KHÁNG SINH

QUINOLON
Mục tiêu bài học
LỊCH SỬ

• Năm 1964 tổng hợp được acid nalidixic trị nhiễm khuẩn đường tiết niệu bởi vi
khuẩn Gram (-). Đây là thuốc đầu tiên thuộc nhóm quinolon.
QUINOLON THẾ HỆ 1

Acid oxolinic Cinoxacin Flumequin

• Không chứa F (trừ flumequin), hấp

thu kém và chuyển hóa nhiều ở gan.

• Phổ kháng khuẩn hẹp

Acid piromidic Acid pipemidic

• Bị đề kháng nhanh

• Hiện nay ít sử dụng

QUINOLON THẾ HỆ 2- Fluoroquinolon
- Từ sau năm 1985: thêm nguyên tử F vào cấu trúc quinolon
tạo ra thế hệ fluoroquinolon hay quinolon thế hệ II
- Mở rộng phổ sang Gram (+). Ít tác dụng phụ và đề kháng
Chất đầu tiên là norfloxacin, sử dụng năm 1986

O
5
F 6 4 COOH
3
2
7 N
N 8 1
Hãy quan sát và so sánh cấu
trúc của các thế hệ quinolon
QUINOLON THẾ HỆ 2- Fluoroquinolon

Norfloxacin Perfloxacin Ofloxacin

Amifloxacin Lomefloxacin Ciprofloxacin

QUINOLON THẾ HỆ 3- Fluoroquinolon

Levofloxacin Sparfloxacin Gatifloxacin

(Đơn phân quang
học của
ofloxacin, mạnh
gấp 2 lần)

Gemifloxacin
QUINOLON THẾ HỆ 4- Fluoroquinolon

Moxifloxacin Delafloxacin Trovafloxacin

Finafloxacin
TỔNG HỢP KHÁNG SINH QUINOLON
CẤU TRÚC

Từ thế hệ 2 thêm 6-F:

CẤU TRÚC

Thế hệ 2 và 3 có dị vòng
piperazin ở vị trí 7. Bên cạnh
đó, thế hệ 3 còn có dị vòng
pyrrolidin ở vị trí 7.

Thế hệ 4 có dị vòng nitơ khác,

chủ yếu các bicyclic ở vị trí 7.
QUINOLON-CẤU TRÚC
- Vị trí 1 có thể gắn những
nhóm thế khác nhau, thường là
những nhóm thế nhỏ. Các chất
được sử dụng nhiều hiện nay
hay gắn nhóm cyclopropyl
- Cấu hình tuyệt đối (tính
quang học) được quan tâm ở
một số cấu trúc nhất định. Ví
dụ: ofloxacin là dạng racemic
và levofloxacin là dạng quay
mặt phẳng phân cực sang
trái, hay các quinolon thế hệ 4
với cấu trúc bicyclic ở C-7
TÍNH CHẤT
• Các quinolon hay dùng ở dạng muối hay base

• Trong dung dịch H2SO4 0,5N phát huỳnh quang

• Tính bền: không bền ngoài ánh sáng

• Cho tủa với các thuốc thử chung alkaloid

• Tạo phức chelat với các ion hóa trị 2,3 như Ca2+, Mg2+, Al3+,
Fe3+ …

• Nhóm acid có thể cho phản ứng ester

• Nhóm C=O cho phản ứng với natri nitroprussiat cho màu
TÍNH CHẤT
- Vì tạo liên kết hydro nội phân
tử giữa nhóm 3-COOH và nhóm
4-carbonyl nên H giảm độ linh
động, tính acid có thể thấp hơn
acid benzoic. Tính acid giúp
tăng khả năng tan trong môi
trường kiềm.
- Các quinolon có nhóm dị vòng
nitơ ví dụ 7-piperazin giúp tan
nhiều hơn trong môi trường acid.
Các quinolon này vừa có nhóm
acid vừa có nhóm kiềm nên có
thể vừa tan được trong kiềm,
vừa tan được trong acid
TÍNH CHẤT

