Case 7

ชายคู่ อายุ 75 ปี สิทธิการรักษา จ่ายตรง (กรมบัญชีกลาง) น้ำหนัก 57 kg ส่วนสูง 168 cm

Status: bedridden with totally dependent (ผู้ป่วยติดเตียง), on tracheostomy(เจาะคอ), retain foley’s catheter
and NG tube
CC: ขอมารับการรักษาต่อที่ รพ.ศูนย์
HPI: 6 วัน PTA มีไข้ วัดไข้ได้ 38.0 °C ไม่มีไอหรือหายใจเหนื่อยหอบ ไม่มีสำลัก ปัสสาวะและอุจจาระปกติ
4 วัน PTA เริ่มมีไอ เสมหะสีขาว มีอาการเหนื่อยหอบเพิ่มขึ้น อาการเหนื่อยไม่สัมพันธ์กับท่าทาง ไป รพ.
ใกล้บ้าน แพทย์วินิจฉัย pneumonia ให้นอนรักษาตัวในโรงพยาบาล และได้รับยาปฏิชีวนะ ceftriaxone
+ azithromycin IV ผู้ป่วยยังคงมีไข้ ญาติสังเกตว่าผู้ป่วยมีอาการเหนื่อยมากขึ้น เสมหะมากขึ้น จึงขอส่ง
ตัวมารักษาต่อที่ รพ.ศูนย์
PMH:
1. Hypertension
2. CKD stage 3 (baseline SCr 1.5 mg/dL)
3. Old CVA (Lt. MCA infarction) diag. 14/7/2558
4. Neurogenic bladder with urinary retention diag. 26/4/2559
MH:
1. Aspirin 81 mg 1x1 po pc
2. Atorvastatin 40 mg 1x1 po pc
3. Enalapril 5 mg 1x2 po pc
4. Manidipine 20 mg 1x1 po pc
5. Omeprazole 20 mg 1x1 po ac
6. Sodamint 300 mg 2x3 po pc
7. CaCO3 1.5 gm 1x1 po with meal
8. Ergocalciferol 20,000 IU 2 cap po weekly
ALL: NKDA
SH: ปฏิเสธการนอนรักษาตัวใน รพ. และได้รับ systemic antimicrobial ในช่วง 90 วันที่ผ่านมา
V/S แรกรับที่ รพ.ศูนย์: BT 38.0 °C BP 118/78 mmHg PR 108 bpm (regular) RR 22 bpm
PE:
GA: a Thai male, not cooperative
Skin: no rash, no petechiae and ecchymosis✅
 HEENT: no pale conjunctiva, anicteric sclerae, no injected pharynx, no exudative tonsil
CVS: PMI at 5th ICS MCL, no heaving, no thrill, normal S1S2, no murmur, regular pulse
RS: crepitation in BL, chest retraction negative
Abd: soft, not tender, liver and spleen cannot be palpated, liver span 8 cm, no
guarding, no ascites
Ext: no edema, no deformity, no joint swelling or tenderness
Neuro: Bedridden, cannot respond to the command, motor at least gr. III, sensory and
cerebellar cannot be evaluated, reflex 3+ (ตอบสนองที่มากกว่าปกติ โดยอาจพบได้ในผู้ป่วยที่มีอาการทางระบบประสาท
ส่วนกลาง (สมองและไขสันหลัง)

V/S ขณะนอน รพ.: รพศ

Date BT PR RR BP O2 sat.
30/05/66 38.0 110 22 124/87 98
31/05/66 37.8 104 22 130/88 99
1/06/66 37.7 106 20 128/78 98
2/06/66 38.5 126 30 85/46 94
3/06/66 38.4 118 22 110/76 98
4/06/66 38.0 110 22 110/78 99
5/06/66 38.0 108 22 107/59 98
6/06/66 37.7 108 22 118/78 97

