3 – Kháng sinh tetracyclin

Mục tiêu:
1. Nhận dạng và mô tả đặc điểm cấu tạo của các kháng sinh tetracyclin.
2. Tb phân loại, phổ tác dụng, t/c lý hóa chính của các kháng sinh tetracyclin.
3. Thuốc chính: tetracyclin, doxycyclin, minocyclin.

1. Đặc điểm cấu trúc chung

- Là d/c của naphthacen đã hydrogen hóa 1 phần (octahydronaphthacen).
- Hệ tetracyclic với nhiều nối đôi liên hợp.
- Nhóm -OH phenol, nhóm N base, nhóm ceton.
- Nhiều C*.
2. Phân loại
a. Theo thế hệ
- Thế hệ I: STH: Tetracyclin, oxytetracyclin, clortetracyclin, demeclocyclin.
- Thế hệ II: BTH: Doxycyclin, methacyclin, lymecyclin, meclocyclin, minocyclin, rolitetracyclin.
- Thế hệ III: Tổng hợp toàn phần: Tigecyclin.
b. Theo thời gian tác dụng:
- Tác dụng ngắn (t1/2 ~ 6-8h): Tetracyclin, oxytetracyclin.
- Tác dụng trung bình (t1/2 ~ 12h): Demeclocyclin, methacyclin.
- Tác dụng dài (t1/2 ~ 16-18h): Doxycyclin, minocyclin.
3. Tính chất lý học:
- Bột kết tinh màu vàng, vị đắng, phát huỳnh quang dưới UV gần.
- Độ tan:
+ Dạng base rất ít tan/nước, tan/EtOH và các dm không phân cực.
+ Dạng muối tan/nước, EtOH, không tan/dm không phân cực.
- Hấp thụ UV
- Có nhiều C*  Đo góc quay cực là 1 pp ĐT, ĐL hoặc thử tinh khiết.

1/3
4. Tính chất hóa học chung
4.1. Tính base (pKa3 9,1-9,7)  Ứ/d ĐT, ĐL. Chế phẩm dạng muối HCl (tan tốt, bền hơn dạng base).
4.2. Tính acid (pKa1 ~3, pKa2 ~7,5)
- Tan/dd kiềm (dd không bền).
- T/d với ion kim loại hóa trị 2, 3 (Fe3+, Cu2+, Co2+, Zn2+…)  Phức màu đặc trưng.
- Phân biệt nhanh các tetracyclin dựa vào phản ứng tạo phức màu với dd ZnCl2 50%.
Lưu ý:
- Do tạo phức nên khó hấp thu khi uống, phức tetracyclin – calci orthophosphat lắng đọng ở răng,
xương mới  Vàng răng, dần dần biến sang đen.
- Tetracyclin qua được nhau thai, sữa mẹ nên không dùng cho phụ nữ có thai, cho con bú, trẻ em <8T.
- Nếu phải dùng tetracyclin  Tránh dùng đồng thời với ion kim loại.
4.3. Sự epi hóa: chỉ xảy ra trong dd.
- Trong dd, các tetracyclin dễ bị epime hóa ở vị trí 4:4α thành 4β (các epitetracyclin) mất hoạt tính
 Các dd tetracyclin có hoạt tính giảm dần theo thời gian. Nếu pha thuốc tiêm phải dùng ngay <4h.
- pH epime hóa nhanh nhất là 4; chậm hơn ở trạng thái rắn.
4.4. Trong môi trường acid mạnh/base mạnh: Chỉ xảy ra với tetracyclin có nhóm -OH ở C6.
- Trong mt acid mạnh/base mạnh, tetracyclin có -OH ở C6 tạo dẫn chất gây suy thận, hội chứng
Fanconi (5,6 – anhydrotetracyclin/mt acid mạnh và isotetracyclin/mt base mạnh) => Bảo quản:
Thuốc còn hạn mà sẫm màu thì không dùng nữa.
- Dùng đường uống (pH dạ dày, pH ruột) chưa ảnh hưởng.
4.5. Phản ứng dehydrat và oxy hóa bằng TT oxy hóa mạnh: H2SO4 đặc  Màu đặc trưng (dùng
để phân biệt các tetracyclin).
4.6. Nhóm -OH phenol:
- T/d với FeCl3 tạo màu tím (ĐT).
- Tính khử: T/d với tác nhân oxy hóa tạo màu như cloramin, ninhydrin; ánh sáng sẽ xúc tác oxy hóa
tetracyclin  Bảo quản: Tránh ánh sáng.
5. Cơ chế tác dụng: Gắn vào 30S, ức chế sinh tổng hợp protein.
6. Phổ tác dụng: Phổ rộng nhất, t/d trên Gr(+), Gr(-), VK kị khí, VK không điển hình.
7. Chỉ định:
- Nhiễm trùng do vi khuẩn nội bào: viêm phổi do Mycoplasma pneumoniae, các bệnh lây truyền qua
đường tình dục và mắt hột do Chlamydia.
- Dịch tả do Vibrio cholerae, tiêu chảy du lịch, trứng cá (do tác dộng lên propionibacteria), H.pylori.
- Nhiễm KST: En.histolytica, Plasmodium falciparum kháng thuốc; 1 số nhiễm trùng hiếm gặp (bệnh
than, bệnh Lyme, nhiễm brucella, dịch hạch, sốt do mò).

