinolitikumok → atropin, homatropin, ipratropium-bromid
 szimpatomimetikumok → β2-agonisták

Köptetők és köhögéscsillapítók

Köhögéscsillapítók (Antitussivumok): A köhögés egy zárt hangrés mellett végzett

erőltetett kilégzés, melynek eredményeképpen a légutakból nagy nyomással,
robbanásszerűen kiáramló levegő a hangrést megnyitja, és a légutakban lévő irritáns anyag
távozik a levegővel együtt → egy bonyolult reflexes mechanizmus, alapvetően protektív
funkcióval bír, célja a légutak megtisztítása az idegen anyagoktól és a feleslegben termelt
váladéktól → a reflexív kiindulópontját a légutak nyálkahártyájában lévő szenzoros, irritáns
receptorok jelentik, ezek izgatása egyrészt bronchoconstrictiot vált ki, másrészt az afferens
vagus és glossopharyngeus rostokon keresztül aktiválja az agytörzsi köhögési központot → az
innen kiinduló efferensek hangolják össze a gége, a rekesz, a hasi és bordaközi izmok
munkáját.
Jellege szerint a köhögésnek alapvetően két típusát különböztetjük meg:
 száraz vagy improduktív → nem kíséri váladék ürülése → jellemzően kémiai és
mechanikai ingerek, malignus folyamatok és bizonyos gyulladások esetén
jelentkezik, de kiválthatják gyógyszerek is (ACE-gátlók!)
 nedves vagy produktív → változó mennyiségű, színű és állagú váladék távozik, ezt
nevezik köpetnek → nyákos köhögés jellemző a légutak gyulladásaira, de
előfordulhat asthma bronchiale esetén is, gennyes köpet társul a
bronchiectasiához és a tüdőtályoghoz, véres köpet pedig tüdőembóliában, TBC-
ben vagy daganatos érintettség esetén figyelhető meg

A köhögéscsillapítók olyan vegyületek, melyek a köhögési reflex gátlása révén csökkentik a

köhögési ingert, ezáltal annak gyakoriságát és intenzitását → fő indikációjukat a száraz
köhögés jelenti (pl. gyulladás, tumor, bronchoscopia után), produktív köhögés esetén nem
célszerű használni őket, mert a légutakban rekedő váladék elzáródást, atelectasiát okozhat.
Hatásmechanizmusuk szerint alapvetően két csoportjukat különítjük el:

1. centrálisan ható köhögéscsillapítók: Közvetlenül a köhögési központon keresztül

hatnak, csökkentik annak ingerlékenységét → manapság a leghatékonyabb ilyen
szerek a µ-opioid receptoron ható vegyületek → ezeknek többsége ún. kábító
fájdalomcsillapító vegyület, melyek fő indikációját az erős, tartós fájdalmak
 csillapítása jelenti, ugyanakkor centrális hatásai közé tartozik a köhögési központ
gátlása is, mely már sub-analgeticus dózisban is jelentkezik → mivel ezen vegyületek
esetén nagy a hozzászokás veszélye, ezért csak azok a származékok használhatóak,
melyeknek nincs jelentős dependenciát okozó tulajdonságuk → a természetes
származékok közül ilyen a codein (Coderit tbl., Erigon szirup) és a narcotin, a
félszintetikusak közül pedig az ethylmorphin és a dihydrocodein. Ezen szerek
legfontosabb mellékhatása, hogy a légzőközpontot deprimálják, ez egészségesekben
többnyire nem okoz problémát, viszont légzési elégtelenség vagy COPD esetén súlyos
tüneteket provokálhat.
Ebbe a csoportba tartozó vegyület még a dextrometorphan, mely annak ellenére,
hogy opioid származék, nem kötődik a µ-opioid receptorokhoz, így nem rendelkezik
sem analgetikus, sem dependencia-potenciállal → feltételezik, hogy hatását az
NMDA-receptorok gátlása révén fejti ki, ezen keresztül növeli meg a köhögési
központ ingerküszöbét → hazánkban többnyire kombinációban alkalmazzák nem
szteroid gyulladásgátló vegyületekkel (paracetamol, acetil-szalicilsav), így ennek
egyszerre van köhögés-, láz-, és fájdalomcsillapító hatása (Rhinathiol, Robitussin).

Az opioidokhoz sem kémiailag, sem farmakológiailag nem kötődő centrálisan ható

antitussivum a butamirát (Sinecod), melynek pontos hatásmechanizmusa nem
ismert, feltételezik nem specifikus antikolinerg hatását → orálisan adva gyors és nagy
mértékű felszívódás jellemzi, nem okoz légzésdepressziót és nincs addiktív
potenciálja sem.

