BRIC View 리뷰논문요약

BRIC View 2016-R06

종양 관련 대식세포: 기전부터 치료까지

손 조 은

The Hospital for Sick Children, University of Toronto

E-mail: joe8601@gmail.com

요약문

종양 미세 환경은 종양이 악성 종양으로 변화하는 과정 중에 암세포와 함께 발달하며

암세포의 지지층을 제공해주는 복잡한 세포 생태계이다. 종양 부위로 모이게 되는 여러 면역
세포들 중에서 특히 대식세포는 암 발달 전 과정에서 풍부하게 나타나는 세포이다. 임상
연구나 생쥐를 활용한 연구에서 대식세포는 일반적으로 암을 촉진하는 역할을 하는 것으로
나타났다. 원발성 종양 (Primary tumor)에서, 대식세포는 종양의 혈관 신생성을 자극하고 암
세포의 침윤, 이동능 및 혈관 내 침윤을 증가시킨다. 전이 과정에서 대식세포는 전이 부위를
준비시키며, 암 세포의 혈관 외 탈출, 생존 및 지속적인 성장을 촉진한다. 또한 대식세포는
암의 진행 과정이나 항암 치료 이후의 회복 과정에서 발생하는 자연살해세포(Natural Killer, NK
cell)나 T 세포의 암세포 공격을 막는 등 면역억제 역할을 하기도 한다. 전임상 시험이나 초기
임상 시험에서 보여진 이러한 암 촉진 역할을 표적으로 한 치료제의 성공은 암 치료에 있어서
대식세포가 매력적인 표적이 될 수 있음을 제시한다.

Key Words: 암, 면역, 대식세포

본 자료는 Tumor-Associated Macrophages: From Mechanisms to Therapy. Immunity, 2014; 41(1): Pages 49-61 의 논문을
한글로 번역, 요약한 자료입니다.

목 차
1. 서론
2. 원발성 종양에서의 대식세포: 암의 시작
3. 종양 관련 대식세포 (Tumor-Associated Macrophage; TAM)의 기원
4. TAM의 암촉진 작용 기전
5. 전이 부위의 대식세포
6. 치료용 표적으로써의 대식세포
7. 전망

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1. 서론

암은 시작 시점부터 면역체계와 싸운다. 이러한 세포간의 교전은, 초기에는, 대식세포나

비만세포(Mast cell)와 같은 선천적 면역 세포에 의해 일어난다. 그러나 물론 암 발생 초기에도
T세포와 같은 후천적 면역 세포들에 의한 교전이 일어나게 된다. 대식세포는 종양 미세 환경 내에서
가장 풍부한 정상 세포이다. 많은 연구 결과들이 대식세포는 시험관 연구에서 알려진 암세포 사멸
역할 보다, 원발성 종양이나 전이 부위에서 종양 촉진 역할을 한다는 것을 보여준다. 또한
대식세포는 혈관 신생성, 암세포 침윤, 이동능 및 혈관 내 침윤 등과 같은 양의 진행에 관련된
중요한 특징들을 촉진시키며, 뿐만 아니라 전이 부위에서 암 세포의 혈관 외 탈출 및 계속적인
성장도 촉진한다. 이러한 일련의 암 촉진 활성들은 대식세포의 구분 가능한 부분 집단에 의해
일어난다. 이러한 결과들과, 대식세포의 제거가 암의 진행과 전이를 억제하였다는 연구결과는 암과
면역세포와의 싸움이 악성 형질을 얻는데 필수적이다는 것을 보여준다. 결론적으로 대식세포는 암
치료를 위한 중요한 표적이 될 수 있다는 것을 보여준다. 본 총설논문에서는 다양한 대식세포 부분
집단의 기능, 암의 진행을 촉진하는 암세포와의 상호작용 및 대식세포의 면역 조절 기능 등에 대해
논할 것이다. 우리는 종양 미세 환경의 대식세포를 제거하거나 재분화 시키는 것이 암의 치료를
위한 중요한 방법이 될 수 있음을 제시한다.

2. 원발성 종양에서의 대식세포: 암의 시작

종양은 발암유전자 혹은 암 억제 유전자에 발생하는 돌연변이에 의해 악성으로 진행된다.

