Академија васпитачко-медицинских струковних студија Крушевац –

одсек Ћуприја

Семинарски рад

Фармакологија

ХОЛИНЕРГИЧКИ ЛЕКОВИ

Професор: Студенти:

Петар Милић Лазар Николић 5064

Проф. струк. стук. Ђорђе Петровић 5175

Павле Веселиновић 5342

Ћуприја, 2023.
 Садржај
Увод...............................................................................................................................1

1. Холинергички лекови са директним деловањем............................................3

Естри холина............................................................................................................3

Пилокарпин и мускарин......................................................................................4

2. Холинергички лекови са индиректним дејством............................................6

Фармакокинетика.................................................................................................7

Механизам деловања, кинетика инхибиције холинестеразе...........................7

Карбамати.................................................................................................................8

Физостигмин и неостигмин................................................................................8

Органофосфорне антихолинестеразе.....................................................................9

Механизам деловања.........................................................................................10

Дејства и симптоми акутног тровања..............................................................10

Лечење акутног тровања...................................................................................11

Хронично тровање органофосфатима.............................................................11

Антихолинестеразни бојни отрови......................................................................11

Механизам деловања.........................................................................................12

Основна заштита и прва помоћ........................................................................12

Лечење тровања.................................................................................................12

Закључак.....................................................................................................................13

Литература..................................................................................................................15
 Увод
Холинергички лекови или холинергички агонисти су врста лекова која има
сличне односно идентичне ефекте као ацетилхолин.

Према механизму деловања разликују се холинергички лекови са директим

деловањем на мускаринске или никотинске холинергичне рецепторе и
ацетилхолинестеразне супстанције које инхибишу ензим ацетилхолинестеразу и
проузрокују нагомилавање ацетилхолина у рецепторима.

Делују тако што активишу рецепторе и директно мењају функцију органа у ком
се налазе ови рецептори. Ацетилхолин који је ослобођен из холинергичних нерава
зауставља ослобађање норадреналина из адренергичких нерава и директно мења
функцију органа који инервишу два нерва.

При активацији мускаринских рецептора, јављају се секундарни гласници, а

осим тога активација ових рецептора повећава пролазак калијума кроз ћелијску
мембрану. Сви мускарински агонисти повећавају концентрацију цикличног гванозин-
монофосфата(cGMP) у ћелијама. Осим тога, промет инозитол-фосфолипида се
повећава кроз ћелијску мембрану у којој се налазе заправо мускарински рецептори
који стимулишу тај убрзани промет. Такође, мускарински рецептори при активацији
последица су инхбиције аденилатне циклазе, па се оваквим дејством мења активност
стимулатора аденилатне циклазе(хормони, катехоламини).

Разликују се М1, М2 и М3 мускарински рецептори.

За разлику од мускаринских, никотински холинергички рецептори су знатно

проученији и за њих се зна да представљају пентамер структуиран од четири
гликопротеинске подјединице са релативном молекулском масом од око 250.000.
Активацијом никотинског холинергичног рецептора омогућава се конформацијска
промена протеина која последично омогућава брзу дифузију натријума и калијуа дуж
градијената. Примарна функција ових рецептора јесте заправо деполаризација нервне
ћелије или завршне моторне плоче где се заправо и налази овај рецептор.

3
 Деполаризацијска блокада је везана за никотинске рецепторе у смислу
продужене активације, која доводи до блокаде ефекторних неурона и доводи до
престанка електричке активности у постганглијским неуронима и релаксације
скелетног мишића – релаксација.

4
 1. Холинергички лекови са директним деловањем
Естри холина

Најважнији естри холина су ацетилхолин, метахолин, карбахол и бетанехол.

Представљају снажне стимулаторе холинергичких рецептора и делују као агонисти
холинорецептора у функцији ганглиоплегика и релаксаната.

Дејство

Ацетилхолин и метахолин су активатори мускаринских рецептора, док на

никотинске рецепторе немају претерано дејство. Разграђују се веома брзо у присуству
холинестеразе и терапијски значај им је незнатан. Карбанол је са друге стране отпоран
на холинестеразу, па му је терапијски учинак дужег рока, делује на мускаринске и
никотинске рецепторе снажно. Бетанехол је сличних фармаколошких карактеристика
као карбанол.

