Farmakokinetyka cz.

2
Farmakodynamika – podstawowe pojęcia

Katedra i Zakład Farmakologii Doświadczalnej i Klinicznej

Warszawski Uniwersytet Medyczny
 FARMAKOKINETYKA
Losy leku w organizmie

➢Uwalnianie
➢Wchłanianie
➢Dystrybucja
➢Metabolizm
➢Wydalanie
 Eliminacja
metabolizm + wydalanie
 Wydalanie
Ostatni etap losów leku w organizmie. Odbywa się różnymi
drogami – przez nerki z moczem, przez wątrobę z żółcią,
przez przewód pokarmowy z kałem, przez gruczoły ślinowe
ze śliną, przez gruczoły potowe z potem, przez płuca
z wydychanym powietrzem, przez gruczoły mleczne
z mlekiem
 Farmakologia Goodmana & Gilmana, wyd. polskie , 2007.

Tylko postać niezwiązana leku

będzie dostępna dla procesu
eliminacji
 Wydalanie
Na wydalanie leków
przez nerki mają
wpływ:
- przesączanie
kłębuszkowe (filtracja)
- wchłanianie zwrotne
- aktywne wydzielanie
Wiele leków wpływa na czynność nerek,
zarówno kłębuszków, jak i cewek
 Klirens nerkowy

Określa udział nerek w całkowitej eliminacji

CLR =
filtracja + wydzielanie cewkowe – wchłanianie zwrotne

ClT = ClH + ClR+ ClO

całkowity wątrobowy nerkowy inne
 Filtracja kłębuszkowa
zależy od masy cząsteczkowej leku - leki o m.cz.
do 60 - 70 000 D są filtrowane w kłębuszkach
nerkowych w sposób zależny od:
➢ stężenia leku we krwi,
➢ stopnia wiązania z białkami - filtracji podlega
tylko frakcja niezwiązana,
➢ wskaźnika filtracji kłębuszkowej (GFR –
glomerular filtration rate)
 Wydzielanie cewkowe
• niespecyficzny system transportu słabych
kwasów organicznych – kumulujące się w
niewydolności nerek związki kwaśne
konkurują z lekami (furosemid) o ten system;
• niespecyficzny system transportu słabych
zasad organicznych – konkurencja o ten
system nie ma znaczenia klinicznego, ale
pamiętajmy że w ten sposób jest też
eliminowana kreatynina, a leki mogą
zmniejszać ten proces (trimetoprim) – nie
oznacza to uszkadzającego wpływu tych
leków na nerki.
 Wchłanianie zwrotne
(reabsorbcja)
O tym procesie decyduje pH moczu (zgodnie z
kwasowo-zasadową teorią podziału), bowiem w
określonym pH cofnięciu ulega dysocjacja leków:
- w zasadowym pH zjonizowane są słabe kwasy;
- w kwaśnym pH zjonizowane są słabe zasady.
Dlatego eliminacja wielu leków będących słabymi
kwasami lub zasadami zależy od pH moczu, słabe
kwasy są wydalane w zasadowym moczu, a słabe
zasady w kwaśnym moczu.
 Wydalanie nerkowe
• W przeciwieństwie do wątroby,
GFR zależy od:
czynność nerek można ocenić na
podstawie klirensu endogennej - płci (ok. 130
kreatyniny (KK), który z ml/min/1,73 m2, ok.
wystarczającą dokładnością 120 ml/min/ 1,73 m2 )
odzwierciedla rzeczywiste - wieku (wartości
przesączanie kłębuszkowe średnie zmniejszają
(GFR); się z wiekiem: GFR  o
• Jeśli lek jest wydalany głównie 0,75 ml/min/1,73
lub wyłącznie z moczem, m2/rok > 30-40 rż.)
czynność nerek wpływa na
szybkość wydalania: wraz ze 
klirensu kreatyniny  szybkość
wydalania tych leków;
 GFR w praktyce KK
• Stężenie kreatyniny do oceny wydolności nerek
(wyliczenia KK) musi znajdować się w stanie
stacjonarnym;
• Wystarczające jest stosowanie GFR jako miary
całkowitej czynności nerek, nawet w przypadku leków
podlegających wydzielaniu cewkowemu.
• Trzeba tylko pamiętać, że w miarę  GFR (np. z
wiekiem) kreatynina jest wydzielana przez cewki
nerkowe;
• Nie można z niego korzystać u osób
- z ostrą niewydolnością nerek (SS Ckreat osiąga po
kilku tygodniach);
– zmienną czynnością nerek w krótkiej perspektywie
czasu;
– dializowanych.
 Wyliczanie GFR
• W praktyce codziennej nie wylicza się GFR,
ale się go szacuje (estimated GFR – eGFR)
za pomocą wzorów , w których
wykorzystuje się stężenie kreatyniny w
surowicy oraz inne podstawowe informacje
o pacjencie (wiek, płeć, rasa);
• Wzory:
- MDRD NIE dla leków, których dawkowanie zależy od

