DÖNEM III 1.

KURUL

DOZ-KONSANTRASYON-ETKİ
İLİŞKİSİ

PROF. DR. İSMAİL ÜN

Mersin Üniversitesi Tıp Fakültesi
T. Farmakoloji AD
Amaç: Dönem III Öğrencilerinin doz konsantrasyon etki ilişkisini
gösteren grafik, parametre ve kavramları açıklayabilmesini
sağlamak

Hedefler: öğrenci;
1. Tek doz ve yinelenen dozlarda ilaç verilişine ait grafikleri
çizecek ve ilgili parametreleri tanımlayacak
2. Terapötik indeks, yükleme dozunu tanımlayacak
3. Kademeli doz ve kuvantal doz cevap ilişkisini tanımlayacak
4. Potens, efikasite ve selektiflik tanımını yapacak
Dr İsmail ÜN MEÜTF farmakoloji 2
AD
 Genel kavramlar olarak etki ve tesir

ETKİ (action) TESİR (effect)

İlacın esas olarak hücre, doku İlaca bağlı olarak bir organda
ve organ gibi nispeten yalın veya tüm organizma üzerinde
sistemlerde genellikle direkt meydana gelen ve dışarıdan
olarak oluşturduğu ve temel gözle doğrudan doğruya
nitelikte olan değişiklikleri görülebilen yada basit
ifade eder. inceleme yöntemleri ile
izlenebilen değişikliklerdir.

YANIT (response) hem etki hem de tesiri içine alır.

Dr İsmail ÜN MEÜTF farmakoloji 3

AD
 I-Doz-Konsantrasyon-Etki İlişkisi
 İlaçların etki oluşturabilmeleri için vücuttaki
etki yerlerinde belirli bir minumum
konsantrasyonun (MEK) üstünde
bulunmaları gerekir.

 İlacın dozu giderek artırılırsa, etki doza-bağımlı

olarak artar. Konsantrasyon belli bir sınıra
ulaştığında, etki maksimuma ulaşır.

 Konsantrasyonun bu sınırın üzerine çıkması,

etkide artık daha fazla bir artışa neden olmaz.

 İlacın dozunun etki yerinde yeterli bir süre ve

optimal konsantrasyonda olması
sağlanmalıdır.

Dr İsmail ÜN MEÜTF farmakoloji 4

AD
Dr İsmail ÜN MEÜTF farmakoloji 5
AD
Plazma konsantrasyonu-zaman eğrisi
 İlaçlar verildikten sonra belirli zaman aralıklarında kan
numunesi alınarak plazmadaki ilaç konsantrasyonlarını
belirlemek mümkündür.

 Zamana karşı, plazma ilaç konsantrasyonları grafiğe

geçirildiğinde, ilaçlara özgü plazma konsantrasyonu-zaman
eğrileri elde edilir.

 Bu grafikler yardımıyla ilaca ait farmakokinetik parametreler,

çeşitli matematiksel yöntemler yardımıyla hesaplanabilir.
 Sanal dağılım hacmi (Vd)
 Klirens
 Yarılanma ömrü (t1/2) gibi ilacın farmakokinetiği ile ilgili
önemli parametreler hesaplanabilir.

Dr İsmail ÜN MEÜTF farmakoloji 6

AD
• 1963’te Dost isimli bir araştırıcı i.v. verildikten sonra
ilacın plazma konsantrasyonu zaman eğrisi altında
kalan alanın (EAA) doz ile (D) orantılı olduğunu
bulmuştur.

• Örneğin i.v. doz %50 arttırılırsa EAA’da %50 artar

• Vd = Doz/ (EAA x kel) bu şekilde elde edilen Vd

Valan diye yazılır
• Vd = K / kel

Dr İsmail ÜN MEÜTF farmakoloji 7

AD
ELİMİNASYON HIZ SABİTİ (kel)

• Genellikle birden küçük ondalık bir sayıdır.

