Professional Documents
Culture Documents
Vize Konusu-Önformülasyon
Vize Konusu-Önformülasyon
olarak tanımlanmaktadır. Başarılı bir önformüİasyon geliştirmede önemlidir. Zayıf çözünürlüğe bağlı olarak
çalışması için bölümler arası yakın iletişim ve işbirliği- düşük biyoyararlanım gösteren ilaçların tuz şekillerinin
nin önemi büyüktür4 (Şekil 9.1). hazırlanmasını bu iki parametre belirlemektedir.
Kristalinite
Şekil 9.1 Ürün geliştirme aşamaları4
Atom, iyon ya da molekülleri belli bir düzene göre sı-
ralanmış maddelere saydam buz anlamına gelen kris-
Bir ürün geliştirilirken önformüİasyon aşamasında
tal adı verilmiştir6. Kristalin tüm özelliklerini gösteren
Tablo.9.1 'de verilen bilgilere ihtiyaç duyulur. Önformü-
ve bölünen en küçük parçasına birim hücre adı verilir.
İasyon aşamasında eldeki sınırlı etkin madde miktarına
Gerçek bir kristalde birim hücreler üç boyutlu düzlem-
bağlı olarak hangi denetiminin öncelikle yapılacağına
de belli bir kristal örgüsü oluşturacak şekilde düzenli
karar verilir. Ancak formülasyon, yeni bir etkin mad-
olarak tekrarlanarak yığılır. Kristallerde moleküllerin
de kullanılarak hazırlanıyorsa, bu etkin maddeye ait
birbirine göre nispeten uzak mesafede olmaları söz
intrinsik çözünürlük (C0) ve iyonizasyon değişmezi (pKa)
konusudur7.
gibi iki temel özelliğin tayin edilmesi gerekmektedir.
hücresi küp şeklinde olan kübik kristal yapıdaki bir Farklı kristal yapının oluşması etkin maddenin kristal-
kristalin dış görünüşü kübik olmayabilir. lenmesi sırasında en az iki farklı iç moleküler düzen-
leme olasılığı sonucunda ortaya çıkar. Genellikle poli-
Kristalin büyümesi sırasında solvanlar kristalin yüzeyi- morfların erime noktası en düşük olan şekli dayanık-
ne adsorbe olur. Farklı kristalizasyon koşullarında olu- sızdır; diğer polimorflar ise metastabl olup, stabl şekle
şan bir bileşiğin kristali tamamen farklı fiziksel Özellik- dönüşme eğilimindedir. Farmasötik açıdan metastabl
ler gösterir. formlar daha çok tercih edilir.
Bir katı etkin maddenin kristal morfolojisi ve iç mole- Önformülasyon çalışmaları boyunca 25°C'de dayanıklı
küler düzeni hem kütle (bulk) hem de fizikokimyasal olan formun belirlenmesi çok önemlidir. Stabilité çalış-
özelliklerini etkiler. Bu fizikokimya sal özellikler akış maları boyunca kullanılan ve imalat işlemlerinde (ku-
özelliklerinden kimyasal stabiliteye kadar geniş bir rutma, toz etme) uygulanan sıcaklıklarda polimorfik
aralığı kapsar5. dönüşümlerin olup olmadığının saptanması da önem
taşır. Polimorfların raf ömrü süresince dayanıklı olma-
Farmasötik amaçla kullanılan organik ve inorganik bi- ları gerekir. Farklı polimorfların yapılarında gözlenen
leşiklerin bir veya birden fazla kristalen şekli bulunur. farklı kristal yapılar, çözünürlük ve çözünme profille-
Bir bileşiğin en iyi bilinen kristalen şekilleri polimorf- rinde farklılığa yol açabilir5. Bu durum özellikle katı ilaç
larve solvatlardır. Farklı polimorflar ve solvatlar, kristal şekillerinde ve süspansiyonlarda problem yaratabilir.
yığılması, moleküler diziliş, örgü enerjisi ve entropi açı-
sından farklılık gösterirler. Bundan dolayı, dansite, sert- Polimorfizm çalışmalarında en önemli noktalardan biri
lik, tablet haline gelebilme, kırma indisi, erime noktası, metastabl polimorfların bağıl stabilitelerinin saptan-
entalpi ve füzyon, buhar basıncı, çözünürlük, çözünme ması ve ilaç şekli içinde polimorfik dönüşüm hızının
hızı gibi fiziksel özellikler, termodinamik ve kinetik tahmin edilmesidir5. Süspansiyonlarda bu dönüşüm
özellikler bakımından farklılıklar da görülür7. hızı, etkin maddenin taşıyıcı içindeki çözünürlüğü,
stabl formun çekirdeğinin bulunup bulunmadığı, sı-
Polimorfizm caklık, karıştırma ve partikül büyüklüğü gibi çeşitli de-
Kristalen polimorflar, aynı kimyasal yapıya, ancak farklı ğişkenlere bağlıdır.
iç kristal örgüsüne sahip olan katı bileşiklerdir15-7 9.
Polimorfik dönüşümün gerçekleştiği geçiş sıcaklığtnm
Genel olarak gerçek polimorflar iki gruba ayrılır1: saptanmasında Van't Hoff eşitliğinden faydalanılır. Ge-
1) Enantİyotropik polimorflar: Sıcaklık veya basınç çiş sıcaklığı, çözünürlüğe karşı mutlak sıcaklığın tersi-
değişikliği durumlarında bir polimorf diğer bir po- nin grafiğe geçirilmesiyle elde edilen doğrunun uzatıl-
limorfa geri dönüşlü olarak değişir. ması (ekstrapole edilmesi) ile tahmin edilir.
yon, biyofarmasötik ve kimyasal işlemler bakımından oranda solvan moleküllerinin kristal örgü içine veya
önemlidir7. moleküller arası boşluklara yerleşmesi sonucu oluşur-
lar15'11. Soivanlar kristal örgü içine yerleştiğinde ge-
Etkin maddenin polimorfik özellik göstermesinin bi- nellikle boşlukları doldurucu görev yaparlar ve solvan
yoyararlanım üzerine olan etkisine örnek olarak kar- molekülleri kuvvetli bir etkileşme göstermez.
bamazepin polimorfları verilebilir. Karbamazepinin üç
tane polimorfu (a, p, y) ve bir dihidrat şekli vardır. Di- içerikli bileşik (inclusion compound) ve klatrat olarak
hidrat şekli en düşük çözünürlüğe sahiptir10. Karbama- adlandırılan non-stokiyometrik bileşikler, kristal örgü-
zepinin çözünürlüğünün çok düşük olması nedeniyle sü içinde hapsedilmiş solvan molekülleri içerir. Genel-
çözünme hızı, absorpsiyonda hız belirleyici adımdır. de bu bileşikler tekrarlanabilirliklerinin olmaması ne-
Polimorfların biyoyararlanımlarının farklı olduğu kö- deniyle ürün geliştirme çalışmalarında tercih edilmez.
peklerde yapılan çalışmalarla gösterilmiştir (Şekil 9.2).
Solvatlar, non-solvat olan tiplerine göre daha yüksek
çözünürlük ve çözünme hızı göstermekle birlikte far-
6» masötik alanda çokfazla kullanılmazlar.
2) Suyun kristal örgü kanallarının içinde olması duru- Amorf şekiller genel olarak kristalen şekle göre daha
mu (Lattice channel water): Su molekülleri kanalla- yüksek termodinamik enerjiye sahiptirler, fiziksel ve
rın içindedir; hidrojen bağı oluşturmuştur ve boş- kimyasal açıdan daha az dayanıklıdırlar. Bu nedenle
luk doldurucu görevi vardır. de çözünürlükleri ve çözünme hızları daha yüksektir11.