I. Кардиоваскуларни систем

Естри холина у кардиоваскуларном систему изазивају смањену резистенцију

крвних судова на периферији и успоравају рад срца. Под дејством ових лекова у
ендотелу крвних судова се производи агенс који изазива вазодилатацију. ЕДРФ
или ендотелни фактор релаксације је заправо азотни оксид. Његова функција је
стимулација ензима гванилатне циклазе и појачава синтезу цикличног
гванозин-монофосфата, који за последицу има релаксацију глатких мишића
крвних судова. Експериментално је утврђено да уколико се ендотел крвних
судова уклони, они престају да буду сензитивни на ацетилхолин.

II. Око

Естри холина у очној средини изазивају сужење зенице ока(миоза), пролазно

замагљене вида на даљину које настаје као последица продужене контракције
мишића приликом осматрања предмета у близини и померања погледа на
удаљени објекат(грч акомодације) и смањен интраокуларни притисак.

5
 III. Гастроинтестинални тракт

Мускарински агонисти изазивају хипермоторичку активност црева и секрецију

жлезда које су холинергички инервисане.

IV. Респираторни тракт

У оквиру респираторног тракта, мускариснки агонисти изазивају контракцију

бронхија и бронхијалних слузних жлезда.

V. Генитоуринарни тракт

Мускарински агонисти контрахују мишић који облаже зидове мокраћне бешике

и олабављују сфинктер мокраћне бешике, тиме олакшавајући пражњење м.
бешике.

Холинергички лекови при деловању на никотинске рецепторе изазивају

хипертензију и хиперконтрактилност скелетних мишића. Хипертензија је последица
стимулисања симпатичке ганглије и појачаног ослобађања катехоламина из сржи
надбубрежне жлезде.

Индикације

Најчешће и најважније индикације за коришћење холиномиметичких лекова са

директним дејством су глауком и постоперативни илеус.

Пилокарпин и мускарин
Пилокарпин и мускарин су алкалоиди изоловани из биљака, пилокарпин из
Pilocarpus jaborandi, док је мускарин изолован из Ammanita muscaria. Служе
искључиво за стимулацију мускаринских рецептора и делују тако што изазивају
снижење интраокуларног притиска, миозу, појачано лучење пљувачних и
бронхијалних жлезда, хипотензију и појачан мотилитет ГИТ-а.

Када дође до тровања гљивама Pilocarpus jaborandi и Ammanita muscaria, сви

ови ефекти могу бити виђени. Ефекти се заустављају блокирањем мускаринских
рецептора атропином парентералном применом 1-2 милиграма. Атропин не

6
отклања симптоме тровања, само се хемодијализом могу уклонити отрови из
организма.

Велик број гљива из рода Inocybe садржи супстанце које активишу мускаринске
рецепторе и узрокују тровање које се манифестује мускаринским симптомима –
мучнина, повраћање, дијареја, вазодилатација са рефлексном тахикардијом, знојење,
појачана саливација и бронхострикција. Значајнија оштећења су на јетри и бубрезима
неких 6- 12 сати након уношења. Ammanita muscaria такође садржи неке
антимускаринске алкалоиде, па је клиничка слика нешто компликованија при тровању.

У терапијске сврхе се користи само пилокарпин, док је мускарин од

токсиколошког и експерименталног значаја.

Индикације за растворе пилокарпина од 1% користе се у терапији глаукома са

циљем да се снизи интраокуларни притисак. Такође, пилокарпин је снажан антагонист
атропина и скополамина у служају тровања биљкама које садрже ова два алкалоида.

7
 2. Холинергички лекови са индиректним дејством
Улога антилхоленестеразних супстанција јесте задржавање ензима
холинестеразе и нагомилавање ацетилхолина на местима где се он ослобађа. У том
случају, под дејством антилхолинестераза и других апликованих холинергичких
лекова се потенцира дејство унутрашњег ацетилхолина.

Деле се на:

 Pеверзибилне – физостигмин, неостигмин, пиридостигмин и

едрофониум.
 Иреверзибилне – антилхолинестеразни инсектициди(паратион,
малатион, фосфамидон, метрифонат и др.) и антихоленестеразни бојни
отрови (сарин, соман, табун и VX)

Када се прича о хемијском саставу, деле се на три групе:

 Прости алкохоли са кватенерном амонијумском групом - едрофонијум

 Естри карбаминске киселине и алкохола(карбамати) који садрже
терцијерну или кватенерну амонијумску групу – неостигмин,
физостигмин.
 Органски деривати фосфорне киселине(органофосфати) – параоксон,
сарин.

Од свих побројаних антихоленестеразних супстанци само је физостигмин

природна супстанца и лако продире у ЦНС јер у свом саставу има терцијерни азот.

Велик број органофосфата су високо липосолубилне течности, осим

ахотиофата.

