İLAÇLARIN VÜCUTTA

DAĞILIMI
 İlaçların vücutta dağılımı
 Çeşitli uygulama yollarından verildikten sonra
emilerek dolaşıma giren ilaçlar genellikle
vücudun tüm doku ve sıvı kesimlerine dağılırlar
 İlaçların vücutta dağılımı
 Bazı ilaçlar sadece plazmada
 Dekstran
 Heparin
 Bazıları plazma ve hücreler arası sıvıda
 İnsülin
 Tübokürarin
 Bazıları da tüm vücut kesimlerinde
 Alkol
 Üre
 Antibiyotikler
yüksek yoğunluklarda bulunurlar
 Vücudun sıvı bölmeleri
 Sıvı oranı genellikle % 50-75 (erginlerde % 55-
60; gençlerde % 70-75; besililerde % 50)
 Sıvı kısım HİS (vücut suyunun 2/3’ü) ve HDS’da
bulunur
 HDS: Plazma, hücreler arası sıvı ve trans-sellüler
sıvı (eklem kesesi, kalp kesesi, karın boşluğu,
BOS vb)
 İlaç moleküllerinin damarlardan
sızması
 İlaçların dağılmasında en önemli kademe
kapillar damarlardan sızmadır (basit
dizfüzyonla)
 Arteriyollerde kapillar kan basıncı (damar içi
basınç) onkotik basınçtan yüksek olduğundan
ilaçlar dışarı sızar
 Venüllerde tam ters
 Dağılımı etkileyen faktörler
 İlaçların molekül büyüklükleri
 Doku ve kan proteinlerine ilgileri ve bağlanma
biçimleri
 Vücutta uğradıkları değişiklikler
 Plazma ve çeşitli kesimler arasındaki pH
farklılıkları
 Vücuttaki doğal engeller
 Atılma yolları
 İlaçların kanda dağılımı
 Kandolaşımında ilaçlar iki halde
bulunur;
 Serbest

 Kan proteinlerine bağlı (önemli kısmı

böyle)
 İlaçların kanda dağılımı
 Kan proteinlerine bağlı ilaç oranını
 Protein miktarı,
 Serbest ilaç yoğunluğu

 İlaç moleküllerinin proteine bağlanma ilgisi belirler

 Yağda kolay çözünen maddeler plazma

proteinlerine yüksek oranda bağlanırken;
suda çözünenlerde durum tersinedir
 İlaçların kanda dağılımı
 Plazma proteinlerine bağlanma ilacın dağılımı,
BT’u ve atılmasını sınırlandırır
 Bu durum dolaşımda ilaç deposu oluşmasına
neden olur
 İlacın etkisini sadece serbest kısım
oluşturduğundan, kanda serbest ilaç molekülü
yıkımlanarak azaldığında bağlı ilaç moleküllerinin
bir kısmı ayrılır ve etkili kan yoğunluğunu devam
ettirilir
 İlaçların bağlandığı plazma
proteinleri
 İlaçların bağlandığı başlıca plazma proteinleri;
 Albümin
 Alfa1-asit glikoprotein

 Bunların yanı sıra;

 Globülin
 Alfa-lipoprotein

 Beta-lipoprotein
İlaçların bağlandığı plazma proteinleri

 Albüminler plazma proteinlerinin yaklaşık yarısını

oluşturur
 Zayıf asidik ilaçları bağlama özellikleri vardır
 Bir albümin molekülü genellikle iki ilaç molekülünü
bağlar
 Aynı plazma proteine bağlanan ilaçlardan proteine ilgisi
daha yüksek olan ilaç bağlanır ve diğerini serbest hale
getirir
 Bu durumda salisilatlar ve kumarin türevleri arasında
olduğu gibi tehlikeli ilaç etkileşimleri ortaya çıkar
İlaçların bağlandığı plazma proteinleri