- Tại pH sinh lý, nhiều fluoroquinolon có nhóm acid và kiềm ở dạng ion lưỡng cực (zwitterion), ít thuận
lợi cho việc thấm qua màng tế bào vi khuẩn. Điều này giúp giải thích hoạt tính khác nhau ở môi trường
có pH khác nhau.
- Những quinolon không có nhóm kiềm ở vị trí 7 thì hoạt tính hơn trong môi trường acid, do tồn tại dạng
không ion hóa dễ thấm vào tế bào vi khuẩn hơn. Lưu ý: nhóm kiềm vị trí 7 giúp quinolon tăng hoạt tính
và mở rộng phổ tác dụng
- Một số quinolon có nhóm kiềm (ví dụ: norfloxacin, ciprofloxacin) ở liều cao gây ứ tinh thể niệu quản
trong nước tiểu kiềm, một phần do sự chiếm ưu thế của dạng zwitterion ít tan
- Các quinolon có nhóm kiềm thường được tạo thành dạng muối hydroclorid dễ tan trong nước
doi.org/10.3109/14756360903373350
TÍNH CHẤT
Quinolon có thể tạo phức chelat theo tỉ lệ 1:1, 2:1 hay 3:1 với những ion kim loại như Ca 2+,
Mg2+, Zn2+, Fe2+, Fe3+ và Bi3+ nhờ nhóm 3-carboxylat và 4-carbonyl. Ngoài ra, các quinolon
có nhóm 7-piperazin cũng có thể tham gia vào sự tạo phức với ion kim loại. Những phức này
không tan trong nước.
Việc dùng quinolon với thực phẩm/thuốc chứa ion kim loại có thể làm giảm đáng kể sinh khả
dụng đường uống của quinolon. Nên dùng 4 giờ trước hoặc 2 giờ sau khi dùng quinolon.

Phức nâu đỏ của ciprofloxacin với Fe3+ theo tỉ lệ 1:2

Các vị trí của quinolon có thể tham gia tạo phức với ion kim loại
trong môi trường acid

10.3390/molecules180911153
KIỂM NGHIỆM
Định tính
• Dùng các phản ứng tạo tủa, phức, màu
• IR, UV, SKLM, HPLC
• Đo năng suất quay cực khi cấu trúc có trung tâm bất đối
• Dạng sử dụng là dạng muối hydroclorid: định tính thường kết hợp đo
phổ IR so với chuẩn và phản ứng xác định ion clorid
Định lượng
Phương pháp môi trường khan: HClO4 0,1N trong acid acetic băng khi
định lượng dạng base
Sắc ký lỏng
CƠ CHẾ TÁC ĐỘNG
• Ức chế nhân đôi DNA (nhờ ức chế gyrase và topoisomerase IV của vi khuẩn)

• Phổ rộng
CƠ CHẾ TÁC ĐỘNG
• Topoisomerase IV dường như quan trọng với vi khuẩn gram dương, trong khi DNA-
gyrase thì quan trọng đối với một số vi khuẩn gram âm

• Quinolone gắn với phức hợp enzyme-DNA ngay tại vị trí DNA bị cắt và ngăn quá trình
nối lại chuỗi DNA. Cụ thể hơn, quinolone cùng với 4 phân tử H2O tham gia tạo phức
với ion Mg2+. Phức hợp này có thể tương tác với gyrase/topoisomerase IV qua liên kết
hydro với 2 trong số 4 phân tử H2O

Phức hợp quinolon-Mg2+-4nước tạo liên kết hydro

với enzym DNA gyrase và topoisomerase IV qua 2
phân tử nước

Phân tử nước Mg2+

CƠ CHẾ TÁC ĐỘNG

• Ở người, sử dụng topoisomerase II, một enzyme tương đồng, enzyme này
không có cấu trúc có khả năng tạo cầu nối H2O – Mg2+ với quinolon, vì vậy
quinolon có tác động chọn lọc trên vi khuẩn
ĐỀ KHÁNG THUỐC