2. perifériásan ható köhögéscsillapítók: A köhögési reflexívben szereplő receptorok és

afferens neuronok ingerlékenységének a csökkentése révén hatnak
 helyi érzéstelenítők → bronchofiberoscopos vizsgálat előtt a légutakba
fecskendezve használják őket, a Na-csatornák gátlása révén
megakadályozzák az ingerület kialakulását → leggyakrabban 2%-os
lidocain sprayt használnak erre a célra
 prenoxdiazin (Libexin) → a légutak nyálkahártyájában lévő receptorok
érzékenységének a csökkentése révén hat, emellett helyi érzéstelenítő és
bronchodilatator hatással is bír → elsősorban nem produktív köhögés
esetén használják, hatása 3-4 órán át tart
 levodropropizin → előbbihez hasonló szer, centrális mellékhatásoktól
teljesen mentes

Köptetők (Expectoransok): Olyan készítmények tartoznak ebbe a csoportba, melyek

elősegítik a nyák és a szekrétum távozását a légutakból → hatásmechanizmus szerint ennek
háromféle módja ismeretes:
 bronchusok szekréciójának, és ezáltal az expectoratiónak a fokozása
(szekretolitikumok)
  a termelődött nyák oldása, viszozitásának csökkentése, így távozásának
megkönnyítése (mucolitikumok)
 a mucociliaris transzport fokozása (szekretomotorikumok)

Mivel a köhögési és a hányásközpont egymáshoz közel helyezkedik el és szoros kapcsolatban

áll egymással, ezért a legtöbb szernek nagyobb dózisban hányingert keltő és hányást okozó
hatása is van.

1. szekretolitikumok: A nyák termelésének fokozása révén hatnak → ez egyrészt

megvédi a nyálkahártya receptorait az izgató anyagoktól, másrészt a mucus
összetételének megváltoztatása révén megkönnyíti annak távozását a légutakból
→ ide tartozó vegyületek:
 emetin → a Brazíliában honos Ipecacuanha gyökerében megtalálható
növényi alkaloid → oralisan alkalmazva a gyomorból felszálló vagus
afferensek ingerlése révén reflexes módon fokozza a hörgők szekrécióját,
nagyobb koncentrációban viszont erősen hánytató hatású (ez
kihasználható egyes mérgezések esetén) → köptetőként az infusum
ipecacuanhae-t, amely emetin mellett többnyire még ephedrint és
jódsókat tartalmaz → előbbi érszűkítő hatásával csökkenti a nyálkahártyák
duzzanatát, míg utóbbi szintén szekretolitikus hatású
 szaponinok → módosult szteránvázat tartalmazó növényi glikozid
vegyületek, hazánkban a fehér szappangyökér és a kankalin gyökerének
kivonatát használják → az előbbihez hasonlóan reflexesen fokozzák a
szekréciót
 illóolajok → szintén növényi eredetűek, számos növény levelében és
virágában megtalálható változatos kémiai összetételű vegyületek →
alkalmazásuk vagy oralisan történik, ilyenkor a felszívódást követően kis
részük a légutakban kiválasztódik, ahol direkt módon fokozzák a
szekréciót, vagy pedig a gőzüket inhalálva közvetlenül a hörgőkbe
juttahatóak → szekretolitikus hatásuk mellett fokozzák a csillók mozgását
is. Nagyobb koncentrációban helyileg izgató hatásúak, égő, csípő érzést,
gyulladást, spasmust válthatnak ki
 ammónium-klorid → részben reflexesen, részben a hörgőkben
kiválasztódva hatnak, szekretolitikus és motorikus hatásokkal bír

2. mucolitikumok: A szekrétum viszkozitásának csökkentése révén ható nyákoldó

szerek
 brómhexin (Paxirasol) → a phagocyták lizószóma termelését fokozza,
ezáltal a nyákban található mukopoliszacharidok enzimatikus hasításának
serkentése révén hat, emellett fokozza a serosus mirigyek
váladéktermelését is → olyan jellegű légúti megbetegedésekben ajánlott,
 melyek nagy mennyiségű, viscosus köpet termelésével járnak, pl. akut és
krónikus bronchitisek. Emellett adható a felső légúti virális fertőzések
tüneteinek csökkentésére is.
 ambroxol (Ambrobene, Halixol) → az előbbi aktív metabolitja, azzal
megegyező hatású, mellette még a surfactant képződést is elősegíti, így
meggátolja a nyák letapadását a hörgők falára
 acetilcisztein (ACC, Fluimucil)→ szabad –SH csoportokat tartalmaz, ezekkel
a nyák diszulfid hídjait bontják, így csökkentik annak viszkozitását.
Mellékhatásként leggyakrabban hányingert, fejfájást okoz.
 carbocisztein (Mucopront) → az előbbivel ellentétben nem tartalmaz tiol
csoportokat, hatását közvetlenül a nyáktermelő sejtekre fejti ki, ún.
mucoregulátornak tekinthető

3. szekretomotorikumok: A csillószőrök mozgásának fokozásával hatnak → így

hatnak a β2-szimpatomimetikumok, de van ilyen hatása a brómhexinnek és az
illóolajoknak is.

by Héjamester