- CKD-EPI czynności nerek

- Cockrofta i Gaulta
 Wyliczanie GFR
Wzór Cockcrofta i
Gaulta
służy do szacowania
bezwzględnej wielkości KK w
ml/min. – bez odniesienia do
powierzchni ciała;
Należy się nim posługiwać w
ustalaniu dawkowania leków
wydalanych głównie lub
wyłącznie przez nerki
Wzory do szacowania
GFR:
- MDRD
- CK-EPI
w tych wzorach wartość eGFR jest
standaryzowana względem
powierzchni ciała, tj. wyrażona w
ml/min/1,73 m2 ; 1,73 m2 to pole
powierzchni ciała przeciętnej
młodej dorosłej osoby;
posługiwanie się tymi wzorami w
odniesieniu do dawkowania leków
wydalanych prze nerki, może
prowadzić do istotnych błędów w
dawkowaniu u pacjentów, których
powierzchnia ciała różni się od
1,73 m2
 Wzór Cockcrofta-Gaulta

Dostępne są kalkulatory
 Grupy czynnościowe w badaniach PK leków

GFR
Wg. NKF
(ml/min)

1. Prawidłowe wydzielanie
≥ 90
nerkowe

2. Nieznacznie zmniejszone GFR 60 – 89

3. Umiarkowane zmniejszenie
30 – 59
GFR (kreatyninemia  )

4. Znaczne zmniejszenie GFR 15 – 29

< 15 lub leczenie

5. Niewydolność nerek
nerkozastępcze
PARAMETRY DECYDUJĄCE O LOSACH LEKU
➢Biodostępność

➢Objętość dystrybucji

➢Klirens

➢Okres półtrwania
 Biologiczny okres półtrwania
(t1/2)
Przedział czasu, w którym stężenie leku
ulega zmniejszeniu do 50% w stosunku do
wartości wyjściowej.
Stanowi miarę szybkości eliminacji leku
t1/2 = ln2/kel t1/2 = ln2 x VSS/Cl
0,693 0,693
stała szybkości eliminacji objętość
dystrybucji
okres półtrwania
w fazie eliminacji 
 Biologiczny okres półtrwania
(t1/2)
Zależy od objętości dystrybucji oraz
klirensu całkowitego, czyli od procesów
dystrybucji i eliminacji
t1/2 ~VSS/Cl

t1/2, gdy VSS lub  Cl

t1/2 pozwala np. na ustalenie odstępów między kolejnymi podaniami
Przekształcenie wykresu C = f(t) na wykres półlogarytmiczny logC = f(t), w
celu uzyskania wykresu liniowego = łatwiejszego do opisu matematycznego

nachylenie - tgα

α
Lek w dawce 500 mg dla 70 kg osoby

k = 0,693/t1/2

CL = kV

Goodman and Gilman's the pharmacological basis of therapeutics, wyd.12 , 2011.

 Stan stacjonarny
(steady-state)

Lek osiągnie
stan
stacjonarny
wówczas, gdy
szybkość
eliminacji
zrówna się z
szybkością jego
podania.
 Stan stacjonarny
(steady-state)
stan osiągnięty w wyniku wielokrotnego
podawania leku w odpowiednich odstępach
między dawkami lub ciągłego wlewu
dożylnego;

• w wyniku podania wielokrotnego, ilość eliminowanego leku w przerwie

między dawkami staje się równa ilości leku wprowadzonej w kolejnej
dawce;
• wzrost stężenia leku po podaniu wielokrotnym określany jest mianem
kumulacji;
• moment jego osiągnięcia zależy wyłącznie od t1/2 , nie zależy od dawki;
• klirens determinuje wartość CSS
CSS ~D/Cl x τ
(D-dawka, Cl-klirens, τ – odstęp między kolejnymi podaniami)

