第 23 卷 第 11 期 中国当代儿科杂志 Vol.23 No.

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2021 年 11 月 Chin J Contemp Pediatr Nov. 2021

doi：10.7499/j.issn.1008-8830.2107167

论著·临床研究

不同维持剂量枸橼酸咖啡因对极早产儿呼吸窘迫
综合征撤机影响：前瞻性随机对照研究
黎小兰 1 蔡岳鞠 2 张喆 2 李坚 2 陈晓文 2 宋燕燕 1 周伟 2
（广州市妇女儿童医疗中心 1. 儿童保健部；2. 新生儿科，广东广州 510623）

［摘要］ 目的 分析不同维持剂量枸橼酸咖啡因对胎龄≤32 周极早产儿呼吸窘迫综合征 （respiratory distress

syndrome，RDS） 撤机成功率的影响。方法 前瞻性选取 2016 年 1 月至 2018 年 12 月该院收治的胎龄≤32 周、需有
创机械通气的 162 例 RDS 早产儿为研究对象，随机分为咖啡因高剂量组和低剂量组，每组 81 例。两组患儿生后 6
h 内均给予负荷量咖啡因 20 mg/kg 治疗，24 h 后高、低剂量组分别给予每日 10 mg/kg 和 5 mg/kg 的咖啡因维持剂量
治疗。比较两组患儿撤机后 48 h 内的重新插管率、总通气时间、氧疗时间、肠内喂养及体重增长情况、住院期
间并发症和不良反应的发生率。结果 高剂量组撤机后 48 h 内再插管率低于低剂量组 （P<0.05），两组主要撤机
失败原因均为频繁呼吸暂停。高剂量组总机械通气时间及氧疗时间均短于低剂量组 （P<0.05）。两组患儿达完全
肠内喂养时间、平均每天体重增长量、出院时体重及住院期间并发症 （支气管肺发育不良、早产儿视网膜病、
坏死性小肠结肠炎、颅内出血） 和不良反应 （心动过速、高血压、喂养不耐受） 发生率比较差异均无统计学意
义 （P>0.05）。结论 高维持剂量咖啡因可安全有效降低胎龄≤32 周早产儿 RDS 撤机后呼吸暂停发生率和撤机失
败率，值得临床推广应用。 ［中国当代儿科杂志，2021，23 （11）：1097-1102］
［关键词］ 呼吸窘迫综合征；枸橼酸咖啡因；撤离呼吸机；早产儿

Effect of different maintenance doses of caffeine citrate on ventilator weaning in very

preterm infants with respiratory distress syndrome: a prospective randomized
controlled trial
LI Xiao-Lan, CAI Yue-Ju, ZHANG Zhe, LI Jian, CHEN Xiao-Wen, SONG Yan-Yan, ZHOU Wei. Department of Child
Health Care, Guangzhou Women and Children's Medical Center, Guangzhou 510623, China (Zhou W, Email:
zhouwei_pu002@126.com)

Abstract: Objective To study the effect of different maintenance doses of caffeine citrate on the success rate of
ventilator weaning in very preterm infants (gestational age of ≤32 weeks) with respiratory distress syndrome (RDS).
Methods A total of 162 preterm infants with RDS who were admitted to the hospital from January 2016 to December
2018 were enrolled in this prospective trial. These infants had a gestational age of ≤32 weeks and required invasive
mechanical ventilation. They were randomly divided into a high-dose caffeine group and a low-dose caffeine group, with
81 infants in each group. Within 6 hours after birth, both groups were given caffeine at a dose of 20 mg/kg. After 24
hours, the high- and low-dose caffeine groups were given caffeine at a maintenance dose of 10 mg/kg and 5 mg/kg,
respectively. The two groups were compared in terms of re-intubation rate within 48 hours after ventilator weaning,
durations of ventilation and oxygen therapy, enteral feeding, weight gain, and the incidence rates of complications and
adverse reactions during hospitalization. Results The high-dose caffeine group had a significantly lower re-intubation
rate within 48 hours after ventilator weaning than the low-dose caffeine group (P<0.05), with frequent apnea as the main
reason for failed ventilator weaning in both groups. The high-dose caffeine group had significantly shorter durations of
mechanical ventilation and oxygen therapy than the low-dose caffeine group (P<0.05). There were no significant
differences between the two groups in the time to total enteral feeding, average daily weight gain, body weight at

