KALITSAL METABOLİK

HASTALIKLAR

Dr Nazan ERAS
13.10.2020
 AMAÇ

Dönem III öğrencilerinin

Kalıtsal Metabolik Hastalıklar
hakkında bilgilenmelerini sağlama
HEDEFLER
Metabolik hastalıkların
genetiğini kavrayacak

Metabolik hastalıkların
mekanizması hakkında
genel bilgilere sahip
olacak

Metabolik hastalıkların
genetik özelliklerini
açıklayabilecek
Kalıtsal Metabolik Hastalıklar
Kalıtsal Metabolizma bozukluklarının önemli bir
grubu enzim yapısındaki anormallik veya eksiklikler
sonucu görülen enzimopatilerdir.

Defektif enzimin ilgili olduğu metabolik döngüde bir

blok oluşur, bunun sonucu olarak normal kimyasal
değişimine uğrayamayan madde plazmada birikir ve
idrarla atılır. Beyin ve böbrek gibi organlarda ve bazı
dokularda bu maddenin sekonder etkileri görülebilir.
 Kalıtsal Metabolik Hastalıkların
Fizyopatolojisi
GEN DEFEKTİ
Enzim defekti
Ön madde Ürün
(Toksik maddelerin birikimi) (Ürün yetersizliği)
 Enzim eksikliklerinin sonuçları

B ürünü- eksikliğine bağlı Konjenital adrenal hiperplazide → kortizol eksikliği

Glikojenozların bazı tiplerindeki hipoglisemi

Substrat birikimine bağlı Fenilketonüride → fenilalanin

Gaucher hastalığında → glukoserebrozid

Alternatif yollara sapış Adrenal hiperplazide androjen birikimi ve ona bağlı

virilizm
 Kalıtsal Metabolik Hastalıklar

• Metabolik hastalıklar protein, karbohidrat ve

yağ asitlerinin sentezi ya da katabolizması ile
ilgili olaylar sonucu gelişen patolojik
tablolardır.
 Kalıtsal Metabolik Hastalıklar
• Klinisyenlerin, kalıtsal metabolik hastalıklarla
karşılaştığı durumlar;
➢ Yenidoğan taramaları,
➢ Metabolik hastalığı düşündüren bulguları olan
hastanın tanısı,
➢ Acil başvuran hastanın tanı ve tedavi yönetimi,
➢ Tanı almış hastada özgün tedaviye yanıtın
değerlendirilmesi,
➢ Kalıtsal metabolik hastalık tanısı konulan hastanın
uzun süreli izlemi esnasında karşılaşır.
 Kalıtsal metabolik hastalıkların tanı ve
tedavisinde gecikmenin sonuçları !!!

• Ciddi sekellerin ortaya çıkması

• Tanı konulmadan hastaların kaybedilmesi
• Sonraki gebeliklerde prenatal tanı şansının
ortadan kalkması
 Kalıtsal Metabolik Hastalıklar

• Doğumsal metabolizma bozukluklarının

çoğunluğu otozomal resesif geçer.
• Aile öyküsünün olması, benzer kardeş
öyküsü !....
• Özel kokular yardımcı olabilir !!!
 Kalıtsal Metabolik Hastalıklar

• Doğumda normal olup daha sonra klinik

bozulma görülmesi metabolik hastalıklar
yönünden ipucudur !!! Daha hafif varyantlar
daha geç yaşta ortaya çıkar. Ancak çoğu
hayatın ilk bir kaç gününde semptom verir.

• Letarji, beslenememe, konvülziyonlar ve kusma

gibi bulgular doğumdan sonraki ilk saatlerde
veya daha geç ortaya çıkabilir. Klinik tablo
eksik olan enzime substrat olacak maddelerin
alımını takiben gelişir.
Doğumsal metabolik bozuklukları ile
birlikte olabilen klinik bulgular
• KLiNiK BULGULAR NONSPESiFiKTiR;
SEPSiSLE KARIŞIR !!!

