Regulatory metabolizmu

HORMONY
• Poszczególne narządy, komórki a nawet
poszczególne przedziały komórkowe, tworzą
rodzaj wspólnoty metabolicznej.

• Pomiędzy nimi funkcjonuje ciągła wymiana

substratów i produktów reakcji.

• Równoczesne, skoordynowane funkcjonowanie

procesów metabolicznych wymaga precyzyjnej
regulacji, w czym zasadniczą rolę odgrywają
hormony.
• Hormon jest substancją regulacyjną, produkowaną
przez wyspecjalizowany narząd gruczołowy.
• Jest transportowany poprzez krew do komórek
docelowych, czyli takich, które na swojej
powierzchni, w cytoplazmie lub w jądrze posiadają
specyficzny dla niego receptor.
• Niektóre hormony - hormony tkankowe - są
produkowane przez komórki rozproszone w różnych
tkankach.
• Związanie hormonu przez receptor uruchamia ciąg
reakcji pobudzających bądź hamujących określone
procesy metaboliczne lub procesy transkrypcji
genów.
 Przekazywanie sygnału
Sygnał
Receptor
(sensor)

Kaskada
sygnału

Cel
Enzymy DNA - Geny Białka cytoszkieletu

Zmiana Zmiana Zmiana

Efekt metabolizmu ekspresji kształtu,
genów migracja
Cząsteczka sygnałowa
Przekazywanie
sygnału
Cząsteczka sygnałowa
Receptor

Efekt

komórka
Hormony, pod względem ich natury
chemicznej, dzieli się na:

1. Peptydowe i białkowe
2. Pochodne aminokwasów
3. Steroidowe
 Hormony peptydowe i białkowe

Produkowane są przede wszystkim przez:

• przysadkę mózgową

• podwzgórze

• łożysko

• przytarczyce

• trzustkę
 Insulina
• Produkowana przez komórki – β trzustki, reguluje
metabolizm energetyczny.

• Zbudowana jest z dwóch łańcuchów - A (21 aa),

B (30 aa), połączonych mostkami disiarczkowymi.

• Powstaje w postaci jednołańcuchowego

prekursora - preproinsuliny.

• Przejście w formę aktywną uwalnia peptyd C.

• Półokres jej trwania wynosi około 6 minut, co

umożliwia szybką zmianę stężenia insuliny we
krwi.
• Wydzielanie insuliny jest ściśle skoordynowane
z uwalnianiem glukagonu.

• Spożycie węglowodanów prowadzi do wzrostu

stężenia glukozy we krwi i jest sygnałem do
zwiększonego wydzielania insuliny i zmniejszenia
wydzielania glukagonu. Podobny efekt powoduje
spożycie białka.

• Synteza i wydzielanie insuliny obniża się w stanie

hipoglikemii i pod działaniem stresu. W tej sytuacji
działa adrenalina, wydzielana przez rdzeń
nadnercza.
 Efekty regulacyjne insuliny

• Insulina działa poprzez receptor błonowy, bez

udziału wtórnego przekaźnika (czym różni się od
większości hormonów).

• Związanie insuliny przez receptor wywołuje jego

zmiany konformacyjne, objawiające się aktywnością
kinazy tyrozynowej, co uruchamia kaskadę reakcji
fosforylacji i defosforylacji.
Mechanizm interakcji insuliny z receptorem
błonowym
• Całościowa ocena efektów metabolicznych
insuliny pozwala zaliczyć ją do hormonów
anabolicznych. Zwiększa on bowiem syntezę
białka, glikogenu i triacylogliceroli.
• Insulina pobudza transport glukozy do wnętrza
komórek, poprzez zwiększenie liczby przenośników
tego cukru w błonach plazmatycznych.

• Erytrocyty, komórki nerwowe mają system

transportu glukozy niezależny od insuliny.

• Najszybszą odpowiedzią, pojawiającą się w czasie

sekundowym po związaniu hormonu przez
receptor, jest wzrost transportu glukozy do
komórek.

• Aktywności enzymów wzrastają po minutach, a

efekty związane z indukcją syntezy białek
uwidaczniają się po godzinach.
 Efekty błonowe insuliny
• Insulina pobudza transport glukozy do wnętrza
komórek, szczególnie w mięśniach szkieletowych i w
tkance tłuszczowej

• Przenośniki GLUT-4 przemieszczają się z wnętrza

komórki na jej powierzchnię, co przejawia się 10-20
krotnym wzrostem transportu glukozy.

