DOI :

10．
164
38／j．
051
3－4
870．
200
7．1
2．0
12
药学学报 Ａｃ
ｔａＰｈａ
ｒｍａ
ｃｅｕｔ
ｉｃａＳｉ
ｎｉａ2007‚
ｃ 42（12）：
1237－1242 ·1237·

药物残留溶剂的监控及其分析方法

胡昌勤 ‚刘
∗
颖

（中国药品生物制品检定所‚北京 100050）

摘要：当药品中所含的残留溶剂水平高于安全值时‚对人体或环境将产生危害。对残留溶剂的控制已越来越受
到人们的关注。本文详细介绍了各国药典对残留溶剂控制标准的沿革、残留溶剂分析方法的沿革‚并对近年来残留
溶剂分析方法的新进展进行了综述。最后‚作者根据本课题组的相关研究成果‚对残留溶剂测定专家系统的应用前
景进行了展望。
关键词：药品；残留溶剂；监控
中图分类号：Ｒ917 文献标识码：Ａ 文章编号：0513－4870（2007）12－1237－06

Ｒｅ
ｇｕｌ
ａｔｉｏ
ｎｓｏｆｒｅｓ
ｉｄｕａ
ｌｓｏｌ
ｖｅｎｔｓｉ
ｎｐｈａｒｍａｃｅ
ｕｔｉ
ｃａｌ
ｓａｎｄ
ａｄｖａｎｃｅｓｉ
ｎｔｈｅｒｅｓ
ｅａｒ
ｃｈｏ ｆｉｔ
ｓａｎａ
ｌｙｔ
ｉｃ
ａｌｍｅｔｈｏ
ｄｓ

- ｎ ‚ＬＩ
∗
ＨＵＣｈ
ａｎｇｑｉ ＵＹｉ
ｎｇ

（Ｎａｔ
ｉｏｎａｌＩ
ｎｓｔ
ｉｔ
ｕｔｅｆ
ｏｒｔ
ｈｅＣｏ
ｎｔｒ
ｏｌｏ
ｆＰｈａｒ
ｍａｃ
ｅｕｔ
ｉｃ
ａｌａｎｄＢｉ
ｏｌｏ
ｇｉｃ
ａｌＰｒ
ｏｄｕｃ
ｔｓ‚Ｂｅ
ｉｊ
ｉｎｇ100050‚Ｃｈｉ
ｎａ）

Ａｂｓ ｔ
ｒａｃ：Ｉ
ｔ ｆｔｈｅｐｒ
ｅｓｅｎｃｅｏｆｒｅｓｉ
ｄｕａｌｓｏｌ
ｖｅｎｔ
ｓｉｎｐｈａｒｍａｃｅｕｔ
ｉｃａ
ｌｓｅ ｘ
ｃｅｅｄｓｔ
ｏｌｅｒ
ａｎｃｅｌｉ
ｍｉｔｓａｓｓｕｇｇｅｓ
ｔｅｄ
ｂ
ｙｓ ａｆ
ｅｔ
ｙｄ ａｔ
ａ‚ｔｈ ｅ
ｙｍａ ｙｂ ｅｈａｒｍｆｕｌｔ
ｏｔ ｈｅｈｕｍａｎｂ ｏ
ｄｙｏ ｒｔｈｅｅｎｖｉ
ｒｏｎｍｅｎｔ．Ｉｔｉｓｂｅｃａｕｓ
ｅｏ ｆｔｈｉ
ｓｔｈａｔｔｈｅ
ｄ
ｅｔｅｒ
ｍｉｎａｔｉ
ｏｎｏｆｒ ｅｓ
ｉｄｕａｌｓｏｌ
ｖｅｎｔｓｒｅｃｅｉ
ｖｅｓａｇ ｒｅａｔｄｅａｌｏｆａ ｔ
ｔｅ
ｎｔｉ
ｏｎ．Ｔｈ ｉｓｐ ａ
ｐｅｒｒ ｅ
ｖｉｅ
ｗｓｉ ｎｄ ｅｔ
ａｉｌｔｈｅ
ｃ
ｈａｎｇｅｓｉｎｔｈｅｒ ｅｇ
ｕｌａｔ
ｉｏｎｓｏｎｒ ｅｓ
ｉｄｕａｌｓｏｌｖ
ｅｎｔｓｉｎｐｈａｒｍａｃｅｕｔ
ｉｃａ
ｌｓｉｎｌ ｅａｄ
ｉｎｇｐ ｈ
ａｒｍａｃｏｐｏｅｉ
ａｓ‚ａｎｄｔ ｈｅ
ａ
ｄｖａｎｃｅｓｉｎｔｈｅｔ ｅ
ｃｈｎｉｑｕｅｓｉｎｖｏｌ
ｖｅｄ‚ｅ ｓ
ｐ ｅ
ｃｉａ
ｌｌ‚ｔ
ｙ ｈ
ｅｒ ｅｃｅｎ
ｔａ ｄｖａｎ
ｃｅ ｓｉｎｔｈｅａ ｎａｌ
ｙｔ
ｉｃａ
ｌｔ ｅ
ｃｈｎｉｑｕ
ｅｓａ ｒｅ
ｓ
ｕｍｍａ ｒ
ｉｚｄ．Ａｔｔ
ｅ ｈｅｅ ｄ‚ｔ
ｎ ｈｅａｕｔｈｏｒ
ｓｉｎｔｒ
ｏｄｕｃｅｔｈｅｐｒｏｓｐｅ
ｃｔｏｆｔｈｅｅ ｘ
ｐ ｅｒ
ｔｓｙｓｔ
ｅｍｆ ｏ
ｒｄ ｅｔ
ｅｒｍｉｎ
ｉｎｇｒｅｓｉ
ｄｕａｌ
ｓ
ｏｌｖ
ｅｎｔｓｉｎｐｈａｒｍａｃｅｕｔ
ｉｃａｌ
ｓｂ ａ
ｓｅｄｏ ｎｔｈｅｓｔｕｄｉ
ｅｓｏｆｔｈｅ
ｉｒｒｅｓ
ｅａｒｃｈｇｒｏｕｐ．
Ｋｅ ｙｗｏ ｒ
ｄｓ：ｐ ｈａｒ
ｍａ ｃｅｕ
ｔｉｃ
ａｌ；ｒｅｓｉ
ｄｕａｌｓｏｌ
ｖｅｎｔ；ｒｅｇ
ｕｌａｔ
ｉｏｎ

药品中的残留溶剂系指在原料药、辅料以及制 三版 （1
997年 ）陆续收载了残留溶剂检查法‚但所控
剂生产中使用的‚但在工艺过程中未能完全去除的 制的残留溶剂种类均在 6～8种‚其中包括苯、氯仿、
。2
0世纪 9
0年代‚残留溶剂
［1］
有机挥发性化合物 二氧六环、环氧乙烷、二氯甲烷、三氯乙烯、乙腈、吡
的毒性及致癌作用开始引起国际医药界和管理部门 啶和甲苯。
的关注和重视。 由于药典中所控制的残留溶剂种类与制药工业
1 各国药典对残留溶剂控制标准 1
中实际应用的溶剂相差甚远‚99
4年医用药品注册
1
990年‚美国药典 （ＵＳ
Ｐ）第 2
2版第三补充本 技术要求国际协调会 （Ｉ
ＣＨ）着手编撰关于残留溶剂
首次收载了 ＜4
67＞有机挥发性杂质的检查‚并在 的指导原则。该指导原则于 1
997年 1
2月 2
4日起
Ｐ第 2
ＵＳ 3版 （1
995年 ）将有机挥发性杂质检测列入 正式生效。
附录中；中国药典 （Ｃｈ 9
Ｐ）195年版、英国药典 （ＢＰ） ＣＨ制 定 的 “Ｑ3Ｃ杂 质：残 留 溶 剂 的 指 导 原
Ｉ
于1
993年版增补本 （1
996年 ）及欧洲药典 （ＥＰ）第 则 ” 将药品生产和纯化过程中常用的 6
［1］
9种有机
溶剂按照其对人体和环境的危害程度分类‚并给出
收稿日期：2007-
06-11．
∗
通讯作者 Ｔｅ：86－10－67095308‚Ｆａ
ｌ ｘ：86－10－65115148‚ 了相应的限度要求。各国药典陆续参照此原则修订
Ｅ-ｍａｉ
ｌ：ｈｕｃｑ＠ｎｉ
ｃｐｂｐ．ｏ
ｒｇ．ｃ
ｎ 了残留溶剂的控制标准。ＥＰ第三版补充本 （1
999
·1238· 药学学报 Ａｃ
ｔａＰｈａ
ｒｍａ
ｃｅｕｔ
ｉｃａＳｉ
ｎｉａ2007‚
ｃ 42（12）：
1237－1242