• ustala się po około 4-5 x t1/2;

 Znaczenie dawki nasycającej

Ustalenie stanu stacjonarnego zajmuje

ok 4-5 okresów półtrwania Zmiana stężenia leku w czasie -
Zmiana stężenia leku w czasie - wlew wlew ciągły, po podaniu dawki
ciągły, bez dawki nasycającej nasycającej

Podanie doustne, bez dawki Podanie doustne, z dawką nasycającą

nasycającej

Begg E.J. Instant Clinical Pharmacology 2nd ed. 2008

 opisuje dynamikę zmian w układzie
stężenie – czas w zależności od
podanej dawki leku

może się
zmieniać w RZĘDOWOŚĆ
trakcie PROCESÓW
przebywani
KINETYCZNYCH
a leku w
organizmie

dotyczy wszystkich
etapów
kinetyka liniowa i farmakokinetycznych:
nieliniowa opisująca wchłaniania,
wszystkie procesy dystrybucji i
eliminacji
➢ Podczas wchłaniania, dystrybucji i eliminacji leku z
organizmu jego stężenie (C) w płynach ustrojowych zmienia
się jako funkcja czasu (t) mierzonego w chwili podania
leku.
Szybkość tej zmiany można wyrazić matematycznie w
postaci równania dC/dt

KINETYKA zerowego KINETYKA pierwszego

rzędu
• Jeżeli szybkość zmian
stężenia leku w czasie
jest stała i niezależna od
stężenia
• dC/dt = k0 , gdzie k0
oznacza stałą szybkość
rzędu
• Jeżeli zmiana stężenia
leku w czasie nie jest
stała, ale zależy
wprost
proporcjonalnie od
stężenia
• dC/dt = k x C
 ➢ brak proporcjonalności między
podaną dawką a stężeniem leku we
krwi→ niewielkie zmiany dawkowania
mogą prowadzić do ujawnienia
działania toksycznego
➢ stężenie leku we krwi w stanie
KINETYKA stacjonarnym (CSS) NIE jest
NIELINIOWA proporcjonalne do dawki
➢ zależność parametrów
farmakokinetycznych danego leku od
dC/dt = k x Cn wielkości dawki→ okres półtrwania
n=0 procesu wraz ze wzrostem dawki
ulega wydłużeniu
➢ na wykresie półlogarytmicznym
zależność zmian stężeń w czasie ma
przebieg nieprostoliniowy
 - szybkość procesu zależy
od stężenia leku
- stężenie leku we krwi w
stanie stacjonarnym (CSS)
jest proporcjonalne do
dawki
KINETYKA LINIOWA - wartość objętości
dystrybucji, klirensu,
biologicznego okresu
• dC/dt = k x C półtrwania są dla danego
gdzie: leku stałe, niezależne od
dC/dt – szybkość danego procesu
dawki
k– współczynnik proporcjonalności
będący stałą szybkości - na wykresie
odpowiedniego procesu półlogarytmicznym
C stężenie leku w miejscu zależność zmian stężeń w
wchłaniania, dystrybucji lub eliminacji
czasie ma przebieg
prostoliniowy
 KINETYKA NIELINIOWA
PRZYCZYNY
Proces Mechanizm
➢ Wchłanianie → wysycenie transporterów