비록 대다수의 암 연구들이 이러한 변화에 초점을 맞추어왔고, 대부분의 치료제들이 암 세포에
직접적으로 작용하지만, 종양 미세 환경에 존재하고 있는 악성이 아닌 세포들이 종양과 함께
발달하며 종양의 악성 형질에 중요한 도움을 주고 있다라는 것이 확실해졌다. 사실 여러 종류의
자극에 대응하는 지속적인 염증 작용에 의해 신체 전체적이거나 국소 환경 염증이 암 촉발 역할을
하게 된다. 염증반응은 항상 IL-6, TNF-α 및 IFN-γ와 같은 물질의 분비를 통해 상당한 양의
대식세포를 불러들인다. Deng와 연구진이 진행한 연구에서 항염증성 전사인자인 Stat3를
대식세포에서 제거하였을 때, 대장에서 만성적인 염증 반응이 나타났으며, 전이능이 있는 대장암을
유발하였다. 또한 항염증성 사이토카인인 IL-10의 결손은 발암인자에 의한 대장암 발생을
증가시켰다. 이러한 염증은 돌연변이를 유발하는 미세환경을 조성하여 암을 유발하게 된다. 또한,
대식세포의 일종인 랑게르한스 세포 (Langerhans cells)나 수지상 세포 (Dendritic cells)는 피부암
발생을 촉진하는 것으로 밝혀졌다. 대식세포는 성장 인자 및 사이토카인 들을 생성하여 상피세포
(Epithelial cell)들을 자극하여 암과 연관이 있는 돌연변이를 자연스럽게 획득하게끔 한다. 방대한
연구 결과들은 대식세포가 염증의 주요 매개 체계로 작용하여 암을 유발한다는 것에 대해 보여주고
있다. 그러나 몇몇 특정한 염증발생 상황에서 대식세포들이 아직 암이 되지 않은 변종 세포들을
죽임으로써 암 억제 작용을 나타내는지에 대한 것은 확실하게 제시되어 있지 않다.
이러한 암 유발 염증 반응에 속해있는 대식세포들은 면역적으로 활성화되어 있다. 그러나
일단 암이 발생하게 되면, 대식세포들은 암을 촉진하도록 재 설정된다. 암이 양성 종양에서

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전이능이 있는 악성으로 발달하는 과정에서, 종양 미세 환경은 여러 성장인자와 사이토카인에 의해
1형 보조 T 세포 (Th1) 형태의 염증 반응에서 Th2 형태의 면역 환경으로 변화하게 된다. 이 변화는
여러 염증 세포나 암세포가 분비하는 IL4, CSF1(Colony stimulating factor)와 같은 여러 인자들에 의한
대식세포의 변화를 야기한다. 계속 성장하고 싶어하는 종양 조직은 계속적으로 돌연변이와 후성적
변화를 필요로 하며, 이로 인한 여러 인자들의 생성이 대식세포들을 변화하게 만들며, 또한 새로운
단핵구들을 끌어들인 후 그들을 암 촉진 세포로 재분화 시켜 계속 성장하기 위한 도구로
사용한다고 얘기할 수도 있다.