Lab:
CBC:
Date Normal range 27/5/66 30/5/66 31/5/66 2/6/66 3/6/66 4/6/66 6/6/66
รพช. รพศ.
Hb 13 – 17 g/dL 9.9 9.5 9.8 9.5 9.8 9.3 9.4
Hct 39 – 51% 31.3 29.3 30.3 29.7 31.0 29.0 29.0
MCV 80 – 100 fl 74.3 73.7 75.8 75.5 74.6 74.6 74.5
RDW 11 – 14.5 % 16.5 16.8 17.0 17.6 17.8 17.5 16.8
Plt 150 – 450 *103/uL 178 206 185 193 198 190 198
WBC 4.5 – 11 *103/uL 14.48 13.48 10.58 15.40 15.77 12.88 10.5
 Date Normal range 27/5/66 30/5/66 31/5/66 2/6/66 3/6/66 4/6/66 6/6/66
รพช. รพศ.
Neu. 40 – 70.9% 92.1 85.0 77.1 83.8 85.4 81.0 77.3
Lymp. 22.2 – 43.6% 6.6 9.8 16.6 10.3 8.4 11.7 18.8
Mono. 0 – 7.3% 1.1 5.1 6.0 4.1 4.4 6.4 3.7
Eo. 0 – 4.1% 0.0 0.2 0.2 1.6 1.3 0.8 0.1
Baso. 0 – 1.8 % 0.2 0.1 0.1 0.2 0.5 0.1 0.1

Blood chemistry:
Date Normal range 27/5/66 30/5 31/5 2/6 3/6 4/6 6/6
รพช. รพศ.
BUN 7-20 mg/dl 45 40 40 41 39 35 39
Creatinine 0.7-1.2 mg/dl 1.93 1.56 1.54 1.67 1.55 1.50 1.47
CrCl (CG) mL/min 27 33 33 30 33 34 35
Na 136-145mmol/L 139 138 145 144 144 135 139
K 3.4-4.5 mmol/L 3.7 4.0 3.9 3.4 3.6 4.0 3.4
Cl 95-105 mmol/L 99 103 108 109 110 104 103
CO2 22-29 mmol/L 21 23 24 20 24 26 24
Albumin 3.5-5 g/dl 3.0 2.9 2.9 2.8
Total Bil. 0.2-1.2 mg/dl 0.87 0.45 0.64
Direct Bil. 0-0.5 mg/dl 0.64 0.19 0.20
AST 5-35 U/L 14 17 20
ALT 0-40 U/L 10 11 19
ALP 40-120 U/L 53 34 38
FBS 101
HbA1C 4.7

Blood gas analysis:

30/5/66 pH 7.39 pCO2 38 pO2 100 HCO3 27 Lactate 1.6 , O2sat 98
2/6/66: pH 7.2 , pCO2 22 pO2 89 HCO3 18 Lactate 2.8 (เกิน 2 hyperlactatemia), O2sat
92
(น่าจะเป็น metabolic acidosis ด้วย น่าจะเกิดจาก lactate ที่เพิ่มมากขึ้น)
Chest-X ray:
27/5/66 รพช.: infiltration at LLL
30/5/66: no new infiltration
3/6/66: new infiltration at BLL, LML

Infectious workup:
30/5/66 (ผลจาก รพช. เมื่อ 27/5/66)
Hemoculture G/S: no organism C/S: no growth (after 2 and 5 days)
Urine analysis yellow, pH 7.0, leukocyte -ve, pro 1+, Nitrite -ve, WBC 0-1, RBC 1-2, Bact -ve
Urine G/S: no organism C/S: no growth
Sputum G/S: GNB many (พบgram negative bacteria) C/S:( culture and sensitivity (antibiogram) K. pneumoniae
(MDR)

Sputum 30/5/66 Antimicrobials S/I/R Antimicrobials S/I/R

K. pneumoniae Ampicillin R Meropenem S

many growth Amoxicillin/Clavulanic acid S Imipenem S
Piperacillin/Tazobactam S Ertapenem S
Ceftriaxone R Amikacin S
Cefoxitin S Gentamicin S
Ceftazidime R Ciprofloxacin R
Cefepime R Levofloxacin R
(sputum gr. 4-5) Trimethoprim/Sulfamethoxazole R

30/5/66 (Investigate ที่ รพ.ศูนย์)