［收稿日期］ 2021-07-30；［接受日期］ 2021-09-27

［作者简介］ 黎小兰，女，硕士，主治医师。
［通信作者］ 周伟，男，主任医师。Email：zhouwei_pu002@126.com。

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discharge, and the incidence rates of complications (bronchopulmonary dysplasia, retinopathy of prematurity, necrotizing
enterocolitis, and intracranial hemorrhage) and adverse reactions (tachycardia, hypertension, and feeding intolerance)
(P>0.05). Conclusions A high maintenance dose of caffeine can safely and effectively reduce the incidence rate of
apnea after ventilator weaning and the failure rate of ventilator weaning in RDS preterm infants with a gestational age
of ≤32 weeks, and therefore, it holds promise for clinical application.
[Chinese Journal of Contemporary Pediatrics, 2021, 23(11): 1097-1102]
Key words: Respiratory distress syndrome; Caffeine citrate; Ventilator weaning; Preterm infant

新 生 儿 呼 吸 窘 迫 综 合 征 （respiratory distress 1 资料与方法

syndrome，RDS） 是 NICU 病房中常见的呼吸系统
疾病，多见于早产儿，胎龄越低，发生率越高。
我国多中心研究显示，胎龄 24~<25 周、26~<27
周、28~<29 周、30~<31 周早产儿 RDS 发生率分别
为 100%、85.0%、81.0%、55.4%
［1］
欧洲共识指南 （以下简称 RDS 指南） 建议对于生
后有自主呼吸的小胎龄早产儿，应尽早给予无创
辅助通气及必要时的肺表面活性物质 （pulmonary
surfactant， PS） 治 疗 ， 可 减 少 气 管 插 管 的 发 生
率 ［2］。对于重症 RDS、无创通气失败的患儿，应给
予气管插管。而长时间机械通气是支气管肺发育
不良 （bronchopulmonary dysplasia，BPD）、早产儿
视网膜病 （retinopathy of prematurity，ROP）、坏死
性小肠结肠炎 （necrotizing enterocolitis，NEC） 及
颅内出血 （intraventricular hemorrhage，IVH） 发生
的高危因素 ［3］。因此，在尽可能提高 RDS 患儿存
活率的同时应最大程度减少潜在不良反应，包括
BPD。枸橼酸咖啡因作为最常使用的甲基黄嘌呤类
药物，临床最常用的负荷量为 20 mg/kg，维持量为
5~20 mg/kg ［4］。研究表明高维持剂量的咖啡因临床
治疗效果可能更有益于早产儿，但同时也可能会