3. 종양 관련 대식세포 (Tumor-Associated Macrophage; TAM)의 기원

최근에 밝혀진 연구에서는 조직에 상주하고 있는 대식세포들은 오직 골수 (Bone

marrow)에서만 기원한다는 전통적인 사실이 옳지 않다고 제시하고 있다. 사실 조직에 존재하는
대식세포는 대부분이 난황낭 (Yolk sac)의 기원 세포에서 발생한다. 대조적으로 병원균에 대한 반응과
관련이 있는 대식세포들은 순환하고 있는 골수 단핵구에서 유래된다. 이렇게 대식세포들의 기원이
서로 다름에 따라 TAM이 골수세포 유래인지 여부에 의문이 들기 시작하였다. 서로 다른 대식세포의
기원과 반응에 대한 증거가 생쥐 신경교종 (Glioma) 연구를 통해 밝혀졌으며, 종양 미세 환경에서
난황낭 유래 및 골수 유래 TAM이 모두 존재하며, 항-대식세포 치료제에 서로 다르게 반응한다는
것이 제시되었다. 뿐만 아니라 최근 여러 연구에서 여러 가지 종양에 존재하는 대부분의 TAM이
순환하는 단핵구의 Ly6C+ 집단에서 유래했다는 결과가 제시되었다. 또한 이러한 단핵구들이
골수에서 직접적으로 유래하는 것이 아니라 골수외조혈 (Extramedullary hematopoiesis)에 의해 특히
비장에서 생성되어, 단핵구의 저수지 역할을 함으로써 종양 조직으로의 공급을 빠르게 한다는
논의도 있었다. 그러나 최근에 진행된 연구에 의하면 TAM을 생성하는데 있어서 비장의 역할은
미비하며 골수 유래 단핵구들이 우선적인 근원지라는 것을 밝혔다.
CSF1은 대식세포의 분화 계통을 조절하는데 중요한 인자이며, 대식세포를 끌어들이는
역할도 한다. CSF1의 농도가 높은 종양은 예후가 좋지 않으며, CSF1는 종양 부위 최전선에 있는
조직에서 발현이 발견된다. 이러한 임상에서의 상황과 유사하게 여러 암 모델에서 CSF1 유전자의
손실은 TAM의 상실로 인해 암 발생의 지연 (자궁경부암), 암 진행의 지연 (유방암, 췌장암), 암
전이의 지연 (유방암)의 결과를 낳았다. 이와 유사하게, 항체, 약물 및 상보적 서열의 RNA를 통한
CSF1R 신호 체계의 저해는 이종이식 및 유전자 조작 발암 모델에서 암의 악성화에 영향을 끼쳤다.
그러나 위에서 언급한 치료 전략들은 순환기 전체적인 효과도 나타내기 때문에 이러한 치료
효과들이 대식세포의 분화 계통에 영향을 미쳐서 인지, 종양 내 TAM의 생존 및 유입을 직접적으로
저해하여 생긴 효과인지를 결정하기 어렵다. 발암유전자 삽입으로 인한 자연발생적 유방암 생쥐
모델 (PyMT mouse model)을 통해 진행된 연구에서, 유선 상피세포에서 과발현된 CSF1이
대식세포의 유입을 증가시켰으며, 암의 발생을 가속화시켰다. CSF1의 기능을 결손시킨
돌연변이에서는 암의 진행이 둔화되었고, 전이가 감소되었다. CSF1이 결손된 PyMT 유방암 모델
생쥐에 유전적으로 VEGFA를 증가시켰을 때 대식세포의 유입이 증가되었으며, 혈관 신생성이
회복되었고, 암의 진행과 악성화가 가속화되었다. VEGFA는 대식세포 전구체들을 끌어들이며, IL4의

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영향 하에서 TAM으로 분화된다. 이러한 결과들은 CSF1과 VEGFA가 각각 독립적인 대식세포
모집자가 될 수 있다는 것을 보여준다. 이런 효과들은 단핵구를 모집하거나, 이미 모집된 혹은
조직에 상주하고 있는 세포들의 증식을 증가시키는 방법을 통해 이루어질 수 있다. 이러한 성장
인자들은 국소부위에서 생성되는 키모카인 (Chemokine)과 협업함으로써 세포들의 모집과 유지를
진행한다. 이러한 키모카인의 제거는 단핵구 및 TAM의 결손을 유발하며, 결과적으로 암의 악성화와
성장을 저해하게 된다.
많은 암에서 특히 초기 단계의 대식세포의 기원은 아직 확실하지 않으며, 대장암과 같이
여러 미생물에 노출되는 환경과, 상대적으로 균의 노출이 적은 조직에서 대식세포의 모집 및 분화는
차이가 날 것이다. 그럼에도 불구하고 TAM의 기원과 모집, 유지 및 분화 등에 대한 내용은
흥미로운 부분이며, 작용 기전을 이해하는 것은 암을 촉진하는 대식세포 집단의 모집을 표적하는
치료요법의 가능성을 열어줄 것이다.