 Đột biến gen mã hóa cho DNA gyrase và Topoisomerase IV  thay

đổi cấu trúc đích tác động

 Sản xuất acetyltransferase  acetyl hóa nitơ bậc 2 của vòng

piperazine gắn trên C7

 Bơm kháng thuốc, hay giảm tính thấm màng ngoài

LIÊN QUAN CẤU TRÚC – TÁC DỤNG

Đọc thêm: 10.1039/c9md00120d

LIÊN QUAN CẤU TRÚC – TÁC DỤNG

• Việc đưa vòng thứ 3 vào trong nhân quinolon cho ra đời ofloxacin.
Ofloxacin có một carbon bất đối: Đồng phân S(-)-levofloxacin có
hoạt tính mạnh hơn gấp 2 lần ofloxacin và gấp 8-128 lần đồng
phân R(+) do gia tăng ái lực với DNA-gyrase
LIÊN QUAN CẤU TRÚC – TÁC DỤNG
 LIÊN QUAN CẤU TRÚC – TÁC DỤNG
So sánh finafloxacin (thế hệ 4, FDA duyệt năm 2014) và các quinolon khác
Quinolon có nhóm thế 7-piperidin hoặc pyrrollidin
pKa1 pKa2 pI
Ofloxacin 6,05 8,11 7,08
Enoxacin 6 8,5 7,25
Norfloxacin 6,22 8,38 7,3
Ciprofloxacin 6,09 8,62 7,36
Moxifloxacin 5,69 9,42 7,56
Finafloxacin 5,6 7,8 6,7
Finafloxacin (nhóm thế 8-cyano và 7-pyrrolo-oxazin) có cấu trúc
zwitterion với pKa1 = 5,6 thấp hơn các quinolon khác. Finafloxacin
có hoạt tính kháng khuẩn trong điều kiện acid tốt hơn có thể là vì
dạng không ion hóa chiếm nhiều hơn nên thấm vào tế bào tốt hơn
(chuyển từ dạng zwitterion) và có lợi ở những vị trí nhiễm trùng
đặc hiệu như da, mô mềm, âm đạo, đường niệu và điều trị nhiễm
trùng Helicobacter pylori. Hoạt tính diệt khuẩn tối đa được quan sát
tại pH 5-6. Tuy vậy, tại pH trung tính hoạt tính kháng khuẩn tương
tự các fluoroquinolon khác.
doi:10.1016/j.chroma.2004.08.069; doi.org/10.3390/pharmaceutics13081289
 LIÊN QUAN CẤU TRÚC – TÁC DỤNG
So sánh delafloxacin (thế hệ 4, FDA duyệt năm 2017) và các quinolon khác
Quinolon có nhóm thế 7-piperidin hoặc pyrrollidin
pKa1 pKa2 pI
Ofloxacin 6,05 8,11 7,08
Enoxacin 6 8,5 7,25
Norfloxacin 6,22 8,38 7,3
Ciprofloxacin 6,09 8,62 7,36
Delafloxacin -1,33 5,43 2,05
Ở những khu vực có môi trường acid
(pH = 5-5,5) như nơi bị viêm, có mủ
thì đa số các quinolon có nhóm 7-
piperazin tồn tại ở dạng zwitterion và
dạng cation nhiều hơn nên kém thấm
vào tế bào vi khuẩn hơn so với
delafloxacin tồn tại chủ yếu ở dạng
không ion hóa và anion.
doi:10.1016/j.chroma.2004.08.069; doi.org/10.3390/pharmaceutics13081289
 SỬ DỤNG
- Quinolon thế hệ thứ 1: Acid nalidixic, cinoxacin (ngưng sử dụng), nồng độ trong mô
và huyết thanh thấp. Không dùng được trong trường hợp nhiễm trùng hệ thống; được
dùng hạn chế trong nhiễm trùng tiểu không biến chứng. Không hoạt tính trên
Pseudomonas aeruginosa, vi khuẩn gram dương và vi khuẩn yếm khí.