引起胃潴留、喂养不耐受、心动过速等不良反应，
甚至导致 NEC 的发生 ［5］。咖啡因目前主要用于治
疗早产儿呼吸暂停，而早产儿撤机失败的一个重
要原因是撤机后频繁呼吸暂停 ［6］。RDS 指南指出咖
啡因治疗有助于撤机成功。但其最佳治疗时间及
治疗剂量并没有达成共识 ［7］。有报道显示，高维
持剂量的咖啡因 （10 mg/kg） 能降低极早产儿撤机
失败率，缩短机械通气时间，其评估的主要内容
是撤机前 48 h 内使用咖啡因治疗对撤机成功率的
影响 ［8］。但临床工作中，对于极早产儿咖啡因的
首次使用时间建议于生后 24 h 内开始使用，其对
极早产儿 RDS 撤机的影响尚不清楚。因此，本研
究拟通过随机对照分组，探索在生后早期使用不
同维持剂量咖啡因对胎龄≤32 周极早产儿 RDS 撤机
成功率及相关临床并发症的影响。
1.1 研究对象
选取 2016 年 1 月至 2018 年 12 月在广州市妇女
儿童医疗中心出生的早产儿为研究对象。纳入标
。2019 年 RDS
准：（1） 胎龄≤32 周，出生后表现为进行性呼吸困
难，胸片符合 RDS 诊断标准，无创辅助通气失败
需 气 管 插 管 者 ；（2） 机 械 通 气 时 间 超 过 48 h；
（3） 出 生 后 30 min 转 入 NICU 治 疗 。 排 除 标 准 ：
（1） 有青紫型先天性心脏病；（2） 有喉气道畸形、
遗传代谢性疾病；（3） 放弃治疗自动出院者。研
究期间符合标准的早产儿共 162 例，男 85 例，女
77 例。本研究已获得我院伦理委员会批准 （穗妇
儿 科 伦 第 178A01 号）， 患 儿 家 属 知 情 并 签 署 同
意书。
1.2 治疗方法
本研究为前瞻性随机对照研究，根据随机数
字表法，将纳入的早产儿随机分为咖啡因高剂量
组 （n=81） 和低剂量组 （n=81）。两组患儿出生后
根据新生儿复苏流程进行评估并干预，包括早期
无创辅助支持，对无创通气失败者及时给予气管
插管。无创通气失败指：（1） 出生后经矫正通气
步骤后自主呼吸无或弱、心率低于 60 次/min；或
（2） 在无创通气下频繁出现呼吸暂停伴心率、血
氧下降；或 （3） 在高参数无创通气下仍表现为明
显呼吸困难，伴低氧血症和二氧化碳潴留。机械
通 气 模 式 采 用 同 步 间 歇 指 令 通 气 （synchronized
intermittent mandatory ventilation， SIMV） + 容 量 保
证 （volume guarantee，VG） + 压力支持 （pressure
support ventilation，PSV） 模式，目标潮气量初设
为 5 mL/kg， 呼 吸 频 率 （respiratory rate， RR）
40 次/min， 呼 气 末 正 压 （positive end-expiratory
pressure，PEEP） 6 cm H2O，吸气时间 （inspiratory
time，Ti） 0.35 s，吸入氧浓度 （fraction of inspired
oxygen，FiO2） 30%，呼吸机参数根据患儿氧合情
况和血气进行调整。PS 在生后 6 h 内通过气管导管
内滴入，首剂为 200 mg/kg 的猪肺磷脂注射液，必
要时给予第 2~3 剂 （100 mg/kg）。其余基础治疗包
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括暖箱保暖、心电血氧监护、早期微量喂养、肠 15~20 cm H2O， FiO2<40%， RR 降 至 10~15 次/min