• Niektóre komórki np. hepatocyty, komórki nerwowe,

erytrocyty nie zawierają przenośnika GLUT-4,
posługują się innymi transporterami, dlatego
transport glukozy nie zależy od insuliny
 Wpływ insuliny na metabolizm

• Węglowodanów

Obniża stężenie glukozy we krwi. W wątrobie nasila

glikolizę, a hamuje glukoneogenezę i glikogenolizę.
W mięśniach i w wątrobie zwiększa glikogenogenezę.
W mięśniach i w tkance tłuszczowej wzmaga wychwyt
glukozy poprzez zwiększanie liczby przenośników,
nasila glikolizę.
• Lipidów

W tkance tłuszczowej insulina hamuje lipolizę i

nasila lipogenezę.

• Białka

Pobudza transport aminokwasów do komórki

i syntezę białka w większości tkanek.
 Glukagon

• Jednołańcuchowy polipeptyd, złożony z 29 reszt aa.

• Należy do grupy hormonów, która wraz z adrenaliną,

kortyzolem i hormonem wzrostu są określane jako
hormony przeciwregulacyjne – działające przeciw-
stawnie do insuliny.

• Obniżenie stężenia glukozy jest sygnałem do

wydzielania glukagonu.

• Glukagon zapobiega hipoglikemii.

• Podwyższony poziom adrenaliny pobudza
uwalnianie glukagonu.

• W sytuacji stresu, niezależnie od stężenia cukru

we krwi, poziom glukagonu jest podwyższony
w oczekiwaniu na skutki zwiększonego zużycia
glukozy.

• W okresie stresu podwyższony poziom adrenaliny

ma decydujące znaczenie w regulacji sekrecji
zarówno insuliny (), jak i glukagonu ().
• Glukagon wiąże się z dużym powinowactwem do
receptorów w błonie komórkowej hepatocytów.

• Związanie powoduje aktywację cyklazy

adenylanowej w błonie plazmatycznej.

• Skutki tego zjawiska są podobne, jak w przypadku

innych hormonów, działających poprzez wtórne
przekaźniki.
• Glukagon powoduje wzrostu stężenia cukru we krwi
(działa niemal wyłącznie na hepatocyty).

• Jest to efektem wzrostu glikogenolizy w wątrobie

i nasilenia glukoneogenezy.

• Glukagon pobudza lipolizę w wątrobie oraz

ketogenezę.

• Zwiększa wychwyt aminokwasów przez wątrobę

dostarczając substratów do glukoneogenezy.
Model glukagonu
 Regulacja poziomu glukozy we krwi
Cori & Cori (1947)
Sygnał
zmniejszenie
receptor
Insulina
Wysoki poziom cukru Syntaza
Wątroba glikogenu

Krew Glikogen Glukoza

Fosforylaza
Niski poziom cukru glikogenu
Glukagon
receptor
wzrost
 Glukagon - insulina
Gilman, Rodbell (1994)
Glukagon Białko G - receptor
Cyklaza adenylanowa
+ Sygnał

a a a a
-GDP b g g
GTP GTP GDP GDP b
+GTP

Białko G
A Degradacja glikogenu

Insulina działa bez udziału Insulina Receptor

wtórnego przekaźnika a
+ Sygnał

Syntaza Aktywacja P P
P P
b
glikogenu
aktywacja defosforylaza
P P
Syntaza Glikogen SH2
domena
glikogenu
 Hormony przysadki mózgowej
• Przedni płat
- Hormon wzrostu (somatotropowy) - jest silnym
hormonem anabolicznym
- Hormon adrenokortykotropowy (ACTH) - pobudza
korę nadnerczy do syntezy glukokortykoidów
- Hormon tyreotropowy (TSH) - pobudza komórki
tarczycy do wytwarzania i wydzielania hormonów
- Hormon pobudzający pęcherzyki Graafa (FSH)
- Hormon luteinizujący (LH)
- Prolaktyna
• Pośredni płat
- intermedyna (MSH) - pobudza proces syntezy
melanin w melanocytach.
• Tylny płat uwalnia
- oksytocynę - pobudza czynność skurczową
macicy w czasie porodu
- wazopresynę - hormon antydiuretyczny,
pobudza resorpcję moczu pierwotnego
w kanalikach nerkowych.
Inne hormony peptydowo - białkowe
• Gonadotropina kosówkowa - hormon ciążowy
• Parathormon i kalcytonina regulują metabolizm
jonów Ca2+