4. TAM의 암촉진 작용 기전

미세환경이 종양의 성장에 도움을 주는 방법으로 혈관의 구축을 통해 산소와 영양소 및

노폐물의 처리를 용이하게 하는 방법이 있으며, 이는 혈관 신생성 스위치 (Angiogenic switch)라고
불리고 종양이 일정 크기 이상으로 성장하는데 필요로 한다. CSF1에 의해 조절되는 대식세포는
VEGF 발현의 조절을 통해 PyMT 생쥐 모델에서 이 스위치를 조절하며, 대식세포 유래 WNT7b는
혈관 내피세포를 자극하여 VEGF의 발현을 증가시키고 혈관 신생성을 증가시킨다. 혈관 신생
대식세포의 분석 결과 이들은 TIE2를 발현하는 것으로 밝혀졌으며, 다양한 모델에서 유전적으로 이
부분집단을 없애주었을 때 혈관 신생성이 저해가 되었다. Tie2를 발현하는 대식세포들은 TIE2
리간드인 ANG2를 발현하는 혈관 내피세포를 통해 혈관 표면에 정렬한다. ANG2와 Tie2를 표적하는
것은 이러한 대식세포-혈관벽의 결합을 막아서 혈관 신생성을 저해하게 된다. 이 외에도 여러 동물
모델, 특히 이종이식 모델에서 TAM이 혈관 신생성에 영향을 준다라는 많은 보고들이 있다.
이렇게 혈관 벽을 따라서 정렬해 있는 TIE2를 발현하는 대식세포 집단은 암세포의 혈관 내
침윤과 같은 또 다른 악성 형질을 촉진한다. 실제로 대식세포는 암세포에서 분비되는 CSF-1과
대식세포 유래 EGF 등과 같은 성장인자들의 근거리분비 (Paracrine)를 통해 암세포의 이동 및
침윤의 방향을 조절한다. 이는 암세포의 대식세포로 하여금 콜라겐 줄기를 따라 혈관벽 근처에
무리를 이루도록 한다. 혈관벽에 도착하게 되면, 대식세포는 암세포가 탈출하도록 탈출구를
열어준다. 또한 대식세포는 암세포의 침윤을 촉진하는 Osteonectin (SPARC), Cathepsin 및 TGF-β
등을 발현한다. 이렇게 암을 촉진하는 대식세포의 특징은 암세포의 침윤 능력을 증가시키는 것뿐만
아니라, 혈관의 밀도 또한 증가시킴으로써, 순환하는 암세포의 수를 증가시키고 전이 또한
증가시키는 이중 효과를 나타나게 된다 (그림 1). 결론적으로, TAM의 제거는 순환하는 암세포의 수를
감소시키고 암의 전이를 억제하게 된다. 중요한 것은, 대식세포, 혈관 내피 세포 및 암세포로
이루어진 구조물 (전이성 종양 미세 환경, TMEN)은 조직학적 절편에서 확인이 가능하며, 인간
유방암 조직에서 전이 여부를 예측하기 위해 사용될 수 있다.

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그림 1. 원발성 종양에서의 TAM은 종양의 악성화를 촉진함

일단 혈관신생성 스위치라는 큰 장벽을 넘어서게 되면, 종양은 급격히 악성으로 변화하여

침윤능이 증가되며, 이는 증가된 획득 면역(acquired immune)과의 싸움과 관련이 있다. 이러한 면역
억제의 일부는 대식세포와 그 전구체뿐만 아니라 조절 T 세포 (regulatory t cell) 및 암세포 관련
면역회피와 관련이 있다.
대식세포와 수지상세포는 MHC-I 분자들을 발현하며, 이는 항원을 T세포에 전달하는데
관련이 있다. 그러나 대식세포는 HLA 분자 또한 발현할 수 있으며, 이는 NK 세포와 활성화된
T세포의 일부 집합의 활성화를 억제하는 역할을 한다. HLA-G 음성인 종양들은 골수성 세포들의