• 1 / saat olarak veya saat-1 olarak ifade edilir.
• kel = 0,15 ise ilaç saatte % 15 oranında vücuttan
atılıyor anlamına gelir.
• t1/2 = 0,693/kel ilişkisi bulunmuştur. ?????

Dr İsmail ÜN MEÜTF farmakoloji 8

AD
A.İlacın tek doz verilmesi durumunda plazma konsantrasyonu
zaman eğrisi

Dr İsmail ÜN MEÜTF farmakoloji 9

AD
Oral veya doku içine ilaç verilişinde plazma konsantrasyonu-
zaman eğrisinde absorpsiyon (AH) ve eliminasyon hızlarının
(EH) karşılaştırılması.

Dr İsmail ÜN MEÜTF farmakoloji 10

AD
iv. yoldan ve oral yoldan ilaç verilişinde plazma
konsantrasyonu-zaman grafikleri ve MEK.

Dr İsmail ÜN MEÜTF farmakoloji 11

AD
 Plazma konsantrasyonu-zaman eğrilerinin
kantitatif olarak değerlendirilmelerinde üç
parametre hesaplanır

1. Doruk (maksimum) Konsantrasyon değeri Cmaks

2. Doruk süresi (!!absorbsiyonun başlangıcından

konsantrasyonun doruğa erişmesine kadar geçen süre) tmaks

3. Eğrinin altındaki alanın yüzölçümü EAA

EAA doz ile orantılıdır (ilacın non-lineer kinetik göstermemesi
koşuluyla).

Dr İsmail ÜN MEÜTF farmakoloji 12

AD
Dr İsmail ÜN MEÜTF farmakoloji 13
AD
İlacın sabit aralarla yinelenen dozlarda verilmesinin nedeni nedir?

 İlaçlar, kullanıldıkları indikasyonların çoğunda,

belirli dozlarda (D) ve
belirli intervallerle (T)
uzun süre verilerek (t) sürekli etki elde etmek amacıyla
kullanılırlar.

 Bu durumda ilaç, ilk dozu ile, etkin plazma konsantrasyonuna

ulaşmaz.

 Yinelenen uygulama, ilk bir veya birkaç gün içinde ilacın

plazma konsantrasyonunu istenen düzeye çıkartır.

 Böylece terapötik etki, ilacı bir çok kez uygulamadan sonra

başlar.
Dr İsmail ÜN MEÜTF farmakoloji 14
AD
A.İlacın sabit aralarla yinelenen dozlarda verilmesi
durumunda plazma konsantrasyonu-zaman eğrisi

50+48.43=98.43
50+43.75=93.75

50+46.87=96.87
50+37.5=87.5
50+25=75
50

48.43
43.75 46.87
37.5

25

Dr İsmail ÜN MEÜTF farmakoloji 15

AD
Yinelenen ilaç verilişine ait önemli parametreler
1-Kararlı durumdaki konsantrasyonun büyüklüğü
2-Bu konsantrasyona ulaşmak için geçen süre

1-Kararlı durumdaki konsantrasyonun büyüklüğü

İlaç MEK değerinin üzerinde olmalıdır, fakat toksik
konsantrasyonlara fazla yaklaşmamalıdır.

Klinik uygulamada doz intervali (T) ne hastayı taciz edecek

kadar kısa, ne de doz intervalleri arasındaki fluktuasyonlar
büyük olacak kadar uzun olmalı

Fluktuasyonların genliği büyük olursa her bir intervalde C

» Bir süreliğine MEK’nun altına düşebilir
» Minimum toksik konsantrasyona erişme olasılığı artar
Dr İsmail ÜN MEÜTF farmakoloji 16
AD
Dr İsmail ÜN MEÜTF farmakoloji 17
AD
 Oral veya i.m. Uygulamada Kararlı durumda
ortalama ilaç konsantrasyonu Cssort

• Plazmada belli bir Cssort elde etmek için ilacın T aralıklarla

hangi dozda verilmesi gerektiğinin hesaplanması
DOZ=(Total Klirens) x Cssort. x T x (Vücut Ağırlığı)
Mg = (litre/saat/kg) x mg/l x saat x (Kilogram)