Hormony tkankowe
• Gastryna
• Sekretyna
• Cholecystokinina (CCK)
Regulują funkcje przewodu pokarmowego.
Hormony pochodne aminokwasów

Hormony tej grupy są wytwarzane przede

wszystkim przez tarczycę (tyroksyna i
trijodotyronina), rdzeń nadnerczy i układ nerwowy
(dopamina, noradrenalina, adrenalina), w
szyszynce (melatonina) i poza gruczołami
dokrewnymi (histamina, serotonina).
 Hormony pochodne aminokwasów
Hormony tarczycy
• Tyroksyna (T4) i trijodotyronina (T3) są pochodnymi
tyrozyny, jako jedyne zawierają organicznie
związany jod. Komórki pęcherzyków tarczycy
syntetyzują białko - tyreoglobulinę, degradacja
której uwalnia T3 i T4.
• Tyreoglobulina jest glikoproteiną, cechuje się wysoką zawartością
reszt tyrozyny. Jodowanie tyreoglobuliny zachodzi na powierzchni
komórek gruczołowych zwróconych do światła pęcherzyka
tarczycowego. Utleniaczem jodków do wolnego jodu jest H2O2, a
proces ten jest katalizowany przez tyreoperoksydazę, enzym
zawierający hem.

• Jodowana tyreoglobulina przemieszcza się na powrót drogą

pinocytozy do wnętrza komórek i jest kierowana do lizosomów.
Proteazy lizosomalne rozkładają tyreoglobulinę uwalniając T3 i T4.

• Wszystkie etapy syntezy i translokacji hormonów tarczycy są

pobudzane przez TSH. Ponad 99% tych hormonów przemieszcza
się poprzez krew do tkanek docelowych przy udziale
specyficznych przenośników. Są nimi: globulina wiążąca
tyroksynę oraz transtyretyna.
• Hormony tarczycy stymulują procesy kataboliczne,
dostarczające energii, między innymi pobudzają
syntezę enzymów lipolitycznych.

• W patologii ludzkiej równie często spotyka się

objawy nadczynności, jak i niedoczynności tarczycy.
W przeszłości niedoczynność tarczycy była
zjawiskiem powszechnym.

• Nadmierna stymulacja tarczycy przez TSH albo przez

autoprzeciwciało IgG znane pod nazwą LATS,
prowadzi do powiększenia objętości i nadczynności
tarczycy.
Hormony tarczycy
 Aminy katecholowe
Powstają z tyrozyny.

• Adrenalina powstaje przede wszystkim w rdzeniu

nadnerczy. Jest neuroprzekaźnikiem w OUN.
Wykazuje silne działanie sympatykotoniczne - zwęża
naczynia obwodowe, podnosi ciśnienie tętnicze,
przyspiesza czynność serca, rozluźnia mięśnie gładkie
przewodu pokarmowego i oskrzeli.

• Pobudza glikogenolizę w wątrobie i mięśniach oraz

lipolizę w tkance tłuszczowej oraz
syntezę glukagonu.
• Noradrenalina jest neuroprzekaźnikiem
w centralnym układzie nerwowym.

• Dopamina powstaje jako metabolit pośredni

w trakcie przemiany tyrozyny do noradrenaliny
i adrenaliny. Jest mediatorem synaptycznym.
Aminy katecholowe
• Aminy katecholowe przekształcane są do
nieaktywnych produktów przez dwa enzymy:
monoaminooksydazę (MAO) i katecholo-O-
metylotransferazę (COMT).

• Pomiar wydalania produktów inaktywacji

adrenaliny: kwasu 3,4–dihydroksymigdałowego i
kwasu 3-metoksy-4-hydroksymigdałowego jest
przydatny w diagnostyce guza chromochłonnego
rdzenia nadnercza (pheochromocytoma).
 Inne hormony pochodzenia
aminokwasowego

• Histamina, serotonina - 5-hydroksytryptamina.

• Melatonina - kontrowersyjny hormon,

produkowany przez szyszynkę. Przypisuje się mu
udział w regulacji rytmów biologicznych
i w fizjologii snu.
 Hormony steroidowe

• Hormony steroidowe są pochodnymi cyklopentano-

perhydrofenantrenu.

• Substratem zużywanym do ich syntezy jest

cholesterol.

• W osoczu większość steroidów wiąże się z białkami.

• Hormony steroidowe dzielą się na pięć
klas, różniących się strukturą i funkcją

» mineralokortykoidy

» glukokortykoidy

» estrogeny

» gestageny

» androgeny
 Mineralokortykoidy

• Zawierają 21 atomów węgla. Najaktywniejszy jest

aldosteron, drugim pod względem aktywności jest
deoksykortykosteron.