Hemoculture G/S: no organism C/S: no growth (after 2 and 5 days)
Urine analysis yellow, pH 6.8, leukocyte -ve, pro 1+, Nitrite -ve, WBC 0-1, RBC 1-2, Bact -ve
Urine G/S: no organism C/S: no growth
Influenza, RSV negative for Influenza A,B and RSV
Sputum G/S: no organism C/S: No growth
2/6/66
Hemoculture G/S: no organism C/S: no growth (after 2 and 5 days)
Urine analysis yellow, pH 6.9, leukocyte -ve, pro 1+, Nitrite -ve, WBC 0-1, RBC 1-2, Bact -ve
Urine G/S: no organism C/S: no growth
Sputum (ETA) G/S: Gram-negative coccobacilli (heavy), Gram-negative bacilli (many)
C/S: A. baumannii (PDR), K. pneumoniae (CRE)
Specimen: sputum C/S (2/6/66)
Grading: sputum gr. 4-5 (squamous epithelial cells <10/LPF, Neutrophil > 25/LPF)
Organisms: A. baumannii.(MDR A.baumannii รึเปล่า?)
Antimicrobials A. baumannii
Piperacillin/Tazobactam R
Ceftriaxone R
Ceftazidime R
Doripenem R
Imipenem R
Meropenem R
Amikacin R
Gentamicin R
Ciprofloxacin R
Levofloxacin R
Trimethoprim/Sulfamethoxazole R

Organisms Antimicrobial S/I/R MIC (mcg/ml)

A. baumannii Fosfomycin - 96
Tigecycline - 1
Meropenem R >32
Sulbactam - 6 พอได้
Colistin I 1
Hospital course:
Medication: รพศ
Medication for one day 30/5 31/5 1/6 2/6 3/6 4/6 5/6 6/6
Paracetamol 500 mg 1 tap po prn for fever q 6 h
NSS 1,000 ml IV rate 80 ml/h
NSS 1,000 ml IV rate 60 ml/h
Acetar® 1,000 ml IV loading in 60 mins then rate 120 ml/h
NE 4:250 IV drip rate 20 ml/h titrate ทีละ 0.03 mcg/kg/min q
15 mins (keep MAP≥ 60 and BP >90/60)
Medication for continue
Piperacillin/tazobactam 4.5 gm IV drip in 1 h for loading then
4.5 gm IV drip over 3 h q 6 h (for day-1)
Piperacillin/tazobactam 2.25 gm IV drip over 3 h q 6 h off
Meropenem 1 gm IV drip in 1 h for loading then 1 gm IV drip
over 3 h q 8 h (for day-1)
Meropenem 1 gm drip over 3 h q 12 h (for day-1) off
Colistin 300 mg loading then 100 mg IV q 12 h
Tigecycline 200 mg loading then 100 mg IV q 12 h
Sulbactam 4 gm IV loading then 3 gm IV drip over 4 h q 8 h

Aspirin 81 mg 1*1 po pc
Atorvastatin 40 mg 1x1 po pc
Ferrous fumarate 200 mg 1*3 po pc
Folic acid 5 mg 1*1 po pc
Omeprazole 20 mg 1*1 po ac
Sodamint 300 mg 2x3 po pc
CaCO3 1.5 gm 1x1 po with meal
Ergocalciferol 20,000 IU 2 cap po weekly @ mon
.
คำถาม

1. จงระบุ problem list ทั้งหมดของผู้ป่วยรายนี้

1) Community -associated pneumonia (CAP)with sepsis
2) MDR hospital acquired pneumonia with severe sepsis with metabolic acidosis
3) Ventilator acquired pneumonia
4) Hypertension
5) CKD stage 3 (baseline SCr 1.5 mg/dL)
6) Old CVA (Lt. MCA infarction)
7) Neurogenic bladder with urinary retention
2. จงระบุ subjective และ objective data ที่สนับสนุนปัญหา pneumonia ที่เกิดขึ้นกับผู้ป่วยรายนี้ ณ
โรงพยาบาลศูนย์
ตอบ เนื่องจากผู้ป่วยรายนี้ในวันแรกรับที่รพศ. ยังเป็น CAP อยู่เนื่องจากยังไม่เกิน new infiltrate
S:
HPI:6 วัน PTA มีไข้ วัดไข้ได้ 38.0 °C ไม่มีไอหรือหายใจเหนื่อยหอบ ไม่มีสำลัก ปัสสาวะและอุจจาระปกติ
4 วัน PTA เริ่มมีไอ เสมหะสีขาว มีอาการเหนื่อยหอบเพิ่มขึ้น อาการเหนื่อยไม่สัมพันธ์กับท่าทาง ไป รพ.
ใกล้บ้าน แพทย์วินิจฉัย pneumonia ให้นอนรักษาตัวในโรงพยาบาล และได้รับยาปฏิชีวนะ ceftriaxone
+ azithromycin IV ผู้ป่วยยังคงมีไข้ ญาติสังเกตว่าผู้ป่วยมีอาการเหนื่อยมากขึ้น เสมหะมากขึ้น
O:
B BT PR RR BP O2 sat.
30/05/66 38.0 110 22 124/87 98
31/05/66 37.8 104 22 130/88 99
1/06/66 37.7 106 20 128/78 98
2/06/66 38.5 126 30 85/46 94
2/6/66 WBC 15.40*10^3
Blood gas analysis: 2/6/66: pH 7.2 , pCO2 22 pO2 89 HCO3 18 Lactate
2.8 (เกิน 2 hyperlactatemia), O2sat 92
Chest-X ray:
27/5/66 รพช.: infiltration at LLL
30/5/66: no new infiltration
 3/6/66: new infiltration at BLL, LML
2/6/66 Sputum (ETA) G/S: Gram-negative coccobacilli (heavy), Gram-negative bacilli
(many). C/S: A. baumannii (PDR), K. pneumoniae (CRE)

