Фактор некрозу пухлин і його роль в імунній відповіді

Фактор некрозу пухлин TNF (Tumor necrosis factor) - протизапальний білок, який
належить до родини цитокінів. Загалом цитокіни – це родина невеликих білків(~5–20 кДа)
, які відповідаються за клітинне сигналювання та регулювання складених функцій
імунологічної системи.
Надмірна продукція прозапальних цитокінів посилює імунну відповідь організму-
хазяїна, але також викликає шкідливі ефекти, які здатні змінювати регуляцію кров’яної
системи та метаболічний контроль організму. Таким чином, можна передбачити, що TNF-
α впливає на розвиток багатьох патологій (які саме ми розглянемо нижче).
TNF-α виробляється клітинами вродженого імунітету, в основному макрофагами. У
цілому TNF-α є прогормональною речовиною, що складається з 223 амінокислот. Тісно
зв’язаний з клітинною мембраною. Має дві біоактивні форми: трансмембранний TNF-α
(tmTNF-α) і розчинний TNF-α (sTNF-α)
Після вироблення та потрапляння в кров TNF-α зв’язується з двома основними
рецепторами, а саме: рецептором TNF 1 (TNF-R1), (55 кДа) і TNF 2 (TNF-R2), (75 кДа).
TNF-R1, відповідає за більшість функцій TNF-α, він є мембранним рецептором, виявленим
у більшості типів клітин, який швидко приєднується до TNF-α. TNF-R1 активується
активується sTNF-α або tmTNF-α, призводить до ініціації каспаз, залучених до апоптозу. З
цієї причини цей рецептор відомий як «рецептор смерті». TNF-R2, з іншого боку, спочатку
інтенсивно експресується Т-клітинами та ендотеліальними клітинами ефективної відповіді,
коли це необхідно. TNF-R2 переважно активується tmTNF-α. Однак асоціація домену
смерті цього рецептора з TRAF-2 може призвести до активації транскрипції гена NFkB і
підвищення регуляції нейропротекторних медіаторів, таких як, кальбіндин,
супероксиддисмутаза марганцю (MnSOD).