• AMONYAK, HCO3 ve PH değerleri

ayırıcı tanıda önemlidir.
İV glikoz ve kalsiyuma yanıtsızlık
 Anormal idrar kokusu ile birlikte olan
aminoasit metabolizması bozuklukları
• Glutarik asidemi (tip3)...............Terli ayak
• İzovalerik asidemi............ Terli ayak
• Fenilketonüri.................................Küf veya fare idrarı
• MSUD.............................................Akçaağaç şurubu,
(çemen,yanmış şeker)
• Hawkinsüri.................... Yüzme havuzu
• Metionin malabsorbsiyonu..........Lahana
• Tirozinemi.....................................Kokmuş balık, lahana
• Trimetilaminüri............................Kokmuş balık
• Beta-metilkrotonilglisinüri........Kedi
 Metabolik hastalıkların sınıflaması

❑1-Karbonhidrat Metabolizması
Hastalıkları
❖1.1.Glikojen Depo Hastalıkları
• a. Karaciğeri Tutanlar (Glikojen Depo Hastalığı Tip
1,3,4,6,9)
• b. Kası Tutanlar (Glikojen Depo Hastalığı Tip 5,8,10-13,
Fosfogliserat Kinaz Eksikliği)
• c. Jeneralize Tutuluma Yol Açanlar (Glikojen Depo
Hastalığı Tip II, Danon Hastalığı, Lafora Hastalığı)
 Metabolik hastalıkların sınıflaması
❑ 1-Karbonhidrat Metabolizması Hastalıkları
❖ 1.2. Galaktoz Metabolizması Hastalıkları
• a. Galaktoz-1-Fosfat Üridiltransferaz Eksikliği
• b. Üridin Difosfat-Galaktoz 4’Epimeraz Eksikliği
• c. Galaktokinaz Eksikliği
• d. Fanconi-Bickel Sendromu
❖ 1.3. Früktoz Metabolizması Hastalıkları
• a. Esansiyel Früktozüri
• b. Herediter Früktoz İntoleransı
• c. Früktoz-1,6-Bifosfotaz Eksikliği
❑1-Karbonhidrat Metabolizması Hastalıkları
❖ 1.4. Glukoz Transport Defektleri
• a. Konjenital Glukoz/Galaktoz Malabsorbsiyonu
• b. Renal Glükozuri
• c. Glukoz transporter Defekti Sendromu
(GLUT1 eksikliği)
• d. Fanconi-Bickel Sendromu (GLUT2 eksikliği)
• e. Pentoz Fosfat Yolu Hastalıkları
• f. Riboz-5-Fosfat İzomeraz Eksikliği
• g. Transaldolaz Eksikliği
❑2-Aminoasit Metabolizması Hastalıkları ve
Transport Defektleri
❖ 2.1. Hiperfenilalaninemiler
a. Fenilalanin Hidroksilaz Eksikliği
b. Maternal Fenilketonuri
c. Biopiterin Metabolizması Hastalıkları
❖ 2.2.Tirozin Metabolizması Hastalıkları
Herediter Tirozinemi Tip I,II,III, Geçici
Tirozinemi, Alkaptunuri, Hawskinsuri
❑ 2-Aminoasit Metabolizması Hastalıkları ve
Transport Defektleri
❖ 2.3. Dallı Zincirli Amino asidüriler
❖ 2.4. Üre Döngüsü Enzim Defektleri ve İlişkili
Defektler
❖ 2.5. Sülfür İçeren Amino Asit Metabolizması
Hastalıkları
❖ 2.6. Serebral Organik Asidemiler ve Lizin
Katabolizması Hastalıkları
❖ 2.7. Prolin ve Serin Metabolizması Hastalıkları
❑ 3-Mitokondriyal Enerji Metabolizması Hastalıkları
❖ 3.1. Piruvat Metabolizması ve Trikarboksilik Asit Siklusu
Defektleri
❖ 3.2. Mitokondriyal Yağ Asit Oksidasyon Defektleri
❖ 3.3. Solunum Zincir Defektleri
❖ 3.4. Kreatin Eksikliği Sendromları
❑ 4-Vitamine Tedavisine Yanıt Veren Bozukluklar
❖ 4.1. Biotin Yanıtlı Bozukluklar
a. Holokarboksilaz Sentetaz Eksikliği
b. Biotinidaz Eksikliği
c. Biotin Yanıtlı Bazal Ganglion Hastalığı
❖ 4.2. Kobalamin ve Folat Metabolizması ve Transport
Defektleri
❖ 4.3. Folatın Emilim ve Metabolizma Defektleri
❑ 5- Nörotransmitter ve küçük peptid defektleri
❑ 6- Organel İlişkili Bozukluklar
❖ 6.1. Sfingolipid metabolizma bozuklukları
• a. Gaucher hastalığı
• b. Nieman pick hastalığı tip A ve B
• c. GM-1 Gangliosidozis
• d. GM-2 Gangliosidozis =Tay Sachs
• e. Krabbe
• f. Metakromatik lökodistrofi
• g. Fabry hastalığı
• h. Farber hastalığı
• i. Nieman Pick hastalığı tip C
❖6.2. Mukopolisakkaridozlar ve oligosakkaridozlar
• a. MPS 1 (Hurler , Scheie , Hurler/Scheie)
• b. MPS 2 (Hunter)
• c. MPS 3 (San Flippo A-D)
• d. MPS 4 (Morquio A-B)
• e. MPS 6 (Moratoux-Lamy)
• f. MPS 7 (Sly)
• g. MPS 9
❖6.3. Mukolipidozlar
• a. ML 1 (Sialidozis 1)
• b. ML 2 (I-Cell)
• c. ML 3 (Psödo Hurler)
• d. ML 4
❖ 6.4. Oligosakkaridozlar
❖ 6.5. Peroksizomal hastalıklar
• a. Zellweger sendromu
• b. Rizomelik kondraplazia punktata
• c. Neonatal Adrenolökodistrofi
• d. D- bifonksiyonel protein eksikliği
• e. İnfantil refsum hastalığı
• f. X e bağlı Adrenolökodistrofi/Adrenomyelonöropati
• g. Refsum hastalığı
• h. Primerhiperoksalüri tip 1
• i. Peroksizomal 2 metilacil KoA rasemaz eksikliği
❖ 6.6. Konjenital glikolizasyon defektleri
❖ 6.7. Sistinozis
❖ 6.8. Primer hiperoksalüriler
 Aminoasit metabolizması bozuklukları

