A B12 vitamin és a tetrahidrofolsav

metabolikus szerepe
 B-vitaminok
Vitamin Vitamin Koenzim
B1 Tiamin Tiamin-pirofoszfát

B2 Riboflavin FMN, FAD

B3 Niacin NAD, NADP

B5 Pantoténsav Koenzim-A

B6 Piridoxin Piridoxál-foszfát

B7 Biotin Biotin

B9 Folsav Tetrahidrofolát

B12 Kobalamin Dezoxiadenozil-kobalamin,

Metil-kobalamin
 Folsav

P-amino-
6-metilpterin benzoesav glutamát
Leveles zöldségek
Máj
Avokádó
Bab
Élesztő

Heinrich/Müller/Grave, Löffler/Petrides Biochemie und Pathobiochemie, 9. Auflage, © 2014 Springer-Verlag Berlin Heidelberg
Folsav felszívódása
Felszívódás: jejunumban folát-transzporter révén

Intestinal absorption of dietary folates, folic acid and

5‐methyl‐tetrahydrofolic acid. Dietary folates and folic
acid at low doses is converted in the small intestine to
5‐methyl‐THF. At high oral doses, folic acid enters the
circulation through passive diffusion in unmodified form
(dotted line). DHF: dihydrofolate; DHFR: dihydrofolate
reductase; Glu: glutamate; (Glu)n: polyglutamate;
MTHFR: 5, 10‐methylene‐THF reductase; THF:
tetrahydrofolate.
Adapted from: Clinical Pharmacokinetics, 49, 2010,
535–548, Pietrzik, K., Bailey, L. & Shane, B. Folic acid
and l‐5‐methyltetrahydrofolate: comparison of clinical
pharmacokinetics and pharmacodynamics.

British Journal of Haematology, Volume: 177, Issue: 6, Pages: 905-918, First published: 29 March 2017,
DOI: (10.1111/bjh.14618)

dihidrofolát-reduktáz (DHFR) dihidrofolát-reduktáz (DHFR)

Donald Voet , Judith G. Voet: Biochemistry, 4th Edition, 2011 , JOHN WILEY & SONS , INC.
 Folsav felszívódása

Schematic overview of folate uptake and transport from the intestine, via the blood, into the
cell. THF tetrahydrofolate, FR-α folate receptor alpha, PCFT proton-coupled folate
transporter, RFC1 reduced folate carrier, THF tetrahydrofolate, FGCP folylpoly-γ-glutamate
carboxypeptidase
J Inherit Metab Dis. 2011 Feb; 34(1): 75–81.
Overview of homocysteine and folate metabolism. With special references to cardiovascular disease and neural tube defects
Henk J. Blom and Yvo Smulders
Egy C-atomos csoportok szállítása
SAM -CH3 metil
THF -CH3 Metil
-CH2- Metilén

-CH= Metenil

O=CH- Formil

HN=CH- Formimino

biotin CO2 Szén-dioxid

Folát-
származékok

N5-metil-THF
N5,N10-metilén-THF
N10-formil-THF
N5-formimino-THF
N5, N10-metenil-THF

Nelson/Cox, Lehninger Principles of Biochemistry, 6. ed. ©2013 by W. H. Freeman and Company

 C1 csoportok eredete
Szerin
N5,N10-metilén-THF

Glicin
N5,N10-metilén-THF

Hisztidin N5-formimino-THF

Triptofán formát N10-formil-THF

Harpers Illustrated Biochemistry ,30th Edition

Victor W. Rodwell, David Bender, Kathleen M. Botham, Peter J. Kennelly , P. Anthony Weil
 C1 csoportok felhasználása
Nukleotid szintézis
• puringyűrű
(N10-formil-THF)

(N10-formil-THF)

(N10-formil-THF)

Nelson/Cox, Lehninger Principles of Biochemistry, 6. ed. ©2013 by W. H. Freeman and Company

• dezoxi-timidilát
(N5,N10-metilén-THF)

Donald Voet , Judith G. Voet: Biochemistry, 4th Edition, 2011 , JOHN WILEY & SONS , INC.
 C1 csoportok felhasználása
Aktivált metilciklus:
metionin és S-adenozil-metionin (SAM) szintézis

Metilcsoportdonor:
• makromolekulák metilációja
• adrenalinszintézis
• foszfatidilkolinszintézis
• karnitinszintézis
• kreatinszintézis
• melatoninszintézis
 Aktivált metilciklus:

Nelson/Cox, Lehninger Principles of Biochemistry, 6. ed. ©2013 by W. H. Freeman and Company

 Folátszármazékok eredete és felhasználása -
összefoglalás

• metionin szintézis (metionin-szintáz)

(közvetetten az aktivált metil-ciklus révén
egyéb metilálási reakciókhoz!!)