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HLA-G에 의존한다. 단핵구, 대식세포 및 수지상세포 에서 발현되는 HLA-G에 의해 림프절에서의
CD8 양성 T세포의 활성화가 저해된다. 단핵구와 대식세포는 LILRB 저해 수용체 족 (LILRB inhibitory
receptors family)을 자체적으로 발현할 수 있으며, 이는 HLA-G와 결합하여 IL-10 및 TGF-β1을
분비하여 면역 억제 형질을 획득한다. 그러나 TAM에서의 이러한 억제능 수용체나 HLA 리간드의
발현 및 이들이 TAM의 면역 억제 기능에 어떤 영향을 미치는지는 아직 밝혀지지 않았다.
이러한 MHC 분자들뿐만 아니라, 대식세포는 예정 세포 사멸 단백질 저해 수용체 (PD-1)의
리간드 및 세포 독성 T 림프구 항원 4 (Cytotoxic T-lymphocyte antigen 4, CTLA-4)를 발현한다. PD-1
및 CTLA-4의 활성화는 직접적으로 TCR 및 BCR 신호 전달 체계를 저해하며, 또한 T 세포의 세포
주기를 조절하여 그들의 세포 독성 기능을 저해한다. PD-1의 리간드인 PD-L1과 PD-L2는 각각 다른
세포들에게서 발현된다. PD-L1은 면역 세포들에게서 발현이 되며, PD-L2의 발현은 항원표출세포
(Antigen presenting cell, APC)에서만 나타난다. PD-L1과 PD-L2의 발현은 TAM과 골수유래억제세포
(MDSC: myeloid derived suppressor cell)에 의해 조절되며, 최근 보고에 따르면 MDSC와 TAM은
저산소성 종양 조직에서 HIF-1a 신호체계의 결과로 PD-L1의 발현을 증가시킨다고 알려졌다. 또한
교모세포종 환자의 혈액에서 분리한 단핵구에서 건강한 정상인의 단핵구보다 더 높은 PD-L1 발현이
확인되었으며, 정상인의 단핵구에 교모세포종 암세포를 키운 배지를 처리하면 PD-L1의 발현이
증가된다는 것 또한 확인되었다. 골수 유래 수지상세포를 PD-L1 저해 항체와 배양하였을 때,
활성화가 저해되었으며 IL-10의 발현이 유도되었고, 같이 배양된 CD4 양성 T세포의 활성화를
억제한다. 그러나 많은 수의 종양미세환경 세포들이 PD-L1을 발현하기 때문에 동물 모델에서
면역작용세포들의 억제에 대한 TAM PD-1 리간드 발현의 특이적인 영향을 규명하는 것은 아직 도전
과제로 남아있으며, PD-1과 PD-1 리간드 신호 체계가 TAM의 면역 억제 활성에 기여하는지 여부
또한 확실히 밝혀지지 않았다.
CTLA-4의 리간드인 B7-1과 B7-2는 APC들에서 다르게 발현된다. B7-2는 낮은 정도의 발현이
지속적으로 나타나며, 활성화 시에만 증가되지만, B7-1은 APC의 활성화 시에만 발현된다. B7-1과
B7-2는 T세포의 공조자극 수용체 CD28의 리간드이기도 하지만, CTLA-4와 더 강하게 결합한다.
이렇게 다른 결합 친화성은 리간드 결합에 대한 직접적인 경쟁이 면역 억제를 설명하는 기전임을
설명한다. TAM의 B7-1과 B7-2 두 가지 분자 모두 염증성 대식세포에서 발현되며, 항염증성
대식세포에서는 발현이 감소되어있다. CTLA-4의 리간드들은 몇몇 인간 종양조직과 면역
세포들에게서 발현된다. 수지상세포-T세포 면역 접합부 연구에서 나온 근거들에 따르면 CTLA-4와
B7 리간드들의 상호작용은 T 세포를 저해하는 것뿐만 아니라 수지상세포의 면역 억제적 형질을
유도한다.
B7-HA는 상대적으로 새롭게 밝혀진 B7 계열 분자이며, T세포의 활성화를 억제하는 것과
관련이 있고, TAM에서 발현된다. B7-H4의 수용체는 아직 밝혀져 있지 않다. 인간 난소암의 TAM에서
발현되는 B7-H4는 항원 특이적인 T세포의 활성화를 억제한다. 뿐만 아니라, B7-H4의 저해는 TAM의
자극 기능을 회복시키며, 종양의 퇴화에 기여한다. 또한 TAM에서의 B7-H4의 발현은 폐암과 위암의
임상 진행 단계와 관련이 있다고 밝혀졌다.
TAM은 자연 조절 T세포 (nTreg)을 종양 미세환경으로 끌어들이거나, 또한 CD4+ 조절 세포
(iTreg)을 활성화 시키고 그들의 생존을 지속시키는 과정을 통해, CD4+ 및 CD8+ T세포의 작용자