 Alfa-asit glikoprotein zayıf bazik ilaçları

bağlama özelliğine sahiptir.
 Yanık, cerrahi girişimler, romatizma, kanser,
yaralanma vb durumlarda bu proteinin kandaki
düzeyi ve belirtilen ilaçların bu proteinlere
bağlanma oranları yükselir
 İlaçların bağlandığı plazma
proteinleri
 Alfa ve beta-lipoproteinler vitamin, steroid
hormon gibi yağda kolay çözünen maddelerin
taşınmasında önemli görev yaparlar
 Ayrıca transferin demirin, seruloplazmin de
bakırın taşınmasında görev yapar
 İlaçların plazma proteinlerine
bağlanması
 Plazma proteinlerin bağlanma açısından ilaçlar:
 Yüksek (> % 80): Kumarin, Salisilatlar, Furosemid
 Orta (% 50-80): Sülfizoksazol, Betametazon

 Düşük (< % 50): Strafantin, Kanamisin

 Doku kesimlerine dağılım
 Doku proteinlerine bağlanma ilaçların dağılım ve
atılımını plazma proteinlerine bağlanmaya göre
daha fazla etkiler
 Çünkü doku proteinleri vücutta, albüminin
yaklaşık 100 katı daha fazla miktarda bulunur
 Doğal engeller
 İlaçlar tüm doku ve organlara aynı ölçüde
geçmez veya dağılmazlar
 Bazı yapılara kolay, BOS gibi bazı yapılara zor
girerler
 İlaçların geçişini sınırlandıran bu yapılara
vücuttaki doğal engeller adı verilir
 Doğal engeller

 Kan-beyin engeli
 Kan-beyin/omurilik sıvısı engeli
 Plasenta
 Meme bezi engeli
 Kan-beyin engeli
 MSS’de damarlar özel yapı gösterir (tek sıralı sıkı
sıkıya yaslanmış Glia hücrelerinden-
astrositlerden oluşur, bazal zar deliksizdir)
 Bu nedenle dolaşımdaki ilaçların buraya girişleri
oldukça zordur
 Kan-beyin engeli
 Kan beyin engeli glia hücreleri ile kuşatılmış
kapillar damarlardan
 Kan-beyin/omurilik sıvısı engeli ise koroidal
pleksustan yapılmıştır
 Kandan beyne geçecek ilaçlar önce kapillar
damar hücrelerinden glia hücrelerine, buradan da
hücre dışı sıvıya sızmaları gerekir
 Kan-beyin engeli
 MSS’de hücreler arası sıvı diğer dokulardan daha
az ve protein yönünden daha fakirdir
 İyonize olmamış yada iyonize olsalar dahi yağ/su
dağılım katsayısı büyük ilaçlar MSS’ye daha kolay
girerler
 Plasenta engeli
 Plasentadan yavruya ilaçların geçişi basit
difüzyonla olur ve genellikle önemli bir engel
oluşturmaz
 Yağda çözünen küçük moleküllü bileşikler kolay
geçerken, iyonize ve uterusta kasılmaya yol açan
ilaçlar plasentayı zor geçerler
 Meme bezi engeli
 İyon tuzağı ve pH dağılım hipotezine göre bazı
ilaçlar meme bezine kolay geçerek sütle atılırlar
 Özellikle zayıf organik bazik maddeler sütle
önemli ölçüde atılıp insan sağlığı açısından
tehlike oluştururlar
 Dağılım hacmi (Vd)
 Görünür veya sanal dağılım hacmi olarak
isimlendirilir
 İlaçların genellikle Dİ yolla kullanılmasını
takiben belli bir zamanda plazmada ölçülen
yoğunluğuna bölünmesi ile bulunan hacimdir
 Dağılım hacmi (Vd)
 Tek bölmeli modele göre hesaplanan dağılım
hacmi
 Vd = D / Y0
 D: Vücuda giren toplam ilaç miktarı (mg veya g)
 Y0: Plazmada sıfır zamanda (t0) ilaç yoğunluğu (g/mL veya mg/L)

 Birimi L veya L/kg c.a.