• szerin lebontás (szerin-hidroximetil-

transzferáz)
• glicin lebontás (glicinhasitó enzim)
• (treonin lebontása glicinen keresztül)

• triptofán • dTMP szintézis (timidilát-szintáz)

lebontás

• hisztidin lebontás

• purin nukleotidok de
novo szintézise
(dTMP)
 B12 vitamin
hús, hal, tojás, tej, sajt, máj

5’-dezoxiadenozil-
kobalamin

metil-
kobalamin
ciano-
kobalamin

Heinrich/Müller/Grave, Löffler/Petrides Biochemie und Pathobiochemie, 9. Auflage, © 2014 Springer-Verlag Berlin Heidelberg
B12 vitamin felszívódása
• Táplálékban: fehérjéhez kötött B12

• Szájüreg:
• nyálmirigyek haptocorrint termelnek

• Gyomor:
• proteolízissel felszabadul a B12
• B12 a haptocorrinhoz kötődik
(védelem a gyomorsav ellen)
• fedősejtek intrinsic faktort (IF)
termelnek

• Duodenum:
• a haptocorrin lebomlik
• a B12 az intrinsic faktorhoz (IF,
glikoprotein) kötődik
Sitrin M.D. (2014) Absorption of Water-Soluble Vitamins and Minerals. In:
• Ileum: Leung P. (eds) The Gastrointestinal System. Springer, Dordrecht

• a B12-IF komplex endocitózissal

felvevődik
• IF lizoszómában lebomlik
• B12 transzkobalaminhoz kötődik és a
keringésbe kerül
A B12 vitamin átalakulása a sejtben

Sejt
Mitokondrium
kobalamin (Cbl) –
transzkobalamin (TC) adenozilkobalamin

Rezept
receptor Cbl
or Endoszóma
TC - Cbl - R
Lizoszóma
TC - Cbl
Cbl
Lebontás
Rezept receptor
receptor
or reciklizáció
metilkobalamin
B12 vitamin–függő reakciók

Metilmalonil-KoA mutáz
• mitokondriumban
• lebontó folyamatok:
timin, uracil
páratlan szénatomszámú zsírsavak,
koleszterin
aminosavak: valin, izoleucin, metionin, treonin
• adenozilkobalamin a kofaktora

Metioninszintáz
• citoszolban
• aktivált metilciklus része
• metilkobalamin a kofaktora
Metilmalonil-KoA mutáz
timin, uracil
metionin, valin, izoleucin, treonin
koleszterin
páratlan szénláncú zsírsavak

Nelson/Cox, Lehninger Principles

of Biochemistry,
6. ed., ©2013
by W. H. Freeman and Company
Metioninszintáz

Nelson/Cox, Lehninger Principles of Biochemistry, 6. ed., ©2013 by W. H. Freeman and Company

Folsav

National Insititutes of Health, Office of Dietary Supplements

- tárolás a májban
(~ 10 mg, 3-4 hónapra elegendő)

- kiválasztás: vizelet
B12 vitamin

National Insititutes of Health, Office of Dietary Supplements

- tárolás a májban
(~ 2-4 mg, 3 évre elegendő)

- kiválasztás:
epe → széklet
Patobiokémia
Vitaminhiány
Folsav:

• elégtelen felvétel a táplálékkal

• felszívódás zavara, pl.: bélbetegség
• emelkedett szükséglet: terhesség, anémia
• gyógyszerek: folsavantagonisták (Aminopterin, Methotrexat: DHFR
gátlása)

• termolabilis MTHF-reduktáz
MTHFR
N5,N10-metilén-THF N5-Metil-THF

NADPH + H+ NADP +
THF

B12
Homocisztein Metionin
Metioninszintáz
SAM
B12 vitamin :

• elégtelen felvétel a táplálékkal

• felszívódás zavara:
• krónikus atrophiás gastritis:
HCl
A típusú: autoimmun
Pepszin
B típusú: Helicobacter Pylori
IF
• gasztrektómia
• vékonybél megebetegedései
• kobalamin transzportjának és intracelluláris metabolizmusának örökletes zavara

A máj 2-4 mg kobalamint tárol

A vitaminhiány csak évek múlva manifesztálódik

Folátcsapda

Aus: Nelson/Cox, Lehninger Principles of Biochemistry, 6. Auflage, ©2013 by W. H. Freeman and Company
 N5-metil-THF
N5,N10-metilén-THF
N10-formil-THF
N5-formimino-THF
N5, N10-metenil-THF

Nelson/Cox, Lehninger Principles of Biochemistry, 6. ed. ©2013 by W. H. Freeman and Company

Vitaminhiány következményei:

• folátszármazékok

• homocisztein

• metionin és SAM
1. N5,N10-metilén-THF és N10-formil-THF szükséges a purin-
és pirimidinszármazékok szintéziséhez:

(N10-formil-THF)

(N10-formil-THF)

dTMP

N5,N10-metilén-THF és N10-formil-THF hiány

Vérképző sejtek osztódása

megaloblasztos anémia
2. Homociszteinaemia: emelkedett homociszteinszint

a.

atherosclerosis

b.
B12 vitamin hiány
(vagy a metilmalonil-KoA mutáz defektusa)

Metilmalonát

Metilmalonsavas acidémia és aciduria

Propionil-KoA
Metilmalonát

Piruvát-karboxiláz gátlása Demielinizáció, neurológiai tünetek

Diagnózis:
• Anémia: hemoglobin, hematokrit, eritrocita szám és méret
• Plazmaszintek:
• B12 vitamin
• folsav
• homocisztein
• metilmalonát
• propionát
• 2-metilcitrát
• FIGLU teszt

Kezelés:
B12 vitamin:
- intramuszkuláris injekció
- később az injekciót helyettesítheti orális terápia

Folsav:
- orális terápia