İLAÇLARIN ATILMASI

İlaçların atılması
 İlaçlar vücuttan değişmemiş veya
metabolitleri halinde atılırlar
 En önemli organ böbrekler
 Ağızdan verildiğinde sindirim kanalından
emilmeyen ve sindirim kanalına safrayla
salgılanan ilaçlar dışkı ile atılır
 Gaz ve buharlar akciğerler ile atılır
 Süt, ter, tükürük, deri de ilaçların atılma
yollarından
 Böbreklerden atılma
 Glomerüler süzülme hızı 1 dakikada
geçen plazma hacminin yaklaşık
%20’sine eşittir
 Nefronun ilerleyen kısımlarında
süzülen sıvının %99’u geri emilir,
%1’i idrarla atılır
 İdrar hacmi 1-2 mL/dk
 Böbreklerden atılma
 İdrar pH’sı insan (5.5-7.5) ve etçillerde
asidik (5.5-7.0); otçullarda bazik
(gevişenlerde 7-8, domuzlarda 7)
 İdrar pH’sı ilaçların iyonizasyon durumunu
önemli ölçüde etkiler
 Genellikle asidik idrarda bazik ilaçlar
(trankilizanlar, nöroleptikler vb)
 Bazik idrarda asidik (penisilinler,
salisilatlar, barbitüratlar vb) ilaçlar daha
kolay atılır (emilmenin tersine)
 Böbreklerden atılma
 Böbreklerden atılmaya üç olay aracılık
eder:
1. Glomerüler süzülme
2. Tubüler salgılama
3. Tubülerde basit difüzyon
Glomerüler süzülme
 MA 68 000’e kadar olan
maddeler glomerüler
damarlardaki 40 A0 çapındaki
büyük porlardan süzülürler
 Ama bunların büyük kısmı
nefronun ilerleyen
bölümlerinden geri emilir
 Bu nedenle tubullerdeki etkin
salınma ve basit difüzyonun
yanında önemsiz kalır
 Yağ/su dağılım katsayısı düşük,
polaritesi yüksek iyonize
moleküller tubül boşluğunda
kalır ve daha kolay atılır
(emilmenin tersine)
 Tubüler salgılama
 Glomerüllerden süzülen
maddelerden serbest olanlar
etkin taşıma ile geri emilir,
fakat tekrar salgılanarak atılır
 Proksimal tubüllerde anyonik
ve katyonik maddelerin
atılmasına aracılık eden iki
ayrı enerjiye bağımlı etkin
taşıma sistemi vardır
 Bu sistemler iki yönlü
çalışabilir, böylece bazı
maddeler atılırken bazı
maddeler geri emilir (Ürik
asit, probenesid)
 Tubüllerde basit difüzyon
 Özellikle insan ve etçillerde idrarın
hafif asit tepkimeli olması sebebiyle,
genellikle zayıf bazik maddelerin
atılması bakımından önem taşır
 Tubüler geri emilme

 Maddenin iyonizasyonuna
bağlı olarak maddeler
geri emilebilir
 Organik asit maddeler
asit, organik bazik
maddeler bazik idrarda
daha çok emilir
 İdrar debisi arttıkça geri
emilim azalır
 Safrayla atılma
 İlaçlar ve özellikle
birleşme tepkimeleri ile
oluşan metabolitleri
safrayla atılır
 İlaçlar karaciğere iki yolla
gelir:
1. Genel dolaşımdan
karaciğer arteri ile
2. Sindirim kanalından portal
ven ile (geri emilim)
 İki yolla çıkar:
1. Safrayla salgılanma
2. Karaciğer veni
Safrayla atılma
Bağırsak-karaciğer dolanımı
 Bağırsaklara gelen etkin ya da metabolit
halindeki ilaçlar, beta-glukuronidaz gibi
enzimlerce ayrıştırılıp serbest halde
kısmen geri emilerek karaciğere, oradan
da sistemik dolaşıma geçerler
 Bu durum vücutta ilaç deposu gibi
davranır ve ilaç etkisinin uzamasına neden
olur (vücuttaki ilacın genelde %20’si bu
şekilde)
 Akciğerlerden atılma
 Uçucu maddeler ve gazlar
 Küçük molekül ağırlıklı ve yağ-su
dağılım katsayısı yüksek ilaçlar bu
yolla atılır
 Diğer atılma yolları
 Ter, tükürük, mide salgısı, süt
 Tükürük ve mide salgısı zehirlerin ve doping
maddelerinin tanısında önemli
 Sütle atılma halk sağlığı açısından önemli (ilaç
kalıntıları)
 Süt plazmaya göre daha asidik olduğundan bazik
maddeler daha çok geçer
 Biyolojik yarı ömür
 Bir ilacın vücutta (veya
plazmada) başlangıçta
bulunan miktarının
yarıya inmesi için
geçmesi gereken süre
(t1/2)
 İlacın verilmesini takiben
zamana göre yarı
logaritmik çizilen plazma
ilaç yoğunluğu
eğrisinden hesaplanabilir
 Biyolojik yarı ömür
Birinci derece kinetiğe göre atılma
 İlacın biyolojik yarı
ömrü dozdan
bağımsızdır
 Bu kinetiğe göre her
eşit zaman diliminde
ilacın plazmadaki
yoğunluğunun yarıya
indiği veya vücuttan
atıldığı kabul edilir
 Biyolojik yarı ömür
Sıfır derece kinetiğe göre atılma