➢ Wiązanie z białkami → ograniczona pojemność wiązania białek

transportowych

➢ Metabolizm → wysycenie enzymów, niedobór

kosubstratów, hamowanie przez produkt,
autoindukcja

➢ Wydalanie nerkowe → wysycenie transporterów

FARMAKOKINETYKA
w stanach
patologicznych
 Klirens wątrobowy w stanach
patologicznych
W marskości i nadciśnieniu wrotnym perfuzja
jest słaba; wytwarzają się lub są wytworzone
chirurgicznie przecieki wrotno-systemowe;
Kinetyka leku w stanach zaburzenia perfuzji tłumaczą większy wpływ
chorób wątroby na leki o dużym E
patologii wątroby jest
wypadkową procesów
zmieniających: Dochodzi do zaburzeń wydzielania leków
do żółci z powodu zaburzeń transporterów
➢ przepływ krwi i zastoju żółci.
➢ produkcję żółci Uszkodzenia hepatocytów mogą wpływać na
➢ czynność enzymatyczną klirens zarówno leków o dużym jak i o
wątroby małym E, choć niekoniecznie w tym samym
stopniu.
Trudniej przewidzieć wpływ choroby
choroby wątroby mają wątroby na klirens leków o małym E.
złożony i trudny do Stosunkowo mało podatnym na zaburzenia w
przewidzenia wpływ na chorobach wątroby układem
metabolizm leków enzymatycznym jest sprzęganie z kwasem
glukuronowym (→ preferencje w wyborze leku)
 Klirens wątrobowy w stanach
patologicznych
-Leki w dużym stopniu metabolizowane przez
wątrobę wymagają modyfikacji dawkowania;
- Wpływ na metabolizm leku może być bardzo
złożony;
- Brak prostych wskaźników stopnia upośledzenia
czynności wątroby; przyjmuje się, że stężenie
albumin i INR mogą być w tym zakresie pomocne
(→ klasyfikacja Childa-Tucotte’a-Pugh), zwłaszcza
w przewlekłej i ciężkiej dysfunkcji wątroby;

INR – Międzynarodowy Wskaźnik Znormalizowany

(International Normalised Ratio), wyraża czas
protrombinowy
 KLASYFIKACJA CHILDA –TURCOTTE’A-PUGH
Parametr Liczba punktów
1 2 3
Albumina (g/dl) w sur. >3,5 3,0-3,5 < 3,0

Bilirubina (mg/dl) < 2,0 2,0-3,0 >3,0

(umol/l) w sur. <34 34-51 >51
INR <1,7 1,7-2,3 >2,3

Wodobrzusze Brak łatwo kontrolowane słabo kontrolowane

Nasilenie encefalopatii Brak I - II° III- IV°

A=5-6; B=7-9; C=10-15; dekompensacja od klasy B
 Choroby wątroby a PK leków

Proces Efekt
biodostępność dla leków o dużym E, bo 
efektu I przejścia
dystrybucja  Vd dla leków hydrofilnych,
ze względu na  V wody
zewnątrzkomórkowej, z
powodu obrzęków,
wodobrzusza; frakcji
wolnej leków, z powodu
niedoboru albumin
Osoby z upośledzoną
czynnością wątroby nie są
z reguły kwalifikowane do
decydujących badań
przedrejestracyjnych
(pivotal studies)

Konieczne jest zatem

przeprowadzenie
dodatkowych badań z
udziałem osób z
upośledzoną czynnością
wątroby w celu określenia
ewentualnych różnic
działania leku i sposobu
modyfikacji dawki:

Badanie PK leków, które będą stosowane u osób z

upośledzeniem czynności wątroby i upośledzenie czynności
wątroby prawdopodobnie znacząco wpłynie na parametry PK
leku lub jego aktywnych metabolitów (klirens wątrobowy
odpowiada za > 20% eliminacji leku).
 Choroby nerek a PK leków
Proces Efekt

biodostępność Leki wiążące fosforany w przewodzie pokarmowym

(stosowane w NN) mogą wchodzić w interakcje na
poziomie procesu wchłaniania (octan i węglan wapnia,
węglan lantanu i sewelamer);
Nie określono w jakim stopniu zmiany homeostazy w
niewydolności nerek wpływają na wchłanianie leków s.c.
lub i.m.
 Choroby nerek a PK leków
Proces Efekt
dystrybucja W niewydolności nerek stężenie związków kwaśnych w
surowicy (np. kwasów tłuszczowych, siarczanów), które
konkurują o wiązanie z albuminami i innymi białkami krwi;
Kwasica powoduje zmiany konformacyjne albumin, co 
ich powinowactwo do leków;
W zespole nerczycowym lub u chorych wyniszczonych 
stężenie albumin;
W niewydolności nerek zmienia się Vd wielu leków, z
powodu:  objętości przestrzeni zewnątrzkomórkowej;
hamującego wpływu toksyn mocznicowych na białka
transportujące przez błony komórkowe (np. P-gp); zmian
proporcji zawartości tkanki tłuszczowej/tkanki
mięśniowej.
 Choroby nerek a PK leków
Proces Efekt
metabolizm Toksyny mocznicowe  aktywność lub blokują enzymy
wątrobowe;
Metabolity powstałe w wyniku procesów II rzędu,
normalnie wydalane przez nerki, mogą podlegać wydalaniu
z żółcią, a następnie w jelitach podlegać dekoniugacji z
uwolnieniem aktywnego leku
 Osoby z upośledzoną czynnością
nerek nie są z reguły kwalifikowane
do decydujących badań
przedrejestracyjnych (pivotal
studies)