• Powstają w warstwie kłębkowatej kory nadnerczy.

• Efektem ich działania jest oszczędzanie wody i Na+,

a pobudzanie wydalania K+.

• Podwyższają ciśnienie tętnicze.

• Synteza i wydzielanie mineralokortykoidów podlega
precyzyjnej regulacji przez dwa mechanizmy:
- pierwszy z nich to relacja Na+/K+.
- drugi nosi nazwę układu renina-angiotensyna.
Obniżenie ciśnienia, utrata wody lub Na+ pobudza
uwalnianie reniny. Enzym ten degraduje
angiotensynogen, uwalniając angiotensynę I, która
konwertuje do angiotensyny II i pobudza syntezę
aldosteronu.

• Spironolaktony - związki o budowie steroidowej,

działają antagonistycznie do aldosteronu. Są
stosowane jako leki moczopędne.
Mineralokortykoidy
 Glukokortykoidy
• Kortykosteron, kortyzon i kortyzol

• Zawierają 21 atomów węgla. Powstają w warstwie

pasmowatej i siatkowatej kory nadnerczy. Ich synteza
jest pobudzana przez ACTH.

• Glukokortykoidy pobudzają glukoneogenezę, poprzez

wzmożenie proteolizy białek zawierających
aminokwasy glukogenne oraz aktywację enzymów
glukoneogenezy.

• Wzmagają glikogenogenezę.

• Pobudzają lokalnie lipolizę, pobudzając równocześnie

lipogenezę w innych częściach ciała.
• W fizjologicznych stężeniach wywierają efekt
anaboliczny na metabolizm białkowy, wysokie
dawki wywierają efekt kataboliczny.

• Glukokortykoidy ułatwiają adaptację organizmu

do stresu, poprzez hamowanie niektórych reakcji
immunologicznych, ponadto zmniejszają syntezę
mediatorów procesu zapalnego.

• Syntetyczne steroidy - prednizon i prednizolon,

stosowane są jako leki o działaniu
przeciwzapalnym i przeciwalergicznym.
Naturalne glukokortykosteroidy
 Estrogeny

• 17-β-estradiol (najaktywniejszy ), estron, estriol.

• Zawierają 18 atomów węgla.

• Są produkowane głównie przez komórki ziarniste

pęcherzyków Graafa.

• Ich wydzielanie jest pobudzane przez przysadkowy

FSH.

• Regulują cykl płciowy u kobiety w czasie pierwszej,

folikularnej fazie cyklu.
Estrogeny
 Gestageny

• Głównym jest progesteron.

• Zawierają 21 atomów węgla.

• Są produkowane przez ciałko żółte, regulują

drugą, sekrecyjną fazę cyklu płciowego.

• Są hormonami progestagennymi (prociążowymi).

Progesteron

OH
 Androgeny
• Testosteron, dihydrotestosteron i androstendiol

• Zawierają 19 atomów węgla.

• Pobudzają funkcje prokreacyjne gonad męskich,

rozwój drugorzędowych cech płciowych oraz
wywierają silny efekt anaboliczny.

• Syntetyczne pochodne androgenów są stosowane

jako leki anaboliczne.
Naturalne androgeny
 Metabolizm hormonów steroidowych

• Hormony steroidowe są produkowane z cholesterolu.

• Wstępne etapy przemiany cholesterolu w hormony

steroidowe zachodzą w mitochondrium i wymagają
obecności udziału wielu enzymów.

• Kluczowym etapem w tym procesie jest podwójna

hydroksylacja cholesterolu przy udziale NADPH+H+
oraz tlenu. Tą drogą powstaje 20,22-
dihydroksycholesterol, który w kolejnych reakcjach
przekształca się pregnenolon.
• Następnie powstaje progesteron, będący
prekursorem wszystkich innych hormonów tej
grupy.

• Dalej funkcjonują szlaki specjalistyczne, inne

w różnych narządach, prowadzące do
powstania konkretnych hormonów.
 Inaktywacja

hormonów steroidowych zachodzi na drodze

różnych mechanizmów:

• reakcjach redukcji

• hydroksylacji

• usuwania dwuwęglowych podstawników.

 Transport hormonów steroidowych

• Znikomo mała rozpuszczalność steroidów

w środowisku wodnym sprawia, iż transport tych
hormonów z komórek syntetyzujących do komórek
docelowych wymaga osoczowych przenośników
białkowych.

