Neutropenia u dzieci

Katedra i Klinika Pediatrii, Hematologii i

Onkologii Dziecięcej
w Zabrzu
Śląskiego Uniwersytetu Medycznego
w Katowicach
 Leukopenia

Leukopenia to spadek całkowitej liczby

krążących leukocytów poniżej 4000/μl.

Może być spowodowana zmniejszeniem

się liczby jednej lub kilku specyficznych
grup leukocytów na skutek różnorakich
przyczyn.
 Limfocytopenia
Limfocytopenia występuje relatywnie rzadko.
Najczęstsze przyczyny:
– Infekcje: aktywna gruźlica, malaria
– Kolagenozy: SLE, regionalne zapalenie jelit
– Niektóre zespoły niedoborów odporności
– Choroby endokrynologiczne: nadczynność nadnerczy
lub wskutek leczenia sterydami
– Choroby hematologiczne i onkologiczne: chłoniak
Hodgkina,niektóre guzy lite, anemia aplastyczna
– Nadmierna utrata: przerwanie przewodu piersiowego,
lymphangiectasia w jelicie
 Neutropenia
Neutropenia to absolutny spadek liczby krążących granulocytów
obojętnochłonnych.

Dla rasy białej - dolna granica normy: 1000/l u niemowląt

1500/l > 1 roku życia
Dla rasy czarnej - dolna granica normy: 600/l

Neutropenia niewielkiego stopnia: 1000 - 1500/l

Neutropenia znacznego stopnia: 500 - 1000/l
Ciężka neutropenia: < 500/l
Fazy cyklu życia granulocytów w odporności wrodzonej

6-10 hours

14 days

1-2 days

Malech HL et al. Curr Opin Hematol. 2007; 14: 29-36

Prawidłowe wartości leukocytozy w
zależności od wieku

Segel GB & Halterman JS Pediatr. Rev. 2008; 29: 12-24

Kiedy podejrzewać neutropenię?
Kiedy wykonać morfologie krwi u wcześniej „zdrowego” dziecka?

Liczbę leukocytów należy oznaczyć, gdy obraz kliniczny

odpowiada zakażeniu bakteryjnemu o ciężkim przebiegu:
 Nawracające infekcje
 Długotrwale utrzymująca się (wysoka) gorączka (39.5°C)
 Uogólnienie się miejscowej infekcji bakteryjnej
 Lokalizacja infekcji w płucach, otrzewnej, drogach
moczowo-płciowych, lub ośrodkowym układzie
nerwowym
 Podejrzenie przewlekłej choroby zapalnej, niedoboru
odpornościowego lub nowotworu złośliwego
 Ciężki lub przedłużający się przebieg typowo łagodnej
infekcji
 Wtórna infekcja bakteryjna
 Ropne infekcje związane z neutropenią
• owrzodzenia w jamie ustnej i zmiany zapalne dziąseł
• otitis media,
• infekcje skórne, w tym czyraczność i cellulitis
• adenitis
• pneumonia
• posocznice bakteryjne
• infekcje w okolicy odbytu
• ropnie dołu krzyżowo-biodrowego
• źródłem zakażenie może być własna flora bakteryjna
dziecka pochodząca ze skóry bądź jelit
• najczęstszymi drobnoustrojami patogennymi są
Staphylococcus aureus, bakterie Gram (-)

Segel GB & Halterman JS Pediatr. Rev. 2008; 29: 12-24

 Neutropenia - przyczyny
Spowodowana zmniejszeniem wytwarzania granulocytów
obojętnochłonnych:
➢ Przyczyny wrodzone:
• Choroba Kostmana
• Łagodna rodzinna neutropenia
• Neutropenia skojarzona z niewydolnością trzustki (Zespół
Shwachmana)
• Cykliczna neutropenia
• Neutropenie związane z niedoborami odporności
• Niedokrwistość aplastyczna Fanconiego
• Nacieczenia szpiku (osteopetroza, choroba spichrzania
cystyny)
• Neutropenie związane z chorobami metabolicznymi: kwasice
organiczne (izowalerianowa, metylomalonowa, propionowa)
 Neutropenia – przyczyny cd
➢ Przyczyny nabyte:
• Aplazja szpiku (uszkodzenie szpiku): idiopatyczna, wtórna
spowodowana lekami, promieniowniem jonizującym,
zakażeniami, substancjami chemicznymi, nieodżywieniem
• Nacieczenie nowotworowe szpiku (zmniejszenie czynnej
masy szpiku): białaczki, MDS, zespoły mieloproliferacyjne,
przerzuty nowotworów do szpiku, osteomieloskleroza
• Niedobory witamin i hormonów: w niedokrwistości
megaloblastycznej, niedoczynności przysadki,
niedoczynności nadnerczy, niewydolności trzustki, w
wyniku alkoholizmu
• Zwiększona liczba limfocytów supresorowych
 Neutropenia – przyczyny cd
Spowodowane zwiększonym niszczeniem neutrofilii:
➢ Na drodze immunologicznej:
• Autoimmunologiczna i alloimmunologiczna neutropenia
noworodków
• Neutropenia autoimmnunologiczna – pierwotna i wtórna
(choroby układowe tkanki łącznej i chłoniaki)
• Niektóre neutropenie polekowe (nadwrażliwość na leki np.
streptomycynę, tetracykliny, chloromycetynę,
sulfoguanicynę, sulfametazynę, acetazolamid,
penicylaminę, pochodne fenotiazynt, piramidon, pyralginę,
nowalginę, chlorpropamid, butapirazol, tiouracyl,
chlorotiazyd, dikumarol, tolbutamid)
 Neutropenia - przyczyny cd
➢ Na drodze nieimmunologicznej:
• Zakażenia bakteryjne (gronkowce, paciorkowce, Klebsiella
pneumoniae, pałeczka duru, prątki gruźlicy, pałeczki Brucella
spp, riketsje)
• Zakażenia wirusowe (HBV, HAV, HCV, EBV, CMV, HSV,
wirusy grypy, ospy wietrznej, różyczki)
• Grzybicze
• Pierwotniakowe (zimnica, toksoplazmoza)
• Hipersplenizm

Zmiana rozmieszczenia neutrofili:

➢ Zwiększenie puli przyściennej (neutropenia rzekoma)
➢ Choroby przebiegające z powiększeniem śledziony
 Klasyfikacja neutropenii
Neutropenie wywołane przez czynniki zewnętrzne
Infekcje
Neutropenie polekowe
Neutropenie autoimmunologiczne
Przewlekła łagodna neutropenia wieku dziecięcego
(neutropenia autoimmunologiczna wieku dziecięcego)
Immunologiczna neutropenia noworodków
Neutropenie związane z niedoborami odporności
Neutropenie związane z chorobami metabolicznymi
Zaburzenia odżywiania
Sekwestracja w układzie siateczkowo-śródbłonkowym
Nacieczenie szpiku kostnego
Przewlekła idiopatyczna neutropenia
 Neutropenia związana z infekcją
Najczęstszą przyczyną neutropenii niewielkiego lub
średniego stopnia jest przejściowa supresja szpiku kostnego
związana z różnorakimi infekcjami wirusowymi
(zakażenia wirusem Epsteina-Barr, wirusem RS, wirusami grypy A i B,
wirusami hepatitis, HHV6, ospa wietrzna, odra i różyczka)

Neutropenia pojawia się najczęściej w pierwszych dniach

infekcji i trwa 3 do 8 dni

Ciężkie infekcje bakteryjne mogą również czasem

powodować neutropenię, która z reguły ustępuję w trakcie
leczenia infekcji
Neutropenie polekowe

Segel GB & Halterman JS Pediatr. Rev. 2008; 29: 12-24

 Łagodna rodzinna neutropenia
• Dziedziczenia AD
• Jest następstwem zmniejszenia rezerwy szpikowej
granulocytów
• We krwi obwodowej stwierdza się granulocytopenię o
różnym nasileniu z obniżeniem całkowitej liczby
leukocytów
• Szpik jest prawidłowo komórkowy, stwierdza się wyraźne
zmniejszenie liczby dojrzałych granulocytów od
metamielocytu do postaci wielojądrzastych włącznie
• Może przebiegać bezobjawowo
• Występowanie zakażeń zależy od liczby granulocytów
• Wyjątkowo istniej potrzeba zastosowania G-CSF
Alloimmunologiczna neutropenia noworodków
Alloimmunologiczna neutropenia noworodków wywołana jest
przenikaniem komórek płodu do krążenia matczynego co
skutkuje produkcją przez matkę przeciwciał przeciw
płodowym antygenom granulocytów, które nie występują na
jej własnych komórkach (analogicznie do konfliktu Rh)

Zwykle ustępuje w wieku 2-3 miesięcy (eliminacja

matczynych przeciwciał).

