SUPOZITORIJI (suppositoria)
Različito oblikovani čvrsti dozirni ljekoviti oblici
SUPOZITORIJI
Suppositoria
Tehnološki oblici
„ Supozitoriji – otopine
„ Supozitoriji – emulzije
„ Supozitoriji - suspenzije
„
koji se uvode u tjelesne šupljine
„ Ljekoviti čepići (rektum)
„ Vagitoriji (rodnica)
„ Ljekoviti štapići (mokraćna cijev, ušni kanal, nos)
„ Pri sobnoj temperaturi – čvrsti, tale se na 37 oC ili
se otapaju u rektalnoj tekućini
PREDNOSTI
„ Primjena – pedijatrija
„ Izbjegavanje GI sustava i parenteralne primjene
„ Prvi prolaz kroz jetru
„ Zaštita lijeka od GI sustava
„ Mučnina i povraćanje
„ Teškoće gutanja
„ Izbjegavanje nuspojava (analgetici – želudac)
„ Lokalno djelovanje – izbjegnuta sistemska distribucija
„ Niže doze
„ Smanjena sistemska toksičnost
„ Za neke lijekove brža rektalna apsorpcija od oralne
(morfin, metoklopramid, propranolol, lidokain)
„ Poboljšana bioraspoloživost (kloralhidrat, morfin,
propranolol, salicilamid)
1
 NEDOSTACI UČINAK
„ Iritacija sluznice
„ Nekomfor bolesnika „ Lokalno – lijek se polagano oslobađa
„ Nepotpuna ili neželjena apsorpcija „ Sistemski – lijek se brzo oslobađa
„ Skupa proizvodnja
„ Stabilnost (taljenje podloge)

„ Rektum
„ Završni dio debelog crijeva (15 do 20 cm)
„ Rektalna tekućina slabog puferskog kapaciteta
„ volumen rektalne tekućine 1-3 ml
„ pH rektalne tekućine 6,8
„ Rektalne vene
„ Gornja – ulazi u portalni sustav
„ Srednja, donja – ulaze u donju šuplju venu, lijek
direktno u sistemskoj cirkulaciji, nema
metaboliziranja, lijek u prvog pasaži zaobilazi jetru
„ Smještaj supozitorija definira metaboliziranje
kroz jetru

2
 „ Vaginalna primjena
„ Mogućnost sistemske apsorpcije
„ Dobra prokrvljenost (vaginalna arterija) potencijal za
sistemsku apsorpciju lijeka
„ Najčešće lokalna primjena
„ Niska pH-vrijednost sluznice 3,5-4,5 → metabolizam
glikogena u mliječnu kiselinu
„ Mogućnost izbjegavanja prvog prolaza kroz jetru
„ Primjena kroz uretru
„ Uretra slabo prokrvljena
„ Lokalni učinci

PODLOGE… ZAHTJEVI
PODLOGE
„ Definirana točka taljenja
„ Mali interval između točke taljenja i točke „ Lipofilne
skrutnjavanja (brzo skrutnjavanje podloge bez „ Prirodne – kakaovo ulje
hlađenja kalupa) „ Polusintetske – trigliceridi viših masnih kiselina

„ Kontraktibilnost – premazivanje kalupa „ Hidrofilne

„ Prirodne – glicerol želatinski gel
„ Odgovarajuća viskoznost
„ Sintetske – polietilenglikoli
„ Kompatibilnost s lijekom i pomoćnim tvarima
„ Određena sposobnost primanja tekućina
(hidrofilnih i lipofilnih)
„ Dobro oslobađanje lijeka iz podloge
„ Stabilnost tijekom uskladištenja pripravka

3
LIPOFILNE PODLOGE
PRIRODNE „ T > 35oC → čepići se ne skrutnjavaju →
„ Cacao oleum, kakaovo ulje “cijepljenje” podloge
„ Smjesa triglicerida palmitinske (30%), stearinske (30%), „ Slaba kontraktibilnost
oleinske (37%) i linolne kiseline (3%) „ Tehnologija lijevanja i tiještenja
„ Nestabilnost (kemijska)
„ Lipofilni lijekovi snizuju talište (kloralhidrat,
„ Polimorfija: 4 modifikacije (najstabilnija β-mod., 34oC)
mentol, kamfor, fenol) → supstancije koje
povisuju talište (bijeli vosak, cetaceum, čvrsti
parafin)