Konieczne jest zatem

przeprowadzenie dodatkowych
badań z udziałem osób z
upośledzoną czynnością nerek w
celu określenia ewentualnych różnic
działania leku i sposobu
modyfikacji dawki:

Badania PK WSZYSTKICH klasycznych leków (o małej masie cząsteczkowej do 60 kDa) NIEZALEŻNIE OD TEGO CZY SĄ
ELIMINOWANE PRZEZ NERKI, jeśli mają być stosowane w sposób powtarzany lub w postaci ciągłego wlewu.
W przypadku leków do stosowania jednorazowego lub okazjonalnego badania PK są zalecane, jeśli długotrwała ekspozycja ma
znaczenie ze względów bezpieczeństwa.
W tym zalecana jest ocena wpływu leczenia nerkozastępczego na parametry PK.
 Ogólne zasady farmakoterapii
w niewydolności nerek
• Wybieraj leki bez wpływu na nerki
• Zmodyfikuj dawki lub schemat
dawkowania w zależności od czynności
nerek
• Stosuj terapię monitorowaną stężeniami
leku jeśli tylko jest ona osiągalna
• Zachowaj szczególne środki ostrożności,
czyli ściśle monitoruj kliniczną
skuteczność leczenia i jego powikłania
 „Ścisłość” modyfikacji dawki w
niewydolności nerek zależy od:

• Sposobów eliminacji, czyli od tego czy

wydalanie przez nerki postaci
niezmienionej jest jedynym czy jednym
ze sposobów eliminacji;
• Wskaźnika terapeutycznego leku, czyli
od tego jaki potencjał toksyczny ma w
sobie lek.
 Modyfikacja dawki w
niewydolności nerek polega na:
• Zmniejszeniu dawki i podawaniu leku w typowych
interwałach czasowych, ale dawka wstępna (wysycająca)
powinna być taka jak normalnie → korzyść tej metody to
uzyskanie bardziej stabilnych stężeń leku we krwi
• Wydłużenie interwałów czasowych przy normalnych
dawkowaniu → korzyść tej metody to wygoda i
zmniejszenie kosztów leczenia.
• Dostosowanie dawkowania w zależności od GFR jest
szczególnie istotne dla leków o wąskim indeksie
terapeutycznym
 O czym jeszcze nie należy
zapominać
• Funkcja nerek może się zmieniać, a więc należy
ją często kontrolować i dostosowywać się do
aktualnej sytuacji

• U osób w podeszłym wieku ze względu na

fizjologiczny ubytek klirensu, konieczne jest
dostosowanie dawki, nawet jeśli nie stwierdza
się nieprawidłowych stężeń kreatyniny czy
mocznika. Należy obliczyć klirens kreatyniny
i w razie potrzeby zmodyfikować dawkowanie
 Niewydolność serca a PK leków
zmiany działania leków w każdym aspekcie zależne od stopnia
zaawansowania NS

Proces Efekt
biodostępność  przepływ trzewny
zwolniona perystaltyka
obrzęk ściany jelita
zaburzenia Clinst wątroby, czyli E
leków; stwierdzono znaczące
opóźnienie wchłaniania digoksyny,
meksyletyny;
dla uzyskania szybkiego efektu w NS
stosuj leki parenteralnie
 Niewydolność serca a PK leków
Proces Efekt
dystrybucja leki dystrybuują się do płynu
obrzękowego; zmianom dystrybucji
sprzyja kwasica;
zaburzenia perfuzji narządowej,
będące skutkiem redystrybucji
przepływów do mózgu i serca, tzw.
centralizacja przepływów (uwaga:
toksyczność w początkowym
okresie!);
dystrybucja do miejsca działania
ulega pogorszeniu;
zmienia się wiązanie z białkami;
w stanie zapalnym (OZW-ostry
zespół wieńcowy) stężenia kwaśnej
alfa1-glikoproteiny)
Niewydolność serca a PK leków
Proces Efekt
metabolizm wątrobowy przepływ wątrobowy jest
zmniejszony o 20-40% w
zaawansowanej niewydolności serca,
a także w trakcie leczenia beta-
adrenolitykami; jeszcze bardziej we
wstrząsie kardiogennym → leki o
dużym E uzyskują dużo  stężenia niż
normalnie;
Clint wątroby, bo dochodzi do
zastoju i hipoksemii wpływających na
aktywność enzymatyczną, zwłaszcza
oksydaz;
wydalanie przez nerki zmiana GFR, bo  przepływ nerkowy
(jeśli przepływ zmniejsza się o 10-
20% to GFR jeszcze nie zmniejsza
się) i  ciśnienie filtracji
kłębuszkowej;
 wchłaniania zwrotnego, bo
redystrybucja przepływów,  odpływ
ultrafiltratu;
FARMAKODYNAMIKA
WPROWADZENIE
 Farmakodynamika zajmuje się
wpływem leku na organizm