3. ประเมินปัญหา pneumonia ที่เกิดขึ้นกับผู้ป่วยรายนี้ ณ โรงพยาบาลศูนย์เมื่อแรกรับ

- Etiology: K. pneumoniae
- Why now: unknown
- Severity: ประเมิน ความรุ น แรง CAP จาก PSI โดยใช้ ข้ อ มู ล โรงพยาบาลศู น ย์ เ มื ่ อ แรกรับ
30/05/66
o พบว่าได้ประเมิน PSI ได้ 105 คะแนน ความเสี่ยงในการเสียชีวิตอยู่ในระดับปานกลาง

4. เมื่อพิจารณาจากแผนการรักษาเบื้องต้นของแพทย์ในการรักษาภาวะ pneumonia ของผู้ป่วยเมื่อแรกรับ

ที่โรงพยาบาลศูนย์ (เช่น ชนิดยา ขนาดยา route of administration, อื่นๆ) ท่านเห็นด้วยกับการให้ยา
piperacillin/tazobactam สำหรับผู้ป่วยรายนี้หรือไม่ หากเห็นด้วยจงให้เหตุผลประกอบ และหากไม่
เห็นด้วย ขอให้ท่านเสนอแนวทางการรั กษาที่เ หมาะสม โดยต้องบอกทั้ง drug, dose, duration of
therapy, route of administration ของแนวทางที่เสนอร่วมด้วย
ตอบ เหมาะสมแล้ว
 Drug: จากการให้ piperacillin/tazobactam มีความเหมาะสม โดยจากแนวทางการรักษาAMERICAN
THORACIC SOCIETY DOCUMENTS 2019 แนะนำให้ผู้ป่วย CAP ที่รักษาใน รพ. ควรเลือกยาที่คลุมเชื้อ
MRSA หรือ เชื้อ P. aeruginosa ซึ ่ ง จาก spectrum profile ของ piperacillin/tazobactam นั้ น
สามารถคลุมได้ทั้งสองเชื้อ
Dose:จากการให้ piperacillin/tazobactam 4.5 gm IV drip in 1 h for loading then 4.5 gm IV
drip over 3 h q 6 h (for day-1) วันต่อไป 2.25 gm IV drip over 3 h q 6 h พบว่าไม่เหมาะสม
เนื่องจากแนวทางการรักษาไม่ได้แนะนำให้ loading dose แต่แนวทางการรักษาแนะนำ 4.5 gm q 6 hr
แต่ Lexicomp แนะนำให้ loading dose ได้ กรณีที่ต้องการให้ถึงระดับยารักษาอย่างรวดเร็ว เช่นเป็น
sepsis loading dose ได้ กรณีที่ต้องการให้ถึง Therapeutic concentration อย่างรวดเร็ว เช่นเป็น
sepsis โดยให้ loading dose of 3.375 to 4.5 g over 30 minutes และdoseถัดไปลดขนาดยาใน
ผู้ป่วยที่ CrCl 20-40 ml/min เป็น 2.25 g infused over 30 minutes every 6 hours
Route: IV infusion 30 นาทีขึ้นไป
Duration: อย่างน้อย 5 วัน