LIPOFILNE PODLOGE
POLUSINTETSKE HIDROFILNE PODLOGE
„ Esterifikacijom frakcioniranih i hidriranih
PRIRODNE
prirodnih masnoća s glicerolom
„ Glicerol-želatinski gel (vagitoriji)
„ Definirano talište
„ glicerol : želatina : voda = 10 : 2 : 4
„ Stabilnost
„ Nedostaci:
„ Mali interval između taljenja i skrutnjavanja
„ Zrak uklopljen u pripravak (nedovoljna čvrstoća)
„ Dobra kontraktibilnost „ Nestabilnost (mikrobiološka kontaminacija)
„ Witepsol, Estarinum, Suppocire, Novata, „ Inkompatibilnost s ljekovitim supstancijama
Dehydag, Cebes
„ Trigliceridi viših masnih kiselina (12-18 C-atoma),
primjese mono- i di-glicerida (emulgirajuća svojstva)
„ Tehnologija: samo lijevanje

4
HIDROFILNE PODLOGE
SINTETSKE
Izbor podloge zavisi
„ Polietilenglikoli (“Macrogol”, “Carbowax”, „ O lijeku
“Supponal”) „ Topljivost lijeka (voda, podloga)
„ Veličina čestica (tehnološko, biofarmaceutsko
značenje)
„ Stabilne (mikrobiološki), velika osmotska aktivnost
„ Količina lijeka
„ Nedostaci „ pKa lijeka
„ Inkompatibilnost s ljekovitim supstancijama
(aminofenazon, penicilin, sulfonamidi, rezorcinol)
„ Ostali čimbenici
„ Fiziološka nepodnošljivost (nadražuju sluznicu)
„ Podloge: smjese polietilenglikola (PEG) različitih Mw
„ Npr. 9 dijelova PEG 1000 + 1 dio PEG 4000
3 dijela PEG 600 + 7 dijelova PEG 5000

OSLOBAĐANJE LIJEKA IZ
IZBOR PODLOGE PODLOGE
„ Lipofilne podloge
„ Manje iritiraju rektum
„ Rjeđe u oblikovanju vagitorija
„ Hidrofilne podloge
„ Rjeđe u oblikovanju čepića
„ Polaganije oslobađanje
„ Oslobađanje lijeka iz supozitorija
„ Zavisi o koeficijentu razdijeljenja ulje/voda → visoki
koeficijent razdjeljenja – lijek teško napušta lipofilnu
podlogu

5
IZBOR PODLOGE
POMOĆNE TVARI
„ Promotori apsorpcije
Karakteristike lijeka Lipofilna podloga Hidrofilna podloga „ Modifikatori viskoznosti
„ Tenzidi, emulgatori
„ Konzervansi
Sporije
Lipofilan lijek Brže oslobađanje „ Antioksidansi
oslobađanje
„ Boje
Sporije
Hidrofilan lijek Brže oslobađanje
oslobađanje

PROMOTORI APSORPCIJE MODIFIKATORI VISKOZNOSTI

„ U slučaju niske viskoznosti supozitorija
„ Lipidi (monoolein, diolein, triolein) „ Povoljna viskoznost osigurava produženu
„ Zasićene i nezasićene masne kiseline u apsorpciju ljekovite supstancije
kombinaciji s tenzidima (natrijev tauroholat, „ Hidrirano ricinusovo ulje
polisorbati) „ Glicerolmonostearat
„ Natrijev 5-metoksisalicilat – povećanje „ Aluminij-stearat
permeabilnosti staničnih membrana

6
TENZIDI, EMULGATORI „ Antioksidansi, Konzervansi
„ (tiještenjem utisnut zrak u čepiću, podloge s
vodom)
„ Uklapanje tekućih lijekova, emulgatori
„ Antioksidansi za nevodene sustave
„ Iznad 5% usporavaju difuziju lijeka „ Konzervansi: esteri p-hidroksibenzojeve kiseline
„ Uvjetuju i kapacitet rasprostiranja podloge na mjestu
„ Boje
aplikacije (HLB > 4)
„ Olakšavaju nadzor ujednačene raspodjele lijeka u
„ Povećanje bioraspoloživosti podlozi
„ Bolje dispergiranje lijeka „ Isključuju mogućnost zamjene u proizvodnji
„ Brže oslobađanje

IZRADA SUPOZITORIJA LIJEVANJE

„ Lijevanje Rastaljena podloga + ljekovita supstancija (otapa,
„ Tiještenje suspendira, emulgira)
„ Kombinirani postupak ↓
Patena Temperatura
Automati za lijevanje Miješanje
(industrija)
↓
Kalup
(metalni, plastični)

7
 TIJEŠTENJE
Usitnjena podloga + ljekovita supstancija
↓
Homogeno miješanje
↓
1. 2. Stroj za tiještenje
↓
Čvrsti supozitoriji glatke površine

„ ne sedimentira lijek
„ zrak-kvarenje
3.

