BEYOND

STATINS

Introduction Introduction Statin (ต่อ)

Ø Atherosclerotic cardiovascular disease (ASCVD) : โรคหลอดเลือดหัวใจแข็ง

ลดความเสี่ยง ASCVD 15-37% (ยังคงมีความเสี่ยงอยู่ 60-80%)
สาเหตุมาจากมีไขมันเกาะที่ผนังด้านในหลอดเลือด ทำให้หลอดเลือดตีบ (เป็นสาเหตุหลักของการ
ตายและปัญหาสุขภาพของโลก)
การใช้ Statin อย่างเดียวไม่สามารถลดความเสี่ยงของ ASCVD ได้มากพอ
Ø Dyslipidemia (ภาวะไขมันในเลือดสูง) : ภาวะที่มี atherogenic lipoprotein สูง
ได้แก่ LDL-C ® สาเหตุหลักของ ASCVD
Ø Statin : ยับยั้งการสร้างและลด LDL-C ทำให้เกิดการพัฒนายาใหม่ขึ้น
(high dose = first choice for hypercholesterolemia) Ø PCSK9 inhibitor
Ø MTP inhibitor
Ø Antisense oligonucleotide against ApoB
Ø ApoA1 mimetics
 PCSK9 inhibitors
PCSK9 : serine protease ที่มีบทบาทสำคัญในการ metabolism cholesterol ที่ตับโดยการส่งเสริมการสลาย
ของ LDL receptors

PCSK9 inhibitors LDLs receptor

PCSK9 inhibitors PCSK9 มาจับกับ LDL receptors

PCSK9จะนำreceptorไปทำลายที่ lysosome
และป้องกันการนำreceptors กลับไปใช้ใหม่

PCSK9 inhibitors PCSK9 inhibitors

การทดลอง Preclinical study
Mechanism
- PCSK9 มีผลในการเหนี่ยวนำในการเพิ่มความหนาของหลอดเลือด aorta แต่ตอ้ งออกฤทธิ์ผ่าน
ยับยั้งการทำงานของ PCSK9 ทำให้การทำลายLDL receptors ลดน้อยลง LDLR จากการทดลองกับหนูบ้านและหนูตะเภา
- เพิ่มจำนวนLDL receptors บนผิวเซลล์ การทดลอง Clinical study
- receptors recycling
- ใน phase II, monoclonal antibodies (Alirocumab และ Evolocumab ซึ่งเป็นยาฉีด
- ระดับ LDL-C ในเลือดลดลง เข้าใต้ผวิ หนัง) สามารถลด atherogenic lipoproteins ได้อย่างมีประสิทธิภาพ และมีความ
ทนทานในมนุษย์
PCSK9 inhibitors ® monoclonal antibody - การทดลองของ Evolocumab ลด LDL-C ได้จนกระทั่ง 48 สัปดาห์ของการรักษา
และลด cardiovascular events ได้ประมาณ 1 ปีของการรักษา
 MTP inhibitors

MTP (Microsomal triglyceride transport protein)

® พบใน Hepatocytes และ Enterocytes
MTP inhibitors ® ใช้เป็นโปรตีนการสังเคราะห์ ApoB-containing lipoproteins
® นำส่ง Triglyceride (TG), phospholipids และ cholesteryl esters ให้แก่ ApoB
ใน ER (Endoplasmic reticulum) เพื่อนำไปสังเคราะห์ VLDL กับ Chylomicrons
ในตับและลำไส้

MTP inhibitors : Lomitapide MTP inhibitors : Lomitapide

Mechanism การทดลอง Preclinical study
® ลดการสร้าง VLDL ของตับและการหลั่ง VLDL ออกจากตับโดย insulin resistance
(ลดการ uptake ของน้ำตาลเข้าเซลล์เพื่อเก็บในรูปของไขมัน) - การศึกษาในการรักษาแฮมสเตอร์ด้วย lomitapide เป็นระยะเวลา 7 วันส่งผลให้ระดับ VLDL และ
LDL-C ลดลง แต่อย่างไรก็ตามมีการลดลงของระดับ HDL-C ที่เกิดขึ้นพร้อมกันด้วย โดยเฉพาะอย่าง
® ลดระดับ LDL-C ในเลือดได้
ยิ่ง เมื่อใช้ปริมาณยาที่สูงขึ้น
® การยับยั้งของ MTP ใน enterocytes สามารถลดระดับ TG ในเลือดโดยการลดการดูดซึม
ไขมันในอาหารจาก Chylomicron การทดลอง Clinical study