Amorf şekillerin hazırlanması için çöktürme, liyofilizas-
3) Suyun metal iyonlarıyla birlikte olma durumu (Me- yon, püskürterek kurutma, katı dispersiyon hazırlama
tal ion co-ordinated water): Zayıf asit tuzlarında gö- veya hızlı soğutma gibi yöntemler kullanılabilir. Ayrıca
rülür. Örneğin kalsiyum tuzlarında metal iyonu su öğütme, toz etme ve yaş granülasyon gibi kimyasal
ile birlikte düzenlenir ve büyüyen kristal örgü içine veya fiziksel zorlama gibi işlemler de amorf katının olu-
yerleşir. şumuna yol açar. İşlem koşulları sonuç üründe oluşan
amorf materyalin miktarını belirler114.
Genellikle etkin maddelerin hidrat formlarının çözü-
nürlüğü, çözünme hızı ve biyoyararlanımı susuz şekle İlk yapılması gereken işlem, katı bileşiğin kristalen ya
göre daha düşüktür. Örneğin ampisilin kristalleri, am- da amorf yapıda olup olmadığının belirlenmesidir.
pisilin anhidrat veya trihidrat şeklinde bulunur. Yapılan Saklama sırasında amorf şekiller daha dayanıklı şekil-
in vivo çalışmalar, ampisilin anhidratın kan konsantras- lere dönüşmek eğilimindedir. Termodinamik açıdan
bu instabilité probleminin, işlem sırasında veya dozaj
yonunun ve biyoyararlanımının, trihidrat şekle göre
şeklinin içinde oluşması amorf şekillerle çalışmanın en
daha yüksek olduğunu göstermiştir. Bundan dolayı
büyük sakıncasıdır.
ampisilin anhidrat ve trihidrat karışımlarının mutlaka
analizi yapılmalıdır13.
Faz Dönüşümleri
Katı ilaç şekli İçindeki etkin madde ve yardımcı mad-
Amorf Şekiller
deler farklı kristalen şekillerde veya amorf formda bu-
Kristal olmayan şekillerdir. Komşu moleküller arasın- lunurlar
da kısa mesafeli moleküler diziliş, yani kısa mesafeli
bir düzen söz konusudur14. Diğer bir deyişle kristalen İlaç geliştirmenin farklı aşamalarında etkin madde-
şekle göre moleküller rastgele yer almaktadır. Halbuki nin kristal şeklinin kontrol altına alınması önemlidir.
kristalen yapıdaki bileşiklerde atom veya moleküller Çünkü polimorfların birbirine dönüşümü, solvatların
üç boyutlu düzlemde (array) tekrarlanan bir şekilde çözünmesi, hidrat oluşumu ve kristalinite derecesin-
dizilmişlerdir ve uzun mesafeli moleküler diziliş görül- de görülen değişikliklere bağlı olarak faz dönüşümleri
mektedir (Şekil 9.3). oluşabilir. Faz değişikliği oluştuğunda katı ilacın ter-
modinamik özellikleri, ve bunun sonucunda çözünme
è Öf hızı, transport özellikleri ve ilacın biyoyararlanımı de-
P. ttrT
îti m m iîi iri m iti ğişebilir13.
m m m m an rn m m 4
m m mai m m «i mm m m & fi
m ırri m m ïrt rrt itt rti mmm îîj
ÎR FR fft M İR frt IÏÏ Kristal formların farklılığı katı maddenin fiziksel, kim-
iff & * -fe
iHsnrrtırtîrtFîîirtftî %%
* uı ili III' *
yasal ve mekanik özelliklerini etkiler. Etkin ve yardımcı
MMİflll
maddelerin katı-faz özelliklerinin bilinmesi tekrarlana-
kristal amorf kalt gaz
bilir bir ürün eldesi açısından önemlidir.
Şekil 9.3 Kristal, amorf katılar ve gazların moleküler Geliştirme aşamasında etkin maddenin uygun kristal
dizilişi14 formu seçilmiş ve özellikleri çok iyi tanımlanmış olsa
bile sonuç üründe kristal formun değişmediğinden
Kristalinite derecesi karışım içinde bulunan kristalen emin olunmalıdır.
materyalin kesrine bağlıdır. Bu durumu yüzde olarak
ifade etmek gerekirse, mükemmel bir kristal İçin bu İlaç geliştirme aşamasında uygulanan çeşitli farmasö-
sayı % 100 (sıfır entropi) iken amorf şekil için % O'dır. tik İşlemler, ilaç şekli içindeki etkin maddenin sonuç
VI Modern Farmasötik Teknoloji
kristal şeklini etkiler. Örneğin liyofilizasyon ve püs- sonra çözücü uzaklaştırıldığında faz dönüşümü ortaya
kürterek kurutma işlemleri etkin maddenin kristalen çıkar. Bu dönüşüm mekanizması çözelti mekanizması
şekle göre daha az dayanıklı ve daha higroskopik olan olarak tanımlanır. Faz geçişleri metastabl fazdan stabl
amorf şeklinin oluşumuna sebep olur. Bunun yanısıra faza veya stabl fazdan bir veya birden fazla metastabl
kurutma, öğütme, yaş granülasyon, fırında kurutma ve faza olabilir.
baskı işlemleri de farmasötik katılarda faz dönüşümle-
rini hızlandırır. Poiimorfik değişimin derecesi, fazların Örneğin yaş granülasyon uygulanan bir işlemde etkin
stabilitelerine ve uygulanan mekanik işlemlerin tipine madde suda kısmen çözünebilir. Dondurarak kurutma
ve derecesine bağlıdır. veya püskürterek kurutma işlemlerinde ise, etkin mad-
denin tamamı suda çözünebilir. Su uzaklaştırıldıktan
Tüm ilaç geliştirme işlemleri boyunca başlangıçta et- sonra oluşan yeni katı hal, eski orjinal katı halle aynı
kin maddenin en dayanıklı şeklinin seçilmesi ve kristal kristal formuna sahip değildir, fazlar bir karışım halin-
şeklinin, büyüklüğünün ve dağılımının kontrol altında dedir15.
tutulması çok önem taşımaktadır. Bu kontrolde krista-
lizasyon işlemi kritik bir rol oynar.
Çözelti-aracılı mekanizma ise sadece metasabl fazdan
stabl faza geçişe izin verir. Bu tip dönüşümde iki faz
İşlemler sırasında veya sonuç üründe metastabl şeklin
arasında çözünürlük farkı bulunmaktadır. Bu mekaniz-
bulunması faz dönüşümüne bağlı olarak ilaç salımında
mada dönüşüm, kurutma aşamasında görülür ve arka
değişkenliğe yol açar.
arkaya üç basamakta gerçekleşir:
Faz dönüşümlerine ait tanımlanmış başlıca dört meka-
nizma Tablo 9.2'de gösterilmiştir. 1- Metasabl fazın çözünmesi ve stabl fazın çözünürlü-
ğün üzerine çıkması
Tablo 9.2 Faz dönüşümleri15 2- Stabl fazın çekirdeğinin oluşması
Mekanizma Faz Dönüşümü
3- Metasabl fazın sürekli çözünmesi ile birlikte stabl
Katı hal Poiimorfik geçiş
Hidrasyon/Dehidrasyon
fazın kristal büyümesi
Amorf kristalizasyon/ Camsı hale gelme
Erimiş hai Poiimorfik geçiş Faz değişikliklerinin ürün kalitesine etkisi
Camst hale gelme
Çözelti Poiimorfik geçiş Katı bir ilaç şeklinin stabilité, çözünme, biyoyararlanım,
Hidrasyon/Dehidrasyon görünüş, dansite, sertlik gibi pek çok özelliği faz dönü-
Amorf kristal izasyon/ Camsı hale gelme şümünden etkilenir. Özellikle sudaki çözünürlüğü çok
Çözelti-aracılı Poiimorfik geçiş düşük olan etkin maddeler için faz dönüşümleri, çözü-
H İd rasyon/De h id rasyon
nürlükte değişikliğe yol açması nedeniyle çözünme/
Amorf kristal izasyon/
Metastabl fazdan stabl fazlara dönüşüm biyoyararlanımı etkiler.