外静脉营养、维持内环境稳定等处理措施。两组 时自主呼吸强，无明显呼吸困难，经皮血氧饱和
患儿均于生后 6 h 内给予枸橼酸咖啡因治疗 （规 度>90%；（2） 原发疾病改善、病情好转，X 线胸
格：1 mL∶20 mg，国药准字：23067，意大利凯西 片提示肺部原发病变明显吸收或好转。拔管后均
制药公司），首剂负荷量均为 20 mg/kg，30 min 内 给予无创呼吸机支持，开始模式选择经鼻间歇正
静脉滴注，24 h 后分别给予 10 mg/kg 的维持剂量， 压 通 气 （nasal intermittent positive pressure ventilation，
每天 1 次 （高剂量组） 和 5 mg/kg 的维持剂量，每 NIPPV），参数为 PIP 15~20 cm H2O，PEEP 6~8 cm
天 1 次 （低剂量组）。当早产儿达完全肠内营养时， H2O，Ti 0.5~0.6 s，RR 30~40 次/min。后续随着病
咖啡因改为口服方式，口服剂量同静脉给药剂量。 情好转逐渐下调参数并改经鼻持续气道正压通气
停药指征为撤机成功后无呼吸暂停超过 7 d，且纠 （nasal continuous positive airway pressure， nCPAP）
正胎龄≥34 周。 模式。无创呼吸机撤机指征：nCPAP 模式下 PEEP
1.3 观察指标 2~3 cm H2O，FiO2<30% 时自主呼吸好，无明显呼
由专人记录以下各项信息：（1） 患儿出生史： 吸暂停及呼吸困难表现，经皮血氧饱和度>90%。
包括性别、胎龄、出生体重、分娩方式、5 min 1.6 统计学分析
Apgar 评 分 、 气 管 插 管 地 点 （分 娩 间 或 病 房）； 应用 SPSS 20.0 统计软件对数据进行统计学分
（2） 母亲孕产史：包括产前足疗程地塞米松使用、 析。计量资料以均数±标准差 （xˉ ± s） 表示，两
有无 B 族链球菌 （group B Streptococcus，GBS） 感 组间比较采用两样本 t 检验；计数资料以百分率
染、胎膜早破≥18 h、绒毛膜羊膜炎、妊娠糖尿病、 （%） 表示，组间比较采用 χ 2 检验或 Fisher 确切概
妊娠高血压；（3） 主要观察指标为：撤机后 48 h 率法。P<0.05 为差异有统计学意义。
内的再插管率；（4） 次要观察指标：撤机失败原
因 （频繁呼吸暂停、明显呼吸困难伴血氧不能维 2 结果
持、无创通气参数较高）、总机械通气时间 （有创
和无创）、氧疗时间、PS 使用情况、住院时间、住 2.1 基本资料
院期间并发症 （BPD、ROP、NEC、IVH）、不良反 两组患儿在性别、胎龄、出生体重、分娩方
应 （心动过速、高血压、喂养不耐受）、达全肠内 式、5 min Apgar 评分、气管插管地点 （分娩间或
喂养时间、体重增长情况 （平均每天体重增长量、 病房）、分娩前使用足疗程地塞米松、GBS 感染、
出院时体重）。 胎膜早破≥18 h、绒毛膜羊膜炎、妊娠糖尿病、妊
1.4 诊断标准 娠高血压等方面比较差异均无统计学意义 （P>0.05），
撤机失败指拔管后 48 h 内出现：（1） 频繁呼 见表 1。
吸暂停伴心率、血氧下降，无创通气支持不能改 2.2 撤机后 48 h 内的再插管率及撤机失败原因
善者；（2） 撤机后出现明显呼吸困难表现，二氧 高剂量组撤机后 48 h 内有 5 例 （6%） 需要重
化碳明显潴留，血氧不能维持者；（3） 无创通气 新插管，原因包括频繁呼吸暂停 4 例，撤机后明显
模式参数较高，FiO2 超过 60% 持续超过 1 h。 呼 吸 困 难 1 例 ； 低 剂 量 组 撤 机 后 48 h 内 有 13 例
RDS、BPD、ROP、NEC、IVH 的诊断标准参 （16%） 需要重新插管，原因包括频繁呼吸暂停 10
考第 4 版 《实用新生儿学》 ；心动过速指安静时
［9］
例，撤机后明显呼吸困难 2 例，无创通气模式参数
心率超过 180 次/min，排除发热、感染、液体超负 较高 1 例；低剂量组撤机后 48 h 内再插管率高于高
荷影响；高血压指血压超过同日龄新生儿收缩压 剂量组 （χ 2=4.000，P=0.046）。
或舒张压的第 95 百分位数；喂养不耐受诊断标准： 2.3 住院期间辅助通气及体重增长情况
（1） 胃残余量超过前一次喂养量的 50%，伴有呕吐 高剂量组患儿总机械通气时间及氧疗时间均
和/或腹胀；或 （2） 喂养计划失败，包括减少、延 短 于 低 剂 量 组 （P<0.05）； 两 组 患 儿 PS 治 疗 量
迟或中断肠内喂养 。
［10］
>200 mg/kg 所 占 比 例 比 较 差 异 无 统 计 学 意 义 （P
1.5 撤机指征 >0.05）；高剂量组患儿达全肠内喂养时间稍快于低
有创呼吸机拔管指征：（1） 目标潮气量 5 mL/kg 剂量组，但两者比较差异无统计学意义 （P>0.05）；
时监测的吸气峰压 （peak inspiratory pressure，PIP） 两组患儿住院时间、平均每天体重增长、出院时
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体重比较差异均无统计学意义 （P>0.05）。见表2。 IVH） 和不良反应 （心动过速、高血压、喂养不耐