Fenilketonüri
• Fenilalanini tirozine
çeviren fenilalanin
hidroksilaz
enziminin eksikliğinin
neden olduğu,
otozomal resesif
kalıtsal bir metabolik
hastalıktır.
• Bu biyokimyasal reaksiyon için fenilalanin, fenilalanin
hidroksilaz adlı enzim, oksijen ve zorunlu kofaktör
olarak tetrahidrobiyopiterin gereklidir.
• Tirozin, tiroid hormonu,
nörotransmiterler ve melanin gibi önemli
bileşiklerin öncüleri olan aminoasitlerdir.
 FENİLALANİN HİDROKSİLAZ
GENETİĞİ
• Mutasyonların büyük çoğunluğu FAH
enziminin katalitik bölgesinde
bulunmaktadır.
• FAH geni 12. kromozomda q22-q24.1 yer
almaktadır.

https://sites.google.com/site/phenylalaninehydroxylase/products-services
 FENİLALANİN HİDROKSİLAZ
GENETİĞİ
• FAH geni 13 ekzon içermekte ve yaklaşık
olarak 100 kb’lık bir DNA bölgesini
kapsamaktadır.
• FAH geninden kodlanan olgun mRNA 2.4
kb uzunluğundadır ve translasyon
sonucunda oluşan FAH enzimi ise, 452
amino asit içermektedir.
 FAH gen bölgesinde üç farklı
polimorfizm grubu tanımlanmıştır:
• Biallelik polimorfik belirleyiciler: “Restriction
Fragment Length Polymorphism (RFLP)”, FAH
geninde, Bgl II, Pvu II(a), Pvu II(b), Xmn I, EcoR I,
Msp I, EcoR V, Hind III restriksiyon endonükleaz
enzimlerinin kesim bölgeleri için 8 polimorfik bölge
bulunmaktadır.
• Multiallelik polimorfik belirleyiciler: FAH geninde
biri genin son ekzonundan 3kb aşağıdaki 10 farklı allel
içeren “Variable Number of Tandem Repeat (VNTR)
“diğeri genin 3. intronunda bulunan 9 farklı allel
içeren “Short Tandem Repeat (STR)” olmak üzere iki
tane multiallelik polimorfik belirleyici bulunmaktadır.
 FAH gen bölgesinde üç farklı
polimorfizm grubu tanımlanmıştır:

• Tek Nükleotid Değişiklikleri: “Single Nucleotide

Polymorphisms (SNPs)” FAH geni içinde protein
fonksiyonu için bilinen herhangi bir etkileri
olmayan 17 SNP tanımlanmıştır.
FAH enziminin aktivitesine göre
mutasyonlar 3 değişik kategoriye
ayrılmaktadır.

