ΓΕΩΡΓΙΚΑ ΦΑΡΜΑΚΑ Ν512Υ:

Ενότητα 3: Μεταβολισμός Γεωργικών Φαρμάκων-

Έτος 2020-2021
Ουρανία Μενκίσογλου-Σπυρούδη, Καθηγήτρια
ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΟ ΓΕΩΡΓΙΚΩΝ ΦΑΡΜΑΚΩΝ, ΑΠΘ

ΜΕΤΑΒΟΛΙΣΜΟΣ ΓΕΩΡΓΙΚΩΝ ΦΑΡΜΑΚΩΝ

Ορισμός – Γενικές έννοιες

Κάθε οργανισμός έχει αναπτύξει κατάλληλα συστήματα με τα οποία μπορεί να

διασπάσει τόσο τις ξενοβιοτικές ουσίες, όπου περιλαμβάνονται και τα γ.φ., στις
οποίες εκτίθεται στο περιβάλλον, όσο όμως και φυσικούς μεταβολίτες που είναι
τοξικοί για τον οργανισμό.
Η βασική διαδικασία για να μπορέσει ο οργανισμός να αμυνθεί στην παρουσία του
γ.φ. περιλαμβάνει μία σειρά από αντιδράσεις που τελικά αλλάζουν τη δομή του
μητρικού μορίου του γ.φ. (ξενοβιοτική ουσία) και το καθιστούν μη τοξικό
(αποτοξικοποίηση) ή κατάλληλο (δηλαδή μετατρέπουν το γ.φ. σε προϊόν με
κατάλληλη χημική δομή) να απεκκριθεί ή να αποθηκευτεί σε ιστούς
(αδρανοποίηση).
Το σύνολο των φυσιολογικών και βιοχημικών διεργασιών (αντιδράσεων) που
οδηγούν στην απώλεια της δράσης ενός γ.φ. εντός του οργανισμού ορίζεται ως
μεταβολισμός. Ο μεταβολισμός μπορεί να οδηγήσει στη δημιουργία λιγότερο
δραστικών μορίων (μεταβολίτες) ή σε ορισμένες περιπτώσεις και στην ενεργοποίηση
μη δραστικών μορίων δηλαδή τη μετατροπή μιας ουσίας χωρίς βιολογική δράση σε
ουσία με δράση, όπως ενεργοποίηση λιγότερο δραστικών μορίων π.χ. parathion σε
paraoxon ή τη μετατροπή ενός προζιζανιοκτόνου σε ζιζανιοκτόνο, (π.χ. του
ζιζανιοκτόνου diclofop-methyl σε diclofop οξύ) .

• Όλα τα γ.φ. όταν βρεθούν στο περιβάλλον ή σε κάποιον οργανισμό, υπόκεινται

σε διαδικασίες διάσπασης, με τελικό αποτέλεσμα την αποτοξικοποίηση
(σχηματισμός μη δραστικών μεταβολιτών) ή την ανοργανοποίηση (CO2, H2O, N2 και
άλλα ανόργανα συστατικά ). Θα πρέπει να γίνει διάκριση μεταξύ του μεταβολισμού
και της αποδόμησης του γ.φ.:
Στο μεταβολισμό συμμετέχουν βιοτικοί παράγοντες για τη διάσπαση του γ.φ., με
ενζυμικές δράσεις ενώ στην αποδόμηση η διάσπαση του γ.φ. οφείλεται σε
αβιοτικούς παράγοντες, που περιλαμβάνουν χημικές και φυσικές δράσεις
μετατροπής -όπως είναι υδρόλυση, οξείδωση, αναγωγή, φωτόλυση κλπ- και

Ενότητα 3. Μεταβολισμός Γεωργικών Φαρμάκων. Ο. Μενκίσογλου-Σπυρούδη 1

μεταφοράς- όπως είναι προσρόφηση, εκπλυση, απορροή, εξάτμιση. Επισημαίνεται
ότι οι ενζυμικές αντιδράσεις είναι η κυριότερη οδός αποτοξικοποίησης των γ.φ.

