混合均匀度(Blend Uniformity, BU)和含量均匀度(Content Uniformity, CU)

在口服固体制剂(片剂和胶囊)的开发过程中一般均作为高风险评估相，二者存
在一定的关联，在实际研发过程中可能有这么一种情况 BU 不合格，但最终的 CU
合格，相反 CU 不合格的话，BU 则一定不合格。见下图：

关于 BU， CFDA 组织编写的药品 GMP 指南口服固体制剂一书中是这么要求的：

混合均一度应该控制在 85%~115 % 或更严格的工艺指标，RSD 不大于 5% ，而
对一般固体制剂，根据不同混合设备取 6~10 个点，至少应在上、中、下三个水
平位置进行多点取样，取样量为 1~3 倍单位剂量，每个点的取样量为 3 份。而
CU，2015 版药典的通则 0941 则做了相应的规定。混合均匀度作为一个重要的中
控条件，直接影响最后制剂的质量，如含量、溶出等。影响混合的因素见下表：

混合均匀度中的取样误差对最终的结果影响显著：如混合设备的类型、取样技
术、混合粉末(颗粒)的属性、取样的位置和样本量的大小。
关于混合均匀度，FDA 于 1999 年 8 月出台了有关仿制药混合均匀度的指导原则
“ANDAs: Blend Uniformity Analysis”，但在 2002 年 5 月该指导原则予以撤
销，FDA 的撤销说明中提及一下两点：1)当前有充足的混合采样技术，2)有多
种检测混合均匀度的方法。在 2003 年 10 月一项新的指导原则关于粉末混合和
制剂完成品取样和评估“Powder Blends and Finished Dosage Units —
Stratified In-Process Dosage Unit Sampling and Assessment”，经历十年
的广泛应用后，于 2013 年 8 月 FDA 予以撤销，FDA 认为指导原则中的第五部分
“Exhibit/Validation Batch Powder Mix Homogeneity”和第七部分
“Routine Manufacturing Batch Testing Methods”已经不能满足 cGMP 的要
求。虽然指导原则已经撤销，但是其中提及的一些取样和分析方法，我们依然
可以借鉴，毕竟没有采用过程在线分析的厂家在国内应该还占大多数。其流程
图如下：

样本量：单位剂量 1~10 倍，一般不低于 3 倍取样位置：粉末或颗粒混合一般取

上、中、下三层，混合设备出料口处必须取，压片或者胶囊填充开始和结束两
个时间点需取样。
2013 年 ISPE(International Society for Pharmaceutical Engineering)年会
上，多名 FDA、知名药企及 USP 相关专家提出对同年 8 月份撤销的指导原则结合
USP<905>提出修改意见，旨在提供一种适用于传统和现代(PAT)都适用的取样和
分析方法。其具体流程图如下：
 Fig.

1 Process flow diagram for assessment of blend and content uniformity for process design
and process qualification batchesCVA：Variance Component AnalysisISPE 对取样点的分布
没有做特殊要求，但个人理解取样点的设计要结合混合设备的性状和原理，原
则上就是要考虑到每一个可能含量导致不一致的代表性位置，如设备有强制混
合部件的，比如螺杆和切割刀等位置也需取样。

Fig. 2 Process flow diagram for assessment of blend and

content uniformity for continued process verification (stage 3b)
batches

参 考 文 献 ： 1 ． Guidance for Industry Powder Blends and Finished

Dosage Units—Stratified In-Process Dosage Unit Sampling and
Assessment2． Trudy Yin.”A Guide to Blend Uniformity”. Journal of
GXP Compliance, October 2007, Volume 12, Number 1, 46-
51.3 ． Jonathan Berman. The Compliance and Science of Blend
Uniformity Analysis. PDA J Pharm Sci and Tech 2001, 55 209-
221.4 ． Current Events in Blend and Content Uniformity. 2013 ISPE
Annual Meeting.5 ． Thomas Garci, et al. Recommendations for the
Assessment of Blend and Content Uniformity: Modifications to
Withdrawn FDA Draft Stratified Sampling Guidance. J Pharm Innov,
published online:12 Dec.2014