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기능을 직접적 혹은 간접적으로 억제하는 여러 가지 사이토카인, 키모카인 및 효소들을 분비한다.
TGF- β와 IL-10은 Foxp3라는 중요한 조절 전사인자를 증가시켜 CD4+T세포의 조절 기능을 유도한다.
인간과 생쥐 종양의 TAM은 IL-10과 TGF- β를 발현한다는 것이 확인되었다. 대장 면역 체계의
대식세포들은 IL-10과 TGF- β의 발현을 통해 iTreg 세포를 활성화 시키며, 또한 IL-10을 발현하는
항염증성 인간 대식세포들이 iTreg 세포의 유도를 담당한다는 것이 밝혀졌다. 뿐만 아니라, 신장암
조직에서 분리한 TAM은 CD4+T세포의 CTLA4 및 Foxp3의 발현을 유도한다. TGF-β와 IL-10은 또한
T세포의 기능을 직접적으로 조절하기도 한다. TGF-β는 세포독성 T림프구, Th1, Th2 CD4+T세포 등을
억제하며, IL-10은 Th1 및 Th2 CD4+ T세포의 보조 기능을 저해한다.
TAM은 종양 미세 환경의 L-아르기닌을 고갈시켜 T세포의 활성을 억제한다. 산화질소
합성효소 (NOS)와 아르기닌 분해효소1 (ARG1)은 L-아르기닌 이용 효소들로, 염증성 및 항염증성
대식세포들의 활성화 단계에서 다르게 분비된다. TAM은 인간 및 생쥐 종양 조직에서 종양 미세
환경으로 ARG1을 분비한다. ARG1은 L-아르기닌을 요소와 L-오르니틴으로 대사시켜 종양
미세환경에서 이를 고갈시킨다. L-아르기닌은 T세포의 활성에 필요하다. ARG1의 발현은 M2
대식세포라고 불리는 항염증성 대식세포의 특징으로 여겨진다.

그림 2. 종양 촉진 대식세포의 면역 작용 세포 저해 기전

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 TAM의 세포 표면 수용체 발현, 분비되는 사이토카인, 키모카인과 효소들 분비는 이들이
종양 미세 환경에서 Treg 세포 모집 및 활성화와 면역 작용 세포들을 억제하는데 중요한 역할을
한다는 것을 제시한다 (그림 2). 그렇지만, 아직 많은 부분이 밝혀져 있지 않으며, 대부분의 실험들이
바이러스를 사용하거나 다른 후생적 특성들이 변화하여 내재적 면역성이 있는 단순화된 종양 이식
모델을 사용하기 때문에 연구에 어려움이 있다. 이러한 면역 억제 기전을 보다 더 이해하기
위해서는 종양의 발달에 따라 면역 반응을 확실히 추적할 수 있는 자체적인 실험 모델이 필요로
한다. 이러한 실험 모델은 항원의 표지 및 단핵구와 대식세포들이 면역 억제 작용에서 담당하는
역할을 이해하도록 할 것이다.

5. 전이 부위의 대식세포

종양이 원발성 암 발생 부위에서 탈출하게 되면, 그들은 림프계 및 순환계를 통하여 다른

부위들로 이동하여 전이하게 된다. 이러한 부위들은 암의 종류에 따라 다르며, 예를 들어 유방암은
주로 뼈, 폐 및 뇌로 전이된다. 선진국에서 고형암으로 인한 사망의 약 95%가 전이에 의한 것임을
볼 때 이 과정을 이해하는 것은 중요하다. 단핵구와 대식세포는 전이를 촉진하는 역할에 있어서
전이 부위를 준비시키는 것과 암세포의 혈관 외 탈출, 생존 및 계속적인 성장 모두에 있어서
중요하다. 심지어 암세포가 도착하기 전에도, 전이의 빈도나 전이된 암조직의 성장은 전-전이틈새
(Premetastatic niche)라고 불리는 부위의 형성을 통해 순환하는 암세포의 유도를 증가시킴으로써
원발성 종양에 의해 영향을 받는다. 이 틈새는 Lysyl Oxidase (LOX)와 S110A에 의해 모집되는
Cd11b+ VEGFR- 골수성 세포로 이루어져 있으며, 이것을 억제하였을 때 이 틈새의 형성이 저해된다.

