CAPITULO | Lesdo Celular, Morte Celular e Adaptacées nas fibras miocérdicas, das quais as mais importantes sio a fragmentagaoe a perda dos elementos contrsteis das miofibrilas AAs variaveis que limitam a hipertrofia continuada e causam as alterasées regressivas nao estao completamente esclarecidas Existem limites finitos da vascularizagao para suprir adequa- damente as fibras aumentadas, das mitocOndrias para suprir ‘trifosfato de adenosina (ATP) ou da maquinaria biossintética para produzir as proteinas contréteis ou outros elementos do Gitoesqueleto. O resultado dessas alteragbes 6 a dilatagdo ven tricular e, finalmente, afaléncia cardiaca, uma sequéncia de ‘eventos que ilustram como wma adapta ao estresse poe progredir para les celular funcionalmente significative, caso 0 estresse no Seja atonal Hiperplasia Como discutido inicialmente, a hiperplasia ocorre se o teci- do contém populagdes celulares capazes de se dividir; ocorre simultaneamente com a hipertrofia e sempre em resposta 20 _mesmo estimulo, ‘A hiperplasia pode ser fisioldgica ow patoldgica. Em ambas as situacoes, a proliferagao celular &estimulada por fatores de cres: cimento que sio produzides por varios tipos celulares. + Os dois tipos de hiperplasia fisioldgica s&o: (1) hiperplasia hormonal, exemplificada pela proliferacao do epitelio glan- dular da’ mama feminina na puberdade e durante a gra vides e (2) hiperplasia compensatsria, na qual cresce tecido residual apés a remogao ot perda da porgso de um drgio. Por exemplo, quando o figado é parcialmente removido, a atividade mitética das células restantes inicia-se 12 horas depois, restaurando o figado ao seu peso normal, © es- timulo para a hiperplasia nesse exemplo sio os fatores de crescimento polipeptidicos produzidos pelos hepatécitos restantes, assim como as células nao parenquimatosas do {igado (Capftulo 2). Ap6s a restauragio da massa do figado, a proliferacio celular é“desligada” pelos varios inibidores de crescimento. + Amaioria das formas de hiperplasia patoligica € causada por testimulagdo excessiva hormonal ou por fatores do erescimen- to. Por exemplo, apés um perfodo menstrual normal, hé au- ‘mento da proliferaeso do epitélio uterino, que normalmente Gestritamente regulada pela estimulagao dos horménios hipofisdrios, pelo estrogénio ovariano e pela inibigdo através da progesterona, Entretanto, se o equilbrio entre estrogénio € progesterona ¢ alterado, ocorre a hiperplasia do endomé- ‘mio, causa comum de sangramento menstrual anormal. A. hiperplasia 6 também uma resposta importante das células do tecido conjuntivo na cicatrizacao de feridas na qual os. fibroblastos ¢ os vasos sanguineos que proliferam auxiliam reparo (Capitulo 2). Nesse processo, 08 fatores de crescimento so produzidos pelos leucécitos em resposta a lesio e pelas células na matriz extracelular. A estimulacao pelos fatores de crescimento esté envolvida também na hiperplasia associada a certas infecgdes virais; por exemplo, as papilomaviroses ‘causam verrugas na pele e lesdes mucosas compostas de mas- sas de epitélio hiperplasico. Aqui os fatores de crescimento podem ser codilicados por genes virais ou por genes das, células infectadas, F importante notar que, em todas essas situaces, 0 processo hiperplisio permanececontroado; ss snas qué a inicia cesar, ‘thiperpasiadesaparece. Essa sensibilidade aos mecanismos de controle de regulagao normal que diferencia as hiperplasias ppatologicas benignas das do cincer, no qual os mecanismos de Controle do crescimento tornam-se destegulados ou ineficazes (Capitulo). Contudo, em muitos casos, a hiperplasia patolégica constitu um solo fértil no qual 6 cdncer pode surgir posterior mente. Por exemplo, pacientes com hiperplasia do endomé- trio tim rsco aumentado de desenvolver cincer endometrial (Capitulo 1). Atrofia ‘A diinuigo do amanda da ula, pela pera de substi cellar conhecda como atria. Quando um nimerosuficiente de células esta envolvido, todo 0 tecido ou érgio diminui em tamanho, tomando-se atrfico (Fig 1-4). Deve ser enfatizado que, embora as células atréficas tenham sua fungao diminuida, elas nao festa