Bazı faz geçişleri katı halde görülür. Bu dönüşümleri Raf ömrü boyunca ürünün kalitesinden ve etkisinden
tanımlamak amacıyla her biri spesifik reaksiyon meka- emin olabilmek için başlangıç maddesi olarak termo-
nizmasına ait olan pek çok kinetik eşitlik kullanılır. dinamik açıdan dayanıklı olan kristal şeklin seçilmesi
Bir etkin madde erime noktasının üzerindeki bir sıcak- gerekir. Eğer metastabl veya amorf formlar, saklama
lıkta ısıtılıp daha sonra çevresel koşullarda soğutuldu- koşullarında yeterli kimyasal ve fiziksel stabiiiteye sa-
ğunda, katı faz eski haline dönemez. Isıtma/soğutma hipse, çözünme ve işlenme özelliklerinin artırılabilmesi
döngüsü sonunda faz geçişleri ortaya çıkar. Buna eri- için bu formların kullanılması tercih edilir15.
miş hat mekanizması adı verilir.
İmalat işlemleri boyunca katı maddeler, sıcaklık, basınç
Bir etkin madde, işlemler sırasında, kısmen veya tama- ve nem değişikliklerine maruz kalırlar ve bunun sonu-
men bir çözücü (çoğunluka su) içinde çözülüp daha cunda da faz dönüşümleri ortaya çıkabilir.
Önformülasyon 12]
İşlemlere bağlı olarak en çok karşılaşılan faz dönüşüm- ve kurutma metotlarına bağlı olarak kullanılan sıvı
leri, kısmen veya tamamen metastabl, amorf ve hidrat/ miktarı, sıvı-katı temas süresi, hava akımı ve kurutma
solvat formların oluşmasıdır. sıcaklığı değişebilir. Çözelti ve çözelti-aracılı faz dönü-
şüm mekanizmaları sonucunda poiimorfik dönüşüm-
Farklı çözünme ve stabilité özelliğine sahip olan meta-
ler, hidrasyon/dehidrasyon veya camsı hale geçiş/kris-
sabl formlar zaman içinde yavaş yavaş diğer metastabl
talizasyon olayları görülebilir.
formlara veya termodinamik açıdan stabl formlara dö-
nüşebilirler. Bu dönüşüm de ürünün stabilitesinde ve
çözünme hızında değişkenliğe yol açar. Eğer suda az çözünen bir ilaç granülasyon sıvısında
süspande edilirse, çözelti-aracılı mekanizma ile hidrata
Amorf şekillerin fiziksel stabilités! daha düşük, çözü- dönüşüm söz konusu olabilir15.
nürlüğü ve kimyasal reaktivitesi yüksektir. Tablet şek-
lindeki bir katı ilaç içinde bulunan amorf etkin veya Kuru granülasyon: Bu yöntemle tablet hazırlanması
yardımcı maddenin, zaman içinde tekrar kristallenme-
sırasında toz kütleye bir basınç uygulanır. Uygulanan
si tabletin sertlik, dağılma ve çözünme gibi özelliklerini
mekanik zorlama katı fazda, faz dönüşümlerine neden
etkiler.
olabilir.
Katı etkin maddelerin hidrasyon/dehidrasyon döngü-
süne girmeleri, metasabl/stabl, amorf veya hidratları Granüller hazırlandıktan sonra kaydırıcı, kaypaklaştırıcı
içeren çeşitli kristalen karışımların oluşumuna yol açar. veya dağıtıcılarla karıştırma işlemi, faz geçişleri açısın-
Katı fazda görülen tüm bu değişiklikler ürün kalitesin- dan çok az risk taşır.
de istenmeyen sonuçları beraberinde getirir.
Püskürterek ve dondurarak kurutma: Püskürterek ku-
Katı ilaç şekillerinin hazırlanması amacıyla kullanı-
rutma işleminde kullanılan sıvıda etkin maddenin
lan ve faz değişikliği ile ilişkili olan işlemler
kısmen veya tamamen çözünmesi söz konusu olabilir.
Katı ilaç şekillerinin imalat aşamasında pek çok işlem Bu durumda çözme mekanizmasına bağlı olarak faz
basamağı uygulanmaktadır. Bu İşlemlerin faz değişikli- dönüşümleri görülebilir. Damlacıklardan çözücünün
ğine olan etkisi aşağıda kısaca anlatılmıştır:
uzaklaşması metastabl fazların hızlı kristalizasyonuna
veya amorf faz oluşumuna sebep olabilir.
Partikül büyüklüğünün küçültülmesi: Katı ilaç şekilleri-
nin hazırlanmasında ilk basamaktır. Partikül büyüklü-
ğünü küçültmek için çeşitli değirmenler kullanılabilir Dondurarak kurutma işlemi sonunda amorf madde
(Bkz. Bölüm 2). 8u küçültme işlemi sırasında toz kütle eldesi mümkün olmaktadır15.
üzerinde mekanik zorlama ve bunun sonucunda ısı
oluşumu meydana gelebilir. Bu durum poiimorfik ge- Baskı ve kapsülleme: Tabletlerin basılması sırasında uy-
çişe, hidrasyona, camsı hale geçiş veya erimeye neden gulanan enerji, katı faz değişikliklerine sebep olabilir.
olabilir. Digoksin, spironolakton ve estradiolün parti- Örneğin kafein, su İfa be nza mit ve maprotilin hidroklo-
kül büyüklüğünün küçültülmesi sırasında poiimorfik
rür, tablet basımı sırasında poiimorfik dönüşüme uğ-
dönüşüme uğraması söz konusudur15.
rayabilir15.
İmalat işlemleri sırasında faz geçişlerinin engellenebil- nin kristal örgüsü için spesifiktir. Amorf maddeler ise
mesi için etkin ve yardımcı maddelerin kristal ve amorf herhangi bir saçılma örneği göstermezler. Kristalen ve
fazlarınm özelliklerinin, geçiş mekanizmalarının ve iş- amorf bir maddeye ait X-ışını difraktometre örnekleri
lem seçeneklerinin çok iyi bilinmesi ve değerlendiril- Şekil 9.4'de, gösterilmiştir.
mesi gerekir16.
Tek-kristal X-ışını difraktometresi, kristalin yapısal
Katı halin karakterizasyonu özelliklerinin aydınlatılması açısından en doğru bil-
Katı haldeki dönüşümlerin karakterizasyonu amacıyla giyi veren yöntemdir. Bu yöntemle, kristale ait birim
çeşitli analitik yöntemler kullanılmaktadır. Bu teknikler hücre parametreleri, dansite, düzensizlik, moleküler
kristalografi, termal analizler, spektroskop! ve mikros- yerleşim, moleküler yığılma ve hidrojen bağları gibi
kop analizleri olmak üzere dört ana gruba ayrılabilir. özellikler ortaya çıkar. Ancak, saf tek kristalin eldesi her
Kullanılan yöntemler Tablo 9.3'de gösterilmiştir1-5'1517: zaman mümkün olmayabilir.
Kristalografi k yöntemler
Tek-kristai X-ışını difraktometresi
Toz X-ışını difraktometresi
Termal analiz yöntemleri
Diferansiyal tarama kalorimetresi (DSC/DTA)
Termogravimetrik analiz (TGA)
Çözelti kalorimetresi
Izotermal kalorimetri
Spektroskopik yöntemler
Infrared (IR)/Fourier transform-infrared spektroskoptsi (FT-IR)
Yakın infrared spektroskopisi (NIR)
Raman spektroskopisi 20
IS
W
Püskürterek
kuruîuîmuş kristaller
o s§ m m m âsi a & m ısû m 250
Sıcaklık f C )
"'T
10 20 30 2 0 (*
Higroskop isite
Pek çok etkin madde, özellikle suda çözünen tuz şekil-
leri su buharına veya atmosfer nemine karşı duyarlıdır.