그림 3. 대식세포의 암 전이 촉진 기전

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 폐 전이에 대한 연구들에서 암세포들이 표적 부위에 도착하게 되면, 혈소판들과 함께
미세응고물을 형성하여 표적 조직의 혈관들을 끌어당긴다. 이를 통해 종양 세포는 CCL2를 분비하여
CCL2 수용체인 CCR2를 발현하는 Ly6C 단핵구들을 모집하며 또한 이 응고물은 혈관 내피세포의
VECM1을 증가시켜 단핵구들의 응집을 증가시킨다. 이렇게 모인 단핵구들은 VEGF의 발현을 통해
혈관 투과성을 증가시켜 암세포의 혈관 외 탈출을 증가시킨다. 이와 같은 맥락으로, CCR2를
저해하게 되면 암세포의 혈관 외 탈출을 막으며, 전이를 감소시킨다. 이러한 단핵구들은 CCR2+,
VEGFR1+, Ly6c-, F4/80+ 전이 관련 대식세포 (Metastasis associated macrophage, MAMs)로 분화한다
(그림 3). 유전적 및 화학적 방법으로 이 MAM 집단을 제거하게 되면 암세포의 전이 및 성장뿐만
아니라 심지어 이미 전이가 된 이후에도 억제 효능을 나타낸다. 골수세포는 또한 TGF- β 신호의
저해를 통해 MET (Mesenchymal-to-Epithelial Transition)와 암세포 성장을 촉진한다.
많은 암세포들, 특히 유방암과 전립선암은 골전이가 일어난다. 이 과정에서 단핵 식세포
계열인 파골세포가 중요한 역할을 한다. 이 세포는 전이 세포에 의해 활성화되어 뼈를 분해하고
성장인자를 분배하여 악순환을 낳는다.

6. 치료용 표적으로써의 대식세포

대식세포는 그들의 다양한 기원, 주변 환경 및 자극에 대한 반응을 반영하듯이 유난히 각

기능에 대해서 다양한 모습을 보인다. 면역반응에 있어서 대식세포의 기능을 2가지로 구분해볼 수
있다. 첫째는 IFN-γ, TNF-α 및 TLR4 활성화에 반응해 활성화된 대식세포는 iNOS와 같은 기전을
통해 병원균을 죽일 수 있으며, 두 번째로 그 대신에 IL-4와 IL-13에 의해 활성화되는 대식세포는
기생충이나 천식에 대응하며, 활성화된 대식세포가 M1, 대체 활성된 대식세포가 M2로 명명되었다.
TAM 또한 이러한 방법을 따라서 종양 사멸 (M1), 종양 촉진 (M2)로 불려질 수 있다. 그러나 이러한
양분화된 개념이 매력적으로 보이지만, 서로 다른 암의 종류에서 다른 생물학적 반응을 나타내는
TAM의 다양한 형태에 대한 보고들은 이러한 정의에 한계가 있다고 제시하고 있다. 뿐만 아니라
대용량 전사인자 분석을 통한 대부분의 연구들에 따르면 대식세포가 M1과 M2 두 가지의 지표를
모두 발현하며 다양한 표현형을 가진다고 한다. 또한 M1과 M2 대식세포를 특이적으로 제거하여
역할을 밝힌 확실한 연구 결과가 없다는 점에서 그들이 암 촉진에 미치는 영향은 아직 밝혀지지
않았다고 할 수 있다. 하지만 TIE2+나 MAM과 같은 특이적인 하위 그룹을 제거한 실험에서는
대식세포가 혈관신생성이나 전이성 파종과 같은 특이적인 기능에 미치는 영향에 대해서 제시할 수
있었다.
현재까지의 대식세포를 표적으로 한 치료 전략은 대식세포의 분비기능과 면역 억제를
저해하거나, 그들의 항암 활성을 촉진하는 것에 국한되어있다. 최근 몇몇 연구들은 이러한 전략이
치료에 효과가 있다는 것을 제시하고 있다. 현재까지 치료법 중 주요한 전략은 CSF1 신호체계를
저해하여 암의 진행과 전이를 막은 연구와, CSF1 수용체 중화 항체 및 저분자 저해제를 통해 CSF1
신호를 저해한 연구에 기반하고 있다. 놀랍게도, CSF1R를 저해하였을 때 생쥐 모델에서 종양의
크기가 비약적으로 감소하였다. CSF1R의 저해는 TAM을 사멸시키지 않고, GM-CSF에 의해 조절되는
항암 활성을 가지는 상태로 변화시켰다. 이와 유사한 결과가 자궁경부암과 유방암 모델에서도