 İlaç yoğunluğu/zaman eğrisinden hesaplanır
 Dağılım hacmi (Vd)
 İlaç vücuda girdikten sonra BT ve atılmaya
maruz kaldığı için plazma yoğunluğu ve
vücuttaki miktarı sıfır zaman (t0)’a göre
hesaplanır
 Vd esasta verilen ilacın plazmadaki miktarına
eşit yoğunlukta dağılması gereken sıvı
hacmini ifade eder
 Yani ölçülen hacim bir seyrelme ve dağılma
boşluğunu gösterir
 Dağılım hacmi (Vd)

 Çoğu kez plazma ilaç yoğunluğu

ölçüldüğü için Vd gerçekte
plazma ilaç hacmini temsil
eder ve belli bir plazma hacmi
için vücuttaki toplam ilaç
miktarını doğrulayabilir
(ispatlar)
 Dağılım hacmi (Vd)
 İlaçlar vücutta sadece plazmada dağılmazlar
 Belli doku ve organlarda biriken ilaçların plazmadaki
miktarı vücuttaki miktarına göre çok düşük olacaktır
 Plazma ilaç yoğunluğu düşük ilaçların, diğer dokulara
geçmesi nedeni ile, dağılım hacmi büyük olacaktır
 Büyük molekül ağırlıklı ve plazma proteinlerine yüksek
oranda bağlanan ilaçların Vd değerleri oldukça küçüktür
 Dağılım hacmi (Vd)
 Plazma proteinlerine sıkıca bağlanan
veya kapillar damarları geçemeyecek
kadar büyük molekül yapısına sahip
olan ilaçların dağılım hacimleri
küçüktür
 Yağda iyi çözünmeyen ilaçlar plazma
ve HDS’de dağılırlar ve dağılım
hacimleri hücrelere giremedikleri için
küçüktür
 Yağda iyi çözünen maddeler tüm
vücut dokularına girerler ve yağ
dokuda birikirler; böylece dağılım
hacimleri büyük olur
 Dağılım hacmi (Vd)
 Dağılım hacmi büyük bir ilacın;
 Yağda çözünürlüğü yüksektir
 Damar veya plazma dışına kolay çıkar, plazmadaki
miktarı düşüktür
 Plazma proteinlerine bağlanma oranı düşüktür