Jeśli przebieg jest powikłany ciężką infekcją należy rozważyć

podanie G-CSF

Należy zróżnicować z neutropenią spowodowaną

przeciwciałami anty-neutrofilowymi przenikającym przez
łożysko, gdy matka choruje na neutropenię lub SLE
Neutropenia autoimmunologiczna wieku dziecięcego
Pierwotna neutropenia autoimmunologiczna u
dzieci związana jest z obecnością przeciwciał
anty-granulocytarnych
Jest najczęstszą przyczyną przewlekłej
neutropenii u niemowląt i dzieci; częstość
wystepowania ≥1 na 100,000 dzieci na rok.
Mediana wieku przy rozpoznaniu 8-11 miesięcy
(przedział, 3-38 miesięcy). Niewielka przewaga
dziewczynek.
Neutropenia może mieć ciężki charakter i
stanowić podłoże powikłań infekcyjnych.
Obraz szpiku kostnego
w neutropenii autoimmunologicznej
Komórkowość
zwiększona,
hiperplazja
układu
granulocytów.
Relatywnie
niewielka ilość
dojrzałych
granulocytów
(segmentów).

Segel GB & Halterman JS Pediatr. Rev. 2008; 29: 12-24

Neutropenia autoimmunologiczna wieku dziecięcego

W leczeniu powikłań infekcyjnych stosuje się

odpowiednio dobrane antybiotyki i G-CSF. Można
rozważyć włączenie sterydów.
Rokowanie pomyślne. Chociaż liczba
granulocytów może utrzymywać się poniżej
500/μl nawet przez rok, u większości pacjentów
dochodzi do samoistnej remisji (mediana 20
miesięcy; 6-54 miesięcy).
Wtórna neutropenia autoimmunologiczna u dzieci
występuje rzadko, m.in. w przebiegu SLE lub
młodzieńczego zapalenia stawów.
 Klasyfikacja neutropenii cd.
Neutropenie spowodowane wewnętrznymi zaburzeniami komórek
mieloidalnych bądź ich prekursorów
Dysgenesis reticularis
Ciężka wrodzona neutropenia (w tym zespół Kostmanna)
Neutropenia cykliczna
Myelokatheksis
Zespół Shwachmana-Diamonda
Dyskeratosis congenita
Zespół Chédiak-Higashiego
Rodzinna łagodna neutropenia
Niedokrwistość Fanconiego
Zespoły niewydolności szpiku kostnego
 Dysgenesis reticularis
Selektywna niewydolność komórek macierzystych dających
początek liniom mieloidalnej i limfoidalnej.

Niemowlęta z ciężką neutropenią i z limfopenią średniego

stopnia do ciężkiej
Brak migdałków, węzłów chłonnych, kępek Peyera i
grudek w śledzionie
Prawidłowe różnicowanie erytroidalne i megakariocytarne
Może być schorzeniem dziedzicznym
Bardzo duże zagrożenie ciężkimi infekcjami bakteryjnymi i
wirusowymi
HSCT - metodą leczenia z wyboru
 Cykliczna neutropenia
• Rzadkie schorzenie charakteryzujące się regularnymi,
okresowymi oscylacjami liczby granulocytów około co 21
dni z nadirem poniżej 200 komórek/l
• Dziedziczenie w sposób autosomalny dominujący
• W podobny cykliczny sposób zmienia się liczba innych
leukocytów, retikulocytów i płytek krwi
• W trakcie okresów neutropenii, pogorszenie stanu
pacjentów, gorączka, owrzodzenia w jamie ustnej,
periodontitis, pharyngitis z towarzyszącą limfoadenopatią
• Zmniejszenie nasilenia objawów wraz z wiekiem dzieci
• Z reguły schorzenie o łagodnym przebiegu, ale u około
10% pacjentów śmierć z powodu powikłań infekcyjnych
(pneumonia, zapalenie otrzewnej Clostridium perfringens)
 Cykliczna neutropenia
Rozpoznanie
• Na podstawie monitorowania liczby granulocytów co
najmniej 2 x w tygodniu przez 6-8 tygodni

Leczenie
• Wczesne rozpoznanie i leczenie infekcji w okresie
neutropenii
• Właściwa higiena jamy ustnej i sanacja uzębienia
• Profilaktyczna podaż G-CSF w dawce 1 do 3 g/kg/dobę,
niekoniecznie codziennie - nie obserwowano białaczek w
trakcie leczenia
 Ciężka wrodzona neutropenia
• Po raz pierwszy opisana w 1956 r. Przez Rolfa
Kostmanna
• Częstość występowania 1-2 przypadki na milion
• Pacjenci z liczbą granulocytów poniżej 200 komórek/l,
często udokumentowana już w pierwszych dniach życia
• Oprócz neutropenii, często występuje monocytoza i
niewielkiego stopnia eozynofilia
• Nawracające infekcje skórne ( w tym omphalitis),
stomatitis i ropnie okołoodbytowe
• Szybkie uogólnianie się infekcji (sepsis, meningitis,
peritonitis) wywołane głównie przez Staph. aureus, E.
coli, i Pseudomonas spp.
Obraz szpiku kostnego w ciężkiej wrodzonej neutropenii

Komórkowość
prawidłowa lub
nieznacznie
zmniejszona
Zahamowanie
dojrzewania
prekursorów
granulocytów na
etapie promielocyta/
mielocytu
Wakuolizacja
cytoplazmy
promielocytów

Welte K et al. Semin Hematol. 2006; 43: 189-195

 Mutacje genu ELA2 w ciężkiej wrodzonej neutropenii
i cyklicznej neutropenii

Horwitz MS et al. Blood 2007; 109: 1817-1824

• Mutacje genu ELA2 kodującego białko granulocytów - elastazę

neutrofili (NE) występują heterozygotycznie u 60% pacjentów z SCN
- u pacjentów z typem dziedziczenia autosomalnie dominującym
• Precyzyjny mechanizm molekularny i komórkowy w jaki sposób
zmutowany gen ELA2 wywołuje neutropenię nie jest do końca znany
(zmutowany allel ELA2 wyzwala przedwczesną apoptozę komórek
prekursorowych granulocytów ???)
Mechanizm molekularny cyklicznej neutropenii

Horwitz MS et al. Blood 2007; 109: 1817-1824

Ciężka wrodzona neutropenia z mutacjami genu ELA2

• Mutacje ELA2 charakteryzują pacjentów z SCN o

cięższym przebiegu klinicznym:
- z niższymi wartościami liczby granulocytów,
- mniejsza odpowiedź terapeutyczna po G-CSF,
- większe narażenie na wystąpienie MDS lub AML.

• Większość przypadków białaczek związanych z SCN

występuje u pacjentów, u których stwierdzono mutację
genu ELA2.
Częstość występowania MDS/AML u pacjentów z
ciężką wrodzoną neutropenią w zależności od
występowania mutacji genu G-CSFR

Skokowa J et al. Curr Opin Hematol. 2007; 14: 22-28

 Częstość występowania MDS/AML oraz śmierci z
powodu posocznicy u pacjentów z ciężką wrodzoną
neutropenią w zależności od czasu stosowania G-CSF

Skokowa J et al. Curr Opin Hematol. 2007; 14: 22-28

Somatyczne mutacje genu G-CSFR u pacjentów
z ciężką wrodzoną neutropenią

Mutacje genu G-CSFR (w większości monoalleliczne) zlokalizowane

są w krytycznym miejscu fragmentu cytoplazmatycznego G-CSFR
odpowiedzialnego za łączenie z molekułami sygnalizacyjnymi
(różnicowanie się komórek mieloidalnych).
Skokowa J et al. Curr Opin Hematol. 2007; 14: 22-28
Mutacje genu HAX1 w zespole Kostmanna

Klein C et al. Nat Genet. 2006; 39: 86-92

 Zespół Kostmana
• Dziedziczenia AR
• Niemal całkowity brak granulocytów objętnochłonnych (<0,1
G/l)
• Objawy kliniczne: ropne zapalenia skóry, okolicy pępka,
błon śluzowych i uszu, powiększenie węzłów chłonnych,
zakażenia układu oddechowego, zakażenia układu
moczowego, posocznica,
• Objawy występują wkrótce po urodzeniu
• Obniżonej liczbie neutrofilów towarzyszy zwiększenie liczby
eozynofilów, monocytow i histiocytów we krwi obwodowej
• Szpik jest ubogokomórkowy, obecne są promielocyty i
mielocyty, natomiast brak jest dojrzałych granulocytów
(zahamowanie dojrzewania granulocytów na etapie
promielocytów i mielocytów)
 Ciężka wrodzona neutropenia - leczenie
• Ponad 95% pacjentów odpowiada na leczenie G-CSF -
wzrost liczby granulocytów (ANC) > 1 x 109/l
• Odpowiedź u większości pacjentów uzyskuje się po
dawkach 3-10 g/kg/d
• Leczenie rozpoczyna się od dawki 5 g/kg/d,
zwiększając do 10 g/kg/d
• Jeśli ANC < 1 x 109/l dawkę zwiększa się o 10 g/kg/d
co 14 dni aż do osiągnięcia ANC 1 - 1,5 x 109/l
• Dawkę G-CSF obniża się, jeśli ANC  5 x 109/l
• Non-responder - brak wzrostu ANC przy dawce G-CSF
> 120 g/kg/d - wskazanie do przeszczepu
hematopoetycznych komórek macierzystych
Ciężka wrodzona neutropenia o innej etiologii
CN z mutacją genu GFI-1 (AD) neutropenia, niedobór limfocytów B i T,
prekursorowe komórki mieloidalne we
krwi
CN z mutacją genu WASP (XL) zespół Wiskott-Aldricha z neutropenią
CN z mutacją G-CSFR (AD) neutropenia oporna na G-CSF
nie stwierdzono wtórnych MDS/AML
Zespół Bartha neutropenia, często cykliczna
(mutacja genu TAZ, XL) kardiomiopatia rozstrzeniowa,
kwasica metyloglutakonowa
Zespół Cohena neutropenia, opóźnienie psycho-
(mutacja genu COH1, AR) ruchowe, dysmorfizm
Homozygotyczna delecja wewnątrz genu AP3B1
w zespole Hermansky’ego-Pudlaka, typu 2

Skaza
krwotoczna z
wydłużonym PT
Oczno-skórny
albinizm
Neutropenia

Jung J et al. Blood. 2006; 108: 362-369.