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발견되었다. CSF1R를 표적하는 저분자 저해제는 TAM의 일부 집단을 제거하였고, 화학적 항암요법에
대한 반응성을 비약적으로 증가시켰다. 이 효과는 종양의 회복 시기에 대식세포의 면역억제를
줄여준 것에 일부 기인한 것으로 보인다. TIE2+ TAM은 혈관치료제의 효과 또한 저해하기 때문에
이러한 개선 효과는 화학적 치료요법에만 제한되지 않고 혈관치료제에 대한 반응성 또한
비약적으로 증가시킨다. 대식세포는 단일 항체 치료제의 효과를 증가시키기도 한다. 또한 항암제
Trabectedin는 단핵구와 대식세포를 직접적으로 죽이며, 생쥐 모델에서 암에 대한 억제 효과를
보였다. 유사하게도, amphotericin B는 대식세포를 통한 신경교종 종양 개시세포 (tumor initiating cell)
억제를 증가시킨다. 이러한 사례들을 종합해볼 때 대식세포를 재분화시키거나 파괴하는 것이 인체
암 치료를 위한 중요한 복합요법이 될 수 있음을 뒷받침한다.

7. 전망

본 논문에서 우리는 TAM은 조직으로 침투하는 상피조직들로 인한 조직 파괴에 반응하여

면역반응을 억제하는 것을 통해 대식세포가 조직 발달과 치료에서 담당하는 역할을 재현한다는
것을 보여주었다. 비록 많은 하위집단이 다른 종양 촉진 기능을 가진다고 정의되고 있지만, TAM의
유전자 탐색 연구는 우리의 이러한 가설을 뒷받침 해준다. 언급하였던 전임상 연구 결과들은 TAM을
제거나 재분화의 방법으로 표적하는 것이 암 치료에 도움을 줄 수 있다고 제시해준다. 이 정상
세포들은 암세포처럼 증가된 돌연변이 발생을 통한 약물 저항성을 보이지 않기 때문에 TAM을 통한
접근은 매력적인 방법이 될 수 있다. 물론 CSF1R 신호체계 표적을 통해 종양 촉진 대식세포를
제거하는 임상 시험이 진행되고 있기는 하지만, 이렇게 대식세포 전체에 대한 치료적 접근은 전신
독성을 야기할 가능성이 있다.

그림 4. 항암 대식세포로의 교정

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 그리고 외부로부터 모집된 대식세포와 상주하고 있던 대식세포의 기원이 다르다는 것을
발견한 것은 TAM이나 MAM을 특이적으로 표적하는 정교한 치료 방법이 가능하다는 것을
제시해준다. 중요한 점은 다른 종류의 암에서 다른 하위 집단의 대식세포에 대해 정의하는 것이
이렇게 진보된 치료를 위해서 필요하다. 또 다른 흥미로운 치료적 접근은 대식세포의 면역 억제
효능 제거를 통해 화학 요법이나 면역 요법에 대한 반응성을 증가시키는 것이다. 이 분야에서,
전임상 시험 결과들은 (그림 4) 몇몇 전략들이 이미 개발된 항암 기법들과 조합되어 더 나은 효과를
보일 수 있다는 것을 보여준다. 전체를 아우르는 새로운 치료법 개발을 위해서는 대식세포가 면역을
조절하는 세부 기작에 대한 더 심도 있는 연구가 필요하다.

The views and opinions expressed by its writers do not necessarily reflect those of the Biological Research Information Center.

손조은(2016). 종양 관련 대식세포: 기전부터 치료까지. BRIC View 2016-R06.

Available from http://www.ibric.org/myboard/read.php?Board=report&id=2483 (Mar 15, 2016)

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