mortas ‘As causas da atrofia incluem a diminuigdo da carga de tra balho (p. ex, a imobilizagio de um membro para permitir 0 roparo de uma fratura),a perda da inervacio, a diminuigso do suprimento sanguineo, a nutri¢so inadequada, a perda da ex timulagdo endécrina eo envelhecimento(atrofia seni), Embora alguns desses estimulos sejam fisiologicos (p. ex, a perda da Figura 1-4 Atrofia. A, Cérebre normal de aduto joven B, Atrofa co cérebra em homem de 82 anos com doenca cerebrovasculr, resukante a reducio do suprimento sanguineo, Notar que a perda de substincla do cérebroadelgnca ogre alga os sucos. As meninges foram retiraas da metade direta de cada espécime para mostrar a superficie do cérebro.cestimulacio hormonal na menopausa) e outros patolégicos {p.ex, a desnervacio), as alteragdes celulares fundamentais, 40 idénticas. Flas representam uma retracio da célula para um tamanho menor no qual a sobrevivéncia seja ainda possivel; ‘um novo equilfbrio ¢ adquirido entre o tamanho da célula € 2 diminuigao do suprimento sanguineo, da nutrigao ou da es- timulacao trotica (Os mecanismos da alrofia consistem em uma combinagio de sintese proteica diminuida e degradagdo proteica aumentada nas células + Asintese de proteinas diminui por causa da redugao da atividade metabélica, + Adegradacio das proteinas celulares ocorre, principalmente, pela via ubiguitina-proteossoma, A deficiéncia de nutzientes ¢ © desuso ativam as ligases da ubiquitina, as quais eonju- gam as maltiplas eépias do pequeno peptideo ubiquitina as protefnas celulares e direcionam essas protefnas para a degradacdo nos proteossomas. Acredita-se quie essa via seja responsdvel também pela protedlise acelerada observada ‘em varias condigdes catab6licas, incluindo a caquexia as- sociada ao cancer, + Emauitas sitaagdes, a atrofia é acompanhada também pelo aumento da autofagia, que resulta no aumento do namero de vaciiolos autofigicos, A autofagia (“comer a si proprio”) 6 processo no qual a célula privada de nutrientes di- gere seus proprios componentes no intuito de encontrar utricdo e sobreviver. Descreveremos esse processo mais adiante, Metaplasia ‘Metaplasia é uma alteragio revesivel na qual um tipo celular adulto (epitlil ou mesenquimal)ésubstituido por outro tipo celular adulto, \Nesse tipo de adaptagao celular, uma célula sensivel a determi- nado estrosse 6 substitulda por outro tipo celular mais eapaz de suportar o ambiente hostil. Acredita-se que a metaplasia surja por uma reprogramagio de eélulas-ronco que se diferenciam ao longo de outra via, em vez de uma alteracio fenotipica (trans diferenciagao) de células jé diferenciadas. ‘A metaplasia epitelial ¢ exemplificada pela mudanga es- camosa que ocorre no epitélio respiratério em fumantes ha- bituais de cigarros (Fig, 1-5), As células epiteliais normais, colunares e ciliadas da traqueia e dos bronquios sao focal ou difusamente substituidas por células epiteliais escamosas estratificadas. © epitelio pavimentoso estratificado, mais resistente, torna-se mais capaz de sobreviver As substancias quimicas do cigarro do que o epitélio especializado, mais, fragil, que nao poderia tolerar, Embora oepitlio escamoso meta plsico possua vantagens de sobrevivéncia, importantes mecanismos de protecio sio perdidos, como a sectecao de muco ea remosao pelos cilios de materiais particulados. Portanto, a metaplasia epitelial ¢ uma faca de dois gumes. Além disso, as influéncias {gue induzem a transformagio metaplisica, se persistirem, podem predispor a transformacio maligna do epitélio, De fato, a me- taplasia escamosa do epitelio respirat6rio sempre coexiste com canceres compostos por células escamosas malignas. ‘Acredita-se que, inicialmente, fumar eigarros cause a meta- plasia escamosa e, mais tarde, os cdnceres surjam em alguns esses focos alterados. Como a vitamina A é essencial para a diferenciagdo normal do epitélio, sua deficiéncia pode induzir também a metaplasia escamosa no epitelio respiratério. A metaplasia nao ocorre sempre no sentido do epitélio colu- nar para o epitélio escamoso; no refluxo gastrico crOnico, © epitélio pavimentoso estratificado