Паратион малатион су неактивни тиофосфатни инсектициди, који тек при

доспевању у организам инсеката и биљака прелазе у активна једињења праоксон и
малаоксон.

8
 Фармакокинетика
Ресорпција кватенерних карбамата преко слузнице ГИТ-а, ока, плућа и коже
је веома слаба, због великог електричног набоја и релативне нерастворљивости у
мастима. Ресорпција је могућа уколико се уносе у великим количинама, а све ове
супстанце не продиру у ЦНС.

Карбамати са терцијерном амонијумском групом попут физостигмина се

добро ресорбује лако преко слузнице ГИТ-а, ока, плућа и коже и притом лако доспева
у мозак.

Органофосфати(осим ехотиофата) добро су ресорбовани преко слузнице ГИТ-

а, ока, плућа и коже; међутим веома су токсични за човека и добро продиру у
централни нервни систем. Код малатиона је време метаболизма веома кратко па се
брзо инактивишу у неактивне продукте који нису опасни за сисаре и птице. Код риба
је то немогуће јер не могу да га метаболишу и претворе у неактиван облик. Паратион
се непотпуно детоксикује, па је његова примена или забрањена или строго
контролисана.

Механизам деловања, кинетика инхибиције холинестеразе

Трансестерификација1 је процес у коме се врши хидролиза ацетилхолина у
присуству холинестеразе која у овом случају има функцију катализатора.

Сам ензим холинестераза се састоји од анјонског и катјонског дела; катјонски

део ацетилхолина се везује за анјонски део ензима, док се естарска група ацетилхолина
везује за естарски део ензима. Међутим продукт ове реакције, ензим-ацетил-холин је
непостојан комплекс.

Када се гледају механизми везивања за ензим, антихолинестеразе се деле на:

 Кватернерни алкохоли – везују се за активна места ензима

електростатичким силама и тако спречавају прилаз ацетилхолина
ензиму, свега неких 2-10 минута.

1
Трансестерификација је процес замене органске групе естра R са органском групом алкохола
R′. Ове реакције су често катализоване додавањем киселине или базног катализатора. Реакција се такође
може постићи уз помоћ ензима (биокатализатори), посебно липазе.

9
  Карбамати - граде ковалентну везу која се одржава стабилном у
периоду од 30 минута до 6 чавова
 Органофосфати – ковалентном везом граде стабилан комплекс кој се
оджава и до неколико стотина часова.

Разлика између ових група антихолинестераза је квантитативне природе,

односно у брзини деацилације ензима, односно у промени активности ензима.

Карбамати
Физостигмин и неостигмин
Физостигмин је алкалоид из биљке Physostigma venenosum и садржи
терцијарни азот који му омогућава лак пролазак до централног нервног система. Са
друге стране, неостигмин је синтетско једињење са кватенерним азотом, који му не
омогућава продор у централни нервни систем.

Физостигмин делује искључиво посредством ацетилхолина и изазива

мускаринске ефекте – редукација интраокуларног притиска, грч акомодације, појачану
секрецију пљувачке, бронхострикцију, јачу перисталтику и тонус глатких мишица
дигестивног и уринарног тракта, смањен срчани рад и појачано знојење. Неостигмин
делује тако што такође изазива мускаринске ефекте и делимично на никотинске
рецепторе изазивајући фине и брзе, трепераве дрхтаје снопова мишићних влакана
скелетних мишића.

Сви мускарински ефекти физостигмина и неостигмина се могу зауставити

атропином.

Индикације за примену су:

 Глауком – физостигмин и облику капи за очи од 0.1 до 0.5%.

 Постоперативни илеус – неостигмин у просеку од 0.5 милиграма
парентерално.
 Myasthenia gravis – аутоимуно обољење код кога је поремећена
неурохуморална трансмисија у пределу завршне моторне плоче. Сматра
се да промене настају услед стварања антитела против холинергичних
рецептора у скелетним мишићима. У терапији се користе неостигмин и

10
 пиридостигмин орално и парентерално. Пропратни нежељени ефекти се
решавају атропином.
 Тровање тубукурарином – застој дисања је последица интоксикације и
може се отклонити неостигмином или едрогонијумом(делује краће, али
је поузданији).
 Алцхајмерова болест – користе се антихолинестеразне супстанце које
појачавају активност преосталих холинергичких неурона. Најчешће
коришћени су донепезил, галантамин и ривастигмин у терапији блажих
до умерених стадијума болести. Осим наведених лекова у скоријој
медицини користи се и мемантин који контролише количину глутамата
за који се сумња да је узрок смрти неурона.