• A. Enzimin hem kinetiğini hem de yapısal

özelliklerini etkileyen mutasyonlar.
• B. Yapısal olarak bir değişime sebep
olmayan ama enzim kinetiğini etkileyen
• mutasyonlar.
• C. Enzimin kinetiğini etkilemeyen ancak
yapısında değişime neden olan
mutasyonlar.
Serife ERDEM. YÜKSEK LSANS TEZİ. FENLALANN HDROKSLAZ GENNDE GÖRÜLEN YAYGIN MUTASYONLARIN TARANMASI
• Missense (Kayıp) Mutasyon: DNA üçlü
(triplet) kodonunda bir nokta mutasyon
sonrasında kodondan sentezlenen aminoasit
değişir.
Ör: GCA GAA
alanin glutamik asit
What is Alternative Splicing, and Why is it Important?
• Splicing mutasyon: mRNA’nın
maturasyonunda önemli olan kırpılma
noktalarını değiştiren mutasyonlardır.
• Bugüne kadar 1040'tan fazla patojenik
varyant bildirilmiştir. PAH gen mutasyonları,
etnik gruplar ve coğrafi alanlarda önemli bir
varyasyon gösterir, bu nedenle belirli bir
bölgenin sık görülen patojenik varyantlarının
tanı panelleri yararlıdır.
• Yapılan bir çalışmada Türkiye’nin Akdeniz
bölgesinde görülen PKU'ya neden olan en
yaygın PAH mutasyonu olarak IVS10-11G>A
mutasyonu %30 oranında saptanmıştır.
Ümit Lüleyap ve ark. The analysis of the phenylalanine hydroxylase gene mutations by sequencing and ARMS techniques in Turkish patients.
Polina Gundorova. Genotypes of 2579 patients with phenylketonuria reveal a high rate of BH4 non-responders in Russia
 Fenil Ketonüride Klinik Bulgular

• Doğumda normal olan yenidoğanda ilk aylarda

psikomotor gerilik başlar. Hastalarda;
❖mikrosefali,
❖hipertoni,
❖hiperrefleksi,
❖idrarda fenilasetik asit atılımına bağlı koku
(fare idrarı kokusu) karakteristiktir.
 Fenil Ketonüride Klinik Bulgular

❖Anne-baba ve hastalıktan etkilenmemiş

kardeşlere kıyasla bu çocuklarda giderek saç,
deri ve gözlerde pigmentasyonda azalma
dikkati çeker ve sarışın, ince saçlı, mavi gözlü
olurlar.
❖Olguların %20-40'ında egzama görülür.
 Fenil Ketonüride Klinik Bulgular
• Büyük çocuklarda;
❖hiperaktivite,
❖kendine zarar verme atakları,
❖ritmik sallanma,
❖otistik davranış,
❖atetoz sık görülür.
❖Şizofreniye benzer semptomlar
tanımlanmıştır.
 Fenil Ketonüride Klinik Bulgular
❖Yaklaşık %25 olguda konvülziyon
ve yarısından fazlasında anormal
EEG bulguları gelişir.
❖Tremor, yürüme ve postür
bozukluğu, tikler ve belirgin
parkinsonizm gelişebilir.
❖Mental gerilik ve nörolojik
bulgular yaş ilerledikçe artar.
Fenilketonüri sınıflama
1. Klasik Fenilketonüri (tam ya da tama yakın enzim yetersizliği)
Kan fenilalanin >20 mg/dL (>1200 mmol/L). Rijit diyet gerektirir.

2. Atipik (Hafif) Fenilketonüri (enzim aktivitesi %1-5)

Kan Fenilalanin 10-20 mg/dL. Kısmi diyet gerektirir.

3. Selim Fenilketonüri (enzim aktivitesi >%5)

Kan fenilalanin <10 mg/dL. Bulgu yok, diyet gerektirmez.

4. Habis fenilketonüri A. Tetrahidrobiopterin sentez

yetersizlikleri B. Tetrahidrobiopterin siklusu defektleri.
 Klasik Fenilketonüri

• Yüksek plazma fenilalanini kan beyin

bariyerinden geçerek santral sinir
sisteminde protein, miyelin, serotonin,
dopamin ve norepinefrin gibi
nörotransmitterlerin sentezini baskılar.
• Bu durum, plazmadaki yüksek fenilalaninin
kan beyin bariyerinde reseptör düzeyinde
gerekli olan serbest L-amino asitlerin
(lösin, izolösin, valin, tirozin, triptofan ve
lizin) taşınmasının yarışmalı inhibisyonu ile
meydana gelmektedir.
 Fenil Ketonüride Tanı