年 ）接受了 Ｉ
ＣＨ的指导原则：采用毛细管顶空 ＧＣ 用广泛、检测灵敏度高、线性范围宽、耐用、操作简
法、ＦＩ
Ｄ检测器进行测定；残留溶剂的种类和限度都 单、重现性好‚尤其适用于残留溶剂等微量有机化合
ＣＨ的规定一致。日本药典 （ＪＰ）第 1
4版 （2
001 。Ｗｉ ｒ 统计发现 8
0％
［9］ ［1
0］
与Ｉ ｎ 物的分析 ｔｓ
ｃｈｉ和 Ｄｏ
ｅｌｋ
ｅ
年 ）完全采用了 Ｉ
ＣＨ的指导原则。Ｃｈ
Ｐ20
00年版对 引用的文献使用 ＦＩ
Ｄ检测器测定残留溶剂。根据样
ＣＨ规定的限度‚并在 2
残留溶剂的限量调整至 Ｉ 005 品前处理和进入气相色谱的方式‚可以将气相色谱
版对残留溶剂检查做出了重大调整：残留溶剂的控 分为 3类：直接进样气相色谱、顶空气相色谱和固相
制种类和限度与 Ｉ
ＣＨ一致；根据具体品种的生产工 微萃取气相色谱。下面将详细介绍这 3类气相色谱
艺确定控制对象；检测方法推荐采用顶空毛细管气 法在残留溶剂测定中的应用。
相色谱法。测定方法分为 3种：毛细管柱顶空进样 2．
1 直接进样气相色谱法 直接进样方法是最早
等温法；毛细管柱顶空进样系统程序升温法；溶液直 应用于气相色谱分析的进样技术‚仅需要使用自
接进样法。ＵＳ
Ｐ28版采用了 Ｉ
ＣＨ的指导原则‚但 动进样器。其最大缺点是样品本身及样品中含有
ＵＳ
Ｐ29版对残留溶剂的控制要求发生了较大改变： 的不挥发性组分也会被注入到气相色谱中污染进
首次在所有的原料和制剂各论中增加了残留溶剂检 样口、色谱柱。另一个缺点是在下一次进样前必须
查项；要求其均应符合附录 （对象和限度与 Ｉ
ＣＨ要 使用高柱温把这些物质从色谱柱中分离出去‚延长
求相同 ）的规定‚但未规定具体的检测方法；按照此
［1
0］
了整个分析过程的时间。Ｗｉ
ｔｓ
ｃｈｉ和 Ｄｏ
ｅｌｋ
ｅｒ 以及
Ｂ’Ｈｙ
［1
1］
规定‚检验者可参照附录的要求‚采用任何经过验证 ｍｅｒ 认为‚近年来直接进样法在残留溶剂测
ＣＨ规定的 6
的检验方法‚对 Ｉ 9种残留溶剂进行检 定中的使用明显减少。
测‚结果均应符合规定。 2．
2 顶空进样气相色谱法 根据取样和进样方式
2 残留溶剂分析方法 的不同‚顶空分析可以分为静态顶空和动态顶空两
早期用来测定药品中残留溶剂的方法是干燥失 种。静态顶空分析是用气体对液体或固体样品中的
重法。其缺点是非专属性‚只能得到所有残留溶剂 挥发性组分进行萃取的一种预处理方法‚与其他预
的总量‚而且药品中的水分也会干扰测定。干燥失 处理方法相比‚顶空分析更加简便、干净、快速‚不需
重法需要几克样品才能达到 0
∙1％的检测限 ‚
［2～4］
要使用大量的有机溶剂且易于实现仪器自动化。顶
而热重测定法 （ＴＧＡ）‚使用数毫克的样品就能达到 空气相色谱法的原理基于 Ｄａ
ｌｔ
ｏｎ定律、Ｒａ
ｏｕｌ
ｔ定律
1
00ｐ 。 。
［5］ ［1
2］
ｐｍ的检测限 和 Ｈｅ
ｎｒｙ定律
分光光度法通常利用特定溶剂与特定化学试剂 目前各国药典推荐使用静态顶空气相色谱法。
‚药
［9］
的反应测定药品中的残留溶剂‚但通常检测灵敏度 静态顶空法可以克服直接进样法的主要缺点
较低。采用紫外-
可见分光光度法测定氯仿‚对检验 品不直接进入气相色谱‚只有易挥发的残留溶剂等
为阴性的产品‚本实验室应用气相色谱-
红外光谱联 杂质进入气相色谱进行分析‚是药品残留溶剂测定
。静态顶空气相色谱
［1
3～1
7］
用技术在甲型肝炎减毒活疫苗中仍能定量检测到氯 中应用最为广泛的技术
［6］
仿。Ｏｓ
ａｗａ和 Ａｉ
ｂａ 用红外光谱法通过图谱中的溶 法常用于水溶性药物的残留溶剂的测定‚而对微溶
剂特征峰测定聚合物样品中四氢呋喃、二氯苯和二 于水或不溶于水的药物具有一定的局限性。目前通
常用 Ｎ‚Ｎ-
二甲基甲酰胺 （ＤＭＦ）、Ｎ‚Ｎ-
［7］
氯甲烷的残留量。Ａｖ
ｄｏｖ
ｉｃｈ等 用核磁共振光谱测 二甲基乙酰
定可卡因样品中残留的苯、甲苯、丙酮和乙醚‚在测 胺 （ＤＭＡ）或二甲亚砜 （ＤＭＳ
Ｏ）作为 ＨＳ-
ＧＣ测定水
ｕ 考察了上述 3种
［1
2］
定中还发现了以前在可卡因样品中未检测到的两种 不溶性药物的溶剂。Ｃａ
ｍａｒ
ａｓ
有机溶剂二氯甲烷和乙酸乙酯‚但发现苯的定量限 溶剂单独使用及与水以 1∶
1混合使用时测定甲醇、
大约为 1
00ｐ
ｐｍ‚检测灵敏度达不到 Ｉ
ＣＨ规定的要 乙醇、乙酸乙酯和 ＤＭＦ的差异：除乙酸乙酯外‚甲
［8］
求。Ｊ
ｏｎｅ
ｓ等 应用核磁共振光谱建立了 Ｉ
ＣＨ规定 醇、
乙醇和 ＤＭＦ在不同的溶剂体系内的检出量有极
的所有溶剂的氢谱和碳谱化学位移数据库‚这个数 大的差异‚这也说明不同的溶剂体系对残留溶剂的
据库有助快速鉴别和定量。 测定存在较大的影响。用 Ｒｔ
ｘ62
4柱和 ＤＢ-
624柱静
目前多采用气相色谱法。气相色谱法具有良好 态顶空气相色谱法测定 1
3种有机溶剂 （Ｉ
ＣＨ一类、
的分离能力和高灵敏度‚适合于药品中残留溶剂的 二类和三类 ）在两种不同极性且不溶于水的药物中
分析。随着气相色谱技术的发展‚毛细管色谱柱已 的残留量‚考察样品体积及作为溶剂介质的高沸点
逐步代替分离效率较低的填充柱；ＦＩ
Ｄ检测器是应 有机溶剂中的水分含量对方法灵敏度的影响。结果
 胡昌勤等：药物残留溶剂的监控及其分析方法 ·1239·