5. ให้ประเมินปัญหา pneumonia ที่เกิดขึ้นกับผู้ป่วยรายนี้ ในวันที่ 2/6/66 ในผู้ป่วยรายนี้

- Etiology: MDR A. baumannii (PDR), K. pneumoniae (CRE)
- Risk factor: การนอนโรงพยาบาลอย่างน้อย 5วัน
- Severity: ประเมินจากภาวะ sepsis พบว่าจัดเป็น severe sepsis จัดเป็น life threatening
6. จงระบุคำแนะนำ (recommendation) สำหรับการจัดการ pneumonia ที่เกิดขึ้นกับผู้ป่วยรายนี้ ในวันที่
2/6/66 พร้อมทั้งบอก drug, dose, duration of therapy, route of administration พร้อมระบุเหตุผล
และเอกสารอ้างอิง
ตอบ เนื่องจากผู้ป่วยรายนี้กำลังเป็น hospital acquired pneumonia with severe sepsis with
metabolic acidosis เนื่องจากยังไม่ทราบเชื้อ จึงรักษาแบบ empirical therapy โดยแนวทาการรักษา
ได้แนะนำว่า หากผู้ป่วยมี septic shock ควรได้ antibiotic 2 ตัวร่วมกัน ซึ่งผู้ป่วยรายนี้ เป็น severe
sepsis มีแนวโน้มที่อาการอาจจะดำเนินไปเป็น septic shock ดังนั้นคิดว่าควรเพิ่ม antibiotic เพิ่มอีก 1
ตัวเพื่อคลุม MRSA โดยทางการรักษาแนะนำเป็น vancomycin หรือ linezolidรวมเป็น3 ตัว
Drug: Meropenem+Vancomycin+ Amikacin
Dose: Meropenem 1g IV q8h+ Amikacin 15-20mg/kg IV daily + Vancomycin 15 mg/kg IV
Duration of therapy:2-3 วัน (ผลเชื้อจะออก)

7. เมื่อพิจารณาจากแผนการรักษาเบื้องต้น ของแพทย์ในการรักษาภาวะ pneumonia ของผู้ป่วยในวันที่

2/6/66 (เช่ น ชนิ ด ยา ขนาดยา route of administration, อื ่ น ๆ) ท่ า นเห็ น ด้ ว ยกั บ การให้ ย า
meropenem สำหรับผู้ป่วยรายนี้หรือไม่ หากเห็นด้วยจงให้เหตุผลประกอบ และหากไม่เห็นด้วย ขอให้
ท่านเสนอแนวทางการรักษาที่เหมาะสม โดยต้องบอกทั้ง drug, dose, duration of therapy, route of
administration ของแนวทางที่เสนอร่วมด้วย
ตอบ เห็นด้วยกับการให้ meropenem เนื่องจาก
Drug:meropenem เป็น broad spectrum
Dose: วันแรก : dose แรก Extended infusion method (off-label): loading dose of 1 to 2 g
over 30 minutes Doseถัดไป: IV: 1 to 2 g every 8 hours over 3 hours.
Route of administration: IV
 Duration of therapy:2-3วัน
8. จงระบุเหตุผลของการได้รับ Acetar® และ NE ในผู้ป่วยรายนี้ พร้อมระบุความเหมาะสมของการรักษา
ตอบ เหตุผลของการได้รับ Acetar® และ NE คือ เพื่อเพิ่มความดันโลหิตของผู้ป่วย เพื่อไม่ให้เกิดภาวะ
ช็อก ประเมินความเหมาะสมของการรักษา
- Ringer acetate solution [ACETAR] เป็นสารน้ำ Crystalloid โดยให้อัตราสารน้ำอย่างน้อย
30ml/kg (IBW) ภายใน 3 ชั่วโมง จะได้ว่าผู้ป่วยรายนี้ต้องได้สารน้ำ 64.196kg (IBW)*30 =1925
mlแต่เนื่องจากผู้ป่วยเป็นCKD และอายุ75ปี ซึ่งจะเพิ่มความเสี่ยงภาวะน้ำเกิน จึงคิดว่าควรปรับ
สารน้ำเป็น 1500 ml ภายใน 3 ชม. โดยให้อัตรเร็ว 500-1000 ml ใน 1 ชม.แรก แต่การรักษา
ครั้ง นี้ คำนวณสารน้ำได้เพี ย ง 1240 ml ใน 3 ชม. ดั ง นั ้ น จึ ง ควรปรั บเปลี ่ ย นการรั ก ษาตาม
คำแนะนำข้างต้น
- NE ควรให้ ห ลั ง จากการให้ ส ารน้ ำ ทดแทนครบก่ อ น หลั ง การให้ Acetar® โดยให้
Norepinephrine 0.25-0.5 μg/kg/min แต่รายนี้ได้ 0.03 μg/kg/min ดังนั้นจึงควรปรั บตาม
แนวทางการรักษาข้างต้น