TNF-α зазвичай виробляється одночасно з інтерлейкінами, що потенційно виклакає

про запальні судинні та клітинні зміни. Тобто, TNF-α та IL-1 зазвичай виробляються разом
як швидка відповідь на бактеріальні інфекції. Разом активують багато компонентів
вродженого імунітету, посилюючи експресію хемокінів і молекул адгезії, важливих для
залучення нейтрофілів із крові.
Головний біологічний ефект TNF-α поєднує як вроджений, так і адаптивний імунітет,
що клінічно означає, що вони настільки взаємоповʼязані, що не можуть вивчатися окремо.
Спочатку TNF-α посилює активацію Т- і В-лейкоцитів, макрофагів та NK-клітин та
антигенпрезентуючих клітин (APC). Також запускає вироблення простагландинів (PG),
посилюючи індукцію лихоманки та вивільнення білків фази гострого запалення, таких як
C-реактивний білок (CRP), експресію генів цитокінів і хемокінів та активацію
ендотеліальних клітин, Цікаво, що деякі дослідження подібним чином підтвердили, що
TNF-α разом з іншими інтерлейкінами потенційно призводить до руйнування кісткової
тканини.
Ген, який кодує TNF-α, розташований на короткому плечі хромосоми 6, в області
6p21.3. Однонуклеотидні поліморфізми (SNP) є найпоширенішою варіацією в геномі
людини. Один SNP виникає практично в 1 з тисячі пар основ, і їх найпоширенішою заміною
(2/3 загальної кількості) є один цитозин на тимін (C/T). Один SNP може впливати на генний
продукт різними способами: варіації в нетрансльованій області 5’ - можуть змінювати
трансляцію мРНК; варіації в нетрансльованій ділянці 3’ - можуть впливати на розщеплення,
стабільність і транспортування мРНК, таким чином змінюючи вироблення білка.
SNP можуть виникати в кодуючій області або в регуляторній області гена, що
призводить до змін амінокислотної послідовності кодованого білка або швидкості його
виробництва.
Захворювання, які спричиняє фактор некрозу пухлин:
Фактор некрозу пухлина та навколоверхівкові ураження зуба: походження
навколоверхівкових уражень пов’язане з бактеріальним зараженням і заднім некрозом
пульпи зуба. Перебіг цього процесу зазвичай проходить через чотири чітко визначені стадії:
а) оголення пульпи зуба в ротовій порожнині; б) подальше проникнення та бактеріальна
колонізація; в) запалення пульпи і нарешті; г) некроз. Запальна реакція включає активацію
лейкоцитів, спочатку нейтрофілів із вродженого імунітету, які хемотаксично залучають і
передають сигнали більш складним лейкоцитам з адаптивного імунітету, що призводить до
остеокластогенезу та формування кісткового ураження навколо верхівки зуба. Сама
природа періапікальних уражень у більшості випадків призводить до резорбції кістки, що
спостерігається через місцеве виробництво PGE2, IL1-β та TNF-α. Взаємодія
простагландинів, інтерлейкінів і TNF-α є досить сильною, щоб викликати швидке
руйнування кістки в періапексі, а також утворення гранулематозної тканини, що є типовою
ознакою навколоверхівкового ураження.
TNF-α був визнаний учасником хронічної недостатності серця (CHF) лише в 1990
році, коли було продемонстровано, що його високий вміст в сироватці крові був пов’язаний
з кінцевою стадією серцевої недостатності.
Серцева недостатність, як правило, пов’язана з пошкодженням міоцитів. Серце в
нормальних умовах не експресує білок TNF-α. Серцева недостатність починає виробляти
TNF-α не лише через хімічні медіатори, але також через знижену скоротливість міоцитів у
їх присутності. Підвищення плазматичних рівнів цитокінів, що діють як прозапальні
медіатори під час і після міокардиту та інфаркту, підтверджує це.
 Трьома цитокінами, які найчастіше беруть участь у серцевій недостатності, є TNF-α,
IL-1 та IL-6. Завдяки синергетичній взаємодії всі вони здатні посилювати запальну реакцію
наявних серцевих змін, особливо тих, які стирають кровоносні судини.
Підвищені рівні TNF-α були пов’язані з інфекцією вірусу Денге (DENV). Основними
симптомами інфекції DENV є лихоманка денге/шоковий синдром денге (DHF/DSS).
Відомо, що TNF-α впливає на судинні ендотеліальні клітини (ЕС), а також на взаємодію
ендотеліальних лейкоцитів, сприяючи руйнуванню клітинно-клітинних з’єднань, що
призводять до підвищення проникності судин. Через ці зміни потужний цитокін здатний
стимулювати кровотечу, що є однією з головних проблем цього захворювання. Змінені рівні
сироватки також були виявлені у пацієнтів-носіїв вірусу Зіка .
Існує ряд цитокінів, які беруть участь у модуляції нейрозапалення, але TNF-α відіграє
важливу роль, особливо в периферичній і центральній нервовій системі дорослих.
Сироваткові рівні цього цитокіну значно вищі в крові та центральній нервовій системі
пацієнтів із хворобою Альгеймера, а клінічні дослідження та дослідження на тваринах
показали, що існує зв’язок між високими рівнями TNF-α у сироватці мозку та хворобою
Альцгеймера.
TNF-α впливає на утворення ракових пухлин і клінічно це можна помітити за
аомальним вмістом TNF-α в сироватці крові. Його вплив на пухлинні клітини, мабуть,
полягає в утворенні радикалів кисню всередині клітини. Деякі дослідження показують, що
ектопічна експресія TNF-α у місці злоякісного новоутворення викликає сильну та тривалу
регресію пухлини. З іншого боку, «темна сторона» цього цитокіну викликала очевидне
протиріччя з його назвою. З’являється все більше доказів того, що, особливо в середньому
та похилому віці, функції TNF-α пов’язані зі сприянням і прогресуванням пухлин, а не із
захистом і ще гірше; Докази включають те, що TNF-α бере участь у проліферації,
трансформації, ангіогенезі, інвазії та метастазуванні багатьох типів раку.
Деякі дослідження трансгенів TNF-α, проведені в 90-х роках, виявили надмірну
експресію TNF-α за відсутності активних Т- і В-клітин у пацієнтів із захворюванням
Альцгеймера. У культурах, отриманих із синовіальних клітин носіїв ревматоїдного
артриту, блокування TNF-α антитілами значно знижувало вироблення IL-1, IL-6, IL-8 і GM-
CSF.
Завдяки своїй прозапальній дії TNF-α бере безпосередню участь у більшості
запальних процесів в організмі ссавців. Він модулює перебіг багатьох патологій з
деякими суперечливими ефектами, головним чином пригнічуючи або стимулюючи
запальні судинні явища. Хоча його взаємодія з інтерлейкінами була широко вивчена, його
найскладніші взаємодії, однак, потребують більш детального дослідження.
 Список використаних джерел:

1. Luciano B. Silva, Alexandrino P. dos Santos Neto,*, Sandra M.A.S. Maia and
other: The Role of TNF-α as a Proinflammatory Cytokine in Pathological Processes. The Open
Dentistry Journal 2019.
URL:https://opendentistryjournal.com/VOLUME/13/PAGE/332/FULLTEXT/#conclusions
2. Watters and O’Connor: A role of tumor necrosis factor-alfa in ischemia and
ischemic precondition. Journal of Neuroinflammation 2011 8:87.
URL:https://www.researchgate.net/publication/51541328_A_role_for_tumor_necrosis_factor-
a_in_ischemia_and_ischemic_preconditioning
3. URL: https://en.wikipedia.org/wiki/Tumor_necrosis_factor