 Doz arttıkça biyolojik yarı ömür de

artar
 Kedilerde salisilatlar
 At ve köpekte fenilbütazon
 Biyolojik yarı ömür
 Biyolojik yarı ömürden faydanılarak vücuttan
atılmasının veya birikiminin ve vücutta bulunan
miktarının yaklaşık tespiti yapılabilir
 Biyolojik yarı ömür yükleme ve idame dozunun
belirlenmesinde yol gösterebilir
 Biyolojik yarı ömrü uzun ilaçlar kararlı duruma
çok uzun sürede geçtiğinden önce belli bir süre
yükleme dozda verilir, sonra idame doza inilerek
tedavi devam ettirilir (digoksin, digitoksin)
 Her yarı ömürde yükleme dozunun yarısı verilerek
doz ayarlanır
 Biyolojik yarı ömrü değiştiren
faktörler
 Hayvanın türü ve yaşı
 Vücut sıvıları ve idrarın pH’sı
 BT’a giren enzimlerin etkinliğinin
arttırılması ve azaltılması
 Plazma proteinlerine bağlanma
 İlacın formülasyonu
Ortalama kalış zamanı ve süresi
 Vücuttaki ilaç moleküllerinin belli bir
kısmının (%63.2) atılması için gerekli
zaman
 Bir bölmeye giren ilaç molekülünün
bu bölmede kaldığı ortalama zaman
 Yeni doğanlarda ilaç kullanımı ve
atılma
 Böbreklerde glomerüllerden süzülme ve
tubüllerden etkin salınma iyi gelişmemiştir
 Geviş getirenlerde 1 haftada, diğer
türlerde 4-8 haftada yetişkinler seviyesine
gelir
 Yeni doğanlarda ilaç kullanılırken çok
dikkatli olunmalı, atılma yarı ömrü dikkate
alınarak doz aralığı uzatılmalı
 Başka kayıt yoksa doz yetişkinlerle aynı
olmalı
KİNETİK HESAPLAMALAR
 Kinetik hesaplamaların mantığı
 Farmakokinetiğin amacı ilaçların vücutta
uğradığı değişiklikleri zamana göre
incelemek
 Çeşitli model ve matematiksel eşitliklerden
yararlanılır
 İlaç yoğunluğu hesaplama teknikleri tek
ve iki bölmeli dağılım ve birinci ya da sıfır
derece kinetiklerine dayanarak yapılır
 Hesaplamalarda yarı-logaritmik kağıtlar,
PK, CAL, C, GW BASIC gibi bilgisayar
programları kullanılır
 İlaçların vücuttaki hareketi
 Verildikten sonra ilaçlar vücutta
genellikle 3 fazda hareket ederler:
1. Emilme
2. Dağılma
3. Atılma
 Emilme veya geçiş kinetiği
 İlaçların biyolojik zarlardan geçişi genelde
basit difüzyonla ve Fick Kanununa ve
birinci derece kinetiğine uygun olarak
gerçekleşir
 İlacın içeriye girişi sonucu zarın dışı ve içi
arasındaki yoğunluğu eşitlenerek dengeye
ulaşılır
 Bu dinamik bir dengedir ve hücreye giren
ve çıkan ilaç miktarı birbirine eşittir
 Geçiş ve tepkime hızı
 Verilmesini takiben bir ilacın
uygulama yerinden emilmesi
(sistemik dolaşıma girmesi) ya da
biyolojik zarlardan geçişi çeşitli
hızlarda olur
 Bu hızları belirleyen en önemli faktör
verilme yoludur
 Fick kanunu
 Fick kanununa göre herhangi bir maddenin
biyolojik zarlardan geçiş hızı zarın dış
yüzeyinde bulunan maddenin miktar ve
yoğunluğuna bağlıdır
 Yoğunluk azaldıkça geçiş hızı da yavaşlar,
bu durumda maddenin geçiş hızı birinci
derece kinetiğine uyar
 Bunun tersine emilme yerindeki ilaç
miktarı sabit kalırsa emilme sıfır derece
kinetiğine göre olabilir
 Birinci derece kinetiği
 İlaçların biyolojik zarlardan
geçiş hızları uygulandıkları
miktar ve yoğunluklarıyla
orantılıdır
 Kitle etkisi kanununa uyar ve
belli zaman aralıklarında belli
miktarda ilaç emilir veya atılır
 Yani ilaç hız sınırlayıcıdır ve
yarı ömrü dozundan
bağımsızdır
 Doz arttıkça orantılı olarak
plazma ilaç yoğunluğu da artar
 Bu nedenle doğrusal
farmakokinetik model olarak
da bilinir
 Sıfır derece kinetiği ve
Michaelis-Menten kinetiği
 Bir ilacın biyolojik zarlardan geçişinin
uygulama yerindeki yoğunluğu veya
miktarından bağımsız şekilde sabit
hızda olması
 Bu kinetiğe göre harekete doğrusal
olmayan farmakokinetik model
denir
 Sıfır derece kinetiği ve
Michaelis-Menten kinetiği
 Sıfır derece kinetiği enzimlerle gerçekleşen
BT tepkimeleri ve bu kinetiğe uygun
salınıma olanak veren farmasotik ürünlerin
değerlendirilmesinde kullanılır (Alkol)
 Michaelis-Menten kinetiği ise, enzimatik
tepkimelerin artış hızını gösterir ve
doğrusal olmayan (nonlinear)
farmakokinetik değişkenleri tanımlamakta
kullanılır
 Dağılma kinetiği
 Çalışmaları kolaylaştırmak, elde edilen
sonuçlarını değerlendirilmesini
basitleştirmek, ilaçların dozları ve
uygulama aralıklarını ayarlamak için vücut
bir bütün ve çeşitli bölmelere ayrılmış
olarak kabul edilir (dışarıya açık model)
 Dışarıya açık terimi ilacın bölmelerden
sürekli olarak kaybolduğunu ifade eder
 Tek bölmeli dışarıya açık model