［1
2］
表明‚在溶剂介质允许的情况下‚增大样品的浓度使 2．
3 固相微萃取技术 （ＳＰＭＥ） 固相微萃取的
得样品体积减小 （0
∙1～0
∙3ｍＬ）‚方法的灵敏度明 优点包括：灵敏度高‚溶剂用量少‚操作简单‚易
显提高；高沸点有机溶剂中的水分含量高于 7％时 于实现自动化。固相微萃取主要针对有机物进行分
将显著提高方法灵敏度；但可使得某些残留溶剂的 析‚根据有机物与溶剂之间 “相似者相溶 ”的原则‚
方法回收率偏高至 1
15％‚造成这些溶剂的检测结 利用石英纤维表面的色谱固定相对分析组分的吸附
。Ｑｉ
［1
2］ ［1
8］
果偏高 ｎ等 考察了顶空气相色谱法测定 作用‚将组分从试样基质中萃取出来‚并逐渐富集‚
药品中残留溶剂的影响因素‚提出了减少共出峰干 完成试样前处理过程。在进样过程中‚利用气相色
扰和热降解干扰的对策。 谱进样器的高温将吸附的组分从固定相中解吸下来
静态顶空法相对动态顶空法的主要缺点是灵敏 进行分析。用 Ｓ
ＰＭＥ萃取样品有两种方法：① 直接
度稍低。分配系数 （ｐ
ａｒｔ
ｉｔ
ｉｏ
ｎｃｏ
ｅｆｆ
ｉｃ
ｉｅｎ
ｔ‚Ｋ）是影响顶 法：将纤维头直接插入到样品中‚当待测物与固定
空灵敏度的主要因素之一‚其表征平衡状态下组分 相充分接触至平衡时将 Ｓ
ＰＭＥ装置取出‚进样分
在气液两相的浓度比。分配系数小 （Ｋ＜1
0～1
00） 析。该法仅适用于气体样品或干净水样品的测定。
的组分更易于分配到气相中‚更适合顶空分析。研 ② 顶空法：不将纤维头与样品直接接触‚而是将纤
［1
9～2
5］
究 表明降低分配系数的方法‚如盐析效应、 维头停留在样品顶部空间‚对气相中的待测物吸
调节 ｐ
Ｈ值或者提高平衡温度‚尤其是在以水为溶 附、富集‚而后进行分析。其优点是避免了基体的
剂的系统中‚可提高静态顶空的灵敏度。静态顶空 干扰‚该法适用于任何基体的样品测定。
法测定时‚由于对照品溶液和供试品溶液的组成不 顶空固相微萃取方法能够使纤维涂层不被样品
同‚使待测挥发性组分在气液两相间的分配系数不 中的高分子量物质和其他的不挥发性干扰物质污
。由顶空分析的原理知道‚ 。研究表明‚对极性残留溶剂的分析‚顶空固
［1
8］ ［2
7］
同而引起定量误差 染
。近
［2
8］
在给定的平衡体系中‚待测组分在顶空气体中的浓 相微萃取要比直接固相微萃取的灵敏度高
度除了与其自身的性质有关外‚还与样品中其他组 年来‚顶空固相微萃取技术已经成为残留溶剂分析
。Ｃａ
［2
8］
分的性质有关。当待测组分与样品基质间存在强烈 中除 了 顶 空 分 析 外 的 另 一 种 选 择 ｍａｒ
ａｓｕ
［2
6］
的相互作用时‚会因为待测组分在对照品溶液和供 等 深入地比较了两种固相微萃取进样技术和顶
试品溶液中具有不同的分配系数而导致定量结果的 空分析技术。气密固相微萃取技术中只有很小体积
不准确。因此配制对照品溶液时应使用与供试品相 的顶空气体从样品基质中移走‚而顶空固相微萃取
同或相似的基质‚也可以用标准加入法定量。在供 则有较大体积的顶空气体从样品基质中移走。研究
试品中加入饱和浓度的无机盐溶液也是常用的减少 发现在这些技术中气密固相微萃取技术的灵敏度最
基质效应的方法‚无机盐离子在溶液中分散包围在 高。挥发性残留溶剂的检测限显示气密 Ｓ
ＰＭＥ分析
待测挥发性组分周围‚减少了挥发性组分与基质分 比静态顶空分析低约两个数量级。
采用 ＨＳ-ＰＭＥ-
ＧＣ‚应用同位素稀
［2
9］
子间的相互作用‚通过影响组分的活度系数‚影响 Ｃｏ
ｒａｎ等 Ｓ
其分配系数‚进而减少基质效应对定量准确性的影 释测定优 布 芬 及 其 片 剂 中 的 残 留 溶 剂。Ｃｈ
ｉａｒ
ｏｔｔ
ｉ
应用 ＨＳ-
［3
0］
响。 等 ＳＰＭＥ通过鉴别可卡因中的残留溶剂
ｎ／
［3
1］
动态顶空分析是用流动的惰性气体将样品中的 来判断其来源。Ｌｅ
ｇｒａ
ｎｄ等 使用 Ｃａ
ｒｂｏ
ｘｅ ＰＤＭＳ
挥发性成分 “吹扫 ”出来‚再用一个捕集器吸附吹扫 纤维定性和定量测定药品中的残留溶剂‚为了增加
出来的物质‚然后经热解析将样品送入气相色谱仪 对三乙胺的提取‚加入磷酸盐缓冲液调节溶液 ｐ
Ｈ
进行分析。因此‚动态顶空又称为吹扫-
捕集。动态 9
∙6‚并对提取温度、离子强度和水溶液的体积进
顶空分析的最大优点是灵敏度高‚检测限达到 ｐ
ｇ 行优化。
‚比静态顶空分析高 10
00倍‚因此‚动态顶空
［2
6］
级 3 残留溶剂分析方法的新进展
分析更适合低浓度残留溶剂和高沸点的残留溶剂的 3．
1 快速分离 残留溶剂检测的理想方法是能够
分析。动态顶空分析另外一个优点是分析过程中不 在一次分析中对近 7
0种残留溶剂逐一进行快速定
需要等待气体与样品基质之间的平衡。动态顶空分 性和定量。许多研究者应用不同的方法对此进行了
用 ＤＢ-
624毛细管色谱柱 （1
0ｍ×
［3
2］
析的缺点包括：仪器较复杂‚样品管较难清洗‚仪器 研究。Ｃｈ
ｅｎ等
自动化程度较低‚而且重现性往往比静态顶空分析 0
∙1ｍｍ×0
∙4μｍ）‚在一次分析中快速分离了 3
8种
低。 常用的有机溶剂‚分析时间不到 4
∙9ｍｉ
ｎ。如果使
·1240· 药学学报 Ａｃ
ｔａＰｈａ
ｒｍａ
ｃｅｕｔ
ｉｃａＳｉ
ｎｉａ2007‚
ｃ 42（12）：
1237－1242