• Tylko wolne hormony steroidowe mogą reagować

z ich receptorami, dlatego białkowym przenośnikom
przepisuje się funkcje regulujące dostępność tych
hormonów do komórek docelowych.
• Hormony steroidowe są wiązane
i transportowane

• głównie przez albuminy

a także przez specyficzne białka:

– transkortynę (głównie glukokortykoidy).

– globulinę wiążącą hormony płciowe

– białko wiążące androgeny

Mechanizm interakcji hormonów z komórką
• Hormon może pełnić swą funkcje tylko wtedy, gdy
zostanie związany przez specyficzny dla niego
receptor w komórce docelowej.

• Receptor jest integralną częścią błony komórkowej,

zawiera domenę pozakomórkową - wiążącą hormon,
od jednej do kilku helis transbłonowych, które
przenikają przez podwójną warstwę lipidową i
domenę wewnątrzkomórkową, sprzężoną
funkcjonalnie z mechanizmem efektorowym.
• Ograniczona przepuszczalność błon
plazmatycznych sprawia, iż większość hormonów
jest wiązana przez komórkę docelową poprzez
receptory błonowe.

• Tylko steroidy i hormony tarczycy wnikają do

wnętrza komórki.
Przekazywanie
sygnału Sygnał - hormon

Receptor

Białko G G Przekaźnik

Cyklaza Efektor - enzym

Efektor

Efekt
 RECEPTORY

SR RTK RS/TK
CR

Efekty Aktywacja
fenotypowe enzymów
Transkrypcja

RTK, SR, RS/TK, CR – receptory błonowe

receptory cytoplazmatyczne

receptory jądrowe
 Przekazywanie sygnału Sygnał

Funkcje komórki są kontrolowane przez interakcje

Receptor
Błona komórkowa
Cytoplazma Białka regulacyjne Ras
Białka sygnałowe
Translacja
Efektory
Rybosomy enzymy

Inhibitor
Apoptoza
Jądro

P53 Czynniki
mRNA transkrypcyjne
Geny

Transkrypcja
mRNA Ekspresja genów ON
 Receptory błonowe

• Związanie niektórych hormonów, przede wszystkim

insuliny, nadaje receptorowi błonowemu aktywność
kinazy tyrozynowej.

• Nosi on nazwę receptora katalitycznego.

• Związanie hormonu prowadzi do fosforylacji

samego receptora oraz niektórych białek wewnątrz-
komórkowych, co w zasadniczy sposób zmienia ich
funkcje biologiczne.
Kompleks insulina-receptor ulega internalizacji drogą endocytozy,
część receptorów jest rozkładana w lizosomach, jednak większość
powraca i wbudowuje się ponownie w strukturę błony
plazmatycznej.
Wysoki poziom insuliny pobudza degradację receptorów,
zmniejszając przez to ich liczbę na powierzchni komórek. W ten
sposób komórka broni się przed nadmierną stymulacją insulinową.

Autofosforylacja spełnia dwie zasadnicze cele: nadaje receptorowi

aktywność kinazową - zdolność fosforylowania innych białek
wewnątrzkomórkowych oraz stwarza w błonie komórkowej miejsca
wiążące dla niektórych białek cytosolowych. Białka te integrują się z
błoną plazmatyczną, są fosforylowane i uzyskują nowe właściwości.
Kinaza receptorowa katalizuje fosforylację reszt
tyrozyny w białkach, noszących nazwę substratów
receptora insulinowego - IRS (insulin receptor
substrates). Opisano 4 izoformy tego białka.
Najważniejsze z nich - IRS-1

Związanie insuliny przez jej receptor uruchamia

kaskadę reakcji fosforylacji i defosforylacji. Ten
łańcuch kolejno po sobie następujących reakcji jest
przerywany przez defosforylację receptora.
• Większość hormonów działa na komórką docelową
poprzez receptor błonowy, współdziałający z cyklazą
adenylanową lub fosfolipazą C oraz białkiem G
(integralnymi częściami składowymi błony
komórkowej).

• Hormony wysyłają sygnał do wnętrza komórki za

pośrednictwem wtórnego przekaźnika, którym może
być cykliczny 3’5’AMP, rzadziej cykliczny 3’5’GMP,
diacyloglicerol i inozytolo-tris-fosforan, a także jony
Ca2+ i tlenek azotu.
• Białko G uczestniczy w powstawaniu wtórnych
przekaźników.