Контаиндикације за примену антихолинестераза и других холинергичких

лекова јесу:

 бронхијална астма
 хипертиреоидизам
 пептички улкус.

Органофосфорне антихолинестеразе
Велики број алкилних деривата фосфорне киселине су снажни иреверзибилни
инхибитори холинестеразе, међу којима су најпознатији:

 Изофлурофат
 Ехотиофат
 Параоксон
 Малатион
 Паратион
 Оксаметил-пирофосфор-амид
 Фосфамидон
 Метрифонат
 Диметил-дихлорвинил-фосфат.

11
 Међу свим наведеним супстанца једино се ехотиофат и изофлурофат користе
као лекови, док се остали користе у пољопривреди као инсектициди од токсиколошког
значаја.

Механизам деловања
Органофосфати реагују са естарским делом холинестеразе градећи са њом
веома стабилан спој – фосфорилисану холинестеразу. Овако трансформисан ензим је
веома стабилан, не хидролизује се и не делује на ацетилхолин све док се не синтетише
нови ензим у довољној количини у јетри или не примени други реактиватор.

Органски фосфати делују на неспецифичну холинестеразу у крвној плазми и

тек после већих доза делују на специфичну холинестеразу у нервним ткивима и
еритроцитима.

Умерено смањење холинестеразе у крви(20-40%) не проузрокује значајне

фармаколошке ефекте, док снижење овог ензима у у мозгу од 10-15% физиолошких
вредности води ка сигурном леталном исходу.

Дејства и симптоми акутног тровања

Као и код осталих антихолинестрераза, долази до клиничке слике која се огледа
у комбинацији периферних и централних холинергичких ефеката који су последица
нагоминалног ацетилхолина.

Последица заустављања холинестеразе ван централног нервног система су

миоза, саливација, знојење, фасцикулације скелетних мишића, појачан тонус и
перисталтика диг. тракта(колике и дијареја), појачана секреција бронхијалне слузи и
бронхоконстрикција. Када се ради о заустављању холинестеразе у оквиру централног
нервног система, јављају се немир, забринутост, генерализоване конвулзије и
депресија дисања, промене неуролошких и когнитивних функција - у случају високих
концентрација инсектицида у крви.

Неуропатска циљна естераза представља ензим који отрови фосфорилишу у

организму и изазива неуротоксичност која се манифестује полинеуропатијом у

12
коморбидитету са парализом и дегенерацијом аксона. Узрок смрти су најчешће
централна депресија и парализа дијафрагме, бринхострикције и појачане секреције у
бронхијама.

Лечење акутног тровања

Најбитније је успоставити вештачко дисање и пролазност дисајних путева.
Примена атропина је најважнији поступак у случају тровања, који делује на
периферне и централне симптоме услед испољавања мускаринских ефекта. Атропин
међутим не делује на фиксацију фасцикулације и слабости скелетних мишића, јер су
они последица стимулације никотинских рецептора. Почетна доза код тровања износи
2-4 милиграма парентерално, која се понавља на сваких 5 до 10 минута. Дневна доза
може износити чак 25-50 милиграма.

Оксими и његови деривати(пралиоксим и обидоксим) имају функцију као

реактиватори фосфорилисане холинестеразе и делују тако што раскидају везу међу
ензимом и органофосфатом, омогућавајући брзу регенерацију ензима. Делују најбоље
у прва 24 часа од тровања и дејство оксима ние исто код свих инхибитора
холинестеразе. Пралиоксим и други оксими уклањају слабост скелетних мишића, али
не делују на мускаринске ефекте, па их је најбоље комбиновати са атропином.
Примена пралидоксима је 1 милиграм интрамускуларно у облику споре
инфузије(дневна доза је 3-4 милиграма).

Диазепам се користи за кориговање конфулзија интравенским путем.

Хронично тровање органофосфатима

Продуженим дејством органофосфата настаје неуропатија која је удружена са
демијелизацијом аксона. Најпознатији представник је адитив уљима за подмазивање
триортокретил-фосфат.

Антихолинестеразни бојни отрови

У групи антихолинестеразних бојни отрова најпознатији су:

 Сарин
 Соман

13
  Табун
 VX

Примарним деловањем на централни нервни систем, прва три елемента су

познатија као нервни бојни отрови и у доба немачких инвазија под шифром “трилони”.

Представљају испарљиве течности веома високе токсичности које се у

организам могу унети путем ваздуха, воде и хране.

Механизам деловања
Делују као антихолинестеразни инсектициди, а разлика је у томе што су
токсичнији у 10-100 пута.