用 ＤＢ-
624色谱柱 （3
0ｍ×0
∙32ｍｍ×1
∙8μｍ）的分 剂丁酮的相对保留时间‚以相对保留时间作为定性
析时间将达到 4
5ｍｉ
ｎ。 参数建立了知识库。首先‚将样品溶液分别在系统
ＰＢ-
1）和系统 Ｂ（ＨＰ-
［3
3］
Ｗｉ
ｔｔ
ｒｉ
ｇ等 采用流量-
调节技术‚即在串联色谱 Ａ（Ｓ ＦＦＡＰ）的程序升温条件下
柱的接头处通过程序调节载气的压力：在色谱柱接 进行测定‚记录所有色谱峰的保留时间‚同时测定参
头处插入一个死体积小的阀门‚并将其与载气相连 比溶剂丁酮的保留时间。然后‚计算样品溶液中各
或者使其高于气相色谱的进样压力。当阀门打开‚ 个色谱峰相对于丁酮的保留时间的相对保留时间
第 1个色谱柱中的载气停止而第 2个色谱柱的载气 （ＲＲＴ）。将得到的 ＲＲＴ值与知识库中的数据进行
加速。所采用的串联柱系统包括一个固定相为聚乙 比较‚如果误差小于 3％‚即是样品中可能存在的残
二醇和一个固定相为三氟丙基 ／
甲基聚硅氧烷的色 留溶剂。分别得出两个柱系统中可能存在的残留溶
流量模式来改善或者 “调节 ”分离。
谱柱‚通过停止- 剂‚在两个柱系统中共同存在的溶剂即可初步判定
阀门在分离过程中间歇地打开 2～8ｓ
‚使难分离的 为药品中的残留溶剂。最后‚根据初筛的结果‚选择
物质得到分离。采用此方法在一次气相色谱分析中 合适的色谱条件‚通常在等温条件下‚应用有机溶剂
可实现对 3
6种残留溶剂 （Ｉ
ＣＨ一类、二类 ）进行分 对照品对初筛的结果进行验证‚可以快速地鉴别出
离‚快速的升温程序使整个分析时间只有 1
2ｍｉ
ｎ。 药品中未知残留溶剂的种类。该策略已经在 Ｃｈ
Ｐ
2
005版附录中被采用。在此基础上‚采用双通道并
［3
4］
Ｒｏ
ｃｈｅ
ｌｅａ
ｕ等 使用 Ｆｌ
ａｓｈＧＣ技术快速分离残
ｈ 毛细管柱 ＲＴＸ-
624色谱 ＰＢ-
1色谱柱和极性的
ＴＭ
留溶剂‚使用的 ＥＺＦｌ
ａｓ 联色谱系统‚选择非极性的 Ｓ
柱 （1
0ｍ×0
∙18ｍｍ）‚在 4ｍｉ
ｎ内分离了约 2
0种残 ＨＰ-
ＩＮＮＯＷＡＸ色谱柱‚非极性色谱柱系统和极性色
留溶剂。Ｆｌ
ａｓｈＧＣ技术利用金属的电阻值加热并调 谱柱系统通过 “Ｙ”型管连接‚以调整相对保留时间
节毛细管色谱柱的柱温达到快速分离待测物的目 为定性指标‚在统一的色谱条件下通过一次实验可
ＴＭ
的。如 Ｔｈ
ｅｒｍｏ
Ｏｒｉ
ｏｎ的 ＥＺＦｌ
ａｓｈ 技术‚就是将一根 完成对药品中残留溶剂的初步定性和定量测定‚节
。
［3
7］
标准色谱柱插入到一个金属鞘中‚通过金属鞘来控 省了实验时间
质谱联用 （ＧＣ-
ＭＳ）
［3
8］
制色谱柱的柱温‚由于减小了加热器的传质损耗‚使 Ｌｉ
ｕ和 Ｈｕ 应用气相色谱-
红外光谱联用 （ＧＣ-
ＴＭ
得 ＥＺＦｌ
ａｓｈ 毛细管柱的升温和降温速度大大提 和气相色谱- ＦＴＩ
Ｒ）建立了对药
高。尽管 Ｆｌ
ａｓｈＧＣ方法的灵敏度低于传统的气相 品中残留溶剂进行准确定性的知识库。以 Ｉ
ＣＨ规
色谱方法‚但当需要快速分析时仍为一种可选择的 定的 6
0种残留溶剂为研究对象‚分别建立了这 6
0
方法。 种溶剂的标准质谱库、检测限浓度的质谱库、标准红
通过低热质量 （ＬＴＭ）柱温箱来实 外光谱库和检测限浓度的红外光谱库。这 4个图谱
［35］
Ｄａ
ｖｉｄ等
现快速分离的目的。ＬＴＭ柱温箱的升温速率能够 库组成了残留溶剂定性知识库‚应用这个知识库‚不
达到 18
00℃·ｍｉ
ｎ ‚从 2
40℃降到 4
0℃仅需要
－1
需使用有机溶剂对照品就可以解决残留溶剂定性的
3
0ｓ。在 ＤＢ-
624（2
0ｍ×1
80μｍ×1μｍ）色谱柱上‚ 问题。质谱和红外光谱互为补充‚相互验证‚如果质
2
0种残留溶剂可以得到较好的分离。 谱和红外的定性结果相同‚进一步增加了定性的准
3．
2 快速定性 Ｉ
ＣＨ关于残留溶剂的指导原则指 确性。
［3
9］
出‚只有在药品生产或纯化过程中使用过的溶剂‚才 Ｐｅ
ｒｅｚＰａ
ｖｏｎ等 应用顶空进样技术和快速气
有必要作检查。据此确定残留溶剂的控制对象‚可 质谱联用建立了 2
相色谱- 0种残留溶剂的低分离度
能会造成误检或漏检。ＵＳ
Ｐ和 ＥＰ目前的残留溶剂 色谱图‚应用低分离度色谱图的保留时间与相应溶
检查法要求逐一筛查药品中是否含有一类 ／
二类溶 剂的质荷比组成的模板‚可以鉴别药品中的残留溶
剂‚
方法十分繁琐。快速定性药品中的残留溶剂种 快速气相色谱质谱方法建立的 2
剂。在通过顶空- 0
类是残留溶剂测定中的另一热点。 种残留溶剂的鉴别模板中‚首先获得 2
0种溶剂的低
分离度色谱图‚虽然 2
0种溶剂没有被完全分离‚但
［3
6］
Ｑｉ
ｎ等 应用顶空毛细管气相色谱建立了对药
品中残留溶剂进行初筛的知识库。以 Ｉ
ＣＨ规定的 是以每种溶剂的保留时间为横坐标‚质荷比为纵坐
6
9种残留溶剂中适合顶空气相色谱分析的 5
1种为 标组成的等高线图可以将这 2
0种溶剂完全分开‚形
ＰＢ-
研究对象‚用两根极性相反的 Ｓ 1和 ＨＰ-
ＦＦＡＰ色 成鉴别残留溶剂的模板。在分析样品时‚采用同样
谱柱‚分别考察了 5
1种有机溶剂在等温和程序升温 的方法‚当待测样品在模板相应的位置出现信号‚就
条件下的出峰顺序‚计算各有机溶剂相对于参比溶 说明样品中含有这种残留溶剂。
 胡昌勤等：药物残留溶剂的监控及其分析方法 ·1241·