• FKÜ’de geriye dönüşümsüz hasarlarının

önlenmesi için erken tanı ve tedavi şarttır.
Erken tanı ancak yenidoğan taraması ile
kan fenilalanin düzeyinin arttığının
belirlenmesi ile yapılabilir.
• Yenidoğanda FKÜ taraması için yaygın olarak
kullanılan yöntem Guthrie bakteriyel inhibisyon
testidir. Test örneğinin özellikle yalancı negatif
sonuçlarını ortadan kaldırmak için proteinli
beslenmeyi izleyen, doğumdan 24 saat sonra ve
72 saatlik süre içerisinde alınması erken tanı için
önemlidir.
 Fenil Ketonüride Tanı
• Yenidoğan topuğundan bir damla kan özel
filtre kağıdına emdirilir ve FA antogonisti bir
antimetabolit olan beta-2-tienilalanin içeren
bir ortama yerleştirilir.
 Fenil Ketonüride Tanı
• Kandaki yüksek FA düzeyi, besiyerindeki beta-2-
tienilalanin baskılanmasını ortadan kaldırarak
bakterinin üremesini sağlar. Disk etrafında bakterinin
ürediği alan ile, belirli miktarda FA içeren kontrol bir
disk etrafında bakterinin ürediği alan karşılaştırılır.
Bebekten alınan kandaki FA miktarı ile ilintili olarak
disk etrafındaki bakterinin ürediği alan genişler.
Guthrie testi pozitif ise plazma fenilalanin düzeyi
kromatografik yöntemle doğrulanmalı.
 Klasik Fenil Ketonüride Kesin
Tanı Kriterleri
• 1-Plazmada fenilalanin düzeyinin >20 mg/dL ve
tirozin düzeyinin normal olması.
• 2-İdrarda fenilalanin metabolitlerinin
(fenilpirüvik ve o-hidroksi-fenilasetik asit)
artmış olması.
• 3-Diyetten çıkarılmış olan fenilalaninin
yeniden verilmesi ile plazma düzeyinde
yükselme olması.
• 4-Plazmada kofaktör tetrahidrobiopterin
konsantrasyonunun normal olması.
Fenil Ketonüride Tedavi
• Klasik fenilketonürinin
tedavisi diyette normal
büyüme ve gelişmeye izin
verecek kadar fenilalanin
kısıtlaması esasına
dayanmaktadır. Diyetin
amacı genellikle kan
fenilalanin düzeyini 6
mg/dl altında tutmaktır.
Aminoasit metabolizması bozuklukları
❖Dallı Zincirli Amino asidüriler
• Dallanmış zincirli aminoasitler grubunda,
protein sentezi ve büyüme için gerekli
esansiyel aminoasitler olan lösin, izolösin ve
valin bulunur. Bu aminoasitler yağ asidi ve
kolesterol sentezinde, glukoneogenez ve
enerji üretiminde önemli rolü olan bileşiklere
metabolize olurlar. Dallanmış aminoasitlerle
ilgili bozuklukların büyük kısmı organik asit
birikimine neden olarak metabolik asidoz
oluşturur.
❖Dallı Zincirli Amino asidüriler
• Kemik iliği depresyonu sonucu nötropeni,
trombositopeni ve pansitopeniye sık rastlanır.
• Yenidoğan ve erken süt çocukluğunda hastalık
tablosu ölümcül olabilir. Daha hafif şekiller
daha büyük çocuklarda psikomotor gerilik,
konvülziyon, letarji veya kusma atakları
şeklinde ortaya çıkar.
 Maple Şurup Ürin Hastalığı
(Maple syrup urine disease, MSUD)
• MSUD 1:200.000 doğumda görülmektedir.
MSUD, dallanmış zincirli aminoasit alfa-
ketoasit dehidrogenaz aktivitesinde
eksiklik sonucu gelişir. Bu hastalarda lösin,
izolösin ve valin ile bunların alfa-
ketoasitleri artar. Hastalık ismini 2-okso-
3-metilvalerik asite özgü ve idrar, ter,
hasta giysileri ve hatta hasta odasında
fark edilebilen akçaağaç veya çemen-yanık
şekere benzeyen kokudan almaktadır.
 Diyet proteni, Diyet proteni, Diyet proteni,
Doku proteini Doku proteini Doku proteini
yıkımı yıkımı yıkımı

DZ’li LÖSİN İZOLÖSİN VALİN

AA Doku Doku
proteini proteini
sentezi sentezi
a-keto a-ketoizo- a-keto-3-metil- a-ketoizo
asitler caproik asit valerik asit valerik asit

DZ’li a-
ketoasit Tiamin Tiamin Tiamin
Dehidrogenaz Asetil-CoA
Asetil-CoA Propiyonil-CoA
kompleksi + Propiyonil-CoA
+ Asetoasetat

MSUD de Dallı Zincirli AA Süksinil-CoA

Süksinil-CoA
Metabolizması
 Maple Şurup Ürin Hastalığı
(Maple syrup urine disease, MSUD)

Otozomal resesif geçişlidir. Hastalıktan;