 Myelokathexis
• Neutropenia średniego bądź ciężkiego stopnia z
zaburzoną morfologią jądra granulocytów (bardzo
cienkie filamenty łączące płaty jąder)
• Szpik o zwiększonej komórkowości zawiera
nieprawidłowe hipersegmentowane granulocyty

Zwiększone wewnątrzszpikowe niszczenie

granulocytów

• Zespół WHIM - rzadki niedobór odpornościowy

charakteryzujący się myelokathexis, rozsianymi
brodawkami (HPV), hipogammaglobulinemią
Heterozygotyczna mutacja genu kodującego CXCR4 (AD)
 Zespół Shwachmana-Diamonda
• Chondrodysplazja przynasadowa, karłowatość,
małogłowie, szeroki rozstawienie oczu, barwnikowe
zwyrodnienie siatkówki, zez, opadanie powieki, krótka
szyja, zmiany barwnikowe skóry, rybia łuska, niedorozwój
i próchnica zębów, zaburzenia funkcji wątroby
• Niewydolność części zewnątrzwydzielniczej trzustki
(niedobór enzymów trzustkowych – lipazy, amylazy,
trypsyny), zaburzenia wchłaniania, biegunka, tłuszczowe
stolce, niedobór masy ciała, zahamowanie wzrostu,
opóźnione pokwitanie
• Nawracające zakażenia i neutropenia (0,2 – 0,5 109/l)
• Opóźnienie rozwoju umysłowego (u 10% pacjentów)
 Zespół Shwachmana-Diamonda
• Neutropenii może towarzyszyć niedokrwistość i
małopłytkowość (występuje u 40% pacjentów)
• Pancytopenia rozpoznawana jest około 3 rż
• WBC < 3 G/l, granulocyty < 1,5 G/l
• Granulocytopenia może być stała lub okresowa
• Stwierdza się podwyższony poziom HbF
• Szpik średniobogatokomórkowy lub ubogokomórkowy
• Zwiększone wydalanie tłuszczów w stolcu
• Niestała galaktozuria
 Zespół Shwachmana-Diamonda
• Związany z mutacjami genu SBDS na chromosomie 7
• Dziedziczenie AR
• Częściej występuje u chłopców
• Neutropenia < 1 x 109/l u ponad 2/3 pacjentów z
jednoczesną hipoplazją układu mieloidalnego w szpiku
kostnym
• Podanie G-CSF powoduje normalizację ANC
• Substytucja enzymów trzustkowych
• U 25% pacjentów rozwija się anemia aplastyczna, u 30%
pacjentów dochodzi do transformacji do MDS/AML