［4
0］
3．
3 进样方法 Ｂｒ
ａｕｌ
ｔ等 介绍了一种全挥发技 Ｒｅ
ｆｅｒ
ｅｎｃ
ｅｓ
术‚
可以直接用于固体样品残留溶剂的测定。这种 ［1］ Ｚｈｏ ｕＨＪ ． Ｔｅ ｃｈｎｉ ｃａ ｌＲｅ ｑｕｉ ｒｅｍｅ ｎｔｓｆ ｏｒＲｅ ｇｉｓｔｒａｔｉｏｎｓｏ ｆ
Ｐｈａ ｒｍａ ｃｅｕｔｉｃａｌｓｏ ｆＨｕｍａ ｎＵｓ ｅ （药 品 注 册 的 国 际 技 术
方法可以用于不溶性样品的残留溶剂测定‚并且可
要求 ） ［Ｍ ］． Ｂｅ ｉｊｉｎｇ： Ｐｅ ｏｐｌｅ’ｓＭｅ ｄｉｃａｌＰｕｂｌ ｉｓｈｉｎｇ
以克服基质效应。测定供试品时将数毫克固体样品
Ｈｏ ｕｓ ｅ ‚2006．
密封在顶空瓶中‚在高于样品熔点 2
0℃的温度下加 ［2］ Ｎｅ ｗａ ｎＪ ‚ＮｕｎｎＣＪ ．Ｓｏ ｌｖｅ ｎｔｒ ｅｔｅｎｔｉ
ｏ ｎｉ ｎｏ ｒｇａｎｉ ｃｃ ｏａｔｉｎｇｓ
热；测定对照品时‚将数微升对照品溶液加入到顶空 ［Ｊ］．Ｐｒ ｏｇＯｒ ｇＣｏ ａｔｉｎｇｓ‚1975‚ 3：221－243．
ＣＨ规定的 9
瓶中‚在相同的温度下加热。通过对 Ｉ ［3］ Ｂｅ ｎｏ ｉｔＪ Ｐ‚Ｃｏ ｕｒ ｔ
ｅｉｌｌｅＦ‚Ｔｈｉ ｅｓＣ． Ａ ｐｈｙ ｓｉ
ｃ ｏｃ ｈｅ ｍｉ ｃａｌ
ｓｔｕｄｙｏ ｆｔｈｅｍｏ ｒｐｈｏ ｌｏｇｙｏ ｆｐｒ ｏｇｅｓｔ
ｅｒｏ ｎｅ -ｌｏ ａｄｅｄｐｏ ｌｙ （Ｄ‚
种溶剂的测定对方法进行了评价‚结果表明线性、准
Ｌ-ｌａ ｃｔｉｄｅ） ｍｉ ｃｒｏｓｐｈｅ ｒｅｓ ［Ｊ］．Ｉ ｎｔＪＰｈａ ｒｍ‚1986‚29：
确性、精密度和灵敏度都能满足残留溶剂测定的要 95－105．
求。 ［4］ Ｄｕｂｅ ｒｎｅ ｔＣ‚Ｒｏ ｕｌ
ａ ｎｄＪ Ｃ‚Ｂｅ ｎｏｉｔＪＰ．Ｃｏ ｍｐａ ｒ
ａ ｔｉ
ｖ ｅｓ ｔｕｄｙ
4 结论和展望 ｏｆｔ ｗｏ ｅ ｔｈｙｌｃ ｅｌ
ｌｕｌ ｏｓｅ ｆ ｏｒｍｓ （ ｒ ａ ｗ ｍａ ｔｅｒｉａｌ ａ ｎｄ
从各国药典历版的修订内容来看‚目前对药品 ｍｉ ｃｒｏｓ ｐｈｅ ｒｅｓ） ｃ ａｒ
ｒ ｉ
ｅ ｄｏ ｕｔｔ ｈｒ ｏｕｇｈｔ ｈｅ ｒｍａ ｌａ ｎａ ｌｙｓｉｓ ［Ｊ］．
ＩｎｔＪＰｈａ ｒｍ‚1990‚ 64： 99－107．
中残留溶剂的控制种类和残留量均已与 Ｉ
ＣＨ 的要
［5］ Ｇｕｉ ｍｂａ ｒｄＪ Ｐ‚Ｂｅ ｓ ｓｏｎＪ ‚Ｂｅ ａｕｆｏ ｔＳ‚ｅ
ｒ ｔａ ．Ｅｖ
ｌ ａ ｌｕａｔｉｏｎ
求一致。测定方法由传统的填充柱气相色谱法发展 ｄｅ ｓｓ ｏ ｌ
ｖ ａｎｔｒ ｅｓｉｄｕｅｌｓ［Ｊ］．ＳＴＰＰｈａ ｒ ｍａＰｒ ａｔｉ
ｑｕｅ ｓ‚1991‚
为高灵敏度、高分辨率的毛细管柱气相色谱法‚进 1： 272－277．
样方式也由直接进样逐步发展为顶空进样。更重要 ［6］ Ｏｓ ａｗａＺ‚ Ａｉ ｂａＭ． Ｅｆ ｆｅｃ ｔｏ ｆｒ ｅｓｉｄｕａ ｌｓ ｏｌｖｅｎｔｏ ｎｔ ｈｅ
的是对残留溶剂的控制理念发生了改变‚即逐步认 ｐｈｏ ｔｏｄｅ ｇｒａｄａ ｔ
ｉｏ ｎｏ ｆｐｏ ｌｙ （ｖ ｉ
ｎｙｌｃ ｈｌｏ ｒｉｄｅ） ［Ｊ］． Ｐｏ ｌ
ｙ
Ｐｈｏ ｔｏｃ ｈｅｍ‚1982‚ 2： 339－348．
识到残留溶剂检测的不确定性‚从简单地规定具体
［7］ Ａｖ ｄｏ ｖｉｃ ｈＨＷ‚Ｌｅ ｂｅ ｌｌ
ｅＭＪ ‚Ｓａ ｖａｒｄＣ‚ｅ ｔａ ｌ．Ｎｕｃ ｌｅ ａｒ
品种中应控制的残留溶剂的种类发展到不具体规定 ｍａ ｇ ｎｅ ｔ
ｉｃｒ ｅｓｏｎａ ｎｃｅｉ ｄｅ ｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎｏ ｆｓ ｏｌｖ ｅｎｔｒ ｅｓｉｄｕｅｉ ｎ
残留溶剂的种类‚而要求对药品中可能存在的残留 ｃｏｃ ａｉｎｅ ［Ｊ］．Ｆｏ ｒｅｎｓ ｉｃＳｃ ｉＩ ｎｔ‚1991‚ 49： 225－235．
溶剂进行全面的分析。 ［8］ Ｊｏｎｅ ｓＩ Ｃ‚Ｓｈａ ｒｍａ ｎＧＪ ‚Ｐｉ ｄｇ ｅｏ ｎＪ ．Ｓｐｅ ｃ ｔ
ｒａ ｌａ ｓｓｉｇ ｎｍｅ ｎｔ
ｓ
ａｎｄｒ ｅ ｆｅｒ
ｅ ｎｃｅｄａ ｔａ ［Ｊ］．Ｍａ ｇｎＲｅ ｓｏ ｎＣｈｅ ｍ‚2005‚43：
对分析技术而言‚气相色谱仍然是残留溶剂测
497－509．
定中应用最为广泛的分析技术。应用静态顶空技术
［9］ Ｗｅ ｓｔｍｏ ｒｌａｎｄＤＧ‚Ｒｈｏ ｄｅ ｓＧＲ．Ａｎａ ｌｙｔｉｃａ ｌｔ ｅｃｈｎｉ ｑｕｅ ｓｆ ｏｒ