• Οι διεργασίες για το μεταβολισμό των γ.φ. στα φυτά, τα ζώα ή τους

μικροοργανισμούς είναι διαφορετικές. Oι διαφορές στο μεταβολισμό μεταξύ
φυτών, ζώων και μικροοργανισμών είναι σημαντικές και συνοψίζονται στον
παρακάτω πίνακα:

Ζώα Φυτά

Ανεπτυγμένο κυκλοφοριακό σύστημα απουσία

Ταχεία απέκκριση υδατοδιαλυτών Περιορισμένη απέκκριση με εξάτμιση

ενώσεων (νεφροί) (φύλλα) ή ριζες. Αποθήκευση
υδατοδιαλυτών στα χυμοτόπια

Ηπαρ /ειδικά όργανα για αποτοξικοποίηση απουσία ειδικών οργάνων

χημικών

ΦΑΣΗ ΙΙΙ μειωμένη ΦΑΣΗ ΙΙΙ κύριος μεταβολισμός

• Η απέκκριση του γ.φ. από τον οργανισμό είναι η κύρια διαδικασία για την
αποβολή μιας ξενοβιοτικής ουσίας από το σώμα των ζώων.
• Αντίθετα στα φυτά η κύρια απομάκρυνση των γ.φ. είναι με τη δέσμευση
αποθήκευση στα χυμοτόπια ή στα δομικά συστατικά του κυττάρου (άμυλο,
κυτταρίνη, κλπ) συμπλόκων που δημιουργείται από το προϊόν
τροποποίησης/συμπλοκοποίησης του γ.φ. με γλουταθειόνη, γλυκόζη ή
αμινοξέα
• Ο μεταβολισμός γ.φ. στα φυτά και τους μικροοργανισμούς έχει ομοιότητες
και διαφορές:
• πολλά ένζυμα και μεταβολικοί οδοί είναι όμοια, αλλά
• οι μικροοργανισμοί μπορούν να μεταβολίσουν πλήρως ένα γ.φ. σε CO2, H2O,
N2 και άλλα ανόργανα συστατικά (ανοργανοποιηση).
• οι μικροοργανισμοί είναι κυρίως ετερότροφοι-απαίτηση για οργανικό
άνθρακα σε αντίθεση με τα φυτά –φωτοαυτότροφα
• οι μικροοργανισμοί εύκολα υφίστανται γενετικές αλλαγές /προσαρμογή στην
έκθεση τους στις ξενοβιοτικές ουσίες του περιβάλλοντος

Ενότητα 3. Μεταβολισμός Γεωργικών Φαρμάκων. Ο. Μενκίσογλου-Σπυρούδη 2

 • Ο μεταβολισμός γ.φ. στα αρθρόποδα (έντομα & ακάρεα) συμβαίνει κυρίως
στα κύτταρα του επιθηλίου του πεπτικού συστήματος και στο λιπαρό σώμα

Σημασία του μεταβολισμού.

Είναι εύλογο να γεννάται το ερώτημα «Γιατί ενδιαφέρει η κατανόηση της
διεργασίας μεταβολισμού των γ.φ. στους οργανισμούς»;