2/3
8. Tác dụng không mong muốn
- Xương, răng trẻ em: Phức hợp calci orthophosphat  Chống chỉ định: Trẻ em dưới 8 tuổi.
- Tăng nhạy cảm với ánh sáng: Doxycyclin, demeclocyclin.
- Độc với gan: Tăng ure máu, vàng da, gan nhiễm mỡ, hoại tử. Rối loạn tiêu hóa, nhiễm nấm.
- Suy thận do nhiễm acid thận: Hội chứng Fanconi khi dùng tetracyclin quá hạn.
9. Các thuốc cụ thể
Tetracyclin hydroclorid
1. Lý tính: Bột màu vàng, vị rất đắng. Tan/nước, dd dần bị đục do tạo tetracyclin base; khó tan/EtOH.
2. Hóa tính (chung).
3. Định tính:
- Pứ với TT chung của alcaloid.
- Tạo phức màu vàng với ZnCl2.
- Hòa tan/H2SO4 đặc cho màu tím đỏ, chuyển sang vàng khi thêm nước.
- T/d với FeCl3 cho màu tím.
- Xđ ion Cl- bằng AgNO3.
4. Định lượng:
- Đo phổ UV sau phản ứng với Cu2+/OH-.
- Đo phổ UV/dd NH4OH 0,1N hoặc HPLC detector UV.
5. Dạng bào chế: Viên nang, viên nén bao đường, mỡ tra mắt.
Doxycyclin hyclat
1. Lý tính: Bột kết tinh màu vàng, vị đắng, hút ẩm, dễ tan/nước.
2. Hóa tính: Chung (không có nhóm -OH ở C6). Do không có nhóm -OH ở C6 nên doxycyclin
bền/acid, base  Hấp thu tốt ở đường tiêu hóa, thời gian bán thải dài (16-18h) nên dùng 2 lần/ngày.
3. T/d phụ: Viêm thực quản do dính thuốc (thường gặp).
4. Dạng bào chế: Viên nang, viên nang giải phóng chậm, viên bao phim, bột pha tiêm.

Minocyclin
1. Lý tính: Bột kết tinh màu vàng, vị đắng, hút ẩm, dễ tan/nước.
2. Hóa tính: Chung (không có nhóm -OH ở C6).
Tigecyclin
Nhạy cảm với vi khuẩn mang gen NDM-1 (New Dehli Metalloprotease-1), vi khuẩn này kháng hầu
hết kháng sinh kể cả carbapenem.

3/3