Onkologia i Hematologia Dziecięca. Redakcja naukowa: Alicja Chybicka, Krystyna Sawicz-Birkowska. Wydawnictwo lekarskie
PZWL. Pediatria. Redakcja naukowa: Krystyna Kubicka, Wanda Kawalec. Wydawnictwo lekarskie PZWL 2010.
 Niedokrwistość Fanconiego
• Wrodzona niedokrwistość aplastyczna z towarzysząca
pancytopenią
• Zmiany we krwi obwodowej mogą pojawić się w
kolejnych lata a nawet dekadach życia
• Towarzyszą jej wady rozwojowe nerek, serca, kości
• Rzadka choroba
• Dziedziczenie AR
• Częściej występuje u chłopców
• Charakterystyczna jest łamliwość chromosomów
(spontaniczna lub indukowana przez czynniki
klastogenne takie jak mitomycyna C lub diepoksybutan)
• Stwierdzany jest defekt naprawy DNA, nieprawidłowości
hematopoezy komórek pnia oraz zwiększona wrażliwość
komórek krwiotwórczych na tlen
 Niedokrwistość Fanconiego
• Zaburzenia cytogenetyczne są bezpośrednio związane ze
zwiększoną podatnością na choroby nowotworowe
• Nieprawidłowa hematopoeza jest również wynikiem nasilonej
apoptozy komórek, zmniejszenia stężenie GM-CSF, IL-6, IL-
1β, wzrostu TNF
• U około 15% pacjentów rozwija się MDS, AML, nowotwory
przewodu pokarmowego, układu moczowego, wątroby i
mózgu
• Anomalie rozwojowe: niski wzrost, brak lub hipoplazja kciuka,
mikrocefala, przebarwienia skóry (cafe au lait),
charakterystyczny wygląd twarzy (szeroka nasada nosa,
mikrognacja, zmarszczka nakątna), nieprawidłowości kości
ramiennej i kości nadgarstka (zmniejszenie liczby), dysplazja
stawów biodrowych, wada serca, niedorozwój gruczołów
płciowych, upośledzona spermatogeneza u chłopców
 Niedokrwistość Fanconiego
• Anomalie rozwojowe cd: wady układu moczo-płciowego
(brak nerki, nerka ektopiczna, nerka podkowiasta,
wodonercze), zaburzenia narządów zmysłów i układu
nerwowego, słuchu, zez, upośledzenie umysłowe, wady
przewodu pokarmoweg (niedrożność przełyku, dwunastnicy,
jelita cienkiego, przetoka tchawiczo-przełykowa, uchyłek
Meckla, przepuklina pepkowa)
• Objawy hematologicznej pojawiają się zwykle między 4 a 14
rż, a u 10% > 16 rż (wcześniej zarówno morfologia jak i
mielogram są prawidłowe)
• Najczęściej pierwszym objawem jest małopłytkowość z
granulocytopenią (przed wystąpieniem pancytopenii),
następnie dołącza się niedokrwistość. Objawy kliniczne
stopniowo narastają
• Stężenie HbF i erytropoetyny jest podwyższone
 Niedokrwistość Fanconiego
• W rozmazie krwi stwierdza się makrocytozę, anizocytozę i
poikilocytozę erytrocytów, brak/obniżoną liczbę retikulocytów
• Szpik jest ubogokomórkowy
• Badanie cytogenetyczne z oceną łamliwości chromosomów pod
wpływem czynników klastogennych (mitomycyna C i
diepoksybutan) jest standardowym badaniem diagnostycznym
• Wykonuje się badania obrazowe (USG jamy brzusznej, RTG
układu kostnego), EKG i UKG, badanie wzroku i słuchu, ocenę
gonad u mężczyzn
• W 9-12 tyg. ciąży można wykonać badania prenatalne (łamliwość
chromosomów pod wpływem DEB)
• U dzieci z FA i znaczą pancytopenią (granulocyty
obojętnochłonne we krwi obwodowej < 1 G/l, Hb < 8 g/dl, PLT - <
40-50 G/l) wykonuje się HSCT od zgodnego dawcy rodzinnego
(po wykluczeniu u niego FA)
Onkologia i Hematologia Dziecięca. Redakcja naukowa: Alicja Chybicka, Krystyna Sawicz-Birkowska. Wydawnictwo lekarskie
PZWL. Pediatria. Redakcja naukowa: Krystyna Kubicka, Wanda Kawalec. Wydawnictwo lekarskie PZWL 2010.
 Dyskeratoza wrodzona
• Rzadka postać dysplazji ektodermalnej
• Chłopcy chorują częściej
• Dziedziczenie najczęściej sprzężone z chromosomem X,
rzadziej AR, sporadycznie AD
• Triada objawów:
- siateczkowata hiperpigmentacja twarzy, szyi i ramion
- dystrofia paznokci
- rogowacenie białe (leukoplakia) błony śluzowych
• Inne objawy: łzawienie (w wyniku zarośnięcia kanalików
łzowych), opóźniony rozwój, niski wzrost, choroby płuc,
próchnica zębów, przedwczesne siwienie i wypadanie
włosów, wady wrodzone przełyku,
 Dyskeratoza wrodzona
• Pierwszym objawem są nieprawidłowości paznokci,
następnie łzawienie
• U połowy chorych w drugiej dekadzie życia stwierdza się
niedokrwistość aplastyczną
• Początkowo występuje małopłytkowość lub
niedokrwistość, następnie pancytopenia
• Początkowo szpik ma zwiększona komórkowość
• Znaczącą przyczyną umieralności jest głęboka
granulocytopenia
• U 10% chorych w trzeciej i czwartej dekadzie życia
rozwijają się nowotwory
 Dyskeratoza wrodzona
• Badanie w kierunku DC powinno się wykonać w przypadku:
hipoplazji lub aplazji szpiku, AML, MDS, negatywnego
badania w kierunku niedokrwistości FA, występowania
hiperpigmentacji plamkowo-siateczkowate, dystrofii paznokci
lub leukoplakii, w rodzinach obciążonych przepadkami
niewydolności szpiku, MDS, AML związanymi z
dziedziczeniam AD i związanym z chromosomem X
• Obserwuje się makrocytozę i podwyższone stężenie HbF
• Stężenie immunoglobulin jest obniżone
• Występują zaburzenia odporności komórkowej
• Rokowanie poważne
• W leczeniu stosuje się: G-CSF, GM-CSF, EPO, androgeny,
HSCT od zgodnego dawcy rodzinnego
Onkologia i Hematologia Dziecięca. Redakcja naukowa: Alicja Chybicka, Krystyna Sawicz-Birkowska.
Wydawnictwo lekarskie PZWL. Pediatria. Redakcja naukowa: Krystyna Kubicka, Wanda Kawalec.
Wydawnictwo lekarskie PZWL 2010.
 Nabyta niedokrwistość aplastyczna
• Charakteryzuje się aplazja szpiku i pancytopenią krwi
obwodowej
• W większości przypadków spowodowana niszczeniem
komórek macierzystych szpiku kostnego przez
mechanizmy immunologiczne (aktywowane limfocyty T,
inhibitory takie jak INFɣ, czynnik martwicy nowotworów –
TNF)
• W Europie i USA częstość 2-6/milion/rok (w Azji 2-3 razy
częstsza, co wiąże się z częstszymi zakażeniami
wirusami hepatotropowymi)
• Szczyt zachorowań 15-25 rż i > 60 rż
• U dzieci rozpoznawana najczęściej między 5 a 9 rż
• Podobna częstość u chłopców i dziewcząt
 Nabyta niedokrwistość aplastyczna
• W ponad 50% przypadków czynniki wywołujące są nieznane
(idiopatyczna AA)
• Przyczyną choroby może być narażenie na czynniki chemiczne,
fizyczne (leki, związki chemiczne, toksyczne, promieniowanie),
infekcyjne (wirusy, bakterie), aplastyczna faza ostrej białaczki,
MDS, NNH, jadłowstręt psychiczny
• Uszkodzenie szpiku przez leki odbywa się w mechanizmie:
- cytotoksycznym (zależnym od dawki, efekt działania leku
występuje u wszystkich narażonych osób, zwykle jest
odwracalny, np. cytostatyki)
- związanym z idiosynkrazją (nie zależy od dawki ani czasu
podawania leku, nie można przewidzieć momentu jego
wystąpienia, może rozwinąć się nawet po tygodniach i miesiącach
od podania leku, może być nieodwracalny, np. chloromycetyna,
chloramfenikol, sulfonamidy, fenytoina, chinidyna)
 Nabyta niedokrwistość aplastyczna
• Związki chemiczne wywołujące AA: barwniki anilinowe,
benzen, toluen, insektycydy, pochodne ropy naftowej,
rozpuszczalniki organiczne, ksylen
• Czynniki infekcyjne: HAV. HBV, HCV (hamuje
hematopoezę przez nadmierną produkcję interferonu
gamma), parwowirus B19 (bezpośrednie działanie
cytotoksyczne i powoduje lizę komórki potomnej), EBV
(hamuje hematopoezę przez nadmierną produkcję
interferonu gamma), CMV (może działać przez
bezpośredni mechanizm cytotoksyczny lub niszczenie
komórek podścieliska szpiku oraz hamować wytwarzanie
czynników wzrostowych), HSV, HIV, wirus różyczki,
grypy, świnki
 Nabyta niedokrwistość aplastyczna
• W regulacji hematopoezy główną rolę odgrywają: G-CSF, IL-
1, IL-3, IL-6,
• Do czynników hamujących hematopoezę należą: INF-ɣ,
czynnik martwicy nowotworów, IL-2
• Zaburzenia hematopoezy leżące u podłoża AA mogą
dotyczyć:
- populacji komórek pnia i komórek potomnych
- zaburzeń mikrośrodowiska szpiku
- czynników regulujących
- mechanizmów immunologicznych
- zaburzeń genetycznych
 Nabyta niedokrwistość aplastyczna
• Mechanizmy autoimmunologiczne w etiopatogenezie AA:
- antygeny własne modyfikowane przez leki, związki
chemiczne i ich metabolity
- ekspresje białek receptorowych indukowanych przez
wirusy
- nowe białka których produkcja jest następstwem
ukrytych zaburzeń chromosomalnych
- reakcje krzyżowe wywołane przez leki, związki
chemiczne i ich metabolity
 Nabyta niedokrwistość aplastyczna
• Objawy kliniczne związane są ze stopniem pancytopenii krwi
obwodowej :
- niedokrwistość (bladość, osłabienie, męczliwość, pogorszenie
apetytu)
- małopłytkowość (sińce, wybroczyny na skórze i
śluzówkach, krwawienia śluzówkowe i do OUN)
- leukopenia, neutropenia (podatność na infekcje i
owrzodzenia jamy ustnej słabo reagujące na
antybiotykoterapię)
- brak hepatomegalii, splenomegalii, limfadenopatii
 Nabyta niedokrwistość aplastyczna
• Pancytopenia (niedokrwistość normo/makrocytarna, obniżona
liczba lub brak retikulocytów, małopłytkowość, leukopenia z
neutropenią, względna limfocytoza, ziarnistości toksyczne w
granulocytach obojętnochłonnych)
• Podwyższone stężenie HbF i żelaza, obniżone wiązanie Fe
• Szpik ubogokomórkowy (w rozmazie mogą występować tylko
pojedyncze komórki układu erytroblastycznego i
granulocytarnego oraz brak megakariocytów; stwierdza się
„pusty szpik” , składający się z tkanki tłuszczowej,
zastępczego przerostu komórek układu limforetikularnego
• W każdym przypadku konieczne jest wykonanie badań
pozwalających ustalić przyczynę AA (np. badania
wirusologiczne) lub wykluczyć inne powody pancytopenii
(NNH, choroba autoimmunologiczna, niedobór wit. B12 i/lub
kwasu foliowego)
 Nabyta niedokrwistość aplastyczna
• Na podstawie morfologii i badania h-p szpiku określa się
stopień ciężkości choroby
• Ciężka AA charakteryzuje się aplastycznym szpikiem
(komórkowość <25%) oraz wystąpieniem min. 2 z 3
objawów z tabeli