• Η γνώση του μεταβολισμού ενός γ.φ. είναι απαραίτητη για την κατανόηση της
εκλεκτικότητας και της ανθεκτικότητας του γ.φ. την κατανόηση της
συμπεριφοράς του γ.φ. στο περιβάλλον τις επιπτώσεις σε μη στόχους και την
ορθή και ασφαλή χρήση τους, για το σχεδιασμό μεθόδων βιοαποδόμησης με
χρήση μικροοργανισμών για εγκαταστάσεις/διεργασίες απορρύπανσης
εδαφών και νερών, καθώς και για ανάπτυξη νέων δραστικών ουσιών, με νέο
τρόπο δράσης/ενεργό κέντρο.
• Όπως έχει ήδη αναφερθεί, προϋπόθεση της έγκρισης ενός γ.φ. είναι να
υπάρχουν πειραματικά αποτελέσματα από μελέτες για το μεταβολισμό του
σε φυτά, ζώα, οι οποίες δίνουν πληροφορίες για την τοξικολογία του, την
περιβαλλοντική συμπεριφορά του, το σχηματισμό μεταβολιτών του, την
ταυτοποίηση τους και τη μελέτη των τοξικολογικά ή περιβαλλοντικά
σημαντικών μεταβολιτών του. Επισημαίνεται ότι για τον ορισμό του
υπολείμματος ενός γ.φ. λαμβάνεται υπόψη εκτός από το μητρικό μόριο και οι
τυχόν τοξικολογικά σημαντικοί μεταβολίτες του και ως υπόλειμμα ορίζεται το
άθροισμα του μητρικού μορίου και του/των μεταβολίτη/ων (π.χ.
υπολείμματα στα προϊόντα ή το περιβάλλον: DDT και οι μεταβολίτες του DDE
& DDD, propanil & 2,4 διχλωροανιλίνη).

Η διαδικασία του μεταβολισμού ενός γ.φ. μέσα στον οργανισμό (φυτό, έντομο,
μικροοργανισμό, ζώο) περιλαμβάνει/περιγράφεται σε στάδια/ΦΑΣΕΙΣ:
Φάση Ι: Περιλαμβάνει αντιδράσεις τροποποίησης της δομής του γ.φ. και σχηματισμό
μεταβολιτών μικρότερης τοξικότητας (περισσότερο υδατοδιαλυτά μόρια) τα οποία
στη συνέχεια απεκκρίνονται με αποτέλεσμα την αποτοξικοποίηση.
Φάση ΙΙ: Περιλαμβάνει αντιδράσεις σχηματισμού συμπλόκων του γ.φ. ή των
μεταβολιτών που δημιουργήθηκαν από τη ΦΑΣΗ Ι με γλουταθειόνη, γλυκόζη,
αμινοξύ, το οποίο αυξάνει την υδατοδιαλυτότητα και μειώνει την τοξικότητα του
μητρικού μορίου.

Ενότητα 3. Μεταβολισμός Γεωργικών Φαρμάκων. Ο. Μενκίσογλου-Σπυρούδη 3

Φάση ΙΙΙ: Ακολουθεί μεταφορά και εναπόθεση των συμπλόκων του γ.φ. από το
κυτταροδιάλυμα στο χυμοτόπιο και συμβαίνει μόνο στα ΦΥΤΑ (ανάλογη με την
αποθήκευση λιπόφιλων μορίων στους λιπώδεις ιστούς θηλαστικών)
Φάση ΙV:εναπόθεση στο κυτταρικό τοίχωμα (μόνο φυτά)

ΦΑΣΕΙΣ ΜΕΤΑΒΟΛΙΣΜΟΥ Γ.Φ. ΣΕ ΕΝΑΝ ΟΡΓΑΝΙΣΜΟ

Αντιδράσεις που γίνονται στη διεργασία μεταβολισμού των γ.φ. στους

οργανισμούς και ενζυμικά συστήματα που συμμετέχουν
Στο μεταβολισμό, την αποτοξικοποίηση και την αποδόμηση των γ.φ. λαμβάνουν
χώρα διάφορες αντιδράσεις ανάλογα με τη χημική δομή του γ.φ. , τον οργανισμό, το
περιβάλλον και τους μεταβολικούς παράγοντες στις οποίες περιλαμβάνονται:
Αντιδράσεις (Φάση Ι):
1. Οξείδωσης (μονοοξυγενάσες)
2. Αναγωγής (αναγωγάσες ή ρεδουκτασες)
3. Υδρόλυσης (υδρολασες: τρανσφεράσες, αμιδάσες, φωσφατάσες,
νιτριλάσες)

Αντιδράσεις σχηματισμού συμπλοκου (Φάση ΙΙ):