normal da porgao in: ‘Adaptacies celulares ao estresse Figura 1-5. Metapasia do epto colurar normal (esque) para eptélo cescaroso (rete) em brEnquio, mostrado esquematicamente em (A) € histologicamente em (B) ferior do es6fago pode sofrer transformacéo metaplasica para epitélio colunar do tipo géstrico ou intestinal. A metaplasia pode ocorrer também em células mesenquimais, mas nessas, situagdes ela é geralmente uma reacao a alguma alteracao patoldgica e ndo uma resposta adaptativa ao estresse. Por exemplo, oss0 ¢ formado em tecidos moles, particularmente nos focos de leséo. ee eee + Hipertofiaiaumento do tamanho da célula e do érgio,sem- pre em resposta ao aumento da carga de trabalho: induzida por fatores de crescimento produzidos em resposta 20 ‘estresse mecinico ou outros estimulos; ocorre em tecidos incapazes de divisio celular. + Hiperplasia: aumento do numero de células em resposta a horménios e outros fatores de crescimento; ocorre em tecidos cujas células io capazes de se dividir ou que conte- rnham abundantes células-tronco. + Atrofi:diminuiglo da célula e do 6rgio,come resultado da diminuigéo do suprimento de nutrientes ou por desuso; associada 4 diminuigdo de sintese celular e aumento da ‘quebra proteolitia das organelas celulares. + Metoplasa:alteracio do fenétipo em céiulas diferenciadas, ‘sempre em respostaairitagio crénica que torna as células mais capazes de suportar o estresse; geralmente induzida por via de diferenciagio alterada das células-tronco nos tecidos;pode resutar em reduco das fungées ou tendéncia aumentada para transformagio maligna.‘Como mencionado no inicio do capitulo, a lesdo celular ocor- re quando as células sao estressadas tao excessivamente que indo so mais capazes de se adaptar ou quando sao expastas a agentes lesivos ou sao prejudicadas por anomalias intrinsecas (p. ex, no DNA ou nas proteinas). Os diferentes estimulos le- sivos afetam muitas vias metabolicas e organelas celulares. A lesdo pode progredir de um estigio reversivel e culminar em morte celular (Fig. 1-1). + Lesio celular reversivel. Nos estgios iniciais ou nas formas leves de lesdo, as alteracoes morfolégicas e funcionais sio roversiveis se 0 estimulo nocivo for removido. Nesse es- tdgio, embora existam anomalias estruturais e funcionais, significativas, a lesdo ainda ndo progrediu para um dano severo & membrana e dissolugdo nuclear ‘+ Morte celular. Com a persisténcia do dano, a lesio torna-se irreversivel e, com o tempo, a célula ndo pode se recuperar fe morte, Existem dois tipos de morte celular ~ necrose apop- tose ~ que diferem em suas morfologias, mecanismos e paptis na fisiologia ¢ na doenca (Fig, 1-6 ¢ Tabela 1-1). Quando 0 dano as membranas é acentuado, as enzimas extravasam. dos lisossomos, entram no citoplasma e digerem a célula, ‘na mitocéndria ‘dos conteudos Densidades amotias resultando em necrose. Os contedidos celulares também extravasam através da membrana plasmatica lesada e iniciam uma reasao (inflamatéria) no hospedeiro. A ne~ crose é a principal via de morte celular em muitas lesées comumente encontradas, como as que resultam de isque- mia, de exposicao a toxinas, varias infeccoes e trauma, Quando a célula 6 privada de fatores de crescimento ou quando 0 DNA celular ou as proteinas so danificadas sem reparo, a célula se suicida por outro tipo de morte, chamado apoptose, que é caracterizada pela dissolucao nuclear sem a perda da integridade da membrana. Ex- quanto a necrose constitui sempre um processo patoldgi- 0, a apoptose auxilia muitas funcées normais ¢ néo esta necessariamente associada a lesio celular patolégica, Além disso, a apoptase, em certos papés fisiolégices, nao desencadeia uma resposta inflamatdria, AS caracteristicas morfolégicas, (0s mecanismos e o significado dessas duas vias de morte celular sao discutidos em mais detalhes nas proximas secées ‘As causas da lesdo celular variam de trauma fisico grosseiro de um acidente de automével a defeito em um tnico gene que resulta em uma enzima defeituosa, caracterizando uma doenga Figura 1-6 Caracteriticas celular da necrose (esqued) e da apoptose (dle),