Bài giảng 3

KHÁNG KHUẨN KHÁNG SINH

Sulfonamides -

Chất ức chế Dihydrofolate Reductase

Phuong-Thuy Thi PHAN, M.S.
 1) Beale, J.M., Block, J.H. (2011). Sách giáo khoa của Wilson và
GisvoldHóa dược và dược phẩm hữu cơ 12quần quèchỉnh
sửa,Lippincott Williams & Wilkins: Baltimore. Chương 6. Chống
nhiễm trùngĐại lý, p.p. 179-241.

2) Thomas L.L., David A.W. (2013). Nguyên lý y học của FoyeHóa học
7quần quèấn bản, Lippincott Williams & Wilkins: Baltimore.Chương 33.
Thuốc kháng sinh và thuốc chống vi trùng, p.p. 1073-1124.

3) Lê Minh Trí, Huỳnh Thị Ngọc Phương (2017). Hóa dược 1 (Dùng cho
đào tạo dược sĩ đại học), NXB Giáo Dục Việt Nam. Bài 4. Sulfamid
kháng khuẩn, p.p. 96-123.
29/7/2020
H01033-BÀI 3-SULFONAMIDE - CHẤT ỨC CHẾ DIHYDROFOLATE GIẢM GIÁ2
 1) Xác định đặc điểm cấu trúc của sulfonamid và dihydrofolate reductase chất ức
chế

2) Mô tả cơ chế tác dụng của các chất ức chế sulfonamid và dihydrofolate reductase

3) Mô tả SAR của các chất ức chế sulfonamid và dihydrofolate reductase 4) Phân

tích quá trình tổng hợp các sulfonamid thông dụng

5) Biết thông tin cơ bản về sulfonamid và dihydrofolate reductase chất ức chế

29/7/2020
H01033-BÀI 3-SULFONAMIDE - CHẤT ỨC CHẾ DIHYDROFOLATE GIẢM GIÁ3
 1. SULFONAMIT
1.1. KHÁM PHÁ SULFANILAMIDE

Azoic cryzoidin
1.1. KHÁM PHÁ SULFANILAMIDE
1.1. KHÁM PHÁ SULFANILAMIDE
1.2. CƠ CHẾ TÁC DỤNG - TÌNH TRẠNG VI khuẩn
1.2. CƠ CHẾ HOẠT ĐỘNG
1.2. CƠ CHẾ HOẠT ĐỘNG
1.2. CƠ CHẾ HOẠT ĐỘNG
1.3. PHỔ KHÁNG NHIỄM
1.4. SAR CỦA LỚP HÓA CHẤT

▪N4 nhóm amino anilin

• Đối với vị trí
• Gắn trực tiếp lên vòng thơm (trừ mafenide,tên thương mại là
sulfamylon)
• Hầu hết các sửa đổi ngoài việc tạo ra tiền thuốc - không có
hoạt động
1.4. SAR CỦA LỚP HÓA CHẤT

29/7/2020 H01033-Bài 3-SULFONAMIDES - CHẤT ỨC CHẾ DIHYDROFOLATE GIẢM GIÁ 13

1.4. SAR CỦA LỚP HÓA CHẤT

▪ Thơm
• Các chất thay thế thơm khác không được
chấp nhận

▪N1 nhóm sulfonamid

• Dạng hoạt động của thuốc yêu cầu thuốc này phải ở
dạng ion hóa
• pKa của sulfonamid là thuộc nhóm sulfonamid
 1.4. SAR CỦA LỚP HÓA CHẤT
▪ N1 Nhóm sulfonamid
• Việc thay thế sulfonamid có thể làm giảm giá trị pKa để tăng khả
năng ion hóa
1.5. DƯỢC ĐỘNG HỌC LIÊN QUAN ĐẾN HÓA HỌC
• Hấp thụ
- Hầu hết các sulfonamid được hấp thu nhiều qua đường tiêu hóa (ngoại
trừ ftalazol và sulfaguanidine không được hấp thu qua đường tiêu hóa -
điều trị nhiễm trùng đường ruột)

• Phân bố
- Nói chung phân bố tốt đạt gần 80% nồng độ trong huyết thanh

- Dễ dàng đi qua nhau thai

- Đi vào dịch não tủy

29/7/2020 H01033-BÀI 3-SULFONAMIDES - CHẤT ỨC CHẾ DIHYDROFOLATE GIẢM GIÁ 17

1.5. DƯỢC ĐỘNG HỌC LIÊN QUAN ĐẾN HÓA HỌC
• Chuyển hóa
- Liên kết protein

• Sulfioxazole 76%

• Sulfamethoxazole 60%
1.5. DƯỢC ĐỘNG HỌC LIÊN QUAN ĐẾN HÓA HỌC
● Chuyển hóa
- N-acetyl hóa

• Nói chung ít tan trong nước nhưng bị vô hiệu hóa

- Glucoronid hóa
1.5. DƯỢC ĐỘNG HỌC LIÊN QUAN ĐẾN HÓA HỌC
● Thải trừ
- Bài tiết qua thận
- Tinh thể thuốc hình thành trong thận khi sulfonamid không hòa tan hoàn toàn trong
nước tiểu của thận
- Làm thế nào để tránh tinh thể?

• 1. Giảm pKa của phương pháp sulfonamide được lựa chọn

• 2. Tăng lưu lượng nước tiểu

• 3. Tăng độ pH của nước tiểu

• 4. Sử dụng hỗn hợp sulfonamid - khả năng hòa tan của sulfonamid là độc lập với nhau
 1.6. CƠ CHẾ KHÁNG VI KHUẨN
• Tăng sản xuất PABA
• Mục tiêu đã được sửa đổi, dihydropteroate synthetase

• Vi khuẩn tìm cách lấy axit folic và/hoặc thymine

• Giảm hấp thu thuốc

1.7. PHẢN ỨNG PHỤ
• Tinh thể trong thận

• Quá mẫn

- Thường biểu hiện dưới dạng phát ban khác nhau

- Hội chứng Stevens-Johnson

29/7/2020 H01033-BÀI 3-SULFONAMIDES - CHẤT ỨC CHẾ DIHYDROFOLATE GIẢM GIÁ 22

1.7. PHẢN ỨNG PHỤ

2
1.8. TỔNG HỢP SULFOAMIDE
▪Từ anilin
• Bảo vệ nhóm amin
 1.8. TỔNG HỢP SULFOAMIDE
▪Từ anilin
• Clorosulfon hóa
1.8. TỔNG HỢP SULFOAMIDE

▪Từ anilin
TỔNG HỢP SULFASALAZIN
1.8. TỔNG HỢP SULFOAMIDE
▪Từ clorobenzen
1.8. TỔNG HỢP SULFOAMIDE
▪Từ sulfonamid
1.9. TÍNH CHẤT HÓA HỌC
• Tính axit

• Tính bazo
1.9. TÍNH CHẤT HÓA HỌC
• Phản ứng diazot hóa
1.9. TÍNH CHẤT HÓA HỌC
▪Phản ứng với p-dimethylaminobenzaldehyde (PDAB)
1.10. NHẬN BIẾT

29/7/2020 H01033-Bài 3-SULFONAMIDES - CHẤT ỨC CHẾ DIHYDROFOLATE GIẢM GIÁ 34

1.11. ĐÁNH GIÁ