测定残留溶剂的难点问题已经逐步被解决‚静态顶 ｔｒａｃｅ ｏ ｒｇａｎｉｃ ｃ ｏｍｐｏ ｕｎｄｓ Ｉ Ｉ： Ｄｅ ｔｅｃ ｔｏｒｓ ｆ ｏ ｒ ｇ ａ
ｓ
空技术已经成为各国推荐的残留溶剂分析的常规技 ｃｈｒ ｏｍａ ｔ
ｏｇ ｒａｐｈｙ ［Ｊ］．Ｐｕｒ ｅＡｐｐｌＣｈｅ ｍ‚1989‚ 61： 1148－
术；固相微萃取能够提供与动态顶空相似的高灵敏 1160．
［10］ Ｗｉ ｔｓｃ ｈｉ Ｃ‚ Ｄｏ ｅｌｋｅｒ Ｅ． Ｒｅ ｓ ｉｄｕａ ｌ ｓ ｏｌｖ ｅｎｔ ｓ ｉ ｎ
度‚并且克服动态顶空固有的缺点‚在进行低浓度的
ｐｈａ ｒｍａ ｃｅｕｔｉｃａｌｐｒ ｏｄｕｃ ｔ
ｓ：ａ ｃ ｃｅｐｔａｂｌｅｌ ｉｍｉ ｔｓ ‚ｉ ｎｆｌｕｅ ｎｃ ｅｓｏ ｎ
ＰＭＥ与 ＧＣ／
残留溶剂的测定中日显优越。Ｓ ＭＳ联 ｐｈｙ ｓｉｃ ｏｃｈｅ ｍｉｃａ ｌ ｐｒ ｏ ｐｅｒｔｉｅｓ‚ ａ ｎａｌ
ｙ ｔｉｃａ ｌ ｍｅ ｔｈｏ ｄｓ ａ ｎｄ
用具备很好的鉴别药品中未知挥发性物质的能力。 ｄｏ ｃｕｍｅ ｎｔｅｄｖ ａｌｕｅｓ［Ｊ］．ＥｕｒＪＰｈａ ｒｍ Ｂｉ ｏｐｈａ ｒｍ‚1997‚
相信随着自动化 Ｓ
ＰＭＥ装置的普及‚Ｓ
ＰＭＥ将成为 43： 215－242．
静态顶空技术的重要补充。 ［11］ Ｂ’Ｈｙ ｍｅ ｒＣ．Ｒｅ ｓ
ｉｄｕａ ｌｓ ｏｌｖｅ ｎｔｔ ｅｓｔ
ｉｎｇ ：ａｒ ｅ ｖｉｅｗｏ ｆｇ ａｓ-
ｃｈｒ ｏｍａ ｔ
ｏｇ ｒａｐｈｉｃａ ｎｄａ ｌｔ
ｅ ｒｎａ ｔｉｖｅｔ ｅｃ
ｈｎｉ ｑｕｅ ｓ ［Ｊ］．Ｐｈａ ｒｍ
虽然对药品残留溶剂的测定已经成为常规要
Ｒｅ ｓ‚2003‚ 20： 337－344．
求‚但要求基层检验实验室全面掌握解决残留溶剂 ［12］ Ｃａ ｍａ ｒ ａｓｕＣＣ．Ｒｅ ｓｉｄｕａ ｌｓ ｏ ｌｖｅｎｔｓｄｅ ｔｅｒｍｉ ｎａｔｉｏｎｉ ｎｄｒ ｕｇ
测定中的各种难题仍有一定困难。理想的方法是在 ｐｒｏ ｄｕｃ ｔｓｂｙｓ ｔａｔｉｃｈｅ ａｄｓ ｐａ ｃｅ -
ｇ ａｓｃ ｈｒ ｏｍａ ｔｏｇｒａ ｐｈｙ ［Ｊ］．
建立各类知识库的基础上‚建立残留溶剂测定专家 Ｃｈｒ ｏ ｍａ ｔｏｇｒａｐｈｉ ａ‚2002‚ 56（Ｓｕｐｐｌ）：ｓ 137－ｓ 143．
系统‚利用双通道并联色谱系统‚通过计算机对获得 ［13］ Ｒｕｓ ｓｏ ＭＶ． Ｓｔ ａｔ
ｉｃ ｈｅ ａ ｄｓｐａ ｃｅｇ ａｓｃ ｈｒ ｏｍａ ｔｏｇ ｒ
ａ ｐｈｙ ｏ ｆ
ｒｅｓｉｄｕａ ｌｓ ｏｌｖ
ｅ ｎｔｓｉ ｎ ｐｈａ ｒｍａ ｃｅｕｔｉ
ｃ ａｌ ｐｒ ｏｄｕｃ ｔｓ ［ Ｊ］．
数据进行判断和推理。首先通过定性知识库确定药
Ｃｈｒ ｏ ｍａ ｔｏｇｒａｐｈｉ ａ‚1994‚ 39： 645－648．
品中残留溶剂的种类：应用初筛知识库对药品中存 ［14］ Ｎａ ｔｉｓｈａ ｎＴＫ‚ＷｕＹ．Ｒｅ ｓｉｄｕａ ｌｓ ｏｌ
ｖｅ ｎｔｓｄｅ ｔｅｒｍｉ ｎａ ｔｉｏｎｉ ｎ
在的残留溶剂进行全面筛选定性‚必要时应用确证 ｔｈｅ ａ ｎｔ ｉ
ｂｉｏ ｔ
ｉｃ Ｌ- 749‚345 ｂｙ ｓ ｔａｔｉｃ ｈｅ ａｄｓ ｐａ ｃｅｇ ａ
ｓ
知识库进行确证；然后利用方法优化知识库建立残 ｃｈｒ ｏｍａ ｔ
ｏｇ ｒａｐｈｙ ［Ｊ］．ＪＣｈｒ ｏ ｍａ ｔ
ｏ ｒＡ‚1998‚
ｇ 800：275－
281．
留溶剂测定方法：根据色谱柱选择知识库选择合适
［15］ Ｉ ｏｓｅ ｆｚｏｎ-Ｋｕｙ ａｖｓｋａｙ ａＢ． Ｑｕａ ｌｉｔ
ｙ ｃ ｏ ｎｔｒｏ ｌｉ ｎ ｒ ｅｓｉｄｕａ ｌ
的色谱柱‚如有必要应用计算机辅助条件优化知识
ｓｏｌｖ ｅｎｔａ ｎａ ｌｙｓｉ
ｓ ：ｔｈｅｓ ｔａｔｉｃｈｅ ａｄｓｐａ ｃｅｇ ａｓｃ ｈｒｏｍａ ｔｏｇ ｒａｐｈｉｃ
库对色谱条件进行优化；最后利用定量知识库进行 ｍｅ ｔｈｏ ｄ ［Ｊ］．Ａｃ ｃｒｅｄＱｕａ ｌＡｓ ｓｕｒ‚1999‚ 4： 240－246．
准确定量分析。 ［16］ Ｎａ ｄｄａ ｆＡ‚Ｂａ ｌｌａＪ ．Ｉ ｍｐｒ ｏｖｅ ｄｓ ｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙｏ ｆｈｅ ａｄｓｐａ ｃｅｇ ａ
ｓ
·1242· 药学学报 Ａｃ
ｔａＰｈａ
ｒｍａ
ｃｅｕｔ
ｉｃａＳｉ
ｎｉａ2007‚
ｃ 42（12）：
1237－1242