Farmakokinetyka –
losy leku w
organizmie

Skuteczność
terapeutyczna
leku

Farmakodynamika
– wpływ leku na
organizm
https://www.guidetopharmacology.org/index.jsp
 Mechanizmy, które w uproszczeniu
można nazwać receptorowymi
(oddziaływanie na makrocząstki),
czyli działanie klasycznie farmakologiczne
• Wpływ na rzeczywiste receptory dla
endogennych ligandów
• Wpływ na kluczowe enzymy szlaków
metabolicznych lub regulatorowych
• Wpływ na systemy transportowe błon
komórkowych
• Wpływ na białka strukturalne
• Wpływ na materiał genetyczny
• Wpływ na inne białka regulatorowe np.
neuroprzekaźniki
 Mechanizmy, które nie są
„receptorowe”,
jakby niefarmakologiczne
• Proste reakcje chemiczne: chelatowanie,
neutralizacja
• Osmoza
• Substytucja – uzupełnienie braku
• Antyoksydanty – usuwają toksyczne
wolne rodniki tlenowe
„W zakończeniach nerwów lub w śliniankach i innych gruczołach
wydzielniczych znajdują się jakieś substancje na które oddziałuje
zarówno pilokarpina i atropina."
John Newport Langley (1878)

1. Substancje receptywne, John Langley

2. Receptor – twór złożony z cząsteczek
protoplazmatycznych do którego przyłącza się lek, Paul
Ehrlich, 1909
Receptor – swoiste miejsce wiążące ligand - odbiera sygnał docierający
do komórki i przekazuje go do odpowiednich elementów efektorowych
Ligand to związek łączący się z receptorem
Ligand musi mieć ściśle określoną budowę przestrzenną, aby “pasować”
do receptora
 Wiązanie lek – receptor
w większości przypadków różnych typów
• Niekowalencyjne:
jonowe, wodorowe, • Kowalencyjne
hydrofobowe, siły van
der Waalsa

Niekowalencyjne Wiązanie kowalencyjne jest

wiązanie o dużym bardzo trwałe
powinowactwie też (nieodwracalne), ale nie
może być bardzo zawsze
trwałe (nieodwracalne)
 Interakcję lek – receptor
charakteryzują dwa parametry
• Powinowactwo (affinity) leku do
receptora, czyli łączenie leku z
receptorem (siła/moc leku)

• Aktywność wewnętrzna (intrinsic

activity), czyli generowanie efektu w
układzie biologicznym wynikające z
aktywacji receptora
 Powinowactwo, czyli czy do siebie pasują
i jak silnie się ze sobą łączą (asocjują)
lek-receptor

Aktywność wewnętrzna, czyli aktywacja

receptora i wywołanie efektu
biologicznego
 Agonista – ligand, który przyłączając się do
receptora powoduje jego aktywację
Aktywacja receptora jest związana ze zmianą jego konformacji. Zmiana
ta uruchamia serię efektów wtórnych, których wynikiem jest odpowiedź
biologiczna (efekt końcowy zależny od typu receptora).

PEŁNI (full AGONIŚCI ODWROTNI (inverse

agonists) agonists)
CZĘŚCIOWI (partial ➢ Odwrotny agonista to
➢ Pełny agonists) związek o ujemnej
agonista w ➢ Częściowy aktywności
odpowiednim agonista wywołuje
wewnętrznej .
stężeniu ➢ Część receptorów
odpowiedź może ulegać aktywacji
wywołuje częściową (nie nawet przy braku
maksymalny wywołuje obecności agonisty.
efekt maksymalnego Odwrotny agonista
biologiczny efektu w żadnym
stabilizuje receptory
zapobiegając temu
stężeniu) zjawisku
Antagonista – ligand, który przyłączając się
do receptora uniemożliwia agonistom jego
aktywację

Antagonista ma powinowactwo do receptora, jednak nie ma

aktywności wewnętrznej. Zdolność do aktywacji receptora
to zasadnicza cecha odróżniająca agonistę od antagonisty.