Postać ciężka Postać bardzo ciężka

Komórkowość szpiku ≤25%
Bezwzględna liczba ≤0,5 G/l ≤0,2 G/l
granulocytów

PLT <20 G/l

Bezwzględna liczba <20 G/l
retikulocytów
 Nabyta niedokrwistość aplastyczna
• Bardzo ciężka anemia aplastyczna rozpoznawana jest gdy
spełnione zostaną wszystkie kryteria ciężkiej AA i dodatkowo
liczba granulocytów objętnochłonnych wynosi < 0,2 G/l
• Kryteria umiarkowanej AA nie są tak dokładnie sprecyzowane i
można powiedzieć że umiarkowana AA to taka która nie
spełnia kryteriów ciężkiej AA
• Wg Keohane umiarkowaną AA można rozpoznać gdy
komórkowość szpiku w badaniu h-p wynosi < 50% normy
odpowiedniej dla wieku oraz są obecne dwa z poniższych
parametrów:
- Hb < 10 g/dl
- granulocyty obojętnochłonne 0,5 – 1,5 G/l
- PLT 20-50 G/l
• Rozpoznanie umiarkowanej AA może być postawione gdy
powyższe parametry utrzymują się > 3 mc
 Nabyta niedokrwistość aplastyczna
• W leczeniu ciężkiej postaci AA u dzieci z wyboru stosuje się
HSCT od zgodnego dawcy rodzinnego (leczenie dostępne
tylko u ok. 20-25% pacjentów)
• U pozostałych dzieci stosuje się leczenie immunosupresyjne
(globulina antylimfocytowa końska lub królicza, CSA,
prednizolon, G-CSF)
• Kuracje globuliną antylimfocytową powtarza się u dzieci
bardzo rzadko, gdy nie ma żadnych możliwości
przeszczepienia szpiku, najwcześniej po 3 mc
• W czasie leczenia CSA konieczne jest monitorowanie jej
stężenia we krwi i utrzymanie poziomu terapeutycznego
(100-200ng/ml). Przy stężeniu CSA > 200ng/ml mogą się
pojawić : objawy nefrotoksyczności, zaburzenia
neurologiczne, zaburzenia ze strony przewodu
pokarmowego, krwawienia
 Nabyta niedokrwistość aplastyczna
• G-CSF skraca okres granulocytopenii, zmniejsza częstość i
ciężkość infekcji oraz przyspiesza regenerację krwinek
białych po przeszczepie szpiku. Zastosowanie G-CSF w
trakcie leczenia IS nie wpłynęło na szybsze uzyskanie remisji
i odległe przeżycie chorych, ale pozwoliło obniżyć wczesna
śmiertelność zależną od niskiej liczby granulocytów
obojętnochłonnych i ciężkich zakażeń
• W razie braku efektu pierwszego cyklu leczenia IS
przeprowadzana się HSCT od dawce niespokrewnionego lub
od rodzinnego dawce niecałkowicie zgodnego
• W przypadku umiarkowanej AA dzieci mogą być leczone:
androgenami, CSA lub skojarzeniem obu leków. W
niektórych przypadkach może dochodzić do samoistnych
remisji, najczęściej w ciągu 6 tyg. od rozpoznania. W
większości przypadków postać umiarkowana przechodzi
jednak w ciężką.
 Nabyta niedokrwistość aplastyczna
• Pacjenci z głęboką niedokrwistością i małopłytkowością
wymagają transfuzji koncentratu krwinek czerwonych i
płytkowych.
• Pacjenci z AA powinni otrzymywać preparaty krwi
napromieniane i filtrowane aby zmniejszyć ryzyko
odczynów immunologicznych oraz zakażenia CMV.
Częste transfuzje prowadzą do immunizacji pacjenta, co
zwiększa ryzyko dorzucenia przeszczepu oraz choroby
GvHD. Z tego względu wskazane jest maksymalne
ograniczenie przetaczania preparatów krwi i stosowanie
preparatów napromienianych. Ponadto wielokrotni biorcy
KKCz mogą wymagać terapii helatującej
 Nabyta niedokrwistość aplastyczna
• Efektu skojarzonego leczenia IS oczekuje się po około
2-4 mc. Pierwszym objawem poprawy jest zwykle
zmniejszenie objawów skazy krwotocznej pomimo
utrzymywania się małopłytkowości. Następnie wydłużają
się okresy miedzy kolejnym przetoczeniami koncentratu
krwinek czerwonych, wzrasta liczba retikulocytów, potem
wzrasta stężenie Hb. Następnie ustępuje leukopenia, a
w ostatnim okresie małopłytkowość.

• Mimo dobrego efektu leczniczego IS AA może przejść w

AML, MDS. Największe ryzyko transformacji
nowotworowej występuje u pacjentów monosomią
chromosomu 7
 Nabyta niedokrwistość aplastyczna

• Kryteria remisji po leczeniu IS AA

Pełna remisja Częściowa
remisja

Hb ≥ 11 g/dl Bez przetoczeń

Granulocyty ≥1,5 G/l ≥ 0,5 < 1,5 G/l
objętnochłonne

PLT ≥ 100 G/l ≥ 20 < 100 G/l

Onkologia i Hematologia Dziecięca. Redakcja naukowa: Alicja Chybicka, Krystyna Sawicz-Birkowska. Wydawnictwo
lekarskie PZWL. Pediatria. Redakcja naukowa: Krystyna Kubicka, Wanda Kawalec. Wydawnictwo lekarskie PZWL
2010.
 Zespół Wiskotta i Aldricha (WAS)
• Rzadkie zaburzenie dziedziczonym w sposób sprzężony
z chromosomem X,
• Przebiega głównie z niedoborem odporności
• Charakterystyczne objawy kliniczne:
- małe PLT i małopłytkowość
- wyprysk
- nawracające zakażenia
- autoimmunizacja
- skłonność do występowania chorób nowotworowych
• Różnorodność objawów klinicznych wynika ze złożonej
struktury oraz licznych funkcji białka WAS
 Zespół Wiskotta i Aldricha (WAS)
• Neutropenia dziedziczona w sposób sprzężony
z chromosomem X jest wariantem WAS, który może
ewoluować w MDS. Wariant ten jest wynikiem aktywujących
mutacji w zakresie domeny białka WAS wiążącej GTPazę.
• W zależności od nasilenia zmian w szpiku, obraz kliniczny
infekcji może być różny u różnych chorych.
• Zmutowane białko podlega ciągłej aktywacji prowadzącej do
apoptozy rozwijających się komórek mieloidalnych. Podobnie
jak w przypadku innych dziedzicznych zaburzeń szpiku
wykazano związek apoptozy z ryzykiem ewolucji w kierunku
MDS
• Leczenie: wczesne rozpoznawanie zakażeń,
antybiotykoterapia, G-CSF, okresowe badania szpiku w celu
wczesnego wykrycia MDS, HSCT
How I manage children with neutropenia. David C. Dale. British Journal of Haematology, 2017.
doi: 10.1111/bjh.14 677
 Neutropenia u wcześniaków
• Neutropenię często rozpoznaje się także u wcześniaków
oraz noworodków z masą ciała za małą w stosunku do wieku
ciążowego
• U około 6% z nich bezwzględna liczba neutrofilów (ANC)
wynosi <1000/µl.
• Neutropenia dużo rzadziej występuje u niemowląt
urodzonych >36. tygodnia ciąży
• Wartości ANC nie oznacza się rutynowo po urodzeniu ani
w okresie noworodkowym, dlatego neutropenia może być
rozpoznana dopiero w przebiegu ciężkiej infekcji,
nawracających infekcji, stanów gorączkowych,
nieprawidłowych przyrostów masy ciała
 Neutropenia u wcześniaków
• Nadciśnienie i stan przedrzucawkowy u matki wyraźnie
wiążą się z wcześniactwem i neutropenią u noworodków,
prawdopodobnie w następstwie ograniczonego przepływu
krwi przez łożysko. Prowadzi to do zmniejszenia produkcji
neutrofilów przez szpik noworodka
• U noworodków ciężka neutropenia może być następstwem
sepsy i jest wówczas wynikiem bardzo dużego
zapotrzebowania na neutrofile, przekraczającego
możliwości ich produkcji w szpiku, co dotyczy zwłaszcza
wcześniaków
• Zastosowanie nowoczesnych metod leczenia
wspomagającego u noworodków zwykle prowadzi do
ustąpienia neutropenii w przebiegu sepsy.
 Neutropenia u wcześniaków
• Ryzyko sepsy u wcześniaków wynika min z niedojrzałości
mechanizmów odporności wrodzonej (nieswoistej).
• W prawidłowych warunkach po około 22. tygodniu ciąży szpik
staje się głównym miejscem produkcji krwinek, jednak
prawdopodobnie aż do III trymestru ciąży wytwarza dość mało
neutrofilów. Liczba neutrofilów we krwi u wcześniaków może
się wahać w szerokim zakresie 1500–28 000/µl.
• Dodatkowo odpowiedź neutrofilów na zakażenie jest
opóźniona, co wynika ze zmniejszonej puli magazynowej
i ograniczenia odpowiedzi proliferacyjnej komórek
progenitorowych w szpiku. Neutrofile produkowane przez szpik
noworodków mogą różnić się jakościowo od neutrofilów
u starszych dzieci i dorosłych.