2-Kararlı durum konsantrasyonuna erişme hızı

Eliminasyon hız sabitesine dolayısıyla yarılanma ömrüne
bağımlıdır.
1 eliminasyon yarı ömrü sonra platonun % 50 sine
2 eliminasyon yarı ömrü sonra platonun % 75 ine
4 yarılanma ömrü sonra platoya eriştiği kabul edilir (% 94)

Dr İsmail ÜN MEÜTF farmakoloji 18

AD
Terapötik indeks (güvenlik oranı) Yükleme dozu

Toksik/terapötik ilaç konsantrasyonları Ж Bazı ilaçlar (t1/2 si uzun olan ilaçlar)

arasındaki orandır.
Terapötik indeksi küçük (dar) ise
fluktuasyonların büyüklüğü tehlike
yaratır. Böyle bir durumda etkiyi
sürdürmek için i.v. İnfüzyon yoluna
gidilebilir.
yinelenerek verildiğinde, plazma
konsantrasyonlarının plato düzeyine
erişmesi, fazla uzun olabilir.
Ж Bazen hastanın klinik durumu derhal
plato düzeyine çıkılmasını ve etkinin
hemen oluşmasını gerekli kılar.

Böyle durumlarda terapötik ilaç izlemi Ж Bu durumda ilaç önce yükleme

yapılabilir (Therapeutic Drug
Monitoring). Numune (kan idrar vs)
yinelenen dozlar verilmeden hemen önce
alınır ( Cssmin yani çukur konsantrasyon,
doz öncesi konsantrasyonda denir).
dozunda verilir ve sonra, doz
intervali sırasında elimine edileni
karşılayacak kadar olan idame
dozunda verilerek tedaviye devam
edilir.

Dr İsmail ÜN MEÜTF farmakoloji 19

AD
Aynı ilacın tek bir yükleme dozundan sonra aynı miktar ve
intervallerle yinelenerek verilmesi halinde elde edilen
konsantrasyon profili.

Dr İsmail ÜN MEÜTF farmakoloji 20

AD
 İlacın i.v infüzyonla verilmesi durumunda plazma
kosantrasyonu
۩ Bazı durumlarda noradrenalin, lidokain, antibiyotikleri i.v
infüzyonla vermek gerekebilir
۩ Burada ilaç vucuda sabit hızda girer (0 derece kinetiği H=k.C0),
eliminasyon ise 1. derece kinetiğine (H=k.C1), göre olur.
۩ Plazma plato düzeyine erişmek için geçen süre eliminasyon hız
sabitine (kel) veya bununla ilişkili eliminasyon yarılanma
ömrüne (t1/2) bağımlıdır. Aynı durum yinelenen ilaç verilişi
durumunda da geçerlidir.
۩ İnfüzyon süresi
2 eliminasyon yarı ömrü sonra platonun % 75 ine
4 yarılanma ömrü sonra platoya erişir (% 94)
7 eliminasyon yarı ömrü sonra platonun % 99una
Dr İsmail ÜN MEÜTF farmakoloji 21
AD
Dr İsmail ÜN MEÜTF farmakoloji 22
AD
II-Doz-etki ve konsantrasyon-etki ilişkisi
Konsantrasyon-etki ilişkisi → izole organ banyosu gibi in
vitro koşullarda

Doz-etki ilişkisi → in vivo çalışmalarda olay daha karmaşıktır.

Hem doz-konsantrasyon arasındaki ilişki (farmakokinetik) hem
de konsanrasyonla-etki arasındaki ilişki (farmakodinamik)
birlikte olayın içine girer.
Dr İsmail ÜN MEÜTF farmakoloji 23
AD
 Dozun veya konsantrasyonun etki ile ilişkisinin
nicel incelenmesi:1-kademeli doz ve
2-kuvantal doz etki ilişkileri

1-kademeli doz etki ilişkisi:

Dr İsmail ÜN MEÜTF farmakoloji 24

AD
2-kuvantal doz etki ilişkisi :İncelenmek istenen farmakolojik etki hep veya hiç
şeklinde olduğu durumlarda, örneğin; baş ağrısının geçmesi, kusmanın
geçirilmesi, hayvanın uyuması gibi.