• Jest czynnikiem sprzęgającym funkcję receptora

z generatorami wtórnych przekaźników: cyklazami -
adenylanową i guanylanowa, fosfolipazą C, czy
kanałami jonowymi.

• Wiąże nukleotydy guaninowe - GTP lub GDP (stąd

nazwa).

• Jedynym hormonem działającym na komórkę

poprzez receptor błonowy bez udziału tego białka
jest insulina.
• Składa się z trzech podjednostek: ,  i . Występuje
w wielu postaciach. Izoformy białka G dzielą się na
4 grupy.

- Białka Gs - pobudzają cyklazę adenylanową

- Białka Gi - hamują cyklazę adenylanową,

- Białka Gq - aktywują fosfolipazę C

- Białka G12 - regulują funkcje kanałów jonowych

• Większość komórek posiada zarówno receptory

związane zarówno z białkiem G pobudzającym,
jak i hamującym.
 Białko G
hormon
sygnał

R błona

   +  cytoplazma
AC
GDP   GTP

GTP GDP ATP cAMP +i PP

Białko G Cyklaza adenylanowa

Wtórne przekaźniki - cykliczny 3’5’AMP (cAMP)
• Jedna z podjednostek receptora wiąże się z cyklazą
adenylanową.
• Zaktywowana cyklaza adenylanowa przekształca ATP
w 3’5’AMP, który aktywuje kinazę białkową A, a ta
fosforyluje różne białka enzymatyczne modyfikując
ich aktywności.
• Zdolność hormonu do pobudzania lub hamowania
cyklazy zależy od typu białka G, które zwiąże się
z receptorem.
• Rozkład cAMP zachodzi przy udziale fosfodiesterazy.
Aktywacja kinazy białkowej A przez
cAMP
 cAMP kontroluje aktywność kinazy A
Podjednostki A
A Aktywna kinaza
regulacyjne A cAMP
A
A
A
A
Podjednostki A
katalityczne

Jądro CREB

Aktywacja
P

Ekspresja
CREB genów
DNA
ON
 cAMP - II przekaźnik
Sutherland (1971) Glukagon
Receptor

Cyklaza Białko G Białko G

adenylanowa

ATP cAMP A Cykliczny AMP (II przekaźnik)

Kinaza A Kinaza A
Kaskada

Fosforylaza Fosforylaza P
glikogenowa b glikogenowa a

Fosforoliza Glukozo-1P
Powstawanie cyklicznego 3’,5’-AMP
Rozkład cAMP przez fosfodiesterazę
Inhibitory fosfodiesterazy
 Mechanizm
funkcjonowania
receptora za
pośrednictwem
cAMP
Diacyloglicerol (DAG) i inozytolo-tris-fosforan (IP3)

• Niektóre hormony działają poprzez aktywację

fosfolipazy C, przy udziale białka G.
• Fosfolipaza C hydrolizuje błonowy fosfatydylo-
inozytolo-4,5-bis-fosforan na diacyloglicerol (DAG)
i inozytolo-tris-fosforan (IP3).

• Oba wtórne przekaźniki zwiększają stężenie jonów

Ca2+ w cytoplazmie.

• DAG aktywuje kinazę białkową C, która fosforyluje

specyficzne białka.

• DAG i IP3 wzajemnie wzmacniają efekty swego

działania (synergizm).
Powstawanie DAG i IP3
• Cykliczny guanozyno-3’5’-monofosforan (cGMP)
Jest raczej wtórnym przekaźnikiem bodźców
nerwowych niż hormonalnych.

• Jony Ca2+
Wiele sygnałów odebranych przez komórkę
powoduje zmiany stężenia Ca2+ w cytosolu. Wśród
białek wiążących wapń najważniejszą rolę pełni
kalmodulina. Aktywny kompleks kalmodulina-Ca2+
wiąże się z różnymi enzymami i przenośnikami
błonowymi, modyfikując ich aktywność.
• Tlenek azotu (NO)
Bardzo nietrwały, powstaje z argininy pod
działaniem syntazy tlenku azotu.