Madde nemle etkileştiği zaman, nem yüzeyde adsorp-
siyon, kapiller kanallarda yoğunlaşma, kimyasal reak-
siyon ve aşırı durumlarda çözelti oluşumu (del/kasen)
gibi değişik mekanizmalarla birikir. Delikasen olayında
katı madde çözünür ve yüzeyde ince bir film halinde
su tabakası oluşur. Delikasenin tersi efflorenstir. Bu du-
rumda kristal, kritik buhar basıncının altında kristali-
zasyon suyunu kaybeder1,5.
sak kanalından tam olarak emilmez. Bu nedenle her- steroit yapısında ise ve pKadeğeri 3'den az veya 10'dan
hangi bir etkin maddenin sudaki ve vücut sıvılarındaki büyükse, yani kuvvetli asit veya bazik özellikte ise, o za-
çözünürlüğünün bilinmesi ve belirlenmesi yeni ilaç man sıvı şeklinde, polietilenglikol 400 (PEG 400) içinde
keşiflerinde ve formülasyon geliştirme çalışmalarında veya yağ içinde yumuşak jelatin kapsüle doldurulması,
oldukça önemlidir. Çözünürlük, bir etkin maddenin bir PEG veya gliseril triasetat içinde yarı katı veya pat ola-
çözücüde normal şartlarda, belli bir sıcaklık derecesin- rak sert jelatin kapsüle doldurulması düşünülebilir5.
de, çözünebildiği en fazla miktarıdır. Buna doygunluk
konsantrasyonu veya çözünürlüğü (saturation solu- Maddenin asidik ortamdaki çözünürlüğü, sudaki çö-
bility) de denilmektedir22. Eğer bu değer çözelti içine zünürlüğüne göre daha fazla ise, maddenin zayıf ba-
başka maddelerin ilavesi veya başka etmenlerle (sıcak- zik özellikte olduğunu düşünebiliriz, çünkü zayıf baz,
lık gibi) artırılırsa, o zaman aşırı doygun (super-satu- asidik ortamda tuz teşkil ederek daha fazla çözünür.
rated) çözelti hazırlanmış olur. Çözünme hızı ise belli Bunun tersinde de maddenin zayıf asit olduğunu dü-
bir zaman diliminde çözünen miktardır ve dinamik bir şünebiliriz. Her iki durumda da maddenin disosiasyon
olaydır, genellikle Noyes-Whitney ve türevi denklemler (ayrılma) katsayısı (dolayısıyla pKa) ölçülebilir. Eğer
ile ifade edilir (Bkz. Bölüm 22). hem asidik, hem de bazik ortamlarda sudakine göre
daha fazla çözünme söz konusu ise maddenin amfo-
Çözünürlük ve Çözünme Hızını Etkileyen Etmenler terik yapıda veya zwitter iyon davranışı gösterdiğini
söyleyebiliriz. Eğer değişik ortam pH'larında herhangi
Molekül büyüklüğü bir çözünürlük artışı yok ise, o zaman söz konusu mad-
denin nötral bir molekül olduğunu söyleyebiliriz ve bu
Büyük ve organik moleküllerin küçük moleküllere göre
durumda pKaölçülemez.
suda daha az çözünürlüğe sahip oldukları ve genel
olarak molekül ağırlığı artışı ile çözünürlüğün azaldığı
bildirilmektedir22. Tablo 9.4 Bazı tuzların pK değerleri24
Bazik ilaçlar Asidik İlaçlar
Ortam pH'sı ve pKa Anyon Katyon
Hidrokiorür -6.10 Potasyum 16.00
Pek çok çalışmada ilacın, pH 1 ile 7 arasındaki çözünür- Sodyum 14.77
Sülfat -3.00,-M .96
lüğü 10 mg/mL'den az ise, biyolojik ortamdaki emili- Tosüat -1.34 Lityum 13.82
minde de problem olacağı söylenmektedir5-23. Daha Mesilat -1.20 Kalsiyum 12.90
önce de belirtildiği gibi çözünürlük, bir maddenin belli Maleat 1.92, 6.23 Magnezyum 11.42
bir sıcaklıkta birim çözücüde ne kadarının çözündüğü- Fosfat 2.15,7.20, 12.38 Çinko 8.96
nü ifade eder. Deneysel olarak bunu belirleyebilmek Salisilat 3.00 Aluminyum 5.00
için çözücü içine aşırı miktarda etkin madde tozundan Tartarat 3.00
konulur; sabit sıcaklıkta tutarak ve devamlı karıştıra- Laktat 3.10
rak dengeye gelinceya kadar bekletilir; miktar tayini Sitrat 3.13, 4.76, 6.40
yapılarak çözünürlük, miktar/çözücü hacmi (mL) ola- Benzoat 4.20
rak belirlenir. Burada etkin maddenin çözücü içinde Süksinat 4.21,5.64
ve ayarlanan sıcaklıkta bozunmadığından emin olun- Asetat 4.76
ması gerekmektedir. Eğer maddenin çözünürlüğü 1
mg/mL'den az ve tablet veya kapsül şeklinde formüle Zayıf asit maddenin kuvvetli asidik, zayıf bazik madde-
edilecek ise, maddenin tuzunun kullanılmasının daha nin kuvvetli bazik ortamdaki çözünürlüğüne intrinsik
İyi bir yaklaşım olacağı belirtilmektedir5. Eğer sabit bir (gerçek/özgül) çözünürlüğü denir. Yani intrinsik çözü-
yüzeyden çözünme hızı deneyi yapılırsa, buradan da nürlük maddenin non iyonize haldeki çözünürlüğüdür,
yüzeyden olan çözünme hızı değeri hesaplanabilir. Bu- çünkü bu durumlarda madde tuz teşkil etmemiştir ve
rada çözünme yüzeyi sabit tutularak çözünme hızı de- sadece kendisinden bahsedilebilir25,26. Genellikle 4-
neyi yapıldığından, sonuç miktar/alan/zaman şeklinde 5°C'de tayinler yapılır, çünkü maddeler bu sıcaklıklarda
verilir. Söz konusu olan nötral bir molekül, alkol veya genelde stabilité problemi göstermez; ancak biyofar-
VI Modern Farmasötik Teknoloji
masötik yaklaşımlar için 25°C, 32°C veya 37°C'deki çö- çözünme hızı 1 mg/dak/cm2 dan az ise, biyoyararlanım
zünürlük değerleri daha fazla anlam taşır. Madde saf sorunları gösterebilir.
ise, çözünürlüğü de belli bir değerdedir. Tek başına
kullanılmamakla beraber, saflık tayinlerinde çözünür- Etkin maddenin dielektrik değişmeli
lük değerlerine de bakılır. Maddenin çözünürlük-pH Dielektrik değişmezi, katı ilaç formları hazırlanırken
grafiği çizildiğinde, pH'ya göre çözünürlük özellikleri- çözünmeye bağlı nedenlerle oluşabilecek düşük biyo-
nin nasıl değiştiği daha iyi anlaşılabilir. yararlanım sorunlarını çözümlemek ve etkin madde-
nin daha fazla çözünürlüğe ve çözünme hızına sahip
Handerson-Hasselbach denklemine göre5:
tuzlarını kullanabilmek için ön bilgiler edinmeyi sağlar.