ｃ ｈｒｏｍａ ｔｏｇ
ｒａｐｈｙｆ ｏｒｏ ｒ
ｇａｎｉ ｃａ ｒｏｍａ ｔｉｃｃ ｏｍｐｏ ｕｎｄｓ ［Ｊ］． ｐｈａ ｓｅ ｍｉ ｃｒｏｅｘｔｒａｃｔ
ｉｏ ｎａ ｎｄ ｉ ｓｏｔ
ｏ ｐｉｃ ｄｉ ｌｕｔｉ
ｏ ｎ ［ Ｊ］． Ｊ
Ｃｈｒ ｏｍａ ｔｏｇｒａｐｈｉａ‚2000‚ 51：ｓ 283－ｓ 287． Ｃｈｒ ｏｍａ ｔｏｇｒＡ‚2001‚ 915： 209－216．
［17］ Ｏｔ ｅｒｏＲ‚Ｃａ ｒｒｅｒａＧ‚Ｄｕｌ ｓ ａｔＪ Ｆ‚ｅ ｔａ ．Ｓｔ
ｌ ａ ｔｉ
ｃｈｅ ａ ｄｓｐａｃｅ ［30］ Ｃｈｉａ ｒｏｔ
ｔｉ Ｍ‚ Ｍａ ｒｓｉ
ｌｉ Ｒ‚ Ｍｏ ｒｅｄａ- Ｐｉｎｅｉｒｏ Ｊ ． Ｇａ ｓ
ｇ ａｓｃ ｈｒ ｏｍａ ｔ
ｏ ｇ
ｒａｐｈｉｃｍｅ ｔｈｏ ｄｆｏ ｒｑｕａ ｎｔｉｔ
ａｔｉｖｅｄｅ ｔ
ｅ ｒｍｉ ｎａｔ
ｉｏｎ ｃｈｒｏ ｍａｔｏｇｒａｐｈｉｃ-ｍａ ｓｓｓ ｐｅｃｔｒｏｍｅ ｔｒｉｃａ ｎａ ｌｙｓｉ
ｓｏ ｆｒ ｅｓｉ
ｄｕａ ｌ
ｏ ｆｒｅ ｓｉｄｕａ ｌｓ ｏｌ
ｖ ｅｎｔ
ｓｉ ｎ ｐｈａ ｒ
ｍａ ｃ ｅ
ｕｔｉｃ ａ
ｌｄｒ ｕｇｓ ｕｂｓ ｔａｎｃｅｓ ｓｏｌｖｅｎｔｔ ｒａｐｐｅｄｉ ｎｔｏｉ ｌｌ
ｉｃｉｔｃ ｏ ｃａｉ
ｎｅｅ ｘｈｉｂｉｔ
ｓｕｓ ｉ
ｎｇｈｅ ａｄ-
ａ ｃｃｏｒｄｉ ｎｇｔ ｏＥｕｒ ｏｐｅａｎＰｈａ ｒｍａ ｃｏ ｐｏｅｉａｒ ｅｑｕｉ ｒｅｍｅ ｎｔｓ ［Ｊ］． ｓｐａｃ ｅｓ ｏｌ
ｉｄ-ｐｈａ ｓ
ｅｍｉ ｃｒｏ ｅｘｔ
ｒａ ｃｔｉ
ｏｎ ［Ｊ］．ＪＣｈｒ ｏｍａｔｏｇｒＢ‚
ＪＣｈｒ ｏ ｍａ ｔｏｇｒＡ‚2004‚ 1057： 193－201． 2002‚ 772： 249－256．
［18］ Ｑｉ ｎＬ‚ＨｕＣＱ‚Ｌｉ ｕＷＹ．Ｒｅ ｓ ｅａ ｒｃｈｏ ｎｔｈｅｉ ｎｔｅｒｆｅｒｅｎｃ ｅｉｎ ［31］ Ｌｅ ｇｒａｎｄ Ｓ‚ Ｄｕｇ ａｙＪ ‚ Ｖｉ ａｌＫ． Ｕｓ ｅｏ ｆｓ ｏｌｄ-
ｉ ｐｈａｓｅ
ｄｅ ｔｅｒｍｉ ｎａｔｉｏｎｏ ｆｒ ｅｓｉ
ｄｕａ ｌｓ ｏｌｖｅ ｎｔｓｉ ｎｐｈａ ｒ ｍａ ｃｅ ｕｔｉｃａ ｌ
ｓｂｙ ｍｉ ｃｒｏｅｘｔｒ
ａ ｃｔ
ｉｏｎｃ ｏｕｐｌ ｅｄｗｉ ｔｈｇ ａ ｓｃ ｈｒｏｍａ ｔ
ｏｇｒａ ｐｈｙｆ ｏ
ｒｔ ｈｅ
ｈｅ ａｄｓ ｐａ ｃｅｇ ａｓｃ ｈｒｏｍａ ｔｏ
ｇｒａ ｐｈｙ ［Ｊ］．Ｃｈｉ ｎＪＰｈａ ｒｍ Ａｎａ ｌ ｄｅｔｅｒｍｉ ｎａｔｉ
ｏｎｏ ｆｒ ｅ ｓ
ｉｄｕａ ｌｓ ｏｌｖｅｎｔｓｉ ｎ ｐｈａ ｒｍａｃｅｕｔｉ
ｃ ａｌ
（药物分析杂志 ）‚2005‚ 25： 823－826． ｐｒｏｄｕｃ ｔｓ［Ｊ］．ＪＣｈｒ ｏｍａ ｔ
ｏｇｒＡ‚2003‚ 999： 195－201．
［19］ Ｎｕｎｅ ｚＡＪ ‚Ｇｏ ｎｚ ａｌ
ｅｚＬＦ‚Ｊ ａｎａ ｋＪ ．Ｐｒ ｅ-ｃ ｏｎｃ ｅｎｔｒａ ｔｉｏ
ｎｏ ｆ ［32］ Ｃｈｅ ｎＴＫ‚Ｐｈｉ ｌｌｉ
ｐｓＪ Ｇ‚Ｄｕｒ ｒＷ．Ａｎａ ｌｙｓｉ
ｓｏ ｆｒ ｅｓｉ
ｄｕａ ｌ
ｈｅ ａｄｓ ｐａ ｃｅｖ ｏｌａｔｉｌ
ｅｓｆ ｏｒｔ ｒａｃｅｏ ｒ
ｇａｎｉ ｃａ ｎａ ｌｙｓｉｓ ｂｙ ｇ ａｓ ｓｏｌｖｅｎｔｓｂｙｆ ａｓｔｇ ａｓｃ ｈｒｏｍａ ｔｏｇｒａｐｈｙ ［Ｊ］．ＪＣｈｒ ｏｍａ ｔ
ｏ ｇ
ｒ
ｃ ｈｒｏｍａ ｔｏｇ
ｒａｐｈｙ ［Ｊ］．ＪＣｈｒ ｏｍａ ｔｏｇｒ‚1984‚300：127－ Ａ‚1998‚ 811： 145－150．
162． ［33］ Ｗｉ ｔｔｒ
ｉｇＲＥ‚Ｄｏ ｒｍａｎＦＬ‚Ｅｎｇ ｌｉｓｈＣＭ‚ｅ ｔａ ｌ．Ｈｉ ｇｈ-ｓｐｅｅｄ
［20］ Ｄｒ ｏｚｄＪ ‚ Ｎｏ ｖ
ａ ｋＪ ． Ｈｅ ａｄｓｐａ ｃ ｅｇ ａｓａ ｎａ ｌｙｓｉｓ ｂｙ ｇ ａｓ ａｎａｌｙ ｓｉ
ｓｏ ｆｒ ｅｓｉｄｕａ ｌｓ ｏｌ
ｖｅ ｎｔｓ ｂｙ ｆ ｌ
ｏｗ- ｍｏ ｄｕｌａｔｉ
ｏｎｇ ａｓ
ｃ ｈｒｏｍａ ｔｏｇ
ｒａｐｈｙ ［Ｊ］．ＪＣｈｒ ｏｍａ ｔｏｇｒ‚1979‚165：141－ ｃｈｒｏ ｍａｔｏｇｒａｐｈｙ ［Ｊ］．ＪＣｈｒ ｏｍａ ｔｏｇｒＡ‚2004‚ 1027：75－
165． 82．
［21］ Ｖｉ ｔｅｎｂｅ ｇＡＧ．Ｍｅ
ｒ ｔｈｏ ｄｓｏ ｆｅ ｑｕｉ ｌｉ
ｂｒｉｕｍ ｃ ｏ ｎｃ ｅｎｔｒ ａｔｉ
ｏ ｎｆｏｒ ［34］ Ｒｏ ｃｈｅ ｌ
ｅａｕＭＪ ‚Ｔｉ ｔｌｅｙＭ‚Ｂｏ ｌｄｕｃＪ ．Ｍｅ ａｓｕｒｉｎｇｒ ｅｓｉ
ｄｕａ ｌ
ｔｈｅｇ ａ ｓｃ ｈｒｏｍａ ｔｏｇｒａｐｈｉｃｄｅ ｔｅｒｍｉ ｎａ ｔ
ｉｏｎｏ ｆｔ ｒａｃｅｖ ｏ ｌａｔ
ｉｌ
ｅｓ ｓｏｌｖｅｎｔｓｉ ｎ ｐｈａ ｒ
ｍａ ｃｅｕｔｉｃａｌｓ ａｍｐｌ ｅｓ ｕｓ ｉｎｇ ｆ ａｓｔｇ ａｓ
［Ｊ］．ＪＣｈｒ ｏｍａ ｔｏｇ‚1991‚
ｒ 556： 1－24． ｃｈｒｏ ｍａｔｏｇｒａｐｈｙｔ ｅｃｈｎｉｑｕｅ ｓ［Ｊ］．ＪＣｈｒ ｏ ｍａｔｏｇ ｒＢ‚2004‚
［22］ Ｐｏ ｏｌｅ ＣＦ‚ Ｓｃ ｈｕｅ ｔｔｅ ＳＡ． Ｉ ｓｏ ｌａｔ
ｉｏｎａ ｎｄ ｃ ｏｎｃ ｅｎｔｒａｔ
ｉｏｎ 805： 77－86．
ｔｅ ｃ
ｈｎｉ ｑｕｅ ｓｆ ｏｒｃ ａ
ｐｉ ｌ
ｌａｒｙｃ ｏ
ｌｕｍｎ ｇ ａｓｃ ｈｒ ｏｍａ ｔｏｇｒ ａ