Istnieją antagoniści konkurencyjni i niekonkurencyjni

Poziom odpowiedzi wywołanej interakcją lek-
receptor zależy od rodzaju ligandu
Patrick G.L. Chemia medyczna. Podstawowe zagadnienia. II wyd WNT Warszawa, 2003
POWINOWACTWO AGONISTY

powinowactwo powinowactwo
Aktywność wewnętrzna agonisty
Skuteczność
Ilościowe porównanie
agonizmu
 Częściowy agonista –
różnica z antagonistą !

allosteryczny modulator blokujący

allosteryczny modulator aktywujący

Typy endogennych receptorów

Zaledwie kilka czynnościowych nadrodzin

Wtórne przekaźniki
 Zmiany adaptacyjne
receptorów pod wpływem
działania leków

Mogą mieć istotne znaczenie

w działaniu leków
 Ciągła aktywacja receptorów
• Down-regulation – mniejsza gęstość receptorów
z powodu degradacji receptorów / zmniejszonej
ekspresji genów dla receptorów
• Desensytyzacja – mniejsza wrażliwości
receptorów na działanie agonisty (np. na skutek
zmiany struktury receptora przez fosforylację
białek z których się składa i stymulację dalszych
etapów)
• Sekwestracja – zniknięcie receptora z
powierzchni błony komórkowej i jego
internalizacja podbłonowa (schowanie się)
Ciągłe blokowanie receptorów

• Up-regulation – większa gęstość

receptorów z powodu zwiększonej
ekspresji genów dla receptorów
• Nadwrażliwość – większa wrażliwość
receptorów na działanie agonisty
Desensytyzacja
 Tachyfilaksja i tolerancja

• Tachyfilaksja – szybko postępujące

zmniejszenie działania leku, przy czym
działania nie można przywrócić
zwiększając dawkę leku
• Tolerancja – wolniej postępujące
zmniejszenie działania leku, przy czym dla
uzyskania takiego samego efektu
konieczne jest stopniowe zwiększanie
dawki leku
Interakcja lek –lek – zmiana działania leku zachodząca w wyniku odziaływania
innego, jednocześnie stosowanego leku (lub leków)

Interakcje farmaceutyczne (niezgodności farmaceutyczne) – na

etapie przygotowania leku do podania i podczas przechowywania np.

wytrącenie osadu w wyniku nieprawidłowego przygotowania mieszaniny

Interakcje farmakokinetyczne – mogą wystąpić na każdym etapie

losów leku w organizmie. Najwięcej znaczących klinicznie interakcji

zachodzi na etapie metabolizmu. Większość niekorzystna, choć

istnieją wyjątki

Interakcje farmakodynamiczne – wzajemne wzmacnianie lub

osłabienie efektu działania. Często wykorzystywane (addycja,

synergizm), ale wiele odziaływań niekorzystnych

 Addycja i synergizm

• Addycja – jednokierunkowy efekt łączenia

leków jest sumą ich poszczególnych
działań

• Synergizm – jednokierunkowy efekt

łączenia leków jest większy niż suma ich
poszczególnych działań
 Indeks terapeutyczny (IT)

IT = LD50 / ED50

Indeks terapeutyczny jest obliczany przez

podzielenie dawki leku przy której 50% populacji
badanych zwierząt ginie (lethal dose, LD50) przez
minimalną dawkę, przy której 50% populacji
badanych zwierząt wykazuje oczekiwany efekt
(effective dose, ED50)
Indeks terapeutyczny

Begg E.J. Instant Clinical Pharmacology 2nd ed. 2008

Działanie pożądane vs niepożądane
Idiosynkrazja –
nieprawidłowa reakcja na lek
uwarunkowana genetycznie,
występuje po pierwszej dawce leku
(o typie reakcji nienormalnej,
krańcowej wrażliwości na małe
dawki, krańcowej niewrażliwości na
duże dawki, czyli oporności)