 Belli bir organda birikir veya tüm vücuda aynı şekilde

dağılmaz
 Biyolojik yarı ömürleri ve dolayısı ile etki
süreleri daha uzundur
 Dağılım hacmi (Vd)
 Alkol ve üre gibi maddeler tüm vücut
kesimlerine dağıldıkları için Vd değeri hemen
hemen gerçek dağılım hacmine eşittir
 Gevişenlerde rumen, atlarda da kör bağırsak
ilaçlar için depo görevi gördüğünden dağılım
hacmine katkıda bulunurlar
 Yeniden dağılım
 Yağda çözünürlülükleri fazla olan
(yağ/su dağılım katsayısı büyük)
ilaçlar öncelikle vücudun fazla damarlı
organ veya dokularında (beyin, kalp,
böbrek gibi) birikir
 Ama belli bir süre sonra bu ilaçlar
vücutta daha geniş bir hacim oluşturan
yağ dokuda birikirler
 Dolaşımdaki ilaç molekülleri yağa geçtikçe, damarlaşmanın yüksek
olduğu organlardan da kana ilaç molekülleri geçer
 Böylece ilaç yeni bir dağılım kalıbı gösterir
 Yeniden dağılım
 Bu durum aslında ilaçların etki yerinden
uzaklaşmasına ve etkinin azalmasına neden olur
 Yağ dokuya geçen ilaç buradan yavaş yavaş
salınarak metabolize edilir ve vücuttan dışarı
atılır
 İlaçların depolanması
 İlacın fiziko-kimyasal özellikleri depolanmada en
önemli faktör
 Depolanan yerlerde genellikle ilacın etkinliği
artar ama bazen kan düzeyi düştüğünden etkide
azalma da olabilir
 OK insektisitler, tiyopental yağda; arsenik, altın,
gümüş deri, tırnak ve kıllarda; kalp glikozidleri
kalp kasında depolanır
 İlaçların yağ dokuya geçmesi
 Yağ doku canlı ağırlığın ortalama % 15’i (%5-18)
 Yağda iyi çözünen ilaçlar yağ dokuda depolanır
 Burada depolanan ilaçlar plazma yoğunluğu düştüğünde
kana geçerek etkili kan yoğunluğunu devam ettirir
 Ancak yağ dokunun kanlanması oldukça az olduğundan
ilaçların bu dokuya giriş ve çıkışı oldukça yavaş olur
 Özellikle çevre kirletici ilaçlar (OK) yağ dokuda
tutularak zararsız hale getirilir
 İyon tuzağı
 Basit difüzyona elverişli yarı
geçirgen zarla ayrılmış ve
aralarında pH farkı bulunan iki
bölmeli bir sistemde herhangi
bir ilaç, iyonlaşmasına elverişli
tarafta daha fazla toplanır
 pH dağılım hipotezine göre
gerçekleşen bu duruma iyon
tuzağı adı verilir
 Bu hipoteze göre bazik ilaçlar
asidik pH’da; asidik ilaçlar
alkali pH’da toplanırlar
 İyon tuzağı
 HİS, HDS’ya göre daha asidik olduğundan
bazik ilaçlar hücre içinde, asidik ilaçlar
hücre dışında birikirler
 Parenteral uygulanmış olsa bile bazik ilaçlar mide
sıvısında yüksek oranda bulunurlar ve
zehirlenmelerin tanısında bu durumdan
faydalanılır
 İyon tuzağı
 Zehirlerin vücuttan uzaklaştırılmasında da iyon
tuzağı mekanizmasından yararlanılır
 Asit nitelikli maddelerle zehirlenmelerde sistemik
alkalileştiriciler verilerek HDS alkali hale getirilir
ve işetici ilaçlarla bu maddelerin dışarı atılması
sağlanır
 İyon tuzağı
 Sütün pH’sı (6.5-6.8) kana (7.4) göre düşük
olduğu için bazik ilaçlar süte yüksek
yoğunlukta geçerler
 Yeni doğanlarda ilaçların dağılımı
 Yeni doğanlarda toplam vücut suyu yüksek (%70-75)
 Aminoglikozidler, penisilinler vb. iyonize ilaçların
Vd’leri oldukça büyüktür, etkinlikleri ve etki süreleri
daha fazladır
 Taylar dışındaki yeni doğanlarda albümin miktarı düşük
olduğundan ilaçların serbest kısımları fazladır ve Vd
yüksektir
 Kan-beyin engelinin geçirgenliği fazla olduğundan
normalde BOS’a zor giren ilaçlar daha kolay girer ve
etkileri ile tehlikeleri artabilir
 İLAÇLARIN VÜCUTTA
UĞRADIĞI DEĞİŞİKLİKLER
Biyotransformasyon (BT)
 İlaçlar yabancı madde olarak kabul
edildiklerinden vücuda girdikleri andan
itibaren bir çok metabolik değişikliğe maruz
kalırlar
 Özellikle yağda çözünen maddeler vücutta büyük
ölçüde metabolize edilir
 İlaçların vücutta uğradıkları bu değişikliklere
BT ismi verilir
BT’nun amacı
 BT ile ilaçlar ve diğer maddelerin, genellikle
daha etkisiz, suda kolay çözünen ve
vücuttan hızla atılan maddelere
dönüştürülmesi amaçlanır
 Bu durumda BT’na biyoetkinsizleşme adı
verilir
 Ama bazen ilaçlar ve diğer maddeler BT ile daha
zehirli maddelere dönüşebilir (Örn. Kodein ve
heroinin morfine dönüşmesi)
 Bu durumda BT biyoetkinleşme adını alır
Biyoetkinleşme