System wtórnych przekaźników wewnątrz-

komórkowych służy do amplifikacji
(zwielokrotnienia) sygnału. Jedna cząsteczka
pobudzonego receptora wytwarza wiele
cząsteczek wtórnego przekaźnika.
Sygnał Cząsteczki przekaźnikowe
PIP2

PI3K PTE Src

Proliferacja N
PIP3
Przeżycie
PDK
NF-kB
IKK
Akt

p27 p21 MDM2 Kaspazy BAD FOXO ASK GSK3 mTOR

p70 S6K
p53 Bcl-2 FasL -katenina EIF4E

Cykl Apoptoza Proliferacja Translacja

komórkowy Migracja
 Amplifikacja sygnału

Kaskada
 Polimorfizm receptorów błonowych

• Niektóre hormony działają na komórkę poprzez różne

receptory błonowe i różne wtórne przekaźniki.
• Ten sam hormon wywiera różne efekty regulacyjne,
zależnie od receptora z którym się związał. Na
przykład adrenalina pobudza lipolizę w adipocytach
wiążąc się z receptorem 1, natomiast hamuje ten
proces wiążąc się z receptorem 2.
• Istnieje możliwość wybiórczego hamowania
poszczególnych receptorów przez środki
farmakologiczne. Szczególne znaczenie praktyczne
mają leki blokujące receptor -adrenergiczny.
Desensybilizacja receptorów błonowych

• Nadmierna stymulacja hormonem prowadzi do

odczulenia (desensybilizacji) receptora.

• Stan odczulenia trwa tak długo, dopóki

wewnątrzkomórkowa domena receptora
pozostaje w stanie fosforylowanym.

• Pod działaniem fosfataz białkowych następuje

defosforylacja receptora i przywrócenia mu
zdolności do wiązania hormonu.
 Rozpad receptorów błonowych
• Kompleks receptor-hormon podlega procesowi
endocytozy.

• Hormon jest rozkładany

przez hydrolazy lizosomalne,
natomiast receptor niekiedy
powraca do błony plazmatycznej.

• Oporność na działanie insuliny u chorych na cukrzycę

typu 2, wynika (między innymi) z niezdolności
komórek do odtwarzania internalizowanych
receptorów insulinowych.
 Patologia receptorów błonowych

• Zdarzają się przypadki wrodzonych defektów białek

Gs lub Gi.

• Występują wrodzone defekty cyklazy adenylanowej

lub kinazy białkowej A.

• Funkcjonowanie białek G jest upośledzane przez

działanie niektórych toksyn bakteryjnych, np.
przecinkowca cholery czy pałeczki krztuśca.
 Receptory cytosolowe i jądrowe

• Receptory hormonów steroidowych zlokalizowane są

w cytosolu, a hormonów tarczycy w jądrze
komórkowym.

• Nie korzystają one z wtórnych przekaźników.

• Są zaliczane do rodziny białek regulatorowych,

tworzących kompleksy z DNA, które modyfikują
ekspresję genów (podobnie jak czynniki
transkrypcyjne).
Receptor cytosolowy hormonu steroidowego
posiada trzy charakterystyczne fragmenty
funkcjonalne:

• domenę wiążącą hormon

• domenę wiążącą DNA

• domenę N-końcową, warunkującą aktywność

transkrypcyjną.
• Efekty wywierane przez hormony działające
poprzez receptory cytosolowe nie są
natychmiastowe.

• Potrzeba bowiem czasu, aby nastąpiła

transkrypcja genu, a następnie translacja.

• Dlatego też godziny lub nawet dni są potrzebne

do uzyskania efektów leczniczego hormonów
steroidowych.
• Kompleks receptor-hormon przemieszcza się do jądra
komórkowego, gdzie wiąże się ze specyficznym
miejscem akceptorowym w DNA („element
odpowiadający za hormon - HRE hormon response
element) .

• Gen ulega ekspresji, produkt transkrypcji - mRNA -

przemieszcza się do cytoplazmy, gdzie podlega
translacji – synteza białka.

• W niektórych przypadkach związanie kompleksu

hormon-receptor przez odpowiedni HRE
hamuje ekspresje genu
• Mechanizm działania hormonów poprzez receptory
jądrowe jest mniej poznany.

• Przypuszcza się, że receptor jądrowy wiąże się z DNA

jeszcze przed przyłączeniem hormonu, niekoniecznie
w miejscu akceptorowym.

• Związanie hormonu wywołuje zmiany struktury

przestrzennej receptora, które utrwalają istniejące
wiązanie DNA-receptor lub umożliwiają
przemieszczanie kompleksu receptor-hormon do
właściwego miejsca akceptorowego.

• W obu przypadkach dochodzi do transkrypcji.

• Hormony tarczycy oraz kwas retinowy (witA)
oddziaływują na komórkę poprzez homo- lub
heterodimeryczne receptory jądrowe, które w stanie
wolnym od ich ligandów powodują „wyciszanie”
genów.