Основна заштита и прва помоћ

Заштита се односи на ношење заштитне опреме попут гас маске, рукавица и
заштитног огртача. Прва помоћ у случају интоксикације своди се на одржавање
вештачког дисања и убризгавању антидота – атропин или пралидоксим путем сирете
или аутоињектора.

Лечење тровања
Даје се атропин док се не појаве знаци атропинизације – тахикардија до 120
откуцаја/мин, сувоћа уста, црвенило и мидријаза. Обзиром да се пралидоксим
примењује у првој помоћи, наставља се са применом истог после 2 сата од прве
примене у облику инфузије. Битно је успоставити и одржавати дисање приликом
целокупног процеса.

Конвулзије се отклањају применом 10мг диазепама и може се по потреби

поновити након 30-60 минута.

14
 Закључак

Лекови који имају слична физиолошка дејства као ацетилхолин, називају

холинергички лекови. Физиолошки ефекти ацетилхолина су ефекти
парасимпатичке(холинергичке) стимулације и често се називају
парасипатикомиметицима.

Деле се на холинергике који стимулишу мускаринске и никотинске рецепторе;

агонисти никотинских рецептира углавном немају терапијски, већ експериментални и
токсиколошки значај.

Лекови који делују преко ангажмана холинергичког дела вегетативног система

раде то на два начина: директно-стимулацијом мускаринских холинергичких
рецептора и индиректно-спречавањем разградње физиолошки ослобођеног
ацетилхолина у синапсама.

Директни холинергици су естри холина-ацетилхолин, метахолин, карбахол и

бетанехол и природни алкалоиди попут пилокарпина и мускарина. Стимулишу
мускаринске рецепторе на местима у људском организму, па су фармаколошка дејства
поприлично разноврсна. Пошто ацетилхолин није одрживо једињење, изведени су
метахолин, карбахол и бетанехол који су слабији супстрати, дуже се разграђују и
њихово дејство је због тога дуже. Индикације за њихово коришћење су глауком и
постоперативни илеус. Од природних алкалоида, мускарин је значајан у
токсиколошком смислу. Пилокарпин, са друге стране, користи се при лечењу глаукома
ради умањења интраокуларног притиска.

Индиректни холинергици су антихолинестеразни лекови – физостигмин,

неостигмин, пиридостигмин и едрофонијум. Сви функционишу на принципу
инхибиције ензима холинестеразе, захваљујући својој хемијској структури. Делујући
на холинестеразу, блокирају саму холинестеразу да делује на ацетилхолин и његова
концетрација се повећава и дејство дуже траје. Овде припадају антихоленестеразни

15
инсектициди и бојни отрови – који се називају због свог хемијског састава
органофосфатима и имају велики токсиколошки значај.

Физостигмин, неостигмин, пиридостигмин и ендрофонијум су класични

холинестеразни лекови који инхибицијом физиолошке разградње ацетилхолина на
индиректан начин повећавају његову концентрацију и испољавају своје фармаколошке
карактеристике. Привремено заустављају активност овог ензима и зато се називају
реверзибилне антихолинестеразне супстанције.

Фармаколошки ефекти су потпуно слични физиолошким дејствима

холинергичког дела вегетативног нервног система – миоза, грч акодомодација,
снижење окуларног притиска, смањена фреквенца и снага срчаног рада,
вазодилатација, бронхострикција, појачана секреција бронхјалних, желудачних и
пљувачних жлезди, повећани тонус и перистатика дигестивног система, појачана
контракција глатких мишића генитоуринарног тракта и сл.

Захваљујући различитој хемијској структури, лекови ове групе се разликују по

дужини дејства и начина односно ефектима које узрокују на централни нервни систем
– последично се њихова терапијска примена разликује.

Органофосфатни инсектициди и бојни отрови(сарин, соман, табун)са друге

стране спадају у иреверзибилне антихолинестеразне супстанце и делују дуго јер се за
ензим везују друкчијим хемијским везама и њихово дејство траје онолико дуго колико
је времена потребно да се синтетише нови ензим.

Дакле, сви ови лекови делују преко стимулације мускаринских и никотинских

рецептора на директан или индиректан начин. Пилокарпин се користи у лечењу
глаукома, а естри холина(карбахол и бетанехол) могу бити употребљени у терапији
постоперативног илеуса. Антихолинестеразни лекови се примењују такође у терапији
ове две болести, али и у терапији тровања атропином или у терапији miasteniae gravis.
Антихолинестеразни бојни отрови и инсектициди имају токсиколошки значај.

16
 Литература

Варагић М., В. и Милошевић П., М. (2007). Фармакологија, двадесетпрво

издање.

17