ｐｈｉｃ ［35］ Ｄａ ｖｉｄＦ‚Ｓｚ ｕｃｓＲ‚Ｍａ ｋｗａ ｎａＪ ‚ｅ ｔａ ｌ．Ｆａ ｓ
ｔｃ ａｐｉｌ
ｌａｒ
ｙＧＣ
ａ ｎａｌｙｓｉｓ［Ｊ］．ＪＨｉ ｇｈＲｅ ｓｏｌｕｔＣｈｒ ｏ
ｍａ ｔ
ｏｇｒ‚1983‚ 6： 526－ ｕｓｉｎｇ ａ ｌ ｏｗ ｔ ｈｅ ｒ
ｍａ ｌ ｍａ ｓｓｃ ｏｌｕｍｎ ｏ ｖｅ ｎ ｆ ｏｒｔ ｈｅ
549． ｄｅｔｅｒｍｉ ｎａｔｉ
ｏｎｏ ｆｒ ｅｓｉｄｕａ ｌｓ ｏｌｖｅｎｔｓｉ ｎ ｐｈａ ｒｍａ ｃ
ｅｕｔｉｃａｌ
ｓ
［23］ Ｂａ ｒｎｅ ｓＲＬ‚Ａｄａ ｍｏ ｖｉｃｓＪ Ａ．Ｃｈｒ ｏｍａ ｔｏｇｒ
ａ ｐｈｉ ｃＡｎａ ｌｙｓｉｓｏｆ ［Ｊ］．ＪＳｅ ｐＳｃ ｉ‚2006‚ 29： 695－698．
Ｐｈａ ｒｍａ ｃｅｕｔｉｃａｓ ［ Ｍ ］． Ｎｅ
ｌ ｗ Ｙｏ ｒｋ： Ｍａ ｒｃｅ ｌＤｅ ｋｋｅｒ‚ ［36］ ＱｉｎＬ‚ＨｕＣＱ‚Ｙｉ ｎＬＨ．Ｅｓ ｔａｂｌｉｓｈｍｅ ｎｔｏ ｆａｋｎｏ ｗｌｅｄｇｅ
1990： 149－165． ｂａｓｅｆ ｏｒｐｒ ｅｓｃｒｅｅｎｉｎｇｒ ｅ ｓｉ
ｄｕａ ｌｓ ｏｌｖｅｎｔｓｉ ｎｐｈａ ｒｍａ ｃ
ｅｕｔｉｃａｌ
ｓ
［24］ Ｈａ ｃｈｅ ｎｂｅｒｇ Ｈ‚ Ｓｃ ｈｍｉｄｔ ＡＰ． Ｇａ ｓ Ｃｈｒ ｏｍａ ｔｏｇｒ ａ
ｐｈｉｃ ［Ｊ］．Ｃｈｒ ｏｍａｔｏ ｇｒ
ａｐｈｉ ａ‚2004‚ 59： 475－480．
Ｈｅ ａｄｓ ｐａ ｃｅＡｎａ ｌｙｓｓ［Ｍ ］．Ｒｈｅ
ｉ ｉｎｅ ：Ｈｅ ｙｄｅ ｎ‚1977． ［37］ Ｌｉｕ Ｙ‚ Ｈｕ ＣＱ． Ｐｒ ｅ ｌ
ｉｍｉ ｎａｒｙ ｉ ｄｅ ｎｔ
ｉｆｉｃａｔｉ
ｏｎ ａ ｎｄ
［25］ Ｋｉ ｄｄ ＷＣ． Ｅｖ ａｌ
ｕａｔｉｏｎ ｏ ｆｔ ｈｅ ｐｒ ｏｐｏ ｓｅ ｄ ａ ｕｔｏ ｍａｔｅｄ ｑｕａ ｎｔｉｆ
ｉｃａｔｉ
ｏｎｏ ｆｒ ｅｓｉｄｕａ ｌｓ ｏｌｖｅｎｔｓｉ ｎ ｐｈａ ｒｍａ ｃ
ｅｕｔｉｃａｌ
ｓ
ｈｅ ａｄｓ ｐａ ｃｅｍｅ ｔ
ｈｏ ｄｆ ｏｒｏ ｒｇ ａｎｉ
ｃｖ ｏ
ｌａｔｉｌｅｉ ｍｐｕｒ ｉｔｉｅｓ ［Ｊ］． ｕｓｉｎｇｄｕａ ｌｐａｔｈｗａ ｙｓｗｉ ｔｈｐａ ｒａｌｌｅｌｃ ｏｌｕｍｎｓｓ ｙｓ ｔ
ｅｍ ［Ｊ］．Ｊ
Ｐｈａ ｒｍＦｏ ｒｕｍ‚1993‚ 19： 5063－5066． Ｃｈｒ ｏｍａ ｔｏｇｒＡ （ｉ ｎｐｒ ｅｓ ｓ）．
［26］ Ｃａ ｍａ ｒａｓｕ ＣＣ‚ Ｍｅ ｑｅ ｉ-
Ｓｚ ｕｔｓ Ｍ‚ Ｖａ ｒ
ｇａ ＧＢ． Ｒｅ ｓｉ
ｄｕａｌ ［38］ ＬｉｕＹ‚ＨｕＣＱ．Ｅｓ ｔａ
ｂｌ ｉｓ
ｈｍｅ ｎｔｏ ｆａｋｎｏ ｗｌｅｄｇ ｅｂａ ｓｅｆ ｏ
ｒ
ｓｏ ｌ
ｖｅ ｎｔｓｉ ｎｐｈａ ｒｍａｃ ｅｕｔｉ
ｃａ ｌｐｒ ｏｄｕｃ ｔｓｂｙＧＣ- ＭＳａ ｎｄＧＣ- ｉｄｅｎｔｉｆｉ
ｃ ａ
ｔｉｏｎｏ ｆｒｅｓｉｄｕａ ｌｓｏｌｖ ｅｎｔｓｉ ｎｐｈａ ｒ
ｍａ ｃｅ ｕｔｉｃ
ａｌｓ［Ｊ］．
ＭＳ- ＳＰＭＥ ［Ｊ］．ＪＰｈａ ｒｍＢｉ ｏｍｅ ｄ‚1998‚ 18： 623－638． Ａｎａ ｌＣｈｉ ｍＡｃ ｔａ‚2006‚ 575： 246－254．
［27］ Ｌｏ ｒｄ Ｈ‚ Ｐａ ｗｌｉｓ
ｚｙ ｎ Ｊ ． Ｅｖ ｏｌ
ｕｔｉｏ ｎ ｏ ｆ ｓ ｏｌｄ-
ｉ ｐｈａｓｅ ［39］ Ｐｅ ｒ
ｅ ｚＰａ ｖｏｎＪ Ｌ‚ｄｅ ｌＮｏ ｇａｌＳａ ｎｃｈｅ ｚＭ‚Ｇａ ｒｃ ｉ
ａＰｉ ｎｔｏＣ‚
ｍｉ ｃｒｏ ｅｘ ｔ
ｒａｃｔｉ
ｏｎｔ ｅｃｈｎｏ ｌｏ
ｇ ｙ ［Ｊ］．ＪＣｈｒ ｏｍａ ｔｏ ｇｒＡ‚2000‚ ｅｔａ ｌ．Ｕｓ ｅｏ ｆｍａ ｓｓｓ ｐｅｃ ｔ
ｒｏｍｅ ｔｒｙｍｅ ｔｈｏｄｓａ ｓａｓ ｔｒａ
ｔｅｇｙｆ ｏ
ｒ
885： 153－193． ｄｅｔｅｃ ｔ
ｉｏｎａ ｎｄ ｄｅ ｔｅｒｍｉ ｎａｔ
ｉｏ ｎｏ ｆｒ ｅ ｓ
ｉｄｕａ ｌｓ ｏｌ
ｖｅｎｔ
ｓｉ ｎ
［28］ Ｃａ ｍａ ｒａｓｕＣＣ．Ｈｅ ａｄｓｐａｃｅＳＰＭＥｍｅ ｔｈｏｄｄｅ ｖｅｌｏｐｍｅ ｎｔｆｏｒ ｐｈａ ｒｍａｃ ｅｕｔｉ
ｃａｌｐｒ ｏｄｕｃ ｔｓ ［Ｊ］． Ａｎａ ｌＣｈｅ ｍ‚2006‚78：
ｔｈｅａ ｎａ ｌｙｓｉ
ｓｏ ｆｖ ｏｌａｔｉ
ｌｅｐｏ ｌ
ａ ｒｒｅ ｓｉｄｕａ ｌｓ ｏ
ｌｖ ｅｎｔ ｓｂｙＧＣ- ＭＳ 4901－4908．
［Ｊ］．ＪＰｈａ ｒｍＢｉ ｏｍｅ ｄ‚2000‚ 23： 19－210． ［40］ Ｂｒａｕｌ ｔＡ‚ Ａｇ ａｓｓｅ Ｖ‚ Ｃａ ｒｄｉｎａｅｌＰ‚ ｅ ｔａ ｌ． Ｔｈｅ ｆ ｕｌｌ
［29］ Ｃｏ ｒａｎＳＡ‚Ｇｉ ａｎｎｅ ｌ
ｌｉｎｉＶ‚Ｆｕｒ ｌ
ａ ｎｅ ｔ
ｔｏＳ‚ｅ ｔａ ｌ．Ｉ ｍｐｒ ｏｖ
ｉｎｇ ｅｖａｐｏ ｒａｔｉ
ｏｎｔ ｅｃｈｎｉｑｕｅ ：ａｐｒ ｏｍｉ ｓｉｎｇａ ｌｔｅｒｎａ ｔ
ｉｖｅｆ ｏｒｒｅｓｉ
ｄｕａ ｌ
ｇ ａｓ ｃ ｈｒｏｍａ ｔ
ｏｇｒａｐｈｉｃ ｄｅ ｔｅｒ
ｍｉ ｎａｔｉｏｎ ｏ ｆ ｓ ｏｌｖｅｎｔ ｓ ｉ ｎ ｓｏｌｖｅｎｔｓａ ｎａｌｙｓｉｓｉｎｓ ｏ
ｌｉｄｓ ａｍｐｌ ｅｓ［Ｊ］．ＪＳｅ ｐＳｃ ｉ‚2005‚
ｐｈａ ｒｍａ ｃｅｕｔｉｃａｌ
ｓｂｙ ｃ ｏｍｂｉ ｎｅｄ ｕｓ ｅｏ ｆｈｅ ａｄｓ ｐａ ｃｅｓ ｏｌｄ-
ｉ 28： 380－386．