How I manage children with neutropenia. David C. Dale. British Journal of Haematology, 2017. doi:
10.1111/bjh.14 677
 Neutropenia autoimmunizacyjna (AIN)
• Przyczyny pierwotnej AIN są nieznane, może ona być następstwem
powstawania autoprzeciwciał skierowanych przeciwko neutrofilom
• Patofizjologia AIN jest podobna do neutropenii alloimmunizacyjnej
i izoimmunizacyjnej, swoiste antygeny neutrofilów są często takie
same (np. HNA-1a, HNA-1b i HNA-1c)
• W surowicy matki nie stwierdza się przeciwciał skierowanych
przeciwko neutrofilom
• Pierwotna AIN najczęściej występuje w pierwszych 2 latach życia
i ustępuje samoistnie nawet w >90% przypadków.
• Jeżeli nie uda się wykryć przeciwciał, zwykle rozpoznaje się
neutropenię idiopatyczną
• AIN i neutropenia idiopatyczna są najczęstszymi przyczynami
przewlekłej neutropenii u małych dzieci
• Neutropenia jest następstwem skrócenia czasu przeżycia
krążących neutrofilów bez wyrównawczego zwiększenia produkcji
neutrofilów w szpiku
 Neutropenia autoimmunizacyjna (AIN)
• Zaleca się stosowanie w diagnostyce AIN testu
immunofluorescencji granulocytów (GIFT) oraz testu
aglutynacji granulocytów. W ramach Italian Neutropenia
Registry oceniono 157 dzieci z AIN. Mediana wieku przy
rozpoznaniu wyniosła 0,7 roku. Czułość pojedynczego
oznaczenia za pomocą GIFT wykonywanego w 3 laboratoriach
wyniosła 62%. W powtórnym teście dodatni wynik uzyskano
u 82% chorych, podstawą rozpoznania AIN był przebieg
kliniczny, tzn. spontaniczna remisja neutropenii nabytej we
wczesnym okresie życia
• Leczenie G-CSF zaleca się tylko u chorych z ANC <500/ µl
oraz z nawracającą gorączką i zakażeniami z zastosowaniem
najmniejszej skutecznej dawki (zwykle 0,5–3,0 µg/kg mc./24 h
codziennie lub co drugi dzień), co umożliwi zwiększenie ANC
do około 1000/µl.
How I manage children with neutropenia. David C. Dale. British Journal of Haematology, 2017. doi:
10.1111/bjh.14 677
 Glikogenoza 1b (GSD 1b)
• Rzadka choroba uwarunkowana genetycznie
• Charakteryzuje się nawracającą, ciężką hipoglikemią
(zaburzenia świadomości, drgawki), powiększeniem
wątroby, zapaleniem jelit, przewlekła neutropenią (w
wyniku apoptozy neutrofilów) i nawracającymi zakażeniami.
• U jej podłoża leży mutacja w genie SLC37A4, który koduje
białko odpowiadające za transport glukozy z cytoplazmy do
siateczki endoplazmatycznej neutrofilów i innych komórek.
• W okresie ciąży glukoza z krwi matki przechodzi przez
łożysko, co zapobiega hipoglikemii u płodu
• Zaburzenia czynności neutrofilów i monocytów zwiększają
ryzyko nawracających zakażeń bakteryjnych.
• Często chorobie towarzyszy nieswoiste zapalenie jelit,
bardzo podobne do choroby Leśniowskiego i Crohna
 Glikogenoza 1b (GSD 1b)
• Rozpoznanie GSD 1b potwierdza się badaniem
molekularnym (sekwencjonowanie genu)
• W leczeniu stosuje się częste karmienia oraz stały
dożołądkowy wlew zawiesiny skrobi kukurydzianej w okresie
nocy
• Podawanie G-CSF zwiększa liczbę neutrofilów i często
łagodzi objawy nieswoistego zapalenia jelit.
• U chorych na GSD 1b zwykle obserwuje się powiększenie
śledziony, które dodatkowo może się nasilić w trakcie
leczenia G-CSF, dlatego należy podawać najmniejszą dawkę
G-CSF umożliwiającą utrzymanie liczby neutrofilów na
poziomie około 1000/ µl (zwykle 1–2 µg/kg mc./24 h). Po
przeszczepieniu wątroby większość objawów ustępuje, ale
nasilenie przewlekłej neutropenii nie zmienia się.
How I manage children with neutropenia. David C. Dale. British Journal of Haematology, 2017. doi: 10.1111/bjh.14 677
 Zespół Bartha
• Rzadka choroba dziedziczona w sposób sprzężony
z chromosomem X,
• U jej podłoża leżą zaburzenia metabolizmu fosfolipidów, przede
wszystkim w obrębie błon mitochondrialnych
• Najczęstsze objawy: kardiomiopatia, miopatia mięśni bliższych,
opóźniony rozwój motoryczny, opóźnienie wzrastania oraz
neutropenia prowadząca do przewlekłych i nawracających
zakażeń (głównie bakteryjnych, wywołanych przez bakterie gram
(+) i gram (-))
• Nasilenie neutropenii znacznie się różni u poszczególnych
chorych
• Neutropenii może towarzyszyć zwiększona liczba monocytów we
krwi. W rzadkich przypadkach liczba neutrofilów we krwi
wykazuje cykliczne wahania
• W szpiku stwierdza się zmniejszenie liczby dojrzałych neutrofilów
z zatrzymaniem dojrzewania w późnym stadium rozwoju
 Zespół Bartha
• Rozpoznanie ustala się na podstawie objawów klinicznych
i badania przedmiotowego (objawy niewydolności serca,
gorączka, neutropenia i objawy ostrego zakażenia
bakteryjnego, szczególnie zakażenia układu oddechowego
i zapalenia płuc) oraz wyników badań dodatkowych
(rozpoznanie sugeruje co najmniej 5-krotne zwiększenie
stężenia kwasu 3-metyloglutakonowego w moczu oraz
zwiększony stosunek monolizokardiolipiny do kardiolipiny
lub wynik sekwencjonowania DNA wskazujący na obecność
wariantu genu TAZ odpowiedzialnego za rozwój choroby)
• U części pacjentów przeprowadza się przeszczepienie
serca
• Neutropenia jest wskazaniem do zastosowania G-CSF

• How I manage children with neutropenia. David C. Dale. British Journal of Haematology, 2017. doi: 10.1111/bjh.14 677
 Zespół Chédiak-Higashi
Częstość występowania Opisanych około 200 przypadków
Dziedziczenie Autosomalne recesywne
Defekt molekularny Opisano mutacje genu LYST (lysosomal
trafficking regulator) , efektem
końcowym jest nieprawidłowa
morfogeneza ziarnistości powodująca
powstawanie wielkich ziarnistości w
wielu tkankach
Patogeneza Wielkie zlewające się ziarnistości
kwasochłonne/swoiste w neutrofilach
prowadzące do nieefektywnej
granulopoezy i neutropenii, opóźnionej i
niepełnej degranulacji i nieprawidłowej
chemotaksji
Zespół Chédiak-Higashi - nieprawidłowe ziarnistości

From B Bain Interactive Haematology Image Bank

Zespół Chédiak-Higashi - obraz szpiku kostnego

• zwiększona komórkowość szpiku

kostnego
• gigantyczne ziarnistości
wyraźniejsze niż w krwi
obwodowej
• znaczna wakuolizacja komórek
mieloidalnych
wewnątrzszpikowe
niszczenie komórek
szeregu granulocytarnego

From B Bain Interactive Haematology Image Bank

 Zespół Chédiak-Higashi - objawy kliniczne

• Częściowy oczno-skórny albinizm

• Nawracające ciężkie infekcje bakteryjne - głównie
Staphylococcus aureus
• Gingivitis i periodontitis
• Neuropatie nerwów czaszkowych i obwodowych
(osłabienie siły mięśniowej, ataksja, zaburzenia czucia,
oczopląs)
• Łatwe siniaczenie się, krwawienia z nosa lub z przewodu
pokarmowego przy prawidłowej liczbie płytek krwi
 Zespół Chédiak-Higashi
Leczenie profilaktyka co-trimoxazolem
antybiotyki i.v. w ostrych infekcjach
witamina C (200 mg/d u niemowląt do 6g/d u
dorosłych)
HSCT przed lub na początku fazy akceleracji
choroby

Rokowanie większość z pacjentów umiera z powodu

infekcji lub w wyniku komplikacji związanych z
fazą akceleracji w pierwszej lub drugiej
dekadzie życia
 Zespół Chédiak-Higashi - faza akceleracji

• zwykle dochodzi do niej w 1 lub 2

dekadzie życia
• rozlane nacieki limfo-histiocytarne
wątroby, śledziony, węzłów
chłonnych i szpiku kostnego
• nacieki nie mają charakteru
nowotworowego
• próby leczenia sterydami czy
VCR nieskuteczne
• przebieg kliniczny złośliwy,
prowadzący do śmierci pacjentów

From B Bain Interactive Haematology Image Bank

Niedobór ziarnistości swoistych granulocytów
Częstość występowania Opisanych 5 przypadków
Dziedziczenie Autosomalne recesywne
Defekt molekularny mutacja genu kodującego czynnik
transkrypcyjny - CAAT/enhancer binding
protein (C/EBP)  powodująca
zaburzenie regulacji produkcji enzymów
w ziarnistościach kwasochłonnych
granulocytów (defensyny), swoistych
(laktoferryna, żelatynaza) i pęcherzykach
wydzielniczych (fosfataza zasadowa)
Patogeneza Nawracające infekcje związane z
sumarycznym efektem niedoboru białek
bakteriobójczych ziarnistości i
nieprawidłowej chemotaksji
Ekspresja ziarnistości granulocytów w przebiegu
mielopoezy

Dinauer MC et al. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2000: 303-318

Niedobór ziarnistości swoistych granulocytów

Objawy kliniczne nawracające infekcje ropne (czasami o

powolnym przebiegu) skóry, uszu, płuc
lub węzłów chłonnych, w których można
stwierdzić nacieki granulocytarne o
mniejszym nasileniu
Badania laboratoryjne stwierdzenie braku lub pustych
ziarnistości swoistych w mikroskopie
elektronowym
często dwupłatowe jądra
znacznie obniżone stężenia enzymów
wewnątrz granulocytów (laktoferryna,
białko wiążące witaminę B12, defensyny,
fosfataza alkaliczna)
 Wstępna ocena pacjentów z neutropenią
Wywiad
• rozpoznana choroba mogąca przebiegać z neutropenią,
• wady wrodzone,
• niedawno przebyta infekcja
• owrzodzenia w jamie ustnej
• neutropenia i ciężkie infekcje, hospitalizacje, czy choroby krwi u
innych członków rodziny