 Vücut ilaçların homojen

olarak her tarafına
dağıldığı tek bir bölme
olarak kabul edilir
 İlaçların hepsi merkez
bölmeye verilir, burada
dağılır ve buradan atılır
 İlaçların ayrılması birinci
derece kinetiğine göre olur
 İki bölmeli dışarıya açık model*
 Vücut iki kesimden (dağılım
hacminden) yapılmış kabul
edilir
 Merkezi ve çevresel
bölmeler var, ilaç bu
bölmelerde homojen dağılır
 Merkezi bölme: Kan plazması
ve fazla kanlanan karaciğer,
böbrek, akciğer, kalp, beyin, iç
salgı bezleri (bunların
hücrelerarası sıvısı)
 Çevresel bölme: Daha az
kanlanan deri, kas, yağ doku,
kemik, dişler, kıkırdak doku,
kıl, sığırlarda rumen (bunların
hücrelerarası sıvısı)
 İki bölmeli dışarıya açık model
 Dışarıya açık olan
sadece merkezi
bölmedir
 İlacın giriş ve çıkışı
sadece buradan olur
 İlaçların bölmelere giriş,
çıkışı ve atılması birinci
derece kinetiğine uygun
olarak gerçekleşir
 Yani geçiş ve atılma hızı
ilaç yoğunluk ve
miktarıyla orantılıdır
 Çok bölmeli dışarıya açık model
 Merkezi, kolay girilebilir
ve zor girilebilir
bölmeler var
 İlaçlar merkezi bölmeye
verilir ve buradan atılır
 Özel bir dokuya ilgi
gösteren ve yeniden
dağılan ilaçlar bu
modele uyar
 Atılma kinetiği
Bir ilacın atılma hızı;
 Plazma proteinlerine bağlanması

 Metabolize eden enzimlerin etkinliği

 Yıkımlanma ve atılma organlarındaki

perfüzyon hızı
 Başta böbrekler olmak üzere atılma
organlarının etkinliği
gibi faktörlerden etkilenir
 Klirens
 Birim zamanda ilaçtan temizlenen
plazma hacmi
 Birimi mL/kg.dakika
 Bir ilacın tek dozda verildiğinde atılma yarı
ömrünün 5 katı bir süre sonunda vücutta
%3.1’i kalır
 Bu sebeple klirens hesaplanırken en az
atılma yarı ömrünün 5 katı süreyle idrar
örneği toplanmalıdır
 Böbrek fonksiyonlarının tespiti için inülin
ve kreatinin klirensi kullanılır
 Metabolizma kinetiği
 Atılma ve BT organlarının durumu
 Enzim etkinliğinin artması veya
azalması
 Plazma proteini miktarı
etkiler
 Metabolizma kinetiği
 Metabolitlerin atılma hızı genelde
oluşma hızına eşittir
 Bu nedenle metabolitlerin ana
maddeden daha hızlı atıldığı
söylenebilir
 Plazma ilaç yoğunluğu-cevap
kinetiği
 Farmakokinetik özelliklerin klinik
uygulamasını kapsar
 Burada yapılan hesaplarla bir ilacın etki
yerinde istenen cevabı oluşturacak ancak
zararlı etkiye neden olmayacak kan
yoğunluğu hesaplanır
 Etki süresi, yoğunluk-cevap ilişkisi, ilk
geçiş etkisi, doruk emilme zamanı gibi
parametreler hesaplanır