Ref: Surviving Sepsis Campaign: International Guidelines for Management of Sepsis and Septic
Shock 2021
โรงพยาบาลเชียงรายประชานุเคราะห์
9. เมื่อพิจารณาจากแผนการรักษาเบื้องต้นของแพทย์ในการรักษาภาวะ pneumonia ของผู้ป่วยในวันที่
5/6/66 (เช่น ชนิดยา ขนาดยา route of administration, อื่นๆ) ท่านเห็นด้วยกับการให้ยาต้านจุลชีพ
สำหรับผู้ป่วยรายนี้หรือไม่ หากเห็นด้วยจงให้เหตุผลประกอบ และหากไม่เห็นด้วย ขอให้ท่านเสนอแนว
ทางการรั ก ษาที ่ เ หมาะสม โดยต้ อ งบอกทั ้ ง drug, dose, duration of therapy, route of
administration ของแนวทางที่เสนอร่วมด้วย
ตอบ จากที่ได้ทราบผล sputum คือพบเชื้อ MDR A. baumannii (PDR), K. pneumoniae (CRE)
ดังนั้นการรักษาจะเป็นแบบ documented therapy ของ Ventilator acquired pneumonia. IV โดย
แนวทางการรักษาได้แนะนำให้ใช้
Drug:IV polymixin ร่วมกับ inhaled colistin (adjunctive agent)
Dose: Loading dose: IV: 300 mg CBA, followed by a maintenance dose based on CrCl โดย
CrCl 30 to <40 mL/minute: 195 mg CBA/day + Inhaled colistin (adjunctive agent) 7405-150
mg twice daily
Route of administration: IV and Inhaled
 Duration: 7วัน
ดังนั้นควร off tigecycline เนื่องจากเข้าปอดได้น้อยและแนวทางการรักษาบอกว่าไม่แนะนำให้ใช้
Ref:
- Management of Adults With Hospital-acquired and Ventilator-associated Pneumonia: 2016 Clinical Practice
Guidelines by the Infectious Diseases Society of America and the American Thoracic Society
- Lexicomp.

10. ให้ระบุสิ่งที่จะติดตามสำหรับ therapeutic monitoring parameter ของ pneumonia ในวันที่ 5/6/66

พร้อมทั้งบอกช่วงระยะเวลาที่จะทำการติดตาม
ตอบ therapeutic monitoring parameter
อาการทางคลินิก ควรดีขึ้นภายใน 48-72 ชั่วโมง ประกอบด้วย
- Vital signs กลับมาปกติ
• Temperature < 37.8 C
• Heart rate <100 beats/min
• Respiratory rate <24 breaths/min
• Systolic blood pressure > 90 mmHg
• Oxygen saturation > 95%
- Ability to eat mentation.

11. ให้ระบุสิ่งที่จะติดตามสำหรับ safety monitoring parameter ของ pneumonia ในวันที่ 5/6/66

พร้อมทั้งบอกช่วงระยะเวลาที่จะทำการติดตาม
ตอบ ติดตาม renal functions (เช่น SCr BUN CrCl GFR) จาก colistin และ polymyxin หลังการใช้ยา
4วัน และติดตามต่อจนครบครอสการรักษา
ติดตามการเกิด bronchospasm หลังการพ่นยา 30 นาที (ในdose แรก)
Ref:
Prasannan BK, Mukthar FC, Unni VN, Mohan S, Vinodkumar K. Colistin Nephrotoxicity-Age and Baseline
kidney Functions Hold the Key. Indian J Nephrol. 2021 Sep -Oct;31(5):449-453. doi:
10.4103/ijn.IJN_130_20. Epub 2021 Sep 21. PMID: 34880554; PMCID: PMC8597794.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4098097/