Zayıf baz, kuvvetli asit tuzu için: Çözünürlük maddenin pKJsına ve ortamın pH'sına da
bağlıdır. Bir katı maddenin bir çözücü içinde çözün-
M
pH-pK +log- çekim kuvveti, araya su moleküllerinin girmesi sonucu
(9-2)
80 kat azalacaktır28. Bu durumda kristal yapı kendini bir
arada tutamaz ise, su içinde çözünecektir.
olarak verilmiştir. Burada [B], baz kısmın molar konsan-
trasyonunu, [BH+], tuzun molar konsantrasyonu, [A],
asit kısmın molar konsantrasyonunu [AH], tuzun molar Etkin maddenin partisyon katsayısı (Dağılım katsayısı)
konsantrasyonunu ifade etmektedir. Burada, çözünür- Partisyon katsayısı etkin maddenin çözücü ve su ara-
lükteki değişmelerden pKa bulunabilir veya herhangi sında nasıl bir dağılım gösterdiğinin ifadesidir. En çok
bir pH'daki çözünürlük hesaplanabilir. Etkin madde- oktanol/su partisyon katsayısı kullanılmıştır. Çünkü
nin çözünürlük değeri uygun bulunmaz ise, etkin elimizde en çok bu çözücü sistemleri ile ilgili bilgiler
maddenin uygun bir tuzu seçilebilir. Eğer bir bileşiğin literatür kaynaklarında hazırda vardır29. Oktanol biyo-
suda çözünürlüğü zayıfsa, pKa'sını ölçmek zor olabilir. lojik membranlara partisyonu en iyi temsil eden bir
Bu şekildeki bileşiğin su ve organik çözücüdeki karışı- çözücü olmasa da, elde hazır bilgi en çok bu çözücü ile
mının pKa'sını ölçmek ve hesapla sudaki pKa değerini olduğundan, yaygın olarak kullanılır. Aslında, deriden
bulmak sorunu çözmede bir yol olabilir. Bunun için sık- etkin maddelerin geçişinin tahmin edilmesinde başka
lıkla kullanılan organik çözücücüler: Metanol, etanol, çözücü sistemleri ve olan partisyon değerleri de kulla-
propanol, dimetilsülfoksit (DMSO), dimetii formamit nılmıştır30.
(DMF), aseton ve tetrahidrofurandir (THF). Bunlardan
metanol, özellikleri suya en yakın olan ve en çok kulla- log K = log "oktanol
(9.3)
nılanıdır22. pKa tayinleri için değişik başka metotlar da
geliştirilmiştir27. pKa tayininde kullanılan bazı metodlar Partisyon katsayısı yukarıdaki denklem ile hesaplanır.
şunlardır22:
Burada genelde küçük sayılar elde edildiğinden, loga-
ritmik değerler olarak ifade edilirler29-30.
- Potansiyometrik titrasyon,
-UVspektroskopisi, Oktanol/su partisyon katsayısının bulunması için pek
- Çözünürlük ölçümleri, çok değişik metot1 olmasına karşın, en çok kullanılan
-HPLC teknikleri, çalkalama metodudur (shake flask). Bunun için belli
sıcaklıkta belli miktar su ve oktanol bir kaba konulur,
- Kapileralan elektroforezi,
etkin maddenin fazlası ilave edilir ve belli zaman sonra
Pek çok etkin maddenin çözünme hızı ile emilimleri (genelde dengeye gelmesi için bir gece bekletilir) ana-
arasında bir ilişki olduğu söylenebilir. Etkin maddenin lizler yapılarak hangi fazda ne kadar madde olduğu
Önformülasyon 12]
bulunur ve partisyon katsayıst hesaplanır. Burada dik- tozlarda, yoğunluğu az olup, çözelti üzerinde yüzen
kat edilmesi gereken husus, oktanolün önceden su ile tozlarda ve çözeltide çöken veya yapışan tozlarda gö-
doyurulmasının gerekli olduğudur27. Aksi takdirde ok- rüldüğü bildirilmektedir22-33.
ta nol çok az bile olsa bir miktar suyu içine alır ve hatalı
sonuç bulmaya neden olabilir. Çünkü genelde önfor- Çözünme doğrudan ilacın çözeltideki doymuş kısmı
mülasyon çalışmalarında kullanılan madde miktarları (çözünürlük) ile ilgili olan difüzyon tabakası tarafından
çokazdır(<1 mg). kontrol ediliyorsa5:
Yapılan yapı aktivite çalışmaları, etkin maddelerin K1 = 0.62 D 2/3 rı 1/6 (û 1/2 (9.4)
partisyon katsayıları, molekül ağırlıkları, emilimleri ve
membranlardan geçişleri arasında ilişkiler olduğunu denklemi ile verilir. Burada D difüzyon katsayısı, r| ki-
ortaya koymuştur3032. Genel olarak maddelerin noni- nematik viskozluk ve ta açısal dönme hızıdır. Tabletin
yonize hallerinin daha yüksek partisyon katsayısına alanı A, çözünme ortamının hacmi V ise ve ortamda
sahip oldukları ve membranlardan daha fazla ve hızlı sink koşul sağlanmışsa, (ortam doygunluktan çok
geçtikleri kabul edilir29-30, log K'nın oral uygulamadan uzaksa, C s » C ) , çözünme hızı sadece çözünürlüğe
sonra emilim üzerindeki rolü incelenmiş ve genellikle bağlı hale gelir5-33,34:
log K değerleri 1 ile 3 arasındaysa, iyi emilim gösterdi-
ği; 6'dan büyük veya 3'den küçük ise, zayıf geçiş özellik- 1 s
(9.5)
dt V
leri gösterdiği bildirilmiştir22.
Bu durumda intrinsik çözünme hızı (İÇH)5:
Etkin maddenin çözünme hızı tayini
İÇH = K1CS (9.6)
Bir etkin maddenin çözünme hızını saptamak için di-
ğer çözünme hızı yöntemleri kullanılabilirse de, (Bkz.
Bölüm 22) genel olarak en çok dönen disk metodu Handerson-Hasselbalch denklemleri ile birleştirilirse5:
(Rotating disk method, İntrinsik çözünme hızı tayini)
İÇH = k : 0 { l + antilog(pK a -pH}] (9.7)
kullanılır22. Bu yöntemde etkin maddenin saf tozu baş-
ka bir yardımcı madde İle karıştırılmadan disk halinde
Buradan da intrinsik çözünme hızının da pH'ya ve çö-
sıkıştırılır ve basılır. Basılan bu tablet, çözünme hızı ale-
tinin çubuğuna sabitlenir ve çözünme ortamına daldı- zünürlüğe bağlı olduğu kolayca anlaşılabilir.
rılır. Yüksek dönme hızlarında (300-1000 devir/dakika),
diğer yöntemlerde olduğu gibi deney yapılır. Çözünürlük, çözünme hızı ve partisyon katsayıları için
deneyler değişik ortamlarda tekrarlanarak ortamların
etkisi daha iyi anlaşılabilir. Dolayısı ile tabletin midede
Çözünme hızı, çözünme/zaman eğrisinin doğrusal
dağılırsa nasıl, barsakta dağılırsa nasıl çözüneceği ön-
kısmının regresyona sokulması ile elde edilir (eğim=
ceden belirlenebilir. Benzer şekilde ortamda bulunan
çözünme hızı). Çözünen etkin madde miktarı sıklıkla
diğer iyonlar ve tampon maddelerin de etkileri ön for-
birim zamanda birim yüzeyden çözünen miktar olarak
mülasyon aşamasında detaylı olarak İncelenebilir.
ifade edilir (İntrinsik çözünme hızı), bunun İçin belli za-
manda çözünen ilaç miktarı diskin yüzey alanına bölü-
nür (mg/cm2/dakika). Önformülasyon aşamasındaki bir etkin maddenin
çözünürlük ve çözünme hızı sonuçlarının biyofar-
masötik yorumu
Genel olarak, çözünme hızı diskin ortam içinde dönme
hızına bağlıdır ve dönme hızının karekökü ile orantılı- Ön formülasyon aşamasındaki bir etkin maddenin
dır22. Etkin maddenin çözünme hızının, diskin şekline, ileride absorpsiyon ve biyoyararlanım problemleri ya-
ortamın hidrodinamik şartlarına ve viskozluğuna bağlı ratarak sorun çıkarmasını önlemek üzere aday etkin
olarak değişebileceği göz önüne alınmalıdır. Ancak bu maddeler için bazı çözünürlük ve çözünme hızı limitle-
metodun, yüzey sabit tutulduğu için hata payının az ri belirlenmiştir (Tablo 9.5). Eğer aday madde bu limit-
olduğu belirtilmektedir. Genellikle hataların hidrofob lerin altındaki çözünme ve çözünme hızı değerlerine
132 Modern Fa rmasöîik Teknoloji
sahipse, bunları temin edecek moleküler alternatifleri "kösolvan"da denilir. Emülsiyon, topikal formülasyon-
bulunmaya çalışılır veya çözücü yardımcıları, çözünür- lar, İM enjeksiyon çözeltileri, vb. için yağlı çözücülerde
lük artırıcı maddelerin aranmasına geçilir. kullanılabilir. Farmasötik amaçlarla en çok kullanılan
çözünürlük artırıcı maddeler gliserin, propilen glikol
Tablo 9.5 Biyofarmasötik açıdan aday etkin maddeler ve etanoldür5.