 Bazı ilaçlar ön-ilaç veya etkisiz-ön madde halinde

bulunurlar veya bu şekilde formüle edilirler ve vücuda
girdikten sonra BT ile etkinlik kazanırlar
 Örneğin Vit D vücuda girince etkin madde olan 1,25
hidroksivitamin D’ye dönüşür; ampisilin vücutta etkin
olan talampisiline dönüşür
 Bazı ilaçlar da istenmeyen etkilerinin azaltılması için tuz
veya esterleri şeklinde uygulanırlar
 Örneğin steroid hormonlar; antelmentiklerin pamoat,
sipionat vb. esterleri
 Metabolit
 BT ile ilaçlardan oluşan bileşiklere metabolit adı
verilir
 Bir maddenin tümü BT’a uğramaz, bir kısmı da
değişmemiş halde kalır, bazı ilaçlar da (furosemid
gibi) vücutta pek değişikliğe uğramaz
 BT’nun sonucu
 İlaçların etkinlikleri değişir
 Moleküllerinde iyonize olabilen veya iyonize
olmamakla birlikte yağdaki çözünürlüklerini azaltan
gruplar şekillenir veya bu özellikleri sağlayan gruplar
bağlanır
 Böylece ilaçların yağ-su dağılım katsayıları küçülür
 Suda daha kolay çözünürler (daha polarize olurlar)
 Böbreklerden daha az emilir ve idrarla kolay atılırlar
 BT’a giren enzimler
 BT’a aracılık eden enzimlerin türü ve miktarı
genetik olarak kontrol edilir
 Örn. kedilerde UDP-glukronil transferaz aktif
olmadığından, bir çok BT tepkimesi
gerçekleştirilemez ve çok sayıda maddeye
duyarlılık gösterirler
 BT’a giren enzimler
 En fazla karaciğerde  Pankreas
 Akciğer  Dalak
 Böbrek  Kalp
 sindirim kanalı  Testisler
 burun mukozası  Plazma
 Göz  Alyuvarlar
 Beyin  Lenfositler
 Deri  Trombositler
 Adrenal bezler  Yumurtalıklar
 Plasenta vb.
 Karaciğerdeki BT enzimleri
 Karaciğer enzim miktarı
ve çeşitliliği açısından en
zengin organ
 Çünkü temel görevi
sindirim kanalından
emilen maddeleri vücuda
dağılmadan önce işlemek
 BT açısından en önemli
enzim grubu stokrom
p450
 Karaciğer enzimleri
 Karaciğerdeki enzimler yerleşim yerlerine göre
mikrozomik ve sitozolik enzimler olarak ikiye
ayrılır
 Bunlardan özellikle mikrozomal enzimler BT’da
önemli rol oynarlar
 Mikrozomal enzimler
 İlaç ve zehirlerin BT’da rol oynayan iki enzim
sistemi var:
 Stokrom p450 sistemi
 Flavin monooksijenaz sistemi

 İki enzim sistemi de esas olarak yabancı

maddelere bir hidroksil grubu aktarılmasına
aracılık ederler
 Stokrom p450 enzim grubu
 Karaciğer ve diğer doku-organlarda
ilaç ve zehirlerin BT’da çok önemli
role sahiptirler
 En fazla endoplazmik retikuluma
yerleşmiş veya zara bağlı halde
bulunurlar
 Özellikle Faz I tepkimelere aracılık
ederler
 Monooksijenaz içerdiğinden stokrom
p450 monooksijenaz olarak da
bilinir
 Tek bir enzim değil p450
proteinlerdeki aa’lerin sırasındaki
farklardan dolayı oluşan pek çok alt
tipi bulunan enzim topluluğudur
(CYP1, CYP2, CYP3…)
 Stokrom p450 enzim grubu
 Dehidrojenaz görevi yapan 2 flavoprotein:
 NADPH-stokrom p450 redüktaz (NADPH-stokrom c
redüktaz)
 NADH-stokrom b5 redüktaz
 2 hemoprotein:
 Stokrom p450
 Stokrom b5
 2 pridin nükleotid:
 NADPH
 NADH
Flavin monooksijenazlar (FMO)
 Flavin içeren monooksijenazlar da denir
 Elektronca zengin kükürt, azot, fosfor gruplarını
yükseltgerler
 Karaciğer yanında böbrek ve akciğerde de
bulunurlar
 FMO’ların aracılık ettiği reaksiyonların çoğuna
stokrom p450 de aracılık eder
 Akciğer enzimleri
 Enzim etkinliği düşük olmakla birlikte, geniş
yüzey alanı ve çok hızlı kan akımı nedeniyle
BT’da önem taşır
 Stokrom p450
 Katekol-o-metil transferaz (KOMT)
 Monoamin oksidaz (MAO)
 Prostaglandin sentetaz
 Aril hidrokarbon hidroksilaz (AHH)
 Anjiyotensin dönüştürücü enzim
 Böbrek enzimleri
 BT özellikle tubül epitel hücrelerinde
 Glutasyon-S-transferazlar
 Sülfotransferazlar fazladır
 Bu nedenle özellikle birleşme tepkimeleri oluşur
 Sindirim kanalı enzimleri
 Mukoza epitel hücrelerinde
mikrozomal ve mikrozomal
olmayan enzimler bulunmakta
 Duodenum enzim etkinliğinin en
yüksek olduğu yer
 Buradaki enzimler ilaçların ilk
geçiş etkisine maruz
kalmalarına neden olur
 Burun mukozası
 Bir çok BT enzimi var
 Ancak zehir vb. maddelerin kısa süreli kalmaları
ve küçük bir alan olması nedeniyle BT’da çok
önemli değil
 İlaçların BT’nu değiştiren faktörler
 Canlıya bağlı faktörler  İlaca bağlı faktörler
 Tür  Çözünürlük
 Yaş  Molekül büyüklüğü
 Genetik  pKa
 Cinsiyet  İyonlaşma durumu
 Beslenme durumu
 Gebelik
 Hastalık hali
 Enzim etkinliğini
değiştiren maddelerin
varlığı
 İlaçların BT yolları
 Faz I tepkimeler
 Yükseltgenme (Oksidasyon)
 İndirgenme(Redüksiyon)