2.4 主要并发症和不良反应 受） 发生率比较差异均无统计学意义 （P>0.05），
两 组 患 儿 主 要 并 发 症 （BPD、 ROP、 NEC、 见表 3。

表1 两组患儿基本情况比较

男/女 胎龄 出生体重 剖宫产 5 min Apgar 评分 气管插管地点 [例(%)]

组别 例数
(例) (xˉ ± s, 周) (xˉ ± s, g) [例(%)] (xˉ ± s, 分) 分娩间 病房
高剂量组 81 39/42 30.2±1.6 1 274±300 26(32) 6.5±1.5 25(31) 56(69)
低剂量组 81 46/35 30.3±1.4 1 310±268 23(28) 6.8±1.4 22(27) 59(73)
t/χ 2 值 1.213 0.526 0.792 0.263 1.121 0.270
P值 0.271 0.599 0.429 0.608 0.264 0.603

足疗程使用
GBS 感染 胎膜早破≥18 h 绒毛膜羊膜炎 妊娠糖尿病 妊娠高血压
组别 例数 地塞米松
[例(%)] [例(%)] [例(%)] [例(%)] [例(%)]
[例(%)]
高剂量组 81 29(36) 13(16) 21(26) 10(12) 52(64) 33(41)
低剂量组 81 31(38) 15(19) 23(28) 8(10) 49(60) 30(37)
χ2 值 0.106 0.173 0.125 0.250 0.237 0.234
P值 0.745 0.678 0.724 0.617 0.627 0.629
注：［GBS］ B 族链球菌。

表2 两组患儿住院期间辅助通气及体重增长情况比较
总机械通气 PS 治疗量 达全肠内喂养 平均每天
氧疗时间 住院时间 出院时体重
组别 例数 时间 >200 mg/kg 时间 体重增长
(xˉ ± s, d) (xˉ ± s, d) (xˉ ± s, g)
(xˉ ± s, d) [例(%)] (xˉ ± s, d) (xˉ ± s, g)
高剂量组 81 12±4 15±3 73(90) 34±6 14.5±2.5 25±5 2 224±111
低剂量组 81 14±5 17±4 75(93) 36±6 15.1±3.0 24±5 2 197±122
t/χ 2 值 2.276 4.063 0.313 1.876 1.557 1.375 1.454
P值 0.024 <0.001 0.576 0.062 0.121 0.171 0.148
注：［PS］ 肺表面活性物质。

表3 两组患儿主要并发症和不良反应比较 ［例 （%）］

组别 例数 BPD ROP NEC IVH 心动过速 高血压 喂养不耐受

高剂量组 81 29(36) 23(28) 6(7) 13(16) 25(31) 15(19) 39(48)
低剂量组 81 32(40) 25(31) 7(9) 11(14) 18(22) 13(16) 37(46)
χ2 值 0.237 0.118 0.084 0.196 1.551 0.173 0.099
P值 0.627 0.731 0.772 0.658 0.213 0.678 0.753
注：［BPD］ 支气管肺发育不良；［ROP］ 早产儿视网膜病；［NEC］ 坏死性小肠结肠炎；［IVH］ 颅内出血。