❑BCKDHA (branched chain keto acid
dehydrogenase E1 subunit alpha= E1-alfa
subunit gen) (kromozom 19q13’de lokalize),
❑BCKDHB (branched chain keto acid
dehydrogenase E1 subunit beta= E1-beta
subunit gen) (kromozom 6q14’de lokalize),
❑DBT (dihydrolipoamide branched chain
transacylase E2= E2 subunit gen) (kromozom
1p21’de lokalize),
 Maple Şurup Ürin Hastalığı
(Maple syrup urine disease, MSUD)

❑DLD (dihydrolipoamide dehydrogenase= E3

subünit komponenti) (kromozom 7q31’de
lokalize), (MSUD3’e neden olur),
❑PPM1K (protein phosphatase, Mg2+/Mn2+
dependent 1K= (kromozom 4q22.1’de lokalize)
(mild variant) genleri sorumludur.
 Maple Şurup Ürin Hastalığı
(Maple syrup urine disease, MSUD)

• Beslenme güçlüğü
• Kusma
• Konvülziyon
• Koma
• Metabolik asidoz
• Hipertonisite
 Maple Şurup Ürin Hastalığı
(Maple syrup urine disease, MSUD)

• Tiamine yanıtlı MSUD’da yüksek doz

tiamin ile klinik ve biokimyasal hızlı bir
düzelme gösterir (10-200 mg/gün en az
3 hafta tedavi).
 1-Karbonhidrat Metabolizması Hastalıkları
Glikojen depo hastalıkları

• Şeker metabolizması için gerekli

spesifik enzimlerden herhangi birinin
eksikliği veya spesifik şeker
metabolizması için gerekli membran
transport sisteminin kusuruna bağlı
doğumsal bozuklukları kapsar.
 1-Karbonhidrat Metabolizması Hastalıkları
Glikojen depo hastalıkları

Laktaz eksikliği, kalıtsal glükoz-galaktaz

doğumsal malabsorpsiyonu ve sükroz-izomaltaz
eksikliği gibi karbonhidrat malabsorpsiyon
sendromlarının ortak özellikleri:
• Metabolize edilemeyen veya barsaktan
emilemeyen şekerin alınmasıyla ishal, karın
ağrısı, huzursuzluk gelişmesi.
• Şekerin diyetten çıkarılması ile belirtilerin
kaybolması.
• Asit dışkı (pH<6)
 1-Karbonhidrat Metabolizması Hastalıkları
Glikojen depo hastalıkları

• Dışkıda bakır sülfat reaktifi ‘clinitest’ ile

şeker varlığı
• İdrarda şeker varlığı
• Büyüme geriliği
• Spesifik şekerin oral yüklenmesi ile kan
şekerinde yükselme görülmemesi
• Peroral biyopsi ile barsak mukozasında
transport sistemi veya enzim aktivitesindeki
kusurun gösterilmesi.
1-Karbonhidrat Metabolizması Hastalıkları
Glikojen depo hastalıkları
• En çok etkilenen doku ve organlar kas ve
karaciğerdir.
• Karaciğer tutulumu hepatomegali ve
hipoglisemi en temel ve ilk ortaya çıkan bulgular
olmaktadır.
• Kasta ise glikojenin temel görevi kas
kontraksiyonu için gerekli adenozin trifosfatın
(ATP) oluşumunda substrat olmaktır.
• Kas tutulumu kramplar, egsersiz intoleransı,
kas zayıflığı ve güçsüzlük önde gelen klinik
bulgular olmaktadır.
1-Karbonhidrat Metabolizması Hastalıkları
Glikojen Depo Hastalığı Tip I
Von Gierke:

Tip I a =glukoz–6-fosfataz
• G6PC (glucose-6-phosphatase catalytic
subunit) geni. OR.

Tip Ib = glukoz-6-fosfat translokaz

• SLC37A4 (solute carrier family 37 member 4)
geni. OR.
 Glikojen Depo Hastalığı Tip II
(Pompe=Asit maltaz eksikliği)

– Tüm dokularda Asit alfa glukozidaz enzim

eksikliği söz konusudur.
– GAA (glucosidase alpha, acid) geni. OR.
 Glikojen Depo Hastalığı Tip III
(Cori veya Forbes hastalığı)

◦ Otozomal resesif olarak kalıtılmaktadır.

◦ Geni 1. kromozomu üzerindedir (1p21).
◦ Glikojen debranş enzimi a-d subtipleri
◦ AGL (amylo-alpha-1, 6-glucosidase, 4-alpha-
glucanotransferase) geni. OR.
 Glikojen Depo Hastalığı Tip IV
(Andersen hastalığı)

◦ Glikojen branş enzimi (Dal kırıcı enzim

eksikliği)
◦ GBE1 (1,4-alpha-glucan branching enzyme 1)
geni. OR.
◦ Geni 3. kromozom üzerindedir (3p14).
◦ Az sayıda mutasyon tanımlanmıştır (R515C,
F257L), R524X, Y329S).
Glikojen Depo Hastalığı tip V
(McArdle )

 Otozomal resesif geçiş gösterir.