 Kopma (Hidroliz)

 Faz II tepkimeler
 Birleşme (Konjugasyon, sentez)
 İlaçların BT yolları
 İlaçlar yükseltgenme ve indirgenme
tepkimeleri ile bir grup daha polar şekle
sokulur
 Kopma tepkimeleri ile ise eterleşme ve
esterleşme ile maskelenmiş olan polar grup
serbest hale gelir
 Birleşme ile de Faz I tepkimelerle polar hale
sokulmuş olan ilaç molekülü, başta karaciğerde
olmak üzere bir aa veya şeker ile birleştirilerek
daha polar hale getirilir
 İlaçların BT yolları
 Glutasyonla birleşme ürünleri daha ileri
aşamalarda bazen Faz III tepkimeler denilen
tepkimelere de maruz kalırlar
 Yükseltgenme tepkimeleri
 Yükseltgenme reaksiyonunda görev alan
enzimlerin çoğu karaciğer parenşim
hücrelerindeki ME’dir
 Ayrıca karaciğer ve diğer dokulardaki alkol
dehidrojenaz, aldehid dehidrojenaz, MAO vb.
mikrozomal olmayan enzimler de
yükseltgenmede görev alırlar
 ME ile gerçekleştirilen yükseltgenme
tepkimeleri
 Aromatik halka hidroksilasyonu
 Aril hidrokarbon hidroksilaz (AHH) aracılık eder
 PAH’ların BT’da önemli
 Epoksit oluşumu
 Epoksitler son derece etkin moleküllerdir
 PAH’ların BT’da önemli ve mutajenik, karsinojenik
etkilerinden sorumlu
 Yan zincir hidroksilasyonu (Alifatik hidroksilasyon)
 Barbitüratların BT’nu bu şekilde
ME ile gerçekleştirilen yükseltgenme
tepkimeleri
 N-, O- ve S-Dealkilasyon
 İlaç moleküllerindeki azot, oksijen ve kükürt atomlarına bağlı
alkil gruplarının yükseltgenmesi
 Aynı zamanda kopma tepkimelerine örnek
 Morfin, efedrin gibi maddelerin BT’u
 Kükürtsüzleşme (Desülfirasyon)
 Tiyo ve sülfidril grupları keto ve hidroksil gruplarına
çevrilirler
 Tiyopental pentobarbitale, paratiyon paraoksana bu şekilde
dönüşür
ME ile gerçekleştirilen yükseltgenme
tepkimeleri
 Sülfoksit oluşumu
 Tiyoeter grubu yükseltgenerek sülfoksit oluşur
 Fenotiazin grubları, aldikarb BT’u bu şekilde