Badanie fizykalne
• niski wzrost, niedożywienia, anomalie szkieletowe
• nieprawidłowa pigmentacja skóry, dystroficzne paznokcie,
leukoplakia, brodawki, albinizm, delikatne włosy, egzema,
zmiany skórne
• powiększenie węzłów chłonnych, organomegalia
Segel GB & Halterman JS Pediatr. Rev. 2008; 29: 12-24
 Wstępna ocena pacjentów z neutropenią cd.
Morfologia, rozmaz krwi obwodowej, liczba retikulocytów
• potwierdzenie istnienia neutropenii
• ocena morfologii granulocytów
• ocena produkcji erytrocytów (zwiększona czy zmniejszona)
• jeśli neutropenia ustępuje i nawraca należy morfologie
powtórzyć 2-3 razy w tygodniu przez 6 tygodni

Inne badania laboratoryjne

• bezpośredni test Coombsa do wykrycia towarzyszącej
niedokrwistości autoimmunohemolitycznej
• immunoglobuliny (IgA, IgG, IgM)
• serologia w kierunku wirusów w zależności od wskazań
klinicznych (wirus Epsteina-Barr, wirus cytomegalii, wirus RS,
parwowirus, itd.)
• przeciwciała anty-granulocytarne
Segel GB & Halterman JS Pediatr. Rev. 2008; 29: 12-24
Szczegółowa ocena laboratoryjna
pacjentów z neutropenią

Segel GB & Halterman JS Pediatr. Rev. 2008; 29: 12-24

Leczenie pacjentów z neutropenią

Segel GB & Halterman JS Pediatr. Rev. 2008; 29: 12-24

Gorączka neutropeniczna

Segel GB & Halterman JS Pediatr. Rev. 2008; 29: 12-24

 Gorączka u pacjenta z neutropenią
• Postępowanie u gorączkującego pacjenta z neutropenią (zwłaszcza
onkologicznego) wyraźnie różni się od postępowania
standardowego. Każdorazowo konieczny jest pilny kontakt z
lekarzem
• Opóźnione rozpoznanie zakażenia i rozpoczęcie leczenia może być
przyczyną nagłego pogorszenia stanu ogólnego pacjenta i zgonu. Z
tego powodu wskazane jest jak najszybsze rozpoczęcie leczenia
antybiotykiem o szerokim spektrum (po zabezpieczeniu materiałów
do badań bakteriologicznych, wirusologicznych, grzybiczych)
• U około 50% pacjentów przyczyna gorączki nie zostanie ustalona
(FUO – gorączka nieznanego pochodzenia)
• Kryteria rozpoczęcia empirycznej antybiotykoterapii FUO nie są
ostatecznie ustalone (rozpoczęcie antybiotykoterapii przy
granulocytach obojętnochłonnych < 1G/l, < 0,5 G/l)
• Szczególny wzrost liczby zakażeń występuje przy liczbie
granulocytów < 0,1 G/l
 Gorączka u pacjenta z neutropenią
• Przed rozpoczęciem empirycznej antybiotykoterapii należy:
- ocenić stan ogólny pacjenta, przeprowadzić badania
podmiotowe i przedmiotowe (w tym ocena tętna, RR, liczby
oddechów)
- pobrać materiał na posiew (krew obwodowa, centralne dojście
żylne, okolica cewnika, mocz, kał, inne miejsca które mogą być
ogniskiem zakażenia)
- wykonać badania laboratoryjne (morfologia z rozmazem, CRP,
OB., prokalcytonina, jonogram, gazometria, próby
wątrobowe i nerkowe)
- zastosować antybiotykoterapię skuteczną wobec bakterii
najczęściej spotykanych w danym środowisku
- wybrać monoterapię lub terapię skojarzoną
- zastosować leki powodujące jak najmniej efektów ubocznych, ocenić ryzyko
wystąpienia wtórnych zakażeń i powstania lekooporności
- dostosować długość terapii antybiotykowej do czasu trwania granulocytopenii

Onkologia i Hematologia Dziecięca. Redakcja naukowa: Alicja Chybicka, Krystyna Sawicz-Birkowska. Wydawnictwo lekarskie PZWL.
 Neutrofilia
➢ Wzrost bezwzględnej liczby granulocytów obojętnochłonnych

➢ Przyczyny neutrofilii:
• Zwiększenie uwalniania neutrofilów do krążenia:
- z tzw. puli zapasowej w szpiku
- z puli brzeżnej (obwodowej, przyściennej)
• Zwiększone wytwarzanie granulocytów obojętnochłonnych w
szpiku:
- w czasie zakażenia
- w wyniku uszkodzenia tkanek (uraz, oparzenie, zawał serca,
zator tętnicy płucnej, zatrucia CO, ołowiem, arsenem)
- w chorobach metabolicznych (nadczynność tarczycy, ciężkie
niedotlenienie, śpiączka cukrzycowa)
- w chorobach rozrostowych układu krwiotwórczego
(erytroleukemia, czerwienica prawdziwa)
 Neutrofilia cd
• Zmniejszenie puli magazynowej występujące:
- podczas wysiłku fizycznego
- w stresie emocjonalnym
- w okresie ciąży
- podczas porodu
- w czasie bólu
• Zmniejszone przenikanie granulocytów do tkanek;
- podczas kortykoterapii
- w chorobie Cushinga
- towarzyszące stosowaniu niektórych leków (NLPZ,
androgeny)
 W.Z. (ur.29.03.2003)

• Wywiad rodzinny: bez obciążeń

• CIII (1 x przeziębienie)
• PIII o czasie, PSN, masa ur.3600g;długość 59cm;
Apgar 9/10 pkt
• Okres noworodkowy bez powikłań
• Choroby przebyte: od 3 m.ż.- czyraki (różne
miejsca ciała)
• Hospitalizacje:
• 02.2004- Czyraczność. Infekcja rotawirusowa.
Niedokrwistość. Niedobór masy ciała (Jastrzębie
Zdrój)
• 05.2004- Ropne zapalenie ucha środkowego
(Oddział Laryngologii Rybnik)
 Klinika Hematologii i Onkologii Dziecięcej
(06.07-16.07.2004) - 15/12

Morfologia:Hb-11,2g%;E-4,52T/l;L-6,5G/l;Ht-33,6%; Plt-342G/l;
Rozmaz: S-3%; E-18%; limf. duże z wodniczkami 6%; limf.małe
61%; M-3%; k-ki siateczki-9%;
Immunoglobuliny: IgM-2,46g/l;IgG-18,58g/l;
LDH - 1549U/l; OB.-67mm/h;
Proteinogram: alb-49,19%;gl.γ1-4,63%;gl.alfa2-13,83%;gl.beta-
11,17%; gl.gamma-21,22%
Toxoplazmoza, Toxocaroza: ujemne
Rtg klatki piersiowej: prawidłowy obraz płuc i śródpiersia
USG jamy brzusznej: wątroba -71 mm, śledziona -56 mm
Posiew krwi, moczu: jałowy
Kał na pasożyty: bz
Mielogram:
Szpik bogatokomórkowy. Erytropoeza normoblastyczna z obecnością
pojedynczych erytroblastów megaloidalnych - 1,6%. Układ
erytroblastów poniżej normy - 12%. Układ granulocytów
hipoplastyczny - 11,6%, w tym 8,8% stanowią formy kwasochłonne
mielocytów, metamielocytów, pałek i segmentów. Układ chłonny
hiperplastyczny - 69,6%. Układ komórek siateczki - 6,8%.
Megakariocyty dość liczne płytkotwórcze.

Immunofenotypizacja szpiku kostnego:

W badanym szpiku kostnym stwierdza się następujące populacje:
20%- dojrzałe limfocyty B;
40%- limfocytyT(22%CD4+; 16% CD8+)
25%- komórki linii mieloidalnej;
11%- komórki linii monocytarnej;

Dgn. Ciężka wrodzona neutropenia z odczynową eozynofilią.

Morfologia: Hb-11,7g%;E-4,44T/l;L-6,0G/l;Ht-33,5%; Plt-399G/l;

Rozmaz: S-1%; E-8%; L-87%; M-4%
 Kolejne hospitalizacje w Klinice

06.06.-16.06.2005
Dgn. Ropnie skóry twarzy. Nawracające stany zapalne
dziąseł (1 x w miesiącu)

• Wymaz z ropnia: Staphylococcus aureus.