3 讨论 从而最大程度降低有创机械通气。因为有创机械
通气时间越长，呼吸机相关性肺炎、BPD、气胸、
新生儿 RDS 是导致早产儿伤残和死亡的重要 脑损伤等的发生风险会明显增高，会相应增加患
原因，有资料显示，RDS 致残率和病死率分别高 儿住院时间、病死率及各种不良并发症的发生
达 30% 和 25% 。对于 RDS 患儿，早期给予有效
［11］
率 ［12］。国内一项 BPD 多中心研究结果显示 BPD 更
的干预措施，可以明显降低气管插管率、BPD 发 多发生在出生胎龄<32 周的男性极低出生体重儿
生率及病死率。RDS 指南强烈推荐早期 CPAP 联合 中，而呼吸机相关性肺炎、常频机械通气是 BPD
PS 治疗 RDS，理念是使无创呼吸支持最大化应用， 发生的高危因素 ［13］。极早产儿拔管后 48 h 内重新
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插管可增加 BPD 的发生风险 ［14］。因此，对于胎龄
<32 周的早产儿，应尽量避免有创机械通气，但对
于无创通气失败的重症 RDS 患儿仍需要气管插管，
对于这部分患儿，采用有效措施减少有创机械通
气时间，避免撤机后重复插管有相当重要的临床
意义。
早产儿撤机失败的一个主要原因为撤机后频
繁呼吸暂停，这与早产儿呼吸中枢、肺及各呼吸
肌发育不成熟有关。有研究发现出生体重<1 250 g
的早产儿撤机后需重新插管的患儿中，撤机失败
原因中有 65% 为呼吸暂停和心动过缓
［15］
重新插管将延长有创机械通气时间，增加 BPD、
IVH 发生风险及病死率 ［16］
。目前 RDS 指南建议在
无创通气及 PS 的支持治疗下，早期使用咖啡因治
疗有助于减少呼吸暂停，促进撤机成功。但咖啡
因的最佳治疗时间及治疗剂量并没有达成共识。
多项研究发现生后 48 h 内使用咖啡因治疗除了可
明显改善呼吸暂停外，对减少极低出生体重儿不
良 结 局 的 发 生 也 有 帮 助 ， 包 括 BPD、 ROP、
IVH 。目前临床上推荐的咖啡因负荷量均为
［17-18］
20 mg/kg，但其最佳维持剂量尚不统一，范围多在
5~20 mg/kg。在一项针对胎龄<28 周的早产儿回顾
性研究中发现 10 mg/(kg·d)的高咖啡因维持剂量治
疗效果优于 5 mg/(kg·d)的低维持剂量，可显著降低
临床需要干预的比例 。Wan 等
［19］ ［20］
发现高维持剂
量 （10 mg/kg） 咖啡因治疗可明显降低早产儿呼吸
暂停，降低拔管失败率，而不会增加不良反应的
发生。本研究中，两组患儿均于生后 6 h 内给予负
荷量咖啡因治疗并在 24 h 后改维持剂量，在首次
给药时间方面符合 RDS 指南建议的早期用药，这
与我们科室长期自备药有关，可根据需要随时给
予。两组患儿撤机失败率总共为 11.1% （18/162），
其中撤机后频繁呼吸暂停所占比例最高，占 78%
（14/18），结果与文献报告一致 ［21］。这部分重症
RDS 患儿早期经有创机械通气及补充 PS 治疗后，
随着肺顺应性改善及呼吸机参数下调至撤机，有
创通气时间不长，但由于撤机后胎龄仍小，呼吸
中枢、呼吸肌肉发育未成熟，缺少了有力的呼吸
支持后出现频繁的呼吸暂停是这部分病人需重新
插管的原因，而咖啡因治疗能迅速有效地提高呼
吸中枢对二氧化碳的敏感性，兴奋呼吸，减少呼
吸暂停，提高每分钟通气量，改善肺功能和临床
氧合，降低撤机失败率。而随着胎龄和新生儿代
谢率增加，咖啡因的半衰期缩短，高维持剂量咖
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啡因更有利于维持更高的血药浓度，从而更好作
用于呼吸中枢。此外，由于撤机失败率的减少，
高剂量组的总机械通气时间、氧疗时间均短于低
剂量组，但两组患儿 BPD、ROP、NEC、IVH 的发
生率并无差异。我们认为低剂量组患儿虽然总机
械通气时间延长，但重新插管原因多为频繁呼吸
暂停，需要的呼吸机参数及吸氧浓度并不高，对
血流动力学及胃肠道喂养影响不大，而 ROP 的发
生风险更多与低胎龄、高吸氧浓度有关 ［22］，说明
两种不同维持剂量的咖啡因治疗是安全有效的。
。撤机后
枸橼酸咖啡因可拮抗存在于心脏、胃肠道、
血管、呼吸及大脑细胞表面的 A1 和 A2 受体，引起
心动过速、喂养不耐受、高血压、高血糖等不良
反应 ［23］。研究发现母孕期摄入咖啡因可影响胎儿
宫内的生长速度，增加出生时低出生体重儿和小
于胎龄儿的发生率，对体重增长的影响可延续到
生后，原因可能与咖啡因增加基础代谢及能量消
耗有关 ［24-25］。在本研究中，我们并未发现两种不
同剂量的咖啡因在心动过速、高血压、喂养不耐
受及体重增长方面出现差异性，同样说明咖啡因
治疗是安全的。但由于体重增长受影响的因素较
多，包括能量摄入与消耗各方面的评估，可能需
要进一步设计方案进行研究。
综上所述，对于胎龄≤32 周的早产儿 RDS，在
早期无创机械通气失败需有创机械通气下，生后
6 h 内给予负荷量咖啡因治疗，24 h 后改高维持剂
量的咖啡因 （每日 10 mg/kg） 治疗更有利于降低撤
机失败率，减少总机械通气时间和氧疗时间，且
无明显不良反应。本研究不足之处为单中心研究，
样本量不大，可能存在结果偏倚，且未对出院后
早产儿神经发育进行追踪随访，今后需扩大样本
量和进行多中心研究进一步证实。
利益冲突声明：所有作者均声明不存在利益
冲突。
［参 考 文 献］
[1] 徐凤丹, 段顺艳, 孔祥永, 等 . 中国 13 家医院住院分娩早产儿
呼 吸 窘 迫 综 合 征 前 瞻 性 调 查 分 析 [J]. 发 育 医 学 电 子 杂 志 ,
2016, 4(2): 106-118.
[2] 茹喜芳, 冯琪 . 新生儿呼吸窘迫综合征的防治——欧洲共识指
南 2019 版[J]. 中华新生儿科杂志, 2019, 34(3): 239-240.