 Oksidatif deaminasyon
 Amfetamin gibi maddeler bu şekilde BT’na uğrarlar
 N-oksidasyon ve N-hidroksilasyon
 Aromatik ve bazı ikincil aminler bu şekilde
ME ile gerçekleştirilen yükseltgenme
tepkimeleri
 Oksidatif halojensizleşme
 Karbon-halojen bağı kırılması en zor bağlardandır
 Aktif oksijen grupları bile kıramaz

 Ama karbon-hidrojen bağına girilerek dayanıksız bir

halohidrin oluşturulur ve bu madde
halojensizleşmeye uğrar
 Mikrozomal olmayan enzimler ile
gerçekleştirilen yükseltgenme tepkimeleri
 Alkollerin yükseltgenmesinde alkol dehidrojenaz ve
aldehid dehidrojenaz rol oynar
 Histamin diamin oksidaz (DAO) ile yükseltgenir
 Serotonin, adrenalin, noradrenalin gibi
nörotransmitterler MAO aracılığıyla yükseltgenirler
 Ksantin türevleri ksantin oksidaz ile ürik asite dönüşür
(Allopurinol gibi maddeler bu enzimi engelleyerek
damla hastalığının tedavisinde kullanılırlar)
 Karbontetraklorür gibi dayanıklı maddelerin
halojensizleştirilmesi de bazı bu tip enzimler sayesinde
 İndirgenme tepkimeleri
 Yükseltgenmeye göre daha seyrek
 Aldehid ve ketonların sırasıyla birincil ve ikincil
alkollere çevrilmesi
 Nitro ve azo gruplarının amin ve
hidroksilaminlere çevrilmesi
 Beş değerli arseniğin üç değerli arseniğe
indirgenmesi vb.
 İndirgenme tepkimeleri
 Aldehid ve ketonların indirgenmesi
 Azo grubunun indirgenmesi
 Nitro grubunun indirgenmesi
 Disülfür gruplarının indirgenmesi
 Kopma tepkimeleri
 Molekülden bir grubun kopması veya
moleküllerin kendilerini oluşturan daha küçük
kısımlara ayrılması
 Doku ve organlardaki esteraz ve amidazlar
aracılığıyla gerçekleşir
 Kopma tepkimeleri
 Hidroliz
 Bazı ester (-CO.O-) ve amid (-CO.NH-) bileşikler bu
şekilde ayrışır
 Esterazlar dörde ayrılır
 Arilesterazlar
 Karboksiesterazlar

 Kolinesterazlar

 Asetilesterazlar
 Kolinesterazlar
 Farmakolojik yönden en önemlil esterazlardır
 İki tiptir: Gerçek (özel) kolinesterazlar ve yalancı
kolinesterazlar (pseudokolinesterazlar)
 Gerçek (özel) kolinesterazlar MSS ve çevresel
sinirlerdeki sinaps ve kavşaklarda bulunurlar
 Yalancı kolinesterazlar (pseudokolinesterazlar) kan,
bağırsak duvarı ve deride bulunurlar
 Özellikle Ak’nin hidrolizinde rol oynarlar
 Ayrıca atropin, prokain vb. maddelerin indirgenmesine
aracılık ederler
 Kopma tepkimeleri
 O- ve N-Dealkilasyon
 Aynı zamanda yükseltgenmeye örnek
 Meperidin, amfetamin, efedrin bu şekilde