için belirlenmiş bazı çözünürlük ve çözünme hızı limit-
leri35"37. Çözücülerin birbirleri ile karışmaları, çözme kabiliyetle-
ri, polar özellikleri, dielektrik değişmezleri, HLB değer-
Faktör Limit leri ve çözünürlük parametresi (6) gibi bazı değerlerle
pH 1-7 arasındaki
>10 mg/mL, tüm pH'lar için35 belirlenir. Daha önce de belirtildiği gibi, çözücünün
çözünürlük
pH 1-7 arasındaki Tüm pH'lar için tüm doz 250 mL'de dielektrik değişmezi ne kadar yüksek ise, o kadar polar
çözünürlük ve doz çözünmelidir36
demektir. Karışabilirlik yada benzerlik için çözünürlük
Sudaki çözünürlük >0.1 mg/mL37
parametrelerinin ise, birbirine benzer olması gerek-
pH 1-7'deki çözünme hızı >1 mg/dak.cm, tüm pH'lar için35
mektedir5,28. Örneğin pek çok etkin maddenin çözü-
nürlük parametresi (ö) 8 ile 12 arasındadır. Oktanolün
Çözünürlük ve çözünme hızı limitleri bu şekilde belir-
çözünürlük parametresi ö=10.24'dür. Polar olmayan
lenmiş olmasına rağmen, bazı ender durumlarda for-
maddeler için ö<7, polar etkin maddeler ve solvanlar
mülasyon geliştirme ile bu olumsuzluklar giderilebilir.
için 6>13 denilebilir5.
Örneğin felodipin çözünürlüğü 0.001 mg/mL olmasına
rağmen, uygun katı formülasyonlarından etkin mad-
Formülasyona PEG, PVP, safra tuzları veya bazı yüzey
denin tamamen emildiği belirtilmektedir38. Amerikan
etkin maddelerin ilavesi de etkin maddenin çözünür-
Farmakopesi çözünürlük için aşağıdaki tabloda belirti-
lüğünü artırmaktadır22,40. Örneğin griseofulvin ve keto-
len tanımları vermiştir39.
konazol gibi suda çözünürlüğü az olan maddelerin belli
derişimin üzerindeki safra tuzları varlığında, safra tuzu
Tablo 9.6 Çözünürlük tanımları39
misellerinin arasına girerek suda daha fazla çözünürlük
gösterdiği saptanmıştır41. Benzer şekilde çözünürlüğü
1 Kısım katının
Tanımlama düşük bir kalp ilacı olan puerarinin çözünürlüğünün
çözüneceği sıvı miktarı
Çok çözünür 1 Kısımdan az 2-hİdroksi-3-butoksil)-propilkarboksimetil-kitosan
Rahatça çözünür 1 - 1 0 Kısım miselleri arasına sokulduğu zaman çözünürlüğünün
Çözünür 10-30 Kısım artırılabildiği belirtilmektedir42. Etkin maddenin çözü-
Az çözünür 30-100 Kısım nürlüğünün siklodekstrin türevleri ile artırılabileceği
Önemsiz miktarda çözünür 100-1000 Kısım de deneysel olarak gösterilmiştir43-44. Bu yöntemlerde
Çok zor çözünür 1000-10000 Kısım siklodekstrin moleküllerinin ortasında bulunan boş-
Pratik olarak çözünmez 10000 Kısımdan fazla
luklara etkin maddenin girmesi sağlanmaktadır. Bu şe-
kilde etkin maddenin hem stabilitesinin artırabileceği
Çözünürlüğün artırılması hem de çözünme hızının artırılabileceği belirtilmekte-
Eğer aksine bir kayıt veya olumsuz bir durum söz ko- dir. Ayrıca etkin maddenin PEG, PVP maddelerle hazır-
nusu değilse, akla gelen ilk çözücü sudur. Ancak etkin lanan katı dispersiyoniarın etkin maddenin çözünme
maddenin çözünürlük değerleri uygun değilse ve sta- hızını artırdığı belirtilmektedir45.
bilité problemi varsa, o zaman taşıyıcı olarak su yerine
başka bir çözücünün kullanılması söz konusu olabilir. Tozların Karakterizasyonu
En çok tercih edilmesi gereken suyla karışabilen bir çö- Önformülasyon çalışmalarında toz teknolojisinin çok
zücünün kullanılmasıdır. Aksi taktirde vücut sıvılarına önemli bir yeri bulunmaktadır. Toz teknolojisi, tozların
karışma ve örneğin emboli oluşturma olasılığı ortaya temel akış prensipleri, karıştırma, tablet basımı ve kap-
çıkabilir. Formülasyonda kullanılan yardımcı çözücüye sül doldurma işlemlerini tanımlamaktadır.
Önformülasyon 12]
(9.8)
Tozların bağıl dansitesi de küme (bulk) dansitesinin
Birimi g/mL'dir.
gerçek dansiteye bölünmesi ile elde edilir.
Önformülasyon 12]
c) Görünür (apparent) dansite: Görünür dansite (g/ Tablo 9.7 Carr indeksi ve tozların akışı41
mL), elekten geçirilmiş (40-mesh) toz kümesinin bü-
yük bir huni yardımı ile silindire boşaltılması sonucu Carr indeksi (%) Akış Şekli
ölçülen hacimdir. 5-15 Mükemmel
12-16 İyi
18-21 Orta dereceli
Bulk dansite , Q11 > 23-35 Zayıf
Görünür dansite = _____ ıu 33-38 Çok zayıf
Gerçek dansite
>40 Aşırı zayıf
arasındaki koheziv kuvvetlerden dolayı zayıf akış gö- sında sıvı köprüler oluşacaktır. Bu durumda kapiller
rülebilir. Partikül büyüklüğü arttıkça, akış maksimuma kuvvetlerden dolayı iki partikül arasındaki çekim kuv-
ulaşıncaya kadar artar. veti artacaktır.
ı/n
Şekil 9.9 Tozların akışı üzerine partikül büyüklüğünün 4W (9.16)
D,
etkisi46 60tt py[ğ
Yukarıda belirtildiği gibi tozların akış özelliği, partikül- Bir diğer yöntem de, yığın açısının tayinidir. Bu yön-
ler arasındaki kuvvetlere bağlıdır. Bunlar elektrostatik temde de toz bir yatay düzlem üzerine bir huniden bo-
ve Van der VVaals kuvvetleridir. şaltılırsa bir koni şekli meydana gelir. Düz bir zemine
oturtulmuş toz yığınının yan yüzeyi ile oturduğu düz-
Elektrostatik kuvvetler partiküllerin iletkenliğinden lem arasındaki açı tayin edilir. Açının değeri, tozun akış
kaynaklanmaktadır. İletkenliği olmayan partiküller,
özelliği hakkında bilgi verir. Açısı 30°'den daha küçük
104-107 N/m2 sınırları içinde yüksek kohezyon kuvveti
olan tozlar iyi akış gösterirler. Açısı 40°'den daha büyük
gösterirler. Van der VVaals kuvvetleri, farmasötik tozlar
olanlar ise akış problemi gösterirler, zor akarlar46.
için en önemli kuvvetlerdir. İki küresel partikül arasın-
daki çekim kuvvetleri aşağıdaki eşitlikle gösterilmiş-
Toî akışı
tir46:
A d
F = Ad (9.15)
12x"
Ayrıca partiküller arasındaki nem de tozların akış özel- Kohesif tozların akış özelliği bir kayma hücresi (shear
liğini önemli derecede etkiler. Düşük bağıl nemde, bir celi) içinde ve gerilme testleri île değerlendirilir. Her iki
partikülün yüzeyi üzerinde adsorbe olan nem tabakası yöntemde büyük miktarda toz örneğine ihtiyaç var-
oluşur. % 65-80 bağıl nemin üzerinde, partiküller ara- dır.