 Kas glikojen fosforilaz (Miyofosforilaz
eksikliği)
 PYGM (glycogen phosphorylase, muscle
associated) geni
 Geni 11. kromozom üzerindedir (11q13).
 Kırkın üzerinde mutasyon tanımlanmıştır.
En sık görülen R49X’dir (%81).
Glikojen Depo Hastalığı Tip VI
(Hers hastalığı )
– Karaciğer glikojen eksikliği,
– PYGL (glycogen phosphorylase L) geni
– Otozomal resesif olarak kalıtılmaktadır.
– Üç izoforma neden olan üç farklı geni
vardır. Karaciğer izoformunun geni 14.
kromozom üzerindedir (14q21-q22) ve
mutasyonları tanımlanmıştır.
GDH Tip IX (fosforilaz kinaz eksikliği)

IXa: Fosforilaz kinaz (α2 subunit)

IXb: Fosforilaz kinaz (β subunit)
IXc: Fosforilaz kinaz (γ subunit)
IXd: Fosforilaz kinaz (α1 subunit) sırasıyla genler
PHKA2 (phosphorylase kinase regulatory subunit
alpha 2):XLR
PHKB (phosphorylase kinase regulatory subunit
beta):OR
PHKG2 (phosphorylase kinase catalytic subunit
gamma 2):OR
PHKA1 (phosphorylase kinase regulatory subunit
alpha 1) : XLR
Glikojen Depo Hastalığı Tip 0

• (Kc. Glikojen Sentetaz eksikliği)

• GYS2 (glycogen synthase 2) geni. OR.
• Geni kromozom 12p12.2 üzerindedir.
 Organel İlişkili Bozukluklar
6.1. Sfingolipid metabolizma bozuklukları

• a. Gaucher Hastalığı :
• En sık görülen lizozomal depo hastalığıdır.
Glukoserebrosidaz (beta glukositoz) aktivitesinde eksiklik
vardır.
• Lipid yüklü makrofajların farklı organlarda birikmesi
patofizyolojide önemli!
• Tip 1 : erişkin ya da kronik tip, nörolojik bulgu yok
• Tip 2: infantil tip, akut hızlı seyreder, hayatın ilk 1 yılında
nörolojik bulgular, 2 yaşından önce kaybedilir
• Tip 3 : juvenil tip, çocukluk çağında nörolojik bulgular,
yavaş seyir.
• OR geçişli. GBA Glukoserebrosidaz genindeki mutasyon.
• Kromozom 1q21. 200 den fazla mutasyon tanımlanmış. En
sık c.1226A>G alel (N370S mutasyonu): %53.
 Organel İlişkili Bozukluklar
6.1. Sfingolipid metabolizma bozuklukları

• b. Niemann-Pick Tip A-B Hastalığı

• Niemann-Pick tip A-B (NP A-B) hastalığında
sfingomiyelini, seramid ve fosforilkoline
parçalayan asit sfingomiyelinaz (ASM,
sfingomiyelin fosfodiesteraz) enziminde eksiklik
vardır. ASM eksikliği, retiküloendotelyal sistemde
sfingomiyelinin ve ikincil olarak da kolesterolün
depolanmasına neden olur. Başlıca tutulan organlar
karaciğer, dalak, beyin, kemik iliği ve akciğerdir.
• NP A-B, 11. kromozomdaki (11p15.1-p15.4) SMPD1
(Sphingomyelin phosphodiesterase-1) geni
tarafından kodlanan lizozomal asit
sfingomiyelinazın aktivitesinde eksiklik sonucu
ortaya çıkar, sfingomiyelin monosit-makrofaj
sistemde birikir.
 Organel İlişkili Bozukluklar
6.1. Sfingolipid metabolizma bozuklukları