- Quinolon thế hệ 2: Norfloxacin, lomefloxacin (ngưng sử dụng), enoxacin, ofloxacin

và ciprofloxacin. Nồng độ thuốc trong mô và huyết thanh đủ để dùng cho nhiễm trùng
hệ thống. Hoạt tính trên vi khuẩn gram âm bao gồm P. aeruginosae; hoạt tính yếu trên
Streptococcus pneumoniae; không có hoạt tính trên vi khuẩn yếm khí.
+ Norfloxacin dùng chủ yếu cho nhiễm trùng đường tiểu (Enterobacter sp, Enterococcus sp, P. aeruginosa).

+ Ciprofloxacin được dùng trong viêm tuyến tiền liệt, nhiễm trùng hệ đường niệu trên, nhiễm trùng xương, nhiễm trùng máu,
viêm màng trong tim do Staphylococi, Pseudomonas, viêm não, những bệnh lây qua đường sinh dục (bệnh lậu và
Chlamydia), nhiễm trùng tai mãn tính, viêm khớp có mủ.
 SỬ DỤNG
- Quinolon thế hệ 3: Levofloxacin, sparfloxacin (ngưng sử dụng), gatifloxacin (ngưng
sử dụng), và gemifloxacin. Liều 1 lần/ngày. Hoạt tính trên S. pneumoniae và vi khuẩn
không điển hình. Hoạt tính yếu trên P. aeruginosa.
+ Được dùng để điều trị những nhiễm trùng do Legionaella sp, Chlamydia sp và Mycoplasma sp, cũng như S. pneumoniae.
Những tác nhân được dùng trong những trường hợp cấp tính của viêm cuống phổi mãn tính và bệnh phổi mắc phải trong
cộng đồng.

+ Gemifloxacin: hiệu quả trong nhiễm trùng S. pneumoniae đa đề kháng.

+ Ngoài ra quinolon thế hệ 3 còn được chỉ định trong những nhiễm trùng da và viêm xoang cấp gây bởi S. pneumoniae, H.
influenzae và Moraxella catarrhalis.

- Quinolon thế hệ 4: Hoạt tính trên vi khuẩn gram âm và gram dương hiếu khí và kỵ
khí.
+ Trovafloxacin (ngưng sử dụng) và moxifloxacin có phổ hoạt tính bao gồm cả vi khuẩn kỵ khí như Bacteroides fragilis.

+ Finafloxacin và delafloxacin hoạt tính tốt trên P. aeruginosa và Staphylococcus aureus. Delafloxacin cũng hiệu quả trên
MRSA.

Fluoroquinolone còn nằm trong nhóm thuốc kháng lao hàng thứ hai.
TÁC DỤNG PHỤ
• Rối loạn tiêu hóa: buồn nôn, đau bụng, khó chịu

• Nổi mày đay, dị ứng

• Rối loạn thị giác

• Da nhạy cảm với ánh sáng

• Những biến chứng về sụn đã thấy ở động vật chưa trưởng thành khi dung liều
lớn hơn liều cho người, do đó khuyến cáo không dùng thuốc cho trẻ em < 16 tuổi

• Không dùng cho trẻ sơ sinh

• Có những biến chứng trên gân ngay cả khi dùng liều ngắn
 TƯƠNG TÁC THUỐC
• Các quinolon tạo phức chelat với các thuốc chống acid, thuốc chứa sắt,
multivitamin, Zn, Ca nên tránh dùng các thuốc này trước và sau khi dùng quinolon 2
– 4 giờ.

• Thuốc kháng ung thư làm giảm nồng độ fluoroquinolon trong huyết tương.

• Ciprofloxacin làm giảm nồng độ phenytoin trong huyết tương nên làm giảm tác
dụng.

• Fluoroquinolon làm giảm chuyển hóa theophyllin dẫn tới độc tính

• ...
THẾ HỆ THỨ 5 TRONG TƯƠNG LAI?

Đọc thêm: doi.org/10.3390/pharmaceutics13081289

Cảm ơn đã theo dõi!