DOI: 10.3760/cma.j.issn.2096-2932.2019.03.020.
[3] Choi YB, Lee J, Park J, et al. Impact of prolonged mechanical
ventilation in very low birth weight infants: results from a
·1101·
第 23 卷 第 11 期 中国当代儿科杂志
2021 年 11 月 Chin J Contemp Pediatr
national cohort study[J]. J Pediatr, 2018, 194: 34-39. e3. PMID:
29198532. DOI: 10.1016/j.jpeds.2017.10.042.
[4] 杨洋, 程锐, 吴琦, 等 . 不同起始时间应用咖啡因对早产儿安全
性及有效性的评估: 一项江苏省多中心研究[J]. 中国当代儿科
杂 志 , 2020, 22(2): 130-135. PMID: 32051079. PMCID:
PMC7390015. DOI: 10.7499/j.issn.1008-8830.2020.02.009.
[5] Mohammed S, Nour I, Shabaan AE, et al. High versus low-dose
caffeine for apnea of prematurity: a randomized controlled
trial[J]. Eur J Pediatr, 2015, 174(7): 949-956. PMID: 25644724.
DOI: 10.1007/s00431-015-2494-8.
[6] 姚岭松, 林新祝, 黄静, 等 . 撤机前加用一剂维持量咖啡因在早
产儿呼吸窘迫综合征中的应用价值: 前瞻性随机对照试验[J].
中 国 当 代 儿 科 杂 志 , 2021, 23(1): 31-36. PMID: 33476534.
PMCID: PMC7818149. DOI: 10.7499/j.issn.1008-8830.2008044.
[7] Alhersh E, Abushanab D, Al-Shaibi S, et al. Caffeine for the
treatment of apnea in the neonatal intensive care unit: a
systematic overview of meta-analyses[J]. Paediatr Drugs, 2020,
22(4): 399-408. PMID: 32488731. PMCID: PMC7266675.
DOI: 10.1007/s40272-020-00404-4.
[8] 黄晓展, 庄方莉, 刘永兴 . 不同剂量枸橼酸咖啡因对早产儿撤
机近期疗效研究[J]. 实用中西医结合临床, 2020, 20(6): 43-44.
DOI: 10.13638/j.issn.1671-4040.2020.06.019.
[9] 邵肖梅, 叶鸿瑁, 丘小汕 . 实用新生儿学[M]. 4 版 . 北京: 人民
卫生出版社, 2011.
[10] 中国医师协会新生儿科医师分会循证专业委员会 . 早产儿喂
养不耐受临床诊疗指南(2020)[J]. 中国当代儿科杂志, 2020,
22(10): 1047-1055. PMID: 33059799. PMCID: PMC7568993.
DOI: 10.7499/j.issn.1008-8830.2008132.
[11] 柯华, 李占魁, 于西萍, 等 . 不同剂型布地奈德联合肺表面活性
物质治疗新生儿呼吸窘迫综合征疗效的比较[J]. 中国当代儿
科 杂 志 , 2016, 18(5): 400-404. PMID: 27165587. PMCID:
PMC7390364. DOI: 10.7499/j.issn.1008-8830.2016.05.005.
[12] Escobar V, Soares DS, Kreling J, et al. Influence of time under
mechanical ventilation on bronchopulmonary dysplasia severity
in extremely preterm infants: a pilot study[J]. BMC Pediatr,
2020, 20(1): 241. PMID: 32438923. PMCID: PMC7240994.
DOI: 10.1186/s12887-020-02129-2.
[13] 江苏省新生儿重症监护病房母乳质量改进临床研究协作组 .
多中心回顾性分析极低及超低出生体重儿支气管肺发育不良
的临床特点及高危因素[J]. 中华儿科杂志, 2019, 57(1): 33-39.
PMID: 30630229.
DOI: 10.3760/cma.j.issn.0578-1310.2019.01.009.
[14] Shalish W, Kanbar L, Kovacs L, et al. The impact of time
interval between extubation and reintubation on death or
bronchopulmonary dysplasia in extremely preterm infants[J]. J
Pediatr, 2019, 205: 70-76.e2. PMID: 30404739.
DOI: 10.1016/j.jpeds.2018.09.062.
[15] Shalish W, Kanbar L, Keszler M, et al. Patterns of reintubation
in extremely preterm infants: a longitudinal cohort study[J].