1. Σύμπλοκο με γλουταθειόνη

Ενότητα 3. Μεταβολισμός Γεωργικών Φαρμάκων. Ο. Μενκίσογλου-Σπυρούδη 4

 2. Σύμπλοκο με γλυκόζη
3. Σύμπλοκο με αμινοξύ
4. Σύμπλοκο με άλλα ιόντα

Τα ενζυμικά συστήματα που συμμετέχουν σε αντιδράσεις μεταβολισμού

περιλαμβάνουν:
1. Μονοοξυγονάσες (οξυγονάσες ή οξειδάσες μικτής δράσης) -Mixed Function
Oxidases, MFOs, Microsomal oxidases
• Είναι ένζυμα μεμβρανών κυρίως του ενδοπλασματικού δικτύου που
βρίσκονται κυρίως στο ήπαρ, το δέρμα & πνεύμονες των θηλαστικών, στο
λιπαρό σώμα και το επιθήλιο του πεπτικού συστήματος εντόμων
• Καταλύουν αντιδράσεις Οξείδωσης
• Απαιτείται οξυγόνο και NADPH και κυτόχρωμα Ρ-450 ή CytP-450 για τη δράση
τους
• Οι αντιδράσεις που καταλύουν είναι: αρυλο/αλκυλο υδροξυλίωση, Ο-
απαλκυλίωση, Ν-απαλκυλίωση, οξειδωτική απαμίνωση, S-οξείδωση
σουλφοξείδωση, εποξείδωση

2. αναγωγάσες ή ρεδουκτασες (reductases)

• Βρίσκονται στους περισσότερους ιστούς
• Απαιτείται NADH και NADPH
• Δραστικές σε αναερόβιες συνθήκες με έντονη μικροβιακή δράση

3. υδρολασες: εστεράσες, αμιδάσες, φωσφατάσες, νιτριλάσες)

• Βρίσκονται στους περισσότερους ιστούς
• Καταλύουν τη διάσπαση ενός δεσμού του γ.φ. με την προσθήκη στο δεσμό Η+
ή ΟΗ- -υδρόλυση

Αντιδράσεις μεταβολισμού των γ.φ. –Παραδείγματα

Κατά την Φάση Ι μπορούν να γίνουν τα εξής είδη αντιδράσεων :

1. Αντιδράσεις Οξείδωσης (MOFs) οι οποίες οδηγούν σε:

1.1. αρυλο/αλκυλο υδροξυλίωση,

κοινή αντίδραση σε πολλές ομάδες γ.φ. που περιέχουν αρωματικό δακτύλιο π.χ.
chlortoluron, chlorsulfuron, diclofop-methyl

Ενότητα 3. Μεταβολισμός Γεωργικών Φαρμάκων. Ο. Μενκίσογλου-Σπυρούδη 5

Εικόνα 1. Υδροξυλίωση αρυλίου στο μόριο του εντομοκτόνου carbaryl

1.2. αλκυλο υδροξυλίωση,

π.χ. υδροξυλίωση αλκυλίου του ζιζανιοκτόνου chlortoluron

Εικόνα 2. υδροξυλίωση αλκυλίου στο μόριο του ζιζανιοκτόνου chlortoluron

1.3. Ο-απαλκυλίωση R -OCH3 R-OH

Ο-απαλκυλίωση της αλκοξυ-ομαδας από τρανσφεράσες της γλουταθειόνης:

Σημαντική οδός μεταβολισμού για μεθοξυ-οργανοφωσφορικά (fenitrothion, methyl-
parathion)

Εικόνα 3. Απαλκυλίωση στο μόριο του εντομοκτόνου fenitrothion

Ενότητα 3. Μεταβολισμός Γεωργικών Φαρμάκων. Ο. Μενκίσογλου-Σπυρούδη 6

1.4. οξειδωτική απαμίνωση: R-NH-NH2 R-NH2

Εικόνα 4. Απαμίνωση στο μόριο του ζιζανιοκτόνου metribuzin

1.5. Ν-απαλκυλίωση R-NHCH3 R-NH2

κοινή αντίδραση σε πολλές ομάδες γ.φ. που περιέχουν Ν-αλκυλο-ομαδες, π.χ. τριαζίνες