Önformülasyon 12]
Kayma hücresi yönteminde konsolidasyon yükü ve za- Eğer toz kohezif özellikte ise grafik doğrusal değildir
manın bir fonksiyonu olarak akış özellikleri değerlendi- ve orijinden geçmez. Şekil 9.12'de görülen OT konso-
rilir. Çok sayıda kayma hücre tipleri bulunmaktadır. En lidasyonun gerilme kuvvetini ve OC kohezyon kısmını
çok bilineni Jenike shear tipidir46 (Şekil 9.11). tanımlar. Normal kuvvete maruz kalınmadığı zaman
başlangıçtaki hareket için bir kayma gerilimine ihtiyaç
duyulmaktadır.
Nsottai giiç
Kayma hücresi, sabit küme dansitesine sahip bir toz Fiziksel etkileşmeler çözünme hızını, içerik tek düzeliği-
yatağının oluşması için standart tarzda doldurulur. Di- ni ve uygulama yolunu etkileyebilir. Yardımcı maddele-
key kuvvet toz yatağına, hareket edebilen bir halkaya rin fiziksel ve kimyasal yapılarının bilinmesi safsızlıklar
yatay kuvvet uygulanır. Yatay kayma gerilimi nedeni ile ve ilgili artıkların birbirleriyle ve diğer maddelerle nasıl
toz yatağı hareket ettikçe hacim değişecektir. Bir seri etkileşeceğini anlamamıza yardımcı olur.
test ile sabit kaymada hacim yatağında dikey yükü
tayin edilir. Her kaymada farklı bir dikey yük bulunur. Kimyasal etkileşme etkin maddenin parçalanmasına
Sonuçlar Jenike grafiği olarak tanımlanan bir grafik yol açar, böylece terapötik olarak etkili kısmın miktarı
kullanılarak değerlendirilir. Başlangıçtaki hareket için azalmakta ve parçalanma ürünleri de toksik olabilmek-
istenilen kayma gerilimi normal strese karşı grafiklenir tedir48"50.
(Şekil 9.12).
Yardımcı maddeler etkin maddelerle doğrudan etki-
leşebilen fonksiyonel gruplara sahip olabilirler. Tablo
9.9'da en çok bilinen geçimsizliklere örnekler verilmiş-
tir.
karboksimetil selüloz gibi süspansiyon ajanları suda zasyon ve transesterifikasyon reaksiyonları oluşturur.
çözündüğünde negatif yüklü anyonlar oluşur. Bu çö- Örneğin silikon dioksit, dietilstilbestrol'un peroksite
zeltiyi yüksek molekül ağırlığına ve pozitif yüke sahip oksidasyonunu hızlandırır52 53.
neomisin ve polimiksin gibi maddelerle birlikte formü-
le ettiğimizde çökme gözlenir. Bu tür etkileşimler sıvı Geçimsizlik çalışmaları:
ilaç çözeltilerinde hızla ve hemen görülür48.
Bir geçimsizlik çalışması dört aşamada incelenir48:
2. Hidrojen verilmesi ile oluşan etkileşme: 1. Örnek hazırlanması
Polivinilpirolidon (PVP veya povidone) hidrojen-veren
2. İstatikse! tasarım
fonksiyonel grup taşıyan ilaçlarla etkileşirler. Lansop-
razol, famotidin ve atenolol PVP ile birlikte formülas- 3. Saklama koşulları
yonda kullanıldığında oluşan geçimsizliğin nedeni 4. Analiz metodu
maddelerin içinde bulunan karbonil gruplarının par-
çalanmalarıdır. 1. Örnek hazırlanması: Etkin madde ve yardımcı
madde 1:1 oranında karıştırılır. Elde edilen toz Örnek-
Suda çözünürlüğü yüksek maddelerle çalışıldığında, leri ampullere konularak ağızları kapatılır ve uygun
doğrudan etkin madde-yardımcı madde etkileşmele- sıcaklıklarda saklanarak daha sonra HPLC, DSC veya
ri daha çok görülür. Sulu çözeltide katı hal sistemlere TGA kullanılarak analiz yapılır. Örnek hazırlanmasında
göre etkileşme daha kolay olmaktadır. Katı halde fonk- kullanılan diğer bir teknik süspansiyon tekniğidir. Et-
siyonel grupların birbirleriyle etkileşmesi daha zor- kin madde ve yardımcı madde karıştırılarak ampullere
dur48'49. konur üzerine distile su eklenerek ampuller kapatılır.
25°C sıcaklıkta 1,4 ve 12 hafta saklanarak analiz yapılır.
3. Laktoz ile oluşan reaksiyonlar: Süspansiyon tekniğinin, kısa sürede etkin maddenin
Laktoz primer veya sekonder amin içeren etkin mad- kimyasal instabilités! hakkında bilgi almak için uygun
delerle birlikte kullanıldığında kompleks reaksiyonlar bir yöntem olduğu belirtilmektedir. Katı hal tekniğinin
oluşturur. Bu reaksiyona"Maillard reaksiyonu"adı veril- ise katı ilaç şekilleri için daha uygun bir yöntem olduğu
mektedir. Katı haldeki laktozun kompleks oluşturması bildirilmektedir.
yapıda bulunan amorf kısmın oranına bağlıdır. Amorf
kısım ne kadar fazla ise, reaksiyon da o kadar fazla olur. 2. İstatiksel tasarım: Formülasyonda kullanılan yar-
Nişasta bazlı formülasyonlarda bu tür reaksiyonlar gö- dımcı maddelerin sayısına bağlı olarak geçimlilik çalış-
rülmez51. malarında faktöriyel tasarım kullanılarak çalışma süresi
kısaltılabilir.
4. Silikon dioksit ile görülen reaksiyonlar:
Silikon dioksit susuz koşullarda Lewis asidi gibi hareket 3. Saklama koşulları: Geçimsizlik çalışmalarında kul-
ederek dehidratasyon, hidroliz, epimerizasyon, sikli- lanılan saklama koşulları sıcaklık ve neme bağlı olarak
Önformülasyorı 139
motografik tekniklere (TLC, HPLC) ve mikrokalorimetri 3- Wells Jl, Aulton ME, "Preformulation" Pharmaceutics:The Science
of Dosage Form Design, (Ed: ME Aulton), Churchill Livingstone, Edin-
yöntemine kadar geniş bir aralıkta değişmektedir. DSC burgh, 1988, s.223-250.
(diferansiyel taramalı kalorimetri) analizi geçimlilik 4. Ando HY, Radebaugh GW, "Preformulation" Remington:The Scien-
çalışmalarında oldukça fazla kullanılmaktadır. Çalışma- ce and Practice of Pharmacy, (Ed: AR Gennaro), 20th Ed., Lippincott
Williams & Wilkins, 2002, s. 700-720.
da mg düzeyinde madde kullanmak yeterli olacaktır,
5. Fiese E, HagenTA/'Preformuiation", The Theory and Practice of In-
Termog rami arın yorumu zor olabilir ve sadece DSC dustrial Pharmacy, (Ed: L Lachman, HA Lieberman, JL Kanig) Third
sonuçlarına bağlı olarak belirtilen sonuçlar doğruyu Ed., Lea & Febiger, Philadelphia, 1986, s. 171-196.
yansıtmasa da DSC tekniği hala önemlidir ve sık olarak 6. Sarikaya Y, Fizikokimya,Gazi Kitapevi, Ankara, 2003, s. 681-722.
54
kullanılmaktadır. Dooren DSC ile yapılan geçimlilik 7. Vippagunta SR, Brittain HG, Grant DJW, Crystalline solids, Adv.