• Niemann-Pick Tip C Hastalığı

• OR. geçişli bir depo hastalığıdır. NP-C
hastalığı büyük oranda (%95) NPC1 (NPC
intracellular cholesterol transporter 1) gen
mutasyonuna, daha az olarakta NPC2 (NPC
intracellular cholesterol transporter 2) gen
mutasyonuna (yaklaşık %4) ve nadir tanımlanan
mutasyonlara bağlı gelişmektedir. Söz edilen
mutasyonların sonucu olarak NP-C hastalarında
intrasellüler lipid transportu bozulur ve
perinükleer lizozomlarda lipid birikimi gözlenir
 Organel İlişkili Bozukluklar
6.1. Sfingolipid metabolizma bozuklukları
Tay-Sachs Hastalığı
• Nadir görülen sfingolipid metabolizma
bozukluğudur. Heksozaminidaz A enzim eksikliği
sonucu gelişen metabolik duraksama ile GM2
gangliozidler beyin dokusunda anormal birikime
uğrarlar. Sonuçta nöronal hücre kaybı ve beyaz
cevherde dejenerasyon gelişir; biriken lipid yıkım
ürünleri serebral atrofiye neden olur. Retinal
gangliyon hücrelerinde sfingolipid birikimi bu
hücrelerin şeffaflığını yitirmesine ve makulada
tipik “Japon bayrağı” görüntüsünün oluşmasına
neden olur. HEXA (hexosaminidase A) genindeki
mutasyonlar bu hastalığa neden olur. OR.
 6.2. Mukopolisakkaridozlar

• Glukozaminoglikanların (GAG) yıkımı icin gerekli

olan lizozomal enzimlerin eksikliği sonucu oluşan
bir kalıtımsal hastalıklar grubudur ve GAG
birikimi olur.
• Belirtiler arasında gelişme geriliği, hareket
bozuklukları, havale nöbetleri, bunama, sağırlık,
körlük, karaciğer ve dalak büyümesi, akciğer ve
kalp sorunları, kemik gelişme bozuklukları
incelenebilir.
 6.2. Mukopolisakkaridozlar

• Hurler sendromu (Mukopolisakkaridoz I-H)

• Hurler sendromu alfa-L-iduronidaz aktivitesindeki
eksikliğe bağlı olarak oluşur. Heparan sülfat, dermatan
sülfat birikimi ile karakterizedir. OR. geçişli. Sıklığı 1:
100.000'dir. En ağır klinik tablo gösteren MPS'dir.
Hurler sendromu olan çocuklar doğumda normalken,
yaşamlarının 6-12. aylarında yüz hatlarında kabalaşma
başlar. Hepatosplenomegali, korneal bulanıklık, diş
etlerinde hiperplazi gelişir. Dişlerin çıkmasında
gecikme ve sağırlık oluşabilir. Hurler sendromunun
tanısı lökositlerde ve deri fibroblast kültürlerinde
alfa-Liduronidaz aktivitesindeki düşüklüğün
gösterilmesi ile kesinleşir. IDUA (Alfa-L-iduronidaz)
lokusunda 46'dan fazla mutasyon tanımlanmıştır.
 6.2. Mukopolisakkaridozlar

• Hunter sendromu (Mukopolisakkaridoz II)

• İduronat sulfataz eksikliği sonucunda dermatan
sülfat ve heparan sülfat depolanması ile
karakterize X'e bağlı resesif geçişli bir
hastalıktır. Ağır formunda klinik bulgular Hurler
sendromuna benzer ancak hastalığın gelişimi daha
yavaştır. Korneada bulanıklık yoktur. Hastaların
alt sırt bölgesinde, ön kol ve kalçaların dış
yüzlerinde, fildişi renginde, makül, papül tipi deri
lezyonları bildirilmiştir. Tanı, idüronat sülfataz
aktivitesinde eksikliğin (serumda, lökositlerde,
deri fibroblast kültürlerinde) gösterilmesi ile
konur. IDS (iduronate 2-sulfatase) geni. XLR.
 Genetik danışma ve prenatal tanı:

 Çoğu KMH tek gen hastalığıdır otosomal

resesif kalıtılır %25 hasta çocuk sahibi olma
riski vardır.
 İndeks vakanın tanısı bilindiğinde prenatal
tanı sonraki gebelikler için önerilebilir.
 Prenatal tanı için koriyonik villus dokusu veya
amniyotik sıvıdan örnek alınır.
 Substrat veya metabolit saptama: PKU ve
peroksizomal hastalıklarda yararlı.
 Enzim ölçümü: lizozomal depo hastalıkları
Niemann-Pick hastalığında; Gaucher
hastalığında.
 Kalıtsal Metabolik Hastalıklarda Erken
Tanının Önemi
• Bazı KMH’ ların erken tanı ve tedavisi, bu
hastalıkların yol açtığı ölüm ve ilerde
oluşabilecek nörolojik sekelleri önleyebilir.
• Tedavisi olmayan bozukluklarda hastanın tanı
alması, daha sonraki hamileliklerde prenatal
tanı olasılığı sağlaması ve genetik danışmanlık
açısından önem taşır.