Εικόνα 4.Ν- απαλκυλίωση του ζιζανιοκτόνου ατραζίνη προς de-ethyl (DEA) ή de-isopropyl
atrazine (DIA)

1.6. σουλφοξείδωση,

σε θειοκαρβαμιδικά π.χ. αldicarb, και σε οργανοφωσφορικά εντομοκτόνα π.χ

phorate, fenamiphos

Το νηματωδοκτόνο fenamiphos που εφαρμόζεται σε καλλιέργειες πατάτας για την

καταπολέμηση των κυστώδων νηματωδών και σε θερμοκηπιακές καλλιέργειες για
την καταπολέμηση κομβονηματωδών, οξειδώνεται προς σουλφόνη και

Ενότητα 3. Μεταβολισμός Γεωργικών Φαρμάκων. Ο. Μενκίσογλου-Σπυρούδη 7

σουλφοξείδιο, μεταβολίτες που έχουν επίσης νηματωδοκτόνο δράση. Το
σουλφοξείδιο και η σουλφόνη είναι περισσότερο υδατοδιαλυτά από το fenamiphos.
Για το λόγο αυτό συστήνονται κατάλληλα μέτρα κατά την εφαρμογή του ώστε να
αποφευχθεί η ρύπανση υπόγειων υδάτων λόγω έκπλυσης.

1.7.εποξείδωση

Η οποία οδηγεί στη σύνθεση περισσότερο τοξικού μεταβολίτη σε οργανοχλωρωμένα

εντομοκτόνα π.χ. αldrin σε dieldrin π.χ phorate, fenamiphos

Εικόνα 5.Αντίδραση εποξείδωσης του εντομοκτόνου aldrin προς dieldrin

2. Αντιδράσεις Αναγωγής, οι οποίες γίνονται όταν υπάρχει νιτρο-ομάδα σε

αρωματικό δακτύλιο, π.χ. δινιτροανιλίνες, parathion κλπ και οδηγούν είτε σε Ν-
απαλκυλίωση ή σε αναγωγή της νιτρο-ομάδας προς ανιλίνη

π.χ. αναγωγή της tiflurallin σε πατάτα ή Ν-απαλκυλίωση σε φασόλι και σε

μικροοργανισμούς και η αναγωγή του parathion

Ν-απαλκυλίωση
tiflurallin Αναγωγή

Εικόνα 6. Ν- απαλκυλίωση και αναγωγή του ζιζανιοκτόνου triflurallin

Αντιδράσεις Αναγωγής μπορεί επίσης να οδηγήσουν και σε αναγωγική

αποχλωρίωση, π.χ. μετατροπή του DDT στους μεταβολίτες του DDD και DDΕ

Ενότητα 3. Μεταβολισμός Γεωργικών Φαρμάκων. Ο. Μενκίσογλου-Σπυρούδη 8

3. Αντιδράσεις Υδρόλυσης

3.1. Υδρόλυση με εστεράσες

Πολλές τάξεις γ.φ. είναι εστέρες καρβοξυλικού οξέος-έχουν εστερικό δεσμό που
μπορεί να υδρολυθεί με τη δραση των εστερασών και να προκύψουν λιγότερο τοξικοί
μεταβολίτες όπως π.χ. με οργανοφωσφορικά (parathion, malathion) ή καρβαμιδικά
(aldicarb) γ.φ. Σε ορισμένες περιπτώσεις ή υδρόλυση ενός εστέρα με τη δράση
εστερασών, οδηγεί στο σχηματισμό οξέος με ισχυρότερη δράση από το μητρικό
μόριο (εστέρας) π.χ. diclofop -methyl

Υδρόλυση με εστεράσες-αποτοξικοποίηση

Για παράδειγμα το εντομοκτόνο malathion στα έντομα οξειδώνεται προς malaoxon

που είναι περισσότερο τοξικός μεταβολίτης (ενεργοποίηση)στα θηλαστικά
υδρολύεται προς μη τοξικό μεταβολίτη. Μέσα σε 10 έτη από τη χρήση του
εμφανίσθηκαν έντομα ανθεκτικά. Τα ανθεκτικά έντομα είχαν αναπτύξει σύστημα
καρβοξυεστερασών που μεταβόλιζαν (υδρόλυση) ταχύτατα το malathion προς μη
τοξικούς μεταβολίτες