çalışmalarında aşağıdaki çalışma protokolünü öner- Drug Del.Rev., 48,3-26,2001.
dify crystal properties and to improve compression behaviour" Int. in vivo bioavailability: A basis for biopharmaceutical drug classifica-
J.Pharm.,213, 209-221,2001. tion" Pharm. Res., 12,413-420,1995.
19. Nair R, Gonen S, Hoag SW, "influence of polyethylene glycol and 37. Hörter D, Dressman jB, "Influence of physicochemical properties
povidone on the polymorphic transformation and solubility of car- on dissolution of drugs in the gastrointestinal tract", Adv. Drug Deli-
bamazepine", int.J.Pharm., 240,11 -22,2002. very Rev., 25,3-14,1997.
20. Auer ME, Griesser UJ, Sawatzki J, "Qualitative and quantitative 38. Wingstrand KB, Abrahamsson B, Edgar B,"Bioavailability from fe-
.study of polymorphic forms in drug formulations by near infrared lodipine extended release tablets with different dissolution proper-
FT-Raman spectroscopy" J.Mol.Struc., 661-662, 307-317,2003. ties", Int .J.Pharm., 60,151 -156,1990.
21. Carstensen JT, Pharmaceutical Preformuiation, Technomic Pub- 39. United States Pharmacopeia (USP 26-NF 21), The United States
lishing Company, Pennsylvania, 1998, s.129-152.
Pharmacopeial Convention, Inc., Rockville, MD 2003.
22. Ungeil AL, Abrahamsson B, "Biopharmaceutical support in can-
40. Wagner J, Fundamentals of Clinical Pharmacokinetics, Drug In-
didate drug selection". Pharmaceutical Preformulation and Formu-
telligence Publications Inc., Hamilton, Illinois, USA, 1975, s.1-53.
lation (Ed: Mark Gibson) Interpharm/CRC press, Boca Raton, Florida,
USA, 2004, s. 21-34,97-143. 41. Calafato NR, Pico G, "Griseofulvin and ketoconazole solubilizati-
on by bile salts studied using fluorescence spectroscopy" Colloids
23. Hıncal AA, Memişoğlu-Bitensoy E,"Ön-formülasyon ve ürün ge-
liştirme", Farmasötik Teknoioji-Temel Konular ve Dozaj Şekilleri, (Ed: and Surfaces B: Biointerfaces 47,198-204,2006.
A Gürsoy) Kontrollü Salım Sistemleri Derneği Yayını, İstanbul 2004, 42. Weiping S, Changqing, Yanjing C, Zhiguo Z, Xiangzheng K, "Self-
s. 435-450. assembly of an amphiphilic derivative of chitosan and micellar so-
24. MartindaleıThe Extra Pharmacopeia, 28th Ed. The Pharmaceuti- lubilization of puerarin" Colloids and Surfaces B: Biointerfaces 48,
cal Pres, London, 1982, s. XXIV. 13-16,2006.
25. Avdeef A, Berger CM,"pH-metric solubility.3. Dissolution titration 43. Erden N, Çelebi, N,"The effect of 6-cyciodextrin on solubility and
template method for solubility determination" Eur. J. Pharm. Sci., 14, dissolution rate of naproxen", J. Fac.Pharm.Gazi, 5,91-99,1988.
281-291,2001.
44. Çelebi N, "in vitro investigation of the absorption of indometha-
26. Bergström CAS, Luthman K, Artursson P, "Accuracy of calcula- cin from its B-cyclodextrin complex with competing agents" Phar-
ted pH-dependent aqueous drug solubility" Eur. J, Pharm. Sci., 22, mazie,44,133-135,1989.
387-398,2004.
45. Ruan LP, Yu BY, Fu GM, Zhu D, "Improving the solubility of am-
27. DeğimT,ZaimoğluV, AkayC, Değim Z,"pH-metric log kcalculati- peiopsin by solid dispersions and inclusion complexes" J. Pharm.
ons of famotidine, naproxen, nizatidine, ranitidine and salicylic acid" Biomed. Anal., 38,457-464, 2005.
II Farmaco, 56,659-663,2001.
46. Davîes P, "Oral solid dosage forms" Pharmaceutical Preformula-
28. Çapan Y,"Çözünürlük ve çözünme hızına etki eden faktörler", Far- tion and Formulation, (Ed: M Gibson), Interpharm/CRC, Boca Raton,
masötik Teknoloji-Temel Konular ve Dozaj Şekİİİeri, (Ed: A. Gürsoy) 2004, s. 379-458.
Kontrollü Salım Sistemleri Derneği Yayını, İstanbul 2004, s. 85-96.
47. Lantz RJ, Schwartz JB, "Mixing", Pharmaceutical Dosage Forms:
29. Flynn GL, "Physicochemical determinats of skin absorption"
Tablets, {Ed: HA Lieberman, L Lachman, JB Schwartz), Second Ed.,
Principles of Route-to-Route Extrapolation for Risk Assesment, (Ed.T
Marcel Dekker, Inc., New York 1990, s.1 -70.
R Gerrity, C J Henry), Elsevier Science Publishing Co., Inc., New York,
1990, s.93-127. 48. Crowley P, Martini L, "Drug-excipient interaction", Pharm.Tech.,
30. Pugh WJ, Değim T, Hadgraft J, "Epidermal permeability-penet- 13,26-34,2001.
rant structure relationships: 4. Qsar of permeant diffusion across hu- 49. Steele G, "Preformulation as an aid to product design in early
man stratum corneum in terms of molecular weight, H-Bonding and drug development", Pharmaceutical Preformulation and Formulati-
electronic charge" Int. J. Pharm., 197,203-211,2000. on, (Ed: M Gibson), Interpharm/CRC, Boca Raton, 2004, s.175-237.
31. Değim T, Değim Z, Ağabeyoğlu I, "Prediction of elimination rate 50. İndrayanto G, Mugihardjo M, Handenyi R, "Compatibility study
constants and bioavailability coefficients of some chemicals" Gülha- between famotidine and some excipients using differential scan-
ne Tıp Dergisi, 44,195-199,2002.
ning calorimetry", Drug Dev.lnd.Pharm., 20,911-920,1994.
32. Değim T, Hadgraft J, ¡(basmış S, Özkan Y, "Prediction of skin pe-
51. Wirth DD, Baertschi SW, Johnson RA, Maple SR, Miller MS, Hal-
netration using artificial neural network (Ann) modelling", i Pharm.
lenbeck DK, Gregg SM., "Maillard reaction of lactose and fluoxetine
Sci., 92,656-664,2003.
hydrochloride, a secondary amine" J.Pharm.Sci., 87,31-39,1998.
33. Niklasson M, Brodin A, Sundelöf LO, "Studies of some charac-
52. DurigT, Fassihi AR, "Identification of stabilizing and destabilizing
teristics of molecular dissolution kinetics from rotating discs", int.
J.Pharm., 23,97-108,1985. effect of excipient-drug interactions in solid dosage form design"
IntJ.Pharm., 97,161-170,1993.
34. Yu XL, Cariin AS, Amidon GL, Hussain AS, "Feasibility studies of
utilizing disk intrinsic dissolution rate to classify drugs, Int. J. Pharm., 53. Holgoda MA, Fernandez M, Gines JM, Caraballa i, Rabasco AM,
270,221-227, 2004. "Compatibility study between cartelol hydochloride and tablet exci-
pients using differential scanning calorimetry and hot stage micros-
35. Kaplan SA, "Biopharmaceutical consideration in drug formulati- copy" Pharmazie, 50,195-198,1995.
on design and evaluation", Drug Metab. Rev., 1,15-34,1972.
54. Von Dooren AA, Müller BW, "Purity determinations of drugs with
36. Amidon GL, Lennernâs H, Shah VP, Crison JR, "Theoretical consi-
differential scanning calorimetry (DSC) a critical review" IntJ.Pharm.,
derations in the correlation of in vitro drug product dissolution and
20,217-233,1984.