·1102·
Vol.23 No.11
Nov. 2021
Pediatr Res, 2018, 83(5): 969-975. PMID: 29389921.
DOI: 10.1038/pr.2017.330.
[16] Chawla S, Natarajan G, Shankaran S, et al. Markers of
successful extubation in extremely preterm infants, and
morbidity after failed extubation[J]. J Pediatr, 2017, 189: 113-
119.e2. PMID: 28600154. PMCID: PMC5657557.
DOI: 10.1016/j.jpeds.2017.04.050.
[17] Lodha A, Entz R, Synnes A, et al. Early caffeine administration
and neurodevelopmental outcomes in preterm infants[J].
Pediatrics, 2019, 143(1): e20181348. PMID: 30518670.
DOI: 10.1542/peds.2018-1348.
[18] Lamba V, Winners O, Fort P. Early high-dose caffeine improves
respiratory outcomes in preterm infants[J]. Children (Basel),
2021, 8(6): 501. PMID: 34199266. PMCID: PMC8231791.
DOI: 10.3390/children8060501.
[19] Francart SJ, Allen MK, Stegall-Zanation J. Apnea of
prematurity: caffeine dose optimization[J]. J Pediatr Pharmacol
Ther, 2013, 18(1): 45-52. PMID: 23616735. PMCID:
PMC3626066. DOI: 10.5863/1551-6776-18.1.45.
[20] Wan LJ, Huang L, Chen PY. Caffeine citrate maintenance doses
effect on extubation and apnea postventilation in preterm
infants[J]. Pediatr Pulmonol, 2020, 55(10): 2635-2640. PMID:
32639634. DOI: 10.1002/ppul.24948.
[21] 张霄, 张海涛, 吕勇, 等 . 不同维持剂量枸橼酸咖啡因治疗极低
出生体重早产儿呼吸暂停的前瞻性随机对照研究[J]. 中国当
代儿科杂志, 2019, 21(6): 558-561. PMID: 31208509. PMCID:
PMC7389581. DOI: 10.7499/j.issn.1008-8830.2019.06.011.
[22] Razak A, Faden M. Association of small for gestational age with
retinopathy of prematurity: a systematic review and meta-
analysis[J]. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed, 2020, 105(3):
270-278. PMID: 31326921.
DOI: 10.1136/archdischild-2019-316976.
[23] Chen J, Jin L, Chen X. Efficacy and safety of different
maintenance doses of caffeine citrate for treatment of apnea in
premature infants: a systematic review and meta-analysis[J].
Biomed Res Int, 2018, 2018: 9061234. PMID: 30671477.
PMCID: PMC6323495. DOI: 10.1155/2018/9061234.
[24] James JE. Maternal caffeine consumption and pregnancy
outcomes: a narrative review with implications for advice to
mothers and mothers-to-be[J]. BMJ Evid Based Med, 2021,
26(3): 114-115. PMID: 32843532. PMCID: PMC8165152.
DOI: 10.1136/bmjebm-2020-111432.
[25] Soltani S, Salari-Moghaddam A, Saneei P, et al. Maternal
caffeine consumption during pregnancy and risk of low birth
weight: a dose-response meta-analysis of cohort studies[J]. Crit
Rev Food Sci Nutr, 2021. PMID: 34224282.
DOI: 10.1080/10408398.2021.1945532. Epub ahead of print.
（本文编辑：万静）