• 15.06.05- badanie histopatologiczne śluzówki dziąsła- drobny
fragment błony śluzowej z podnabłonkowym naciekiem
zapalnym zbudowanym z plazmocytów i limfocytów z
pojedynczymi neutrofilami.
• Leczenie: Neupogen (06.06.-10.06.05);
Intraglobin 5,0g (06.06.05); Tienam (06.06.-16.06.05)

(06.06.05): Hb-13,2g%;E-5,2T/l;L-8,7G/l;Ht-42,2%;Plt-242G/l;
L-66%;M-15%; E-16%;
(16.06.05):Hb-13,1g%;E-5,1T/l;L-12,2G/l;Ht-42,4%;Plt-235G/l;
S-1%; L-63%;M-9%; E-24%; k-ki monocytoidalne-3%;
 Kolejne hospitalizacje w Klinice

02.08.-11.08.2006
Dgn. Zapalenie dziąseł.

• Badanie histopatologiczne śluzówki dziąseł (08.08.06)-

Granuloma plasmocyticum.
Komórek z ekspresją CD1a i białka S-100 nie stwierdzono.
• Konsultacja stomatologiczna: zmiany mają charakter typowy
dla zaburzeń hematologicznych
• Leczenie:
Flebogamma 5,0 i.v. (02.08.06);
Dalacin (02.-11.08.06);Flukonazol, Exacyl, Dicinon,

Hb-11,9g%;E-4,71T/l;L-6,6G/l;Ht-36,2%;Plt-347G/l;
L-72%;M-14%;E-11%;k-ki monocytoidalne3%;
 Kolejne hospitalizacje w Klinice

29.08.-07.09.2006
Dgn. Furunculosis.
(czyraki na podudziu lewym, prawym udzie, lewym ramieniu i na
brzuchu)

Leczenie:
• Neupogen 150 µg (01.09.-03.09.06)
• Endobulin 5,0 g (29.08.06)
• Vancomycin (29.08.-07.09.06)

(29.08.06): Hb-11,4g%;E-4,4T/l;L-8,4G/l;Ht-32,6%;Plt-338G/l;
L-2,6G/l;M-2,7G/l; G-0,7G/l; E-1,7G/l; B-0,1G/l
(07.09.06):Hb-12,9g%;E-5,0T/l;L-6,7G/l;Ht-37,9%;Plt-354G/l;
 Choroby przebyte:

• 2006- ropnie odbytu;

• 2007- zapalenie jamy ustnej i dziąseł,
opryszczka, zapalenie górnych dróg
oddechowych;
• 2008- czyrak uda prawego, afty, jęczmień OL,
• 2009- czyrak podudzia lewego, zap. migdałków;
• 2010- afty; ospa wietrzna; zmiany
perodontyczne, przewlekle zmiany zapalne
dziąseł;
• 01.2011- zaniki kości żuchwy
 Badania morfologii

22.02. 13.04. 07.07. 03.09. 05.11. 17.01.

2010 2010 2010 2010 2010 2011

Hb (g%) 12,1 12,0 10,0 12,1 11,9 11,0

RBC (T/l) 4,5 4,35 3,93 4,60 4,95 4,48
WBC (G/l) 5,3 5,7 4,1 4,4 4,1 3,7
Plt (G/l) 293 279 255 287 249 297
Neutrofile (G/l) 0,5 0,2 0,3 0,4 0,2 2,2
Limfocyty (G/l) 2,5 2,8 1,8 2,0 1,9 1,3
Monocyty (G/l) 1,1 1,4 1,0 1,0 1,2 0,2
Eozynofile(G/l) 0,9 0,8 0,7 0,5 0,8 -
 Badania morfologii

13.04. 07.07. 03.09. 05.11. 17.01.

(%)
2010 2010 2010 2010 2011
P 0 1 0 3 0

S 28 2 3 10 2

L 40 69 74 65 82

M 6 6 10 6 14

E 26 22 13 14 2

B 2
 Badanie molekularne

01.2011
badanie genetyczne w kierunku wrodzonej
neutropenii
Pracownia Immunopatologii i Genetyki UM w Łodzi

mutacja genu ELA2

(wstępny wynik)
 I.G. (ur. 18.10.2009)

• Wiek 9/12
• Wywiad rodzinny: bez obciążeń
• CI (zagrożona w I trymestrze; Progesteron)
• PI 41Hbd; PSN; Masa ur.4250 g; długość 57 cm,
Apgar 10 pkt;
• Szczepienia zgodnie z kalendarzem szczepień
• Rozwój dotychczasowy prawidłowy
Wywiad cd.
Od 16.07.10 - gorączka > 39 stopni i biegunka

17.07.-19.07.10
Oddział Pediatryczny w Częstochowie
Dgn. Biegunka. Odwodnienie. Leukopenia. Niedokrwistość.

17.07.2010 18.07.2010 19.07.2010

Hb (g%) 10,8 9,4 10,5

RBC (T/l) 4,0 3,5 3,7

WBC (G/l) 1,7 2,3 0,6

Plt (G/l) 262 125 98

 Badania morfologii

19.07. 21.07. 23.07. 26.07. 03.08. 04.08.

2010 2010 2010 2010. 2010 2010

Hb (g%) 10,3 9,7 10,7 10,6 10,3 10,7

RBC (T/l) 4,08 3,56 3,87 4,05 3,79 3,87

WBC (G/l) 1,0 0,9 1,5 1,1 1,0 1,5

Plt 234 275 450 431 290 450

Neutrofile (G/l) 0,2 0,1 0,4 0,3 0 0,4

Limfocyty (G/l) 0,8 0,7 0,9 0,8 0,7 0,9

Monocyty (G/l) - 0,1 0,1 - 0,1 0,1

 Badania morfologii

(%) 20.07.2010 23.07.2010 03.08.2010

P 0 2
S 3 25 3
L 93 72 91
M 2 1
E 2 0 6
B
 Badania

19.07.2010
• CRP (+) 23,96 mg/l
• Posiew krwi: jałowy
• Rtg klp: prawidłowy obraz płuc i śródpiersia
• Usg jamy brzusznej: prawidłowy obraz narządów
miąższowych
• Posiew moczu: Klebsiella pneumoniae 10^3
• Kał na pasożyty: cysty lamblii
• Profil EBV, CMV: ujemne
 Mielogram 20.07.2010

• Szpik średniobogatokomórkowy.
Układ erytroblastów hipoplastyczny 4,8%.
Erytropoeza normoblastyczna.
• Układ granulocytów 32,8%.
Obecne wszystkie formy rozwojowe.
• Układ chłonny 60,8%.
Limfocyty nagojądrzaste i pobudzone 4,0%.
• Układ komórek siateczki 1,6%.
• Megakariocytów nie znaleziono.
 Leczenie

• Zinacef i.v. (17.07.-30.07.10)

• Maxipime i.v. (31.07.-05.08.10)
• Biseptol od 07.07.10
• Furazolidon (29.07-07.07.10)
• Ferrum lek 3 x 2,5 ml od 22.07.10
• Kwas foliowy 1x5 mg doustnie
• Nawodnienie, Lakcid, preparaty witamin;
 Badania morfologii

19.07. 21.07. 23.07. 26.07. 03.08. 04.08.

2010 2010 2010 2010. 2010 2010

Hb (g%) 10,3 9,7 10,7 10,6 10,3 10,7

RBC (T/l) 4,08 3,56 3,87 4,05 3,79 3,87

WBC (G/l) 1,0 0,9 1,5 1,1 1,0 1,5

Plt 234 275 450 431 290 450

Neutrofile (G/l) 0,2 0,1 0,4 0,3 0,2 0,4

Limfocyty (G/l) 0,8 0,7 0,9 0,8 0,7 0,9

Monocyty (G/l) - 0,1 0,1 - 0,1 0,1

 Badania morfologii

(%) 20.07.2010 23.07.2010 03.08.2010

P 0 2
S 3 25 3
L 93 72 91
M 2 1
E 2 0 6
B
 Mielogram 04.08.2010

⚫ Szpik średniobogatokomórkowy.
⚫ Układ erytroblastów ilościowo prawidłowy 20%.
Erytropoeza normoblastyczna.
⚫ Układ granulocytów ilościowo prawidłowy 54%.
Obecne wszystkie formy rozwojowe.
⚫ Układ chłonny 24,8%.
⚫ Układ komórek siateczki 1,2%.
⚫ Megakariocyty pojedyncze, płytkotwórcze.
 Badania morfologii

20.09. 18.10. 22.11. 10.01.

2010 2010 2010 2011

Hb (g%) 11,9 12,2 11,5 11,4

RBC (T/l) 4,31 4,6 4,47 4,43

WBC (G/l) 2,4 2,4 4,1 9,1

Plt (G/l) 388 437 556 591

Neutrofile (G/l) 0,1 0,3 1,1 4,9

Limfocyty (G/l) 1,7 1,5 2,8 3,8

Monocyty (G/l) 0,2 0,3 0,2 0,4

Eozynofile (G/l) 0,4 0,2 - -

Dgn. Neutropenia autoimmunologiczna wieku dziecięcego ???

Dziękuję za uwagę