® Lomitapide เป็น MTP inhibitor - Side effect : ท้องเสีย คลื่นไส้ และปวดท้อง

โมเลกุลขนาดเล็กถูกพัฒนาให้เป็น - ลดปริมาณ hepatic TG ได้โดยขึ้นอยู่กบั ขนาดยา (dose dependent manner)
ยาสำหรับรับประทาน
ใช้รักษาโรค Homozygous familial - ได้รับการยอมรับสำหรับการรักษา Homozygous Familial hypercholesterolemia
hypercholesterolemia (HF) โดย US Food and Drug Administration (FDA)
ที่มา: https://pace-cme.org/2011/03/24/mtp-inhibitors/
 Antisense Oligonucleotide against Apo B

ANTISENSE Apo B (Apolipoprotein B)

- โปรตีนหลักของ atherogenic lipoproteins (APO-B containing lipoproteins)
OLIGONUCLEOTIDE - บทบาทสำคัญในการสร้าง VLDL ที่ตับ VLDL ® VLDL มีการสร้างมากขึ้น
® LDL-C เพิ่มมากขึ้น
AGAINST Apo B - LDL-C เป็นปัจจัยเสี่ยงหลักๆที่ทำให้เกิด Atherosclerotic cardiovascular disease
(ASCVD)

ที่มา: https://en.m.wikipedia.org/wiki/Mipomersen

Antisense Oligonucleotide against Apo B : Mipomersen

Mechanism
- เป็น antisense oligonucleotide มาต่อกันจำนวน 20 โมเลกุล
- จับกับ ApoB mRNA ได้ substrate ที่ถูกทำลายโดย RNAse H1 ® ระดับ ApoB mRNA ลดลง
® ส่งผลให้มีการสร้าง ApoB ลดลง ® ลดการสร้าง VLDL ® ลดระดับ LDL-C ในเลือดได้

- Mipomersen บริหารยาแบบ Subcutaneous Injection (SC)

มีประสิทธิภาพในการลด ApoB และ LDL-C แบบ Dose dependent
- Side effect : Flu-like symptoms, Injection site reaction
และ reversible hepatic enzyme elevation

ที่มา: http:/ /www.onlinejacc.org/content/62/23/2178

 Antisense Oligonucleotide against Apo B : Mipomersen
การทดลอง Preclinical study
- ยาถูกดูดซึมอย่างรวดเร็วและกระจายเนื้อเยื่อในร่างกาย ซึ่งบริเวณที่มีความเข้มข้น ยาสูงสุดคือที่ ตับ และ ไต

Apolipoprotein A1
- ถูกmetabolized โดยเอมไซม์ nucleases
- half-life นาน 1-2 เดือนทำให้ไม่ตอ้ งให้ยาบ่อย (clinical dosing regimen จะให้ยาที่ 1ครั้งต่อ 1สัปดาห์)
การทดลอง Clinical study
-

-
ให้ยาเป็นเวลานาน 12 สัปดาห์ พบว่าสามารถลดระดับ ApoB ได้สูงสุดถึง 50% และลดระดับ LDL-C ได้
สูงสุด 35% โดยเกิดการลดในลักษณะ dose-dependent
US FDA อนุมัติให้ใช้ในการรัก ษาผู้ป่วยที่มียีน homogeneous ในครอบครัวที่มีประวัติเคยเป็น
Mimetics
hypercholesterolemia
- การใช้ในระยะยาวจะทำให้ TG ที่ตับและสารอื่นๆเพิ่มขึ้น ผู้ป่วยที่ได้รับ ยา mipomersen ควรได้รับการ
ตรวจวัดระดับการทำงานของตับร่วมด้วย

Apolipoprotein A1 Mimetics
ApoA (Apolipoprotein A1 )
® apolipoprotein หลักที่พบใน mature HDL
® ทำหน้าที่เก็บ cholesterol จาก macrophages ใน atherosclerotic lesions
ผ่าน ATP-binding cassette A1 (ABCA1)
® นำไปสู่การเกิด reverse cholesterol transport (RCT)

Mechanism
Apo A1 Mimetics ® ออกฤทธิ์คล้ายกับ Apo A1 และ HDL-C ในการช่วยลดการดำเนินไปของ atherosclerosis

ที่มา: บทความ Determinants of cholesterol efflux capacity in humans (2018)