Dr İsmail ÜN MEÜTF farmakoloji 25

AD
•Potens (etki gücü) ve
•Efikasite (etki maksimumu)
Klinik kullanımda aynı
tür etki oluşturan
ilaçların potens (etki
güçleri) bakımından
aralarında var olan
farkların genellikle
pratik bir değeri yoktur.

Efikasitenin (etki
maksimumu, Emax)
pratik önemi vardır.

Dr İsmail ÜN MEÜTF farmakoloji 26

AD
İlacın seçiciliği (selektiflik): istenilen etkiyi oluşturan doz ile
istenmeyen etkiyi oluşturan doz arasındaki orana bakarak
belirlenir.

• --istenilen etki ile istenmeyen etki farklı reseptörler üzerinden

oluşuyorsa ED50 değeri veya EC50 değeri ne kadar küçük ise
ilaç o kadar selektiftir (β-blokerler)

• --bazen toksik etki ilacın istenilen

etkisinin şiddetlenmiş halidir.
Böyle bir durumda doz-etki eğrisi
ne kadar yatıksa o kadar selektiftir.

Dr İsmail ÜN MEÜTF farmakoloji 27

AD
• Parsiyel agonistlerde Emax daha düşüktür
Kademeli doz yanıtta EC50 ne kadar küçükse ilaç o kadar
potenttir
• EC50: maksimum etkinin %50 sini oluşturan doz
• Potens asıl olarak reseptörün ilaca afinitesi ve hazırda bulunan
reseptörler tarafından belirlenir.

Kuantal doz yanıt ölçümlerinde ED50, TD50, LD50 de potens

göstergesidir.
Çalışılan popülasyonun medyan
ED50: Efektif dozu
TD50 :Toksik dozu
LD50 : Letal dozu
Dr İsmail ÜN MEÜTF farmakoloji 28
AD
• Kuantal doz yanıt eğrilerinde,
Terapötik index =TD50/ED50 veya LD50/ED50

• insanlarda tam toksik doz aralığının etik nedenlerle

çalışılamayacağı açıktır
• Klinikte terapötik pencere kullanılır
Minimum etkin terapötik doz ile
Minimum toksik doz aralığı dır

Dr İsmail ÜN MEÜTF farmakoloji 29

AD
ÖZET

Dr İsmail ÜN MEÜTF farmakoloji 30

AD
Dr İsmail ÜN MEÜTF farmakoloji 31
AD
Dr İsmail ÜN MEÜTF farmakoloji 32
AD
Dr İsmail ÜN MEÜTF farmakoloji 33
AD
Dr İsmail ÜN MEÜTF farmakoloji 34
AD
Dr İsmail ÜN MEÜTF farmakoloji 35
AD
Graded responses (y axis as a percentage of maximal response) expressed as a
function of the concentration of drug A present at the receptor. The hyperbolic shape
of the curve in panel A becomes sigmoid when plotted semi-logarithmically, as in
panel B. The concentration of drug that produces 50% of the maximal response
quantifies drug activity and is referred to as the EC50 (effective concentration for
50% response). The range of concentrations needed to fully depict the dose-
response relationship (~3 log10 [10] units) is too wide to be useful in the linear
format of Figure 3–2A; thus, most dose-response curves use log [Drug] on the x
axis, as in Figure 3–2B. Dose-response curves presented in this way are sigmoidal
in shape and have three properties: threshold, slope, and maximal asymptote.
These three parameters quantitate the activity of the drug.
Dr İsmail ÜN MEÜTF farmakoloji 36
AD
Dr İsmail ÜN MEÜTF farmakoloji 37
AD