Θηλαστικά-
ΥΔΡΟΛΥΣΗ

Έντομα-
ΟΞΕΙΔΩΣΗ

Εικόνα 7.Υδρόλυση και οξείδωση του εντομοκτόνου malathion

Υδρόλυση με εστεράσες-ενεργοποίηση

Π.χ. Πολυκυκλικά αλκανοικά οξέα - Μεταβολισμός

Ενότητα 3. Μεταβολισμός Γεωργικών Φαρμάκων. Ο. Μενκίσογλου-Σπυρούδη 9

ΜΕΤΑΒΟΛΙΣΜΟΣ ΣΤΑ ΦΥΤΑ

Τα πολυκυκλικά αλκανοϊκά οξέα υδρολύονται στο φυτό προς το αντίστοιχο οξύ που
μετακινείται εντός του φυτού προς το σημείο δράσης (ενεργοποίηση). Σε ανθεκτικά
φυτά υδροξυλιώνονται και στη συνέχεια σχηματίζουν αδρανή σύμπλοκα με φυτικά
συστατικά (αδρανοποίηση). Στα ευαίσθητα φυτά επανεστεροποιούνται και έτσι
παρατείνεται η παρουσία τους εντός των φυτών

3.2. Υδρόλυση με φωσφατάσες

Τα οργανοφωσφορικά γ.φ. (π.χ. parathion, malathion) είναι εστέρες -έχουν εστερικό

δεσμό που μπορεί να υδρολυθεί με τη δράση των φωσφατασών και να προκύψουν
λιγότερο τοξικοί μεταβολίτες

3.3. Υδρόλυση με αμιδάσες

Π.χ. καρβαμιδικό νηματωδοκτόνο oxamyl δεν σχηματίζει σουλφοξείδια ή

σουλφόνες όπως το aldicarb αλλά υδρολύεται προς οξαμιδικά παράγωγα

Το ζιζανιοκτόνο propanil που ανήκει στα καρβοξανιλίδια είναι εκλεκτικό στο ρύζι.
Η εκλεκτικότητα οφείλεται στο ένζυμο αρυλο-ακυλαμιδάση που έχει το ρύζι
και υδρολύει ταχύτατα το propanil ενώ δεν υπάρχει στα ζιζάνια του ρυζιού.

Κατά την Φάση ΙΙ μπορούν να γίνουν τα εξής είδη αντιδράσεων Σχηματισμού

συμπλόκου:

Ο σχηματισμός συμπλόκου του γ.φ. με άλλα μόρια, συστατικά του κυττάρου είναι
διεργασία που ακολουθεί τις διεργασίες μετατροπής των γ.φ. (ΦΑΣΗ Ι) ή γίνεται και
κατευθείαν στο μητρικό μόριο

Τα Συστατικά του κυττάρου που συμμετέχουν στις αντιδράσεις αυτές μπορεί να είναι
γλουταθειόνη, σάκχαρα, αμινοξέα και προκύπτουν μόρια περισσότερο
υδατοδιαλυτά με αποτέλεσμα να διευκολύνεται η απέκκριση.

O Σχηματισμός συμπλόκου με Glutathione είναι ο συχνότερα απαντώμενος

μηχανισμός μεταβολισμού ζιζανιοκτόνων στα φυτά μετά την δράση μονοξυγενασων

Ενότητα 3. Μεταβολισμός Γεωργικών Φαρμάκων. Ο. Μενκίσογλου-Σπυρούδη 10

 Σύμπλοκο atrazine-glutathione

Εικόνα 8.Δημιουργία συμπλόκου του ζιζανιοκτόνου ατραζίνη με γλουταθειόνη

Ενότητα 3. Μεταβολισμός Γεωργικών Φαρμάκων. Ο. Μενκίσογλου-Σπυρούδη 11