 Dekarboksilasyon
 Histidin, L-dopa, serotonin gibi yapılarında karboksil
grubu olan maddelerin bu grubunu kaybetmeleri
 Dekarboksilazlar aracılık eder
 Faz II tepkimeler
 İlaçların veya Faz I tepkimelerle oluşan
metabolitlerinin vücutta aa ve şekerlerden
daha önce hazırlanmış maddelerle
kenetlenmesi
 Tepkimeye birleşme, sentez veya
konjugasyon; oluşan metabolite de konjugant
veya birleşme ürünü denir
 Bu sayede ilaç son derece polar, suda kolay
çözünen metabolite dönüşür ve idrar ve
safrayla hızlı bir şekilde atılır
 Faz II tepkimeler
 Organik maddeler birleşme tepkimeleri sonucu
genellikle etkinlik ve zehirliliklerini kaybederler
 Bu nedenle birleşme tepkimeleri
etkinsizleştirme veya zehirsizleştirme
mekanizmaları olarak kabul edilir
 Ama morfin gibi bazı maddeler daha etkili
metabolitlere dönüşebilir
 Faz II tepkimeler
 Birleşme olaylarına aracılık eden enzimler başta
karaciğer olmak üzere vücudun tüm doku ve
organlarında bulunurlar
 Glukronik asitle birleşme dışında hepsine
mikrozomal olmayan enzimler aracılık eder
 Faz II tepkimeler
 Glukronik asitle birleşme
 Birincil, ikincil, üçüncül alkoller, karboksilik asitler,
birincil aminler vb. maddeler glukronik asitle
birleştirilerek vücuttan atılırlar
 Genellike UDP-glukronil transferaz aracılık eder

 Bu enzim kedilerde ve bazı balıklarda genetik

noksanlık sonucu aktif olmadığından bazı
maddelerin BT’u sağlanamaz
 Faz II tepkimeler
 Metilasyon
 Genellikle vücutta şekillenmiş maddeler bu şekilde BT’a uğrar
ve çoğunlukla etkin türevler şekillenir
 Aromatik ve alifatik aminler bu şekilde
 S-adenozilmetiyonin enzimi aracılık eder
 Sülfatla birleşme
 Fenol ve alkoller sülfat esterlerine dönüşür
 Çeşitli doku ve organların hücrelerinin sitozollerinde bulunan
sülfotransferazlar aracılık eder
 Bazı moleküllerin etkinliği (karsinojenite) artar
 Faz II tepkimeler
 Asetilasyon
 Yapılarında amino grubu olan maddeler N-
asetilasyona maruz kalırlar
 Asetil grubu asetil koenzim-A’dan gelir ve tepkimeye
N-asetiltransferaz aracılık eder
 İnsan, köpek ve tilkilerde bu enzimin eksikliği söz
konusudur
 Oluşan metabolitlerin suda çözünürlükleri azalır ve
zehirlilikleri artar (özellikle sülfonamidlerde önemli)
 Faz II tepkimeler
 Tiyosülfatla birleşme
 Siyanür iyonu mitokondriyal kaynaklı rodanaz enzimi
aracılığıyla tüyosülfatla birleşir ve zehirsiz metabolit
halinde atılır
 Glutasyonla birleşme
 Glutasyon (GS) glisin-sistein-glutamin’den oluşan
polipeptid
 Tepkimeye GS-s-transferazlar aracılık eder
 Oluşan metabolitler daha ileri yükseltgenme, hidroliz
vb. tepkimelere de uğrayabilirler (Faz III tepkimeler)
 Faz II tepkimeler
 Amino asitlerle birleşme
 Aromatik karboksilik asitler, aril asetik asitler vb. bazı
asitler vücutta aa.lerle tepkimeye girerler
 En çok katılan aa glisin’dir

 İnsan ve maymunlarda glutamin, kanatlılarda ornitin,

safra asitleriyle birleşme durumunda taurin de
tepkimeye katılır
 Tepkimeye ligazlar ve N-asetiltransferazlar aracılık
eder
Yeni doğanlarda ilaç kullanımı ve BT
 Yeni doğanlarda özellikle yükseltgenme yapıcı ve
glukronik asitle birleştirici enzimler eksik
 Bu nedenle ilaçların yarı-ömrü uzar
 Doz aralığının genişletilmesi gerekir
 ME etkinliği zayıf veya iyi gelişmemiş yeni doğanlarda
hidroliz (prokain), hidroksillenme (barbitüratlar,
fenitoin), asetillenme (sülfonamidler), glukronik asit ve
glisinle birleşme (salisilatlar), demetillenme (kodein),
indirgenme (protonsil) tepkimeleri son derece yavaştır
Yeni doğanlarda ilaç kullanımı ve BT
 Hayvanların çoğunda ilk 3-4 haftada ME etkinlik
yetişkinlere ulaşır
 Hatta atlarda ilk 1 haftada UDP glukronil
transferaz etkinliği yeterli düzeye erişir