8
KOMBINIRANI POSTUPAK OSTALI POSTUPCI
„ Za velike količine supozitorija (industrija):
„ Lijevanje „ Komprimiranje (poput tableta)
„ Usitnjavanje „ Ekstruzija – istiskivanje podloge prethodno obrađene
trovaljkom (prikladna za tekuće ljekovite supstanicije)
„ Tiještenje „ Liofilizacija (iz gelova u kojima je uklopljena ljekovita
supstancija nakon uklanjanja otapala nastaje skeletna
struktura-xerogeli)

DOZIRANJE SUPOZITORIJA Baždarna vrijednost kalupa (K)

„ Baždarna vrijednost kalupa
„ Faktor istiskivanja K = G/N
„ Masa osnovne podloge
„ Metoda dvostrukog lijevanja G – ukupna težina supozitorija
N = broj izrađenih supozitorija
K – bitna za proračun osnovne mase određuje za
svaki kalup i podlogu

9
 Faktor istiskivanja (f) – količina podloge koju
potiskuje ljekovita supstancija (1g)
F = R- y/ x
y – masa (g) podloge (S-x)
x – masa (g) lijeka u supozitoriju (S/4)
R – 12 g podloge; masa 4 supozitorija
S- 9 g podloge + 3 g lijeka, masa 4 supozitorija
Masa osnovne podloge (MN):
MN = N (K-f A)
N – željeni broj supozitorija
K – baždarna vrijednost kalupa
f – faktor istiskivanja
A – masa (g) ljekovite supstancije u jednom
supozitoriju
MN = N [K – (f1A1 + f2A2 +…+ fnAn)]

METODA DVOSTRUKOG LIJEVANJA

Metoda dvostrukog lijevanja
1. LIJEVANJE
Ako se radi manji broj supozitorija koje sadrže više
ljekovitih supstancije nepoznatog f
1. Lijevanje:
Eksperimentalno odrediti količinu podloge za izradu
propisanog broja supozitorija
(Popuniti željeni broj otvora u kalupu podlogom)

2. LIJEVANJE
2. Lijevanje
Homogenizacija

10
LJEKOVITI ČEPIĆI
„ Lokalno: adstringensi, antiseptici, anestetici,
„ Rektalna primjena, konusni oblik vazokonstriktori (podloge koje se teže tale –
„ 2 g (odrasli), 1 g (djeca) sporije oslobađanje lijeka)
„ Sistemski: analgetici, antipiretici, spazmolitici,
sedativi (podloge koje se brzo tale – brzo
oslobađanje i apsorpcija kroz sluznicu)
„ Primjena čepića
„ Laksativ – glicerol, bisakodil
„ Liječenje hemeroida – vazokonstriktori
„ Sistemsko djelovanje – aspirin, prometazin,
paracetamol

LJEKOVITI ŠTAPIĆI (bacilli

medicati)
„ Rekto-tamponi
„ Valjkastog oblika, zašiljeni na jednom kraju,
obično 5 cm dužine i 3 mm promjera (0.35 g)
„ Dvoslojni – višeslojni čepići
„ Čvršći: lipofilne podloge
„ (sadrže inkompatibilne ljekovite supstancije,
produženi učinak) „ Elastični: glicerol - želatinska podloga
„ Praškaste supstancije - komprimiranje
„ Rektalne želatinske kapsule
„ (uljne otopine ili suspenzije ljekovitih supstancija)

11
VAGITORIJI (vagitoria)
„ Vaginalna primjena, obično kuglastog – konusnog
oblika (2-6 g)
„ Lokalno: antimikotici, antibiotici, antiflogistici,
kontraceptivi, regulacija mikroflore (mliječna
kis.)
„ Sistemski: hormoni, peptidi, proteini (dobra
prokrvljenost sluznice)
VAGINALNA PRIMJENA
NOVO:
„ Podloge bioadhezivnih svojstava:
„ Polimeri poliakrilne kiseline – Carbopoli, polikarbofil
„ Dugo zadržavanje pripravka na sluznici – produženo i
kontrolirano oslobađanje
„ Bioadhezivni gelovi, vaginalete (bleomicin)
„ Liposomi, mikročestice

„ Podloge hidrofilnih svojstava

„ Lijekovi: antimikrobni, kontraceptivi,
antitumorski

VAGITORIJI
VAGINALNA PRIMJENA
„ Vaginalni umeci: estradiol „ “ Progestasert” –
– silikonski prsten – kontrolirano oslobađanje
kontrolirano oslobađanje progesterona – 1 godina
estradiola tijekom 90
dana

12
ISPITIVANJE SUPOZITORIJA
„ Variranje mase – prosječna masa 10 supozitorija
– odstupanje ± 10% najviše 1 supozitorij
„ Raspadljivost – u vodi zagrijanoj na 37oC ± 2oC uz
pokretanje sustava → podloga se tali ili otapa
„ Različiti uređaji (Dehydag, Erweka)

„ Taljenje supozitorija – određivanje vremena u

kojem se supozitorij potpuno rastali
„ Oslobađanje lijeka – ispitivanje oslobađanja u
različitim volumenima vode ili otopine pufera pri
37oC, sustav prikladno miješan
„ Oslobađanje preko polupropusnih membrana

13