Apolipoprotein A1 Mimetics Apolipoprotein A1 Mimetics
การทดลอง Preclinical study
- ลดการเกิด atherosclerosis ได้ แต่การพัฒนาให้อยู่ในรูปแบบยานั้นทำได้ยาก
- D-4F เป็น ApoA mimetic peptide ที่ถูกพัฒนาขึ้นให้สามารถให้โดยการรับประทานได้ การทดลอง Clinical study
® โดยสังเคราะห์มาจาก D-amino acid
ประสิทธิภาพของยายังไม่ชัดเจนว่าสามารถใช้ลดระดับไขมันได้ จำเป็นต้องมีการศึกษา
® ลด atherosclerotic lesion ในหนูได้ถึง 79%
® ไม่มีการเปลี่ยนแปลงของระดับ HDL ในพลาสมา ในขั้น preclinic และ clinic เพิ่มเติมสำหรับยา ApoA1 mimetics เพราะฉะนั้นยังไม่
สามารถสรุปได้ว่า ApoA1 mimetics สามารถใช้รักษา atherosclerosis ได้
กลไกของ D-4F ในการลดการเกิด atherosclerosis
• เพิ่มการนำคอเลสเตอรอลออกจาก macrophages ผ่าน ABCA1
• เพิ่มการขนส่งคอเลสเตอรอลไปที่ตับผ่าน SR-B1
• ลด monocyte chemotaxis และ adhesion
• ไปจับกับ oxidized lipids

จงเติม T ลงหน้าข้อความที่ถูก และเติม F ลงหน้าข้อความทีผ่ ิด

_____ 1. Statins เป็นกลุ่มยาหลักในการรักษา dyslipidemia โดยลด atherosclerotic cardiovascular
disease (ASCVD) risk ได้ 60-80%
_____ 2. Low dose statins เป็น first choice of treatment สําหรับผู้ป่วย familial
hypercholesterolemia เพื่อลด LDL-C ถึงระดับที่เหมาะสมได้ แต่ผ้ ปู ว่ ยบางส่วนยังไม่สามารถทน
adverse effects
_____ 3. Pro-protein convertase subtilisin/kexin type 9 (PCSK9) inhibitor เป็น mAB ต่อ PCSK9
ยับ ยั้งการจับของ PCSK9 กับ LDL receptor (LDLR) ลดการนํา LDLR ไปทําลายที่ไรโซโซม ส่งผลเพิ่ม
recycle และ expression ของ LDLR ที่ผิวเซลล์ ทําให้ระดับ LDL-C ลดลง
_____ 4. Alirocumab และ evolocumab เป็นยาฉีดเข้าใต้ผิวหนัง กลุ่ม PCSK9 inhibitors
_____ 5. ทั้ง alirocumab และ evolocumab ลด LDL-C ได้สูงต่อเนื่องตลอดการรักษา 48-78 สัปดาห์
และลด cardiovascular events ได้ต่อเนื่องเช่นกัน
_____ 6. Microsomal triglyceride transport protein (MTP) ซึ่งพบใน hepatocytes และ enterocytes
นําส่ง triglyceride (TG), phospholipids และ cholesteryl esters ให้แก่ ApoB นําไปสู่การสร้าง
VLDL และ chylomicrons
_____ 7. Lomitapide ยับ ยั้งการทํางานของ MTP ในขณะที่ mipomersen ยับ ยั้งการสร้าง ApoB
จึงทําให้ยาทั้ง 2 ชนิดสามารถยับยั้งการสร้าง VLDL ที่ตับ ซึ่งมีผลลดระดับ LDL-C ในเลือดได้
_____ 8. การรับประทาน lomitapide มีผลลด LDL-C และเพิ่ม HDL-C levels ได้
_____ 9. Adverse effects ที่พบบ่อยของ lomitapide คือถ่ายเหลว คลื่นไส้ ปวดท้อง นอกจากนี้ยังเพิ่ม
hepatic enzyme ซึ่งหายไปเมื่อปรับขนาดยาให้เหมาะสม
_____ 10. ApoB เป็นโปรตีนหลักของ atherogenic lipoproteins (APO-B containing lipoproteins)
โดยมีบทบาทสําคัญในการสร้าง VLDL ที่ตับ
_____ 11. Mipomersen เป็น antisense oligonucleotide ที่จับกับ ApoB mRNA ได้ substrate
ที่ถูกทําลายโดย RNAse ทําให้ระดับ ApoB mRNA ลดลง ส่งผลให้มีการสร้าง ApoB ลดลง
_____ 12. IV infusion ของ mipomersen ช่วยลด ApoB และ LDL-C ได้แบบ dose-dependent
_____ 13. Adverse effects ที่พบบ่อยของ mipomersen คือ injection site reactions,
flu-like symptoms และ reversible hepatic enzyme elevation
_____ 14. ApoA1 ใน mature HDL เก็บ cholesterol จาก macrophages ใน atherosclerotic lesions
ผ่าน ATP-binding cassette AI (ABCA1) นําไปสู่การเกิด reverse cholesterol transport
_____ 15. การศึกษาทางคลินิกยังไม่สามารถยืนยันชัดเจนถึงประโยชน์ของ ApoAl mimetics
ใน antiatherosclerosis therapy