• Związanie T3, T4 lub kwasu retinowego sprawia,

iż receptory tracą właściwości wyciszające i stają się
aktywatorami transkrypcji odpowiednich genów.

• Kalcytriol - aktywna postać witaminy D3, działa także

poprzez receptor jądrowy, który po połączeniu
z hormonem staje się czynnikiem transkrypcyjnym.
Metabolizm wapnia
 Jony wapnia

Regulują:

• Pobudliwość nerwowo – mięśniową

• Krzepnięcie krwi

• Integralność morfologiczną błon biologicznych

• Transport przez błony biologiczne

• Aktywność enzymatyczną

• Uwalnianie hormonów i neuroprzekaźników

• Przekazywanie sygnału w komórce - wapń

pełni funkcję "wtórnego przekaźnika”

• Mineralizację kości.
• Zawartość wapnia w organizmie wynosi około
1200 gramów, z czego 99% znajduje się
w kościach - w kryształkach hydroksyapatytu.

• Jego stężenie w osoczu - 2,2-2,7 mmoli/l - jest na

granicy rozpuszczalności.

• W osoczu wapń występuje w trzech postaciach:

1. Związany z białkami – około 47%

2. W kompleksach z kwasami organicznymi –

około 6%

3. Zjonizowany – około 47%

• Stężenie Ca2+ w komórce jest około 10.000x
niższe niż poza komórką.

• „Aktywacja komórki” wiąże się ze wzrostem

zawartości wapnia.

• W komórce wapń dominuje w zbiornikach

siateczki endoplazmatycznej i w mitochondriach.

• Stężenie wapnia w komórce jest wypadkową

wnikania jonów do cytosolu kanałami
wapniowymi w błonie komórkowej i usuwania go
z komórki głównie za pomocą pompy wapniowej -
zależnej od ATP.
• Do białek wiążących wapń należy kalmodulina-
wiążąca 4 jony wapniowe.

• Aktywny kompleks kalmodulina-Ca2+ modyfikuje

aktywność enzymów, białek błonowych.

• Innym białkiem wiążącym wapń jest troponina C –

występuje głównie w mięśniach.
• W warunkach równowagi metabolicznej dobowe
wydalanie wapnia i fosforanów przez nerki
odpowiada dobowemu wchłanianiu w jelitach.

• Zapotrzebowanie na wapń wynosi około 1g,

z czego około 200mg wchłania się w jelitach.

• W metabolizmie wapnia uczestniczą nerki, jelita

i kości.
W homeostazie wapnia uczestniczą głównie
dwa hormony

Parathormon – produkowany w przytarczycach

• Utrzymuje stężenie Ca2+ w płynie poza-
komórkowym.

• Powoduje

 wzrost osteolizy

 zmniejszenie wydalania drogą nerkową

 wzrost wchłaniania przez błonę śluzową jelit.

 Parathormon

Ten ostatni efekt zostaje osiągnięty drogą

pośrednią - parathormon pobudza
bowiem syntezę kalcytriolu w nerkach,
który jest właściwym stymulatorem
wchłaniania Ca2+ z jelit.

• Obniżenie stężenia Ca2+ w płynie

pozakomórkowym stanowi sygnał do wydzielania
parathormonu.
 Kalcytriol
• Fizjologicznie aktywna postać witaminy D.

• Jest substancją o cechach hormonu, działa

poprzez receptor jądrowy.

• Podobnie jak parathormon, podwyższa stężenie

jonów Ca2+ w osoczu.

 ułatwia resorpcję wapnia i fosforanów z kości

 pobudza absorpcję Ca2+ i fosforanu w jelicie

 pobudza resorpcję (ponowną absorpcję) Ca2+

w nerkach
• Kalcytonina – trzeci hormon, powstaje
w komórkach C tarczycy.

• Zmniejsza stężenie Ca2+ w płynach poza-

komórkowych, sprzyja uwapnieniu kości.
• Jej działanie u człowieka nie jest jasne.

W metabolizmie wapnia ponadto uczestniczą

również estrogeny, glukokortykoidy oraz hormon
wzrostu.
 Tkanka kostna
• Kości ulegają ciągłej przebudowie, są
rezerwuarem wapnia.

• Zawierają około 30% substancji organicznych

oraz około 70% substancji nieorganicznych
(w tym jony wapnia) – odpowiedzialnych za
twardość i wytrzymałość.
 Tworzenie
Degradacja
tkanki kostnej
tkanki kostnej

osteoblasty osteoklasty
Komórki Komórki
kościotwórcze kościogubne